Comedims : une approche complémentaire à la commission de transparence pour l’évaluation de l’intérêt des médicaments

Pharm Hosp 2006; 41 (166) : 145-56© Masson, Paris, 2006

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A R T I C L E O R I G I N A L

COMEDIMS : une approche complémentaire à la commission de transparence pour l’évaluation de l’intérêt des médicaments

Pharmacy and therapeutic committee: a complementary approach to transparency committee for drug medical service

CORDONNIER Anne-Laure

1

,BEDJIDIAN Sonia

2

,BROUARD Agnès

1

,DOREAU Christian

1

,BERGMANN Jean-François

3

1. Praticien hositalier, Département GIEAP, AGEPS, AP-HP, Paris.2.Pharmacien assistant spécialiste, Département GIEAP, AGEPS, AP-HP, Paris.3. Professeur des Universités – praticien hospitalier, Médecine interne, Hôpital Lariboisière ; Président de la COMEDIMS, AP-HP, Paris.

Auteur correspondant : CORDONNIER Anne-Laure, Département GIEAP AGEPS 7 rue du Fer à Moulin 75005 Paris.

[email protected]

Article reçu le 13/02/06Accepté le 09/06/06

Résumé

L’évaluation des nouveaux médicaments par le Comité du médicament(Comed) s’appuie sur une évaluation préalable, celle de la Commission detransparence (CT) (amélioration du service médical rendu (ASMR)). Afin dedéterminer s’il existe une corrélation entre l’avis émis par le Comed de l’AP-HP et le niveau d’ASMR, une analyse rétrospective portant sur 161 dossiersa été réalisée. Sans corrélation franche entre niveau d’ASMR et avis rendu envue d’une admission hospitalière, les résultats montrent une tendance : unavis favorable a été rendu pour 100 % des produits ayant reçu une ASMR Iou II, 72-76 % des produits d’ASMR III ou IV et 39 % des produitsd’ASMR V. Les avis favorables à l’admission concernent tout type d’ASMR ;tous les produits à ASMR I ou II mais également ceux d’ASMR de moindreniveau. Des critères considérés comme mineurs par la CT (ASMR IV ou V)sont pris en compte et « cotés » au niveau de l’hôpital. Les avis défavorablesconcernent tous les produits d’ASMR III, IV (c’est la cible non spécifi-quement hospitalière qui justifie ces décisions) ou V. Les objectifs sontdifférents mais complémentaires : ceux de la CT étant d’évaluer l’intérêtthérapeutique d’un produit au niveau de la population générale, ceux duComed d’évaluer l’intérêt dans le cadre de la prise en charge des patients àl’hôpital.

Mots-clés : COMEDIMS, Évaluation, Hôpital, Commission transparence.

Summary

In the Paris university hospital group (AP-HP), assessment of new drugs bythe Pharmacy and Therapeutic Committee (PTC) follows a specific proce-dure, based on the assessment of the Transparency Committee (TC)(Improvement of Medical Service-IMS). In order to determine whether thedecisions of the PTC and TC were linked, a retrospective analysis over thelast three years (n=161 drugs) was performed. Without direct correlation,results showed an important trend between favourable opinion of PTC anddrugs with IMS I or II (100 %), IMS III or IV (72-76%), IMS V (39%).

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Some criteriae can be considered as minor for TC but are of special interestfor in-patients and highly “rated” by PTC.On the other hand, negative opinion can be attributed to all levels of IMSbetween III and V; decisions can be justified by “non hospital” targeted pro-ducts (disease, dosage form,…).The aims of these two committees are different and complementary: CTevaluates the improvement of the medical service for standard populationwhile PTC evaluates it for in-patients.

Key-words: Pharmacy and Therapeutic Committee, Assessment, Hospital, Transparency Committee.

INTRODUCTION

En France, ce sont environ 8 000 spécialités médicamen-teuses agréées aux collectivités qui sont actuellementcommercialisées.Il serait illusoire d’inscrire au sein des marchés des hôpi-taux publics l’ensemble de ces médicaments. En effet, lalourdeur des procédures d’évaluation et les exigences del’achat public ainsi que le coût de gestion de stocks tropdiversifiés de produits de santé, rendent inadéquate lamise à disposition de tous ces médicaments dans tous lesétablissements de soins.Dans le cadre de la définition des besoins en produits desanté des équipes médicales, c’est donc une rationalisationde la liste des médicaments qui s’impose à l’ensemble ducorps médical.À l’hôpital, c’est à la commission du médicament et desdispositifs médicaux (COMEDIMS) qu’a été confiée lamission de fixer la liste des médicaments qui seront mis àdisposition des prescripteurs. Ceci passe par l’évaluationdes produits et s’appuie, en partie, sur des évaluationspréalablement disponibles, celle de l’autorisation de misesur le marché (AMM) mais aussi celle de la Commissionde Transparence (CT) qui apprécie le service médicalrendu (SMR) et l’amélioration du service médical rendu(ASMR). Il est intéressant d’estimer dans quelle mesureles avis rendus par la Commission de Transparence sontde bons outils d’aide à l’évaluation et au choix des médi-caments en milieu hospitalier.

OBJECTIFS

Ce travail propose d’apprécier, de façon rétrospective, surtrois années des travaux d’expertise du Comité du médi-cament (COMED) de l’Assistance publique-Hôpitaux deParis (AP-HP), s’il existe une corrélation entre les ASMRémis par la CT (définis pour la population générale) etl’ITH d’un médicament (défini pour hôpital).L’analyse des résultats permettra de discuter, à l’aided’exemples, des points communs et des différences entreces paramètres.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Procédure d’expertise

COMEDIMS

La COMEDIMS de l’AP-HP a été créée et mise en placeen mars 2002 en application du décret du 26 décembre2000 sur les pharmacies à usage intérieur [1] et de la loi demodernisation sociale du 17 janvier 2002 [2]. Elle a ainsiremplacé la Commission du Médicament existant aupa-ravant (en application d’une circulaire de juin 1976), sesmissions ayant été élargies aux dispositifs médicaux.L’organisation de la COMEDIMS de l’AP-HP relèved’une délibération du Conseil d’Administration del’AP-HP du 19 octobre 2001. En pratique, elle fonctionnegrâce à trois comités chargés respectivement du médica-ment (COMED), des dispositifs médicaux (CODIMS) etde l’iatrogénie (COMIA). Si toutes les disciplines nepeuvent être représentées au sein d’une seule et mêmecommission, la composition du COMED a été établieen veillant à respecter une représentation des hôpitauxd’adulte et de pédiatrie, de long et moyen séjours. LeCOMED est donc composé d’une vingtaine de membres(médecins, pharmaciens) issus pour une partie desmembres de la COMEDIMS, et pour une autre partie demembres experts choisis pour leur compétence dansun domaine spécifique. Une douzaine de spécialitéssont ainsi représentées (médecine interne, anesthésie-réanimation, rhumatologie, neurologie, cardiologie,néphrologie…). Participent également aux réunions, avecvoie consultative, des représentants de l’administration(Directeur de l’Agence générale des équipements et pro-duits de santé (AGEPS), directeur général de l’AP-HP,directeur des achats, directeur des finances de l’AP-HP,directeur de la politique médicale ou leurs représentants,responsable du département des activités médicales…)ainsi que le secrétariat scientifique assuré par le dépar-tement chargé de la Gestion, Information, Évaluation etAchats pharmaceutiques (GIEAP) de l’AGEPS.Les membres du COMED doivent remplir obligatoire-ment une déclaration de conflits d’intérêts (liens directsou indirects avec les laboratoires…), de même que tout

CORDONNIER Anne-Laure, BEDJIDIAN Sonia, BROUARD Agnès et al. A R T I C L E O R I G I N A L

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expert sollicité ponctuellement sur un dossier. Ces décla-rations sont gérées par la Direction de l’AGEPS. En cas deconflit, un expert peut décliner l’expertise ou se retirer dela discussion et de la décision.Le COMED se réunit trois fois dans l’année. Son acti-vité est principalement centrée sur l’élaboration et lamise à jour de la liste des médicaments dont l’usage estrecommandé à l’AP-HP, au moyen de l’évaluation del’ITH de chaque médicament.La procédure d’examen d’un médicament, inclut lesétapes suivantes :– Saisine du secrétariat scientifique du COMED ;– Procédure d’expertise interne réalisée par le secrétariatscientifique du COMED ;– Procédure d’expertise externe réalisée par des expertsde l’AP-HP, ou si nécessaire hors AP-HP ;– Avis formulé lors d’une réunion du COMED ;– Réponse au demandeur ;– Diffusion de l’avis.Les saisines peuvent provenir des laboratoires mais aussides hôpitaux. Lorsqu’un laboratoire pharmaceutiqueeffectue une demande d’admission d’un produit àl’AP-HP, il doit déposer auprès du secrétariat scientifi-que, un dossier type de demande d’admission. Ce dossiercomporte, des pièces administratives (lettre de demanded’admission, ampliation d’A.M.M., copie du journalofficiel de l’agrément aux collectivités, avis de la CT,prix tarif hospitalier, dates de commercialisation etdénominations dans les autres pays…), des pièces scien-tifiques (étude pivot, note d’intérêt thérapeutique hospi-talier, un tableau résumé des essais cliniques : global etindividuel).L’ensemble des éléments relatifs à un médicament estregroupé au sein d’une note de synthèse, réalisée par lesecrétariat scientifique de la COMEDIMS. Ces élémentssont complétés par une recherche bibliographique et desréférentiels existant en la matière ; le médicament estrepositionné par rapport aux produits comparables et deceux déjà disponibles à l’AP-HP. La firme doit fournir unenote d’intérêt thérapeutique hospitalier (NITH), compor-tant des éléments similaires à ceux demandés par la CT,mais recentrés sur l’intérêt hospitalier du médicament(caractérisation des populations, intérêt thérapeutiquehospitalier – efficacité, gravité de la pathologie –, médica-ments de comparaison, évaluation médico-économique).Trois documents par médicament évalué (note de syn-thèse, note d’intérêt thérapeutique hospitalier, avis de laCT) composent le dossier de l’expertise « interne » et sonttransmis aux membres du Comité du Médicament ainsiqu’aux experts éventuellement sollicités.L’évaluation en COMED est basée outre sur lesdocuments de l’expertise « interne » ainsi que sur lesavis d’experts obtenus, constituant l’expertise « externe ».L’examen est effectué par médicament.

En fonction de l’amélioration du service hospitalier renduet de l’urgence, deux procédures d’analyse des dossiers dedemande d’admission sont prévues :– Une procédure dite « accélérée » : si le bureau de laCOMEDIMS le juge nécessaire, les médicaments d’inté-rêt hospitalier important (ASMR I ou II, réserve hospita-lière) peuvent être rapidement inscrits sur la liste desmédicaments admis à l’AP-HP après consultation éven-tuelle d’experts.– Une procédure « normale » : le Comité du Médica-ment émet après consultation éventuelle d’experts, unavis assorti de recommandations concernant le position-nement, l’intérêt.Les avis rendus par le COMED sont de cinq types, allant del’avis favorable à l’admission au sursis à statuer (tableau I).Lorsqu’un médicament est jugé équivalent à d’autres, lescritères de choix habituellement retenus dans le cadred’une mise en concurrence, sont les suivants :– indications les plus larges et les plus nombreuses ;– grandes études multicentriques de morbi-mortalité ;– forme ;– présentation ;– conditionnement unitaire ;– facilité d’emploi ;– sécurité pour le personnel ;– volume et importance de la prescription de ville.Les avis sont notifiés à l’industriel concerné, qui a la pos-sibilité d’effectuer s’il le souhaite un recours. Toutefois, ce

Tableau I. Comité du Médicament et des Dispositifs Médicaux Stériles : différents types d’avis.Table I. Pharmacy and Therapeutic Committee : different opinions.

Type d’avis Signification

Avis favorable à l’admission sans mise en concurrence

Rapport bénéfice/risque favorable par rapport aux autres médicaments de la classe ou à même visée thérapeutique

Avis favorable à l’admission avec mise en concurrence

Médicaments d’une même classe ayant des améliorations du service médical rendu hospitalier a priori comparable

Avis défavorable à l’admission Rapport bénéfice/risque défavorable par rapport aux autres médicaments de la classe ou à même visée thérapeutique

Avis défavorable avec mise à disposition par l’intermédiaire du grossiste-répartiteur

Plusieurs cas de figure :– Niche thérapeutique ne justifiant pas l’admission– Médicament non hospitalier : suite de traitement de ville de patients hospitalisés…

Sursis à statuer Données insuffisantes et/ou absence d’avis d’experts


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recours doit être basé sur des éléments scientifiques nou-veaux (nouvelles données cliniques pertinentes, nouvelleprésentation, extension d’indication…). Ces avis sontensuite transmis pour information aux COMEDIMSlocales. Ils sont ensuite régulièrement diffusés sur le siteintranet de la COMEDIMS.

Commission de Transparence

La Commission de la Transparence (CT) est un orga-nisme officiel ayant pour mission de fournir, aux minis-tres chargés de la santé et de la sécurité sociale, un avis surl’intérêt d’un médicament en comparaison aux produitsexistants, dès lors qu’il existe une demande d’inscriptionsur la liste des spécialités remboursables ou d’agrémentsaux collectivités.Depuis fin octobre 2004, un décret a modifié le code de lasécurité sociale rapprochant la CT de la Haute Autorité deSanté (HAS) [3]. Son secrétariat administratif et scientifi-que est assuré par le Service Evaluation des Médicaments(SEM) de la Direction Évaluation des Actes et Produits deSanté de l’HAS. Sa composition, ses missions, son fonc-tionnement et sa procédure d’évaluation sont précisésdans un règlement intérieur (dernier en date du 22 juin2005) [4].La composition de la CT a été modifiée en 2003 dansl’objectif de renforcer son caractère scientifique [5]. Elle estdésormais composée de vingt membres titulaires (méde-cins, pharmaciens), ayant voie délibérative, nomméspar décision du collège de la HAS, de six membres sup-pléants et de huit membres issus d’instances adminis-tratives, avec voie consultative.La procédure d’examen inclut les étapes suivantes :– demande de la firme ;– évaluation interne ;– expertise externe ;– avis formulé en séance ;– phase contradictoire ;– diffusion de l’avis.La CT se réunit environ deux fois par mois. L’analyse desdonnées à caractère médical, pharmaceutique et épidé-miologique se rapportant aux médicaments, constituela base des avis scientifiques rendus par la Commissionde la Transparence. Cette analyse repose sur les dossiersémanant du demandeur lui-même (laboratoire pharma-ceutique) complétés de données bibliographiques. Unesynthèse du dossier et des données disponibles, appeléedocument de synthèse, est réalisée par un chef de projetdésigné pour chaque dossier. Ce document est transmisaux membres de la Commission. Un ou plusieurs expertsexternes, appelés rapporteurs peuvent être sollicités.Leurs avis écrits sont transmis aux membres avant oulors de la séance. L’examen est effectué par indicationthérapeutique.

L’avis sur le bien fondé de l’inscription sur la liste desspécialités remboursables repose sur l’appréciation duservice médical rendu (SMR) par le médicament, critèrecomposite qui intègre notamment la gravité de la patho-logie et l’appréciation de l’efficacité et de la tolérance

(tableau II)

. Le SMR bien que non comparatif doit tenircompte des autres traitements déjà disponibles et de laplace du médicament évalué dans la stratégie thérapeuti-que. Il peut-être qualifié de majeur, important, modéré,faible ou insuffisant pour justifier le remboursement.L’avis porte également distinctement sur chacune desindications thérapeutiques mentionnées par l’autorisa-tion de mise sur le marché.La Commission se prononce également sur le niveaud’amélioration du service médical rendu (ASMR) dumédicament évalué, en le comparant aux produits jugéséquivalents. L’ASMR est un des éléments pris en comptepar le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS)pour la fixation du prix médicament. L’ASMR est cotéeà six niveaux allant de progrès thérapeutique majeur(niveau I) à absence d’amélioration (V) (tableau III). L’avis

Tableau II. Critères pris en compte pour SMR : Commission de Transparence.Table II. Criteria for medical interest : Transparency Committee.

SMR – Efficacité et effets indésirables du médicament– Place dans stratégie thérapeutique, notamment au regard des autres thérapies disponibles– Gravité de l’affection à laquelle il est destiné– Caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux– Intérêt du médicament pour la santé publique

Tableau III. Cotation de la Commission de Transparence : Différents niveaux d’ASMR.Table III. Opinions of the Transparency Committee : different levels of medical interest improvement.

Niveau d’ASMR

Signification

I Progrès thérapeutique majeur

II Amélioration importante en termes d’efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables

III Amélioration modérée en termes d’efficacité thérapeutique et ou réduction des effets indésirables

IV Amélioration mineure en termes d’efficacité thérapeutique et/ou réduction des effets indésirables

V Absence d’amélioration

Partage d’ASMR

La CT peut attribuer à une spécialité un « partage d’ASMR » avec une autre spécialité pour laquelle elle a rendu un avis datant de moins de trois ans dans la même indication et lorsque la concomitance des développements cliniques n’a pas permis de comparaison directe.


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porte distinctement sur chacune des indications théra-peutiques mentionnées par l’autorisation de mise sur lemarché.L’industriel demandeur dispose à réception de cet avisd’un délai de huit jours pour effectuer ses observations(phase contradictoire). L’avis définitif est transmis à lafirme, aux ministres chargés de la santé et de la sécuritésociale, au CEPS, à l’Union nationale des caisses d’assu-rance maladie (UNCAM), aux membres de la Commis-sion, et aux rapporteurs qui en font la demande. L’avisdéfinitif est diffusé sur le site internet de la HAS dans undélai d’un mois. Il est publié au Bulletin Officiel du Minis-tère de la Santé.

Étude réalisée

Le champ de l’étude

Afin de rechercher s’il existe une corrélation entre l’avisde la CT et celui de la COMEDIMS de l’AP-HP, lesdossiers des médicaments évalués par le COMED del’AP-HP entre janvier 2003 et décembre 2005 ont étéidentifiés. L’étude est limitée aux nouveaux médicamentscommercialisés. Les médicaments exclus de cette analysesont les génériques, les médicaments ré-évalués par leCOMED ainsi que les révisions de classes pharmaco-thérapeutiques.

Indicateurs retenus pour l’évaluation

Pour chaque médicament évalué par le COMED, ont étérelevés : l’avis définitif émis par le COMED, le niveaud’ASMR de l’indication principale attribué par la CT et ladisponibilité ou non de ce dernier au moment de l’éva-luation par le COMED. Le type de demande (nouveauprincipe ou complément de gamme) a également étérenseigné.Un relevé comparatif des avis émis a été réalisé à l’aidede tableaux de concordance pour tous les médicaments :

ce tableau croise les niveaux d’ASMR avec les avis duCOMED. Il permet d’obtenir deux types de résultats :– niveaux d’ASMR en fonction du type d’avis émis par leCOMED et– types d’avis émis par le COMED en fonction du niveaud’ASMR des médicaments.D’autre part, le délai entre la date de saisine de la firme etla date d’avis du COMED a également été relevé afind’estimer le délai moyen d’évaluation des dossiers par leCOMED. Ce travail a été effectué sur les dossiers évaluésau cours de l’année 2004.Les avis ont été notés « concordants » lorsqu’un niveaud’ASMR I à IV était suivi d’avis favorable ou un niveau Vsuivi d’avis défavorable ; ils ont été notés « discordants »dans le cas contraire.

RÉSULTATS

Résultats globaux

Sur la période 2003-2005, 161 nouveaux médicamentsont été évalués par le Comité du Médicament de l’AP-HP, dont 65,2 % correspondant à des nouveaux prin-cipes actifs, 30,5 % à des compléments de gamme et4,3 % à des principes actifs déjà commercialisés (maisnouveau nom avec nouvelle indication et/ou nouvelleassociation de principes actifs). Parmi ceux disposantd’un niveau d’ASMR attribué, la part respective deces médicaments ayant obtenu une ASMR de type I, II,III, IV et V est de 1,9 %, 6,8 %, 13 %, 15,5 %, 27,3 %(tableau IV).Pour 22,4 %, l’avis de la Commission de transparencen’était pas disponible au moment de la décision duCOMED, et pour 13 %, l’avis était disponible mais l’ASMRn’y était pas cotée avec une simple appréciation corres-pondant à l’échelle habituelle.

Tableau IV. Résultats globaux de l’évaluation (en nombre de dossiers).Table IV. Global assessment results (number of files).

Avis COMED/CT Avis favorable

Mise en concurrence

Avis défavorable

Avis défavorable avec mise à disposition

auprès du grossiste

Sursis à statuer

Total Soit en %

I 3 0 0 0 0 3 1,9

II 9 1 1 0 0 11 6,8

III 16 0 2 3 0 21 13,0

IV 18 1 2 4 0 25 15,5

V 17 9 9 9 0 44 27,3

Non précisé dans avis 9 8 0 2 2 21 13,0

Non disponible jour réunion 30 2 0 2 2 36 22,4

Total 102 21 14 20 4 161 100,0

Soit en % 63,4 13,0 8,7 12,4 2,5


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Niveaux d’ASMR en fonction du type d’avis du COMED

Les résultats suivants se dégagent

(tableau V)

:–

63,4 % des dossiers évalués par le COMED ont reçu unavis favorable

à l’admission à l’AP-HP sans mise enconcurrence, dont 38,2 % de compléments de gamme :2,9 % d’entre eux avait reçu une ASMR I, 8,8 % uneASMR II, 15,7 % une ASMR III, 17,6 % une ASMR IV et16,7 % une ASMR V. Pour 8,8 %, l’ASMR n’était pasprécisée dans l’avis (ou peu explicite) et pour 29,4 % l’avisde la CT non disponible lors de la prise de décision.–

13 % des dossiers ont reçu un avis favorable pour parti-ciper à la prochaine mise en concurrence

, dont 9,5 % decompléments de gamme : aucun d’entre eux n’avait reçuune ASMR I ou III. 4,8 % avait reçu une ASMR II, 4,8 %une ASMR IV et 42,9 % une ASMR V. Pour 38,1 %,l’ASMR n’était pas précisée dans l’avis (ou peu explicite)et pour 9,5 % l’avis de la CT non disponible lors de la prisede décision.–

8,7 % ont reçu un avis défavorable

à l’admission àl’AP-HP, dont 28,6 % de compléments de gamme :aucun d’entre eux n’avait reçu une ASMR I, 7,1 % uneASMR II, 14,3 % une ASMR III, 14,3 % une ASMR IV et64,3 % une ASMR V. –

12,4 % ont reçu un avis défavorable à l’admission à l’AP-HP avec néanmoins mise à disposition par l’intermédiaire

du grossiste-répartiteur,

dont 15 % de compléments degamme: aucun d’entre eux n’avait reçu une ASMR I ou II,15 % une ASMR III, 20 % une ASMR IV, 45 % uneASMR V. Pour 10 %, l’ASMR n’était pas renseignéedans l’avis ou peu explicite et pour 10 %, l’avis n’était pasdisponible.– 2,5 % des médicaments ont reçu un sursis à statuerdont 25 % de compléments de gamme. Pour la moitiéd’entre eux, l’ASMR n’était pas renseignée (ou peu expli-cite) (c’est-à-dire non coté selon la grille habituelle de I à V,mais avec des termes de type « partage l’ASMR de » ou« peut avoir un intérêt dans certains cas ») et pour l’autremoitié, l’avis de la Commission de Transparence n’étaitpas disponible le jour de la réunion.

Type d’avis du COMED en fonction du niveau d’ASMR

(tableau VI)

–

Tous les médicaments ayant obtenu une ASMR I (n = 3)

ont reçu un avis favorable à l’admission à l’AP-HP,contre 83 % des médicaments avec ASMR II, 76 % avecASMR III, 72 % avec ASMR IV et 39 % avec ASMR V.–

Médicaments ayant obtenu une ASMR II (n = 11) :

82 % ont obtenu un avis favorable à l’admission, 9,1 %un avis favorable pour participer à une mise en concur-rence et 9,1 % un avis défavorable (sans mise à disposi-tion par l’intermédiaire du grossiste).

Tableau V. Niveau d’ASMR en fonction du type d’avis du Comed (en pourcentage).Table V. Levels of medical interest improvement and opinions of the Pharmacy and Therapeutic Committee (in %).

I II III IV V Non précisé dans avis

Non disponible jour réunion

Total

Avis favorable 2,9 8,8 15,7 17,6 16,7 8,8 29,4 100,0

Mise en concurrence 0,0 4,8 0,0 4,8 42,9 38,1 9,5 100,0

Avis défavorable 0,0 7,1 14,3 14,3 64,3 0 0 100,0

Avis défavorable avec mise à disposition auprès du grossiste

0,0 0,0 15,0 20,0 45,0 10 10 100,0

Sursis à statuer 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 50 50 100,0

Tableau VI. Type d’avis du Comed en fonction de l’ASMR (en pourcentage).Table VI. Opinions of the Pharmacy and Therapeutic Committee and levels of medical interest improvement (in %).

Avis COMED/CT Avis favorable

Mise en concurrence

Avis défavorable

Avis défavorable avec mise à disposition

auprès du grossiste

Sursis à statuer

Total

I 100 0,0 0,0 0,0 0,0 100

II 82 9,1 9,1 0,0 0,0 100

III 76 0,0 9,5 14,3 0,0 100

IV 72 4,0 8,0 16,0 0,0 100

V 39 20,5 20,5 20,5 0,0 100

Non précisé dans l’avis 43 38,1 0,0 9,5 9,5 100

Non disponible le jour de la réunion 83 5,6 0,0 5,6 5,6 100


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–

Médicaments ayant obtenu une ASMR III (n = 21) :

76 % ont obtenu un avis favorable à l’admission, 23,8 %un avis défavorable (dont 14,3 % avec néanmoins mise àdisposition par l’intermédiaire du grossiste) et 4 % unsursis à statuer.–

Médicaments ayant obtenu une ASMR IV (n = 25) :

72 % ont obtenu un avis favorable à l’admission, 4 % unavis favorable pour participer à une mise en concurrenceet 24 % un avis défavorable (dont 16 % avec mise à dispo-sition par l’intermédiaire du grossiste).–

Médicaments ayant obtenu une ASMR V (n = 44) :

39 % ont obtenu un avis favorable à l’admission, 20,5 %un avis favorable pour participer à une mise en concur-rence et 41 % un avis défavorable (dont 20,5 % avec miseà disposition par l’intermédiaire du grossiste).–

Médicament pour lesquels le niveau d’ASMR n’estpas renseigné dans l’avis de la CT (ou peu explicite)(n = 21) :

43 % ont obtenu un avis favorable à l’admis-sion, 38,1 % un avis favorable pour participer à une miseen concurrence, 9,5 % un avis défavorable (avec mise àdisposition par l’intermédiaire du grossiste) et 9,5 % unsursis à statuer.– Médicament pour lesquels l’avis de la CT n’était pas dis-ponible lors de l’évaluation (n = 36) :

83 % ont obtenu unavis favorable à l’admission, 5,6 % un avis favorable pourparticiper à une mise en concurrence et 5,6 % un avisdéfavorable (avec mise à disposition par l’intermédiairedu grossiste) et 5,6 % un sursis à statuer.

Délai moyen d’examen

Les dossiers soumis au Comité du Médicament sont pourla plupart traités dans un délai de 3 mois (analyse portantsur 60 dossiers), avec toutefois des extrêmes allant demoins de 15 jours à plus de six mois. Le délai moyen n’estpas différent selon qu’il s’agisse de compléments degamme ou de nouveaux principes actifs.Le délai moyen d’examen par la CT est estimé, selon lerapport d’activité de la CT de 2003, à 120 jours.

DISCUSSION

Comparaison globale

Niveaux d’ASMR en fonction du type d’avis du COMED

(figure 1)

(tableau VII)

Les médicaments ayant reçu un avis favorable avec ou sans mise en concurrence

76,4 % des médicaments, soit environ deux tiers des dos-siers, ont reçu un avis favorable pour une admission àl’AP-HP avec ou sans mise en concurrence. Les avis favo-rables concernent tout type d’ASMR ; tous les médica-ments à ASMR I ou II mais également ceux d’ASMR de

moindre niveau. Des critères considérés comme mineurspar la Commission de transparence (ASMR IV ou V) sontpris en compte et « cotés » au niveau de l’hôpital ; on peutciter, les formes pédiatriques (basiliximab 10 mg (Simu-lect

®

), les médicaments permettant d’améliorer l’obser-vance (formes à libération prolongée (LP) : flécaïnide(Flécaine

®

LP), acide valproïque (Micropakine

®

LP),rispéridone (Risperdal Consta

®

), trimétazidine (Vasta-rel

®

LP)/ les forts dosages : metformine 1 000 mg (Glu-cophage

®

)), les associations médicamenteuses (tramadolet paracétamol (Ixprim

®

), budésonide et formotérol(Symbicort

®

100

μ

g)), les formes facilitant l’administra-tion à l’hôpital (paclitaxel 150 mg (Taxol

®

)…), la néces-sité, chez certains patients, d’assurer la continuité destraitements (solutés de dialyse péritonéale). Concernantl’association tramadol plus paracétamol (Ixprim

®

), dispo-ser pour les douleurs aiguës de cette association (amélio-ration de la tolérance du tramadol) a semblé préférableplutôt que d’utiliser tramadol seul à libération immédiate(diminution par l’association des effets indésirables dutramadol seul).Il est intéressant de noter que ceux ayant reçu un avispour mise en concurrence présentent presque tous uneASMR V ; ce sont, soit des médicaments pour lesquelsil existe des équivalents thérapeutiques (pioglitazone(Actos

®

) et rosiglitazone (Avandia

®

), mélange ternairenutrition parentérale (Structokabiven

®

)), d’autres spé-cialités de même DCI (ribavirine (Copegus

®

), paclitaxel(Paxene

®

), des vaccins, des gaz médicaux ou des radio-pharmaceutiques).

Les médicaments ayant reçu un avis défavorable

21,1 % des dossiers ont reçu un avis défavorable (avec ousans mise à disposition chez le grossiste répartiteur) etconcernent également tous les médicaments d’ASMR III,IV ou V. De la même manière, des avis défavorables ontété rendus pour des médicaments d’ASMR III ou IV.C’est à nouveau la cible non spécifiquement hospitalièrequi justifie cette décision (tériparatide (Forsteo

®

), ézéti-mibe (Ezetrol

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)).

Figure 1. Niveau d’ASMR en fonction du type d’avis du Comed.Figure 1. Levels of medical interest improvement and opinions of the Pharmacy and Therapeutic Committee.

Niveau d’ASMR en fonction du type d’avis Comed

Non disponible jour réunion Non précisé dans avis

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154

Type d’avis du COMED en fonction du niveau d’ASMR (figure 2) (tableau VII)Les médicaments ayant obtenu une ASMR I ou IITrès peu de médicaments obtiennent une ASMR deniveau I et peu une ASMR de niveau II. Selon, le rapportd’activité de la CT de l’année 2003, sur 114 avis, seules troisASMR de niveau I ont été émises et 5 ASMR II (contre6 ASMR III, 4 ASMR IV et 80 ASMR V, 8 non précisé)[6].Quinze médicaments ayant obtenu une ASMR I ou II ontété évalués par le COMED sur la période 2003-2005 et100 % ont reçu un avis favorable à l’admission à l’AP-HP.Les avis de la CT et du COMED sont tous concordants ; àtitre d’exemple, on peut noter que c’est la nécessité deprise en charge hospitalière du produit, du fait de la spé-cialité clinique visée qui justifie ces avis (pegfilgrastrim(Neulasta®), darbepoetin alfa (Aranesp®), fludarabine(Fludara®), mitotane (Lysodren®), valganciclovir (Roval-cyte®), sévélamer (Renagel®)). Il faut préciser que pourdeux médicaments (misoprostol (Gymiso®) et porfimeresodique (Photobarr®)), pour lesquels il existe un médi-cament similaire (Cytotec® et Photofrin®) avec mêmeD.C.I, mêmes présentation et dosage mais nom de spé-cialité différent avec indication différente, l’avis rendu aété une mis en concurrence ou a donné un avis défavora-ble (justifié par l’absence de pertinence à envisager unemise en concurrence, le même laboratoire commercia-lisant les deux spécialités (Photofrin® et Photobarr®)).Concernant le misoprostol, l’ITH réside dans son utilisa-tion dans le cadre d’interruptions volontaires de grossesse(et non en gastro-entérologie) et la décision de mise enconcurrence résulte d’un raisonnement en terme de DCI(et non en nom de spécialité), les deux médicamentsayant été jugés équivalents.

Les médicaments ayant obtenu une ASMR III ou IVLes avis deviennent plus divergents dès lors que les médi-caments ont obtenu une ASMR III ou IV. Cependant,

l’avis du COMED reste encore majoritairement favorable(72-76 % d’avis favorable) ; un tiers environ des médica-ments ne sont pas admis à l’AP-HP ou ponctuellementpar l’intermédiaire du grossiste.On peut noter :– exemples d’avis concordants (avis favorable) : busulfan(Busilvex®) (amélioration de l’observance), cytarabine(Depocyte®) (gravité de la pathologie, prise en charge hos-pitalière), mitoxantrone (Elsep®) (pour favoriser le bonusage et le suivi de pharmacovigilance pour chaquepatient), colle biologique Quixil® (tolérance : absenced’aprotinine animale)…– exemples d’avis discordants (avis défavorable) : perti-nence du rapport des doses (Symbicort® 400) (budéso-nide et formotérol), consommations prévisionnellesfaibles car pathologie peu hospitalière (bécaplermine(Regranex®), nicorandil (Ikorel®), ézétimibe (Ezetrol®)),insuffisances de données sur la balance bénéfice/risque(nabumétone (Nabucox®)), choix du comparateur (esterséthyliques d’acides oméga-3 (Omacor®)).

Les médicaments ayant obtenus une ASMR VLes avis sont très variables dès lors que l’ASMR est deniveau V. Si seulement 39 % des médicaments concer-nés ont reçu un avis favorable, cela correspond le plussouvent à des compléments de gamme (53 %) de princi-pes actifs déjà disponibles dans les hôpitaux de l’AP-HP.Les avis défavorables deviennent majoritaires (41 %).On peut noter :– exemples d’avis concordants (avis défavorable) :compléments de gamme jugés non « indispensables »(valsartan 160 mg (Tareg®)), difficulté en l’absence derecul d’apprécier le besoin (le principe actif sous la formecomprimé venant tout juste d’être admis) (mirtazapinesolution buvable (Norset®)), associations de principesactifs isolés déjà disponibles (valsartan et hydrochlorothia-zide (Co-Tareg®)), intérêt moindre par rapport au médica-ment déjà disponible (facteur IX de coagulation humain(Octanine®) : absence de dosage enfant).– exemples avis discordants (avis favorable) : associationsmédicamenteuses (Ixprim®, diminution par l’associationtramadol et paracétamol des effets indésirables du trama-dol), compléments de gamme jugés « utiles » ou « indis-pensables » (cancérologie, douleur, SIDA, hémophilie)(paclitaxel (Taxol®), oxycodone (Oxynorm®), oxaliplatine(Eloxatine®), moroctocog alfa (Refacto® 2000)).

Données manquantes et décalage temporelDans près de 22 % des cas, l’avis de la Commission deTransparence n’est pas disponible lors de l’évaluation parle COMED. C’est notamment le cas lors de l’évaluation demédicaments ayant obtenu une AMM après ATU (nomi-native ou de cohorte) (erlotinib (Tarceva®)), lévodopa etcarbidopa (Duodopa®), immunoglobulines humaines

Figure 2. Type d’avis rendu par le Comed en fonction du niveau d’ASMR.Figure 2. Opinions of the Pharmacy and Therapeutic Committee and levels of medical interest improvement.

Type d’avis rendu par le Comed en fonction de l’ASMR

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Niveau d’ASMR


155

polyvalentes (Subcuvia®)…) médicaments pour lesquelsle Comité du Médicament doit statuer rapidement (destraitements ayant été initiés sous ATU). Dans d’autres cas(13 %), l’avis de la CT peut exister mais, soit le niveaud’ASMR n’est pas renseigné (hydroxyethylamidon(Hyperhes®), pioglitazone (Actos®)) en l’absence d’étudescomparatives avec le traitement de référence), soit il estpeu explicite et n’est pas coté selon la grille habituelle ;des termes « sibyllins », de type « partage l’ASMR »(peginterféron alfa-2a (Pegasys®)) ou « peut avoir unintérêt dans certains cas » (laronidase (Aldurazyme®))sont utilisés.

Délai moyen d’examenLe délai moyen d’examen est plus court pour le COMED(3 mois) que celui annoncé par la CT (4 mois). Les varia-tions extrêmes observées dans les délais du COMEDdécoulent des deux procédures d’évaluation. Les délaistrès courts observés (< 15 jours-1 mois) correspondent àdes médicaments pour lesquels le COMED a statué rapi-dement « procédure dite accélérée » et correspondentsoit à des médicaments d’ITH important (cytarabine(Depocyt®), lévodopa et carbidopa (Duodopa®), busulfan(Busilvex®)) ou à des compléments de gamme de médica-ments déjà admis (oxycodone (Oxynorm®)). Les délaisplus longs correspondent à la procédure « habituelle »avec sollicitation d’avis d’experts. Les délais les plusimportants correspondent à des médicaments pour les-quels le COMED surseoit (en l’absence d’urgence à sta-tuer et raison d’avis d’experts divergents, de difficulté àpositionner le produit (mélange ternaire pour nutritionparentérale (Oliclinomel® N8-800)) ou dans l’attente del’avis de la CT, de la disponibilité en ville (aripiprazole(Abilify®)…).

Des objectifs différents mais complémentaires ?

La COMEDIMS : ASMR hospitalierL’avis émis par le Comité du médicament dépend del’intérêt thérapeutique hospitalier du médicament. Pourchaque dossier évalué, l’objectif est de statuer sur l’admis-sion ou non du médicament à l’AP-HP et en cas d’avisfavorable, de déterminer selon quelles modalités. Des pré-requis de base indispensables à l’admission sont vérifiés :parmi eux, statut d’agrément aux collectivités, réservehospitalière ou non, rapport bénéfices/risques favorablesur la base de données cliniques objectivées par l’AMM,choix du comparateur pertinent…L’appréciation de l’ITH est ensuite fonction de diversparamètres :– prise en charge hospitalière, du fait des disciplines (can-cérologie, SIDA, douleur, pathologies orphelines – ou desterrains – pédiatrie, gériatrie) ;– orientation et spécificité des établissements ;

– facilité d’administration à l’hôpital (cancérologie) ;– amélioration de l’observance (associations, formes àlibération prolongée, formes buvables…) ;– sécurité du patient ;– population pédiatrique ou gériatrique (formes galéni-ques, dosages…) ;– médicaments innovants (liste hors-GHS T2A).L’intérêt hospitalier peut exister mais le médicament estjugé équivalent thérapeutique à d’autres produits (de lamême classe ou non) ; une mise en concurrence peutalors être envisagée entre les médicaments comparables(avec définition des critères de choix).Les critères de choix habituellement retenus sont lessuivants : indications les plus larges et les plus nombreu-ses, grandes études multicentriques de morbi-mortalité,forme, présentation, conditionnement unitaire, facilitéd’emploi, sécurité pour le personnel, volume et impor-tance de la prescription de ville, prix. Exemples : paclitaxel(Paxene®), charbon activé (Toxicarb®).L’intérêt hospitalier peut exister mais le médicament neconcerne qu’un faible nombre potentiel de patients (nichethérapeutique), justifiant dans ce cas une inscription sur lefichier du grossiste répartiteur et sous réserve que le médi-cament ne soit pas réservé à l’usage hospitalier (fulves-trant (Faslodex®), acide mycophénolique (Myfortic®)).Il est intéressant de constater que, sans corrélation fran-che entre niveau d’ASMR et avis rendu en vue d’uneadmission hospitalière, on observe une tendance : un avisfavorable a été rendu pour 100 % des médicaments ayantreçu une ASMR de niveau I ou II, 67 % des médicamentsd’ASMR III ou IV et 31 % des médicaments d’ASMR V.

La Commission de Transparence : ASMRL’ASMR est un concept important crée pour définir lesconditions d’accès d’un médicament au statut de médica-ment remboursable. Cependant, sa manipulation n’appa-raît pas si aisée d’une part, et ses objectifs ont évoluéd’autre part.Si ce concept est apparu dans les textes relatifs au rem-boursement de 1980, il n’en existe pas de définition juri-dique. La CT s’est donc dotée d’une grille d’analyseformalisée comprenant cinq niveaux, qui a évolué aucours du temps. La dernière modification date de jan-vier 2004 et a conduit à redéfinir le niveau IV d’ASMR,duquel les notions d’acceptabilité, de commodité d’emploiet d’observance et de complément de gamme justifié ontdisparu, pour être remplacées par la prise en comptedes améliorations mineures en termes d’efficacité ou deréduction des effets indésirables. L’appréciation sur ceniveau se fait donc désormais sur la même base que lesautres niveaux, à savoir le rapport bénéfice/risque. L’amé-lioration des modalités d’utilisation est désormais traitéecomme un élément d’appréciation transversal à tous lesniveaux d’ASMR [7, 8].


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Mais il apparaît que la CT elle-même semble avoir parfoisquelques difficultés à manier cette grille. En effet, l’exa-men des avis de la CT montre parfois des termes nonqualifiés tels que « avancée majeure » ou « apport impor-tant » ou « partage d’ASMR » difficiles à traduire enniveau [9, 10]. Ce dernier terme est désormais explicitédans le dernier règlement intérieur de la CT. Et pour cer-taines spécialités, les niveaux d’ASMR n’ont pu être déter-minés du fait de l’absence de comparateur ou par manqued’études comparatives informatives. Ainsi, selon le rap-port de la CT de 2003 (2004 non disponible à ce jour,pour 18 dossiers (sur 114, soit 14 % des avis rendus),l’ASMR n’a pas été cotée selon la grille habituelle(2 « avancées majeures » ; 8 ASMR non précisées et6 non applicables car SMR insuffisant).D’autre part, l’ASMR est un critère de fixation du prix.Elle a donc une dimension d’importance pour les indus-triels. L’avis de la CT est ainsi destiné en premier lieu auComité économique du Médicament, ce n’est qu’acces-soirement que cet avis s’adresse aux utilisateurs. Maisforce est de constater que ces avis sont au fil du temps deplus en plus détaillés et référencés donc constituant uneaide précieuse dans l’évaluation de l’intérêt hospitalier.Cet intérêt est d’ailleurs confirmé par une déclarationrécente du président de la CT qui indique qu’uneréflexion est engagée par la CT pour permettre d’envisa-ger deux types de rédaction des avis [11]. En effet, les avisayant l’inconvénient de s’adresser à deux types de destina-taires, les autorités de santé et les prescripteurs, il est envi-sagé de modifier la rédaction des avis afin de les rendreplus lisibles pour les prescripteurs.La CT est désormais intégrée à la Haute Autorité de Santé.Cette intégration devrait permettre, entre autre, de propo-ser le remboursement d’un médicament sous conditionque son utilisation soit assortie d’examens complémentai-res (par exemple, un anticancéreux ne serait rembourséque chez les patients identifiés comme répondeurs parcertains examens), la Commission des actes diagnosti-ques étant également intégrée à la HAS [12].

CONCLUSION

Les finalités des deux commissions sont donc différentes,la COMEDIMS devant évaluer le besoin des hôpitaux,

la CT être une aide à la décision au remboursement et auprix. Pourtant, les résultats montrent que ces deux éva-luations se rejoignent pour les médicaments d’ASMR Iet II. En revanche, pour les médicaments ayant obtenusune ASMR III, IV et V, les avis ne sont pas forcément cor-rélés. En effet, les objectifs sont complémentaires : celuide la CT étant d’évaluer l’intérêt thérapeutique d’unmédicament en fonction de l’efficacité et de la tolérancedu produit, de la nature et de la gravité de l’affectiontraitée au niveau de la population générale, celui de laCOMEDIMS étant d’évaluer l’intérêt du médicamentconcerné dans le cadre de la prise en charge des patientsà l’hôpital.

RÉFÉRENCES

1. Décret n° 2000-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux pharmacies àusage intérieur et modifiant le Code de la Santé Publique. JO n° 302du 30 décembre 2000.

2. Loi n° 2002-73 de modernisation sociale du 17 janvier 2002. JO n° 15du 18 janvier 2002.

3. Décret n° 2004-1139 du 26 octobre 2004 relatif à la Haute Autoritéde Santé et modifiant le code de la Sécurité Sociale. JO N° 251 du27 octobre 2004.

4. Règlement intérieur de la Commission de Transparence. Site http://afssaps-prd.afssaps.fr/html/has/sgt/index.htm consulté le 15 dé-cembre 2005.

5. Collectif. Droit et pharmacie actualités 2003 ; 37 : 1423-35.

6. Rapport activité Commission de Transparence 2003. Site http://afssaps-prd.afssaps.fr/html/has/sgt/index.htm consulté le 15 dé-cembre 2005.

7. Serre MP. Médicaments. A la recherche d’une définition juridique del’amélioration du service médical rendu. Bulletin de l’Ordre 2004(385) : 601-3.

8. Collectif. Droit et pharmacie actualités 2004 ; 7 : 285.

9. Dangoumau J, Fourrier A, Moore N. L’évaluation des médicamentsen France : comparaison de deux approches. Thérapie 2001 ; 56 :307-14.

10. Collectif. Amélioration du service médical rendu (ASMR) : en France,la Commission de la Transparence pas assez exigeante. Rev Prescr2004 ; 24 : 859-64.

11. Dépêche APM du 16/06/05 et du 20/09/05 « La Commission de laTransparence envisage de modifier la rédaction de ses avis » « LaCommission de transparence pourrait rédiger deux avis pour chaqueproduit ». Site http:/infos.apmnews.com consulté le 21/09/05.

12. Bouvenot G. Que fait la Commission de la Transparence ? ConcMed 2005 ; 127 (16/17) : 862-4.

Documents

Comedims : une approche complémentaire à la commission de transparence pour l’évaluation de l’intérêt des médicaments