Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, cahier 2, n°2 1S13

On observe dans l'insuffisance rénale chronique (IRC) unediminution variable de la fixation à l'albumine de,pratiquement,tous les médicaments, qu'il s'agisse de médicamentsbasiques, acides, ionisés ou non ionisés au pH plasmatique.Ceux-ci se fixant sur différents sites de la molécule on peuten déduire que c'est la capacité globale de liaison de laprotéine qui est diminuée dans l'insuffisance rénale chronique.

CAUSES DE LA DIMINUTION DE FIXATION A L'ALBUMINE DES MEDICAMENTS DANS L'IRC

La première cause possible de diminution de fixation desmédicaments à l'albumine est,évidemment,l'hypoalbuminémie,mais d'autres causes interviennent aussi.Si on observe les fractions liées plasmatiques (en % desconcentrations totales) de 2 médicaments comme le furosémide,acide ionisé au pH plasmatique,et la tianeptine,non ionisée,chez des sujets insuffisants rénaux chroniques ayant unealbuminémie à 30 g/l et chez des sujets témoins ayant unealbuminémie à 40 g/l, on constate que les fractions liéesplasmatiques sont significativement diminuées (p<0,01)chez les premiers par rapport aux seconds (90 % vs 98,6 %pour le furosémide et 86 % vs 93 % pour la tianeptine). Sil'on fait la comparaison entre ces mêmes sujets insuffisantsrénaux et des sujets témoins non insuffisants rénaux, ayantune albuminémie également à 30 g/l, on observe aussiune diminution significative (p<0,05) des fractions liéesplasmatiques chez les premiers, les valeurs relevées chez lestémoins étant de 94 % pour le furosémide et 90 % pour latianeptine (Tableau 1).

Tableau 1Évaluation du rôle de l’hypoalbuminémie

dans la diminution des fractions liées plasmatiques

FUROSEMIDE TIANEPTINE

IRC90a 86a

(HSA : 30 g/l)

Témoin*94 90

(HSA : 30 g/l)

Témoin normal*98,6 93

(HSA : 40 g/l)

a:p<0,05 * Rein normal

Tous les sites de liaison des médicaments à l'albumine sontaffectés dans l'IRC bien qu'ils soient bien différenciés etcomposés d'acides aminés relativement éloignés (figure 1).

Tous les médicaments et substances endogènes étudiéssont, soit déplacés, soit non fixés. C'est ainsi que l'on observechez les urémiques des fractions libres plasmatiques denombreuses substances ou médicaments très augmentéespar rapport à celles de sujets témoins (Tableau 2).Parmi les autres causes de la diminution de fixation desmédicaments à l'albumine au cours de l'IRC, on a identifiédes inhibiteurs pathologiques de ces liaisons : ce sont desligands endogènes caractéristiques de l’IRC : ils occupentles sites de liaison des médicaments. Parmi ces métabolitescapables d'inhiber la liaison des médicaments à l'albuminedans l'IRC figurent ainsi l'acide hippurique, l'indoxyl-3-sulfate(indican) et les acides furane dicarboxyliques.Ces métabolitestoxiques existent dans l'IRC à des concentrations plasmatiquestrès supérieures à celles relevées chez des sujets témoinsà fonction rénale normale (Tableau 3). Le fait que cesmétabolites soient des acides pose, par ailleurs, la questionde leur réelle capacité à déplacer des médicamentsbasiques. Il s'agirait probablement d'un effet allostérique,c'est-à-dire d'une modification de la structure de l'albuminedans l'espace, au cours de l'IRC.

Conséquences pharmacocinétiques de l'hypoalbuminémieD'après la communication du Pr J.P. Tillement, Créteil.

TABLE RONDE : FAUT-IL CORRIGER L'HYPOALBUMINEMIEEN REANIMATION ?

p<0,05

Figure 1. Sites de fixation de l’albumine.

Warfarine

I- bouche- Domaine

B[N] (1-123) C[M] (124-298) A[C] (299-585)- Fragment au bromure de Cyanogène

II III

Bilirubine• BZD• A. Gras

40 A

140 A

1 2 3 4 5 6 7 8 9

HIS 146

TRP 216

Lys 199

Lys 240

Le praticien en anesthésie-réanimation, 2004, 8, cahier 2, n°21S14Tableau 2Augmentation des fractions libres plasmatiques

dans l’urémie (d’après Gulyassy et Depner, 1983)

Médicaments et ligands Fractions libres plasmatiques

endogènes (en % de la concentration

(en μg/ml) totale)

Urémiques Témoins

Acide clofibrique (80-135) 63 32

Acide hippurique (5-247) 9,2 3,6

Acide salicylique (14) 20,6 5,7

Azapropazone (75) 70 27

Bilirubine (100) 1,5 0,18

Diazépam (3) 4,7 1,2

Diflunisal (50) 44 12

Phénytoïne (14) 27,8 13

Tianeptine (0,1-0,4) 15,3 4,5

L-Tryptophane (1->7) 57 20

Tableau 3Comparaison des concentrations plasmatiques

des métabolites toxiques dans l’IRC et chez les sujets témoins

(fonction rénale normale) (d’après NIWA et al., 1988)

Concentrations plasmatiques (en μM)

Métabolites de l’IRC urémiques témoins

Acide hippurique 18-883 <10

Indoxyl-3-sulfate 45-202 <10

CMPT 196 ± 63 15 ± 10

CMPentyl T 8 ± 5 6 ± 2

Ces métabolites toxiques retrouvés aussi bien dans desconditions physiologiques que lors des processus d'oxydationont une origine à la fois alimentaire et oxydative ;ils proviennentde l'oxydation par les radicaux libres de l’oxygène de protéinesphysiologiques,dont l'albumine.Les concentrations totales deCMPF (acide furane dicarboxylique), d'IS (indican) ou debilirubine libre, chez les patients insuffisants rénauxchroniques, sont ainsi significativement supérieures (p<0,001)à celles de témoins volontaires sains (Tableau 4).

Tableau 4Concentrations totales CMPF, IS, et de Bilirubine libre chez les

volontaires sains et chez les patients atteints d’IRC

volontaires sains patients IRC P

CMPF (μM) 5,19 ± 0,393 78,77 ± 6,03 <0,001

IS (μM) 3,51 ± 0,477 167,31 ± 15,50 <0,001

Bilirubine9,50 ± 0,383 31,54 ± 0,581 <0,001

libre (nM)

EN CONCLUSION

Les « toxines » de l'urémie ont été ainsi identifiées commedes substances acides,provenant en partie de la peroxydationde protéines physiologiques et se fixant avec une forte affinitésur l'albumine. Ce faisant, elles modifient la structure del'albumine de telle manière que tous les sites de liaison desmédicaments et aussi des substances endogènes (bilirubine)sont modifiés, inhibant leur liaison normale à l'albumine.Ces substances acides jouent donc un rôle essentiel dans ladiminution de fixation des médicaments à l'albumine aucours de l'IRC, auquel il faut ajouter celui d'une éventuellehypoalbuminémie.L'apport d'albumine humaine thérapeutique, dans cetteconjoncture, permet de restaurer, au moins partiellement, laliaison des médicaments à l'albumine. ■