Hémopathies Malignes

(cancers du sang)

Hémopathies malignes : répartition

• Lignée myéloïde (lignée granuleuse, blanche ou rouge)– Leucémies aiguës– Leucémies chroniques et syndrome myéloprolifératifs chroniques

• Leucémie myéloïde chronique• Polyglobulie de Vaquez• Thrombocytémie essentielle• Splénomégalie myéloïde

– Syndromes myélodysplasiques

• Lignée lymphoïde (responsable de l’immunité spécifique)– Lymphocytaire

• Maladies aiguës : leucémies aiguës, et les lymphomes agressifs • Maladies chroniques : leucémie lymphocytaire et le lymphomes chroniques• Maladie de Hodgkin

– Plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire : myélome multiple et maladie de Waldenström

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Leucémies aiguës

• Proliférations aiguës d’une des lignées blanches, lymphoïde ou granuleuse : on parle de leucémie lymphoblastique (LAL) ou myéloblastique (LAM)

• Les LAL atteignent surtout les enfants et les adolescents

• Les LAM atteignent surtout les sujets âgés après myélodysplasies

• Tableau clinique d’envahissement médullaire ( aplasie) avec anémie, leucopénie et thrombopénie

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Leucémies aiguësSignes cliniques : ceux d’une pancytopénie

• Anémie avec pâleur, fatigue générale, dyspnée, palpitations et vertiges

• Leucopénie avec tendance aux infections bactériennes, pulmonaire et ORL (jusqu’aux ulcérations bucco-pharyngées) et lésions périnéales

• Thrombopénie avec gengivorragies, épistaxis, hématomes ou purpuras pétéchial ou ecchymotique

• Accessoirement des signes tumoraux : adénopathies, splénomégalie ou lésions cutanées

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Leucémies aiguësSignes biologiques : pancytopénie + syndrome tumoral

• Anémie– Anémie centrale, normochrome et normocytaire– Réticulocytose basse (inférieure à 1% soit 50 G/l)

• Leucopénie– Granulopénie à moins de 0.5 G/l responsable des infections– Leucoblastose définissant la leucémie

• Thrombopénie centrale– Hémorragipare à moins de 20 G/l

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Les variétés de leucémies

• Leucémies lymphoblastiques : à partir de cellules lympoïdes immatures, surtout chez les enfants et les adolescents– Forme B : la majorité guérissent ½ chez les enfants

– Forme T : plus rare, plus agressive (atteinte méningée, cutanée et testiculaire)

• Leucémie myéloblastique : à partir des cellules granuleuses, chez les personnes âgées, après myélodysplasie primitive ou secondaire

• Forme particulière, La promyélocytaire avec toujours CIVD

• Autres formes, variées et plus rares

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Le traitement des leucémies aiguës1- traitement spécifique

• Chimiothérapie (polychimiothérapie d’association des médicaments)

– D’induction pour obtenir la rémission

– De consolidation

– D’entretien pendant quelques mois

• Greffe de moelle dans certains cas – Autogreffe à partir des propres cellules du patient

– Allogreffe à partir des cellules d’un donneur sain

• Chimiothérapie palliative en cas de non rémission

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Le traitement des leucémies aiguës2- traitement non spécifique

• Antibiothérapie (polyantibiothérapie pour infection par neutropénie)

– De durée variable selon l’évolution

– De nature spécifique selon le germe ou à large spectre

– En association à l’isolement du patient et mesures d’hygiène

• Transfusions d’hématies ou de plaquettes– En cas d’anémie (limite Hb 7 à 8 g/ dl) 3 à 4 unités

– En cas de thrombopénie et menace hémorragique, plaquettes d’aphérèse mieux que standard (moins d’allo-immunisation)

• Soins de support alimentaire et psychologique (long confinement et isolement) et ceux des complications (mucite)

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Leucémies et autres hémopathies chroniques

• Proliférations chronique (lente) d’une des lignées blanches, lymphoïde ou granuleuse. Deux grands groupes :

• Les syndromes myéloprolifératifs– Leucémie myéloïde chronique– Maladie (polyglobulie primitive) de Vaquez– Thrombocytémie essentielle– Splénomégalie myéloïde avec fibrose de la moelle

• Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques comportent– Leucémie lymphocytaire chronique– Maladie de Waldenström– Leucémie à tricholeucocytes et autres leucémies secondaires aux

lymphomes– Lymphomes en général, Hodgkin ou non-Hodgkin

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Les syndromes myéloprolifératifs

• Groupe de maladies issues des anomalies de la cellules souche de la lignée myéloïde, caractérisées par des mutations génétiques propres

• Maladies des sujets d’âge mûr, 40 à 70 ans

• On définit quatre maladies dans ce groupe– Leucémie myéloïde chronique

– Thrombocytémie essentielle

– Maladie de Vaquez

– Splénomégalie myéloïde

• Association à des degrés divers de hyper-leucocytose à l’ hyper-plaquettose

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Les syndromes myéloprolifératifs1- la leucémie myéloïde chronique

• Maladie de l’homme de 45 ans caractérisée par la prolifération de la lignée granuleuse et une anomalie génétique constante, la translocation t(9;22) appelée chromosome Philadelphie (Phi-1) et qui se traduit par la présence d’un gène muté ABL-BCR

• Maladie rare mais qui correspond à un modèle de cancérogenèse avec une anomalie génétique et un traitement moléculaire ciblé

• Découverte devant une NF montant une hyperleucocytose et une myélémie

• A bénéficié des avancées dans la biologie moléculaire et du traitement

• Pronostic toujours mortel a évolué vers une survie de très longue durée

• Traitement par interféron, maintenant inhibiteur de la thyrosine-kinase (Glivec®)

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Les syndromes myéloprolifératifs2- polyglobulie de Vaquez

• Revue avec les anomalies des rouges

• Maladie du sujet âgé (de plus de 60 ans)

• Excès des globules rouges, hausse de l’Hb et de l’hématocrite

• Associe érythème facial, prurit à l’eau (la douche) à un

• Syndrome d’hyperviscosité avec– Hypertension artérielle

– Thromboses veineuses ou artérielle (danger essentiel)

• Traitement consiste en la réduction de la masse sanguine– Par saignées

– Par chimiothérapie (hydroxy-urée, pipobroman)

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Les syndromes myéloprolifératifs3- thrombocytémie essentielle

• Maladie de sujet âgé (de plus de 60 ans)

• Excès des plaquettes au-delà de 1 T/l, de découverte fortuite

• S’accompagne parfois du prurit, des fourmillements ou des céphalées

• Risque de thromboses veineuses ou artérielle (danger essentiel)

• Traitement consiste en la réduction du nombre des plaquettes– Par chimiothérapie (hydroxy-urée, anagrélide, phosphore 32*)

– Traitement anti-agrégant (aspirine)

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Les syndromes myéloprolifératifs4- myélofibrose ou splénomégalie myéloïde

• Revue avec les anomalies des plaquettes (thrombopénies)• Maladie de sujet âgé (de plus de 60 ans)• Se traduit par une fibrose de la moelle associée à une

splénomégalie d’importance variable• Découverte devant soit grosse rate, soit des anomalies de

l’hémogramme : anémie, thrombopénie, hyperleucocytose et myélémie

• Traitement consiste en la réduction de la taille de la rate ou du nombre des blancs– Par chimiothérapie (hydroxy-urée, splénectomie)– Traitement de support tel que les transfusions

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Les myélodysplasie

• Les maladies plutôt dégénératives de la moelle, chez personnes âgées, tantôt primitives tantôt secondaires

• Se traduisent par la diminution de l’une (ex. anémie réfractaire) ou deux ou trois lignées

• Évolution dominée par soit la transformation en leucémie aiguë myéloblastique, soit épuisement de la moelle

• Pas de traitement codifié, le traitement de support reste primordial (transfusions, Epo, antibiotiques)

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2nde partie :18 novembre 2008

Syndromes lymphoprolifératifs1- leucémie lymphocytaire chronique

• Leucémie de sujet âgé de plus de 60 ans, plus fréquente avec l’âge• Accumulation des lymphocytes immunologiquement incompétents• Diagnostic souvent par hasard devant une NF pour autre chose ou fatigue (60%

des cas), ailleurs devant des ganglions multiples (40% des cas)• Passe par un stade initial (A) aux stades avancés (B & C) (Pr.J-L Binet)

– A : lymphocytose pure– B & C : adénopathies et/ou splénomégalie, voire complications hématologiques

• L’évolution dominée par des complications immunitaires– Tendance aux infection virales ou opportunistes– Tendance aux maladies auto-immunitaires comme anémie ou throbopénie

• Traitement basé sur l’importance de la maladie– A : observation, le traitement est parfois plus nocif qu’utile– B & C : traitement en fonction de l’âge et/ou de la gravité clinique

• Maladie incurable, il faut privilégier la qualité de vie des patients

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Syndromes lymphoprolifératifs2- myélome multiple

• Maladie de sujet plutôt âgé de plus de 60 ans, • Se traduit par la prolifération des plasmocytes (issus des lymphocytes) dans la moelle de

l’os avec conséquences sur la moelle et l’os• S’accompagne presque toujours d’une dysglobulinémie monoclonale

– IgG 2/3 des cas– IgA 1/3 des cas, plus rarement IgD, IgM ou IgE– Et l’effondrement des immunoglobulines normales– Passage des fragments d’Ig dans les urines (protéinurie de Bence-Jonce)

• Diagnostic devant soit des douleurs osseuses du squelette axial (rachis, dos, bassin), soit une fracture, ailleurs devant une prise de sang pour autre chose.

• Passe par un stade initial (I) aux stades avancés (II & III)• L’évolution dominée par des complications osseuses, rénales et immunitaires

– Douleurs et fractures en particulier rachidiennes– Hypercalcémie et atteinte rénale– Tendance aux complications médullaire

• Maladie incurable, progrès thérapeutiques en cours

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Syndromes lymphoprolifératifs2- myélome multiple : traitement

• Traitement spécifique dépend de l’âge– Chimiothérapie de réduction de la tumeur

• Évaluée sur la baisse des Ig dans le sérum: dosages itérative• Évaluée sur la baisse de la protéinurie BJ ou la normalisation de la calcémie

– Autogreffe de la moelle après stimulation (GCSF) et recueil des cellules souches de la moelle (- 65 ans)

– Chimiothérapie au long cours pour personnes âgées ou si rechutes– Agents anti-angiogènes : Thalidomide et Lénalidomide– Antiprotéasome : Vélcade®

• Traitement non spécifique : concomitant et fondamental– Traitement de la douleur : antalgiques, chirurgie, radiothérapie, cimentoplastie– Traitement de l’hypercalcémie : hydratation, diphosponates, corticothérapie– Traitement de l’insuffisance rénale– Traitement de l’insuffisance médullaire (transfusions ou érythropoïètine,

antibiotiques non néphrotoxiques)

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Syndromes lymphoprolifératifs3- autres maladies "leucémiques"

• Maladie de Waldenström– Entre LLC et Myélome : prolifération cellules lympho-plasmocytaire dans la

moelle et sécrétion d’IgM, maladie des personnes plutôt âgées• Rend le sang visqueux, possibilité du syndrome d’hyperviscosité• Traitement dépend du taux des IgM, peut rester sans traitement

– Chimiothérapie au long cours compatible avec une vie normale

• Leucémie à tricholeucocytes (lymphocytes chevelus)– Maladie rare, se traite relativement bien avec interféron ou chimiothérapie

adaptée

• Autres leucémies secondaires aux lymphomes chroniques– Traitées selon la maladie d’origine

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Syndromes lymphoprolifératifs4- Lymphomes malins

• Maladies hétérogènes dans leur présentation clinique, histologique, l’âge d’apparition et l’évolution sous traitement

• Deux grands groupes opposés– Lymphome ou maladie de Hodgkin– Lymphomes non-hodgkiniens (LNH) avec deux catégories :

• Lymphomes agressifs (B ou T), d’évolution rapide• Lymphomes indolents, d’évolution chronique,

• Fréquence relative en hausse, rôle supposé des pesticides,

• Avancées thérapeutiques majeures

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Syndromes lymphoprolifératifs4a- Lymphome ou maladie de Hodgkin

• Maladie du jeune entre 20 et 40 (possible entre 4 et 80 ans) caractérisée par l’apparition d’un ou de plusieurs ganglions au cou ou au médiastin, fièvre, transpirations nocturnes ou amaigrissement massif (< 10% du poids du corps)

• Bilan nécessite le diagnostic histologique précis et évaluation de l’extension (selon Ann Arbor)– Quatre stades sont définis I à IV avec (B) ou sans (A) signes généraux (scanner et radios)– Évaluation du patient avant son traitement :

• Bilan cardio, hépato-rénal,• Recueil du sperme chez les hommes jeunes (risque de stérilité par le traitement)

• Traitement basé sur la chimiothérapie initiale suivie de la radiothérapie locale (stades I & II) ou de chimiothérapie exclusive (stades III & IV)

• Maladie curable dans 75% des cas (90% pour les stades localisés) mais risques de séquelles– Stérilité surtout masculine– Hypothyroïdie (et parfois la fatigue)– Leucémies (rarement) ou cancers secondaires (parfois)– Troubles cardio-vasculaires en territoires irradiés

• Traitement doit être organisé d’emblée

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Syndromes lymphoprolifératifs4b- Lymphomes non hodgkiniens agressifs

• Maladies entre 4 et 80 ans caractérisée par leur évolution rapide (agressive) à partir des ganglions ou des viscères, avec éventuellement fièvre, transpirations nocturnes ou amaigrissement massif. On distingue deux variétés selon l’origine des cellules B (80%) ou T. (B = Bourse de Fabricius ou "Bone", T = Thymus)

• Les formes histologiques varient selon l’âge : prédominance des lymphomes lymphoblastiques chez l’enfant et l’adolescent, et les lymphomes à "grandes cellules" plus tard

• Le diagnostic histologique précis et évaluation de l’extension sont indispensable – Quatre stades sont définis I à IV avec (B) ou sans (A) signes généraux (scanner et radios, moelle)

– Évaluation du patient avant et pendant son traitement :

• Bilan cardio, hépato-rénal, bilan immunologique• Évaluation métabolique (syndrome de lyse tumorale, diabète …)

• Traitement basé sur la chimiothérapie associée aux anticorps mono-clonaux (anti-CD20) et éventuelle prévention de l’atteinte méningée,

• Maladies curables dans 50% des cas surtout stades localisés, rechutes dans d’autres cas.

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Syndromes lymphoprolifératifs4c- Lymphomes non hodgkiniens indolents

• Maladies du sujet plutôt âgé (âge médian 60 ans) caractérisée par l’apparition d’un ou de plusieurs ganglions dans les territoires superficiels, parfois territoires profonds ou les viscères. Maladie souvent généralisée d’emblée (envahissement médullaire à la biopsie ostéo-médullaire) ou atteinte viscérale

• Évolution lente et souvent "indolente" , le traitement dépend de nombreux paramètres et facteurs en particulier la tolérance à la maladie, le traitement n’est pas toujours indispensable

• On distingue plusieurs variétés histologiques– Lymphomes folliculaires, les plus fréquents, les mieux codifiés

– Lymphomes lymphocytiques (ressemblent aux LLC mais tumorales)

– Lymphomes du manteau (ganglionnaire) de pronostic variable

– Lymphome lympho-plasmocytaire équivalent de la maladie de Waldenström

• Bilan nécessite le diagnostic histologique précis et évaluation de l’extension– Les Quatre stades I à IV avec (B) ou sans (A) signes généraux, sont valables

– Évaluation du patient avant son éventuel traitement : Bilan cardio, hépato-rénal et immunologique

• Traitement basé sur la chimiothérapie initiale adaptée, associée souvent à l’anti-CD20

• Maladies incurables, le traitement doit être adapté à la maladie et une survie décente

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Transplantation de moelle(greffe de moelle)

Généralités

Greffe de MoelleDéfinition, types

• Remplacement de la moelle du patient par un greffon de moelle après sa « destruction » par chimiothérapie et / ou radiothérapie corporelle totale

• On distingue deux variétés– auto-greffe : le greffon vient de l ’individu malade lui même

• soit à partir de la moelle après prélèvement au niveau de l ’os iliaque

• soit à partir du sang après stimulation des cellules ouches médullaires

– allo-greffe : le greffon vient d ’un individu sain plus ou moins compatible avec le patient

• soit à partir du sang

• soit à partir de la moelle

• Ces deux types de greffe sont fondamentalement différents

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Greffe de MoelleAuto-greffe

• A partir des cellules souches périphériques – stimulation de la moelle par un facteur de croissance granulocytaire, G-CSF

– contrôles répétés du sang et compte des cellules souches (CD34 +)

– 1 à 3 séances de cytaphérèse pour recueil des cellules CD34+

– préparation ou conditionnement du patient par chimiothérapie à fortes doses ou radiothérapie si nécessaire

– transfusion des cellules le lendemain ou surlendemain du dernier jour de la chimiothérapie

– attente de la reprise hématologique en 15 à 30 jours (période d ’aplasie).

• A partir de la moelle elle même– prélèvement par ponctions au niveau de l ’os iliaque sous anesthésie générale

– préparation du greffon

– conditionnement identique

Dans ce type de greffe le traitement est le conditionnement

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Greffe de MoelleAuto-greffe : avantages et inconvénients

• Avantages– pas de rejet

– pas de réaction GVH (graft versus host)

– disponibilité du donneur (et sa motivation !)

– non nécessité des traitements immuno-dépresseurs ou immuno-régulateurs

• Inconvénients– Possibilité de contamination par cellules anormales

– Absence de réaction du greffon contre la maladie

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Greffe de MoelleAllo-greffe : avantages et inconvénients

• Préparation du donneur identique : la moelle ou les cellules souches• Avantages

– absence de contamination par des cellules anormales cancéreuses

– non nécessité absolue d ’avoir une rémission complète de la maladie chez le receveur

• Inconvénients– disponibilité du donneur (et sa motivation ?) et sa compatibilité

– nécessité des traitements immuno-dépresseurs ou immuno-régulateurs « à vie »

– fréquentes réactions du greffon contre l’hôte• GVH aiguë

• GVH chronique

*Dans ce type de greffe le traitement est la réaction du greffon

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