Rôle des combinaisons fixes: l’exemple de l’hypertension

Dr G.Wuerzner, PD

• Pouvoir énumérer les avantages et les inconvénients d’une combinaison fixe

• Pouvoir identifier les situations cliniques dans lesquelles une combinaison fixe est indiquée

• Pouvoir justifier l’utilisation d’une combinaison adéquate

Sever P S , and Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177

Risque lié à l’hypertension et l’effet d’un traitementactif sur la mortalité

CH

D In

cid

en

ce

Ra

te/

1000 P

ers

on

Years

0

10

20

30

40

50

Placebo Active Treatment

Cu

mu

lati

ve F

ata

l &

N

on

fata

l E

nd

po

ints

The Framingham Study The Vet. Adm. Study II

Ann Intern Med. 1961; 55:33–50. JAMA. 1970; 213:1143–1152.

Hypertension IncreasesMorbidity and Mortality

Treatment DecreasesMorbidity and Mortality

0

20

40

60

80

100

120

140

Men Women

Normotension

Hypertension

2 cas d’HTA

• Mme X, 42 ans

• HTA confirmée par MAPA

(TA diurne: 155/92)

• Absence de comorbidités

• FRCV: tabac (20 UPA)

• Pas d’évidence d’HTA

secondaire

• Pas d’atteinte d’organes cibles

• Médicaments: contraceptif oral

• M. Y, 62 ans, BMI 32 Kg/m2

• HTA non contrôlée par automesures

(161/96mmHg)

• Gonarthrose bilatérale

• FRCV: obésité, dyslipidémie, SAS

appareillé

• Microalbuminurie, HVG

• Stent sur IVA 2009

• Médicaments: Aspirine 100 mg/j,

atorvastatine 10 mg/j, atenolol 100

mg/j

To bi or not to bi-(thérapie)?

Monothérapie vs traitement combiné

Stage 1 hypertension

(SBP 140-159 or DBP 90-99

mmHg)

Thiazide-type diuretics for

most

May consider ACE inhibitor,

ARB, -blocker, CCB, or

combination

Stage 2 hypertension

(SBP ≥160 mmHg or DBP ≥100

mmHg)

2-drug combination for most

(usually thiazide-type diuretic

and ACE inhibitor or ARB or -

blocker or CCB)

Drug(s) for the

compelling indications

Other antihypertensive

drugs (diuretics, ACE

inhibitor, ARB,

-blocker, CCB) as

needed

Not at goal BP

Lifestyle modifications

Algorithm for treatment of hypertension

The JNC VII Report, 2003

Not at goal BP (<140/90 mmHg or <130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease)

Initial drug choices

Hypertension with compellingindications

Hypertension without compellingindications

Optimize dosages or add additional drugs until goal BP is achievedConsider consultation with hypertension specialist

2014 Hypertension Guideline Management Algorithm

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427

Strategies to Dose Antihypertensive Drugs

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427

http://www.nice.org.uk/download.aspx?o=CG034fullguideline.

Accessed June 2006

Updated UK NICE Guidelines for the Treatment of Newly Diagnosed Hypertension

*If ACE inhibitor (ACEI) not tolerated

ACEI (or ARB*) + CCB or

ACEI (or ARB*) + thiazide diuretic

<55 years

ACEI (or ARB*) + CCB + diuretic

CCB or thiazide-

type diureticACEI (or ARB*)

55 years or black

patients at any age

Add further diuretic therapy, α-blocker, or β-blocker.

Consider seeking specialist advice

Step 1

Step 2

Step 3

Step 4

2013 Practice guidelines for the management ofarterial hypertension

Journal of Hypertension 2013, 31:1925–1938

Régulation de la pression artérielle: une théorie mosaique

Sever P S , and Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177

Mécanisme de régulation et de contre-régulation (1)Le modèle de Guyton

Système nerveux sympathique

Système rénine angiotensine

Sodium corporel total

Patient Patient 2 Patient 3

Mécanisme de régulation et de contre régulation (2)

Traitement et contrôle de la HTA en fonction de

l’âge (Co-Laus)

42%

34%

24%

68%

14%

18%

35-44 ans

48%

27%

25%

59%20%

21%

45-54 ans

55-64 ans 65-75 ans

•HTA non traitée

•HTA traitée contrôlée

<140/90 mmHg

•HTA traitée non contrôlée

Danon-Hersch N et al., 2009

Contrôle de la pression artérielle (<140/90) chez

les patients hypertendus dans le monde

Les raisons évoquées pour

expliquer l'échec du traitement

Médecin

>70% des médecins évoquent

en premier lieu la non-observance

Patient

Les patients accusent

l'inefficacité du traitement

L'objectif thérapeutique est atteint

selon le patient, le médecin, et en

réalité

% c

as

où

la p

ressio

ncib

lea

tte

inte 100

60

80

40

20

0

Patient

Médecin

Réalité

Source: J. Hosie and I. Wiklund, J Hum Hypertens 1995;

9:S15-S18

La perception de l'observance dans la perspective du médecin et du patient

Obstacles empêchant d’atteindre les cibles

tensionnelles

• L’acceptation des cibles par le médecin et sa

détermination à y parvenir

• L’efficacité et la tolérance des médicaments

• L’adhérence et la persistance au traitement

prescrit

Réponse à une monothérapie

séquentielle

Materson BJ et al. N Engl J Med 1993

Sever P S , and Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177

ALLHAT

ANBP

COOPE

EWPHE

LIFE

HOT 90

INSIGHT

INVEST

MAPHY

MRC I

MRC II

NORDIL

SHEP

STOP-1

STOP-2

SYST-EUR

VA

Average 62%

100%

41%

55%

66%

45%

52%

51%

34%

48%

82%

54%

60%

90%

35%

93%

33%

41%

Nécessité d’un traitement combiné

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %

Updated from: Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34

% of patients in large trials receiving combination therapy with two or more antihypertensive agents

Concept du traitement combiné

• Cibler des mécanismes différents

• Neutraliser les mécanismes de contre-

régulation

Hal

f sta

ndard d

ose

Sta

ndard d

ose

Twic

e st

andar

d dose

0

10

20

30Thiazides

Perc

en

tag

e o

f ad

vers

e e

ffect

(%)

Hal

f sta

ndard d

ose

Sta

ndard d

ose

Twic

e st

andar

d dose

0

10

20

30Calcium channnel blokers

Perc

en

tag

e o

f ad

vers

e e

ffect

(%)

Hal

f sta

ndard d

ose

Sta

ndard d

ose

Twic

e st

andar

d dose

0

10

20

30

ARB

Perc

en

tag

e o

f ad

vers

e e

ffect

(%)

Hal

f sta

ndard d

ose

Sta

ndard d

ose

Twic

e st

andar

d dose

0

10

20

30 B-blokers

Perc

en

tag

e o

f ad

vers

e e

ffect

(%)

Hal

f sta

ndard d

ose

Sta

ndard d

ose

Twic

e st

andar

d dose

0

10

20

30ACE inhibitors

Perc

en

tag

e o

f ad

vers

e e

ffect

(%)

Law MR et al. BMJ 2003

Effets secondaires en fonction de la dose

La combinaison antihypertensive ne double pas la survenue d’effets secondaires

Law MR et al. BMJ 2003

*P<0.03 combinaison vs. effets additifs attendus (i.e. doubling monotherapy result)

2x

10.4%

Monothérapie

double dose

Ad

vers

e E

ven

ts (

%)

*

5.2%

7.5%

0

2

4

6

8

10

12

Monothérapie Combinaison

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1-3 4-7 >8

Number of medications

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1 >1

Number of pharmacies

Odds

ratio

Number of comedications and pharmacies

used as factors related to compliance

Relationship between the number of tablets per day and the probability of adherence according to the perception of the

burden of therapy in dialysis patients

Adapted from Neri Let al. Am J Nephrol 2011: 34 :71-76

Adhésion thérapeutique en fonction de la

posologie journalière

0

20

40

60

80

100

Taking

(%)

QD BID TID QID

n = 7-11 studies

P.Ruud, AHJ, 1995

0

20

40

60

80

100

120

am pm am am am pmpmpm

Compliance

to drug

( %)

**** *** *

Losartan

o.d.

Losartan

bid

Irbesartan

o.d.

Irbesartan

bid

Würzner et al, J Hypertens, 2001

Compliance to the morning and evening dose of an AT1 receptor blocker in hypertensive patients

Différence d’adhésion thérapeutique entre une combinaison fixe et une bi-thérapie

90.2%89.6%87.7%88.8%

86.5%87.3%85.9%

67.2%65.6%

72.1%69.7%70.1%

73.6%73.7%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 2 3 4 5 6 >6

Fixed-dose

Dual agent

Med

icati

on

-po

ssessio

n r

ati

o (

MP

R)

Number of concomitant drugs

* ***

*

*p=<0.0001

**

US pharmacy claims data (n=6,206)

Wanovich. Am J Hypertens 2004;17:223A

Fixed amlodipine/benazepril vsdihydropirine/ACEi

Taylor et al. CHF 2003;9:324-32

Persistance: combinaison (2 pilules) vs combinaison fixe chez les hypertendus

Dezii. Managed Care. 2000

Risque de non-compliance (combinaison libre

vs fixe) dans une cohorte d’hypertendus

Bangalore S et al. Am J Med. 2007

Désavantages d’une combinaison fixe

• Perte de flexibilité

• Dose potentiellement non appropriée pour

l’hypertension ou les comorbidités

• Risque augmenté de réactions dose-

indépendant

Drug adherence to a beneficial drug decreases mortality

Association between adherence to a beneficial drug and mortality

Simpson SH et al. BMJ 333(7557), 15 (2006).

Drug adherence to a harmful drug increases mortality !!

Association between adherence to a harmful drug and mortality

Simpson SH et al. BMJ 333(7557), 15 (2006).

Association between adherence to placebo and mortality.

Simpson S H et al. BMJ 2006;333:15

STICH ALGORYTHM

Feldman R et al. Hypertension. 2009

STICH CHEP STICH CHEP

-25

-20

-15

-10

-5

0

SBP drop

DBP dropBP

dro

p (

mm

Hg

)

STICH

CHEP

0

20

40

60

80

100

+ 12.1%, 95%CI (1.5%; 22.4%)

p=0.02664.7

52.7

Co

ntr

oll

ed

HT

N (

%)

Changement de la TA et contrôle de la TA à 6

mois

Feldman R et al. Hypertension. 2009

Combinaisons préférées

Acceptable Combinaisons non recommandée

• IEC/diuretique• ARB/diuretique• IEC/CCB• ARB/CCB

• BB/diuretic• CCB (DHP/BB)• CCB/diuretic• RI/diuretic• RI/CCB• DHP CCB/non-DHP CCB

• IEC/ARB• RI/ARB• RI/IEC• RAS inhibitor/BB• CCB (non-DHP)/BB• Centrally acting agent/BB

Combinaison d’antihypertenseur

2013 Practice guidelines for the management ofarterial hypertension

Journal of Hypertension 2013, 31:1925–1938

Conclusion

• La plupart des patients hypertendus nécessite un traitement comprenant ≥ 2 classes thérapeutiques.

• La simplification du traitement par le recours à des combinaisons fixes améliore l’adhérence au traitement.

• Si une meilleure adhérence semble associée à une mortalité moindre dans

La prochaine fois: les combinaisons triples…

Merci de votre attention !