UE 2.11

PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUESUE 2.11 / Semestre 3

André Le TexierDocteur en pharmacie

Professeur de biochimie – génie biologique

Collection dirigée par Kamel Abbadi

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SOMMAIRE

Partie 1Les antibiotiques

Cours 1 Structure et mode d’action des antibiotiques ........................................................................8

Cours 2 Les familles d’antibiotiques : choix et utilisations thérapeutiques .................. 27

Cours 3 Résistance aux antibiotiques : le vrai défit pour l’avenir ........................................................56

Partie 2Les médicaments psychotropes

Cours 4 Rappels sur le système nerveux ................................................................................................... 64

Cours 5 Généralités sur les psychotropes ................................................................................................. 67

Cours 6 Les hypnotiques ou nooleptiques ................................................................................................ 71

Cours 7 Les anxiolytiques ....................................................................................................................................... 84

Cours 8 Les neuroleptiques ou antipsychotiques ............................................................................... 93

Cours 9 Les antidépresseurs ou thymoanaleptiques .....................................................................112

Cours 10 Les psychostimulants ou nooanaleptiques ......................................................................133

Cours 11 Les normothymiques ...........................................................................................................................138

Applications professionnelles 12 ...................................................................................................143

Partie 3Les antitrombotiques

Cours 13 Antiagrégants plaquettaires........................................................................................................148

Cours 14 Anticoagulants ........................................................................................................................................158

Cours 15 Fibrinolytiques ........................................................................................................................................182

Applications professionnelles 16 ...................................................................................................186

Partie 4Les anti-inflammatoires

Cours 17 Inflammation .............................................................................................................................................188

Cours 18 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ...................................................................191

Cours 19 Glucocorticoïdes ou anti-inflammatoires stéroïdiens ..............................................198

Applications professionnelles 20 .................................................................................................208

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Partie 5Les analgésiques

Cours 21 Douleur et analgésie ..........................................................................................................................210

Cours 22 Médicaments de palier I : analgésiques non opoïdes ............................................218

Cours 23 Médicaments de paliers II et III : analgésiques opioïdes ...............................................223

Partie 6Les anesthésiques

Cours 24 Anesthésiques généraux ...............................................................................................................242

Cours 25 Anesthésiques locaux ......................................................................................................................258

Partie 7La chimiothérapie anticancéreuse

Cours 26 Processus cancéreux et principes de la chimiothérapie ......................................264

Cours 27 Médicaments antinéoplasiques ...............................................................................................272

Cours 28 Thérapies ciblées ou biochimiothérapies ........................................................................293

Cours 29 Hormonothérapie des cancers .................................................................................................299

Partie 8Effets iatrogènes, intoxications et pharmacodépendance

Cours 30 Iatrogénie médicamenteuse.......................................................................................................306

Cours 31 Toxicologie et intoxications médicamenteuses ...........................................................316

Cours 32 Pharmacodépendance .....................................................................................................................324

Partie 9Les médicaments chez l’enfant et la personne âgée

Cours 33 Médicaments et pédiatrie ............................................................................................................332

Cours 34 Médicaments et gériatrie .............................................................................................................339

Partie 10Évaluations

Évaluation – Sujet 1 ......................................................................................................................................... 344

Évaluation – Sujet 2 ........................................................................................................................................ 346

Évaluation – Sujet 3 ........................................................................................................................................ 348

Évaluation – Sujet 4 ........................................................................................................................................ 351

Évaluation – Sujet 5 ........................................................................................................................................ 353

Index ................................................................................................................................................................................................ 356

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Les familles d’antibiotiques : choix et utilisations thérapeutiques02

COURS

G Nitroimidazolés

1. Paramètres pharmacocinétiques

Le principal antibiotique de cette famille, le métronidazole , peut être utilisé par voie locale (voie vaginale), par voie orale ou par voie parentérale.Par voie orale, il est résorbé rapidement à plus de 80 %. La forme majoritaire de circulation est la forme libre (fixation protéique inférieure à 20 %). Il est distribué dans tous les tissus, notamment dans le LCR. Il passe la barrière placentaire et dans le lait maternel.Le métronidazole est métabolisé au niveau hépatique et l’élimination est principalement rénale sous forme active.

Doc. 11 Principaux nitroimidazolés utilisés en thérapeutique

Dénomination commune internationale (DCI) Noms de spécialités commerciales

Métronidazole  FLAGYL cp, susp.buv., ovules, inj.

Métronidazole + néomycine TERGYNAN cp vaginal

Spiramycine + métronidazole RODOGYL cp

Ornidazole   TIBERAL cp, inj.

Tinidazole   FASIGYNE cp

2. Spectre d’action et indications

Le métronidazole a un spectre d’action atypique : il est actif contre les bactéries anaérobies et microaérophiles. Il est actif également contre les levures ou moisissures des genres Candida, Aspergillus et Cryptococcus et certains protozoaires (amibes, trichomonas notamment).

Indications thérapeutiques :

Le métronidazole est indiqué dans le traitement des infections de type candidoses ou cryp-tococcoses. Il est utilisé dans les infections vaginales et urogénitales provoquées par Tri-chomonas vaginalis. Il constitue le traitement privilégié des différentes amibiases intestinales ou tissulaires.Il peut également être utilisé dans la prévention des infections postopératoires en chirur-gie digestive ou gynéco-obstétricale.

3. Effets indésirables, précautions et contre-indications

• Avec les nitroimidazolés , on peut observer des réactions allergiques et fréquemment des troubles digestifs (nausées, gêne épigastrique, anorexie). Certaines réactions hépatiques, hématologiques (leucopénies réversibles) et au niveau du système nerveux central (céphalées, vertiges, ataxie) peuvent survenir lors d’administration prolongée ou à doses élevées.

• Le métronidazole colore les urines en brun-rouge. • Ces antibiotiques sont des inhibiteurs enzymatiques qui entraînent une élévation des

concentrations des médicaments qui sont métabolisés par les mêmes systèmes enzymatiques hépatiques.

Effet antabuse : effet lié à la prise simultanée de

certains médicaments et de boissons alcoolisées.

L’effet antabuse se manifeste par divers symptômes :

bouffées vasomotrices du visage (flushs), accéléra-

tion du rythme cardiaque, malaise, vertiges, étour-

dissement, baisse de la tension artérielle, vision floue,

nausées, vomissements…

C’est le cas des anticoagulants oraux (AVK) dont il faudra diminuer le plus souvent la posologie.L’administration de métronidazole sera contre-indiquée en cas de terrain allergique aux nitroimi-dazolés et lors de la grossesse ou de l’allaitement.

Il existe également un risque d’effet anta-buse : l’association du métronidazole et de l’alcool est contre-indiquée.

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Les familles d’antibiotiques : choix et utilisations thérapeutiques

H Sulfamides antibactériensLes sulfamides ont été les premiers agents antibactériens à être utilisés en médecine humaine dans les années 1930.

1. Paramètres pharmacocinétiques

En général, les sulfamides sont administrés par voie orale.

• Ils sont pour la plupart rapidement résorbés au niveau gastrique et intestinal. La liaison aux protéines plasmatiques est forte.

• Ils sont métabolisés au niveau hépatique. L’élimination de la forme libre des sulfamides ainsi que l’élimination de leurs métabolites se fait par voie rénale. Ils ont tendance à former des cristaux au sein de l’urine.

• Il existe des sulfamides non résorbés (ou faiblement) au niveau des voies digestives. Ils auront des effets au niveau de la lumière du tube digestif.La sulfasalazine n’est pas résorbée au niveau du tube digestif mais elle est métabolisée par les bactéries intestinales en acide 5 aminosalicylique qui possède l’activité antibactérienne au niveau du colon et du rectum. L’autre métabolite intestinal, la sulfapyridine , lui, est résorbé au niveau intestinal.

• Le triméthoprime retrouvé dans l’association avec le sulfaméthoxazole, appelée cotri-moxazole , est peu métabolisé et est éliminé par voie rénale sous forme inchangée.

Doc. 12 Principaux sulfamides utilisés en thérapeutique

Dénomination commune internationale (DCI) Noms de spécialités commerciales

Sulfaméthizol  RUFOL cp

Sulfadiazine   ADIAZINE cp

FLAMMAZINE crème

Sulfaméthoxazole + triméthoprime = cotrimoxazole BACTRIM cp, susp.buv., inj.

Sulfasalazine  SALAZOPYRINE cp

Mésalazine   FIVASA cp, suppositoires

PENTASA cp, suppositoires

2. Spectre d’action et indications

• Les sulfamides sont des agents antibactériens bactériostatiques. • Les sulfamides possèdent un large spectre d’action : coques Gram  + (staphylocoques et

streptocoques), coques Gram - (Neisseria gonorrhoeae ou meningitidis), bacilles Gram - (entéro-bactéries), Chlamydia.

Indications thérapeutiques :

– administrés seuls, les sulfamides sont limités aux infections urinaires basses non compli-quées et dans la rectocolite hémorragique ;

– en association avec le triméthoprime, qui est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, les sulfamides ont des indications élargies.Le cotrimoxazole est ainsi utilisé dans le traitement des infections urinaires et prostatiques, les pneumopathies à pneumocoques, les infections systémiques à bactéries Gram - sensibles (septicémies à entérobactéries), les infections à Nocardia, notamment chez les patients immu-nodéprimés, les pneumonies à Pneumocystis carinii, les infections à Chlamydia trachomatis et à Toxoplasma gondii.

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Anticoagulants

5. Surveillance biologique

• En cas de traitement curatif par le danaparoïde, la mesure de l’activité anti-Xa n’est pas sys-tématique. Elle doit être envisagée pour certaines situations (cachexie, surpoids, insuffisance rénale ou risque hémorragique).

• En cas d’administration IV, l’activité doit être comprise entre 0,5 et 0,8 U anti-Xa/mL. En cas d’administration SC, l’activité mesurée au 3e jour entre deux injections doit être comprise entre 0,4 à 0,8 U anti-Xa/mL (dans tous les cas, le laboratoire doit utiliser une gamme d’éta-lonnage spécifique du danaparoïde et différente de celles utilisées pour mesurer l’hépariné-mie lors d’un traitement par une HBPM).

• La surveillance des plaquettes est impérative.

V Inhibiteurs directs de la thrombine ou antithrombiniquesLes inhibiteurs directs de la thrombine (DTI ) sont des polypeptides et des produits de synthèse non peptidiques.

A Antithrombiniques directs peptidiques, analogues de l’hirudine

1. Mode d’action de l’hirudine et des analogues

L’hirudine est un polypeptide de 65 acides aminés, de PM 7 000 daltons extrait de la salive de sangsue, Hirudo medicinalis, qui a une très grande affinité et une spécificité pour la thrombine et forme avec elle un complexe équimoléculaire (1/1) inactif.

Des analogues de l’hirudine ont été obtenus par génie génétique. Ce sont donc des recom-binants qui sont commercialisés sous forme injectable : la lépirudine (RÉFLUDAN®), la désirudine (REVASC®) et la bivalirudine (ANGIOX®).

La commercialisation de la spécialité RÉFLUDAN® (lépirudine) a cessé depuis le 1er avril 2012.

Les anticoagulants tels que l’héparine agissent en formant un complexe avec l’antithrombine. Ils sont peu actifs pour inhiber la thrombine liée au réseau de fibrine car ils ne peuvent pas l’atteindre. L’hirudine, de petite taille, de forte affinité et d’activité directe sans cofacteur, inhibe efficacement la thrombine du caillot, aboutissant à une disparition totale de son acti-vité thrombogène sans nécessiter une forte activité anticoagulante circulante (liée à un risque hémorragique). Le thrombus ainsi traité est alors efficacement dégradé par les systèmes fibri-nolytiques pariétaux endogènes.

L’hirudine présente donc des avantages par rapport aux héparines : – molécule de synthèse et non pas d’extraction animale, sans liaison spécifique aux protéines

et aux plaquettes (donc sans risque de thrombopénie induite) ; – pharmacocinétique simple.

2. Indications

• Deux indications sont actuellement reconnues : – le traitement curatif des thrombopénies induites par l’héparine (TIH) ; – la prophylaxie de la maladie veineuse thromboembolique postopératoire.

• L’effet anticoagulant des antagonistes de la thrombine peut être mesuré par le test « temps de céphaline activé » ou TCA pour certaines situations.

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Anticoagulants14

COURS

3. Effets indésirables

• L’hirudine a aussi des inconvénients potentiels car l’inhibition de toute trace de thrombine entraîne un risque hémorragique significatif, et la marge thérapeutique est donc très étroite. C’est un anticoagulant sans antagoniste qui présente un risque hémorragique majeur quand on l’utilise à forte dose.

• L’hirudine est immunogène et peut donc induire la formation d’anticorps.

4. Analogues de l’hirudine

• La lépirudine (RÉFLUDAN®) : polypeptide de 65  acides aminés, identique à l’hirudine naturelle à l’exception de deux acides aminés mais ayant la même configuration spatiale qu’elle, est obtenue par génie génétique.Elle s’administre par voie intraveineuse en bolus et en perfusion. La demi-vie de la lépirudine est assez courte (80 minutes environ) ce qui permet une chirurgie en urgence ou des examens invasifs.

Elle s’élimine en grande partie par le rein. Sa posologie doit être réduite en cas d’insuffisance rénale et la vitesse de perfusion est adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

Le principal risque du traitement par la lépirudine est l’hémorragie et la formation d’anti-corps qui diminuent l’élimination de l a molécule.

La surveillance biologique du RÉFLUDAN® est le temps de coagulation à l’écarine (ECT ou ecarin clotting time) qui est le test biologique qui apporte la meilleure sensibilité.

• La désirudine (REVASC®) ou disulfatohirudine, diffère de l’hirudine naturelle par l’ab-sence d’un groupe sulfate. Elle est obtenue par génie génétique chez la levure Saccharomyces cerevisiae.La désirudine est administrée par voie sous-cutanée à raison de deux injections par jour. Elle est indiquée dans la prévention des thromboses veineuses profondes après chirurgie orthopé-dique (prothèse de hanche ou de genou).

Sa demi-vie est de 2 à 3 heures. Elle s’élimine essentiellement dans les urines et sa posologie doit être réduite en fonction du degré de l’insuffisance rénale.

• La bivalirudine (ANGIOX®) est un peptide de 20 acides aminés, analogue de l’hirudine. C’est un inhibiteur réversible.Ce médicament est administré par voie intraveineuse en bolus.

Il possède deux indications restreintes : l’obtention d’un effet anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée (angioplastie coronarienne) et le traitement des patients atteints d’un syndrome coronarien aigu (angor instable/infarctus du myocarde) sans sus-décalage du segment ST devant bénéficier d’une intervention urgente ou précoce.

B Antithrombiniques directs non peptidiques

Des inhibiteurs de la thrombine sont actifs par voie orale (dénominations communes qui se terminent par « gatran »).

• Les premiers produits comme le ximélagatran , prodrogue du mélagatran , ont été aban-donnés (1 cas d’hépatite grave après arrêt du traitement).

• Le dabigatran (PRADAXA®) est un inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa) non pep-tidique. L’inhibition est compétitive et réversible vis-à-vis de la thrombine libre ou fixée à la fibrine.

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+

+

Anticoagulants

Le dabigatran est faiblement absorbé au niveau du tube digestif. Afin d’améliorer son absorp-tion, il est administré sous forme d’une pro-drogue, le dabigatran etexilate. Ce composé est hydrolysé, après absorption, par des estérases en dabigatran. Mais, les doses administrées doivent être élevées car la biodisponibilité est très faible (6 %).

La demi-vie est de 12 à 17 heures et non dépen-dante de la dose. Son élimination est majoritai-rement urinaire sous forme inchangée.

• Le PRADAXA® est indiqué dans la prévention des troubles thromboemboliques veineux après arthroplastie de la hanche et du genou.

• Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %.

• L’administration concomitante de PRADAXA® et des produits suivants n’est pas recom-mandée : héparines non fractionnées (HNF) et dérivés de l’héparine, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récep-teurs GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine et antivitamines K. Son élimination est réduite par l’administration concomitante de quinidine.

• Il est contre-indiqué chez la femme enceinte et en cas d’allaitement.

• À ce jour, la surveillance biologique d’un patient sous dabigatran n’est pas nécessaire. Elle peut néanmoins être réalisée par la mesure de l’HEMOCLOT® DTI (mesure directe des inhi-biteurs de thrombine) ou le temps d’écarine. La surveillance est uniquement clinique.

VI Autres agents antithrombotiques A Inhibiteurs du facteur Xa

Les inhibiteurs du facteur Xa permettent de prévenir la formation de thrombine. Ces médica-ments ne nécessitent pas de surveillance en routine des paramètres de la coagulation.

1. Inhibiteur direct

Le rivaroxaban (XARELTO®) est une molécule de type oxazolidone.

C’est un inhibiteur direct sélectif, compétitif et réversible, du facteur Xa, actif par voie orale. Il n’a donc pas d’action au niveau de l’antithrombine.

• Sa demi-vie est de 9 à 13 heures et il est sur-tout éliminé par le rein.

• Il est indiqué dans la prévention des événe-ments thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une pose programmée de prothèse totale de hanche ou de genou.

• Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients ayant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Il peut être utilisé

Structure chimique du dabigatran

Structure chimique du rivaroxaban

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+

+

Médicaments de paliers II et III : analgésiques opioïdes

Les trois types de récepteurs m, k et d sont des RCPG, protéines membranaires à 7 domaines transmembra-naires couplés à des protéines Gi/o membranaires. Ils inhibent ainsi l’adénylate cyclase. Les conséquences de cette inhibition sont la fermeture des canaux calciques, l’ouverture des canaux potassiques et la modu-lation de seconds messagers intracellulaires.On observe une baisse de l’excitabilité neuronale entraînant l’analgésie.

N

C

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

Protéine Gi/o

αGTP βγ

:Adénylate

cyclase

RCPG

Opioïde

K+K+

Ca2+

X

ATP

3’5’ AMPc3’5’ AMP

ATP

X

Membraneplasmique

Mécanisme pharmacodynamique des opioïdes

B Conséquences pharmacologiques

Au niveau supra-spinal, les opioïdes renforcent les systèmes de contrôle supra-spinaux du message nociceptif en activant le système descendant inhibiteur. Par ailleurs, un effet psy-chotrope (euphorie, prise de distance par rapport à l’algogène) contribue à l’effet analgé-sique.

Les substances exogènes morphiniques produisent, en activant les récepteurs opioïdes, leurs effets analgésiques et toxicomanogènes. Les effets analgésiques des opioïdes qui agissent sur les différents récepteurs ne peuvent donc pas être dissociés des autres effets (dépression res-piratoire, effets digestifs, effets toxicomanogènes, effets sédatifs…).

La principale cible moléculaire de la morphine est le récepteur mu (codé par le gène MOR).

Des études récentes montrent que le récepteur delta est impliqué dans le contrôle de la douleur neuropathique et inflammatoire. Ce récepteur serait donc une potentielle cible pour le traitement pharmacologique des douleurs chroniques.

II Classification des médicaments opioïdes

• La structure de la morphine a été déterminée au XXe siècle. Il s’agit d’un alcaloïde, c’est-à-dire une molécule organique hétérocyclique azotée basique. L’autre alcaloïde actif de l’opium est la méthylmor-phine ou codéine .

• Les autres opioïdes utilisés en thérapeutique sont des opioïdes de synthèse.

Morphine Codéine

Structures comparées des alcaloïdes de l’opium

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Médicaments de paliers II et III : analgésiques opioïdes23

COURS

Découvert par Armand Seguin en 1804, le principe actif de l’opium tiré du pavot est nommé mor-phium par Friedrich Wilhelm Sertürner (de Morphée, dieu du sommeil et des rêves) en raison de ses effets.

A Agonistes complets, agonistes partiels et agonistes-antagonistes

• L’effet analgésique d’un agoniste complet (full : « plein ») ou pur, augmente en proportion de la dose. Il n’est limité que par l’occupation de tous les récepteurs.

• Les agonistes partiels ou les agonistes -antagonistes peuvent être agonistes partiels sur un type de récepteur, mais également antagoniste sur un autre type. Ils possèdent une effica-cité limitée car ils ont un effet plafond même si l’on augmente les doses (le profil de courbe dose-réponse de type agoniste partiel montre un effet maximal limité par rapport à la mor-phine). Cet effet plafond limite à la fois la dépression respiratoire et l’analgésie. Leur forte affinité aux récepteurs opioïdes leur confère le qualificatif d’antagonistes compétitifs. Admi-nistrés après un agoniste complet, ils peuvent le déplacer de son site récepteur et y exercer une moindre activité intrinsèque, ce qui se traduit par une levée d’analgésie : ils entraînent une diminution de l’effet analgésique au lieu de l’augmenter. Leur effet analgésique est donc moindre (leur niveau de réponse plus faible) que celui obtenu par un agoniste plein.

log [Agoniste]

Effet

1,00

0,50

morphinefentanyl

Emax (morphine) = Emax(fentanyl)

CE50 (fentanyl =

buprénorphine)

CE50 (morphine)

fentanyl = agoniste plein

buprénorphine

< Emax (morphine)Emax (buprénorphine)buprénorphine = agoniste partiel

Fig. 29 Courbes dose-réponse des opioïdes

• L’effet des antagonistes sur les récepteurs est nul quelle que soit la dose. Cependant, ils sont capables de s’opposer à l’effet d’un agoniste en l’empêchant d’accéder à son récepteur.

B Opioïdes « faibles » et « forts »L’OMS a classé les analgésiques opioïdes en deux paliers en fonction de leur puissance d’ac-tion. Le palier II correspond aux opioïdes « faibles » et le palier III aux opioïdes « forts ».

C Opioïdes « faibles »

Ce sont des agonistes complets (codéine , tramadol ) : ils se fixent sur un ou plusieurs types de récepteurs opioïdes.

Ces opioïdes sont qualifiés de « faibles » en raison d’une faible affinité pour les récepteurs morphiniques. Ils ne sont pas classés comme « stupéfiants » (A voir III. Réglementation). L’effet analgésique est donc moindre que celui de la morphine et les effets indésirables sont moins importants.

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