Comité d’évènements critiques (comité d’adjudication)€¦ · des essais en neurologie, 15% des essais en hémato/onco et 9% des essais en maladies infectieuses • Variable

Comité d’évènements critiques (comité d’adjudication)

Agnès DechartresCentre d’Epidémiologie Clinique, Hôpital Hôtel-Dieu,

INSERM U738, Université Paris 5

[email protected]

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Généralités

• But d’un essai clinique: évaluer l’efficacité et/ou la tolérance d’un traitement

• Implications éthiques et financières:– Ne pas mettre sur le marché des médicaments inefficaces ou

ayant des effets indésirables

• Au mieux: essai contrôlé randomisé en aveugle contre placebo ou traitement de référence avec analyse en intention de traiter.– Comparabilité des groupes avant le début du traitement, lors du

suivi, lors de l’évaluation, lors de l’analyse.– Permet de limiter les différents biais (validité interne)

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Résumé déroulement essai clinique

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Population

Groupe traité A Groupe contrôle B

Administration du traitement

Résultats de BRésultats de A

Évaluation du critère de jugementAveugle

Sélection des groupes

Randomisation

ITT

Analyse des résultats

Critères de jugement

• Choisis pour répondre à la question posée

• 1 critère principal, des critères secondaires– Correspond à l’objectif principal

– Cliniquement pertinent

– Calcul du nombre de sujets

– Multiplicité des tests

– Interprétation des résultats

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Les différents critères de jugement

• « Patient Reported Outcome »– Douleur, fonction, qualité de vie

• « Physician Driven Data »– Examen Clinique, score clinique établi par le médecin

• Structuraux– Épaisseur inter ligne articulaire

• Evènements– Décès, infarctus du myocarde,

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Subjectivité du critère de jugement

• Certains sont objectifs: résultat d'un dosage sanguin, décès

• D'autres ne sont qu'apparemment objectifs :– Exemple: lecture d'un cliché radiologique, échographie

– Variabilité inter-observateur

– La connaissance du traitement reçu peut biaiser l'interprétation

• D'autres sont subjectifs : évaluation de la douleur mais aussi évènements cliniques (diagnostic d’avc, d’idm)

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Evènements (critiques)

• Définition assez vague: – « évènement qui peut survenir pour chaque participant

n’importe quand dans l’étude »

– Pas forcément critique (guérison)

• Le plus souvent analysé avec des méthodes de survie (courbes de Kaplan et Meier):– Tient compte de la survenue de l’évènement: oui/non

ainsi que de la date de survenue.

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Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.

Bolland, M. J et al. BMJ 2008;336:262-266

Kaplan-Meier survival plot showing proportion of healthy postmenopausal women assigned to calcium supplementation or to placebo that had a verified myocardial

infarction during the study. Included are events self reported by participants and those from the national database of hospital admissions and review of death certificates (P=0.14

when compared by log rank test)

Exemples (1)

• Décès (toutes causes) ou survie

– Evènement objectif

• Décès de cause spécifique: – Décès d’orgine cardio-vasculaire

• Evènement impliquant une définition complexe:– Infarctus du myocarde, AVC, rémission

• Evènement dont le diagnostic repose uniquement sur un examen radiologique– Sténose du stent, tassement vertébral

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Exemples (2)

• Evènement dont le diagnostic repose uniquement sur un examen biologique:– Diabète

• Décisions thérapeutiques:– Angioplastie coronaire, transfusion sanguine

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Critère de jugement composite

• Cas particulier, fréquemment utilisé dans les essais cardio-vasculaires

• Exemple: survenue du décès ou d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral (la date retenue correspond à la date du premier évènement)

• Avantages: – Permet d’augmenter la puissance (en augmentant la probabilité

de survenue de l’évènement)– Pas de problème de comparaison multiple

• Inconvénient: Difficultés d’interprétation

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Avantages évènements

• CLINIQUEMENT PERTINENT – Pour évaluer l’efficacité

– Contrairement aux critères de jugement intermédiaires

– Pour évaluer la tolérance d’un traitement: évènements indésirables, décès.

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Inconvénients évènements (1)

• Nécessitent beaucoup de sujets car évènements rares – Cf calcul d’effectif

• Plus un évènement est rare plus il va falloir inclure de patients dans l’essai pour mettre en évidence une différence statistiquement significative

• A l’inverse si évènement fréquent, besoin de moins de patients pour mettre en évidence une différence statistiquement significative

• Durée de l’étude plus longue– Délai avant la survenue de l’évènement contrairement aux

critères de jugement intermédiaires

⇒ Coût élevé, durée étude+++

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Inconvénients évènements (2)

• Subjectivité– Variable selon le type d’évènement: diabète et infarctus du

myocarde– La connaissance du bras de traitement peut modifier

l’évaluation⇒ Risque de biais d’évaluation important en l’absence d’aveugle

• Variabilité– pour un même évaluateur, entre évaluateurs, entre différents

centres, entre différents pays– Cas des études multicentriques internationales– Impose prise en charge et définition du critère de jugement

standardisées

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Mise en place de comités d’adjudication pour standardiser l’évaluation des critères de jugement

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Comité d’adjudication

• Comité d’adjudication a pour rôle de délivrer un jugement (officiel et définitif)

• Comité d’adjudication– Non spécifique à la recherche clinique

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Définition du comit é d’adjudication (CA) en recherche clinique

• Comité composé d’experts cliniques dans le domaine médical concerné dont le but est d’harmoniser et de standardiser l’évaluation des critères de jugement (EMA)

• Synonymes: comité des évènements cliniques, comitédes évènements critiques.

• Recommandé par la FDA et l’EMA:– Critères de jugement subjectifs– Absence d’aveugle

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Importance Comité d’adjudication

• Plusieurs études ont montré que la classification des évènements changeait de 20 à 30% après évaluation par un comitéd’adjudication.

• Naslund* a montré que les résultats après évaluation par un CA changeait de manière significative par rapport aux évaluations des investigateurs

* Naslund U, Eur Heart J, 1999

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Revue systématique (1)

• Objectif: Evaluer la proportion de CAs dans les essais ayant un évènement clinique et examiner leur fonctionnement

• Revue systématique de 5 grands journaux médicaux en 2004 et 2005

• Recueil:– Type d’évènement, définition– Composition du comité d’adjudication– Sélection des cas à adjudiquer– Données fournies au CA pour l’adjudication– Processus de décision

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Classement des études en fonction du risque de biais d’évaluationRisque de biais Définition Exemple

faible Critère de jugement « dur »:- Mortalité toutes causes- Évènements basés sur biologie

Décès ou diabète

Intermédiaire Critère de jugement subjectif:- Cause spécifique de mortalité- évènement médical ou basé sur radiologie, décision thérapeutiqueET double aveugle

Angioplastie, décès cardio, AVC

Elevé Critère de jugement subjectif:- Cause spécifique de mortalité- évènement médical ou basé sur radiologie, décision thérapeutiqueET absence de double aveugle

Angioplastie, décès cardio, AVC

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Résultats: Nombre de CAs

• Nombre de comités d’adjudication variable selon le domaine médical:– CA dans 81% des essais en cardiologie mais dans seulement 29%

des essais en neurologie, 15% des essais en hémato/onco et 9% des essais en maladies infectieuses

• Variable selon financement:– CA dans 48% des essais privés vs. 21% des essais publics

• Variable selon la taille de l’étude:– CA dans 37% des essais multicentriques vs. 15% des essais

monocentriques

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Nombre de CAs en fonction du risque de biais

Risque de biais Définition %


29.6


47.5


31.0

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En cardiologie

Risque de biais Définition %


81.1


86.2


83.9

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Fonctionnement des comités d’adjudication rapporté dans les essais publiés dans les grands journaux

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Méthode pour sélectionner les cas àadjudiquer

Nb CAs (%)N=118

Méthode pour sélectionner les cas à adjudiquer:Evènement suspectés par investigateursRegistre national des décèsECG de dépistage / « Core laboratories »Tous les patients adjudiquésAlgorithme spécifique de détection des cas

104 (88.1%)97 (93.3%)9 (8.6%)5 (4.8%)1 (1.0%)1 (1.0%)

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Mahaffey KW, American Heart Journal (2002)

Information fournie au CA

Nb CAs (%)N=118

Détails de l’information fournie au CARésultats des examens complémentairesDossier médical complet« CRF standardisé »Rapports d’autopsieEléments du dossier médical

56 (47.4%)17 (30.3%)14 (25.0%)13 (23.2%)8 (14.3%)5 (8.9%)

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Composition du CA

Nb CAs (%)N=118

Composition du CANombre d’expertsFormation des expertsExperts indépendants de l’étudeExperts en aveugle du traitement

105 (89.0%)94 (89.5%)6 (5.7%)

92 (87.6%)54 (51.4%)

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Processus de décision

Nb CAs (%)N=118

Processus de décision 34 (28.8%)

Contrôle qualité 12 (10.4%)

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Recommandations pratiquesconcernant l’usage des comités d’adjudication dans les essais cliniques

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Quand utiliser un comitéd’adjudication?

• Dans les essais cliniques ayant pour critère de jugement principal un évènement subjectif tel que:– Évènement médical ayant une définition complexe (Infarctus du

myocarde, AVC, rémission)

– Décès de cause spécifique (décès d’origine cardio-vasculaire)

– Décision thérapeutique (transfusion sanguine, angioplastie coronaire)

– Evènement dont le diagnostic repose sur un examen radiologique (Sténose coronaire)

• Surtout en l’absence de double aveugle

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A rapporter dans le protocole

• Rapporter l’utilisation d’un comité d’adjudication pour évaluer le critère de jugement principal dans la partie matériel et méthode du protocole

• Justifier en fonction du type de critère de jugement et du double aveugle

• Décrire son fonctionnement comme suit:

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Sélection des cas à adjudiquer

• Adjudiquer tous les patients: meilleure solution mais demande temps et argent

• Définir les évènements à adjudiquer (même définition pour les investigateurs locaux et le comitéd’adjudication)

• Utiliser plusieurs méthodes pour capturer les évènements suspects – Évènements repérés par investigateurs locaux– Registres– « Core laboratories »

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• Définition des évènements suspects

• Tous les moyens utilisés pour repérer les évènements suspects ou rapporter si adjudication de tous les patients

• Qui sélectionnait les cas à transmettre et s’il était en aveugle

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Informations fournies au comitéd’adjudication

• Doivent être les plus complètes possible

• Dossier médical complet

• Résultats de tous les examens complémentaires et des avis spécialisés

• Suivi médecin référent

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• Toutes les informations fournies au comitéd’adjudication

• Qui collectait les données et s’il était en aveugle

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Composition du comitéd’adjudication

• Au moins 3 experts indépendants (de l’étude) dans le domaine du critère de jugement principal

• Entrainement des experts avant l’adjudication

• Si le critère de jugement implique plusieurs domaines:– Utiliser plusieurs comités d’adjudication ou un comité

avec des experts ayant des compétences différentes

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• Le nombre d’experts

• Leur domaine d’expertise

• S’ils ont été formés

• S’ils sont indépendants de l’étude

• Leur nom en appendice

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Evaluation du critère de jugement par le comité d’adjudication

• En aveugle du traitement reçu

• Définir une méthode pour atteindre un consensus entre les experts

• Contrôle qualité: réadjudiquer un certain nombre de cas

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• Si les experts sont en aveugle du traitement reçu

• Comment le consensus sera établi entre les experts

• Toutes les procédures relatives au contrôle qualité

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Conclusions

• Utilisation d’un comité d’adjudication à bon escient– Important dans les situations à fort risque de biais– Mais coûteux et chronophage

• L’utilisation d’un comité d’adjudication ne supprime pas le risque de biais:– Des biais peuvent être introduits dans son

fonctionnement

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Référence

• Dechartres A, Boutron I, Roy C, Ravaud P. “Inadequate planning and reporting of adjudication committees in randomized controlled trials: recommendation proposal ”Journal of Clinical Epidemiology, 2009 Jan 8. [Epub ahead of print]

Documents

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