Complications cardiaques des affectionsmalignes et de leur traitement

JJ Monsuez R é s u m é. – La toxicité cardiaque des chimiothérapies anticancéreuses est un de leursfacteurs limitants majeurs, qui prend une importance croissante à mesure que d’autrescomplications graves des chimiothérapies antimitotiques, telles que les épisodes deneutropénie et d’infection satellite, sont mieux contrôlées, voire prévenues, par lagénéralisation de l’adjonction de facteurs de croissance des lignées sanguines. Larecherche et l’analyse d’une complication cardiaque d’une maladie maligne ou de sontraitement supposent qu’un examen cardiologique, complété d’une échographie deréférence, ait été réalisé préalablement.

© 1999, Elsevier, Paris.

Atteinte cardiaque des affections malignes

Anatomie pathologique

Les tumeurs cardiaques malignes primitives sont rares. Deux typesparticuliers, classiques depuis la publication de l’expérience de la ClevelandClinic par Bear en 1986, sont rapportés régulièrement : les angiosarcomes etles rhabdomyosarcomes. En revanche, des métastases cardiaques sontretrouvées à l’autopsie de patients traités pour une affection maligne avec unefréquence variant de 7,5 %[47] à 12,6 % par Harrer en 1971. L’étude récentede Klatt [33], prenant également en compte des tumeurs survenant chez despatients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chiffrecette fréquence à 10,7 %.Ces atteintes cardiaques d’affections malignes sont en général associées à unedissémination multiviscérale. Elles atteignent préférentiellement l’épicarde,se compliquant alors d’épanchements péricardiques dans 33 % des cas,encore que la plupart de ces épanchements soient asymptomatiques[33]. Cetteatteinte péricardique est probablement associée à une diffusion métastatiquepar le drainage lymphatique thoracique, ce qui explique que les tumeursbronchopulmonaires, pleurales, œsophagiennes et mammaires y soient lesplus représentées.À l’inverse de ces atteintes épicardiques-péricardiques qui sont de diagnosticclinique relativement fréquent du vivant du malade lorsqu’il existe unépanchement péricardique important, nombre d’atteintes épicardiques etmyocardiques restent asymptomatiques et ne sont mises en évidence qu’àl’examen anatomopathologique après le décès.Dans la série de 1 029 autopsies de Klatt[33], comprenant 842 tumeurs solideset 245 lymphomes et leucémies, la fréquence des localisations cardiaquessecondaires varie selon la tumeur primitive : adénocarcinome bronchique(31 %), carcinome épidermoïde bronchique (23,5 %), cancer bronchique àpetites cellules (17,6 %), cancer du sein (13 %,) cancer de l’œsophage (15 %),cancer de l’endomètre (16,5 %), cancer du col utérin (6 %), carcinomesépidermoïdes oto-rhino-laryngologiques (ORL) (8,5 %), cancer du pancréas

Jean-Jacques Monsuez : Praticien hospitalier, service de médecine interne, hôpital PaulBrousse, 12, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Monsuez JJ. Complications cardiaquesdes affections malignes et de leur traitement. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris),Cardiologie-Angéiologie, 11-048-C-10, 1999, 12 p.

(8,7 %), cancer du rein (11 %), cancer colorectal (3 %), cancer gastrique(5 %), cancer ovarien (7 %). La fréquence des métastases cardiaques desmélanomes (71 %), réalisant le classiquecharcoal-heart, doit être notée[33].Une atteinte cardiaque est enfin constatée dans 13 % des autopsies de patientsatteints de lymphomes non hodgkiniens (LNH), dans 6 % de ceux atteints deleucémies, et 4 % de ceux atteints de sarcomes de Kaposi (fig 1). Ces chiffressont voisins de ceux notés par Roberts[64] et McDonnel[48] pour les LNH (10-20 %) et les leucémies aiguës (LA)[63] et de ceux de l’importante étudeanatomopathologique (2 435 malades), réalisée par Applefeld en 1980, quimontrait déjà la fréquence des métastases cardiaques chez les patients décédésde cancer bronchique (10 %), de cancer mammaire (8 %), de cancerœsophagien (8 %), et surtout de leucémie et de lymphome, dont le pronosticà l’époque était moins bon qu’actuellement.Les tumeurs malignes le plus souvent à l’origine de localisations cardiaquessecondaires se développent donc dans la région médiastinale. Elles peuventaussi envahir le péricarde et le myocarde par extension locale, qu’il s’agissede cancers bronchique, œsophagien, mais également de lymphomesmédiastinaux. Ce type d’atteinte qui a fait, jusqu’à récemment, l’objet demoins d’investigations, bénéficie particulièrement des progrès de l’imageriethoracique, tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique(IRM) [56], mais aussi échographie transœsophagienne.

Aspects cliniques

Péricardites néoplasiquesElles sont surtout le fait de cancers du sein, de lymphomes, de LA etacutisations de leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et de cancersbronchopulmonaires. Elles sont également fréquentes au cours du syndromed’immunodéficience acquise (sida).La série de péricardotomies réalisées en urgence par Reynolds à NewYork en1991 pour tamponnade montre que 28 % des malades drainés sont

1 Sarcome de Kaposi car-diaque. Atteinte épicardiqueavec épanchement péricar-dique.

11-048-C-10

EN

CY

CLO

PÉ

DIE

MÉ

DIC

O-C

HIR

UR

GIC

ALE

11-0

48-C

-10

©E

lsev

ier,

Par

is

séropositifs VIH-1 ; dans cette série, les épanchements néoplasiquesreprésentent 24 % et les péricardites radiques 12 %, ce qui revient à dire quedeux péricardites drainées sur trois sont liées à un cancer ou au sida. Danscette dernière affection, les péricardites infectieuses (tuberculose enparticulier) sont plus fréquentes que les épanchements néoplasiques. Uneatteinte péricardique complique souvent l’évolution du sarcome de Kaposiassocié au virus VIH-1, responsable d’épanchements hémorragiquessurvenant plutôt à la phase tardive de la maladie.L’épanchement péricardique peut révéler l’affection néoplasique, êtredécouvert lors du bilan initial ou ultérieurement, en particulier lors d’unerechute.Les signes cliniques de l’épanchement péricardique sont classiques, mais ilfaut rappeler la discrétion d’installation des péricardites néoplasiques.L’apport de la radiographie pulmonaire, de l’électrocardiogramme (ECG) etde l’échographie est évidemment majeur.Une fois la certitude acquise de l’épanchement, il faut en préciserl’abondance, le retentissement, et la cause, afin de poser au mieux l’indicationéventuelle d’un drainage.

Abondance

L’abondance est variable :– minime décollement péricardique, souvent à prédominance systolique,constatation banale en particulier chez les patients traités pour lymphome ouLA (fig 2A) ;– épanchement d’abondance modérée à moyenne (décollementsystolodiastolique postérieur inférieur à 10 mm, volume 300 à 500 mL)(fig 2C) ;– épanchement de grande abondance (décollement supérieur à 20 mm enpostérieur, volume dépassant 500 mL) (fig 2B).

Retentissement

Son importance doit être appréciée en particulier sur les cavités droites enmode bidimensionnel :– convexité protodiastolique de la paroi de l’oreillette droite (fig 2C) ;– convexité protodiastolique de la paroi du ventricule droit (fig 2D, E) ;– collapsus plus ou moins complet des cavités droites, n’apparaissant audébut qu’en inspiration, septum interventriculaire paradoxal en inspiration(fig 2D) ;– veines sus-hépatiques et veine cave inférieure larges ; absence demodification respiratoire de la veine cave inférieure.L’examen est complété par l’analyse des modifications respiratoires des fluxtransvalvulaires, la compression péricardique entraînant une diminution desvitesses des flux gauches (mitraux et aortiques), associée à une accélérationdes flux droits (tricuspide, pulmonaire) en inspiration, et l’inverse enexpiration.

Cause

L’épanchement peut être d’origine infectieuse (tuberculose, mycose,Cytomégalovirus [CMV], toxoplasmose, localisation de bactériémie enpériode aplasique), radique (irradiation du péricarde, hypothyroïdiepostradique) ou tumorale, parfois associé à une localisation épicardique(fig 3).Le contexte clinique et biologique (hémocultures, isolement d’un agentinfectieux d’un autre site) est évidemment le principal élément d’orientation,mais dans certains épanchements, il peut être nécessaire d’avoir recours à lapéricardiotomie à visée diagnostique.Une étude récente montre que le diagnostic de péricardite néoplasique a puêtre porté à partir de l’analyse cytologique du liquide péricardique dans 100 %des cas (alors que la sensibilité de la biopsie péricardique n’est que de 45 %)et qu’à l’inverse, l’agent infectieux responsable est plus constamment isolépar culture du fragment de biopsie du péricarde (100 %) que par celle duliquide d’épanchement (50 %), en cas de péricardite infectieuse[6].Dans cette étude, la sensibilité de l’histologie péricardique est voisine de cequi a été rapporté jusqu’à présent[33]. Celle de la cytologie du liquidepéricardique paraît néanmoins plus élevée que ce qui a été observé par laplupart des auteurs, à savoir une mise en évidence de cellules tumorales dansenviron 60 à 90 % des liquides d’épanchement de patients ayant une affectionnéoplasique compliquée de péricardite[18].Le dosage des marqueurs tumoraux dans le liquide péricardique peut enfinêtre un appoint intéressant pour distinguer les épanchements malins de ceuxqui ne le sont pas. Le taux d’antigènes carcinoembryonnaires (ACE) est plusélevé dans le premier cas pour Tatsuta[85] qui montre aussi que l’analysecytologique associée permet d’éviter les erreurs d’interprétation des raresfaux négatifs.Le caractère hémorragique du liquide fait régulièrement craindre, à juste titre,que l’épanchement soit d’origine néoplasique. À l’inverse, l’existence d’unépanchement péricardique hémorragique chez un patient traité pour uneaffection maligne ne signifie pas implicitement que l’épanchement soit malin.

2 Péricardites malignes, échocardiographie.A. Coupe ventricule gauche en mode TM : décollement péricardi-que postérieur systolique, épanchement (E) minime. Fonctionventriculaire gauche normale (pourcentage de raccourcissementdes fibres circulaires : DTD-DS/DTD [40 %]) ; DTD. diamètre té-lédiastolique ; DS. diamètre systolique.B. Coupe longitudinale parasternale : épanchement de grandeabondance.C. Vue apicale : épanchement de moyenne abondance. Reten-tissement sur l’oreillette droite (flèches).D. Coupe longitudinale parasternale. Retentissement ventricu-laire droit : la paroi du ventricule droit est concave en télé-diastole.E. Même patient, en inspiration et protodiastole : la paroi ventri-culaire droite est convexe et le ventricule droit plaqué contre leseptum interventriculaire.

A CB

D E

3 Échographie. Vue api-cale. Métastase épicardique(M) d’un carcinome ovarien,épanchement péricardique etpleural.

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie11-048-C-10

page 2

Ainsi, dans une large série de 77 patients de ce type, 30 des 34 épanchementsnéoplasiques sont hémorragiques, mais 10 des 18 épanchements nonnéoplasiques le sont aussi[18].

Drainage

Dans la majorité des cas, l’indication est requise du fait du volume del’épanchement et/ou de sa mauvaise tolérance clinique (hypotension, choc,tachycardie, signes droits, élévation de la pression veineuse centrale, poulsparadoxal), ou échographique (cinétique de retentissement droit), situationface à laquelle le drainage ne doit pas être différé.Plusieurs méthodes sont utilisées. La péricardotomie chirurgicale classique,avec incision sous-xiphoïdienne de quelques centimètres, suivie de la miseen place d’un drain péricardique était la plus employée. Elle permet deprélever un fragment de péricarde pour analyse anatomopathologique etmicrobiologique mais comporte une anesthésie et laisse une cicatrice visible.Elle tend à être fréquemment remplacée par un abord thoracoscopique(péricardoscopie, vidéochirurgie), qui ne nécessite que trois incisions de10 mm thoraciques gauches (deux pour les optiques, une pour lesinstruments)[58]. Cette voie permet une meilleure visualisation du péricarde,dont les lésions peuvent être biopsiées après exploration, mais suppose un bonétat cardiorespiratoire du patient (nécessité d’une anesthésie générale, d’uneexclusion pulmonaire et d’un décubitus latéral), qui en limite la portée dansl’urgence. On peut enfin la combiner à la création d’une fenêtrepleuropéricardique, souvent utile dans le cadre du traitement des affectionsmalignes.La péricardiocentèse échoguidée avec injection d’un contrasteintrapéricardiaque, développée par Callaghan[5] et popularisée en France parF Vayre[90], a l’avantage de la simplicité de sa mise en œuvre et de soninnocuité dans des mains entraînées. Particulièrement adaptée au traitementdes tamponnades (pas d’anesthésie générale), elle n’expose au risque de plaieventriculaire droite (intérêt du contraste), lorsque la voie sous-xiphoïdienneest choisie, qu’en présence d’un épanchement peu abondant, principale limitede la méthode avec l’absence de possibilité de la coupler avec une biopsiepéricardique et/ou une fenêtre pleuropéricardique.La reconstitution de l’épanchement au décours du drainage, fréquente aucours des évolutions défavorables des affections malignes a enfin conduit audéveloppement de techniques chirurgicales de « fenêtres pleuro-péricardiaques » qui se sont simplifiées depuis que l’on en couple laréalisation au drainage par thoracoscopie[58]. Il est enfin possible deconfectionner la fenêtre avec un ballon de dilatation mitrale (Inoue) audécours d’une péricardiocentèse[99]. Cette dernière approche semblecependant exposer à un risque hémorragique supérieur à la première.

Masses tumorales cardiaques et paracardiaques

Elles se manifestent rarement par des symptômes d’insuffisance cardiaque,sauf en cas d’obstruction d’une cavité (le plus souvent auriculaire) ou d’un

orifice auriculoventriculaire par l’infiltration tumorale. Plusieursobservations ont été rapportées : extension d’un hépatocarcinome à lacavité auriculaire droite[51], métastase intraventriculaire droite d’uncarcinome ORL[62], métastase intra-auriculaire droite d’un adéno-carcinome du sein(fig 4).

Les symptômes « indirects » que représentent les troubles rythmiques ouconductifs sont d’observation plus courante.

Les tachycardies supraventriculaires sont les plus fréquentes, en particulierlorsqu’il existe une masse tumorale juxta- ou paracardiaque (carcinomebronchique, lymphome médiastinal). Elles sont parfois révélatrices del’affection maligne[56], mais peuvent en fait, souvent aussi être secondairesau traitement ou à une complication intercurrente. Quelques observations detroubles du rythme ventriculaire liés à une tumeur intramyocardique ont étérapportées par Chou en 1983.

Les blocs auriculoventriculaires (BAV) et sinoauriculaires sont surtoutfréquents au cours des LNH et des LA[11].

Il ne faut cependant pas perdre de vue que l’immense majorité des troublesrythmiques survenant chez des cancéreux n’est pas liée à leur maladie maislui préexistait (extrasystoles ventriculaires « bénignes », arythmie complètepar fibrillation auriculaire paroxystique, etc) et/ou a été déclenchée ouaggravée par une complication intercurrente (péricardite, embolie ouinfection pulmonaire, hypokaliémie, etc) ou par le traitement.

Enfin, la plupart de ces localisations cardiaques ou paracardiaques desmaladies malignes est découverte lors d’un cliché thoracique, et surtoutd’une échocardiographie ou d’un examen TDM thoracique lors du bilaninitial ou de la surveillance ultérieure de l’affection. La topographie exactede la masse tumorale est alors précisée au mieux par l’IRM[43, 56], où elledonne un hyposignal sur les séquences pondérées en T1 et un hypersignalen T2(fig 5).

Endocardites marastiques

La fréquence des endocardites thrombotiques non suppuratives est faible(0,2 % des autopsies, 1 % des autopsies des patients décédés de cancer).

Elles se rencontrent surtout chez des patients porteurs d’adénocarcinomes(pancréas, bronches) ou d’hémopathies malignes, dont l’état général estaltéré. Elles seraient la conséquence de dépôts de complexes immuns liés auprocessus néoplasique et exposent à un risque embolique systémique[42].

Fibrose endomyocardique

Les leucémies à éosinophiles et surtout les LNH périphériques à cellules T(PTCL), qui comptent pour 10 à 20 % des LNH et sont associés à unehyperéosinophilie dans 10 à 12 % des cas, peuvent être compliqués d’unefibrose endomyocardique à éosinophiles, décelable en échocardiographie etpouvant être confirmée par l’IRM (fig 6)[54].

Syndrome d’hyperdébit

Un syndrome d’hyperdébit cardiaque est noté chez un quart des patientstraités pour myélome multiple, indépendant de l’anémie, du type et del’amplitude du pic d’immunoglobuline, du stade de l’affection, et peut êtrecorrélé à l’importance de la masse tumorale médullaire[16].

Amylose

L’amylose cardiaque est rare, même au cours du myélome et réalise untableau de cardiopathie hypertrophique non obstructive[73] associée à uneéchogénicité particulière, souvent bien identifiable en échographie.

4 Échocardiographie trans-œsophagienne. Métastased’adénocarcinomemammairedans la cavité auriculairedroite. Opacité tubulaire ducathéter central.

5 Lymphome non hodgkinien cardiaque infiltrant le ventricule droit.A. Tomodensitométrie thoracique : déplacement de l’oreillette et du ventricule droit parune masse mal limitée.

A B CB. IRM, vue transverse, séquence T1. La masse tumorale envahit la paroi ventriculaire droiteet apparaît avec un signal intermédiaire.C. IRM, séquence en T2. La même tumeur apparaît avec un hypersignal. (Reproduit de [56]

avec l’autorisation de l’Eur Heart J ).

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENTCardiologie-Angéiologie 11-048-C-10

page 3

Complications cardiaques des traitementsantimitotiques

Anthracyclines et apparentés

Les anthracyclines sont des agents intercalants particulièrement puissants etutilisés pour traiter de nombreuses affections malignes.Les plus employées sont la doxorubicine (Adriblastinet), la daunorubicine etson dérivé la zorubicine, l’épirubicine. On en rapproche habituellement lesautres agents intercalants que sont la mitoxantrone, le bisantrène,l’aclarubicine et l’amsacrine.Tous ces dérivés ont la particularité d’avoir une toxicité cardiaque qui est leurprincipal facteur limitant.

Anatomie pathologique

L’administration d’anthracyclines entraîne des lésions des myocytes et dutissu interstitiel cardiaques.Dès les premières heures qui suivent l’injection de doxorubicine chezl’animal, apparaissent des modifications du réticulum sarcoplasmique (RS)et des mitochondries myocytaires. Ces lésions s’aggravent ensuiteaboutissant en 3 à 5jours à une raréfaction des citernes terminales du RS,parfois à la disparition complète du RS avec aspect de vacuoles, et à unœdème mitochondrial, suivies de lésions des myofibrilles, désorganisées puisdétruites. Les mêmes lésions sont observées à doses thérapeutiques (30-60 mg/m2) chez l’homme, minimes après une injection unique (biopsiemyocardique), caricaturales après administration prolongée ayant atteint desdoses cumulatives élevées. Les mitochondries sont alors surchargées endépôts calciques, dont la signification n’est pas encore totalement comprise[8, 26, 75, 78, 79].Les modifications du tissu interstitiel sont moins classiques, mais ontprobablement la même importance physiopathologique. Les myocytesnormaux sont enserrés dans un réseau de faisceaux de fibres collagènesréalisant un véritable filet périmyocytaire, renforcé longitudinalement parendroits en trousseaux fibreux denses. Des ponts collagènes relient lesmyocytes voisins entre eux, aux capillaires et au réseau collagène, empêchantle glissement cellulaire lors de la contraction cardiaque.Ce réseau collagène, dont l’architecture n’est correctement visualisable qu’enmicroscopie électronique à balayage[8], est en continuité avec la matricepéricellulaire et la membrane basale myocytaire, constituée de collagène detype I -III, de fibronectine, de laminine et de glycoprotéines. Parl’intermédiaire des protéines structurales de la face interne du sarcolemme(spectrine, fondrine), cette architecture fibreuse externe est en connexion avecle cytosquelette myocytaire (filaments intermédiaires de desmine,entrecoupés de plectines) jusqu’à la membrane nucléaire (lamine B). Latexture de ce squelette intra- et extracellulaire est probablement l’une descomposantes à l’origine des propriétés élastiques du tissu cardiaque, l’autreétant constituée des sarcomères eux-mêmes (filaments « élastiques » de titine)et surtout de leur état d’activation, c’est-à-dire du calcium cytosolique et del’adénosine triphosphate (ATP) qui conditionnent et la tension de repos et larelaxation (fig 7).L’administration expérimentale, chez l’animal, de doxorubicine (4,5 à6 mg/kg) entraîne des remaniements importants de la matrice extracellulaire :raréfaction, voire disparition du réseau fibreux périmyocytaire, remplacé parendroits par des plaques de tissu fibreux cicatriciel dense. Ces lésions

apparaissent aussi dans les heures qui suivent l’exposition et s’aggravent enune quinzaine de jours à son décours. Elles supposent une interaction avecl’activité des fibroblastes (cicatrices fibreuses denses) et (ou) une activitécollagénolytique (différente par sa cinétique lente, sur plusieurs jours, de celleproduite par l’ischémie myocardique ou l’exposition au disulfide parexemple). Leur mécanisme est pour l’instant encore totalement méconnu[8].

Physiopathologie

Modèles expérimentaux

De nombreux modèles expérimentaux, qu’il s’agisse d’animaux, depréparation de cœur isolé, de suspensions de mitochondries ou d’appareilsmembranaires, ont été développés. Une administration unique dedoxorubicine (1,5 mg/kg) entraîne une dysfonction ventriculaire gauchediastolique et systolique chez l’animal, avec réduction du débit cardiaque(40 %). Une administration fractionnée répétitive (1 mg/kg/semaine)reproduit la dysfonction diastolique initiale pour des doses cumulativesmoyennes de 200 mg/m2.Au-delà de 450-600 mg/m2, apparaît une altérationdes paramètres de fonction systolique (fraction d’éjection, raccourcissementdes fibres circulaires), analogue à ce que l’on rencontre en pathologiehumaine.L’étude sur préparation de cœur isolé montre que les posologies requises pourinduire une dysfonction ventriculaire aiguë sont beaucoup plus élevées quechez l’animal intact, ce qui serait, pour Olson, un argument en faveur de la

6 Fibrose endomyocardique éosinophile (lymphome non hodgkiniens en imagerie parrésonance magnétique (IRM).

A. Épaississement biapical des parois ventriculaires en T1.

B CAB. Rehaussement du signal endocardique en T1.C. Ligne curvilinéaire séparant endocarde et myocarde en T2. (Reproduit de [54] avecautorisation de l’Eur Heart J ).

Dox-F

e2+

Dox-F

e3+

fibroblaste collagène

collagène fibronectine laminine

fondrinespectrine

plectine

plectine

plectine

plectine

plectine

F

CaATPase

Ca++ F

T-tubuleholomère

phospholamban

lam

ine-

BN

HH

DHPrR

SRCa-ATPase

ZMM

M

M

AAACa++

CT

SODDox-O

H

Dox=0 O2-

O2

H2O2+OH..

7 Le tissu interstitiel périmyocytaire est en continuité avec le cytosquelette myocytaire,jusqu’au noyau. La machinerie calcique intracellulaire est située sur un réseau de membra-nes dont l’agencement est particulièrement ordonné : les citernes terminales, les tubules Tet les stries Z sont en étroite connexion. Les radicaux libres produits par les anthracyclinesinteragissent avec la matrice extracellulaire et le réseau de membranes internes et externes,réduisant leur activité de transport, en particulier calcique (cf texte).A. Filament fin (actine) ; CT. citerne terminale ; DHP-R. canal calcique (récepteur desdihydropyridines) ; F. filament intermédiaire (desmine) ; M. filament épais (myosine) ; N.noyau ; rR. récepteur de la ryanodine ; SOD. superoxyde-dismutase ; SR. réticulum sarco-plasmique ; Z. ligne Z.

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie11-048-C-10

page 4

cardiotoxicité d’un métabolite de la doxorubicine plutôt que du médicamentlui-même. En fait, les choses sont encore plus complexes, car deux paramètresimportants doivent être pris en compte : la durée d’exposition au produit et lafréquence de contraction cardiaque, ce qui suggère une interaction avec lesmouvements calciques intracellulaires[83, 97].La raréfaction histologique du RS pourrait être la cause de l’altération de larelaxation. Aucune étude n’a cependant encore précisé l’évolution descoefficients de couplage contraction-relaxation et éventuellement la perte dela load-dependancede la relaxation qui pourrait en être satellite.

Sites d’action intracellulaires

Le mécanisme le plus communément admis est la formation de radicauxlibres [26, 68, 78]. Deux types de réactions, ayant lieu dans la mitochondrie,peuvent y concourir :– réduction de la forme quinone des anthracyclines en forme semi-quinone ;– formation de complexes Fe3+-anthracyclines, secondairement réduits enFe2+.Dans les deux cas, le retour à la forme initiale génère un radical libre O2

c−,dégradé ensuite en H2O2 + OHc par la superoxyde-dismutase (SOD).Cette hypothèse est en partie étayée par le fait que la toxicité expérimentaledes anthracyclines est limitée en présence d’agents antiradicaux libres tels quela cystéamine, la N-acétylcystéine et la vitamine E.Sa confirmation repose probablement sur deux études plus récentes quiauthentifient le rôle du stress oxydatif intramitochondial par des approchesdifférentes.Dans la première, des cardiomyocytes viables de rat isolés en suspension sontexaminés en microscopie laser-confocale de haute résolution, après avoir étéchargés en dichlorofluorescine, que l’oxydation rend fluorescente. Cettefluorescence apparaît dans la région périmitochondriale 20 minutes aprèsl’exposition des cellules à la doxorubicine[68]. La surcharge calciquemitochondriale proviendrait, dans cette hypothèse, des lésions de la paroi desorganites engendrées par les radicaux libres.La seconde preuve résulte de la résistance à la toxicité des anthracyclinesqu’acquièrent des souris transgéniques surexprimant la manganèse-SOD(MnSOD), la SOD mitochondriale. L’administration de doxorubicine n’yentraîne pas de lésions cardiaques, suggérant également que la prévention destress oxydatif intramitochondrial déclenché par le médicament prévient satoxicité. La pierre angulaire que représente la mitochondrie est enfindocumentée par le fait qu’aucune lésion extramitochondriale (vacuolisationdu RS, lésions des myofilaments) n’apparaît lorsque les mitochondries sontprotégées par la MnSOD[26].Dans cette théorie, les anions peroxydes formés agissent sur plusieurs canauxioniques myocytaires, en particulier calciques (fig 7).– Canal de libération calcique du RS(récepteur de la ryanodine). C’est lemécanisme le plus important, sous-tendu par la réduction des groupessulfhydriles des protéines transmembranaires du canal. La doxorubicine yexercerait des effets voisins de la caféine : ouverture du canal, libération desstocks calciques des citernes terminales du RS, dont la déplétion se manifesteclassiquement par une dysfonction contractile de type « fréquence-dépendante » (n’apparaissant que lorsque la fréquence de contraction croît).Une telle dysfonction « fréquence-dépendante » est observée aprèsadministration de doxorubicine dans plusieurs modèles expérimentaux.Les progrès de l’électrophysiologie cellulaire ont remis en cause la simplicitéde ce schéma, dans la mesure où le mécanisme de l’augmentation du calciumintracellulaire a pu être précisé et analysé parallèlement aux séquences ducouplage excitation-contraction et de la cinétique de la contraction. Peu detemps (3 heures) après son administration, en effet, la doxorubicine entraînedans un modèle expérimental de muscle papillaire, une augmentation de laforce de contraction (+ 269 %), dont elle modifie cependant la cinétique enretardant l’apparition du pic de contraction (+75 %) et en prolongeant letemps de relaxation (+ 54 %). Ce délai avant le pic de contraction est dû à ladiminution de la libération de calcium par le RS, dont témoigne, sur descardiomyocytes isolés, la réduction du «transientcalcique ». L’augmentationdu calcium intracytoplasmique provient donc d’une autre source, mise enévidence dans la même étude électrophysiologique, à savoir un allongementde la durée du potentiel d’action (+ 62 %) par blocage du courant sortantpotassique retardé Ik (− 44 %), permettant une entrée de calciumintracellulaire prolongée par le canal calcique du sarcolemme[97].– Canal calcique du sarcolemme(récepteur aux dihydropyridines). C’est lecanal qui permet l’entrée du calcium extracellulaire dans le cytosol (laquelledéclenche l’ouverture du canal à la ryanodine, puis la contraction). Laphosphorylation des protéines canalaires par une kinase AMPc-dépendantepermet son ouverture. Les anthracyclines déclencheraient ce mécanisme.– Ca-ATPase du sarcolemme. Une inhibition de ce transporteur a étérapportée, mais son rôle physiologique accessoire en limite la portée.L’action des anthracyclines (par l’intermédiaire des radicaux libres ?) sur lescanaux calciques aboutit ainsi à une élévation du calcium cytosolique, quipeut expliquer l’hypercontractilité initiale observée dans les modèles

expérimentaux mais parfois aussi, lors de la perfusion de doxorubicine chezl’homme. Néanmoins, au cours d’une administration chronique, à distance,la conséquence majeure est la déplétion calcique des citernes terminales duRS (lesquelles peuvent avec la répétition des injections, anatomiquementdisparaître).Les radicaux libres entraînent également une peroxydation des lipidesmembranaires[17, 53].D’autres mécanismes physiopathologiques ont été envisagés[3, 53, 75, 83]. Le plusimportant est celui de la prépondérance de la cardiotoxicité des métabolitesalcools en C 13 des anthracyclines : doxorubicinol, daunorubicinol,épirubicinol. Ces métabolites probablement synthétisés dans les myocytescardiaques, ont une pharmacocinétique tissulaire différente de leur drogue deréférence, dans la mesure où leur demi-vie intramyocytaire estconsidérablement plus élevée, ce qui pourrait expliquer la secondeparticularité de la toxicité cardiaque des anthracyclines dans plusieursmodèles expérimentaux, à savoir sa dépendance du temps d’exposition.Ces métabolites agissent également sur différents canaux membranaires :inhibition de la Ca-ATPase du RS longitudinal (qui stocke le calcium dans leRS), de la Mg-ATPase mitochondriale (qui stocke le calcium dans lesmitochondries), inhibition de la Na-K-ATPase du sarcolemme.Une troisième catégorie de mécanisme, envisagée pour expliquer lacardiotoxicité des anthracyclines, accorde la place prépondérante auxinteraction avec les myofilaments, qu’il s’agisse d’une dénaturationintracytoplasmique[83] ou d’une altération de leur transcription[29]. Dans lapremière hypothèse, la doxorubicine induit une protéine-kinase,probablement la protéine-kinase C (PKC), ou change son isoformeprédominante, par une action dont le site est en fait nucléaire, à l’origine d’unephosphorylation des troponines I et C[83].L’autre mécanisme d’atteinte des myofilaments, étayé par plusieurs modèlesexpérimentaux (cultures cellulaires, animales) a permis de montrerl’apparition d’une modification d’expression des isoformes de l’actinemyocytaire, lors de l’administration d’anthracyclines. Ainsi, l’élaborationd’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’α-actine cardiaque estpréférentiellement réduite, ce qui pourrait rendre compte, par l’intermédiaired’une dégénérescence des microfilaments, d’une partie de la cardiotoxicitédes anthracyclines.Le mécanisme nucléaire (radicaux libres, action intercalante) n’en est, enrevanche, pas connu[59]. Cette réduction d’expression de gènes d’α-actine estassociée à celle d’autres gènes de protéines contractiles : chaîne légère 2 de lamyosine, troponine I, créatine-kinase, et précède la raréfaction desmyofilaments observée après administration d’anthracyclines[29].Une dernière hypothèse physiopathologique moderne, née du fait que lesanthracyclines sont de puissants inducteurs d’apoptôse sur les cellulestumorales, a été réfutée, dans la mesure où le médicament n’induit aucunelésion apoptique expérimentalement sur les cardiomyocytes[98].

Aspects cliniques

Complications aiguës

Plusieurs types de complications aiguës ont été rapportés au décours deperfusions d’anthracyclines, surtout de doxorubicine.

• Troubles rythmiques– Fibrillation auriculaire paroxystique, souvent résolutive quelques heuresaprès l’arrêt de perfusions, mais dont les liens de causalité sont souventdifficiles à établir en dehors d’épisodes itératifs à chaque cycle.– Multiples extrasystoles auriculaires ou ventriculaires, exceptionnellementtachycardie ou fibrillation ventriculaires[75, 81].Leur mécanisme de survenue n’est pas établi, mais relève probablement d’uneinteraction avec les canaux ioniques et les courants transmembranaires[97].Ces troubles rythmiques sont en fait assez rares par rapport aux simplesmodifications de l’ECG qui peuvent apparaître au décours d’une perfusion dedoxorubicine, tachycardie sinusale, modification des ondes T et, à un moindredegré, allongement de l’espace QT (possiblement par inhibition du courantIk) et modification du voltage des ventriculogrammes[75, 97].

• Défaillance cardiaque aiguë

Ce type de complication, dont plusieurs observations ont été rapportées[75, 78]

est exceptionnel mais particulièrement grave puisqu’il peut précipiter unpatient vers l’insuffisance cardiaque sévère et définitive en quelquessemaines. La prépondérance chez l’enfant pourrait être expliquée par lamoindre efficience des systèmes détoxifiant les radicaux libres, c’est-à-dire,pour le cœur, essentiellement le cycle glutathion.

Complications chroniques

Les anthracyclines entraînent une toxicité cardiaque cumulative, semanifestant d’abord par une altération de la fonction diastolique ventriculaire

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENTCardiologie-Angéiologie 11-048-C-10

page 5

pour des doses cumulatives de doxorubicine de 200 mg/m2 [67] puis par uneatteinte de la fonction systolique, à partir de 450-600 mg/m2, seuil variabled’un patient à l’autre et parfois plus élevé.Si la première reste le plus souvent asymptomatique, la seconde peut conduireà l’insuffisance cardiaque clinique, qui seule a été prise en compte dans lespremières études publiées. Bristow retrouve ainsi, en analysant le suivi de3 941 patients traités par anthracyclines, 88 insuffisances cardiaques. Endessous d’une dose cumulative de 400 mg/m2, 0,14 % des patients sonttouchés, alors que cette proportion s’accroît à 7 % pour 550 mg/m2 et 18 %au-delà de 700 mg/m2. L’augmentation rapide de cette courbe dose-toxicité àpartir de 500-550 mg/m2, a généralement fixé la zone toxique à partir de550 mg/m2, et conduit à ne pas la dépasser[75, 78].Une grande variabilité interindividuelle existe cependant, certains patientsétant atteints pour des doses moindres alors que d’autres tolèrent1 000 mg/m2, voire plus[75, 78]. La toxicité dépend également de la nature del’antracycline utilisée (tableau I).Certaines circonstances de survenue favorisantes ont été rapportées : âgeavancé, association à d’autres antimitotiques, surtout le cyclophosphamide,ou à une radiothérapie médiastinale[93]. Il faut également souligner la plusgrande sensibilité des enfants, peut-être du fait de la moindre efficacité dusystème antioxydant qu’est le glutathion[31, 60]. Ainsi, 32 % des enfants ayantreçu une dose cumulative maximale de 410 mg/m2 présentent-ils des signesde dysfonction ventriculaire gauche en échographie à la fin du traitement. Lamoitié des enfants en rémission de LA lymphoblastique ayant reçu de ladoxorubicine ont des signes échographiques de dysfonction ventriculairegauche tardive[40].La présence d’une cardiopathie sous-jacente majore aussi le risque et doit êtreprise en considération avant de débuter le traitement. Si toute cardiopathiepréexistante accompagnée d’un retentissement sur la fonction ventriculairegauche systolique paraît un facteur limitant, les difficultés proviennent surtoutdes cardiopathies dont la décompensation pourrait survenir secondairement :sténose coronaire (infarctus myocardique), valvulopathie (troublerythmique). La situation inverse (cardiopathie non problématique), tout aussidifficile, ne doit pas priver le patient de la chimiothérapie.

Complications tardives

Leur survenue, plusieurs années après la fin du traitement grève l’évolutionde 5 à 10 % depatients supplémentaires d’un mauvais pronostic tardif.Ainsi,parmi les 115 enfants explorés par Lipshultz, cinq développent uneinsuffisance cardiaque patente dans les 11 ans qui suivent le traitement et 57 %sont atteints d’une dysfonction ventriculaire gauche à l’échographie[40].Steinherz retrouve le même phénomène chez l’adulte, avec une ampleurtoutefois moindre : neuf insuffisances cardiaques, 18 % de dysfonctionsystolique asymptomatique chez 201 patients suivis de 4 à 10 ans[81].Les anomalies échocardiographiques des survivants asymptomatiques ayantreçu des anthracyclines pour une affection maligne sont confirmées par lesdonnées fonctionnelles. Ainsi, 6 ans après des doses modérées dedoxorubicine (292 mg/m2), les enfants de l’étude de Johnson ont une V˙ O2max plus faible que celle des témoins (1,3 L/min) et à l’effort uneaugmentation moindre du débit cardiaque à chaque palier, par rapport auxtémoins, alors que leur index cardiaque paraît normal au repos[31].

Surveillance

La surveillance du traitement est difficile. Les signes de cardiotoxicitéapparaissent souvent à distance de la dernière injection et peuvent progresseralors que la drogue a été interrompue[75, 78]. Seule la biopsie endomyocardique

permet de déceler la cardiopathie débutante pour Mason. Des scores semi-quantitatifs ont été proposés par Billingham pour quantifier l’atteintehistologique au cours du traitement. Leur champ d’application est limité parla difficulté d’assurer un suivi régulier du patient par des biopsies itératives,même s’il s’agit de prélèvements ventriculaires droits, cependant considérésmoins fiables et plus dangereux[75]. Aussi, d’autres techniques non invasivessont-elles régulièrement utilisées dans le but d’essayer de dégager unparallélisme avec les lésions histologiques (tableau II). Toutes se heurtentnéanmoins au même écueil : elles sont peu sensibles, ne détectent pas leslésions dénuées de retentissement sur la fonction myocardique (diastoliqueet/ou systolique), et comportent toujours le risque de voir une altérationfonctionnelle tout juste décelable progresser malgré l’interruption dutraitement.La technique de routine est l’échographie cardiaque. Les paramètres derelaxation ventriculaire gauche sont les premiers atteints (fig 8) : des signesprécoces tels qu’une inversion du rapport E/A (inférieur à 1) du fluxtransmitral, une décélération de l’onde E et une augmentation du temps derelaxation isovolumétrique, précèdent les premiers signes de toxicité que sontl’apparition d’une hypokinésie septale, une variation de la fraction deraccourcissement du ventricule gauche (significative à partir de 20 %), unedécélération rapide de la pente EF et une rediminution du temps de relaxationisovolumétrique (fig 8). Plusieurs travaux consacrés à l’analyse de la fonctiondiastolique au cours des traitements itératifs ont confirmé la validité de cetteapproche, à la suite de Lee[38], puis Marchandise, qui le premier avait montré

Tableau I.

Molécule Spécialité

Dose cumulative à partirde laquelle

la cardiotoxicitédoit être redoutée

Doxorubicine AdriblastineT 400 à 500 mg/m2

Daunorubicine CérubidineT 600 mg/m2

Zorubicine RubidazoneT 1 500 mg/m2

Épidoxorubicine FarmorubicineT 800 mg/m2(1)

Idarubicine ZavedosT 225 mg/m2(1)

Iodoxorubicine (1)

Mitoxantrone NovantroneT 160 mg/m2

Aclacynomycine-A AclacinomycineT (2)

Amsacrine AmsidineT (2)

Remarques :(1) Cardiotoxicité répétée inférieure à celle de la doxorubicine, surtout pour le mitoxantrone. En fait, tout dépend de ladose cumulative.(2) Surtout troubles rythmiques ventriculaires, potentiellement graves, favorisés par l’hypokaliémie.

Tableau II. – Parallélisme entre les lésions anatomiques et leur traductionhémodynamique et échographique.

Histologie :pourcentagede myocytes

atteints

Hémodynamique :pression capillaire

pulmonaire(mmHg)

Échographie

Grade 0 0 Normale Normale

Grade I 5 % 7 < Pcap < 10 Allongement temps derelaxation isovolumétrique

Grade II A 5 - 15 % Dysfonction diastolique

Grade II 16 - 25 % 15 < Pcap < 20 Dysfonction systoliquedébutante

Grade II B 26 - 35 % Dysfonction systolique

Grade III > 35 % Pcap > 20 Insuffisance cardiaque

Pcap : pression capilaire.

TRIE

EEA

A A

F FF

TRI TRITRI

E

A flux mitral

flux aortique temps de relaxationisovolumétrique (TRI)

8 Surveillance échographique du traitement par anthracyclines.

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie11-048-C-10

page 6

l’allongement du temps de relaxation isovolumétrique (de 65 à 86 ms) et leralentissement de EF survenant chez des patients dont la fraction deraccourcissement, conservée à 40 %, n’était pas encore détériorée[46].Stoddart a ensuite montré chez 40 malades ayant reçu une dose cumulativeassez faible de 120 mg/m2 que, au cours du suivi, documenté chez 26 autresd’entre eux, neuf développent une toxicité et 17 en restent indemnes. Cetteévolution distincte peut être prédite par l’évolution du temps de relaxationisovolumétrique qui augmente (de 66 à 84 ms) chez sept des neuf malades quidéveloppent secondairement une toxicité, ce qui correspond à une sensibilitéde 78 % et une spécificité de 88 %[82]. L’intérêt du doppler « tissulaire », enparticulier sur l’anneau mitral, de réalisation simple, n’a pas encore étéexploré dans cette indication, mais pourrait s’avérer utile dans l’analyse de larelaxation et donc des premiers signes d’atteinte myocardique. L’apparitiond’une altération de la fraction de raccourcissement des fibres circulairesventriculaires gauches témoigne en fait d’une toxicité plus avancée, avecaltération de la fonction systolique pour laquelle l’interruption est déjà troptardive.L’habitude d’interrompre ou de contre-indiquer le traitement pour desraccourcissements inférieurs à 26 % repose sur ce principe, mais exposesouvent au risque de voir la cardiopathie évoluer pour son propre compte.Aussi de nombreux auteurs ont-ils tenté de sensibiliser le dépistageéchographique. Klewer propose la mesure de l’épaississement systolique dela paroi postérieure du ventricule gauche et celle de la contrainte pariétaleventriculaire en fin de systole au cours d’une perfusion de dobutamine quidémasque l’altération latente de ces deux paramètres[34].Le suivi séquentiel par mesure des intervalles de temps systolique, mesuré audoppler, est une méthode comparative plus ou moins fiable, mais qui nerépond pas aux questions, souvent multiples, que pose la situation d’unmalade à un moment donné : péricardite, végétations sur le cathéter, état desvalves, fonctions ventriculaire gauche, etc.La surveillance répétée par ventriculographie isotopique, malgré la fiabilitéde la quantification de la fraction d’éjection qu’elle apporte, a le mêmeinconvénient de ne pas permettre de visualisation anatomique. Une réductionde la fraction d’éjection dépassant 15 %, ou une fraction d’éjection inférieureà 40 % doit faire interrompre le traitement selon Alexander. L’examen peutaussi être couplé à l’effort, au cours duquel l’absence d’augmentation de lafraction d’éjection au-delà de 5 % plaide pour la toxicité. Son principal intérêtest d’offrir une alternative à l’échographie, soit du fait de problèmesd’échogénicité chez un malade donné (l’échographie transœsophagienne peuty pourvoir également, en l’absence de mucite), soit en raison de la nécessitéd’apprécier la fonction d’éjection par deux approches différentes (protocolethérapeutique par exemple).Le développement des techniques d’IRM devrait permettre une approchedifférente reposant sur l’analyse des modifications du tissu myocardique etnon plus seulement celle de leur retentissement fonctionnel. Thompson a ainsimontré que les constantes de relaxation en T1 d’animaux recevant desanthracyclines et ayant des lésions histologiques asymptomatiques (651 ms)et a fortiori ceux ayant des signes de défaillance cardiaque (668 ms) étaientplus élevées que celles des témoins (622 ms). Aucune anomalie n’apparaît,en revanche, sur les séquences pondérées en T2[88].Ces techniques, ainsi que l’imagerie par émission de positons, n’ont pasencore de champ d’application pratique, mais pourraient être exploitées dansun avenir proche.Une autre méthode, dont la place n’est pas encore définie, doit êtrementionnée.Au cours du suivi de 30 adultes traités par doxorubicine, les tauxplasmatiques d’endothéline-1 s’élèvent chez les cinq d’entre eux dont lafonction ventriculaire gauche se dégrade ultérieurement[96].

PréventionPour l’instant, la prescription d’anthracyclines à des patients ayant unpronostic de moins en moins péjoratif (traitement complémentaire du cancerdu sein), voire franchement bon, et les difficultés de la surveillance noninvasive, soulignent la nécessité de limiter cette toxicité par l’adjonctiond’antagonistes potentiels (inhibiteurs des radicaux libres), ou par ledéveloppement de nouvelles anthracyclines moins cardiotoxiques.• Perfusion continueLa première approche pour tenter de réduire la toxicité myocardique desanthracyclines consiste à les administrer en perfusion continue. Plusieursessais cliniques ont été réalisés à la suite de l’étude de Legha qui montrait unemoindre toxicité (évaluée par biopsies myocardiques itératives) avec uneperfusion étalée sur 96 heures à chaque cycle, permettant d’obtenir uneréduction importante des concentrations plasmatiques (10 % du pic observéaprès administration intraveineuse). À doses cumulatives égales(400 mg/m2), la diminution de fraction d’éjection observée enventriculographie isotopique est plus faible lorsque le médicament estadministré en perfusion de 6 heures (6 %) qu’en perfusion brève (21 %)[76].

• LiposomesL’inclusion de la doxorubicine dans des liposomes a fait l’objet de quelquesétudes non randomisées, ne précisant pas la cardiotoxicité[25].

• DigitaliquesUne autre approche, en partie étayée par des études de cardiotoxicité aiguëexpérimentale chez l’animal, consiste à traiter les malades par la digoxinependant toute la chimiothérapie. Reeves, qui en fait la revue[61], en critique lebien-fondé et montre même l’aggravation de la cardiotoxicité dans un modèleexpérimental de lapin prétraité par la digoxine.En fait, pour interpréter les relations complexes des digitaliques et desanthracyclines (les premiers étant supposés inhiber la captation myocardiquedes seconds), il faut rappeler que l’inhibition (20 à 40 %) de la Na-K-ATPasedes myocytes (augmentant le Na+ et donc le Ca++ intracellulaire etl’inotropisme) dépend de deux sites de fixation (dits respectivement de hauteet basse affinité pour l’ouabaïne) dont les constantes d’affinité varientconsidérablement d’une espèce à l’autre (rapport de 1 à 10, voire 1 à 100 entrerat et homme, par exemple), si bien qu’aucun modèle expérimental ne permetde conclure de manière totalement rationnelle. Il s’y ajoute le fait que ladoxorubicine est un puissant inhibiteur des postpotentiels induits par lesdigitaliques[36] et que ces particularités électrophysiologiques sont encore malcomprises[97].

• AntioxydantsLes anthracyclines exercent leur activité anticancéreuse du fait de leurspropriétés intercalantes (qui bloquent la synthèse de l’acidedésoxyribonucléique [ADN] et de l’ARN par interposition entre les paires debases de l’ADN) et des liaisons qu’elles créent entre l’ADN et la topo-isomérase-II. À la différence de ces deux mécanismes, proapoptiques, ceuxde la toxicité myocardique reposent sur la production de radicaux libres[26].Plusieurs thérapeutiques antioxydantes ont été proposées.La N-acétylcystéine, efficace dans quelques modèles expérimentaux, ne l’estpas en clinique, de même que la vitamine E[49]. Les premiers essais, menésavec l’ICRF-159 (razoxane), un dérivé pipérazinyl, chélateur du fer, ont dûêtre interrompus du fait que le médicament diminuait l’efficacité antitumoralede la doxorubicine. En revanche, l’ICRF-187, le desrazoxane (Cardioxanet)prévient la survenue d’une cardiotoxicité dans la majorité des modèlesanimaux, sans compromettre l’efficacité antitumorale[17, 59]. Le rapport desdoses desrazoxane-doxorubicine administrées semble corrélé à la préventiondes lésions histologiques dans une étude où leur score de gravité est plusfaible, dans plusieurs espèces animales, pour des valeurs de 20 : 1 que pour10 : 1 et a fortiori 5 : 1.L’expérience clinique concerne maintenant un large éventail de pathologies.Le prétraitement de patientes atteintes de cancer du sein recevant des cyclesde chimiothérapie adjuvante comprenant de la doxorubicine à la dose de50 mg/m2 tous les 21 jours montre ainsi, dans l’une des premières sériespubliées par Speyer en 1990, que la diminution de fraction d’éjection (suiviepar ventriculographie isotopique) est moins importante, à dose cumulativeégale (400-500 mg/m2) dans le groupe recevant l’ICRF (2,7 %) que dans legroupe témoin (14,7 %).La probabilité de développer des signes de dysfonction ventriculaire gaucheéchographique ou une insuffisance cardiaque clinique est 2 à 2,63 fois plusélevée au cours du traitement de 534 femmes atteintes de cancer du sein à unstade avancé, lorsque le desrazoxane n’est pas administré, par rapport à celledes patientes qui le reçoivent avec un rapport de posologie 10 : 1. La vitessede progression du cancer et la survie ne diffèrent pas, malgré une différencede réponse antitumorale (en défaveur du desrazoxane) dans un dessous-groupes[84].Une indication privilégiée du médicament pourrait naître du maintien de sonbénéfice lorsqu’il est débuté chez des patientes ayant déjà cumulé une dosede 300 mg/m2 et dont le traitement par anthracyclines reste indispensable.Ainsi, parmi 200 malades atteintes du cancer du sein avancé, dans cettesituation, les 102 qui reçoivent le desrazoxane évoluent vers la dysfonctionventriculaire gauche dans 3 % des cas seulement, pour 22 % des 99 qui nel’on pas reçu. Le pourcentage de malades qui parviennent au terme de15 séances de chimiothérapie atteint 26 % chez les premières et 5 % chez lessecondes[84]. Des résultats voisins sont obtenus chez 160 autres femmesatteintes de cancer du sein avancé ayant déjà été traitées, dans l’étude deVenturini, au cours de laquelle le desrazoxane à rapport de concentration de10 : 1 prévient également la toxicité de l’épirubicine (7,3 % versus23,1 %)[91].L’utilisation chez l’enfant prévient également l’apparition d’altérations de lacontraction en échographie. Wexler, en comparant l’évolution de 18 enfantstraités par doxorubicine pour sarcomes montre la meilleure toléranceéchographique avec l’ICRF-187 (22 % d’atteintes asymptomatiques) quesans (67 %). Ce bénéfice permet l’administration de doses cumulatives plusélevées (410 mg/m2 versus 310 mg/m2) [95].Le probucol (Lursellet), antilipidémiant que sa structure chimique rapprochede la vitamine E, agit aussi en tant que puissant antioxydant. Il prévient laconstitution des lésions myocardiques induites par la doxorubicine dansplusieurs modèles animaux, en augmentant l’activité de la SOD et celle de laglutathion-peroxydase myocardique[77]. Cette protection n’est pas obtenuepar les autres hypolipidémiants, dépourvus d’action antioxydante[28].

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENTCardiologie-Angéiologie 11-048-C-10

page 7

Autres anthracyclines et apparentés

La daunorubicine (Cérubidinet) et la zorubicine (Rubidazonet) ont unetoxicité voisine de celle de la doxorubicine, n’apparaissant en général pas endeçà de 600 mg/m2 et de 1 500 mg/m2 respectivement, doses équivalentes entermes de toxicité à environ 450 mg/m2 de doxorubicine.La 4’-épidoxorubicine ou épirubicine (Farmorubicinet) est un isomère de ladoxorubicine qui en diffère par l’orientation du groupe hydroxyle sur lecarbone 4. Son efficacité anticancéreuse est au moins aussi puissante que cellede la doxorubicine, mais sa cardiotoxicité n’apparaîtrait que pour des dosescumulatives plus élevées[13, 35, 87].Des posologies élevées (105-150 mg/m2 tous les 21 jours) gagneraient enefficacité anticancéreuse sans aggraver le risque cardiaque, mais laissententrevoir la possibilité ou la nécessité de l’administrer en conjonction avecl’ICRF-187.La 4-déméthoxydaunorubicine ou idarubicine (Zavedost), obtenue parsubstitution du groupe méthoxy par un hydrogène, garde l’efficacitéanticancéreuse de sa parente, mais aurait une cardiotoxicité aiguë moindre surplusieurs modèles expérimentaux. Les résultats de quelques essaisthérapeutiques ont été publiés et semblent confirmer cette moindre toxicitéaiguë chez l’homme. La toxicité cumulative pourrait également être moinsimportante. Ainsi, dans l’étude de Villani[92], pour des doses cumulatives de65 mg/m2 par voie intraveineuse (13 mg/m2 par cure) et 225 mg/m2 per os(45 mg/m2 par cure), cinq patients sur 33 seulement ont une diminutionmodérée de leur contractilité (pourcentage de raccourcissement des fibrescirculaires, intervalles systoliques, ventriculographie isotopique). Cette étudea néanmoins le défaut de ne comparer que deux voies d’administration d’unmême produit, à des doses cumulatives faibles, qui ne permettent sans doutepas de présumer une meilleure tolérance, à long terme et à fortes doses, quecelle de la doxorubicine. Quelques arguments cliniques semblent toutefoismontrer une faible cardiotoxicité dans ces conditions[45].La substitution en 4’ du sucre daunosamine par un iode conduit àl’iodoxorubicine, qui serait plus hydrophobe, et dont la pénétrationintracellulaire serait accrue. Une étude de phase I a été réalisée, permettant deconclure à la faible cardiotoxicité aiguë, mais peu de données sur l’évolutionà long terme sont disponibles[57].Parmi les dérivés anthraquinones, la mitoxantrone (Novantronet) a été la plusétudiée. Elle associe à l’action intercalante des anthracyclines une« intercalation monobrin » et une interaction avec les protéines nucléaires. Satoxicité cardiaque cumulative serait plus faible que celle des anthracyclineset une équivalence de risque d’altération de la fonction ventriculaire gauche aété proposée : 10 % des patients à 170 mg/m2 de mitoxantrone ou à500 mg/m2 de doxorubicine. Une difficulté d’interprétation des résultats vientdu fait que nombre de malades ont déjà reçu des anthracyclines auparavant. Ilest habituel, dans ce cas, de ne traiter que des patients ayant reçu moins de350 mg/m2 de doxorubicine, dont la fraction d’éjection est normale, et delimiter la dose cumulative de mitoxantrone à 100 mg/m2 (au lieu de170 mg/m2).L’un des avantages majeurs de la mitoxantrone résiderait dans le caractèreplus progressif de sa toxicité myocardique. À la différence de ce qui peut êtreobservé avec la doxorubicine, l’altération de la fonction ventriculaire gauche,une fois apparue, serait plus lente lors de la (des) administration(s)suivante(s). Les données rassemblées de plusieurs études (867 patients) decardiotoxicité comparant la doxorubicine (dose cumulative 400 mg/m2) à lamitoxantrone (160 mg/m2) semblent montrer une moindre fréquenced’insuffisance cardiaque (0,9 % versus 3,1 %) et d’altération de la fractiond’éjection ventriculaire gauche (−7,5 % versus−13,1 %) chez ceux qui ontété traités par la seconde, en particulier s’ils sont âgés[2].L’aclacinomycine-A ou aclarubicine (Aclacinomycinet) est uneanthracycline de seconde génération, utilisée surtout dans le traitement desLA granuleuses. Sa cardiotoxicité diffère de celle des autres anthracyclinesdans la mesure où une détérioration progressive de la fonction ventriculairegauche est rarement observée[66]. En revanche, des épisodes d’insuffisancecardiaque transitoire et surtout des troubles du rythme ont été décrits audécours de l’administration[66].La plupart des épisodes rapportés sont des accès d’hyperexcitabilitéventriculaire, allant de la survenue d’extrasystoles en nombre variable,souvent polymorphes, complexes et répétitives, à des accès de tachycardieventriculaire (TV) et/ou de fibrillation ventriculaire (FV). Une arythmieventriculaire grave TV ou FV est survenue chez 6 % (3/48) des patients deRowe[66].Le mécanisme de ces troubles rythmiques est mal connu. Une surveillanceattentive de la kaliémie est conseillée, des intervalles QT longs et des épisodesde torsades de pointe ayant été notés.La toxicité de l’amsacrine (Amsidinet), agent intercalant utilisé dans letraitement des LA, peut être rapprochée de la description précédente. Desépisodes de défaillance cardiaque, souvent graves, parfois mortels, ont étédécrits[94], ainsi que des troubles rythmiques ventriculaires (TV, FV). Là

aussi, la vérification de la kaliémie est de règle avant l’administration. Desmodifications de la repolarisation sont souvent enregistrées sur l’ECG audécours du traitement[94].

Agents alkylants

La cyclophosphamide (Endoxant) est un agent alkylant particulièrementutilisé en cancérologie. Sa toxicité aiguë, dépendante de la dose, est bienconnue[23]. Elle se manifeste par une défaillance cardiaque aiguë, avecaltération des paramètres de fonction ventriculaire gauche et augmentationde la masse cardiaque (œdème interstitiel), plus rarement une réactionpéricardique d’abondance variable, habituellement régressive en plusieursjours ou semaines. La défaillance ventriculaire gauche survient lorsque defortes doses sont employées, supérieures ou égales à 60 mg/kg/j. Elle estsurtout le fait des conditionnements avant greffe de moelle et sa fréquenceétait bien supérieure (22 à 62 %) lorsque des posologies de 180 mg/kg étaientadministrées en une seule injection quotidienne. Le fractionnement en deuxinjections quotidiennes (174 mg/kg) permettrait de limiter l’altération de lafonction systolique régulièrement observée[4].L’atteinte cardiaque se manifeste histologiquement par une nécrosehémorragique avec œdème interstitiel et dépôts fibrineux, associés à deslésions endothéliales, avec souvent présence de microthrombi qui majorentl’ischémie. Des bandes de contraction sont d’ailleurs souvent constatées dansles myofilaments.Le mécanisme est assez mal compris, mais semble passer par une interactionavec le gluthathion : le modèle expérimental développé par Friedman montreque la cardiotoxicité est considérablement accrue (mortalité 100 %) lorsquedes rats sont prétraités par le BSO, qui déplète les cellules en glutathion, et aucontraire réduite en présence de glutathion[22].La cyclophosphamide diminuerait le pool de glutathion cellulaire ; d’autresmédicaments (BCNU) agiraient de même et potentialisent la cardiotoxicitéde la cyclophosphamide[12]. Une reconstitution des stocks de glutathionlimiterait la toxicité de la cyclophosphamide et du BCNU (Carmustinet ouBicnut) [86].L’ifosfamide (Holoxant), dérivé de la cyclophosphamide, peut engendrer destroubles rythmiques, essentiellement supraventriculaires. Les troubles derepolarisation sont fréquents[32], de signification peu claire.

5-fluorouracile

La toxicité cardiaque du 5-fluorouracile (5-FU) compte parmi ses principauxfacteurs limitants. Elle atteint une proportion non négligeable des patientstraités, dont le nombre est lui-même important et dont l’âge souvent avancé(cancers digestifs, ORL) expose au risque de pathologie cardiovasculairesous-jacente qui majore le risque de toxicité cardiaque du médicament.L’incidence de cette complication, qui atteint 1,6 % à 7,6 % des malades[14, 21], quadruplerait (passant dans une étude de 1,1 % à 4,5 %) en présenced’une cardiopathie préalable.Plusieurs types de manifestations ont été rapportés, comprenant des casd’insuffisance cardiaque aiguë réversible[9, 21], des hypotensions plus oumoins sévères, associées ou non à des troubles de repolarisation à l’ECG[14].La complication le plus fréquemment rencontrée avec les posologies de1 000 mg/m2/j répétées 4 à 5jours de suite, que l’on utilise actuellement, estla survenue de manifestations évocatrices d’ischémie myocardique, douleursangineuses, troubles de repolarisation plus ou moins sévères, infarctusmyocardique. Elles atteignent 7,6 % des 367 patients de l’étude de Forni,responsables de 2,2 % de décès[14]. Plus fréquentes chez les coronariens, ellesse voient régulièrement aussi chez des sujets indemnes de coronaropathie, àcoronaires normales à l’angiographie[9, 14, 21]. Leur mécanisme restecontroversé et deux théories s’opposent encore pour les expliquer. Dans lapremière, l’ischémie joue le rôle prédominant. Le déclenchement d’unspasme coronaire par l’injection d’un bolus de 5-FU a ainsi pu être mis enévidence par Luwaert au cours d’une coronarographie[44]. À l’inverse,Rezkalla[62] et de Forni[14], qui n’ont pu confirmer ce mécanismevasospastique, en recourant à la même méthode chez leurs patients,privilégient l’autre hypothèse physiopathologique qui repose sur une toxicitémyocardiaque directe et non secondaire à l’ischémie. Le 5-FU est en effetmétabolisé en fluoro-bêta-alamine (FBAL), convertie en fluoroacétate (FAC),considéré comme le métabolite cardiotoxique car sa dégradation enfluorocitrate bloque le cycle de Krebs.L’augmentation progressive du rapport FAC/autres catabolites du 5-FU,observée en spectrographie par résonance magnétique (RMN) par de Forniau cours des 3 jours consécutifs du traitement par le 5-FU, plaiderait dans cesens, la majorité des complications cliniques survenant au troisième jour (2 à5) dans leur étude[14].Ce mécanisme a été remis en question par Lemaire, à partir d’un modèleexpérimental sur cœur de rat isolé perfusé avec du 5-FU (fibrillationventriculaire constante en 3 à 5heures) ou du FBAL (aucune cardiotoxicité,absence de détection de FAC dans le liquide de perfusat). L’analyse des

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie11-048-C-10

page 8

ampoules de 5-FU en spectroscopie par RMN montre alors qu’à côté du picde 5-FU existent plusieurs dérivés en petite quantité, dont le fluoro-acétaldéhyde, qui n’est autre que le produit dégradé ultérieurement en FAC(et non le 5-FU lui-même)[39]. Les implications ultérieures de cesconstatations, qui nécessitent probablement d’être vérifiées, restent àdéterminer.Le traitement de la cardiotoxicité du 5-FU, symptomatique en casd’hypotension, de défaillance cardiaque ou d’une ischémie myocardiqued’allure spastique, repose surtout sur la prévention. Lorsqu’une cardiotoxicitéa eu lieu lors d’une première cure, elle a deux chances sur trois de sereproduire à la cure suivante, dont l’évolution peut être défavorable. Aucuntraitement de type vasodilatateur (nitrés) ou antispastique (dérivés calciques)n’a montré jusqu’à présent d’efficacité préventive sur les récidives lors destraitement ultérieurs. Aussi, la meilleure prévention consiste-t-elle à recourirà un autre antimitotique au décours d’un épisode de cardiotoxicité, à éviter le5-FU chez le coronarien avéré, et à dépister la maladie coronaire avanttraitement chez les patients à risque.La conduite à tenir vis-à-vis des patients asymptomatiques dontl’enregistrement Holter retrouve des modifications inattendues de larepolarisation au cours du traitement (jusqu’à 30 % des sujets traités) n’estpas définie.Une complication particulière mérite d’être mentionnée, compte tenu de lafréquence des chimiothérapies comportant du 5-FU, c’est l’injectionintrapéricardique au décours d’une effraction par le cathéter, réalisant unepéricardite inflammatoire de résorption retardée[7].

Paclitaxel

Le paclitaxel (Taxolt) et son dérivé le taxotère, récemment développés dansle traitement de seconde intention des cancers de l’ovaire et du sein,interagissent avec les microtubules en polymérisant la tubuline.Leur emploi occasionne une bradycardie sinusale asymptomatique chez 29 %des patients, mais peut aussi exposer à des complications rythmiques plussévères, dans environ 5 % des cas, marquées par des troubles de conductionsymptomatiques, des épisodes de TV, ou d’ischémie myocardique[67].La survenue au deuxième jour des traitements d’une insuffisance cardiaquerebelle, avec une histologie conventionnelle normale et présence de corpslamellaires sous-membranaires en microscopie électronique, a étérapportée[30]. La place réelle de cette complication du traitement n’est pasencore précisée. Les patients n’y seraient pas plus exposés lorsqu’ils sont déjàatteints d’un retentissement ventriculaire gauche asymptomatique desanthracyclines[12], mais là aussi les données disponibles sont encoreinsuffisantes.

Immunomodulateurs

Plusieurs agents thérapeutiques, récemment apparus dans la pharmacopée,sont regroupés dans ce paragraphe et ont une cardiotoxicité potentielle.

Interféron-alpha

L’interféron-alpha, qui associe à son action immunomodulatrice une activitéantiproliférative et antivirale, a une cardiotoxicité potentielle connue depuisplusieurs années. Néanmoins, les quatre cas d’infarctus myocardiques quiavaient fait interrompre les essais cliniques du médicament en France en 1982sont probablement fortuits[15], comme ceux qui ont été rapportés dans lalittérature étrangère dans les années qui suivirent et dont Cohen a faitremarquer qu’ils survenaient tous chez des patients aux antécédentscoronariens connus[10]. Il semble prudent, chez un coronarien, de discuterattentivement les indications éventuelles du traitement.Les complications les plus fréquentes sont des accès d’hypotension, parfoisd’hypertension, et une tachycardie, rarement des troubles rythmiques[10, 15].En fait, il semble également exister une cardiomyopathie progressive,pouvant apparaître lors de traitements prolongés. Un cas en a été rapporté lorsdu traitement d’un patient atteint de cancer rénal métastasé[10] et trois autreschez des patients traités pour sarcome de Kaposi associé à l’infection HIV-1 [15]. Dans ce dernier cas, l’interruption du traitement a entraîné la régressionde la symptomatologie clinique de défaillance cardiaque.

Interleukine-2

Les complications cardiaques de l’administration d’interleukine (IL)2 sontmoins classiques. Les myocytes cardiaques expriment à leur surface desrécepteurs des cytokines, de structure assez voisine de celle des récepteurs àtyrosine-kinase, à deux chaînes également, et jouant un rôle important aucours des transplantations cardiaques. Le récepteur à l’IL2 est l’un d’entreeux.Le principal effet hémodynamique de l’IL2[38] est cependant un syndrome deperméabilité capillaire accrue, responsable d’œdèmes, de prise de poids,

d’hypotension et de tachycardie réalisant un syndrome hyperkinétique.Celui-ci peut se compliquer, en cas d’atteinte coronarienne préexistante,d’angor instable, d’infarctus myocardique. L’existence d’antécédentscoronariens est en principe une contre-indication de l’IL2[65].En prenant ces précautions, la fréquence des accidents coronariens gravesatteint 1 %[65]. Aussi, une évaluation préliminaire de la réserve coronariennepar un tracé d’effort lorsqu’il est possible, ou par une scintigraphie au thalliumsous dipyridamole est-elle raisonnable.D’autres accidents ont été rapportés, en particulier rythmiques : tachycardiessupraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, TV[65, 89]. Des troublesconductifs peuvent également survenir, tels qu’un BAV[89].Enfin, une myocardite lymphocytaire et éosinophile a été plusieurs foisconstatée chez des patients traités par IL2[71]. Elle se manifeste par uneinsuffisance cardiaque parfois fébrile, avec élévation des créatine-phosphokinase (CPK) autour du sixième ou septième jour de traitement. Elles’associe souvent à des troubles rythmiques ou conductifs, sans qu’il ait puclairement être démontré qu’elle représentait le support anatomopathologiquedes troubles du rythme observés au cours du traitement[71].La physiopathologie de cette myocardite n’est pas encore bien comprise.L’IL2 est un élément de la réponse immunitaire contre des cardiocytesinfectés par un virus, et elle est mise en jeu dans les myocardites viralesexpérimentales, comme l’atteste la moindre extension des lésions lorsqu’onbloque sa production par la ciclosporine A, ou son action par des anticorpsantirécepteurs de l’IL2. Une réactivation d’un processus myocarditiquejusque-là contrôlé a donc été suggérée. Une myocardite d’hypersensibilité estnéanmoins aussi fortement possible[71].

Ciclosporine

Elle a considérablement amélioré le pronostic des greffes d’organes. Elleentraîne cependant des lésions des cellules endothéliales vasculaires, àl’origine d’une hypertension artérielle, dont les mécanismes ne sont pascomplètement clarifiés. Elle ne paraît pas secondaire à l’insuffisance rénaleen général associée, mais à une élévation des résistances vasculairessystématiques, due à une hypertonie sympathique, à une réduction de laproduction de prostacycline, à une vasodilatation endothélium-dépendantealtérée. La proportionnalité entre les concentrations sanguines de ciclosporineet les résistances vasculaires systémiques a ainsi été démontrée[72].À l’inverse, la ciclosporine ne semble pas majorer la sécrétion d’endothéline,dont les concentrations plasmatiques sont normales[19].Enfin, la ciclosporine peut être à l’origine d’une dysfonction ventriculairegauche diastolique, décrite chez un transplanté cardiaque indemne de toutphénomène de rejet, et rapidement régressive à l’arrêt du traitement[80]. Lemécanisme en demeure encore inconnu.

Tacrolimus

Le tacrolimus (FK 506), immunosuppresseur préférentiellement utilisé dansle traitement des rejets des transplants hépatiques résistant à la ciclosporine, aété incriminé dans le déclenchement possible de cardiomyopathieshypertrophiques, rapportées chez cinq enfants transplantés et compliquées dedéfaillance ventriculaire gauche chez trois d’entre eux[5].La symptomatologie, qui apparaît entre 2 et 5 semaines après le début dutraitement, semble dose-dépendante et a régressé ou s’est amélioré trois foissur cinq à l’arrêt du traitement[1]. Des observations semblables ont étérapportées chez l’adulte, justifiant la surveillance échocardiographique[16].

Radiothérapie

La plupart des complications cardiaques de la radiothérapie atteignent despatients traités pour une maladie de Hodgkin et, à un moindre degré, desfemmes traitées pour un cancer du sein. Le mauvais pronostic des autrestumeurs thoraciques irradiées (bronches, œsophage), permet probablementd’expliquer cette surreprésentation, avec le fait que les LNH médiastinauxsont plutôt traités par chimiothérapie. La fréquence des complicationscardiaques de l’irradiation dépend de la dose administrée, de sonfractionnement, du champ (cache sous-carinal de protection myocardique) etde son orientation (toxicité des champs antérieurs exclusifs utilisés il y a 20ou 30 ans pour prévenir les myélites radiques).Une irradiation cardiaque supérieure à 35 Gy entraîne quasi constamment, deslésions cardiaques dont Brosius a fait la revue dans une série autopsiquedétaillée de 16 adultes jeunes : 15 épaississements péricardiques (cinqcompressions), huit patients ayant une fibrose de l’interstitium myocardiqueexagérée, en particulier de la paroi antérieure du ventricule droit,12 épaississements endocardiques pariétaux et 13 épaississementsvalvulaires, six patients ayant au moins une sténose coronaire supérieure à75 %, pour un seul dans le groupe témoin.La radioprotection cardiaque fait appel, outre aux progrès récents du ciblagedes champs par l’imagerie TDM et IRM, au ciblage temporel ou dynamique.

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENTCardiologie-Angéiologie 11-048-C-10

page 9

Ainsi, le volume cardiaque inclus dans le champ d’irradiation d’un cancer dusein dépend de la ventilation. Il diminue de 40 % (11 cm3) lorsquel’irradiation est délivrée en fin d’inspiration, et augmente de 21 % (4 cm3)lorsqu’elle l’est en fin d’expiration[52].

Péricardites radiques

Deux types d’atteintes péricardique sont observés, bien individualisables parl’examen TDM itératif de patients ayant reçu une irradiation en mantelet pourmaladie de Hodgkin[35] : précoce, dans l’année de l’irradiation, et tardive.La péricardite précoce, qui survient le plus souvent 4 mois après l’irradiationet disparaît 1 an après, est fréquente, survenant chez environ 60 % despatients, sans conséquence clinique dans la majorité des cas. Elle ne semanifeste en général que par un épaississement péricardiquetomodensitométrique (5 à 8 mm au lieu de 3) et serait due à un infiltratpéricardique inflammatoire[20].La fréquence des péricardites tardives a diminué depuis l’utilisation dechamps postérieurs et antérieurs et le recours à des protections cardiaquessous-carinales. Elle est ainsi passée de 10-15 % à 2,5 %[24]. La péricarditetardive est liée à la fibrose radio-induite des lymphatiques péricardiques etmédiastinaux, ce qui explique l’efficacité du traitement chirurgical parréalisation d’une fenêtre pleuropéricardique. Son délai d’apparition estvariable, au-delà de la première année de l’irradiation, le plus souvent 2-3 ans,parfois 10 ans après ou plus[41]. Trois formes cliniques peuvent êtreindividualisées : péricardite aiguë, péricardite à rechute, symphysepéricardique[41]. Malgré l’accessibilité de ces péricardites au traitementchirurgical, leur pronostic n’est pas constamment favorable : 40 % de décèsde causes diverses (néoplasiques, infectieuses, etc) à moyen terme après lathoracotomie.

Atteinte myocardique et endocarditique

Si la fibrose endomyocardique postradique est rare ou rarementsymptomatique, il est assez fréquent d’observer des calcificationsendocardiques à l’échographie[24, 50], ou des foyers de fibrose endocardiquelors d’examens autopsiques. Quelques études ont signalé des hypokinésiesventriculaires gauches transitoires[27] ou définitives[24]. Les valvulopathiesradiques sont plus rares et ne se rencontrent en général que chez des patientsirradiés dans les années 1960, et à des doses élevées.

Coronaropathies radiques

Elles se manifestent très à distance de l’irradiation, après plusieurs années,souvent plus de 10 ans, par un angor ou un infarctus myocardique inauguralatteignant un patient relativement plus jeune qu’à l’ordinaire. Dans la revued’Audebert, les lésions peuvent être mono- ou pluritronculaires, maisdiffèrentes du point de vue anatomopathologique de celles de l’athérome :absence de dépôts lipidiques intimaux, fibrose extensive de la média et del’adventice en continuité avec la fibrose épicardique, rendant l’abordchirurgical éventuel plus difficile.

Complications cardiaques non spécifiquesdes traitements anticancéreux

Immunodépression et aplasie

Plusieurs types d’infections opportunistes peuvent s’accompagner demanifestations cardiaques, qu’elles surviennent lors d’épisodesneutropéniques ou du fait d’une immunodépression plus durable : infectionsbactériennes, fongiques (candidose, aspergillose), parasitaires(toxoplasmose), virales (CMV), etc. Il faut évidemment les prendre encompte dans la recherche étiologique d’une péricardite ou d’une défaillancecardiaque.

Troubles hydroélectrolytiques

Hyperhydratation et désordres hydroélectrolytiques peuvent êtreresponsables de décompensation cardiaque, de troubles rythmiques.

Cathéters centraux

Les cathéters centraux infectés peuvent être responsables d’endocardites descavités droites, souvent à staphylocoques ou à streptocoques, notammententérocoques. Leur mise en place peut être traumatique[7] et leur rupture ouleur migration sont possibles. Dans une série de 3 916 implantationsconsécutives de cathéters chez 3 672 patients, une embolie de cathéter ou d’unde ses fragments survient chez quatre patients, soit 1,2 embolisation pour1 000 malades traités[55]. La surveillance des cathéters est facilitée parl’échographie (fig 9). La mise en évidence d’une végétation à l’extrémité ducathéter est difficile et l’échographie transœsophagienne rarement réalisablechez des patients en aplasie (fig 2).

•• •

L’amélioration prévisible du pronostic de bien des affections malignesaccroîtra le nombre d’interventions sur les pathologies satellites de lamaladie maligne et/ou de son traitement. Actuellement, laquantification plus précise et non invasive de la cardiotoxicité desnouveaux antimitotiques semble le préliminaire indispensable à lamise en œuvre d’études cliniques permettant de préciser les agents oules associations les mieux tolérés.

9 A. Échographie : cathéter dans l’oreillette droite (flèche).B. Fragment de cathéter embolisé dans le ventricule droit, non visible sur le clichépulmonaire, découvert à l’échographie (flèche).

C. Même fragment de cathéter visualisé sous amplificateur de brillance lors de son retrait.

A CB

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie11-048-C-10

page 10

Références

[1] Atkison P, Joubert G, Barron A, Grant D, Paradis K, Seid-man E et al. Hypertrophic cardiomyopathy associated withtacrolimus in paediatric transplant patients. Lancet 1995 ;345 : 894-896

[2] Benjamin RS. Rationale for the use of mitoxantrone in theolder patient: cardiac toxicity. Semin Oncol 1995 ; 22(suppl 1) : 11-13

[3] Bottone AE, de Beer EL, Voest EE. Anthracyclines enhancetension development in cardiac muscle by direct interactionwith the contractile system. J Mol Cell Cardiol 1997 ; 29 :1001-1008

[4] Braverman AC, Antin JH, Plappert MT, Cook EF, Lee RT.Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplan-tation: a prospective evaluation of new dosing regimens. JClin Oncol 1991 ; 9 : 1215-1223

[5] Callahan JA, Seward JB, Nishimura RA, Miller FA Jr, Ree-der GS, Shub C et al. Two-dimensional echocardiographi-cally guided pericardiocentesis: experience in 117 consecu-tive patients. Am J Cardiol 1985 ; 55 : 476-479

[6] Campbell PT, Wall TC, O’Connor et al. Subxiphoïd pericar-dial biopsy and fluid analysis for diagnosis of malignancy orinfection in patients with large pericardial effusions. Circula-tion 1989 ; 80 (suppl 2) : 667

[7] Cathcart-Rake WF, Mowery WE. Intrapericardial infusion of5-fluorocuracil. Cancer 1991 ; 67 : 735-737

[8] Caulfied JB, Bittner V. Cardiac matrix alterations induced byadriamycin. Am J Pathol 1988 ; 133 : 298-305

[9] Chaudary S, Thomas-Song SY, Jaski B. Profund, yet revers-ible, heart failure secondary to 5-fluorouracil. Am J Med1988 ; 85 : 454-456

[10] Cohen MC, Huv-Berman MS, Nesto RW. Recombinant al-pha 2-interferon-related cardiomyopathy. Am J Med 1988 ;85 : 549-551

[11] Cole TO, Attah EB, Onyemelukwe GC. Burkitt’s lymphomapressenting with heart block. Br Heart J 1975 ; 37 : 94-96

[12] Colleoni M, Nelli P, Vicario G, Sgarbossa G, Pancheri F, Ma-nente P. Feasibility of paclitaxel in a patient withanthracycline-induced congestive heart failure. Eur J Can-cer 1997 ; 33 : 321-322

[13] Dardir MD, Ferrans VJ, Mikhael YS et al. Cardiac morpho-logic and functional changes induced by epirubicin. J ClinOncol 1989 ; 7 : 947-948

[14] De Forni M, Malet-Martino MC, Jaillais P, Shubinski RE, Ba-chaud JM, Lemaire L et al. Cardiotoxicity of high-dose con-tinuous infusion fluorouracil: a prospective clinical study. JClin Oncol 1992 ; 10 : 1795-1801

[15] Deyton LR, Walker RE, Kovacs JA, Herpin B, Parker M, Ma-sur H et al. Reversible cardiac dysfonction associated withinterferon alpha therapy in AIDS patients with Kaposi’s sar-coma. N Engl J Med 1989 ; 321 : 1246-1249

[16] Dhawan A, Mack DR, Langnas AN, Shaw BW, VanderhoofJA. Immunosuppressive drugs and hypertrophic cardiomy-opathy. Lancet 1995 ; 345 : 1644-1645

[17] Dorr RT. Cytoprotective agents for anthracyclines. SeminOncol 1996 ; 23 (suppl 8) : 23-34

[18] Edoute M, Malberger E, Kuten A, Ben-Haim SA, MoscovitzM. Cytologic analysis of pericardial effusion complicating ex-tracardiac maligancy. Am J Cardiol 1992 ; 69 : 568-571

[19] Edwards BS, Hunt SA, Fowler MB, Valantine HA, AndersonLM, Lerman A. Effects of cyclosporine on plasma endothelinin humans after cardiac transplantation. Am J Cardiol 1991 ;67 : 782-784

[20] Fermé C, Guillot T, Frija J, Miot C, Gisselbrecht C, FermandJP et al. Modifications péricardiques post-radiques préco-ces au cours de la maladie de Hodgkin. Intérêt de la tomo-densitométrie. Presse Méd 1986 ; 15 : 1360-1363

[21] Freeman NJ, Costanza ME. 5-fluorouracil-associated car-diotoxicity. Cancer 1988 ; 61 : 36-45

[22] Friedman HS, Colvin OM, Aisaka K, Popp J, Bossen EH,Reimer KA et al. Glutathione protects cardiac and skeletalmuscle from cyclophosphamid-induced toxicity. Cancer Res1990 ; 50 : 2455-2462

[23] Gottdiener JS, Appelbaum JR, Ferrans VJ et al. Cardiotoxic-ity associated with high-dose cyclophosphamide therapy.Arch Intern Med 1981 ; 141 : 758-763

[24] Green DM, Gingell RL, Pearge J, Panahon AM, Ghoorah J.The effect of mediastinal irradiation on cardiac function ofpatients treated during childhood and adolescence forHodgkin’s disease. J Clin Oncol 1987 ; 5 : 239-245

[25] Harrisson M, Tomlinson D, Stewart S. Liposomal-entrapeddoxorubicin: an active agent in AIDS-related Kaposi’s sar-coma. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 914-920

[26] Hsiu-Chuan Y, Oberley TD, Vichitbandha S, Ye-Shih HO, StClair DK. The protective role of manganese superoxide dis-mutase against adriamycin-induced acute cardiac toxicity intransgenic mice. J Clin Invest 1996 ; 98 : 1253-1260

[27] Ikäheimo MJ, Niemelä KO, Linnaluoto MM, Jakobsson MJ,Takkunen JT, Taskinen PJ et al. Early cardiac changes re-lated to radiation therapy. Am J Cardiol 1985 ; 56 : 943-946

[28] Iliskovic N, Singal PK. Lipid lowering: an important factor inpreventing adriamycin-induced heart failure. Am J Pathol1997 ; 150 : 727-734

[29] Ito H, Miller SC, Billingham ME, Akimoto H, Torti SV, WadeR et al. Doxorubicin selectively inhibits muscle gene expres-sion in cardiac muscle cells in vivo and in vitro. Proc NatlAcad Sci USA 1990 ; 87 : 4275-4279

[30] Jekunen A, Heikkila P, Maiche A, Pyrhonen S. Paclitaxel-induced myocardial damage detected by electron micros-copy. Lancet 1994 ; 343 : 727-728

[31] Johnson D, Perrault H, Fournier A, Leclerc JM, Bigras JL,Davignon A. Cardiovascular responses to dynamic submaxi-mal exercise in children previously treated with anthracy-cline. Am Heart J 1997 ; 133 : 169-173

[32] Kandylis K, Vassilomanolakis M, Tsoussis S, Efremidis AP.Ifosfamide cardiotoxicity in human. Cancer Chemother Pha-marcol 1989 ; 24 : 395-399

[33] Klatt EC, Heitz DR. Cardiac metastases. Cancer 1990 ; 65 :1456-1459

[34] Klewer SE, Goldberg SJ, Donnerstein RL, Berg RA, HutterJJ Jr. Dobutamine stress test in long-term follow-up in child-hood cancer survivors treated with doxorubicin. J Am CollCardiol 1991 ; 17 : 333

[35] Lahtinen R, Kuikka J, Nousiainen T, Uusitupa M, LänsimiesE et al. Cardiotoxicity of epirubicin and doxorubicin: adouble-blind randomized study. Eur J Haematol 1991 ; 46 :301-305

[36] Le Marec H, Spinelli PD, Rosen MR. The effects of doxoru-bicin on ventricular tachycardia. Circulation 1986 ; 74 :881-889

[37] Lee BH, Goodenday LS, Muswick GJ, Yasnoff WA, LeightonRF, Skeel RT. Alterations in left ventricular diastolic functionwith doxorubicin therapy. J Am Coll Cardiol 1987 ; 9 :184-188

[38] Lee RE, Lotze MT, Skibber JM et al. Cardiorespiratory ef-fects of immunotherapy with interleukin-2. J Clin Oncol1989 ; 7 : 7-20

[39] Lemaire L, Malet-Martino MC, Longo S, Martino R, de ForniM, Carton M et al. Fluoroacetaldehyde as cardiotoxic impu-rity in fluorouracil [letter]. Lancet 1991 ; 337 : 560

[40] Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayde AR, Sal-lan SE, Sanders SP. Late cardiac effects of doxorubicintherapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. NEngl J Med 1991 ; 324 : 808-815

[41] Loire R, Fareh S, Goineau P, Pinède L, Bizollon MH. Péricar-dites post-radiothérapiques : étude clinique, évolutive et his-topathologique de 75 cas. Arch Mal Cœur 1996 ; 89 :1357-1362

[42] Lopez JA, Ross RS, Fishben MC, Siegel RJ. Non bacterialthrombotic endocarditis. Am Heart J 1987 ; 113 : 773-784

[43] Lund JT, Ehman RL, Julsrud PL, Sinak LJ, Tajik AJ. Cardiacmasses: assessment by MR imaging. Am J Roentgenol1989 ; 152 : 469-475

[44] Luwaert RJ, Descamps O, Majois F, Chaudron JM, Beau-doin M. Coronary artery spasm induced by 5-fluorouracil.Eur Heart J 1991 ; 12 : 468-470

[45] Mandelli F, Annino L, Avvisati G, Giona F, Meloni G, PettiMC et al. Idarubucin in acute leukaemia. Bone Marow Trans-plant 1989 ; 4 (suppl 3) : 49-52

[46] Marchandise B, Schroeder E, Bosly A et al. Early detectionof doxorubicin cardiotoxicity: interest of doppler echocardio-graphy analysis of left ventricular filling dynamics. Am HeartJ 1989 ; 118 : 92-98

[47] McBride W, Jackman JD, Grayburn PA. Prevalence andclinical caracteristics of a high cardiac output state in pa-tients with multiple myeloma. Am J Med 1990 ; 89 : 21-24

[48] McDonnel PJ, Mann RB, Bulkey BH. Involvement of theheart by malignant lymphoma. Cancer 1982 ; 49 : 944-951

[49] McKillop JH, Bristow MR, Goris ML, Billingham ME, Bocke-muehl K. Sensitivity and specificity of radionuclide ejectionfractions in doxorubicin cardiotoxicity. Am Heart J 1983 ;106 : 1048-1056

[50] Mefferd JM, Donaldson SS, Link MP. Pediatric Hodgkin’s dis-ease: pulmonary, cardiac and thyroid function following com-bined modality therapy. Int Radiat Oncol 1989 ; 16 : 679-684

[51] Miller DL, Katz NM, Pallas RS. Hepatoma presenting as rightatrial mass. Am Heart J 1987 ; 114 : 906-907

[52] Ming-Hui-Chen, Chuang ML, Bornstein AB, Gelman R, Har-ris JR, Manning WJ. Impact of respiratory maneuvers on car-diac volum within left-breast radiation portals. Circulation1997 ; 96 : 3269-3272

[53] Minotti G, Mancuso C, Frustaci A, Mordente A, Santini SA,Calafiore AM et al. Paradoxical inhibition of cardiac lipid per-oxidation in cancer patients treated with doxorubicin. J ClinInvest 1996 ; 98 : 650-661

[54] Monsuez JJ, de Kerviler E, Barboteu M, Pautier P, Simon D,Frija J et al. Non-Hodgkin’s lymphoma related eosinophilicendomyocardial disease. Eur Heart J 1994 ; 15 : 1423-1427

[55] Monsuez JJ, Douard MC, Martin-Bouyer Y. Catheter frag-ments embolization. Angiology 1997 ; 48 : 117-120

[56] Monsuez JJ, Frija J, Hertz-Pannier L, Miclea JM, Extra JM,Boiron M. Non-Hodgkin’s lymphoma with cardiac presenta-tion: evaluation and follow-up with echocardiography andMR imaging. Eur Heart J 1991 ; 12 : 464-467

[57] Mross K, Mayer V, Langenbuch T, Hamm K, Burk K, Hoss-feld D. Toxicity, pharmacokinetics and metabolism of iodoxo-rubicin in cancer patients. Eur J Cancer 1990 ; 26 :1156-1162

[58] Nataf P, Jault F, Pouzet B, Dorent R, Lima L, Vaissier E et al.Vidéochirurgie des épanchements péricardiques. Techniqueet résultats. Arch Mal Cœur 1996 ; 89 : 223-228

[59] Papoian T, Lewis W. Adriamycin cardiotoxicity in vivo. Selec-tive alterations in rat cardiac mRNAs. Am J Pathol 1990 ;136 : 1201-1207

[60] Pihkala J, Saarinen UM, Lundström U, Virtanen K, VirkolaK, Siimes MA et al. Myocardial function in children and ado-lescents after therapy with anthracyclines and chest irradia-tion. Eur J Cancer 1996 ; 32 A : 97-103

[61] Reeves WC, Griffith JW, Wood MA, Whitesell L. Exacerba-tion of doxorubicin cardiotoxicity by digoxin administration inan experimental rabbit model. Int J Cancer 1990 ; 45 :731-736

[62] Rezkalla S, Kloner RA, Ensley J et al. Continuous ambula-tory ECG monitoring during fluorouracil therapy. J Clin On-col 1989 ; 7 : 509-514

[63] Roberts WC, Bodey GP, Wertlake PT. The heart in acuteleukaemia: a study of 420 autopsy cases. Am J Cardiol1968 ; 21 : 388-395

[64] Roberts WC, Glancy DC, de Vita VT. Heart in malignant lym-phoma. A study of 196 autopsy cases. Am J Cardiol 1968 ;22 : 85-107

[65] Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, Chang AE, Avis FP, Leit-man S et al. A progress report on the treatment of 157 pa-tients with advanced cancer using lymphokine-activatedkiller cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone.N Engl J Med 1987 ; 316 : 889-897

[66] Rowe JM, Chang AY, Benett JM. Treatment of refractory leu-kemia with aclacinomycin A. Bone Marrow Transplant 1989 ;4 (suppl 3) : 45-48

[67] Rowinsky EK, McGuire WP, Guarnieri T, Fisherman JS,Christian MC, Donehower RC. Cardiac disturbances duringthe administration of taxol. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 1704-1712

[68] Sarvazyan N. Visualization of doxorubicin-induced oxidativestress in isolated cardiac myocytes. Am J Physiol 1996 ;271 : H2079-H2085

[69] Schaefer S, Shohet RV, Nixon JV, Peshock RM. Right ven-tricular obstruction from cervical carcinoma: a rare singlemetastatic site. Am Heart J 1987 ; 113 : 397-399

[70] Schmitt K, Tulzer G, Merl M, Aichhorn G, Grillenberger A,Wiesinger G et al. Early detection of doxorubicin and dauno-rubicin cardiotoxicity by echocardiography: diastolic versussystolic parameters. Eur J Pediatr 1995 ; 154 : 201-204

[71] Schuchter LM, Hendricks CB, Holland KH, Shelton BK, Hut-chins GM, Baughman KL et al. Eosinophilic myocarditis as-sociated with high-dose interleukin-2 therapy. Am J Med1990 ; 88 : 439-440

[72] Scott JP, Higgenbottam TW, Hutter JA, Large S, Wallword J.Effects of the immunosuppressant cyclosporine on the circu-lation of heart transplant recipients. Am J Cardiol 1991 ; 69 :628-632

[73] Sedlis SP, Saffitz JE, Schwob VS, Jaffe AS. Cardiac amyloi-dosis simulating hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol1984 ; 53 : 969-970

[74] Shaddy RE, Olsen SL, Bristow MR, Taylor DO, Bullock EA,Tani LY et al. Efficacy and safety of metoprolol in the treat-ment of doxorubicin-induced cardiomyopathy in pediatric pa-tients. Am Heart J 1995 ; 129 : 197-199

[75] Shan K, Lincoff M, Young JB. Anthracycline-induced car-diotoxicity. Ann Intern Med 1996 ; 125 : 47-58

[76] Shapira J, Gotfried M, Lishner M, Ravid M. Reduced car-diotoxicity of doxorubicin by a 6-hour infusion regimen. Can-cer 1990 ; 65 : 870-873

[77] Sileski-Iliskovic N, Hill M, Chow DA, Singal PK. Probucolprotects against adriamycin cardiomyopathy without interfer-ing with its antitumor effect. Circulation 1995 ; 91 : 10-15

[78] Singal PK, Iliskovic N. Doxorubicin induced cardiomyopa-thy. N Engl J Med 1998 ; 339 : 900-905

[79] Singal PK, Sileski-Iliskovic N, Hill M, Thomas TP, Li T. Com-bination therapy with probucol prevents adriamycin-inducedcardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 1995 ; 27 : 1055-1063

[80] Sistrionek P, Teufelsbauer H, Kreiner G et al. Relief of dias-tolic cardiac dysfunction after cyclosporine withdrawal in acardiac transplant recipient. Eur Heart J 1993 ; 14 : 859-861

[81] Steinherz LJ, Steinherz PC, Tan CT, Heller G, Murphy ML.Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracyclintherapy. JAMA 1991 ; 266 : 1672-1677

[82] Stoddard MF, Seeger J, Liddel NE, Hadley TJ, Sullivan DM,Wupersmith J. Prolongation of isovolumetric relaxation timeas assessed by doppler echocardiography predictsdoxorubicin-induced systolic dysfunction in humans. J AmColl Cardiol 1992 ; 20 : 62-69

[83] Sussman MA, Hamm-Alvarez SF, Vilalta PM, Welch S, Ke-des L. Involvement of phosphorylation in doxorubicin-mediated myofibril degeneration. Circ Res 1997 ; 80 : 52-61

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENTCardiologie-Angéiologie 11-048-C-10

page 11

[84] Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, Weisberg S, York M,Spicer D et al. Cardioprotection with dexrazoxane fordoxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer.J Clin Oncol 1997 ; 15 : 1318-1332, 1333-1340

[85] Tatsuta M, Yamamura H, Yamamoto R, Ichii M, Iishi H, No-guchi S. Carcinoembryonic antigens in the pericardial fluidof patients with malignant pericarditis. Oncology 1984 ; 41 :328-330

[86] Teicher BA, Crawford JM, Holden SA et al. Glutathione mo-noethylester can selectively protect liver from high doseBCNU or cyclophosphamide. Cancer 1988 ; 62 : 1275-1281

[87] The French Epirubicin Study Group. A prospective randomi-zed phase II trial comparing combination chemotherapy withcyclophosphamide fluorouracil and either doxorubicin or epi-rubicin. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 679-688

[88] Thomson RC, Canby RC, Lojeski EW, Ratner AV, Fallon JT,Pohost GM. Adriamycin cardiotoxicity and proton nuclearmagnetic resonance relaxation properties. Am Heart J1987 ; 113 : 1444-1449

[89] Vaitkus PT, Grossman D, Fox KR, McEvoy M, Doherty JU.Complete heart block due to interleukin-2 therapy. Am HeartJ 1990 ; 119 : 978-980

[90] Vayre F, Lardoux H, Chikly F et al. Évaluation de la péricar-diocentèse écho-guidée lors de la tamponnade. Arch MalCœur 1998 ; 91 : 13-20

[91] Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, Gallo L, Carnino F,Garrone O et al. Multicenter randomized controlled clinicaltrial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus nocardioprotection in women receiving epirubicin chemo-therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1996 ; 14 :3112-3120

[92] Villani F, Galimberti M, Comazzi R, Crippa F. Evaluation ofcardiac toxicity of Idarubicin. Eur J Cancer Oncol 1989 ; 25 :13-18

[93] Walker R, Milford D, Derbyshire P. Bradycardia after ampho-tericin B, irradiation and anthracycline. Lancet 1992 ; 340 :380

[94] Weiss RB, Grillo-Lopez AJ, Marsoni S, Posada JG, Hess F,Ross BJ. Amsacrine-associated cardiotoxicity: an analysisof 82 cases. J Clin Oncol 1986 ; 4 : 919-928

[95] Wexler LH, Andrich MP, Venzon D, Berg SL, Weaver-McClure L, Chen CC et al. Randomized trial of the cardiopro-tective agent ICRF-187 in pediatric sarcoma patients treatedwith doxorubicin. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 362-372

[96] Yamashita JI, Ogawa M, Shirakusa T. Plasma endothelin-1as a marker for doxorubicin cardiotoxicity. Int J Cancer1995 ; 62 : 542-547

[97] Yong-Xiao W, Korth M. Effects of doxorubicin on excitation-contraction compling in guinea pig ventricular myocardium.Circ Res 1995 ; 76 : 645-653

[98] Zhang J, Clark JR, Herman EH, Ferrans VJ. Doxorubicin-induced apoptosis in spontaneously hypertensive rats: differ-ential effects in heart, kidney and intestine, and inhibition byICRF-187. J Mol Cell Cardiol 1996 ; 28 :1931-1943

[99] Ziskind AA, Pearce C, Lemmon CC, Burstein S, Gimple LW,Herrmann HC et al. Percutaneous balloon pericardiotomy forthe treatment of cardiac tamponnade and large pericardialeffusions. J Am Coll Cardiol 1993 ; 21 : 1-5

COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie11-048-C-10

page 12