COMMISSION DE LA TRANSPARENCE A 30 JUIN 2021

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/48 Avis version définitive

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS

30 JUIN 2021

acide tranexamique

EXACYL 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable

Nouvelles indications

L’essentiel

Avis favorable au remboursement dans la prévention et le traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an :

- Intervention chirurgicale gynécologique ou affections d'origine obstétricale, - Intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures

telles qu'une chirurgie cardiovasculaire

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

La prévention du saignement péri-opératoire repose sur l’identification et la correction des facteurs de risque préexistants (troubles de l’hémostase à risque hémorragique, management préopératoire des traitements antithrombotiques), et sur la prévention de la survenue ou de l’aggravation d’une coagulopathie (correction des facteurs favorisant tels que l’hypothermie ou l’acidose sévère, et dans certaines situations administration d’agents prohémostastiques).

Anti-hémorragique (Antifibrinolytique) Secteur : Hôpital


En cas d’hémorragie, l’approche thérapeutique (en dehors d’un geste chirurgical ou obstétrical) est une thérapeutique de compensation (transfusion) et de réduction de l’amplitude du phénomène (apport de facteurs de coagulation, inhibition de la fibrinolyse). En complément d’un éventuel geste chirurgical ou obstétrical et des stratégies de compensation ou de remplacement des éléments consommés, quelques médicaments sont actuellement autorisés et recommandés dans la prévention et la prise en charge d’une hémorragie dans un contexte de chirurgie gynécologique, d’affections obstétricales ou de chirurgie majeure : - les utérotoniques (oxytocine, sulprostone, carbétocine) dans la prévention et/ou le traitement de l’hémorragie du post-partum - l’aprotinine, à titre préventif, chez les patients adultes à haut risque de saignement majeur bénéficiant d'un pontage aortocoronarien isolé sous circulation extracorporelle, - l’acide tranexamique, recommandé dans le cadre péri-opératoire en chirurgie hémorragique et dont l’utilisation est suggérée par certaines recommandations dans le traitement des HPP ou leur prévention. Le bénéfice d’une intervention thérapeutique dans ces domaines peut se juger sur le volume de l’hémorragie, l’importance de la transfusion, la morbidité et la mortalité. Place d’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable dans la stratégie thérapeutique de prévention et traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an Lors d’une intervention chirurgicale gynécologique, d’une intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire : Compte tenu des données cliniques disponibles et des recommandations de bonnes pratiques cliniques, la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable est un traitement de 1ère intention dans les situations justifiant une inhibition de la fibrinolyse : - en prévention des hémorragies, son utilisation doit être réservée aux chirurgies majeures considérées à haut risque hémorragique du fait de la nature de l’intervention ou du terrain du patient, telle que la chirurgie cardiaque. Le bénéfice d’une administration systématique n’est pas établi ; - en cas de choc hémorragique, la prise en charge doit inclure l’administration d’acide tranexamique dès que possible dans les premières heures qui suivent la survenue du choc hémorragique. Lors d’affections d’origine obstétricale : Compte tenu des données cliniques disponibles et des recommandations de bonnes pratiques cliniques, la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable, a une place dans les situations justifiant une inhibition de la fibrinolyse : - en prévention des hémorragies, son administration doit être réservée aux situations à haut risque d’hémorragie du post-partum (notamment césarienne, saignement antepartum, anomalies d’insertion placentaire), en complément de l’oxytocine. Le bénéfice d’une administration systématique avant tout accouchement n’est pas démontré. - dans le traitement des hémorragies du post-partum résistantes aux utérotoniques. Il doit être administré le plus rapidement possible, en notant que des cas d’atteinte rénale aiguë (dont nécrose corticale) ont été rapportés avec des doses > 2 g.


Motif de l’examen Extensions d’indications

Indication(s) concernée(s)

Prévention et traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an. Les indications spécifiques incluent :

- Intervention chirurgicale gynécologique ou affections d'origine obstétricale, - Intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions

chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire.

SMR IMPORTANT

ASMR

Lors d’une intervention chirurgicale gynécologique, d’une intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire : Compte tenu : - De l’usage recommandé et bien établi en pratique clinique de l’acide

tranexamique, aussi bien pour prévenir, dans les situations à haut risque hémorragique, que pour traiter les hémorragies survenant dans un contexte chirurgical,

- Des données soutenant cet usage, issues notamment d’une méta-analyse ayant évalué l’acide tranexamique dans la prévention et le traitement des hémorragies péri-opératoires, tous types de chirurgies et dosages confondus, qui suggère une épargne transfusionnelle en comparaison au placebo,

- Des résultats d’une étude randomisée évaluant l’efficacité de l’acide tranexamique administré avant une chirurgie coronarienne à risque de complications, qui suggèrent également une épargne transfusionnelle importante (critère exploratoire) en comparaison au placebo, mais sans démonstration d’une réduction des décès ou complications thromboemboliques (critère principal composite),

- Des données de tolérance issues de ces études qui ne mettent pas en évidence d’augmentation des événements thrombotiques versus placebo, mais montrent une augmentation des crises convulsives en chirurgie cardiovasculaire où des posologies supérieures à celles recommandées par l’AMM sont utilisées,

- Des données cliniques disponibles dans les autres chirurgies visées par l’AMM, limitées et hétérogènes en termes de résultats et de niveau de preuve,

- Du besoin médical dans cette indication de l’AMM, compte tenu de l’impact sur la morbi-mortalité des hémorragies dues à une fibrinolyse survenant dans un contexte chirurgical,

la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique de prévention et de traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an lors d’une intervention chirurgicale gynécologique, thoracique abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire. Lors d’affections d’origine obstétricale : Compte tenu : - De l’usage recommandé et bien établi en pratique clinique de l’acide

tranexamique, aussi bien pour prévenir, dans les situations à haut risque hémorragique, que traiter les hémorragies survenant dans un contexte obstétrical,

- Des études cliniques de haut niveau de preuve disponibles évaluant cet usage, qui sont limitées à la prévention et au traitement des hémorragies du post-partum,

- Des résultats de ces études versus placebo qui démontrent une efficacité de l’acide tranexamique uniquement en prévention des hémorragies du post-partum lors d’accouchements par césarienne, sur un critère de faible pertinence clinique, et sans impact démontré sur la mortalité ou les besoins transfusionnels,

- Des données de tolérance issues de ces études, qui montrent des effets secondaires à type de nausées et vomissements, sans augmentation du risque d’événements thrombotiques ou d’insuffisance rénale par nécrose corticale,


- Du besoin médical dans cette indication de l’AMM, compte tenu de l’impact des hémorragies dues à une fibrinolyse sur la morbi-mortalité maternelle,

la Commission de Transparence considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5g/5mL IV, solution injectable, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique de prévention et de traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an lors d’affections d’origine obstétricale.

ISP EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.

Place dans la stratégie thérapeutique

Lors d’une intervention chirurgicale gynécologique, d’une intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire : Compte tenu des données cliniques disponibles et des recommandations de bonnes pratiques cliniques, la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable est un traitement de 1ère intention dans les situations justifiant une inhibition de la fibrinolyse : - en prévention des hémorragies, son utilisation doit être réservée aux chirurgies

majeures considérées à haut risque hémorragique du fait de la nature de l’intervention ou du terrain du patient, telle que la chirurgie cardiaque. Le bénéfice d’une administration systématique n’est pas établi ;

- en cas de choc hémorragique, la prise en charge doit inclure l’administration d’acide tranexamique dès que possible dans les premières heures qui suivent la survenue du choc hémorragique.

Lors d’affections d’origine obstétricale : Compte tenu des données cliniques disponibles et des recommandations de bonnes pratiques cliniques, la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable, a une place dans les situations justifiant une inhibition de la fibrinolyse : - en prévention des hémorragies, son administration doit être réservée aux

situations à haut risque d’hémorragie du post-partum (notamment césarienne, saignement antepartum, anomalies d’insertion placentaire), en complément de l’oxytocine. Le bénéfice d’une administration systématique avant tout accouchement n’est pas démontré.

- dans le traitement des hémorragies du post-partum résistantes aux utérotoniques. Il doit être administré le plus rapidement possible, en notant que des cas d’atteinte rénale aiguë (dont nécrose corticale) ont été rapportés avec des doses > 2 g.

Population cible

Compte tenu de l’hétérogénéité des indications et faute de données épidémiologiques suffisantes, la population cible d’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV solution injectable dans ces nouvelles indications ne peut être quantifiée.

Recommandations

Portée de l’avis En vertu de l’article R. 163-3 du code de la sécurité sociale, les spécialités génériques appartenant aux mêmes groupes génériques dont la spécialité de référence est inscrite sur la liste sécurité sociale ou sur la liste collectivités sont considérées comme remplissant la même condition de SMR que cette spécialité de référence. En conséquence, le présent avis, en ce qu’il porte sur le niveau de SMR, s’applique aux spécialités génériques appartenant au groupe générique dont EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable, est la spécialité de référence.


01 CONTEXTE

Il s’agit de la demande d’extension d’indication d’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les indications suivantes : « Prévention et traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an : • Intervention chirurgicale gynécologique ou affections d'origine obstétricale, • Intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire » Le principe actif d’EXACYL, l’acide tranexamique, est un antifibrinolytique qui développe une action anti-hémorragique par inhibition des activités fibrinolytiques de la plasmine. Ce médicament est disponible sous 3 formes galéniques différentes, dont une présentation injectable. Ces nouvelles indications ont été validées par l’AMM en décembre 2013, dans le cadre d’une harmonisation européenne des RCP des formes injectables d’acide tranexamique. Pour rappel, dans son dernier avis du 12 juin 20131, la Commission avait octroyé un SMR important dans les accidents hémorragiques entretenus par une fibrinolyse locale, comme c'est le cas dans les ménorragies et métrorragies (précédemment modéré) et maintenu le SMR modéré dans les autres indications : « Accidents hémorragiques dus à un état fibrinolytique primitif généralisé. Accidents hémorragiques au cours d'un traitement à effet fibrinolytique. Accidents hémorragiques entretenus par une fibrinolyse locale, comme c'est le cas dans les :

- hémorragies digestives ; - hématuries d'origine basse des adénomes prostatiques, des néoplasies malignes

prostatiques et vésicales, des lithiases, et, plus généralement, des affections urinaires hémorragiques au décours des interventions chirurgicales prostatiques et des actes chirurgicaux intéressant le tractus urinaire ;

- hémorragies opératoires otorhinolaryngologiques (adénoïdectomies et amygdalectomies).»

02 INDICATIONS

Ancien libellé d’indications : « Accidents hémorragiques dus à un état fibrinolytique primitif généralisé. Accidents hémorragiques au cours d'un traitement à effet fibrinolytique. Accidents hémorragiques entretenus par une fibrinolyse locale, comme c'est le cas dans les :

- ménorragies et métrorragies par dysfonctionnement hormonal, secondaires à des lésions traumatiques ou infectieuses ou dégénératives de l'utérus ;

- hémorragies digestives ; - hématuries d'origine basse des adénomes prostatiques, des néoplasies malignes

prostatiques et vésicales, des lithiases, et, plus généralement, des affections urinaires hémorragiques au décours des interventions chirurgicales prostatiques et des actes chirurgicaux intéressant le tractus urinaire ;

- hémorragies opératoires otorhinolaryngologiques (adénoïdectomies et amygdalectomies).» Nouveau libellé d’indications (AMM du 5 décembre 2013) :

1 Avis de la Commission de Transparence de la spécialité EXACYL (acide tranexamique) du 12 juin 2013 (renouvellement d’inscription et réévaluation du SMR) : https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-12342_EXACYL_avis2_RI_reevalSMR_CT12342.pdf

https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-12342_EXACYL_avis2_RI_reevalSMR_CT12342.pdf


« Prévention et traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an. Les indications spécifiques incluent : • Hémorragies causées par une fibrinolyse générale ou locale telles que :

- Ménorragies et métrorragies, - Hémorragies gastro-intestinales, - Affections urinaires hémorragiques, suite à une intervention chirurgicale prostatique ou des

actes chirurgicaux affectant les voies urinaires, • Intervention chirurgicale oto-rhino-laryngologique (adénoïdectomie, amygdalectomie, extractions dentaires), • Intervention chirurgicale gynécologique ou affections d'origine obstétricale, • Intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire, • Prise en charge d'hémorragies dues à l'administration d'un agent fibrinolytique. »

03 POSOLOGIE

« Adultes Sauf prescription contraire, les doses suivantes sont recommandées : • Traitement standard d’une fibrinolyse locale : 0,5 g (1 ampoule de 5 ml) à 1 g (1 ampoule de 10 ml ou 2 ampoules de 5 ml) d’acide tranexamique (ATX) par injection intraveineuse lente (= 1 ml/minute) deux à trois fois par jour. • Traitement standard d’une fibrinolyse générale : 1 g (1 ampoule de 10 ml ou 2 ampoules de 5 ml) d’acide tranexamique (ATX) par injection intraveineuse lente (= 1 ml/minute) toutes les 6 à 8 heures, équivalent à 15 mg/kg de poids corporel. Insuffisance rénale En cas d’insuffisance rénale conduisant à un risque d’accumulation, l’utilisation de l’acide tranexamique est contre-indiquée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la posologie de l’acide tranexamique doit être réduite en fonction du taux de créatinine sérique :

Créatinine sérique micromol/l

mg/dl

Dose IV Administration

120 à 249 1,35 à 2,82 10 mg/kg de poids corporel

Toutes les 12 heures

250 à 500 2,82 à 5,65 10 mg/kg de poids corporel


> 500 > 5,65 5 mg/kg de poids corporel


Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Population pédiatrique Chez l’enfant à partir de 1 an, pour les indications actuellement approuvées et décrites à la rubrique 4.1, la posologie est de l’ordre de 20 mg/kg/jour. Cependant, les données concernant l’efficacité, la posologie et la sécurité d’emploi sont limitées pour ces indications. L’efficacité, la posologie et la sécurité d’emploi de l’acide tranexamique chez les enfants subissant une intervention chirurgicale cardiaque n’ont pas été établies complètement. Les données actuellement disponibles sont limitées et décrites à la rubrique 5.1. Population âgée Aucune réduction de la posologie n’est nécessaire sauf en cas d’insuffisance rénale avérée.


Mode d’administration L’administration doit être faite strictement par injection intraveineuse lente. »

04 BESOIN MEDICAL

L’hémostase est un ensemble de processus complexes et interdépendants aboutissant à l’arrêt d’un saignement suite à l’effraction de l’endothélium vasculaire. Elle est composée de 3 étapes principales :

▪ l’hémostase primaire permettant la formation du clou plaquettaire, ▪ l’hémostase secondaire ou coagulation plasmatique correspondant à la formation d’un caillot

de fibrine qui stabilise le clou plaquettaire ▪ et enfin la fibrinolyse aboutissant à la dissolution du caillot sanguin.

Des situations particulières, comme un état fibrinolytique primitif généralisé, un traitement à effet fibrinolytique ou une fibrinolyse locale, entravent la cascade de la coagulation, provoquant des hémorragies. Les hémorragies sévères constituent une menace vitale pour les patients et conduisent potentiellement à une transfusion massive avec ses propres complications. Le saignement au bloc opératoire est une préoccupation majeure des anesthésistes. Il peut être lié soit à la procédure chirurgicale elle-même (type de chirurgie, technique chirurgicale, expérience du chirurgien), soit à des facteurs propres au patient (essentiellement les troubles de l’hémostase) qui augmentent le risque de saignement pour une intervention habituellement non hémorragique. Les situations les plus à risque de saignement sont la chirurgie cardiaque et la chirurgie orthopédique, et les situations obstétricales2 :

▪ Accidents hémorragiques lors d’interventions chirurgicales majeures telles qu’une chirurgie orthopédique, cardiovasculaire, thoracique ou abdominale. Ces interventions peuvent induire des saignements importants et la nécessité d’une transfusion sanguine, voire une réintervention pour cause d’hémorragie engageant le pronostic vital.

▪ Hémorragies d’origine obstétricale2 : l’Hémorragie du Post Partum (HPP)3 est l’une des complications obstétricales les plus redoutées. Elle concerne 5 à 10 %4 des accouchements et représente l’une des principales cause de mortalité maternelle, considérée comme majoritairement évitable. L’atonie utérine est la principale cause d’HPP.

La prévention du saignement péri-opératoire repose sur l’identification et la correction des facteurs de risque préexistants (troubles de l’hémostase à risque hémorragique, management préopératoire des traitements antithrombotiques), et sur la prévention de la survenue ou de l’aggravation d’une coagulopathie (correction des facteurs favorisant tels que l’hypothermie ou l’acidose sévère, et dans certaines situations administration d’agents prohémostastiques). En cas d’hémorragie, l’approche thérapeutique (en dehors d’un geste chirurgical ou obstétrical) est une thérapeutique de compensation (transfusion) et de réduction de l’amplitude du phénomène (apport de facteurs de coagulation, inhibition de la fibrinolyse). En complément d’un éventuel geste chirurgical ou obstétrical et des stratégies de compensation ou de remplacement des éléments consommés, quelques médicaments sont actuellement autorisés et recommandés dans la prise en charge d’une hémorragie dans un contexte de chirurgie gynécologique, d’affections obstétricales ou de chirurgie majeure :

- les utérotoniques (oxytocine, sulprostone, carbétocine) dans la prévention et/ou le traitement de l’hémorragie du post-partum (CNGOF 2014Erreur ! Signet non défini.),

2 Le saignement au bloc opératoire SFAR 2014, F. Bonhomme. 3 L’Hémorragie du Post Partum (HPP) est définie par l’OMS comme une perte sanguine dans les premières 24 heures supérieure à 500 mL lors d’un accouchement par voie basse et supérieure à 1000 mL pour une césarienne. 4 Collège national des gynécologues et obstétriciens français. Recommandations pour la pratique clinique “Les hémorragies du post-partum”. 2014 : http://www.cngof.asso.fr/data/RCP/CNGOF_2014_HPP.pdf

http://www.cngof.asso.fr/data/RCP/CNGOF_2014_HPP.pdf


- l’aprotinine, à titre préventif, chez les patients adultes à haut risque de saignement majeur bénéficiant d'un pontage aortocoronarien isolé sous circulation extracorporelle,

- l’acide tranexamique, recommandé dans le cadre péri-opératoire en chirurgie hémorragique (HAS 20145 et l’ESA 20136) et dont l’utilisation est suggérée par certaines recommandations dans le traitement des HPP (CNGOF 2014) ou leur prévention (ESA 2013).

Le bénéfice d’une intervention thérapeutique dans ces domaines peut se juger sur le volume de l’hémorragie, l’importance de la transfusion, la morbidité et la mortalité. Le besoin médical est actuellement partiellement couvert par les alternatives disponibles dans la prise en charge des hémorragies dans le cadre des interventions chirurgicales cardiovasculaires majeures (aprotinine). Néanmoins, il persiste un besoin médical non couvert à disposer de médicaments avec un profil de tolérance acceptable permettant de réduire la morbi-mortalité liée aux hémorragies survenant dans le contexte d’affections d’origine obstétricales, d’interventions chirurgicales gynécologiques, et d’autres interventions chirurgicales majeures telles que thoraciques et abdominales.

05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

L’identification des comparateurs cliniquement pertinents (CCP) a été faite dans le champ de l’AMM. Les CCP d’EXACYL (acide tranexamique), 5 g /5 mL IV, solution injectable, sont les médicaments ou toute autre thérapeutique utilisés en prévention ou traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an :

- lors d’une intervention chirurgicale gynécologique ou affections d'origine obstétricale,

- et lors d’une intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire.

05.1 Médicaments

Les comparateurs cliniquement pertinents d’EXACYL (acide tranexamique), 5 g /5 mL IV, solution injectable, correspondent aux spécialités pouvant être administrées par voie orale ou intraveineuse, partageant au moins une indication commune et possédant une place comparable dans la stratégie thérapeutique. Parmi ces comparateurs, on peut distinguer :

▪ dans la prise en charge des interventions chirurgicales cardiovasculaires majeures :

o TRASYLOL (aprotinine) dont l’indication n’est pas superposable à celle de l’acide tranexamique

5 HAS « Recommandations de bonne pratique sur le thème « transfusion de globules rouges homologues : produits, indications, alternatives », 2014. 6 Kozek-Langenecker S, Afshari A, AlbaladejoP et al. Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the

European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2013;30:270–382.


Tableau 1 : Comparateur cliniquement pertinents d’EXACYL (acide tranexamique) dans l’indication spécifique des interventions chirurgicales cardiovasculaires majeures

NOM (DCI)

Laboratoire

CPT* identique Oui / Non

Indication Date de l’avis

SMR ASMR

(Libellé)

Prise en charge

Oui / Non / en cours

TRASYLOL

(aprotinine)

Nordic Pharma

Non

L’aprotinine est indiquée à titre préventif pour la

réduction des saignements et des besoins

transfusionnels chez les patients adultes à haut risque

de saignement majeur bénéficiant d'un pontage

aortocoronarien isolé sous circulation extracorporelle

(c.-à-d. un pontage aorto-coronarien non associé à

une autre intervention de chirurgie cardiovasculaire).

L’aprotinine doit être utilisée exclusivement après

évaluation attentive des bénéfices et des risques, et

après prise en compte des autres traitements

disponibles.

25/01/2017

(Réévaluation du SMR)

En cours de réévaluation

par la CT

Important (Pas d’ISP)

ASMR V par rapport à l’acide tranexamique en tant que traitement préventif chez les patients adultes à haut risque de saignement majeur, représentés majoritairement par les patients sous double anti-agrégation plaquettaire qui ne peut être arrêtée sans risque dans les 5 jours qui précèdent le pontage aorto-coronarien isolé sous circulation extracorporelle (c.-à-d. un pontage aorto-coronarien non associé à une autre intervention de chirurgie cardiovasculaire).

Oui (Collectivité uniquement)

*classe pharmaco-thérapeutique

La spécialité ACIDE TRANEXAMIQUE MYLAN 0,5 g/ 5 mL, solution injectable7 dispose d’une AMM dans la même situation clinique que EXACYL (acide tranexamique) mais n’a pas été évalué par la CT à la date du présent avis. Il est retenu comme un comparateur cliniquement pertinent sous réserve des conclusions de la Commission si une demande d’évaluation est sollicitée. A noter que d’autres médicaments peuvent être utilisés pour la prévention et le traitement de l’hémorragie du post-partum (oxytocine carbétocine, sulprostone). Ne se situant pas au même stade de la stratégie thérapeutique, ils ne sont donc pas considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents d’EXACYL (acide tranexamique) 0,5g /5 mL IV.

05.2 Comparateurs non médicamenteux

Sans objet. Conclusion


Les comparateurs cliniquement pertinents de EXACYL (acide tranexamique) 0,5g /5 mL IV, solution injectable dans son extension d’indication d’AMM sont les médicaments cités dans le tableau 1 concernant l’indication spécifique des chirurgies cardiovasculaires. Dans les autres indications spécifiques, telles que les interventions chirurgicales gynécologiques ou affections d'origine obstétricale, les interventions chirurgicales thoraciques et abdominales et autres interventions chirurgicales majeures à l’exception des chirurgies cardiovasculaires, il n’existe pas de comparateur cliniquement pertinent.


06 INFORMATIONS SUR L’INDICATION EVALUEE AU NIVEAU

INTERNATIONAL

AMM La spécialité EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable ne dispose pas d’une AMM aux USA. Prise en charge Selon les informations transmises par le laboratoire à la date du dépôt du dossier :

Pays

PRISE EN CHARGE

Oui / Non / En cours Population(s)

Celle de l’AMM ou restreinte

Belgique Oui Population de l’AMM

A noter que la spécialité CYKLOKAPRON 100 mg / mL (acide tranexamique), solution injectable, non disponible en France et similaire à EXACYL 0,5 g/5 mL IV, solution injectable, est disponible dans de nombreux pays européens.

07 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

A l’appui de cette demande d’inscription d’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable, dans ces extensions d’indications, le laboratoire a déposé les données cliniques issues d’une revue de la littérature :

- en chirurgie, tous types confondus : une méta-analyse de 20128 d’études randomisées contrôlées incluant 10 488 patients a été identifiée dont l’objectif principal était d’évaluer l’effet de d’acide tranexamique sur la transfusion sanguine, les événements thromboemboliques et la mortalité chez les patients en chirurgie ;

- en chirurgie cardiaque : l’étude ATACAS publiée en 20179, multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle réalisée sur 4 662 patients et évaluant l’effet de l’administration prophylactique intraveineuse de l’acide tranexamique sur le risque de décès et de complications thromboemboliques chez les patients à haut risque de complications majeures subissant une chirurgie coronarienne ;

- dans les affections d’origine obstétricale : o une méta-analyse de 201510 de 12 études randomisées contrôlées, incluant 3 285

patientes, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’acide tranexamique dans la prévention de l’hémorragie du post-partum par rapport au placebo ou à l’absence de traitement ou aux agents utérotoniques ;

o l’étude TRAAP 1 publiée en 201811, randomisée, contrôlée en double aveugle chez 3 891 patientes dont l’objectif principal était d’évaluer l’effet de l’administration prophylactique d’une faible dose d’acide tranexamique (ATX) (1g) dans les 2 minutes suivant la naissance par voie basse par rapport au placebo après l’administration prophylactique d’oxytocine sur les hémorragies du post-partum (HPP) ;

o l’étude WOMAN, publiée en 201812, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle chez 20 060 patientes dont l’objectif était d’évaluer les effets de

8 Ker K, Edwards P, Perel P, et al. Effect of tranexamic acid on surgical bleeding: systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ 2012; 344:3054. 9 Paul S. Myles et al. Tranexamic Acid in Patients Undergoing Coronary-Artery Surgery. NEJM 2017; 376:136-48. 10 Novikova N, Hofmeyr GJ et Cluver C. Tranexamic acid for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2015;(6):CD007872. 11 Loïc Sentilhes et al. Tranexamic Acid for the Prevention of Blood Loss after Vaginal Delivery. N Engl J Med 2018; 379:731-42. 12 Woman TC. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women

with post-partum haemorrhage. Lancet 2017;389:2105‑16.


l’administration précoce de l’acide tranexamique dans le traitement des hémorragies du post-partum sur les décès, l’hystérectomie et autres critères d’intérêt.

Deux autres études d’intérêt ont par ailleurs été identifiées :

- L’étude CRASH 2 de 201013 randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez 20 211 patients dont l’objectif était d’évaluer l’effet de l’administration intraveineuse précoce d’acide tranexamique en prévention et traitement sur le risque de décès, les événements thromboemboliques et la transfusion sanguine chez les patients traumatisés (prévention et traitement).

- L’étude TRAAP 2 de 202114, randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle, chez 4431 patientes dont l’objectif était d’évaluer l’effet de l’administration prophylactique d’une faible dose d’acide tranexamique (1g) dans les 3 minutes après un accouchement par césarienne par rapport au placebo, après l’administration prophylactique d’agents utérotoniques.

07.1 Efficacité

Les données présentées ci-après sont issues des publications des études.

7.1.1 En situation chirurgicale

7.1.1.1 Chirurgie tous types confondus : métanalyse de 20128

Référence Ker K, Edwards P, Perel P, et al. Effect of tranexamic acid on surgical bleeding: systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ 2012;344:3054

Objectif principal de l’étude

Evaluer l’effet de l’acide tranexamique administré sur la transfusion sanguine, les événements thromboemboliques et la mortalité chez des patients devant subir une chirurgie.

Type de l’étude

Méta-analyse d’études randomisées contrôlées qui comparaient l’acide tranexamique avec l’absence de traitement ou le placebo dans les chirurgies programmées et d’urgence. Cette méta-analyse a été réalisée à partir des données publiées.

Nombre d’essais inclus

129 essais randomisés contrôlés, réalisés entre 1972 et 2011, incluant un total de 10 488 patients.

Traitements étudiés

Traitement par : - Acide tranexamique : modalités d’administration variables (en prophylaxie ou en cours de saignement) - Placebo (ou absence de traitement)

Critères de jugement

- Nombre de patients recevant une transfusion sanguine ; - Nombre de patients présentant un événement thromboembolique (infarctus du

myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) ;

- Nombre de décès.

Résultats : Au total, cette méta-analyse a porté sur 10 488 patients : 5 484 patients sous acide tranexamique et 5 004 patients dans le groupe contrôle. Au total, 126 (98 %) des études concernaient des chirurgies programmées et 3 (2 %) des chirurgies d’urgence. Parmi ces études, 11 (8 %) ont porté sur des enfants. Les études incluses ont évalué l’intérêt de l’acide tranexamique administré en prophylaxie selon des modalités variables en termes de posologie ou de délai d’administration, non précisées dans la

13 The CRASH-2 Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376:23-32. 14 Loïc Sentilhes et al. TRAAP2 - TRAnexamic Acid for Preventing of Blood Loss after cesarean delivery. NEMJ 2021; 384:1623-1634


publication. Celle-ci ne précise par ailleurs pas si les études incluses avaient évalué la forme injectable et/ou orale d’acide tranexamique. Les données disponibles étaient la transfusion sanguine (74 % ; n = 95 essais), l’infarctus du myocarde (56 % ; n = 73 essais), l’accident vasculaire cérébral (55 % ; n = 71 essais), la thrombose veineuse profonde (56 % ; n = 72 essais), l’embolie pulmonaire (51 % ; n = 66 essais) et la mortalité (56 % ; n = 72) Risque de transfusion sanguine Au total, cette méta-analyse a mis en évidence une réduction des transfusions sanguines de 38 % lors de l’administration d’acide tranexamique en comparaison au placebo ou à l’absence de traitement (RR = 0,62 ; IC95% = [0,58 ; 0,65] ; p < 0,001). Les essais inclus portaient sur des interventions cardiaques (n = 42), orthopédiques (n = 36), cérébrales (n = 7), gynécologiques (n = 5), hépatiques (n = 2), urologiques (n = 2), et vasculaires (n = 1). Les analyses en sous-groupes selon le type d’intervention ont été globalement cohérentes avec ceux de l’analyse principale, avec un RR compris entre 0,52 et 0,66 sauf dans les chirurgies gynécologiques (RR = 0,86 ; IC95% [0,48 ; 1,54]). Événements thromboemboliques Il n’a pas été mis en évidence de différence entre les groupes en termes d’événements thromboemboliques : infarctus du myocarde (RR = 0,68 ; IC95% = [0,43 ; 1,09]), AVC (RR = 1,14 ; IC95% = [0,65 ; 2,00]), thrombose veineuse profonde (RR = 0,86 ; IC95% = [0,53 ;1,39]) et embolie pulmonaire (RR = 0,61 ; IC95% = [0,25 ; 1,47] ; p = 0,27) ; Mortalité Un risque moindre de décès dans le groupe acide tranexamique a été mis en évidence dans l’analyse portant sur l’ensemble des 72 études (56 %) documentant ce critère (RR = 0,61, IC95% =

[0,38 ; 0,98] ; p = 0,04). Néanmoins, cette différence n’a pas été retrouvée dans l’analyse de sensibilité limitée aux 28 études ayant suivi une procédure d’allocation de traitement exempte de biais (RR = 0,67 ; IC95% = [0,33 ; 1,34] ; p = 0,25).

7.1.1.2 Données spécifiques en chirurgie cardiaque : étude ATACAS (Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery) (2017)9

Référence P. S. Myles, Tranexamic Acid in Patients Undergoing Coronary-Artery Surgery NEJM 2017;376:136-4815,16

Clinicaltrials.gov N° d’enregistrement : ACTRN12605000557639


Evaluer l’effet de l’acide tranexamique par voie IV sur le risque de décès et de complications thromboemboliques en comparaison au placebo chez des patients subissant une chirurgie coronarienne à risque de complications.

Type de l’étude Etude multicentrique, randomisée, de conception factorielle 2 x 2, en double aveugle (en cas de besoin pour sa préparation, l’anesthésiste pouvait avoir connaissance du traitement administré)

Date et durée de l’étude

Mars 2006 à octobre 2015 Patients inclus par 31 sites dans 7 pays

Principaux critères d’inclusion

- Patients adultes à haut risque de complications majeures défini par au moins un des critères suivants :

o En raison de l’âge : > 70 ans ; o Ou de la présence d’une des comorbidités suivantes : insuffisance

ventriculaire gauche modérée ou sévère ; intervention valvulaire, aortique ou anévrysme ventricule gauche simultanés, chirurgie de reprise, BPCO, IRC (créatinine de base > 150 µmol/l ou CrCl 45

15 Promoteur : Australian National Health and Medical Research Council and others. 16 Myles PS, Smith JA, Forbes A, et al. the ATACAS Trial Group. Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery (ATACAS) Trial: Rationale and design. Am Heart J. 2008 Feb;155(2):224-30.


mL/min), IMC > 25, hypertension pulmonaire (mPAP > 25 mmHg) et maladie vasculaire périphérique

- Devant subir une chirurgie coronarienne programmée, avec ou sans remplacement de valve cardiaque.

Principaux critères de non-inclusion

- Préférence du clinicien pour le traitement antifibrinolytique - Nécessité d’une intervention chirurgicale en urgence - Ulcération peptique active - Allergie à l’aspirine ou à l’acide tranexamique - Aspirine dans les 4 jours précédents, warfarine ou clopidogrel dans les 7 jours

précédents ou inhibiteurs du GIIb/IIIa dans les 24 heures - Faible numération plaquettaire ou antécédents hémorragiques,

- Insuffisance rénale sévère (Cr > 250 µmol/l ou CrCl 25 mL/min), hématurie récente, Antécédent thromboembolique, grossesse


Les patients étaient randomisés (1 : 1) pour recevoir : - Acide tranexamique : 100 mg/kg initialement, puis réduite à 50 mg/kg en cours d’étude en raison de la fréquence des convulsions (après l’inclusion de 1 526 patients). - ou placebo (solution saline 0,9 %). L’acide tranexamique et le placebo devaient être administrés en IV plus de 30 min après l’induction de l’anesthésie. Ce traitement venait en complément des traitements habituels. L’usage d’un antifibrinolytique en dehors du traitement à l’étude n’était pas autorisé. Note : l’étude prévoyait également la comparaison de l'aspirine versus placebo.

Critère de jugement principal

Critère composite associant décès et complications thromboemboliques (infarctus du myocarde non fatal, AVC, embolie pulmonaire, insuffisance rénale ou ischémie intestinale) dans les 30 jours post-chirurgie. Tous les événements étaient revus par un comité indépendant.

Parmi les critères de jugement secondaires

- Composantes du critère composite principal d’évaluation

- Réinterventions chirurgicales (pour cause d’hémorragie ou de tamponnade cardiaque)

- Recours à la transfusion.

- Tolérance : incidence des crises convulsives (évaluation clinique)

Taille de l’échantillon Afin de mettre en évidence une différence d’au moins 8,5% entre le groupe acide tranexamique et le groupe placebo, avec une puissance de 90% et un risque alpha de 5%, le nombre de sujets nécessaires a été évalué à 4 484 patients.

Méthode d’analyse des résultats

L’analyse principale des différents critères était réalisée dans la population ITT définie comme l’ensemble des patients randomisés ayant subi une chirurgie. Une analyse de sensibilité était réalisée après ajustement sur les critères de stratification prédéfinis (centre et chirurgie avec ou sans CEC).

Résultats : Effectifs Un total de 4 662 patients devant subir une chirurgie coronarienne et à risque de complications péri-opératoires ont été randomisés :

- 2 329 patients dans le groupe acide tranexamique, dont 2 310 inclus dans l’analyse du critère principal ;

- 2 333 patients dans le groupe placebo, dont 2 322 inclus dans l’analyse du critère principal. Principales caractéristiques des patients à l’inclusion Les données démographiques, médicales et péri-opératoires étaient similaires dans les deux groupes : âge moyen de l’ordre de 67 ans, FEVG > 50% pour 75% des patients, score NYHA ≥ 3 pour 30% des patients. Les comorbidités les plus fréquentes étaient l’hypertension (80%), l’angine de poitrine (68%), statut fumeur (66%), IDM dans les 90 jours (39%) et diabète (35%). Il s’agissait dans la majorité des cas d’une chirurgie programmée (71%), avec un pontage isolé sans remplacement de valve cardiaque (77%), conduite sous CEC (97%). Le nombre médian de greffons de pontage était de 3. La durée médiane de la chirurgie était de 3,7 heures.


Dans le groupe acide tranexamique, 758 ont reçu une dose de 100 mg/kg et 1 553 une dose de 50 mg/kg (réduction liée à la fréquence des convulsions observée sous le dosage plus élevé). Critères de jugement principal A 30 jours de la chirurgie, il n’a pas été mis en évidence de différence entre les groupes sur l’incidence du critère composite associant décès et complications thromboemboliques : 16,7 % (n = 386) dans le groupe acide tranexamique versus 18,1 % (n = 420) dans le groupe placebo, soit un risque relatif de 0,92 (IC95% = [0,81 ; 1,05], p = NS). Il n'a pas été mis en évidence d'interactions significatives entre le groupe de traitement et les caractéristiques démographiques ou péri-opératoires des patients. Les résultats sur les composantes du critère principal ont été les suivants :

- Décès : 1,1 % (n = 26/2 310) dans le groupe acide tranexamique versus 1,4 % (n = 33/2 320) dans le groupe placebo (RR = 0,79 ; IC95% = [0,47 ;1,32]) ;

- Infarctus du myocarde : 11,6 % (n = 269/2 310) versus 12,9 % (n = 300/2320) ; RR = 0,90 ; IC95% = [0,77 ; 1,05] ;

- Embolie pulmonaire : 0,6 % (n = 15/2 309) versus 0,6 % (n = 15/2 320) ; RR = 1,00 ; IC95% = [0,49 ;2,05] ;

- AVC : 1,4 % (n = 32/2 309) versus 1,5 % (n = 35/2 320) ; RR = 0,92 ; IC95% = [0,57 ; 1,48] ;

- Insuffisance rénale : 4,2 % (n = 98/2 309) versus 4,1 % (n = 96/2320) ; RR = 1,03 ; IC95% = [0,78 ; 1,35] ;

- Infarctus intestinal : 0,3 % (n = 8/2 309) versus 0,1 % (n = 3/2 320) ; RR = 2,68 ; IC95% = [0,71 ; 10,09].

Critères de jugement secondaires exploratoires, sans gestion de la multiplicité des

analyses

En l’absence de méthode de gestion de la multiplicité des analyses, les résultats sur les critères de jugement secondaires ont une valeur exploratoire. Ils sont présentés ci-après à titre informatif : - Besoin transfusionnel pendant l’hospitalisation :

o Besoin en transfusion, tous produits sanguins confondus : 37,9 % (n=876/2 311) des patients versus 54,7 % (n = 1 269/2 320) ;

o Besoin en transfusion de globules rouges : 32,8 % (n = 759/2 311) des patients versus 46,8 % (n = 1 086/2 320) ;

o Unités de produits sanguins transfusés : 4 331 versus 7 994 dans le groupe placebo, soit une différence de – 46% en faveur de l’acide tranexamique.

- Réinterventions chirurgicales en raison d’une hémorragie majeure ou d’une tamponnade cardiaque : 1,4 % (n = 32/2 310) des patients des patients du groupe acide tranexamique versus 2,8 % (n = 665/2 320) des patients sous placebo.

Parmi les critères secondaires figurait également l’évaluation de la tolérance, en particulier l’incidence des convulsions. Les crises convulsives ont été plus fréquentes dans le groupe acide tranexamique que dans le groupe placebo : 0,7 % (n = 15/2 304) versus 0,1 % (n = 2/2 327) respectivement. D’après les auteurs de la publication, la dose la plus faible de 50 mg/kg n'aurait pas réduit le risque de convulsions en comparaison à la dose plus élevée de 100 mg/kg.

7.1.1.3 Données spécifiques en traumatologie : étude CRASH-2 (2010)13

Référence

Shakur H, Roberts I, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2 :Clinical Randomisation of an Antifi brinolytic in Signifcant Haemorrhage 2): a randomised, placebo- controlled trial, Lancet 2010;376:23-32.

Clinicaltrials.gov N° d’enregistrement : NCT00375258



Evaluer l’effet de l’administration intraveineuse précoce d’acide tranexamique sur le risque de décès, les événements thromboemboliques et la transfusion sanguine chez les patients ayant subi un traumatisme.

Type de l’étude Essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo.


Mai 2005 (1er patient inclus) à mars 2010 Etude conduite dans 247 centres dans 40 pays.


Patients à partir de 16 ans victimes d’un traumatisme : - présentant une hémorragie importante (pression artérielle systolique <90 mm Hg ou fréquence cardiaque >110 battements par minute, ou les deux) OU considérés comme à risque d'hémorragie significative, - pris en charge dans les 8 heures suivant la blessure, - pour lesquels il existait une incertitude sur la nécessité de devoir administrer de l’acide tranexamique


- Indication claire à l’administration d’acide tranexamique d’après le médecin responsable


Les patients étaient randomisés (1 :1) pour recevoir : - Acide tranexamique : dose de charge de 1g par perfusion IV sur 10 minutes suivi d’une perfusion de 1g sur 8h, - ou le placebo (solution saline 0,9 %).


Mortalité toute cause à l’hôpital dans les 4 semaines suivant le traumatisme. Les causes du décès distinguaient les catégories suivantes : hémorragies, occlusion vasculaire (IDM, AVC, embolie pulmonaire), défaillance multiviscérale, traumatisme crânien et autres.

Parmi les critères de jugement secondaires

- Evénements thromboemboliques (IDM, AVC, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) - Interventions chirurgicales (neurochirurgie, chirurgie thoracique, abdominales et pelvienne) - Recours à la transfusion sanguine Ces critères étaient recueillis pendant l’hospitalisation jusqu’à J28.


Des analyses en sous-groupes étaient prévues selon le délai depuis le traumatisme (<1, 1-3, >3 h), la pression systolique, le score de Glasgow et le type de traumatisme (contondant ou pénétrant). L’analyse principale des différents critères était réalisée dans la population ITT.

Résultats : Effectifs Au total, 20 211 patients ont été randomisés dans cette étude :

- 10 093 patients dans le groupe acide tranexamique dont 10 060 analysés ;

- 10 114 dans le groupe placebo dont 10 067 analysés. Caractéristiques des patients Les caractéristiques démographiques et de la maladie étaient globalement comparables dans les 2 groupes de traitement. Il s’agissait en grande majorité d’hommes (84%), âgés en moyenne de 34,5 ans. Deux tiers des patients avait été pris en charge dans les 3h suivant le traumatisme. A l’inclusion, le score de Glasgow était compris entre 13/15 pour 68% des patients et inférieur à 8 (coma profond) pour 18%. Critère de jugement principal La mortalité toute cause a été significativement plus faible dans le groupe acide tranexamique par rapport au placebo : 14,5 % (n = 1 463/10 060) versus 16,0 % (n = 1 613/10 067) soit une différence absolue de 1,5 % et une diminution du risque relatif de 9 % (RR = 0,91 ; IC95% = [0,85 ; 0,97] ; p = 0,0035 ; analyse en ITT). Dans les deux groupes, la principale cause de décès était le traumatisme crânien (environ 61 % des décès) et le saignement (environ 53 % des décès). Les décès en raison d’un événement thrombotique (AVC, IDM embolie pulmonaire) ont été peu fréquents (0,3 % dans le groupe acide tranexamique versus 0,5 % dans le groupe placebo).


Les résultats selon la cause du décès montrent que cette différence était avant tout portée par une diminution des décès par hémorragie : 4,9 % (n = 33/10 060) versus 5,7 % (n = 48/10 067), RR = 0,85 ; IC95% = [0,76 ; 0,96]. Pour les autres causes de décès prédéfinies (occlusion vasculaire (IDM, AVC, embolie pulmonaire), défaillance multiviscérale, traumatisme crânien et autres), le risque relatif a été compris entre 0,85 et 0,97, avec une différence absolue entre les groupes en faveur de l’acide tranexamique au maximum de 0,2%. Il n’a pas été mis en évidence d’hétérogénéité pour les différentes analyses en sous-groupe pré-spécifiées. Critères de jugements secondaires exploratoires, sans gestion de la multiplicité des

analyses En l’absence de méthode de gestion de la multiplicité des analyses, les résultats sur les critères de jugement secondaires ont une valeur exploratoire. Ils sont présentés ci-après à titre informatif : - Incidence des événements thrombotiques fatals ou non (IDM, AVC, embolie pulmonaire et

thrombose veineuse profonde) : 1,7 % dans le groupe acide tranexamique et 2,0 % dans le placebo.

- Nécessité de recours à une transfusion sanguine : 50,4 % des patients du groupe acide tranexamique versus 51,3 % de ceux du groupe placebo]. Chez les patients concernés, le nombre d’unités transfusées est apparu similaire dans les deux groupes.

- Interventions chirurgicales : dans chacun des groupes, 48 % des patients ont subi au moins une intervention chirurgicale au cours de leur prise en charge (25 % des patients une intervention abdominale, 15 % une intervention thoracique, 10,5% une intervention neurologique et 6,5 % une intervention pelvienne).

7.1.2 Affections d’origine obstétricales

7.1.2.1 Prophylaxie des hémorragies du post-partum Etude TRAAP (TRAnexamic acid for Preventing postpartum hemorrhage after vaginal

delivery)11

Référence L. Sentilhes Tranexamic Acid for the Prevention of Blood Loss after Vaginal Delivery. ,N Engl J Med 2018;379:731-42.


Objectifs de l’étude Evaluer l’effet préventif sur l’HPP d’une faible dose d’acide tranexamique par voie IV (1g) dans les 2 minutes suivant la naissance par voie basse par rapport au placebo, en association à l’administration prophylactique d’oxytocine.

Type de l’étude Essai multicentrique, randomisé (1 :1) contrôlé en double aveugle versus placebo en 2 bras parallèles (réalisée dans le cadre d’un PHRC).


Etude réalisée dans 15 centres en France entre février 2015 et avril 2017.


Toute patiente âgée d’au moins 18 ans : - en travail, - dont l’accouchement est prévu par voie basse, - à partir de 35 semaines d’aménorrhée (SA), - dans le cadre d'une grossesse unique.


- Antécédents ou à risque d’événements thromboemboliques artériels ou veineux ou de saignement, antécédents d’épilepsie ou de convulsion, de pathologie cardiovasculaire, rénale ou hépatique, de maladie auto-immune, de drépanocytose, de trouble sévère de l’hémostase ; - Traitement par HBPM en cours ou par antiagrégant plaquettaire dans les 7 jours précédant l’accouchement ;


- âge < 18 ans, grossesse multiple, placenta prævia, anomalie de l’implantation placentaire, hématome rétroplacentaire, éclampsie ou syndrome HELLP17, mort fœtale in utero.


Les patientes étaient randomisées (1 :1) dans l’un des groupes suivants : - acide tranexamique 1g - placebo (solution saline) Ces traitements étaient administrés par voie intraveineuse lente (30 à 60 secondes) dans les 2 minutes suivant la naissance, après l'injection intraveineuse prophylactique systématique d'oxytocine lors de la délivrance de l'épaule antérieure et du clampage du cordon ombilical. Tous les autres aspects de la prise en charge étaient identiques dans les deux groupes et recommandations nationales françaises du CNGOF18.


Incidence de l’hémorragie post-partum (HPP) dans le post-partum immédiat définie par une perte sanguine ≥ 500 mL, mesurée à l’aide d’un sac de recueil Le sac était placé juste après la délivrance et laissé en place pendant au moins 15 minutes et jusqu'à ce que la personne chargée de l'accouchement considère que l'hémorragie a cessé.

Critères de jugement secondaires

Parmi les critères de jugement permettant d’évaluer les pertes sanguines : - perte sanguine au retrait du sac ; - incidence de perte sanguine ≥ 1000 mL ; - proportion de patientes ayant reçu un traitement utérotonique supplémentaire ; - proportion de patientes ayant eu recours à une transfusion sanguine ; - incidence de l’embolisation artérielle et de la chirurgie d’hémostase pour HPP ; - variation de l’hémoglobine entre le troisième trimestre de grossesse et le J2 post-

partum). Autres critères de jugement secondaires : - incidence des nausées, vomissements, phosphènes, vertiges en salle de travail

; - incidence de thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du

myocarde, convulsions, insuffisance rénale avec nécessité de dialyse dans les 12 semaines suivant l’accouchement ;

La tolérance au traitement était évaluée pendant toute la durée de l’hospitalisation et par interview téléphonique 3 mois après l’accouchement.


Analyse principale L’analyse principale du critère de jugement principal et des critères secondaires était réalisée dans la population ITT modifiée, définie comme la population de femmes randomisées et ayant accouché par voie basse. Des analyses en sous-groupes du critère de jugement principal étaient prévues chez les femmes présentant un risque accru d'hémorragie post-partum : femmes qui avaient des antécédents d'hémorragie post-partum ; celles ayant subi une épisiotomie, celles qui ont eu un accouchement vaginal chirurgical, et celles qui étaient considérées à risque d'hémorragie post-partum. Analyse des critères secondaires Le plan d’analyse statistique principal ne prévoyait pas d’ajustement pour les comparaisons multiples des critères de jugement secondaires, un ajustement post-hoc de ces analyses a été effectué par la méthode de Benjamini-Hochberg.

Taille de l’échantillon

Il a été estimé que l’inclusion de 3 628 femmes ayant accouché par voie basse permettrait de détecter une différence de 30 % sur le critère principal dans le groupe acide tranexamique par rapport au groupe placebo (7 % dans le groupe acide tranexamique contre 10 % dans le groupe placebo), avec une puissance d'au moins

17 HELLP (hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet) : syndrome associant une hémolyse, une élévation des enzymes hépatiques et une thrombopénie 18 Sentilhes L, Vayssière C, Deneux-Tharaux C, et al. Postpartum hemorrhage: guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians (CNGOF): in collaboration with the French Society of Anesthesiology and Intensive Care (SFAR). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016; 198: 12-21.


90 %, avec une erreur de type I bilatérale de 5 %. Étant donné le pourcentage attendu de femmes qui subiraient une césarienne après la randomisation (estimé à 5 à 10 %), il a été estimé qu’il faudrait inclure 4 000 femmes afin d'inclure le nombre nécessaire de femmes ayant accouché par voie basse.

Résultats : Effectifs L’étude TRAAP 1 a randomisé 4 079 femmes, parmi lesquelles 3 891 patientes ayant accouché par voie basse qui ont été incluses dans l’analyse : - 1 945 patientes dans le groupe acide tranexamique, - 1 946 dans le groupe placebo.

Critères de jugement principal Il n’a pas été mis en évidence de différence entre les groupes sur l’incidence de l’HPP définie par une perte sanguine ≥ 500 mL : 8,1 % (n = 156/1 921) dans le groupe acide tranexamique et 9,8 % (n = 188/1 918) ; RR = 0,83 ; IC95% = [0,68 ; 1,01] ; p = NS. Ces résultats ont été confortés par l’analyse avec imputation des données manquantes et dans la population per protocol. Les résultats dans les différents sous-groupes prédéfinis ont été cohérents avec ceux de l’analyse principale, sans interaction mise en évidence selon le sous-groupe analysé. Critères de jugement secondaires exploratoires En l’absence de différence significative sur le critère principal et compte tenu de la mise en place post-hoc d’une méthode de gestion de l’inflation du risque alpha, les résultats sur les critères de jugement secondaires ont une valeur purement exploratoire. Ils sont présentés ci-après à titre informatif :

- Pertes sanguines au retrait du sac : 199,1 mL dans le groupe acide tranexamique versus 210,4 dans le groupe placebo.

- Incidence de perte sanguine ≥ 1000 mL : 2,4 % dans le groupe acide tranexamique versus 3,0 % dans le groupe placebo.

- Recours aux agents utérotoniques additionnels du fait d’une hémorragie : 7,2 % dans le groupe acide tranexamique versus 9,7 % dans le groupe placebo ;

- Incidence des HPP sévères (> 1 000 mL) : 2,4 % dans le groupe acide tranexamique versus 3,0% dans le groupe placebo ;

- Proportion de patientes ayant eu recours à une transfusion sanguine ; 0,9 % dans les deux groupes

- Recours à une embolisation artérielle ou à une chirurgie d’hémostase : 0,2 % dans le groupe acide tranexamique versus 0,3 % dans le groupe placebo ;

- Variation de l’hémoglobine entre le 3ème trimestre de grossesse et J2 post-partum : −0,77±1,23 versus −0,79±1,28.

Tolérance Les nausées et vomissements ont été plus fréquents dans le groupe acide tranexamique que dans le groupe placebo : 7,0 % versus 3,2 %. Aucun cas n’a été jugé comme grave. L’incidence des accidents thromboemboliques dans les 3 mois du post-partum est apparue faible dans les 2 groupes (0,1 % dans le groupe acide tranexamique (n = 1/1 844) versus 0,2 % dans le groupe placebo (n = 4/1 849)) de même pour les convulsions (1 épisode versus aucun) ni d’épisodes d’insuffisance rénale liés à l’acide tranexamique. Etude TRAAP 2 (TRAnexamic acid for Preventing postpartum hemorrhage cesarean

delivery) (2021)14,19

19 Sentilhes, L., Daniel, V., Deneux-Tharaux, C. et al. TRAAP2 - TRAnexamic Acid for Preventing postpartum hemorrhage

after cesarean delivery: a multicenter randomized, doubleblind, placebo- controlled trial – a study protocol. BMC Pregnancy Childbirth 20, 63 (2020).


Références

L. Sentilhes, Tranexamic Acid for the Prevention of Blood Loss after Cesarean Delivery. N engl j med 384;17. L. Sentilhes, TRAnexamic Acid for Preventing postpartum hemorrhage after cesarean delivery: a multicenter randomized, doubleblind, placebo- controlled trial – a study protocol. BMC Pregnancy Childbirth 20, 63 (2020).


Objectifs de l’étude Évaluer l’effet préventif sur l’HPP d’une faible dose d’acide tranexamique par voie IV (1g) dans les 3 minutes après un accouchement par césarienne par rapport au placebo, après l’administration prophylactique d’agents utérotoniques.

Type de l’étude Essai multicentrique, randomisé contrôlé en double aveugle versus placebo avec 2 bras parallèles (réalisée dans le cadre d’un programme hospitalier de recherche clinique - PHRC).


Etude conduite dans 27 centres en France entre mars 2018 et avril 2020.


- Age ≥ 18 ans

- Accouchement par césarienne (réalisée avant ou pendant le travail),

- A partir de 34 semaines d’aménorrhée (SA).


- Antécédents thromboemboliques artériels ou veineux, d’épilepsie ou de convulsion, de pathologie cardiovasculaire, rénale ou hépatique, de maladie autoimmune, de drépanocytose, de trouble sévère de l’hémostase ;

- Hémoglobine ≤ 9g/L dans la semaine précédant l’accouchement ; - Traitement par HBPM en cours ou par antiagrégant plaquettaire dans les 7 jours

précédant l’accouchement ; - Placenta praevia, anomalie de l’implantation placentaire, hématome

rétroplacentaire, éclampsie ou syndrome HELLP, mort fœtale in utero ; - - Echec d’accouchement par voie vaginale, anesthésie générale planifiée.


Les patients étaient randomisés (1 :1) pour recevoir : - L’acide tranexamique 1g par intraveineuse - ou le placebo (solution saline 0,9%). Ces traitements étaient administrés par voie intraveineuse lente (30 à 60 secondes) dans les 3 minutes suivant la naissance, après l'injection intraveineuse prophylactique systématique d’un utérotonique (5 ou 10 UI d’oxytocine ou carbetocine), la délivrance et le clampage du cordon ombilical. Selon les pratiques locales, l’administration de l’utérotonique pouvait être suivi d'une perfusion d’oxytocine.


Incidence des HPP définies par une perte sanguine estimée calculée20 > 1000 mL ou une transfusion sanguine dans les 2 jours post-partum.


Critères de jugement permettant d’évaluer les pertes sanguines, aves gestion de la multiplicité des tests : - variation de l’hémoglobine (avant l’accouchement/J2) - variation de l’hématocrite (avant l’accouchement/J2) - perte sanguine moyenne estimée calculée - perte sanguine moyenne estimée par gravimétrie à la fin de l’accouchement

- recours à un traitement utérotonique supplémentaire incluant la sulprostone - incidence de la transfusion sanguine en post-partum - incidence de l’embolisation artérielle et de la chirurgie d’hémostase pour HPP - incidence d’HPP clinique significative évaluée par le clinicien Parmi les critères de tolérance - incidence des nausées, vomissements, phosphènes, vertiges en salle de travail - incidence de thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du

myocarde, convulsions, insuffisance rénale avec nécessité de dialyse dans les 12 semaines suivant l’accouchement.

Taille de l’échantillon Il a été estimé que 4 072 patientes étaient nécessaires pour montrer une diminution relative d’au moins 20 % sur l’incidence de l’HPP avec l’acide tranexamique en

20 Perte sanguine estimée calculée = perte sanguine estimée x (hématocrite préopératoire – hématocrite post-opératoire) / hématocrite préopératoire


comparaison au placebo, avec une puissance de 80 % et un risque alpha de 5 %. En anticipant que certaines femmes pourraient être exclues de l’analyse, l’effectif à inclure a été fixé à 4 524.


Analyse principale L’analyse principale du critère de jugement principal et des critères secondaires était réalisée dans la population ITT modifiée, définie comme la population de femmes randomisées et ayant accouché par césarienne. Deux analyses en sous-groupes du critère de jugement principal étaient pré-spécifiées, selon le moment de la césarienne (avant ou pendant le travail) et selon le risque d’HPP. Analyse des critères secondaires Le protocole prévoyait une gestion des comparaisons multiples des critères de jugement secondaires par la méthode de Benjamini-Hochberg. La séquence prédéfinie n’est pas présentée dans la publication.

Résultats : Effectifs L’étude TRAAP 2 a randomisé un total de 4 551 femmes, dont 4 431 patientes ayant accouché par césarienne retenue dans la population ITTm (2 222 patientes dans le groupe acide tranexamique et 2 209 dans le groupe placebo). Caractéristiques des patients à l’inclusion Les caractéristiques des patientes à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes. Les patientes avaient en moyenne 33 ans, leur IMC était de 26,2, 37% d’entre elles étaient primipares et 52% avaient un antécédent de césarienne. Concernant le moment de la délivrance de la césarienne, elle est intervenue avant le début du travail pour 71 % d’entre elles et après le travail pour 29 % d’entre elles. A l’inclusion, 99 % des patientes dans les deux groupes avaient reçu un agent utérotonique en prophylaxie (41 % de la carbétocine et 59 % de l’oxytocine). Pendant le travail 22 % d’entre elles ont reçu de l’oxytocine, et 59 % d’entre elles ont reçu un anticoagulant en prophylaxie après la délivrance.

Critère de jugement principal L’incidence des HPP (critère composite associant une perte sanguine calculée estimée > 1 000 mL et/ou une transfusion dans le 2 jours suivant l’accouchement) a été plus faible dans le groupe acide tranexamique que dans le groupe placebo : 26,7 % (n = 556/2086) et versus 31,6 % (n = 653/2067), soit un RR = 0,84 ; IC95% = [0,75 ; 0,94] ; p = 0,003. Cette différence était portée essentiellement par le sous-critère perte sanguine > 1 000 mL (26,4 % versus 31,6 %, RR = 0,84 ; IC95% = [0,75 ; 0,94]) et non par le sous-critère besoin transfusionnel (1,6 % versus 1,4 % ; RR = 1,16 IC95% = [0,71 ; 1,89]). Les résultats des analyses pré-spécifiées en sous-groupe ont été cohérents avec ceux observés dans la population globale. Critères de jugement secondaires, avec gestion de la multiplicité des analyses

Une différence entre les groupes, en faveur de l’acide tranexamique, a été mise en évidence sur les

critères perte de sang estimée calculée, variation de l’hémoglobine, et variation de l’hématocrite.

Il n’a néanmoins pas été mis en évidence de différence entre les groupes sur les critères cliniques en lien avec une hémorragie suivants : perte sanguine moyenne estimée par gravimétrie à la fin de l’accouchement, recours à un traitement utérotonique supplémentaire en cas de saignement excessif, survenue d’une hémorragie cliniquement significative d'après le clinicien, besoin transfusionnel en post-partum, ou nécessité d’une l’embolisation artérielle ou d'une chirurgie en urgence. Tolérance


Il n’y avait pas d’augmentation du nombre d’accidents thromboemboliques, de convulsions ni d’épisodes d’insuffisance rénale liés à l’acide tranexamique. Cependant, l’incidence des nausées vomissements a été plus élevée dans le groupe acide tranexamique que dans le groupe placebo (43.0 % vs. 36.3 % ; p < 0,001). Méta-analyse Cochrane de Novikova et al. (2015)Erreur ! Signet non défini.

Référence Novikova N, Hofmeyr GJ et Cluver C. Tranexamic acid for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2015;(6):CD007872


Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’acide tranexamique dans la prévention de l’HPP (Hémorragie du Post-Partum) par rapport au placebo ou à l’absence de traitement ou aux agents utérotoniques.

Type de l’étude

Méta-analyse Cochrane d’études randomisées évaluant l’acide tranexamique, seul ou en association à des agents utérotoniques, administré au moment de la délivrance ou au cours d’une césarienne, en prévention des HPP. Cette méta-analyse a été réalisée à partir des données publiées.

Essais inclus

12 essais randomisés contrôlés, réalisés entre 2001 et 2014, incluant un total de 3 285 patientes en bonne santé et à faible risque hémorragique. Parmi ces patientes, 2 453 ont accouché par césarienne programmée (9 études) et 832 par voie basse (3 études). Aucune étude comparant l’acide tranexamique et l’utilisation d’agent utérotonique n’a été trouvée.


Cette méta-analyse prévoyait les comparaisons suivantes : - Acide tranexamique versus placebo/absence de traitement - Acide tranexamique versus agents utérotoniques, - Comparaison des différentes posologies d’acide tranexamique, - Comparaison selon la voie d’administration de l’acide tranexamique. Toutes les patientes des groupes acide tranexamique et placebo/absence de traitement recevaient de façon concomitante des agents utérotoniques conformément aux recommandations locales. Selon l’étude, l’acide tranexamique pouvait être administré par voie orale ou par voie injectable, à des posologies variables.

Critères de jugement principaux

- Proportion de patientes ayant perdu au moins 500 mL de sang - Proportion de patientes ayant perdu au moins 1 000 mL de sang.


- Perte sanguine moyenne (en mL),

- Recours à une solution médicale additionnelle (administration de méthylérgométrine IV ou IM, d’oxytocine IV, misoprostol par voie rectale) pour contrôler l’hémorragie du post-partum,

- Recours à la chirurgie pour contrôler l’hémorragie du post-partum,

- Recours à la transfusion sanguine (non prédéfini). - Événements thromboemboliques

Résultats : Seules les analyses comparant l’acide tranexamique au placebo/absence de traitement ont été réalisées. Critères de jugement principaux Sur la proportion de patientes ayant perdu au moins 500 et 1000 mL de sang, une différence significative en faveur de l’acide tranexamique versus placebo/absence de traitement a été observée en termes de :

- perte ≥ 500 mL: RR = 0,52 ; IC95% = [0,42 ; 0,63] ; p < 0,00001, 6 études, 1 398 patientes ;

- perte ≥1000 mL: RR = 0,40 ; IC95% = [0,23 ; 0,71] ; p = 0,0015 ; 6 études, 2 093 patientes. Critères de jugement secondaires exploratoires

Concernant les critères de jugement secondaires, il a été observé avec l’acide tranexamique en comparaison au placebo/absence de traitement :


- un volume de perte de sang plus faible (différence = -77,79 mL ; IC95%= [-97,95 ; -57,64] ; 5 études ; 1 186 patientes),

- un moindre recours à une solution médicale additionnelle pour contrôler l’hémorragie du post-partum (RR = 0,48 ; IC95% = [-97,95 ; -57,64] ; 5 études ; 2 049 patientes),

- un moindre recours aux transfusions sanguines (RR = 0,24 ; IC95%= [0,11 ; 0,53] ; 6 études ; 1 698 patientes).

Il n‘a pas été mis en évidence de différence sur le risque d’événements thromboemboliques entre l’acide tranexamique et le placebo ou l’absence de traitements (RR = 0,98 ; IC95% = [0,14 ; 6,78] ; 11 essais ; 3012 patientes).

7.1.2.2 Traitement des hémorragies du post-partum : étude WOMAN (2017)12

Référence

WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:2105‑16.



Evaluer les effets de l’administration intraveineuse précoce de l’acide tranexamique sur les décès, l’hystérectomie et autres critères d’intérêt chez les patientes ayant une hémorragie du post-partum.

Type de l’étude Etude randomisée, multicentrique, en double-aveugle contrôlée versus placebo


Etude conduite dans 193 centres de 21 pays entre mars 2010 et avril 2016


- Femmes de 16 ans ou plus - Diagnostic clinique d’HPP (le diagnostic pouvait être basé sur une perte de sang estimée > 500 mL dans le cadre d’un accouchement par voie basse ou > 1 000 mL en cas de césarienne, ou toute perte sanguine susceptible de compromettre la stabilité hémodynamique) - Incertitude du praticien sur la pertinence d’administrer de l’acide tranexamique.

Traitements étudiées

Les patients étaient randomisés (1 :1) pour recevoir : - acide tranexamique21 : 1 g par voie IV renouvelé une fois si récidive dans les 24h ou saignement persistant après 30 minutes. - placebo (solution saline 0,9 %) A noter qu’il n’y avait pas de durée maximum préétablie entre le début de l’HPP et l’administration du traitement. Ces traitements étaient administrés en complément de la prise en charge habituelle.


Critère composite associant mortalité maternelle toutes causes et hystérectomie survenant dans les 42 jours suivant la randomisation. Dans les cas où il existait plusieurs causes des décès, les praticiens devaient renseigner qu’elle en était la principale cause.


Parmi les critères de jugement secondaires, sans gestion de la multiplicité des analyses (mesurés à la sortie de l’hôpital ou à J42 si patiente toujours hospitalisée) : - Mortalité par hémorragie (considéré dans la publication comme le « critère secondaire clé »), - Recours à une chirurgie pour hémostase (hystérectomie, ligature artérielle, embolisation, laparotomie…) - Tolérance, dont les événements thromboemboliques (IDM, AVC, TVP et EP), - Complications, - Qualité de vie via le questionnaire EQ-5D22

21 Spécialité CYKLOKAPRON, non disponible en France mais dans de nombreux autres pays européens. 22 EQ-5D (EuroQol 5 dimensions) : questionnaire générique de qualité de vie intégrant 5 dimensions : la mobilité, l’autonomie, les activités usuelles, la douleur/l’inconfort et l’anxiété/dépression. Le score obtenu est compris entre 0 (décès) et 1 (parfait état de santé).


Taille de l’échantillon

Il a été estimé initialement qu’un effectif de 15 000 patientes permettrait de mettre en évidence une différence relative de 25 % sur le critère principal composite entre le groupe acide tranexamique et le placebo (de 4 à 3 %) avec une puissance de 90 %. En cours d’étude, cet effectif a été réévalué à 20 000 patientes, ce qui permettrait de mettre en évidence une différence relative 25 % (de 3 à 2,25 %) sur le critère mortalité toutes causes. En effet, les investigateurs ont constaté que les cliniciens prenant en charge une HPP décidaient parfois dans le même temps de réaliser une hystérectomie et d’inclure la patiente dans l’étude. L’effectif a donc été augmenté dans l’objectif de compenser la dilution de l’effet potentiel du traitement liée aux hystérectomies déjà réalisées en même temps que les inclusions.

Méthode d’analyse

Les analyses principales ont été conduites sur la population ITT. Une analyse de sensibilité après ajustement sur le risque hémorragique à l’inclusion devait être réalisée pour le critère de jugement principal et le critère de jugement secondaire « clé ». Le protocole prévoyait des analyses en sous-groupe du critère principal selon le délai d’administration du traitement (<1, 1–3, >3 h), le type d’accouchement (voie basse ou césarienne) et la principale cause d’hémorragie (atonie utérine ou autres). Une analyse en sous-groupe du critère mortalité par hémorragie selon le délai entre l’administration et la naissance avait également été pré-spécifiée.

Résultats : Effectifs Au total, 20 060 patientes ont été randomisées dans cette étude (20 021 incluses dans l’analyse), avec 10 051 patientes dans le groupe acide tranexamique et 10 009 patientes dans le groupe placebo. Caractéristiques des patientes à l’inclusion Les caractéristiques des patientes étaient comparables entre les deux groupes à l’inclusion. Dans les deux groupes, 71 % des patientes ont accouché par voie basse et 29 % d’entre elles ont accouché par césarienne, avec une délivrance complète du placenta pour 90% des patientes. 96 % d’entre elles avaient reçu un utérotonique en prophylaxie. Les principales causes de l’HPP étaient l’atonie utérine (64 % des patientes dans le groupe acide tranexamique et 63 % dans le groupe placebo), le placenta prævia ou accréta (9 % dans chaque groupes) et un traumatisme chirurgical ou une déchirure (19 % dans le groupe acide tranexamique et 18 % dans le groupe placebo). Les volumes de sang perdu estimés étaient également comparables entre les deux groupes (≤ 1 000 mL pour 52 % des patientes). Critères de jugement principal Il n’a pas été mis en évidence de différence entre les groupes sur le critère de jugement principal associant mortalité globale et/ou hystérectomie : incidence de 5,3 % dans le groupe acide tranexamique versus 5,5 % dans le groupe placebo ; RR = 0,97, IC95% = [0,87 ; 1,09] ; p = NS. Les analyses de chacun des deux composants ont donné des résultats homogènes : - mortalité globale : 2,3 % vs 2,6 % ; RR = 0,88 ; IC95% = [0,74 ;1,05] - recours à l’hystérectomie : 3,6 % vs 3,5 % ; RR = 1,02 ; IC95% = [0,88 ; 1,07]. Les analyses en sous-groupe n’ont pas mis en évidence d’hétérogénéité de l’effet selon le type d’accouchement ou la principale cause de l’hémorragie. Parmi les 483 décès rapportés (227 dans le groupe acide tranexamique et 256 dans le groupe placebo), 77 % (n = 374/483) étaient survenus dans les 24h suivant la randomisation et 9 % (n = 43/483) dans la 1ère heure. La principale cause de décès rapportée par le clinicien était le saignement (72 %, n = 346/483).


Parmi les 709 hystérectomies réalisées, 86 % l’ont été le jour de la randomisation et 27 % dans l’heure suivant la randomisation. Critères de jugement secondaires, sans gestion de la multiplicité des analyses

En raison des résultats négatifs sur le critère principal, ceux sur les critères secondaires analysés ont une valeur exploratoire. Ils sont présentés à titre informatif ci-après : - mortalité en raison du saignement : 1,5 % (n = 155/10 036) dans le groupe acide tranexamique versus 1,9 % dans le groupe placebo (n = 191/99 85) ; RR = 0,81 IC95% = [0,65 ; 1,00]). Après ajustement sur le risque de saignement : RR = 0,78 ; IC95% = [0,62 ; 0,98]). Les analyses selon le délai d’administration suivant la randomisation suggèrent un intérêt de l’acide tranexamique sur ce critère si administré dans les 3 premières heures (1,2% vs 1,7% ; RR = 0,69, IC95% = [0,52 ; 0,91]), mais pas si au-delà (2,6 % vs 2,5 % ; RR = 1,07, IC95% = [0,76 ; 1,51]). - Besoin transfusionnel : un produit sanguin a été transfusé à 54% des patientes de chaque groupe (nombre similaire d’unités transfusés dans les deux groupes), - Recours à un agent utérotonique : 99,6 % des patientes du groupe acide tranexamique et 95,5 % du groupe placebo ont reçu au moins un utérotonique. Tolérance

Les événements indésirables étaient comparables entre les 2 groupes. Il n’y a pas été observé d’augmentation du risque de convulsions sous acide tranexamique comparativement au placebo (0,3 % versus 0,4 %), d’insuffisance rénale (1,3 % versus 1,2 %), ou d’événements thromboemboliques (0,3 % dans les deux groupes).

07.2 Qualité de vie

La qualité de vie des patients a uniquement été évaluée dans l’étude WOMAN (traitement des hémorragies du post-partum) à l’aide du questionnaire EQ-5D dans des analyses exploratoires. De ce fait, aucun résultat ne peut être retenu sur ce critère.

07.3 Tolérance

7.3.1 Données issues des PSUR

Les données de pharmacovigilance fournies sont issues du dernier PBRER (Periodic Benefit Risk Evaluation Report) couvrant la période du 1er février 2010 au 31 janvier 2013, soumis à l’ANSM en 2013. Sur cette période, 13 540 570 unités d’EXACYL 0,5 g /5 mL IV, solution injectable ont été vendues en France. Les risques importants identifiés sont les suivants : o thromboses et événements emboliques chez les patients ayant un risque augmenté de

thrombose ou les patients ayant une hématurie, o convulsions à forte dose ou en cas de mésusage (administration intra-thécale, intra-ventriculaire,

intra-cérébrale), o réactions sévères d’hypersensibilité, incluant l’anaphylaxie. Les nouvelles informations de tolérance ont conduit à ajouter « troubles visuels » dans la liste des effets indésirables, incluant des anomalies dans la perception des couleurs et la survenue de maladie veino-occlusive du foie, en particulier chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le prochain PBRER couvrira la période du 1er février 2013 au 25 mai 2025.

7.3.2 Données issues du RCP


7.3.2.1 Modifications de RCP

Plusieurs rectificatifs du RCP d’EXACYL 0,5 g/5 mL IV solution injectable concernant la tolérance

sont intervenus depuis sa dernière évaluation par la Commission en 2013 :

4.8. Effets indésirables : - Ajout de l’effet indésirable érythème pigmenté fixe à la fréquence indéterminée (rectificatif du

26 aout 2016) - Ajout de l’effet indésirable insuffisance rénale aigue due à une nécrose corticale rénale

à la fréquence indéterminée (rectificatif du 7 janvier 2020). Cet ajout concerne toutes les indications de l’AMM. Cet effet indésirable a été ajouté à l’initiative du laboratoire, à la suite de remontées de cas de pharmacovigilance ayant fait état de 21 cas dont 15 survenus dans le cadre d’une HPPErreur ! Signet non défini..

- Ajout d’affections oculaires : troubles visuels dont des troubles de la perception des couleurs à la fréquence indéterminée (rectificatif du 5 décembre 2013)

- Modification de la fréquence des affections gastro-intestinales qui passent de très rare à fréquent (rectificatif du 5 décembre 2013)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi - Ajout du paragraphe suivant concernant les atteintes rénales aigues dans le contexte de la

prise en charge de l’hémorragie du post-partum : « Des cas d’atteintes rénales aiguës (dont des nécroses corticales) ont été rapportés avec l’utilisation de l’acide tranexamique à des doses > 2g (doses totales) dans le traitement de l’hémorragie du post-partum. Par mesure de précaution, et comme la relation causale entre l’acide tranexamique et les atteintes rénales aiguës n’a pu être écartée, l’utilisation de doses > 2 g (doses totales) d’acide tranexamique doit être effectuée avec prudence dans l’hémorragie du post-partum. » (Rectificatif du 13 Décembre 2017)

L’ajout de cette mise en garde sur le risque d’atteinte rénale aigue dans le contexte de la prise en charge de l’hémorragie du post-partum fait suite à une enquête de pharmacovigilance de l’ANSM montrant que l’utilisation d’EXACYL 0,5 g/5 mL IV, solution injectable à des doses supérieures à 2 grammes (doses totales) pouvait représenter un facteur de risque d’atteinte rénale aiguë, notamment de type nécrose corticale, chez les patientes traitées pour une hémorragie du post-partum. Par mesure de précaution, et comme la relation causale entre l’acide tranexamique et les atteintes rénales aiguës n’avait pu être écartée, le RCP mentionne désormais que l’acide tranexamique à des doses > à 2 grammes doit être utilisé avec prudence dans la prise en charge de l’hémorragie du post-partum. La mise en garde concernant les atteintes rénales aigues dans le contexte de la prise en charge de l’hémorragie du post-partum a fait l’objet d’une lettre aux prescripteurs le 12 mars 201823. Le tableau comparatif des modifications du RCP est fourni en annexe.

7.3.2.2 Profil de tolérance Les effets indésirables repris dans le RCP sont issus des études cliniques et la pharmacovigilance post-commercialisation : - Effets indésirables fréquents : diarrhée, vomissements, nausées - Effet indésirable peu fréquent : dermite allergique - Effets indésirables de fréquence indéterminée :

o Convulsions, particulièrement en cas de mésusage (voir les rubriques 4.3 et 4.4) o Troubles visuels, dont des troubles de la perception des couleurs

23 Lettre aux professionnels de santé du 12 mars 2018 – EXACYL® 0,5 g/5 ml I.V., solution injectable (acide tranexamique) – Mises en gardes sur le risque potentiel d’atteinte rénale aiguë en cas d’utilisation de doses supérieures à 2 g (doses totales) dans les Hémorragies du Post-Partum (HPP) : https://ansm.sante.fr/uploads/2018/03/12/1339b01cd88829e026601c018552a036.pdf

https://ansm.sante.fr/uploads/2018/03/12/1339b01cd88829e026601c018552a036.pdf


o Malaise avec hypotension, avec ou sans perte de conscience (généralement après une injection intraveineuse trop rapide, exceptionnellement après une administration par voie orale)

o Thrombose artérielle ou veineuse susceptible de survenir dans n’importe quel site o Réactions d’hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques (urticaire, angio-

œdème, choc anaphylactique) et des éruptions cutanées diverses o Erythème pigmenté fixe o Insuffisance rénale aiguë due à une nécrose corticale rénale

07.4 Résumé & discussion

A l’appui de cette demande d’extension d’indication de la spécialité EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable, le laboratoire a présenté les données issues d’une recherche bibliographique : 2 publications dans les indications chirurgicales (1 méta-analyse et 1 études randomisées) et 3 publications dans la prise en charge de l’HPP (1 méta-analyse et 2 études randomisées). Deux autres études d’intérêt ont par ailleurs été identifiées pour ce dossier, l’une chez les patients traumatiques, l’autre dans la prévention de l’HPP. Efficacité Données en chirurgie L’étude ATACAS est une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle ayant évalué l’effet de l’administration par voie intraveineuse de l’acide tranexamique dans les 30 minutes suivant l’induction de l’anesthésie chez 4 662 patients subissant une chirurgie coronarienne à risque de complications. L’acide tranexamique était administré à dose élevée, avec une dose de charge de 100 mg/kg pour les 1ers patients inclus, diminuée à 50 mg/kg en cours d’étude (posologie non conforme au RCP mais conforme aux recommandations internationales). A 30 jours de la chirurgie, il n’a pas été mis en évidence de différence entre les groupes sur l’incidence du critère principal composite associant décès et complications thromboemboliques : 16,7 % (n = 386) dans le groupe acide tranexamique versus 18,1 % (n = 420) dans le groupe placebo, soit un risque relatif de 0,92 (IC95% = [0,81 ; 1,05], p = NS). Les critères secondaires, analysés sans gestion de la multiplicité des tests, suggèrent une diminution des besoins transfusionnels dans le groupe acide tranexamique en comparaison au placebo (transfusion chez 37,9% des patients versus 54,7%, avec 4 331 unités transfusées versus 7 994) ainsi qu’une diminution des hémorragies majeures ou des tamponnades cardiaques (1,4% versus 2,8%). Cette étude n’a pas montré d’impact de l’acide tranexamique sur la mortalité toutes causes. L’étude CRASH 2 est une étude en double aveugle, randomisée, versus placebo ayant évalué l’effet de l’administration précoce d’acide tranexamique chez 20 211 patients ayant subi un traumatisme. Parmi ces patients, 48% avaient subi une chirurgie au cours de l’étude. Cette étude montre une diminution de la mortalité globale dans le groupe acide tranexamique en comparaison au placebo (critère principal) : 14,5 % versus 16,0 ; RR = 0,91, IC95% = [0,85 ; 0,97] ; p = 0,0035. Cette différence était avant tout portée par une diminution des décès par hémorragie (4,9 % versus 5,7 %), considérée comme la cause de décès pour 53% des patients. Pour les autres causes de décès prédéfinies (occlusion vasculaire (IDM, AVC, embolie pulmonaire), défaillance multiviscérale, traumatisme crânien et autres), le risque relatif était compris entre 0,85 et 0,97 et la différence absolue entre les groupes en faveur de l’acide tranexamique était de l’ordre de 0,2% au maximum. Les critères secondaires, analysés sans gestion de la multiplicité des tests, ne montrent pas de diminution des besoins transfusionnels dans le groupe acide tranexamique en comparaison au placebo (transfusion pour 50,4% versus 51,3%). Le laboratoire a par ailleurs présenté une méta-analyse (129 études contrôlées randomisées, 10 488 patients) ayant pour objectif d’évaluer l’intérêt de l’acide tranexamique administré en situation chirurgicale, toutes chirurgies confondues, en comparaison au placebo/absence de traitement. Les analyses mettent en évidence une épargne transfusionnelle avec l’usage de l’acide tranexamique (critère principal). Néanmoins, les études incluses avaient évalué l’acide tranexamique aussi bien


sous forme injectable qu’orale, et selon de multiples schémas thérapeutiques en termes de posologie ou du délai d’administration. De plus, certaines de ces études sélectionnées ne concernaient pas l’extension d’indication évaluée (chirurgies urologiques). Données dans les affections d’origine obstétricale :

▪ prophylaxie de l’hémorragie du post-partum Les études TRAAP 1 et TRAAP 2 sont deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, réalisées exclusivement dans des centres hospitaliers français, dans le cadre d’un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC). Ces études évaluaient l’intérêt de l’acide tranexamique (1 g) en prévention des hémorragies du post-partum, la 1ère chez 4 079 patientes ayant accouché par voie basse et la seconde chez 4 431 patientes ayant accouché par césarienne. Dans ces études, l’acide tranexamique était administré en parallèle de l’administration d’utérotoniques. Dans les accouchements par voie basse, l’étude TRAAP 1 n’a pas mis en évidence de différence sur l’incidence des HPP (perte sanguine ≥ 500 mL) que les patientes aient reçu de l’acide tranexamique ou un placebo dans les 2 minutes suivant la naissance (8,1 % versus 9,8 % ; RR = 0,83 ; IC95% = [0,68 ; 1,01]). Le recours aux transfusions sanguine a été faible et similaire dans les 2 groupes (0,9%), de même que le recours à une embolisation artérielle ou à une chirurgie d’hémostase (0,2 % versus 0,3 %). Dans les accouchements par césarienne, l’étude TRAAP 2 a mis en évidence une diminution de l’incidence des HPP (critère principal, défini par une perte sanguine calculée estimée > 1000 mL ou le recours à une transfusion) dans le groupe acide tranexamique en comparaison au placebo : 26,7 % versus 31,6 %, soit un RR = 0,84 ; IC95% = [0,75 ; 0,94] ; p = 0,003. Cette différence était portée essentiellement par le sous-critère perte sanguine > 1 000 mL (26,4 % versus 31,6 %, RR = 0,84 ; IC95% = [0,75 ; 0,94]) et non par le sous-critère besoin transfusionnel (1,6 % versus 1,4 % ; RR = 1,16 IC95% = [0,71 ; 1,89]). Cependant, ces résultats n’ont pas été confortés par ceux sur les critères secondaires, analysés avec une gestion de la multiplicité des tests. Ainsi, il n’a pas été mise en évidence de différence entre les groupes sur les autres critères cliniques relatifs aux hémorragies (pertes sanguines estimées par gravimétrie, HPP évaluées par le clinicien, utilisation supplémentaires d’utérotoniques, transfusion sanguine), uniquement sur la variation de l’hématocrite et de l’hémoglobine. Le laboratoire a par ailleurs présenté une méta-analyse (12 études contrôlées randomisées, 3 285 patientes) ayant pour objectif d’évaluer l’intérêt préventif de l’acide tranexamique de l’HPP, en comparaison au placebo/absence de traitement. Les résultats montrent une diminution perte de la perte sanguine avec l’acide tranexamique en comparaison au placebo/absence de traitement. Néanmoins, les études incluses avaient évalué de multiples schémas thérapeutiques en termes de posologie ou du délai d’administration.

▪ traitement de l’hémorragie du post-partum L’étude WOMAN est une étude internationale, randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle ayant étudié les effets de l’administration intraveineuse précoce de l’acide tranexamique sur chez 20 060 patientes ayant une hémorragie du post-partum (71 % suite à un accouchement par voie basse et 29 % suite à un accouchement par césarienne). Toutes avaient reçu une dose cumulée ≤ 2 g. Cette étude n’a pas mis en évidence de différence entre le groupe acide tranexamique et le groupe placebo sur le critère de jugement principal composite associant mortalité globale et/ou hystérectomie (5,3 % versus 5,5 % ; RR = 0,97, IC95% = [0,87 ; 1,09]). Le recours aux transfusions sanguines est apparu similaire dans les 2 groupes (54 %).

Tolérance En chirurgie, les études ATACAS (chirurgie cardiaque) et CRASH-2 (chirurgie du patient traumatologique) n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque thromboembolique liée à l’utilisation de l’acide tranexamique par rapport au placebo.


L’étude ATACAS, dans les chirurgies cardiaques (pontage aortocoronarien), a montré une augmentation des crises convulsives dans le groupe acide tranexamique par rapport au groupe placebo (0,7 % versus 0,1 % respectivement). A noter que la posologie de la dose de charge d’acide tranexamique fixée initialement à 100 mg/kg a été revue à la baisse en cours d’étude eu égard aux cas de convulsions rapportés. Ce risque n’a pas été mis en évidence dans les autres études fournies ayant évalué l’acide tranexamique dans d’autres situations chirurgicales. Dans la prévention et le traitement des hémorragies du post-partum, les études TRAAP 1, TRAAP 2 et WOMAN n’ont pas montré d’augmentation du nombre d’accidents thromboemboliques, de convulsions ni d’épisodes d’insuffisance rénale liés à l’acide tranexamique par rapport au placebo. Cependant, l’incidence des nausées et vomissements était plus élevée dans le groupe acide tranexamique que dans le groupe placebo (7,0 % vs. 3,2 % pour TRAAP 1 et 43,0 % vs. 36,3 % pour TRAAP 2 respectivement). L’incidence de ces événements n’était pas documentée dans les autres études présentées. Le profil de tolérance de l’acide tranexamique injectable dans ces nouvelles indications est globalement similaire à celui observé dans les autres indications, avec notamment des événements indésirables d’ordre gastro-intestinal (diarrhées, nausées et vomissements). A noter qu’en 2020, postérieurement au dernier examen par la Commission, le risque d’insuffisance rénale aiguë due à une nécrose corticale rénale a été ajouté comme effet indésirable dans le RCP à l’initiative du laboratoire, à la suite de remontées de cas de pharmacovigilance. En 2017, une enquête de pharmacovigilance de l’ANSM avait déjà conduit à l’ajout d’une mise en garde sur l’utilisation de l’acide tranexamique à des doses supérieures à 2 grammes (dose totale) en raison d’un risque potentiellement accru d’atteinte rénale aiguë, notamment de type nécrose corticale, chez des patientes traitées pour une hémorragie du post-partum. Discussion La portée des résultats est limitée par les points suivants : - Dans le contrôle des hémorragies survenant dans un contexte chirurgical, les données cliniques

disponibles suggèrent essentiellement une efficacité de l’acide tranexamique en termes

d’épargne transfusionnelle. On ne dispose néanmoins pas d’études cliniques de haut de niveau

de preuve spécifiques à chaque type de chirurgie et selon que l’administration soit préventive

et/ou curative. Les posologies évaluées dans la métanalyse étant multiples, et celle dans l’étude

en chirurgie cardiaque étant nettement supérieure à celle recommandée par le RCP, il existe

des incertitudes quant à la quantité d’effet de l’acide tranexamique dans les conditions validées

par l’AMM.

- Dans les affections obstétricales, les données cliniques disponibles sont limitées aux

hémorragies du post-partum (HPP). Dans les études évaluant l’intérêt prophylactique de l’acide

tranexamique administré selon les recommandations françaises, l’étude réalisée dans un

contexte de césarienne montre une diminution de l’incidence des HPP contrairement à celle

réalisée chez des femmes accouchant par voie basse. L’interprétation de ces résultats reste

néanmoins délicate du fait de la difficulté à évaluer de manière fiable les pertes sanguines en

peripartum qui permettent de faire le diagnostic de l’HPP, d’autant que la méthode utilisée n’était

pas identique dans ces deux études. Elles suggèrent par ailleurs l’absence d’impact d’une

prophylaxie par acide tranexamique sur les besoins transfusionnels. A noter que les résultats de

ces deux études, réalisées exclusivement dans des centres français, ne viennent donc pas

confirmer ceux d’une méta-analyse Cochrane antérieure qui suggérait un impact en termes

d’épargne transfusionnelle et de diminution de la survenue d’HPP.

- La principale étude ayant évalué l’intérêt de l’acide tranexamique dans le traitement des HPP

n’a pas mis en évidence de réduction du critère associant mortalité toutes causes +

hystérectomie en comparaison au placebo. On peut néanmoins s’interroger sur la transposabilité

de ces résultats et sur la pertinence de ce critère de jugement, dans un contexte où le

recrutement des patientes a été réalisé essentiellement dans des pays à faibles niveaux de

ressources. Tandis que les hystérectomies sont positionnées tardivement dans les algorithmes

de prise en charge de l’HPP des pays à ressources élevées, elles sont réalisées beaucoup plus


précocement dans les pays où les autres ressources, dont les produits sanguins, sont limitées,

et où la mortalité y est plus élevée. A noter que les analyses exploratoires de la mortalité par

hémorragie selon le délai d’administration suggèrent un intérêt de l’acide tranexamique sur ce

critère s’il est administré dans les 3 premières heures suivant la randomisation (1,2% vs 1,7%),

mais pas si au-delà (2,6 % vs 2,5 %).

En situation chirurgicale Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance et des limites en termes de transposabilité des résultats il est n’est pas attendu d’impact supplémentaire d’EXACYL (acide tranexamique) sur la morbi-mortalité des patients, en dehors d’une épargne transfusionnelle, uniquement dans un contexte de chirurgie majeure à haut risque hémorragique. En conséquence, EXACYL solution injectable (acide tranexamique) n’est pas susceptible d’apporter une réponse supplémentaire au besoin médical partiellement couvert identifié. Dans les affections obstétricales Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance et des limites en termes de transposabilité des résultats, un ’impact supplémentaire d’EXACYL (acide tranexamique) sur la morbi-mortalité n’est pas attendu, en dehors d’une réduction, de faible pertinence clinique, de l’incidence des hémorragies du post-partum en cas d’administration prophylactique dans un contexte de césarienne. En conséquence, EXACYL solution injectable (acide tranexamique) n’est pas susceptible d’apporter une réponse supplémentaire au besoin médical non couvert identifié.

07.5 Programme d’études

Aucun programme d’études n’a été présenté par le laboratoire.

08 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Hémorragies survenant dans un contexte chirurgical Selon les recommandations de la SFAR en 201524 sur la réanimation du choc hémorragique, en dehors d’un contexte d’'hémorragie digestive ou obstétricale, la prise en charge d’un choc hémorragique inclut l’administration d’acide tranexamique dès que possible dans les premières heures qui suivent la survenue du choc hémorragique chez les patients traumatisés (Grade 1 +) ou non traumatisés (Grade 2 +). Selon les recommandations de la HAS de 201425, il est recommandé d’utiliser l’acide tranexamique dans le cadre péri-opératoire en chirurgie hémorragique, chez les patients ne présentant pas de contre-indication à ce produit (grade A). En traumatologie, il est également recommandé d’utiliser l’acide tranexamique dans les 3 premières heures de la prise en charge d’un polytraumatisme (grade A). Selon les recommandations européennes de l’ESA (European Society of Anaesthesiology) sur la prise en charge des saignements péri-opératoires sévères, mises à jour en 201626, l’acide tranexamique est recommandé en prévention des saignements au cours des chirurgies majeures et/ou pour traiter les saignements dus (ou suspectés de l’être) à une hyperfibrinolyse (e.g. une dose de 20 à 25 mg/kg) (grade 1B). L’acide tranexamique peut réduire les pertes de sang péri-opératoires et les besoins transfusionnels, ce qui peut être hautement cout-

24 Société Française d’Anesthésie et de Réanimation (SFAR). Recommandations sur la réanimation du choc hémorragique. 2015. 25 Recommandation de bonne pratique – Transfusion de globules rouges homologues : produit, indications alternatives - Novembre 2014 26 Kozek-Langenecker S, Ahmed AB, Afshari A, et al. Management of severe perioperative bleeding. Guidelines from the

European Society of Anaesthesiology. First update 2016. Eur J Anaesthesiol 2017; 34:332–395.


efficace dans plusieurs contextes de chirurgies majeures et de trauma (grade B). En dehors de ces recommandations générales, d’autres plus spécifiques sont émises selon le type de chirurgie : - Chirurgie cardiovasculaire :

o l'administration prophylactique d'acide tranexamique est recommandée avant mise en place de la CEC chez les patients subissant un pontage coronarien (grade 1A)

o il est suggéré que l'acide tranexamique soit appliqué de façon topique sur la cavité thoracique pour réduire la perte de sang postopératoire après une chirurgie cardiaque (grade 2C)

- Chirurgie gynécologique : il est suggéré de ne pas utiliser l’acide tranexamique dans opérations gynécologiques bénignes comme la myomectomie (grade 2B).

- Chirurgie viscérale et transplantation : o l'acide tranexamique est recommandé pour le traitement de la fibrinolyse (mise en

évidence par le suintement microvasculaire ou la mesure de la lyse du caillot) mais pas pour la prophylaxie de routine (grade 1C).

o Il est suggéré que l'acide tranexamique soit envisagé chez les patients cirrhotiques subissant une résection hépatique (grade 2C)

Dans la prise en charge des chirurgies cardiaques majeures, une posologie maximale de 100 mg/kg est recommandée selon les recommandations de l’ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) de 201927 et les recommandations de l’ISMICS (International Society for Minimally Invasive Cardiothoracic Surgery) de 201128. Les recommandations de l’ESA ne précisent pas la posologie d’acide tranexamique à administrer. Selon les recommandations de la NATA (Network for the Advancement of Patient Blood Management, Haemostasis and Thrombosis) de 201929 concernant la prise en charge pédiatrique des chirurgies cardiaques, l’administration prophylactique d’acide d’analogues de la lysine (acide tranexamique ou EACA30) est recommandée pour tous les nouveau-nés et enfants subissant une chirurgie cardiaque avec une circulation extracorporelle afin de diminuer les hémorragies péri-opératoire et la transfusion (grade 1B). Cependant chez ces patients, il est recommandé de ne pas administrer des doses élevées d’analogues de la lysine à cause des risques de convulsions cliniques (grade 1C). Les analogues de la lysine doivent être préférés à l’aprotinine pour les nouveau-nés et enfants subissant une chirurgie cardiaque avec une circulation extracorporelle (grade 2C). Place de qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable dans la stratégie thérapeutique : Compte tenu des données cliniques disponibles et des recommandations de bonnes pratiques cliniques, la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable est un traitement de 1ère intention dans les situations justifiant une inhibition de la fibrinolyse : - en prévention des hémorragies, son utilisation doit être réservée aux chirurgies majeures

considérées à haut risque hémorragique du fait de la nature de l’intervention ou du terrain du patient, telle que le chirurgie cardiaque. Le bénéfice d’une administration systématique n’est pas établi ;

- en cas de choc hémorragique, la prise en charge doit inclure l’administration d’acide tranexamique dès que possible dans les premières heures qui suivent la survenue du choc hémorragique.

Hémorragies survenant dans un contexte d’affections d’origine obstétricales

27 Engelman DT, Ben Ali W, Williams JB, et al. Guidelines for Perioperative Care in Cardiac Surgery: Enhanced Recovery After Surgery Society Recommendations. JAMA Surg. 2019;154(8):755–766. 28 Menkis AH, et al. Drug, devices, technologies, and techniques for blood management in minimally invasive and conventional cardiothoracic surgery: a consensus statement from the International Society for Minimally Invasive Cardiothoracic Surgery (ISMICS) 2011. Innovations (Phila). 2012 Jul-Aug;7(4):229-41. 29 David Faraoni et al. Patient Blood Management for Neonates and Children Undergoing Cardiac Surgery: 2019 NATA Guidelines. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2019 Dec;33(12):3249-3263 30 Acide aminocaproïque


En prévention de l’hémorragie du post-partum, le CNOGF (Collège national des gynécologues et obstétriciens français) en collaboration avec la SFAR (société Française d’Anesthésie et de réanimation) recommande en 201618 l’administration prophylactique d’utérotoniques pour réduire l’incidence des HPP, l’oxytocine étant le traitement préférentiel (grade A) pour les accouchements par voie basse. Pour la prévention des HPP suite à un accouchement par césarienne, l’oxytocine est recommandée (grade A) et la carbétocine peut également être utilisé mais le traitement de référence reste l’oxytocine (grade accord professionnel). Que ce soit pour les accouchements par voie basse ou pas césarienne, l’acide tranexamique ne doit pas être utilisé systématiquement en prévention des HPP (grade accord professionnel). En cas d’HPP survenant lors d’un accouchement par voie basse, le traitement pharmacologique initial des HPP consiste en une injection d’oxytocine. En cas d’inefficacité de l’oxytocine pour le contrôle du saignement, l’administration de sulprostone est recommandée dans les 30 minutes suivant le diagnostic d’hémorragie du post-partum, ce délai pouvant être raccourci en fonction de la gravité du saignement. Selon ces recommandations, l'acide tranexamique pourrait être utile dans la prise en charge de l'HPP, quel que soit le type d’accouchement, bien que son intérêt clinique n'ait pas encore été démontrée en obstétrique (consensus professionnel). Son utilisation est laissée à la discrétion du clinicien (consensus professionnel). Le groupe consultatif d'experts suggère que son utilisation soit limitée aux cas d'HPP résistante au sulprostone, à la dose de 1g, renouvelable une fois en cas d'inefficacité la première fois (consensus professionnel). Les recommandations de la NATA de 201931 en collaboration avec la FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics), l’EBCOG (European Board and College of Obstetrics and Gynaecology) et l’ESA concernant la gestion du sang des patients en obstétrique, recommandent également de ne pas utiliser en routine l’acide tranexamique en prévention des HPP pour les accouchements par voie basse. Pour les accouchements par césarienne, il ne doit pas être utilisé systématiquement, cependant, l’administration intraveineuse d’acide tranexamique (0.5-1.0 g) en plus de l’oxytocine peut être considéré chez les femmes à haut risque d’HPP (grade 1C). Dans le traitement des HPP, il est recommandé d’administré l’acide tranexamique (1g par voie intraveineuse) le plus rapidement possible dans les 3 heures après le début de l’HPP. Cette dose peut être répétée après 30 minutes si le saignement continu (grade 1B). L’ESA26 recommande que l’hémorragie peripartum soit gérée par une équipe pluridisciplinaire, un protocole de prise en charge progressif comprenant des médicaments utérotoniques, des traitements chirurgicaux et/ou des interventions endovasculaires et des médicaments pro coagulants doivent être disponibles. En cas d’HPP, elle recommande l’administration d’acide tranexamique dès que possible à la dose de 1g par voie IV, répétée si l'hémorragie persiste (grade 1B). L’ESA suggère également de considérer l’utilisation de ce traitement avant la réalisation d’une césarienne et en cas de saignement antepartum (grade 2B). Dans ses recommandations relatives aux transfusions de globules rouges de 2014, la HAS précisait qu’aucune recommandation ne pouvait être émise étant donné l’insuffisance des données sur la balance bénéfice/risque de l’acide tranexamique dans le cadre de l’hémorragie du post-partum. Place de qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable dans la stratégie thérapeutique : Compte tenu des données cliniques disponibles et des recommandations de bonnes pratiques cliniques, la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL I.V., solution injectable, a une place dans les situations justifiant une inhibition de la fibrinolyse : - en prévention des hémorragies, son administration doit être réservée aux situations à haut risque

d’hémorragie du post-partum (notamment césarienne, saignement antepartum, anomalies d’insertion placentaire), en complément de l’oxytocine. Le bénéfice d’une administration systématique avant tout accouchement n’est pas démontré.

31 Muñoz M, et al. Patient blood management in obstetrics: prevention and treatment of postpartum haemorrhage. A NATA consensus statement. Blood Transfus. 2019 Mar;17(2):112-136.


- dans le traitement des hémorragies du post-partum résistantes aux utérotoniques. Il doit être administré le plus rapidement possible, en notant que des cas d’atteinte rénale aiguë (dont nécrose corticale) ont été rapportés avec des doses > 2 g.

Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) doit être respectés. L’usage de ce médicament chez la femme enceinte ou allaitante doit respecter le RCP (http://lecrat.fr/).

09 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

09.1 Service Médical Rendu

Dans la prévention et le traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an au cours de :

9.1.1 Intervention chirurgicale gynécologique, thoracique abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire

Le risque hémorragique qui peut être majeur lors d’opérations chirurgicales gynécologiques, thoraciques, abdominales et cardiovasculaires), peut avoir des conséquences graves et engager le pronostic du patient La spécialité EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable est un médicament à visée curative et préventive. Le rapport efficacité /effet indésirable est important. Il existe une alternative médicamenteuse en chirurgie cardiovasculaire, l’aprotinine (cf. paragraphe 5 du présent avis). Dans les autres situations, il n’existe pas d’alternative médicamenteuse pour inhiber la fibrinolyse. EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable est un traitement de 1ère intention. Dans un contexte chirurgical, son utilisation peut être envisagée en préventif uniquement avant une chirurgie majeure à haut risque hémorragique, et en curatif dans la prise en charge des chocs hémorragiques (cf. rubrique 08 de l’avis).

Intérêt de santé publique Compte tenu :

- de la gravité de la maladie et de sa prévalence - du besoin médical partiellement couvert en chirurgie cardiovasculaire et non couvert dans

les autres chirurgies. - de l’absence de réponse au besoin identifié compte tenu :

o de l’absence d’impact supplémentaire sur la morbi-mortalité des patients en dehors d’une épargne transfusionnelle uniquement dans un contexte de chirurgie majeure à haut risque hémorragique

o de l’absence de démonstration d’un impact sur la qualité de vie et sur l’organisation des soins

EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable est important dans les extensions d’indications de l’AMM.

9.1.2 Affections d'origine obstétricale

http://lecrat.fr/


Le risque hémorragique peut avoir des conséquences graves et engager le pronostic du patient. L’hémorragie obstétricale est la première cause de morbidité maternelle sévère et d’admission en réanimation. La spécialité EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable est un médicament à visée curative et préventive. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Il n’existe pas d’alternatives médicamenteuse pour inhiber la fibrinolyse. EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable a une place dans les situations justifiant une inhibition de la fibrinolyse. Dans un contexte obstétrical, son utilisation peut être envisagée en préventif uniquement chez les femmes à haut risque d’hémorragie du post-partum (HPP) en complément à l’oxytocine, et pour le traitement des HPP résistante aux utérotoniques. (cf. rubrique 08 de l’avis). Intérêt de santé publique

Compte tenu : - de la gravité des affections d'origine obstétricale qui peuvent constituer une menace vitale et

de leur prévalence - du besoin médical non couvert - de l’absence de réponse au besoin identifié compte tenu :

o de l’absence d’impact supplémentaire démontré sur la morbi-mortalité, en dehors d’une réduction, de faible pertinence clinique, de l’incidence des hémorragies du post-partum en cas d’administration prophylactique dans un contexte de césarienne ;

o de l’absence d’impact démontré sur la qualité de vie, ou sur l’organisation des soins EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable est important dans le traitement et la prévention des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l’adulte et l’enfant à partir d’un an dans les affections d’origine obstétricales. La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les extensions d’indications et aux posologies de l’AMM.

09.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Dans la prévention et le traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an au cours de :

9.2.1 Intervention chirurgicale gynécologique, thoracique abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire

Compte tenu : - De l’usage recommandé et bien établi en pratique clinique de l’acide tranexamique, aussi

bien pour prévenir, dans les situations à haut risque hémorragique, que pour traiter les hémorragies survenant dans un contexte chirurgical,

- Des données soutenant cet usage, issues notamment d’une méta-analyse ayant évalué l’acide tranexamique dans la prévention et le traitement des hémorragies péri-opératoires, tous types de chirurgies et dosages confondus, qui suggère une épargne transfusionnelle en comparaison au placebo,

- Des résultats d’une étude randomisée évaluant l’efficacité de l’acide tranexamique administré avant une chirurgie coronarienne à risque de complications, qui suggèrent également une épargne transfusionnelle importante (critère exploratoire) en comparaison au placebo, mais sans démonstration d’une réduction des décès ou complications thromboemboliques (critère principal composite),


- Des données de tolérance issues de ces études qui ne mettent pas en évidence d’augmentation des événements thrombotiques versus placebo, mais montrent une augmentation des crises convulsives en chirurgie cardiovasculaire où des posologies supérieures à celles recommandées par l’AMM sont utilisées,

- Des données cliniques disponibles dans les autres chirurgies visées par l’AMM, limitées et hétérogènes en termes de résultats et de niveau de preuve,

- Du besoin médical dans cette indication de l’AMM, compte tenu de l’impact sur la morbi-mortalité des hémorragies dues à une fibrinolyse survenant dans un contexte chirurgical,

la Commission considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5g/5mL IV, solution injectable, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique de prévention et de traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an lors d’une intervention chirurgicale gynécologique, thoracique abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu'une chirurgie cardiovasculaire.

9.2.2 Affections d’origine obstétricales

Compte tenu : - De l’usage recommandé et bien établi en pratique clinique de l’acide tranexamique, aussi

bien pour prévenir, dans les situations à haut risque hémorragique, que traiter les hémorragies survenant dans un contexte obstétrical,

- Des études cliniques de haut niveau de preuve disponibles évaluant cet usage, qui sont limitées à la prévention et au traitement des hémorragies du post-partum,

- Des résultats de ces études versus placebo qui démontrent une efficacité de l’acide tranexamique uniquement en prévention des hémorragies du post-partum lors d’accouchements par césarienne, sur un critère de faible pertinence clinique, et sans impact démontré sur la mortalité ou les besoins transfusionnels,

- Des données de tolérance issues de ces études, qui montrent des effets secondaires à type de nausées et vomissements, sans augmentation du risque d’événements thrombotiques ou d’insuffisance rénale par nécrose corticale,

- Du besoin médical dans cette indication de l’AMM, compte tenu de l’impact des hémorragies dues à une fibrinolyse sur la morbi-mortalité maternelle,

la Commission de Transparence considère qu’EXACYL (acide tranexamique) 0,5g/5mL IV, solution injectable, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique de prévention et de traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l'adulte et l'enfant à partir d'un an lors d’affections d’origine obstétricale.

09.3 Population cible

La population cible d’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable, dans ces extensions d’indication pour la prévention et le traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l’adulte et l’enfant à partir d'un an, est représentée par : - Les patients devant subir une intervention gynécologique, une intervention chirurgicale

thoracique et abdominale ou toute autre intervention chirurgicale majeure telle qu'une chirurgie cardiovasculaire,

- Les femmes enceintes atteintes d’une affection obstétricale. On ne dispose pas de données permettant d’estimer le nombre d’interventions chirurgicales dites majeures réalisées chaque année en France, ni même le nombre d’affections obstétricales. Ces indications regroupent en effet de multiples situations cliniques. En conclusion, compte tenu de l’hétérogénéité et de la diversité des indications et faute de données épidémiologiques suffisantes, la population cible d’EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV solution injectable dans ces extensions d’indications ne peut être quantifiée. A noter que les nouvelles indications de la forme I.V. ne devraient pas augmenter la population rejointe d’EXACYL (acide tranexamique), cette forme étant déjà utilisée en pratique clinique selon


les recommandations de bonne pratique françaises et européennes (extensions autorisées en 2013).

010 AUTRES RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. Portée de l’avis En vertu de l’article R. 163-3 du code de la sécurité sociale, les spécialités génériques appartenant aux mêmes groupes génériques dont la spécialité de référence est inscrite sur la liste sécurité sociale ou sur la liste collectivités sont considérées comme remplissant la même condition de SMR que cette spécialité de référence. En conséquence, le présent avis, en ce qu’il porte sur le niveau de SMR, s’applique aux spécialités génériques appartenant au groupe générique dont EXACYL (acide tranexamique) 0,5 g/5 mL IV, solution injectable, est la spécialité de référence.


011 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

Calendrier d’évaluation

Date de validation administrative* : 16 Mars 2021 Date d’examen et d’adoption : 30 Juin 2021

Parties prenantes (dont associations de patients et d’usagers)

Non

Expertise externe Oui

Présentations concernées

Exacyl 0,5 g/5 mL IV, solution injectable (B/5) CIP : 34009 311 576 1 8

Demandeur CHEPLAPHARM FRANCE

Listes concernées Collectivités (CSP L.5123-2)

AMM Date initiale (AMM nationale) : 8 février 1974, validée le 22 avril 1987 Extensions d’indications : 5 décembre 2013

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I

Code ATC B02AA02

* : cette date ne tient pas compte des éventuelles périodes de suspension pour incomplétude du dossier ou liées à la demande du laboratoire


012 ANNEXES : TABLEAU DES MODIFICATIONS DU RCP

RCP en vigueur au cours de la précédente évaluation par la Commission de la Transparence Rectificatif d’AMM du 2/04/2010

RCP actuel du 29/09/2020 Rectificatif du 05/12/2013 Rectificatif du 19/01/2016 Rectificatif du 26/08/2016 Rectificatif du 13/12/2017 Rectificatif du 07/01/2020 Rectificatif du 29/09/2020

4.1 Indications thérapeutiques 4.1 Indications thérapeutiques

• Accidents hémorragiques dus à un état fibrinolytique primitif généralisé.

• Accidents hémorragiques au cours d'un traitement à effet fibrinolytique.

• Accidents hémorragiques entretenus par une fibrinolyse locale, comme c'est le cas dans :

− ménorragies et métrorragies : - par dysfonctionnement hormonal, - secondaires à des lésions traumatiques ou infectieuses, ou dégénératives de l'utérus.

− hémorragies digestives,

− hématuries d'origine basse : - des adénomes prostatiques, - des néoplasies malignes prostatiques et vésicales, - des lithiases, - et plus généralement des affections urinaires hémorragiques, au décours des interventions chirurgicales prostatiques et des actes chirurgicaux intéressant le tractus urinaire,

− hémorragies opératoires otorhinolaryngologiques (adénoïdectomies et amygdalectomies).

Prévention et traitement des hémorragies dues à une fibrinolyse générale ou locale chez l’adulte et l’enfant à partir d’un an.

Les indications spécifiques incluent :

Hémorragies causées par une fibrinolyse générale ou locale telles que : o Ménorragies et métrorragies, o Hémorragies gastro-intestinales, o Affections urinaires hémorragiques, suite à une intervention

chirurgicale prostatique ou des actes chirurgicaux affectant les voies urinaires,

Intervention chirurgicale oto-rhino-laryngologique (adénoïdectomie, amygdalectomie, extractions dentaires), Intervention chirurgicale gynécologique ou affections d’origine obstétricale, Intervention chirurgicale thoracique et abdominale et autres interventions chirurgicales majeures telles qu’une chirurgie cardiovasculaire,

- Prise en charge d’hémorragies dues à l’administration d’un agent fibrinolytique.

4.2 Posologie et mode d’administration 4.2 Posologie et mode d’administration Voie intraveineuse lente stricte.

Posologie Adultes


Chez l'adulte, la posologie se situe, suivant le cas à traiter, de 2 à 4 g par 24 heures à répartir en 2 ou 3 injections. Chez l'enfant, pour les indications actuellement approuvées et décrites à la rubrique 4.1, la posologie est de l'ordre de 20 mg/kg/jour. Cependant, les données d’efficacité, de posologie et de sécurité d’emploi pour ces indications sont limitées. L’efficacité, la posologie et la sécurité d’emploi de l’acide tranexamique chez les enfants subissant une chirurgie cardiaque n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont limitées et décrites à la rubrique 5.1.

En raison du risque d’œdème cérébral et de convulsions, les injections intrathécales, intraventriculaires et les applications intracérébrales sont contre-indiquées.

Sauf prescription contraire, les doses suivantes sont recommandées : Traitement standard d’une fibrinolyse locale :

• 0,5 g (1 ampoule de 5 ml) à 1 g (1 ampoule de 10 ml ou 2 ampoules de 5 ml) d’acide tranexamique (ATX) par injection intraveineuse lente (= 1 ml/minute) deux à trois fois par jour.

Traitement standard d’une fibrinolyse générale :

• 1 g (1 ampoule de 10 ml ou 2 ampoules de 5 ml) d’acide tranexamique (ATX) par injection intraveineuse lente (= 1 ml/minute) toutes les 6 à 8 heures, équivalent à 15 mg/kg de poids corporel.

Insuffisance rénale En cas d’insuffisance rénale conduisant à un risque d’accumulation, l’utilisation

de l’acide tranexamique est contre-indiquée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la posologie de l’acide tranexamique doit être réduite en fonction du taux de créatinine sérique :

Créatinine sérique Dose IV Administration

μmol/l mg/10 ml dl

120 à 249

1,35 à 2,82 10 mg/kg de poids corporel


250 à 500

2,82 à 5,65 10 mg/kg de poids corporel


> 500 > 5,65 5 mg/kg de poids corporel


Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Population pédiatrique Chez l’enfant à partir de 1 an, pour les indications actuellement approuvées et

décrites à la rubrique 4.1, la posologie est de l’ordre de 20 mg/kg/jour. Cependant, les données concernant l’efficacité, la posologie et la sécurité d’emploi sont limitées pour ces indications.


L’efficacité, la posologie et la sécurité d’emploi de l’acide tranexamique chez les enfants subissant une intervention chirurgicale cardiaque n’ont pas été établies complètement. Les données actuellement disponibles sont limitées et décrites à la rubrique 5.1.

Population âgée Aucune réduction de la posologie n’est nécessaire sauf en cas d’insuffisance rénale avérée.

4.3 Contre-indications 4.3 Contre-indications

• Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

• Antécédent d’accident thrombo-embolique artériel (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) ;

• Etats fibrinolytiques réactionnels à une coagulopathie de consommation ;

• Insuffisance rénale grave (risque d'accumulation) ;

• Antécédent de convulsions ;

• Injections intrathécales, intraventriculaires et applications intracérébrales (en raison du risque d’œdème cérébral et de convulsions).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1., Thrombose veineuse ou artérielle aiguë (voir rubrique 4.4), Etats fibrinolytiques consécutifs à une coagulopathie de consommation, à l’exception d’états associés à une activation prédominante du système fibrinolytique avec une hémorragie grave aiguë (voir rubrique 4.4), Insuffisance rénale grave (risque d'accumulation), Antécédent de convulsions, Injections intrathécales et intraventriculaires, applications intracérébrales (risque d'œdème cérébral et de convulsions).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Les indications et le mode d’administration décrits ci-dessus doivent être

strictement suivis : • les injections intraveineuses doivent être administrées très lentement • l’acide tranexamique ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Mises en garde spéciales

• Rechercher les antécédents de convulsions à l’interrogatoire, ne pas administrer en cas d’antécédent de convulsions ;

• Avant utilisation de l’acide tranexamique, il convient d’éliminer tout facteur de risque de maladie thromboembolique ;

Convulsions Des cas de convulsions ont été rapportés en association avec un traitement par l’acide tranexamique. Lors d’une chirurgie de pontage aortocoronarien (PAC), la plupart de ces cas ont été signalés après une injection intraveineuse (IV) d’acide tranexamique à des doses élevées. Lorsque les doses plus faibles recommandées d’acide tranexamique étaient utilisées, l’incidence des crises post-opératoires était similaire à celle constatée chez des patients non traités.


• Ne pas injecter par voie intramusculaire ;

• Ne pas effectuer d’injections intrathécales, intraventriculaires ou d’applications intracérébrales ;

• L’acide tranexamique doit être administré avec prudence chez les patientes sous oestro-progestatifs (contraception orale et hormonothérapie substitutive) du fait du risque accru de thrombose.

• Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue de troubles thromboemboliques artériels ou veineux ;

Troubles visuels Il faut prêter attention aux troubles visuels possibles, notamment une déficience visuelle, une vision trouble, une perturbation de la vision des couleurs. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu. Des examens ophtalmologiques réguliers (examens de l’œil et notamment acuité visuelle, vision des couleurs, fond de l’oeil, champ visuel, etc.) sont indiqués lors d’une utilisation continue et prolongée d’une solution injectable d’acide tranexamique. Si des changements ophtalmiques pathologiques sont observés, particulièrement en présence de maladies de la rétine, le médecin doit consulter un spécialiste afin de décider de la nécessité d’utiliser à long terme une solution injectable d’acide tranexamique dans chaque cas individuel.

• En cas d'hématurie d'origine rénale, il existe un risque d'anurie mécanique par formation d'un caillot urétéral.

Hématurie En cas d’hématurie provenant des voies urinaires supérieures, il y a un risque d’obstruction urétrale.

Précautions d’emploi

• L’injection IV doit être lente.

• En cas d'insuffisance rénale entraînant un risque d'accumulation, la posologie d'acide tranexamique sera réduite en fonction de la créatininémie.

Lorsque la créatinine sérique est comprise :

− entre 120 et 250 µmol/l, la posologie sera de 10 mg/kg, deux fois par jour,

− entre 250 et 500 µmol/l, la posologie sera de 10 mg/kg, une fois par 24 heures,

− de 500 µmol/l et plus, la posologie sera de 10 mg/kg toutes les 48 heures.

Evénements thrombo-emboliques Les facteurs de risque de maladie thrombo-embolique doivent être pris en compte avant l’utilisation d’acide tranexamique. Chez les patients présentant des antécédents de maladies thrombo-emboliques ou chez les patients ayant une incidence accrue d’événements thrombo-emboliques dans leurs antécédents familiaux (patients à haut risque de thrombophilie), l’acide tranexamique solution injectable ne doit être administré qu’en présence d’une forte indication médicale, après consultation d’un spécialiste de l’hémostase et sous une stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.3). L’acide tranexamique doit être administré avec prudence chez les patientes recevant des contraceptifs oraux en raison du risque accru de thrombose (voir rubrique 4.5).

Coagulation intravasculaire disséminée Dans la majorité des cas, les patients souffrant de coagulation intravasculaire disséminée ne doivent pas être traités par l’acide tranexamique (voir rubrique 4.3). L’administration d’acide tranexamique doit être restreinte aux personnes présentant une activation prédominante du système fibrinolytique avec hémorragie grave aiguë. Le profil hématologique se caractérise approximativement comme suit : diminution du temps de lyse des euglobulines; allongement du temps de Quick ; réduction des taux


plasmatiques de fibrinogène, facteurs V et VIII, fibrinolysine issue du plasminogène et alpha-2 macroglobuline ; taux plasmatiques normaux de P et du complexe P (complexe prothrombinique), c’est-à-dire les facteurs II (prothrombine), VIII et X ; taux plasmatiques accrus de produits de dégradation du fibrinogène ; une numération normale des plaquettes sanguines. Ce qui précède suppose que l’état pathologique sous-jacent ne modifie pas lui-même les divers éléments de ce profil. En présence de tels cas aigus, une dose unique de 1 g d’acide tranexamique est souvent suffisante pour contrôler l’hémorragie. L’administration de l’acide tranexamique en cas de coagulation intravasculaire disséminée ne doit être envisagée que si des installations de laboratoire d’analyses hématologiques appropriées et un personnel qualifié sont disponibles.

Atteintes rénales aiguës dans le contexte de la prise en charge de l’hémorragie du post-partum Des cas d’atteintes rénales aiguës (dont des nécroses corticales) ont été rapportés avec l’utilisation de l’acide tranexamique à des doses > 2 g (doses totales) dans le traitement de l’hémorragie du post-partum. Par mesure de précaution, et comme la relation causale entre l’acide tranexamique et les atteintes rénales aiguës n’a pu être écartée, l’utilisation de doses > 2 g (doses totales) d’acide tranexamique doit être effectuée avec prudence dans l’hémorragie du post-partum. »

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Sans objet.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Un traitement simultané par des anticoagulants doit être administré sous la stricte surveillance d’un médecin spécialisé dans ce domaine. Les médicaments qui agissent sur l’hémostase doivent être administrés avec précaution aux patients traités par l’acide tranexamique. Il existe un risque théorique d’augmentation de la formation de thrombus, tel qu’avec les œstrogènes. Par ailleurs, l’effet antifibrinolytique du médicament peut être antagonisé avec des thrombolytiques.

4.6 Grossesse et allaitement 4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.


Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’acide tranexamique au cours du premier trimestre de la grossesse. En effet, les données cliniques sont insuffisantes bien que les données animales n’aient pas mis en évidence d’effet tératogène. Des données cliniques limitées lors de l’utilisation d’acide tranexamique dans certaines complications hémorragiques des second et troisième trimestres de la grossesse n’ont pas mis en évidence d’effet foetotoxique majeur.

Allaitement

L'acide tranexamique est excrété dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques suffisantes sur l’utilisation de l’acide tranexamique chez la femme enceinte. En conséquence, bien que les études effectuées chez l’animal n’aient pas mis en évidence d’effets tératogènes et en précaution d’emploi, l’acide tranexamique n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de grossesse. Les données cliniques limitées sur l’utilisation de l’acide tranexamique dans différentes situations cliniques hémorragiques pendant les deuxième et troisième trimestres n’ont pas mis en évidence d’effet délétère sur le foetus. L’acide tranexamique ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel.

Allaitement

L'acide tranexamique est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n’est pas recommandé.

Fécondité

Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de l’acide tranexamique sur la fécondité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machine est attirée sur les risques de vertiges liés à l'emploi de ce médicament.

Aucune étude n’a été réalisée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables 4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés par les études cliniques et la pharmacovigilance post-commercialisation, sont repris ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Tableau reprenant la liste des effets indésirables Les effets indésirables signalés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont repris selon les classes principales de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences ont été définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De très rares effets indésirables ont été rapportés :


• Troubles gastro-intestinaux : Troubles digestifs tels que nausée, vomissement et diarrhée.

• Troubles cardio-vasculaires :

− malaise avec hypotension, avec ou sans perte de connaissance (généralement suite à une injection intraveineuse rapide, très rarement après une administration orale),

− rares observations de manifestations thromboemboliques susceptibles de survenir dans n'importe quel territoire.

• Système nerveux central et manifestations psychiatriques : convulsions, particulièrement en cas de facteur de risque ou d’antécédents de convulsion ainsi qu’en cas de mésusage. (cf. 4.3 Contre-Indications).

• Réactions allergiques : Réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques (urticaire, angio-œdème, choc anaphylactique) et des éruptions cutanées diverses.

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence Effets indésirables

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent - Dermatite allergique

Affections gastro-intestinales

Fréquent - Diarrhée - Vomissements - Nausées

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée

- Convulsions, particulièrement en cas de mésusage (voir les rubriques 4.3 et 4.4)

Affections oculaires


- Troubles visuels, dont des troubles de la perception des couleurs

Affections vasculaires


- Malaise avec hypotension, avec ou sans perte de conscience (généralement après une injection intraveineuse trop rapide, exceptionnellement après une administration par voie orale) - Thrombose artérielle ou veineuse susceptible de survenir dans n’importe quel site.

Affections du système immunitaire


- Réactions d’hypersensibilité, dont une anaphylaxie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané


Erythème pigmenté fixe

Affections du rein


Insuffisance rénale aiguë due à une nécrose corticale rénale


Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté vis le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9 Surdosage 4.9 Surdosage L'acide tranexamique ne présente pas de signe spécifique de surdosage. La marge thérapeutique du produit est large.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Les signes et symptômes peuvent inclure vertiges, céphalées, hypotension et convulsions. Il a été démontré que les convulsions tendent à survenir à une fréquence plus élevée lorsque la dose augmente. La prise en charge d’un surdosage consiste en un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : ANTIFIBRINOLYTIQUE, Code ATC : B02AA02. L'acide tranexamique développe une action anti-hémorragique par inhibition des activités fibrinolytiques de la plasmine. Il se forme ainsi un complexe entre l'acide tranexamique et le plasminogène, l'acide tranexamique restant lié au plasminogène lors de sa transformation en plasmine. La plasmine, liée à l'acide tranexamique, aurait, vis-à-vis de la fibrine, une activité considérablement diminuée par rapport à celle de la plasmine libre. Enfin, il ressort de diverses études que, in vivo, l'acide tranexamique à fortes doses exerce une activité freinatrice sur l'activation du système complément.

Classe pharmacothérapeutique : anti-hémorragiques, antifibrinolytiques, Code ATC : B02AA02 L'acide tranexamique développe une action anti-hémorragique par inhibition des activités fibrinolytiques de la plasmine. Il se forme ainsi un complexe entre l'acide tranexamique et le plasminogène, l'acide tranexamique étant lié au plasminogène lors de sa transformation en plasmine. L’activité du complexe entre l’acide tranexamique et la plasmine sur l’activité de la fibrine est moins forte que l’activité de la plasmine libre seule. Les études in vitro ont démontré que l’acide tranexamique administré à des doses élevées réduit l’activité du complément.

Chez l’enfant de plus d’un an : Un revue de la littérature a permis d’identifier 12 études d’efficacité en chirurgie cardiaque pédiatrique, ayant inclus 1073 enfants, dont 631 ont reçu

Population pédiatrique

Chez l’enfant à partir d’un an :


l’acide tranexamique. La plupart d’entre elles étaient des études contrôlées versus placebo. La population étudiée était hétérogène en termes d’âge, de type d’intervention chirurgicale et de schémas d’administration. Les résultats des études suggèrent que l‘acide tranexamique réduit les saignements et les besoins transfusionnels en chirurgie cardiaque pédiatrique sous circulation extra-corporelle, et à haut risque d’hémorragie, en particulier chez les patients cyanosés ou réopérés. Le schéma posologique le plus adapté semble être :

• un premier bolus de 10 mg/kg après induction de l’anesthésie et avant l’incision cutanée,

• une perfusion continue de 10 mg/kg/h ou une injection dans le liquide de remplissage de la circulation extra-corporelle (CEC) à une dose adaptée à la procédure de CEC, soit en fonction du poids du patient à la dose de 10 mg/kg, soit en fonction du volume du liquide de remplissage de la CEC,

• une dernière injection de 10 mg/kg à la fin de la CEC. Bien qu’étudiées sur très peu de patients, les données, limitées, suggèrent que la perfusion continue est préférable puisqu’elle permettrait de maintenir une concentration plasmatique efficace tout au long de l’intervention. Aucune étude effet-dose spécifique et aucune étude de phamacocinétique n’a été conduite chez l’enfant.

Un examen de la littérature a permis d’identifier 12 études d’efficacité en chirurgie cardiaque pédiatrique, ayant inclus 1073 enfants, dont 631 ont reçu l’acide tranexamique. La plupart d’entre elles étaient des études contrôlées contre placebo. La population étudiée était hétérogène en termes d’âge, de type d’intervention chirurgicale et de schémas posologiques. Les résultats des études suggèrent que l‘acide tranexamique réduit les saignements et les besoins transfusionnels en chirurgie cardiaque pédiatrique sous circulation extra-corporelle (CEC), et à haut risque d’hémorragie, en particulier chez les patients cyanosés ou réopérés. Le schéma posologique le plus adapté semble être le suivant : un premier bolus de 10 mg/kg après induction de l’anesthésie et avant l’incision cutanée, une perfusion continue de 10 mg/kg/h ou une injection dans le liquide de remplissage de la pompe de la CEC, à une dose adaptée à la procédure CEC, soit en fonction du poids du patient à une dose de 10 mg/kg, soit en fonction du volume du liquide de remplissage de la pompe de la CEC, une dernière injection de 10 mg/kg à la fin de la CEC.

Bien qu’ayant été étudiées sur un très petit nombre de patients, les données limitées, suggèrent que la perfusion continue est préférable étant donné qu’elle permettrait de maintenir maintient une concentration plasmatique thérapeutique tout au long de l’intervention.

Aucune étude effet-dose spécifique et aucune étude de phamacocinétique n’a été conduite chez l’enfant.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption : Après administration par voie veineuse de 500 mg d’acide tranexamique, la concentration maximale est atteinte immédiatement et diminue progressivement jusqu’à la 6ème heure. La demi-vie d’élimination après administration IV est d’environ 3 heures. Distribution :

− dans le compartiment cellulaire,

− dans le liquide céphalorachidien de façon retardée. Le volume de distribution est de 33% de la masse corporelle.

Absorption Les concentrations plasmatiques maximales d’acide tranexamique sont obtenues rapidement après une brève perfusion intraveineuse, ensuite les concentrations plasmatiques diminuent de manière multi-exponentielle. Distribution La liaison aux protéines plasmatiques de l’acide tranexamique est de l’ordre de 3 % aux niveaux plasmatiques thérapeutiques et semble résulter entièrement de sa liaison au plasminogène. L’acide tranexamique ne se lie pas à l’albumine sérique. Le volume de distribution initial est approximativement compris entre 9 et 12 litres.


Elimination : Quatre vingt dix pour cent de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée par voie urinaire dans les 12 premières heures (excrétion glomérulaire sans réabsorption tubulaire). Insuffisance rénale : Les concentrations plasmatiques sont augmentées en cas d’insuffisance rénale. Grossesse : L’acide tranexamique traverse le placenta.

L’acide tranexamique traverse le placenta. Après une injection intraveineuse de 10 mg/kg à 12 femmes enceintes, la concentration de l’acide tranexamique dans le sérum variait de 10 à 53 μg/ml alors que celle du sang du cordon ombilical variait de 4 à 31 μg/ml. L’acide tranexamique diffuse rapidement dans le liquide articulaire et la membrane synoviale. Après une injection intraveineuse de 10 mg/kg à 17 patients subissant une chirurgie du genou, les concentrations dans les liquides articulaires étaient similaires aux concentrations observées dans les échantillons sériques correspondants. La concentration de l’acide tranexamique dans un certain nombre d’autres tissus représente une fraction de la concentration observée dans le sang (lait maternel, un centième ; liquide céphalorachidien, un dixième ; humeur aqueuse, un dixième). L’acide tranexamique a été détecté dans le sperme où il inhibe l’activité fibrinolytique mais n’a aucune répercussion sur la migration du sperme. Elimination L’acide tranexamique est excrété principalement dans l’urine sous forme inchangée. L’excrétion urinaire par filtration glomérulaire est la voie d’élimination principale. La clairance rénale est équivalente à la clairance plasmatique (110 à 116 ml/min). L’excrétion de l’acide tranexamique est d’environ 90 % dans les 24 premières heures qui suivent l’administration intraveineuse de 10 mg/kg poids corporel. La demi-vie d’élimination de l’acide tranexamique est approximativement de 3 heures Populations particulières Insuffisance rénale Les concentrations plasmatiques augmentent chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Aucune étude de pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez l’enfant. Population pédiatrique Une étude a évalué les données de pharmacocinétique dans une population de 21 enfants (âgés de 2,5 à 8,7 ans avec un poids de 11,5 à 25,3 kg) pendant une chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle (CEC). Le poids a été rapporté comme la covariable principale ayant un impact sur la pharmacocinétique de l’acide tranexamique dans


cette population. Dans l’intervalle de poids étudié (10 à 30 kg), la clairance plasmatique a diminué avec l’augmentation du poids (de 0,95 à 0,72 mL/min/kg) de manière cohérente avec une augmentation de la demi-vie d’élimination (10 à 12,6 heures).

5.3 Données de sécurité préclinique 5.3 Données de sécurité préclinique

Une action épileptogène a été observée chez l'animal lors d'utilisations

intracérébrales.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Une activité épileptogène a été observée chez l'animal lors d'utilisations intrathécales de l’acide tranexamique.

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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE A 30 JUIN 2021