IMPORTANCE DE LA IMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE DES ANTIPALUQUESDES ANTIPALUQUES

Dr. BOUGOUMA EDITH CHRISTIANE Dr. BOUGOUMA EDITH CHRISTIANE Centre National de Recherche et de Formation Centre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme (CNRFP), sur le Paludisme (CNRFP), Ouagadougou, Burkina FasoOuagadougou, Burkina Faso

Atelier Paludisme Madagascar 2007Atelier Paludisme Madagascar 2007Institut Pasteur de MadagascarInstitut Pasteur de Madagascar

EVALUATION

par les FACILITATEURS

PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE

Étude de la distribution dans le temps d’un médicament et ses métabolites dans les différents compartiments du corps, ainsi que son absorption, distribution, son métabolisme et son excrétion

Devenir d’un médicament dans l’organisme

Définir un schémas pharmaceutique thérapeutique optimaladapté au mode d’administration et a l’individu.

Déterminer: la dose moyenne a administréFréquence d’administrationAdapter la thérapie a chaque malade (inter ou intra-ndividuelles)

LES ETAPES DE LA LES ETAPES DE LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE

PharmacocinPharmacocinéétiquetique(Action de l(Action de l’’organismeorganisme

sur le msur le méédicament)dicament)

AbsorptionAbsorption--MedicamentMedicament→→ SiteSite→→ CGCG--Voies dVoies d’’administrationsadministrations

MMéétabolismetabolisme--Transformation / rTransformation / rééaction action enzymatiqueenzymatique

-- CytCyt P450P450

EliminationElimination--MedMed →→ll’’organismeorganisme-- Processus dProcessus d’é’épurationpuration

DistributionDistribution-- Distribution du mDistribution du méédicamentdicament-- PhysicoPhysico--chimique du chimique du medmed\\ affinitaffinitéé

LES FACTEURS QUI LES FACTEURS QUI INFLUENCENT LA INFLUENCENT LA

PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (1)

AgeAgeBarnesBarnes KI KI andand collcoll; 2006 en Afrique du Sud; 2006 en Afrique du Sud

- Les enfants (2-5 ans) métabolisent plus rapidement la SP que les adultes - Préconisent une réadaptation du traitement avec 1g S et 50 mg P pour→ []en dose équivalente/adultes

PharmacocinPharmacocinéétique tique SulfadoxineSulfadoxine \\ âgeâge

LES FACTEURS QUI LES FACTEURS QUI INFLUENCENT LA INFLUENCENT LA

PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (2)

TraitementTraitement\\ coco--infectioninfection((Parikh.SParikh.S andand collcoll, 2007), 2007) ⇒⇒ 2 all2 allèèles (CYP2C8les (CYP2C8**2 et CYP2C82 et CYP2C8**3) 3)

sont impliqusont impliquéés dans le ms dans le méétabolisme de ltabolisme de l’’AQAQ (N (N ddéésethylamodiaquinesethylamodiaquine))-- CYP2C8CYP2C8**2 qui m2 qui méétabolise moins / CYP2C8tabolise moins / CYP2C8**3 est plus fr3 est plus frééquent chez quent chez

les Africainsles Africains-- les antiles anti--rréétroviraux (troviraux (EfavirenzEfavirenz, , SaquinavirSaquinavir, , LopinavirLopinavir) inhibent le ) inhibent le mméétabolisme de CYP2C8tabolisme de CYP2C8**2 2

CYP2C8CYP2C8**2 2

CYP2C8*3CYP2C8*3

Inhibition par lesInhibition par lesantianti--retrovirauxretroviraux

LES FACTEURS QUI LES FACTEURS QUI INFLUENCENT LA INFLUENCENT LA

PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (3)

PharmacogPharmacogéénnéétiquetique(Parikh.S (Parikh.S andand collcoll, 2007) , 2007) ⇒⇒ 2 all2 allèèles (CYP2C8les (CYP2C8**2 et CYP2C82 et CYP2C8**3) 3)

impliquimpliquéés dans le ms dans le méétabolisme de AQtabolisme de AQ(Cavoco.J (Cavoco.J andand collcoll, 2005) , 2005) ⇒⇒ 3 all3 allèèles ( 2C8*2, 2C8*3, 2C8*4)# les ( 2C8*2, 2C8*3, 2C8*4)#

Population dPopulation d’’origineorigine

LES FACTEURS LES FACTEURS QUI INFLUENCENT LA QUI INFLUENCENT LA

PHARMACOCINETIQUE (4)PHARMACOCINETIQUE (4)

GrossesseGrossesse((NaNa--BangchangBangchang K et K et alal, 2005) Pharmacocin, 2005) Pharmacocinéétique de tique de AtavoquoneAtavoquone et et CycloguanilCycloguanil\\ grossesse ) grossesse ) CmaxCmax et de AUC et de AUC dede 2 fois2 fois

Alimentation Alimentation ((AshleyAshley E. A.;2007; E. A.;2007; ThailandThailand) dose ) dose ArtemetherArtemether –– lumlumééfantrinefantrine (L) (L) avec 200ml de lait aromatisavec 200ml de lait aromatiséé (nourriture contenant la mati(nourriture contenant la matièère grasse) re grasse) amamééliore lliore l’’efficacitefficacitéé ⇒⇒ absorption de L est absorption de L est dose ddose déépendantpendant

PhysioPhysio--pathologiespathologies((BougreadBougread A et A et alal., 2001) Quinine: ., 2001) Quinine: éélimination lente limination lente sujets traites sujets traites pour pour neuropaludismeneuropaludisme..

Genre et poidsGenre et poids(Simpson J.A.;2006).(Simpson J.A.;2006).PropriPropriééttéés pharmacocins pharmacocinéétiques tiques DihydroartemisininDihydroartemisinin sont affectsont affectéés par le poids et le genre; s par le poids et le genre; augmentation de la clairance chez laugmentation de la clairance chez l’’homme et les sujets ayant un homme et les sujets ayant un faible poids.faible poids.

LL’’IMPORTANCE DE LA IMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (1)(1)

Lors de l’instauration d’un traitement les objectifs a atteindre sont:Obtenir une efficacité thérapeutique\meilleurs délais Maintenir l’efficacité pendant le traitement Éviter l’apparition d’effets indésirables liés aux surdosage

EfficacitEfficacitéé- Nombre d’administration par jour ((AshleyAshley E.A.,2007; E.A.,2007; ThailandThailand))

ArtArtéémethermether--LumLumééfantrinefantrine avec 200 ml de lait.avec 200 ml de lait.

AUCAUC< 30%< 30%

LL’’IMPORTANCE DE LA IMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (2)(2)

ToxicitToxicitéé- Dosage inadéquat- Absorption rapide- Métaboliseurs rapides - Elimination lente (Quinine: élimination lente sujets traités pour

neuropaludisme, Bougread A et al., 2001)

RRéésistancesistanceDivers facteurs relatifs aux interactions entre le médicament, parasite et

son hôte ⇒ pharmacorésistance- Dose insuffisante- Absorption insuffisante- Elimination rapide- Traitement incomplet- Persistance de la concentration sanguine sub-inhibitrice

LL’’IMPORTANCE DE LA IMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUE DANS LA PHARMACOCINETIQUE DANS LA

BITHERAPIEBITHERAPIE

ObjectifsObjectifs2 molécules a demi-

vie différentes

Rapidement efficace

Bien tolérée

ButBut

↑ l’efficacité

retarder le développement des résistances aux composants individuelde la combinaison.

ILLUSTRATIONSILLUSTRATIONS

SulfadoxineSulfadoxine-- PyrimPyrimééthaminethaminePyrimPyrimééthaminethamine: : Antifolinique d’action lente (t1/2 =4 jours)SulfadoxineSulfadoxine: : Anti-folinique a demi-vie longue (t1/2 =8 jours)

ArtArtéémisininemisinine et det déérivrivééssArtArtéémethermether –– LumLumééfantrinefantrineArtemetherArtemether: Dérive liposoluble

Bonne biodisponibilité, t1/2= 2 h2 h

LumLumééfantrinefantrine: : Amino alcool apparente a l’halofantrineBiodisbonibilité variable, t1/2= 72 72 –– 120 h120 h

ArtArtéémethermether –– AmodiaquineAmodiaquineAmodiaquineAmodiaquine: 4 : 4 AminoquinoleineAminoquinoleine

- Métabolite actif: désethylamodiaquine- t1/2= 11--10 JOURS10 JOURS ⇒⇒ très longue →→ résistances

CONCLUSION

L’approche scientifique de la thérapeutique repose sur l’étude de la pharmacocinétique qui permet d’optimiser l’administration du médicament et surtout dans le cas des combinaisons thérapeutiques

Plusieurs facteurs influencent (âge, physiopathologies, grossesse pharmacogénétiques,traitement) la pharmacocinétique

La cinétique du médicament n’étant pas toujours identique chez tout les individus il est donc nécessaire de connaître le profile pharmacogénétique de chaque patient population.

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http://asmt.louis.free.fr/ttt.htlml mise a jour 28/12/2000