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PLAN
Première partie : Étude théorique ........................................................ 4
1.Introduction ..................................................................................... 5
2.Cancer du sein ................................................................................. 7
2.1.Épidémiologie ......................................................................... 7
2.2.Facteurs de risque .................................................................. 8
2.3.Diagnostic............................................................................... 9
2.4.Pronostic ................................................................................ 13
2.5.Modalités thérapeutiques ...................................................... 15
3.Toxicité des agents anticancéreux .................................................. 22
3.1.Effets indésirables communs ................................................. 22
3.2.Effets indésirables cardiovasculaires ..................................... 24
3.2.1.Toxicité cardiaque de la chimiothérapie ......................... 24
3.2.2.Toxicité cardiaque de la radiothérapie ............................ 26
3.2.3Toxicité cardiaque de l'hormonothérapie ......................... 29
3.2.4.Toxicité cardiaque des thérapeutiques ciblées ................ 30
4.Pharmacologie des anthracyclines ................................................... 32
4.1.Structure moléculaire ............................................................. 33
4.2.Absorption/élimination ......................................................... 33
4.3.Principaux mécanismes d'action ............................................ 34
4.4.Principales indications ........................................................... 37
4.5.Doxorubicine pégylée ............................................................ 37
5.Toxicité cardiaque des anthracyclines ............................................. 39
2
5.1.physiopathologie ................................................................... 39
5.2.Aspects biochimiques ............................................................ 40
5.3.Aspects histologiques ............................................................ 46
5.4.Facteurs de risques ................................................................ 49
5.5.Aspects cliniques ................................................................... 50
5.6.Prévention .............................................................................. 53
................................................................................................
Deuxième partie : Étude pratique .................................................... 63
1. Objectifs de l'étude ....................................................................... 64
2.Patients et methode ........................................................................ 65
3.Résultats ......................................................................................... 67
4.Discussion ...................................................................................... 76
Conclusion ........................................................................................ 90
Résumés ............................................................................................ 93
ANNEXE ............................................................................................. 101
Bibliographie .................................................................................... 105
3
ABREVIATIONS ATCD :Antécédents
FEV :Fraction d'éjection ventriculaire
5FU :5 Fluoro-uracile
DCT :Dose cumulée totale
SBR :Scarff-Bloom-Richardson
FDR :Facteur de risque
Sd :Syndrome
CCI :Carcinome canalaire infiltrant
CLI :Carcinome lobulaire infiltrant
CMI :Comédocarcinome infiltrant
RI :Radiations ionisantes
IC :Insuffisance cardiaque
ECG :Electro-cardiogramme
Ca :Calcium
ADN :Acide désoxyribonucléique
NO :Monoxyde d'azote
AC :Anthracycline Cyclophosphamide
FR :Fraction de raccourcissement
FEVi :Fraction d'éjection ventriculaire initiale
FEVf :Fraction d'éjection ventriculaire finale
RH :Récepteurs hormonaux
4
PREMIERE PARTIE
ETUDE THEORIQUE
5
1-INTRODUCTION: Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme aussi bien dans
le monde qu'au Maroc, Son incidence ne cesse d’augmenter et plus d’une femme sur
11 risque d’en être atteinte [1]. Le diagnostic est réalisé actuellement de manière
plus précoce permettant de détecter et de traiter des formes de meilleur pronostic.
Depuis 1986, La mortalité a baissé d'une manière considérable [2], ceci grâce à la
progression des différents traitements anticancéreux et au dépistage, ce qui a donné
plus d'importance aux effets secondaires liés aux traitements notamment
cardiovasculaires.
La cardiotoxicité reste la complication la plus invalidante pouvant se
manifester cliniquement par une insuffisance cardiaque nécessitant parfois l'arrêt
du traitement et pouvant compromettre le pronostic vital des patients.
La toxicité cardiaque des anthracyclines a été initialement étudiée dans les
années 1970, sa prévention a toujours été centrée sur le monitorage de la fonction
cardiaque en cours de traitement. Cependant, un consensus sur la façon optimale de
monitorer un patient n'est pas encore acquis en 2009. La plupart des
recommandations ne fournissent pas de détails spécifiques ni sur la méthode
d'évaluation, ni sur la fréquence de celle-ci.
D'où l'idée de notre travail prospectif évaluant la fonction cardiaque avant et
après traitement par anthracyclines chez les patientes ayant un cancer du sein non
métastatique et ce pour éventuellement prédire les patientes les plus exposées au
risque de développer des toxicités cardiaques.
6
Ce n'est qu'une ébauche d'étude qui se veut être plus large dans le future
(multicentrique) afin de pouvoir tirer des conclusions concernant ce sujet et les
traduire en recommandations locales et nationales concernant la toxicité cardiaque
et l'usage des anthracyclines. Cela ne se fera qu'avec la collaboration étroite de tous
les intervenants dans ce domaine.
7
2.CANCER DU SEIN:
2.1.Épidémiologie: [2]
Le cancer du sein est presque exclusivement féminin, il frappe nettement plus
les pays industrialisés que les pays en voie de développement ou sous-
développés.[fig1; tableau 1]
figure1: incidence (nombre de cas/ 100.000 habitants) du cancer du sein sur les
cinq continents, pour l’année 2002.
Au Maroc; Selon le registre de cancer du grand Casablanca [3]; les dernières
statistiques faites en 2004 objectivent une incidence du cancer du sein à 35
nouveaux cas /100 000 habitants avec une moyenne d'âge de 44ans +/- 11,15
(Extrêmes 16-86). En 2005, le registre du cancer de Rabat a enregistré une
incidence de 35,8 nouveaux cas /100 000 habitants ( presque similaire à celui de
Casablanca). L’âge moyen des patientes est de 50,7 ans (âge médian : 48 ans).
8
Cette incidence a augmenté de façon considérable depuis 1950, Néanmoins,
grâce à un diagnostic plus précoce et une prise en charge plus efficace, une baisse
de la mortalité a été remarquée depuis 1986.
Pays Incidence ( nombre de
cas/ 100.000 habitants) Belgique 142 Suisse 137
Royaume uni 135 Amérique centrale 20 Amérique du sud 42
Caraibs 33 Canada 124 Monde 37
Maroc ( Casablance 2004) 35 Maroc ( Rabat 2005) 35,8
Tableau 1: incidence du cancer de sein dans différents pays.
2.2.Facteurs de risque:[4]
l Facteurs hormonaux endogènes:
-Âge précoce des premières menstruations;
-Ménopause tardive.
l Facteurs hormonaux exogènes:
-Contraceptifs oraux;
-Traitement hormonal substitutif (THS).
l Facteurs liés à la reproduction:
-Nulliparité et âge tardif de la première grossesse;
-Allaitement naturel : facteur protecteur.
9
l Facteurs génétiques, environnementaux, démographiques et sanitaires:
-Histoire familiale : Le risque est plus marqué lorsque la maladie s’est
développée chez une proche parente (mère, fille ou sœur);
-mutations génétiques: BRCA-1 , BRCA-2;
-Exposition du tissu mammaire aux radiations ionisantes;
-Maladies bénignes du sein.
l Facteurs liés aux habitudes de vie et nutrition:
-Obésité et prise de poids;
-Sédentarité;
-Alcool;
-Cigarette: n’est pas considérée comme un facteur de risque établi du cancer
du sein;
-Alimentation riche en graisses animales.
2.3.Diagnostic positif:
2.3.1.Circonstance de découverte:
La tumeur;
La tumeur est le motif de révélation le plus fréquent des cancers mammaires
cliniques. Elle s'observe chez 65 à 80 % des patientes.
L'interrogatoire doit essayer de préciser la nature de la tumeur (nodule,
placard, épaississement, granulation), ses variations au cours du cycle et ses
circonstances de découverte. Environ 90 % des tumeurs sont découvertes par la
patiente ( autopalpation ). Seules 10 % des tumeurs sont décelées par le médecin.
10
La douleur;
Classiquement, les cancers du sein ne sont pas douloureux, mais il faut
toujours se méfier d'une douleur persistante après les règles. En effet, 1 % à 15 %
des cancers mammaires sont révélés par une douleur du sein.[5]
Modifications cutanées et aréolo-mamelonnaires;
Elles s'observent chez 5 à 7 % des patientes traitées pour un cancer du sein
symptomatique . Les motifs de consultation sont les modifications globales de la
taille d'un sein, l'œdème généralisé ou localisé, la rougeur, l'ulcération, les nodules
dermo-épidermiques, la rétraction cutanée ou mamelonnaire, l'érythème ou le prurit
du mamelon.
Ecoulement mamelonnaire;
Hématome, ecchymose spontanée;
Adénopathies axillaires isolées; Rares;
« Gros bras »; Ce mode tardif de révélation du cancer mammaire ne s'observe
que chez une minorité des patientes.
Examen clinique en l'absence de symptômes:
Le dépistage permet la découverte de lésions radiologiques infra-cliniques.
11
2.3.2.Examen clinique:
a-Inspection:
Signes inflammatoires:
La rougeur peut être accompagnée d'une augmentation de la chaleur locale
ou d'un œdème qui se traduit cliniquement par une peau d'orange.
Tumeur:
La tumeur est parfois visible lorsqu'elle est superficielle. Certaines grosses
tumeurs se manifestent par une augmentation globale de la taille d'un sein ou des
deux seins quand il s'agit d'une forme bilatérale.[6]
Modifications du mamelon et de l'aréole:
Modifications des contours du sein:
Ulcérations:
Autres signes: ecchymoses, circulation veineuse collatérale...
b-Palpation:
Tumeur:
Une tumeur étant reconnue, il faut préciser son siège, sa taille, ses limites, sa
consistance, sa forme, sa mobilité, sa focalité, et l'existence d'une poussée
inflammatoire; il faut toujours apprécier l'évolutivité de la tumeur entre deux
consultations.
Chaleur locale:
Ecoulement mamelonnaire:
On note le caractère uni- ou bilatéral, uni-, pauci- ou multiporique de
l'écoulement ainsi que la couleur du liquide et le siège du ou des pores présentant
l'écoulement.
12
Œdème cutané:
Le pincement de la peau peut faire apparaître ou majorer une peau d'orange
témoignant d'un œdème.
Aires ganglionnaires:
Le creux axillaire ; les Creux sus-claviculaires et sous-claviculaires doivent
être examinés systématiquement.
2.3.3.Exploration paraclinique:
2.3.3.1.Imagerie:
Elle est essentielle et dominée par la mammographie et l'échographie des
deux seins.
Deux types d'images mammographiques sont pratiquement
pathognomoniques du cancer quand elles sont associées et extrêmement
évocatrices lorsqu'elles sont isolées. Ce sont les opacités stellaires à centre dense et
certains types de microcalcifications.
• Opacité stellaire à centre dense: Elle comporte une condensation centrale plus
ou moins dense et hétérogène, de dimensions inférieures à celles de la
masse palpée. Son contour est irrégulier, frangé, spiculé, avec des
prolongements opaques linéaires.
• Microcalcifications malignes typiques: Elles sont pratiquement toujours
d'origine canalaire et ont été particulièrement bien décrites par Le Gal et par
Lanyi [7]. Ce sont des calcifications irrégulières, vermiculaires ou
granuleuses, en grain de sel, Elles sont nombreuses, polymorphes.(ACR VI,
ACR V)
La mammographie peut également montrer des Signes d'extension ou des
Manifestations inflammatoires; Le plus souvent évidentes dès l'examen
13
clinique.
• Signes échographiques de malignité : L'image échographique maligne typique
est celle d'une masse hétérogène, non compressible, d'aspect lacunaire, à
contour irrégulier avec cône d'ombre postérieur ou ayant des dimensions
antéropostérieures supérieures à ses dimensions transversales.
Il existe des Cancers d'aspect radiologique atypique ou trompeur.
2.3.3.2.Cytologie:
Le Diagnostic cytologique ( Écoulements ; lésions mamelonnaire; Cytoponction
des formations palpables ou des ganglions satellites ) garde toute sa fiabilité, mais
se heurte souvent à des difficultés d'interprétation.
2.3.3.3.Histologie:
Le but de la biopsie est :
• d'affirmer la malignité, de préciser le type de la tumeur en confirmant son
caractère invasif ;
• d'établir le grade histologique de malignité : « grading » histopronostique
de Scarff-Bloom-Richardson (SBR) et grade modifié (MSBR) ;
• de doser les récepteurs hormonaux d'œstrogènes et de progestérones par
des méthodes biochimiques.
Différents types histologiques existent; le plus fréquent est l'adénocarcinome
canalaire infiltrant (75 %).
2.4.Facteurs Pronostiques:
2.4.1.Facteurs anatomopathologiques:
Taille
Elle est liée à l'envahissement ganglionnaire. L'étude de Carter [8] montre
14
qu'un pronostic défavorable est associé à une augmentation de la taille des tumeurs,
à statut ganglionnaire identique.
Grade histopronostique:
Il existe plusieurs modalités d'établissement des grades histopronostiques. Le
plus courant en France est celui de Scarf-Bloom-Richardson (grade SBR) modifié par
Elston et Ellis.
C'est aussi un facteur prédictif de la réponse à la chimiothérapie ; les tumeurs
grade 3 répondent mieux que celles classées grade 1 ou 2 [9] .
Emboles vasculaires:
On retient sous ce terme aussi bien les invasions des canaux lymphatiques
que celles des capillaires et des veinules situées au voisinage du cancer infiltrant.
Ce facteur est particulièrement important pour la prise en charge
thérapeutique chez les patientes sans envahissement ganglionnaire concernant
l'indication de la chimiothérapie et la radiothérapie complémentaire.
Envahissement ganglionnaire
Ce facteur est habituellement considéré comme le plus important et de
nombreuses études multi-variées l'ont confirmé.
2.4.2.Facteurs biologiques
Récepteurs hormonaux
La valeur des récepteurs hormonaux pour prédire l'hormonosensibilité des
tumeurs ne fait plus aucun doute actuellement. En revanche, leur valeur
pronostique indépendante est diversement appréciée dans la littérature. Il est
cependant admis que les patientes dont la tumeur a des récepteurs à la
progestérone ont un meilleur pronostic que les autres. La valeur du récepteur aux
œstrogènes est moins importante.
c-erbB-2 (Her2-neu):
Ce gène, porté par le chromosome 17, code pour un récepteur
transmembranaire partageant une forte homologie de séquence avec le récepteur
EGFR ( epidermal growth factor receptor )[10;11;12;13].
La détermination du statut d'erbB-2 dans les carcinomes mammaires aurait
plusieurs intérêts :
• valeur pronostique péjorative ;
• valeur prédictive de la réponse à la chimiothérapie ( surtout les
anthracyclines) et/ou à l'hormonothérapie.
• Intérêt thérapeutique: Seules les patientes Her 2-neu positifs répondent
au traitement par le trastuzumab qui est une thérapie ciblée.
Marqueurs de prolifération:
Surtout l'activité mitotique qui doit impérativement être évaluée pour établir
le grade SBR (facteur pronostique de classe I)
2.5.Modalités thérapeutiques
2.5.1.Chirurgie:
La chirurgie peut être conservatrice ( tumorectomie...) ou radicale
(mastectomie ) avec curage ganglionnaire dans la majorité des cas.
2.5.2.Radiothérapie:
La radiothérapie fait partie intégrale du traitement conservateur du cancer
du sein. Son indication après mastectomie est reconnue lorsque le risque de
rechute locale est élevé. Une méta-analyse récente démontre une réduction
d’environ 2/3 du taux de récidive locale, quel que soit le type de chirurgie
effectuée. [16]
16
La radiothérapie diminue également la mortalité par cancer du sein de 9%
; mais en contre partie, elle augmente le risque de mortalité de 18% par autres
causes( surtout cardiovasculaire) [120].
Les bénéfices de la radiothérapie doivent être contrebalancés par ses effets
secondaires à long terme, en particulier cardio-vasculaires qui sont de moins
en moins fréquent avec l'amélioration des techniques de radiothérapie [121].
L’administration d’anthracyclines en même temps que la radiothérapie
devrait être évitée.
2.5.3.Chimiothérapie anticancéreuse:
La chimiothérapie a démontré son efficacité sur la survie sans rechute et
la survie globale en situation adjuvante chez les femmes traitées pour un
cancer du sein, elle permet de
• Réduire le risque de mortalité et de rechute locale;
• Réduire le risque annuel de décès de 38% (moins de 50 ans ) et de
20% (entre 50 et 69 ans)[112].
La recherche d'un protocole , à la fois le plus efficace et le moins toxique
possible a conduit à de nombreux essais cliniques évaluant les taxanes en
situation adjuvante. Les taxanes sont clairement actifs en tant que thérapie
adjuvante et leur profil de toxicité est généralement acceptable [117]. Elles
peuvent être ajoutées, après une anthracycline ou utilisées à la place de la
doxorubicine. Malgré les efforts qui ont porté sur la recherche d'un facteur
prédictif de réponse au taxanes notamment le statut de RH et de HER2, les
données disponibles sont inconsistantes pour permettre des conclusions
définitives à cet égard [117]. Selon les recommandations de l'European Society
17
of Medical Oncology de 2009, les taxanes peuvent être résérvées en situation
adjuvante aux patients à haut risque de rechute qui sont représentés par ceux
qui ont des métastases ganglionnaires ou un HER2 suréxprimé [118].
2.5.4.Hormonothérapie:
Elle n’est indiquée que si les dosages des récepteurs hormonaux (
œstrogéniques et progestéroniques ) dans la tumeur sont positifs (seuil >10%).
2.5.5.Stratégies thérapeutiques:[14.15]
Cancer in situ : stade 0:
Le traitement est chirurgical par une chirurgie conservatrice
(tumorectomie) mais il est parfois proposé une mastectomie avec
reconstruction immédiate dans les formes étendues. Une radiothérapie du sein
est entreprise en traitement complémentaire ; le curage ganglionnaire n’est pas
nécessaire sauf en cas de lésion infiltrante.
Petites tumeurs : stades I et IIA:
Le traitement de référence est la tumorectomie avec curage axillaire,
suivie systématiquement par une radiothérapie du sein et parfois des aires
ganglionnaires. L’indication d’un traitement systémique par chimiothérapie
anticancéreuse est fonction des facteurs de risque.
Les protocoles de chimiothérapie utilisés en traitement adjuvant sont des
associations de molécules cytotoxiques avec des mécanismes d’action
différents dont les anthracyclines et les taxanes représentent les drogues
majeurs.
Les protocoles à base d'anthracyclines les plus fréquemment utilisés sont
18
à base du FEC : 5 Fluoro-uracile, Epirubicine, Cyclophosphamide : 4 à 6 cycles
toutes les 3 semaines.
Des doses variables d’épirubicine peuvent être utilisées d’où les
dénominations différentes retrouvées : FEC 50, FEC 75 et FEC 100. Certaines
équipes utilisent le FAC : l’anthracycline est alors l’Adriamycine. D’autres
n’administrent pas de 5 Fluoro-uracile ; ce sont les protocoles AC ou EC.
Tumeurs volumineuses : stades IIb à III localement avancé:
Le traitement de référence est la chirurgie (mastectomie ou tumorectomie
avec curage axillaire) suivie systématiquement par une radiothérapie du sein et
des aires ganglionnaires. Pour les très grosses tumeurs, afin de réaliser un
traitement chirurgical conservateur du sein, une chimiothérapie anticancéreuse
peut être administrée avant la chirurgie . Les associations de cytotoxiques sont
les mêmes que pour les traitements adjuvants, avec notamment prescription
systématique d’une anthracycline.
Cancers métastatiques : stades IV:
Les situations métastatiques impliquent un « traitement palliatif » dont
l’objectif est le gain de survie (18 à 30 mois à l’heure actuelle). Seuls les
traitements systémiques sont efficaces, les traitements loco-régionaux n’étant
plus la priorité ; ils peuvent être réalisés si la tumeur primitive est présente.
En cas de métastases initiales, le premier traitement administré sera une
association décrite comme efficace de 2 ou 3 molécules.
En cas de rechute après un traitement adjuvant, si les malades ont reçu un
protocole comportant une anthracycline, le choix sera en faveur d’une
19
association de chimiothérapies sans anthracycline pour limiter leur
cardiotoxicité cumulative, et les médicaments à privilégier alors seront les
taxanes associés à un autre cytotoxique.
Thérapies ciblées :
Représentent de nouvelles armes thérapeutiques le plus souvent
associées à une chimiothérapie en phase métastatique et adjuvante
1. TRASTUZUMAB :
Le trastuzumab (Herceptine) constitue un remarquable progrès dans le
traitement du cancer du sein, mais qui malheureusement n'intéresse qu'à peine
un quart des patientes sur-exprimant l’HER 2.
Le taux de réponse chez les malades sur-exprimant HER2 est important
de l'ordre de 50%. Les réponses sont souvent de longue durée (plusieurs mois
voire deux à trois ans pour les réponses les plus longues) chez des malades qui
ne répondaient plus aux chimiothérapies habituelles.
Indiqué ce jour en situation métastatique et en situation adjuvante.
Situations métastatiques:
o En monothérapie: en échec après deux protocoles de
chimiothérapie, dont au moins une anthracycline et une taxane;
o En association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités
par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels
le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé [113]
En adjuvant:
Plusieurs publications sont venues récemment modifier les indications
20
thérapeutiques du trastuzumab en adjuvant.
près de deux mille patientes ont été incluses dans un essai comparant
une chimiothérapie adjuvante à une chimiothérapie adjuvante à laquelle on a
ajouté 12 mois de traitement par trastuzumab. Une différence très significative
a été observée pour la survie sans récidive. [114]
2. BEVACIZUMAB :
Le bevacizumab (AVASTIN) est un anticorps monoclonal de type IgG1 qui
se lie au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) , il permet
une réduction de la croissance des micro-vaisseaux et une inhibition de la
progression des métastases. Il est indiqué dans le cancer du sein métastatique
HER- en association avec le paclitaxel , avec une amélioration de la survie sans
récidive, et tendance non encore significative pour une amélioration de la survie
globale[115].
21
3. LAPATINIB:
Lapatinib (Tykerb) est une petite molécule, qui inhibe l'activité tyrosine
kinase à la fois des récepteurs ErbB1 et ErbB2. Agissant au niveau de la tyrosine
kinase, il peut agir que le récepteur extracellulaire soit actif ou non, et il
pourrait agir sur plusieurs effecteurs intra-cellulaires. Il est indiqué en combinaison avec la capaecitabine dans le traitement des
cancers du sein en rechute ou très avancés, qui ont une sur-expression de
l'antigène HER2 et qui ont déjà reçu un traitement par anthracycline, un taxane,
et ne répondent plus au trastuzumab. [116]
2.5.6.Surveillance:
La surveillance doit être poursuivie à vie. Le but est de dépister les
récidives très précocement. Elle est basée sur des examens cliniques et
mammographiques réguliers.
En cours de traitement par chimiothérapie anticancéreuse, la surveillance
est essentiellement hématologique avec réalisation de numération formule
sanguine hebdomadaire et d’un bilan sanguin complet avant chaque cycle. Des
surveillances particulières doivent être réalisées sur prescription médicale en
fonction des médicaments administrés.
22
3.TOXICITE DES AGENTS ANTI-CANCEREUX: Les principaux médicaments utilisés en thérapie anti-cancéreuse peuvent
être classés en :
l Médicaments cytotoxiques, c'est la chimiothérapie;
l Radiothérapie;
l L’hormonothérapie;
l L'immunothérapie;
l Les thérapeutiques ciblées : petites molécules et anticorps monoclonaux
Les traitements anticancéreux ont des effets indésirables communs liés à
leur effet antiprolifératif et des effets indésirables spécifiques à chaque
molécule.
Certains peuvent avoir une toxicité cardiaque. Cette toxicité peut être une
insuffisance cardiaque clinique réduisant le bénéfice global des traitements.
3.1. Effets indésirables communs:
Les anticancéreux cytotoxiques - de part leurs mécanismes d’action anti-
prolifératifs- affectent également les cellules normales en division et sont donc
toxiques pour les tissus à prolifération rapide tels que la moelle osseuse, la
muqueuse du tube digestif, la peau, les phanères et les gonades. Leur toxicité
liée à leur effet antiprolifératif est commune à tous les agents cytotoxiques.
3.1.1. Toxicité liée à leur effet anti-prolifératif :
- Toxicité hématologique : myélosuppression
l Neutropénie : avec risque infectieux : apparaît en premier. l Thrombopénie : risque hémorragique l Anémie : inconstante
23
l Lymphopénie : immunosuppression : augmentation du risque infectieux par diminution des défenses propres de l’organisme.
l - Toxicité gastro-intestinale :
l Nausées et vomissements : par la stimulation du centre du vomissement .
l Atteinte des muqueuses des voies digestives : Mucite, stomatite :
destruction de l’épithélium buccal;
l Diarrhée sauf alcaloïdes de la pervenche (constipation);
- Toxicité dermatologique :
o Troubles de la cicatrisation;
o Alopécie ;
o Sd main pied;
o fragilité des ongles;
- Retard de croissance chez l’enfant
- Toxicité sur les gonades :
o Stérilité : surtout avec les agents alkylants;
o Tératogenèse.
3.1.2. Toxicité retardée :
L'évolution vers la Cancérogénèse ou la mutagénèse peut survenir
plusieurs années après le traitement anti-cancéreux surtout avec les agents
alkylants.
24
3.2. Effets indésirables cardio-vasculaires:
Certains anti-cancéreux de part leur mécanisme d’action ou leur
métabolisme, ont une toxicité spécifique vis-à-vis d’un organe, on détaillera la
toxicité cardiaque de chaque molécule à part.
Les principaux agents utilisés dans le traitement du cancer du sein, pour
lesquels la toxicité cardiaque reste une question essentielle en pratique
clinique sont les anthracyclines, les agents anti-HER2, le 5 fluoro-uracile et ses
dérivés, les taxanes, certains traitements antihormonaux et la radiothérapie
[27].
3.2.1. Toxicité de la chimiothérapie:
3.2.1.1. 5-fluoro-uracile:
Le 5-fluoro-uracile (5FU), est utilisé pour le traitement d’un nombre
important des tumeurs solides. La toxicité cardiaque secondaire au 5-fluoro-
uracile n’a été rapportée qu’à la fin des années soixante [17,18].
• La fréquence de la toxicité cardiaque du 5FU est estimée entre 1,5 à 18 %
suivant les auteurs et sa mortalité serait comprise entre 2,2 et 13,3 % [19].
• Cliniquement, trois modes de révélation ont été rapportés :
1) douleurs angineuses ou pseudo-angineuses, (environ 80 à 90 % des cas [20]).
2) arythmies cardiaques diverses aux étages auriculaires et surtout ventriculaires;
3) insuffisance cardiaque souvent inaugurale. • Les enzymes cardiaques sont habituellement normales.
• Les signes électrocardiographiques suggèrent une atteinte ischémique, les
anomalies échographiques montrent une anomalie de la contraction
ventriculaire gauche le plus souvent non segmentaire et réversible. Les
25
données histologiques sont plus en faveur d’une toxicité myocytaire.
• L’arrêt de la perfusion de 5FU est la première mesure thérapeutique
urgente. Après, la conduite à tenir repose sur Le traitement
symptomatique d’un syndrome coronarien aigu et d’une insuffisance
cardiaque congestive institué en milieu cardiologique.
• La prophylaxie est discutée et non consensuelle. la survenue d’une
cardiotoxicité du 5FU en contre-indique définitivement l’emploi.
3.2.1.2. Cyclophosphamide:
La cardiotoxicité du cyclophosphamide se présente sous la forme d’une
insuffisance cardiaque, d’une myocardite ou d’un tableau mixte [21]. Une
péricardite peut y être associée. Son mode d’apparition est brutal, dans les 10
premiers jours suivant son administration.
Une cardiotoxicité tardive n’a jamais été décrite.
3.2.1.3. Docétaxel et paclitaxel: [22]
Ils appartiennent à la classe des taxanes. Si la toxicité cardiaque du
paclitaxel est rare mais clairement démontrée, celle du docétaxel n’a été décrite
que dans un petit nombre de cas. Cependant, aucun lien de causalité n’a été
encore clairement démontré entre docétaxel et toxicité cardiaque. Seuls des
épisodes hypotensifs et des troubles du rythme ont été rapportés.
De plus, les résultats de plusieurs essais cliniques montrent que
l’association du docétaxel à la doxorubicine n’augmente pas la toxicité
cardiaque propre aux anthracyclines.
Les études évaluant l’association épirubicine-paclitaxel montrent que
l’incidence de la toxicité cardiaque est faible chez des patientes sans facteur de
26
risque cardiovasculaire particulier, avec un risque cumulé de 7,7 % pour une
dose cumulée de 720 mg/m2, mais de 48,7 % pour une dose cumulée de 1080
mg/m2 d’épirubicine. Le risque augmente nettement à partir d’une dose
cumulée d’épirubicine de 990 mg/m2 [24].
3.2.1.4.Cisplatine:[22].
L'atteinte cardiaque est rare; cependant; des modifications
électrocardiographiques ont été décrites : modification du segment ST,
inversion des ondes T. Une élévation des enzymes cardiaques et une diminution
de la fraction d’éjection ont également été observées, associées à une
hypokinésie ou à une akinésie myocardique. Les mécanismes impliqués
pourraient être des lésions endothéliales, une fibrose, une thrombose ou un
spasme coronaire, une atteinte du système nerveux autonome.
3.2.2.Toxicité de la radiothérapie:
En raison de sa position anatomique et de la relative radiosensibilité de
certaines de ses structures, le cœur constitue un organe « critique » pour la
radiothérapie thoracique ou médiastinale. La radiothérapie des lymphomes,
des cancers bronchopulmonaires, de l'œsophage et du sein expose à des
degrés variables toutes les tuniques du cœur. Il était habituellement admis que
les complications cardiaques des rayonnements ionisants (RI) représentaient la
deuxième cause de décès après la progression de la maladie néoplasique chez
les patients qui avaient reçu une irradiation médiastinale [23].
27
Manifestations cliniques: [23].
Atteintes aiguës:
Pendant l’irradiation, les symptômes sont surtout marqués par l’atteinte
péricardique. Il s’agit d’une maladie inflammatoire bénigne, en fait rare, et ne
nécessitant qu’exceptionnellement l’arrêt du traitement.
Habituellement, ces symptômes disparaissent en quelques semaines et
ne constituent pas un facteur de risque pour le développement futur d’une
péricardite chronique constrictive. Cependant, une véritable péricardite aiguë
peut survenir dans les mois qui suivent le traitement, voire jusqu’à deux ans
après l’irradiation.
Atteintes tardives:
Péricardite chronique constructive: Une péricardite chronique peut survenir
tardivement, plusieurs mois à plusieurs années après l’irradiation.
Comme pour la péricardite aiguë, les symptômes de la péricardite
chronique ne sont pas spécifiques. Souvent asymptomatique, celle-ci peut être
détectée par la radiographie thoracique, l’ECG ou une échographie cardiaque
systématique.
La majorité de ces péricardites guérissent spontanément et sans séquelle.
Cependant, quelques-unes évoluent jusqu’au stade de péricardite constrictive
tardive et, dans de rares cas, l’importance et la rapidité de formation de
l’épanchement sont responsables d’une tamponnade nécessitant une
péricardectomie ou un drainage du péricarde.
28
Myocardite: La myocardite survient en général chez des patients qui
présentent déjà une péricardite constrictive avec des signes sévères
d’insuffisance cardiaque diastolique.
Atteintes coronariennes: Les complications coronariennes sont plus rares
que les atteintes péricardiques. Cependant, leur fréquence réelle est très
probablement sous-estimée car elles sont souvent asymptomatiques ou
responsables de lésions cardiaques secondaires non spécifiques
(myocardiopathies, valvulopathies, troubles de la conduction...).
Valvulopathies: La relation entre valvulopathies et RI est difficile à
prouver. Le principal mécanisme serait une atteinte indirecte des valves par un
processus de fibrose myocardique périvalvulaire qui entraînerait
secondairement leur dysfonction.
L’atteinte valvulaire est le plus souvent du type insuffisance mitrale ou
aortique.
Troubles de conduction: Comme pour les troubles valvulaires, il est très
difficile de démontrer un lien direct entre les troubles de conduction et les RI.
Les troubles de conduction restent le plus souvent asymptomatiques ; ils ne
sont souvent détectés que sur un ECG systématique où l’on constate
habituellement des troubles de la phase de repolarisation dans les dérivations
précordiales. Cependant, des atteintes plus sérieuses telles que des troubles de
la conduction atrioventriculaire ou intraventriculaire ont été décrites entre 1 et
23 ans après une irradiation (en moyenne 13 ans)[122]
29
Association de la radiothérapie à la chimiothérapie:
Il est maintenant clair que les patients qui reçoivent une irradiation
médiastinale avant, pendant ou après une dose d’anthracyclines sont à risque
de développer des complications cardiaques plus ou moins graves, même à des
doses de chimiothérapie inférieures à celles habituellement considérées comme
seuil (< 450 mg/m²). Bien sûr, d’autres cofacteurs tels que l’âge ou les
cardiopathies coexistantes augmentent ce risque. En résumé, une irradiation
médiastinale d’environ 20 à 30 Gy, associée aux anthracyclines, multiplie
environ par 2 la fréquence d’épaississement péricardique par comparaison à un
traitement exclusif par chimiothérapie. Un surcroît d’atteintes valvulaires, le
plus souvent asymptomatiques, a également été retrouvé en cas d’association
radiothérapie-anthracyclines.
3.2.3.Toxicité de l'hormonothérapie: [22].
C’est l'une des armes thérapeutiques couramment utilisées dans le
traitement des cancers du sein. Certains traitements hormonaux peuvent
entraîner des accidents cardiovasculaires en favorisant la survenue de
thromboses vasculaires. C’est le cas des traitements anti-œstrogéniques
essentiellement le tamoxifène.
Les effets secondaires des traitements anti-œstrogéniques sont, outre
une diminution de la libido, la survenue d’accidents cardiovasculaires:
insuffisance cardiaque congestive, thrombose veineuse profonde et embolie
pulmonaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde.
30
3.2.4.Toxicité des thérapeutiques ciblées:
• cardiotoxicité du trastuzumab:
Le trastuzumab (Herceptin®), un anticorps monoclonal humanisé anti-
HER2 (human epidermal growth factor receptor), est le premier traitement
ciblant un facteur de croissance (et de différenciation) membranaire de la
famille des Her2. Vingt ans après sa découverte, cet anticorps aura bouleversé
le pronostic dans une population de patientes atteinte d’une forme de cancer
du sein parmi les plus graves( 20 à 30% des cancer du sein expriment l'HER2).
L’efficacité du trastuzumab a été clairement établie en phase métastatique puis
en situation adjuvante. Dans cette dernière situation, la toxicité cardiaque ne
semble pas compromettre son efficacité. En effet, alors que l’administration
concomitante du trastuzumab et des anthracyclines augmente significativement
le risque cardiotoxique, son association avec les taxanes n’est pas délétère.
Avec la radiothérapie, il n'existe pas de donnée suffisante pour affirmer le
risque cardiotoxique, en particulier en cas d’irradiation concomitante de la
chaîne mammaire interne.[24]
En additionnant les résultats de trois études [26] en monothérapie incluant
338 patients, le risque d’un dysfonctionnement cardiaque est de 4 %. En
première ligne, ce risque est de 0,8 % et, en seconde ligne (après exposition
aux anthracyclines), de 7 %.
La dysfonction cardiaque liée au trastuzumab n’est pas dose-dépendante
et la majorité des patientes récupèreront leur fonction cardiaque avec l’arrêt du
trastuzumab et avec un traitement standard de l’insuffisance cardiaque. Le
trastuzumab peut être réinstauré en toute sécurité lorsque la fonction
cardiaque est rétablie. La FEVG devrait être surveillée durant le traitement.
D’autres recherches sont nécessaires pour identifier les effets cardiovasculaires
31
à long terme du trastuzumab.[25]
• Cardiotoxicité du Lapatinib: [28]
Le lapatinib est le seul inhibiteur de la tyrosine kinase agissant à deux
niveaux, soit celui du HER1 et du HER2 extracellulaire, il possède donc une
double cible thérapeutique.
Contrairement au trastuzumab (Herceptin), il n'induit pas le même risque
cardiovasculaire chez les femmes traitées pour cancer du sein.
Les auteurs ont découvert la raison de cette différence entre les deux
produits.
Le lapatinib est une petite molécule qui bloque les récepteurs HER2 et
EGFR tyrosine kinase. Il active l’AMP kinase qui stimule la réponse métabolique
au stress dans les cardiomyocytes, les protégeant contre l’apoptose induite par
le TNF alpha. Le trastuzumab n’a pas cette propriété.
Perez et ses collègues ont analysé de façon prospective la fonction
cardiaque chez des patients traités avec le lapatinib. Un total de 3558 patients
ont été inclus dans cette analyse, y compris 2008 patients atteints de cancer
du sein et 1.550 patients atteints d'autres cancers.
L'évaluation de la toxicité cardiaque a montré que le lapatinib affecte
rarement la fraction d'éjection ventriculaire gauche (seulement 1,6% des
patients).[108]
32
4.Pharmacologie des anthracyclines: Les anthracyclines sont une famille de médicaments anticancéreux
d'origine naturelle, la première anthracycline était la Daunorubicine, surtout
active dans les hémopathies malignes, alors que la Doxorubicine, isolée
quelques années plus tard, est également active dans les adénocarcinomes et
les sarcomes; on la considère comme le chef de file de ces médicaments. Deux
objectifs ont guidé la recherche de nouvelles anthracyclines : découvrir des
molécules ne présentant ni chimiorésistance croisée avec les premières, ni
toxicité pour le cœur. Plus de sept cents molécules ont été isolées, soit à partir
de souches de streptomyces, soit par modifications chimiques des premières
anthracyclines, mais seules quelques-unes sont devenues des médicaments :
l'épirubicine, la pirarubicine, l'idarubicine, la zorubicine et l'aclarubicine.
Le suffixe rubicine rappelle leur couleur rouge intense. Les anthracyclines
s'intercalent entre les paires de bases azotées de l'ADN et inhibent l'activité de
la topoisomérase II, d'où le nom d'intercalants donné à ce groupe de
substances ; la plupart d'entre elles forment des radicaux libres oxygénés
responsables de leur toxicité, mais sans doute pas de leur activité
anticancéreuse. Ces composés s'administrent par voie veineuse stricte, en
injection rapide, pour éviter une extravasation à côté de la veine, qui
endommagerait les tissus.
Les principales anthracyclines utilisées en clinique:
-Daunorubicine : Cérubidine®, Daunoxome®
-Doxorubicine =adriamycine : Adriablastine®
-Epirubicine : Farmorubicine®
-Idarubicine : Zavedos®
-Pirarubicine : Théprubicine®
33
4.1.Structure moléculaire:
Figure 2 : Les structures moléculaires des principales anthracyclines utilisées en
clinique
Les anthracyclines possèdent la structure polyaromatique des
tétracyclines, avec un amino-sucre, la daunosamine, qui est attachée par une
liaison glycosidique. Les agents cytotoxiques de cette classe ont tous une
structure quinone et hydroquinone, qui leur permet de fonctionner comme
accepteur et donneur d'électrons. Les structures moléculaires des principaux
anthracyclines utilisées en clinique sont présentées dans la Figure2. [29]
4.2.Absorption/ Élimination:
Les anthracyclines sont habituellement administrées par voie veineuse,
puis sont rapidement éliminées du plasma. La courbe d’élimination de la
doxorubicine est multiphasique, et le temps d’élimination est de 30 h. Ces
34
substances sont rapidement captées par différents organes : cœur, reins,
poumons, foie et rate. Elles ne traversent pas la barrière hématoencéphalique.
La daunorubicine, la doxorubicine et leurs dérivés sont éliminées après
conversion métabolique en une variété de substances inactives ou moins
actives[29].
4.3.Principaux mécanismes d'action:
La compréhension de l’action anticancéreuse des anthracyclines a
considérablement progressé avec les développements de la biologie et de la
pharmacologie cellulaire. Plusieurs mécanismes sont intriqués [30] :
l transport nucléaire : l’anthracycline pénètre la cellule par le récepteur-
pore MDR (multi drug resistance), puis est transportée au noyau sur un
protéasome ;
l intercalation : en s’intercalant dans l’acide désoxyribonucléique (ADN),
les anthracyclines inhibent la transcription et donc la synthèse protéique.
Leur structure multicyclique planaire , nécessaire à cette action, leur
permet de s’interposer entre deux paires de bases adjacentes (figue:3);
l inhibition de la topo-isomérase II : la formation de complexes entre
anthracycline-ADN-topo-isomérase II empêche l’enzyme de réassembler
les brins d’ADN dissociés ;
l radicaux libres : la production de radicaux libres après fixation sur l’ADN
entraîne de nouvelles lésions, de l’ADN, localement, mais aussi à distance
(membranes, mitochondries);
l apoptose : l’action proapoptotique des anthracyclines est en partie initiée
par les radicaux libres, qui activent la protéine p53 et sa fixation sur
l’ADN. La p53 y active la transcription du gène Bax (médiateur
35
proapoptotique), inhibe celle du gène Bcl-XL (médiateur antiapoptotique).
Bax induit la libération du cytochrome c par la mitochondrie, par
ouverture du pore mitochondrial, tandis que Bcl-XL a l’effet inverse.
Cette libération du cytochrome c entraîne la formation de l’apoptosome,
complexe effecteur comprenant l’apoptosis activating factor-1 (Apaf-1),
le cytochrome c et la pro-caspase-9. La p53 interagit aussi avec la topo-
isomérase II, dont elle inhibe la fonction ligase [30] ;
36
Figure 3 : Mécanisme d’action des Anthracyclines: Intercalation dans l’ADN et
stabilisation de l’enzyme “Topoisome II”
37
4.4.Principales indications:[32]
• Doxorubicine et épirubicine: ses indications sont assez nombreuses :
o Carcinomes du sein: Taux de réponse 40 à 50%.
o Sarcomes des os et des parties molles.
o Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens.
o Tumeurs solides de l'enfant.
o Cancers du poumon.
o Leucémies aiguës et chroniques.
o Cancers de la vessie;
o Cancer de l'ovaire;
o Cancer de l'estomac
• Daunorubicine: Les principales indications retenues sont :
o Leucémies aiguë,
o Leucémies myéloïdes chroniques en transformation aiguë,
o Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
• Idarubicine: indiqué surtout dans les leucémies aiguës
myéloblastiques (induction) et lymphoblastiques (rechutes).
4.5.Doxorubicine liposomale pégylée: (Caelyx® )[107]
Dans la doxorubicine liposomale, les molécules sont encapsulées dans
un enduit gras connu sous le nom de liposome. Le liposome permet au
doxorubicine de traverser la barrière hémato-encéphalique et de rester dans la
circulation plus longtemps de sorte qu'une plus grande quantité de
chimiothérapie est livrée aux cellules tumorales, avec moins d'effets
secondaires sur le tissu sain que la doxorubicine normale. La doxorubicine
liposomale est un liquide rouge léger, donné en intraveineuse pendant 60-90
38
minutes.
L’encapsulation liposomale de la doxorubicine permet de réduire la
libération non spécifique du produit actif dans les tissus normaux et d’abaisser
le pic plasmatique du produit libre, pic qui est rendu responsable de la toxicité.
De plus, la présentation liposomale semble apporter une délivrance plus
spécifique de la doxorubicine au niveau des tumeurs. La demi-vie terminale
dans la circulation chez l’homme est d’environ 55 heures, soit augmentée de
100 % par rapport à la doxorubicine standard. Les essais de phase I en
monothérapie ont montré que la principale toxicité dose-limitante est la
survenue d’une toxicité cutanéo-muqueuse.
39
5.Toxicité cardiaque des anthracyclines:
5.1.Physiopathologie:
Toxicité aiguë et troubles du rythme:
Plusieurs mécanismes peuvent expliquer l’apparition de troubles du
rythme lors des traitements par les anthracyclines :
l La toxicité directe de l’anthracycline ou de ses métabolites sur le
myocarde [33] ;
l La libération de catécholamines et d’histamine induite par l’anthracycline
[33];
l La perturbation de la circulation transmembranaire du potassium, du
calcium et du sodium [33].
Les modifications de l’auscultation cardiaque parfois observées lors de la
perfusion d'anthracyclines sont secondaires à la stimulation de la sécrétion de
noradrénaline ainsi qu’à l’augmentation des résistances périphériques et de la
tachycardie induite par l’histamine [34].
Toxicité retardée:
La pathogénie de la toxicité cardiaque chronique des anthracyclines n’est
pas clairement définie et est probablement multifactorielle, les principaux
mécanismes retrouvés sont représentés par:
• Production de radicaux libres: Le métabolisme de la doxorubicine entraîne
l’apparition de radicaux libres, principalement l’anion superoxyde O2- et le
radical hydroxyle OH- [35]. Ces molécules chargées négativement sont très
instables et responsables de l’oxydation des lipides polyinsaturés, avec
désorganisation membranaire et dysfonctionnement de la respiration
40
mitochondriale [36]. Les cellules myocardiques sont particulièrement
sensibles aux radicaux libres car elles sont pauvres en agents anti-oxydants
comme la catalase et la superoxyde dismutase [37].
• Perturbation de l’homéostasie calcique : Les anthracyclines sont aussi
responsables d’un largage intracellulaire de Ca2+ à partir du réticulum
endoplasmique [38]. Cette augmentation de la concentration de Ca2+
intracytoplasmique permet l’activation d’enzymes lytiques protéases et
lipases calcium dépendantes [36].
• Modulation de l’expression de certains gènes: Il est aussi constaté une
inhibition par les anthracyclines de l’expression des gènes actine, troponine
et myosine codant des protéines qui participent à la contraction du myocarde
[36].
• D’autres mécanismes ont été proposés pour expliquer la cardiotoxicité des
anthracyclines et s’ajoutent probablement aux précédents, avec notamment
rupture de l’homéostasie du fer cardiaque [37], inhibition de la topo-
isomérase II [37], largage de cytokines cardiotoxiques tels le TNF (tumor
necrosis factor) ou l’interleukine 2 [37], dysfonctionnement des neurones
adrénergiques [40].
5.2.Aspects biochimiques de la cardiotoxicité des anthracyclines:
La meilleure connaissance des mécanismes d’action cellulaire des
anthracyclines a permis de démontrer que l’activité antitumorale et la
cardiotoxicité correspondaient en fait à des cibles intracellulaires différentes.
41
Fig 4: Production de radicaux super-oxydes (O₂⁻) par réaction enzymatique
d’oxydoréduction de la fonction quinone des anthracyclines et formation de
peroxynitrites (ONOO–), issus de la production concomitante d’O₂⁻ et de
monoxyde d’azote (NO) par les anthracyclines
42
Le mécanisme principal de cytotoxicité des anthracyclines envers les
cellules tumorales est lié à l’intercalation du médicament au niveau de l’ADN, et
à l’inhibition de l’enzyme nucléaire, la topoisomérase II. Or, cette enzyme est
très peu exprimée dans les cellules cardiaques. Ce constat, ainsi que
l’importance de la cardiotoxicité ainsi engendrée, ont conduit à la recherche
d’autres mécanismes susceptibles de se rendre compte de la toxicité cardiaque
des anthracyclines. Plusieurs hypothèses sont alors avancées.
5.2.1. Hypothèse radicalaire:
L’hypothèse du développement d’un stress oxydatif induit par un
traitement aux anthracyclines a été largement documentée. L’augmentation de
la production de radicaux libres associée à une diminution des systèmes de
défenses antioxydantes serait, en partie, à l’origine des atteintes irréversibles
observées au niveau des cardiomyocytes [41].
5.2.1.1. Formation d’espèces activées de l’oxygène lors du métabolisme
des anthracyclines:
Les anthracyclines sont capables d’induire une production accrue de
radicaux libres oxygénés, du fait de leur structure de type quinone, pouvant
subir une réduction, catalysée par les flavines réductases , pour aboutir à la
formation d’un dérivé semi-quinone radicalaire [42]. Ce dérivé peut lui-même
subir une réduction en hydroquinone, ou retourner à la forme quinone en
cédant son électron célibataire à l’oxygène moléculaire, produisant ainsi des
radicaux super-oxydes (O₂⁻ )[43].
43
Une deuxième voie de génération de radicaux libres par les
anthracyclines fait intervenir la formation d’un complexe organo-métallique
entre les anthracyclines et le fer. Au sein de la cellule, l’ion ferrique Fe³⁺ libre,
libéré de ses sites de stockage, transferrine et ferritine par l’attaque des
anthracyclines, se lie à trois molécules d’anthracyclines pour former un
complexe très stable : Fe³ (anthracycline)³. Ce complexe peut subir un cycle
interne d’oxydoréduction, donnant naissance à un complexe radicalaire Fe² ⁺–
(anthracycline)³. Ce dernier peut céder son électron supplémentaire à l’oxygène
moléculaire et aboutir ainsi à la formation de radicaux O2.
En l’absence de métaux de transition libres (fer, cuivre), les radicaux O₂-
ne sont pas très toxiques pour les structures environnantes, car ils sont
normalement transformés en peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) par la superoxyde
dismutase (SOD). L’H₂O₂ peut ensuite être décomposé en eau et oxygène
moléculaire grâce à l’action des catalases et des glutathions peroxydases (GSH-
PX)[44] .Toutefois, les catalases ne sont pas toujours efficaces, et le cœur est
un des organes qui en est le moins pourvu. En outre, certains travaux ont
montré, dans les cœurs de rats, que les anthracyclines étaient capables
d’induire une déplétion en enzymes antioxydantes, notamment en SOD et en
GSH-PX . Il en résulte une accumulation de radicaux O₂- et de H₂O₂ , à l’origine
d’une production accrue de radicaux hydroxyles (OH) par la voie de Fenton,
d’autant que le complexe Fe³-(anthracycline)³ se comporte comme un puissant
catalyseur de la réaction. Cela explique que le tissu cardiaque, dont les
défenses antioxydantes sont amoindries par la présence de l’anthracycline, soit
particulièrement sensible au stress oxydatif engendré par cette dernière.
44
5.2.1.2. Formation d’espèces activées de l’azote par interactions entre les
espèces radicalaires:
Du fait du contexte inflammatoire induit par les anthracyclines, une grande
quantité de monoxyde d’azote (NO) est produite à partir de la L-arginine grâce
à l’activation de la forme inductible des NO synthases présente au niveau des
macrophages et des cellules vasculaires. Il a été démontré que la production
concomitante de grandes quantités d’O₂– et de NO pouvait induire la formation
de peroxynitrite (ONOO–), qui pouvait lui-même générer le radical OH
indépendamment de la mise en jeu des processus faisant intervenir le fer. Très
récemment, le rôle de la dérégulation du NO, médié par les anthracyclines, a
été décrit ainsi que différentes perspectives de manipulation pharmacologique
du métabolisme du NO, afin de développer une nouvelle approche dans la
prévention de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines [45].
5.2.1.3 Aspects toxiques cellulaires de la production d’espèces
oxydantes par les anthracyclines:[46]
La production de radicaux libres par les anthracyclines, au sein des cellules myocardiques, entraîne une peroxydation lipidique responsable de l’altération des fonctions membranaires. L’homéostasie calcique est alors perturbée. Il s’ensuit une diminution de la contractilité myocardique, ainsi qu’un défaut de relaxation par « excès » du calcium disponible au niveau des myofibrilles. De plus, le stress oxydatif associé au traitement par les anthracyclines peut induire directement des lésions mitochondriales ayant pour conséquence une altération des processus de transferts membranaires et une évolution de la cellule vers l’apoptose. La formation de ONOO–, au sein des cardiomyocytes, pourrait également jouer un rôle très important dans la cardiotoxicité induite par les anthracyclines, du fait du spectre de ses actions toxiques.
45
5.2.2.Hypothèse des métabolites toxiques issus du métabolisme des
anthracyclines:[46]
La cardiotoxicité des anthracyclines pourrait aussi être liée à la formation
de métabolites toxiques directement issus du métabolisme de ces substances.
Par exemple, l’épirubicinol, métabolite de l’épirubicine, formé dans le cytosol
par des enzymes NADPH-dépendantes serait moins actif sur le plan tumoral
mais plus toxique sur le cœur que son précurseur, l’épirubicine. Ce métabolite
est capable d’inhiber certaines ATPases Ca²⁺ dépendantes du réticulum
sarcoplasmique . Ces métabolites, une fois formés dans les cellules, pourraient
par leurs actions propres membranaires altérer les mouvements ioniques, en
particulier les transferts calciques. La cardiotoxicité serait alors liée à des
spécificités cellulaires en relation avec le degré de métabolisme de
l’anthracycline.
5.2.3. Hypothèse liée au niveau de l’apoptose cellulaire induite par les
anthracyclines: [47]
Parmi les nombreuses hypothèses qui ont été évoquées pour rendre
compte des mécanismes impliqués dans le développement de l’insuffisance
cardiaque, quel le que soit son origine physiopathologique, le degré de mort
cellulaire par apoptose occupe une place de choix. Même si l’apoptose affecte
moins de 1 % des myocytes cardiaques, dix semaines après la dernière injection
de substances antitumorales, de nombreuses études in vitro et in vivo ont
montré que les anthracyclines pouvaient conduire à une perte de cellules
cardiaques par apoptose.
46
5.3.Aspects histologiques:[46]
L’administration d’anthracyclines entraîne des lésions des myocytes et du
tissu interstitiel cardiaque.
Dès les premières heures qui suivent l’injection de doxorubicine chez
l’animal apparaissent des modifications du réticulum sarcoplasmique (RS) et
des mitochondries myocytaires. Ces lésions s’aggravent ensuite, aboutissant en
3 à 5 jours à une raréfaction des citernes terminales du RS, parfois à sa
disparition complète avec aspect de vacuoles, et à un œdème mitochondrial,
suivis de lésions des myofibrilles, désorganisées puis détruites. Les mêmes
lésions sont observées à doses thérapeutiques (30-60 mg/m2) chez l’homme,
minimes après une injection unique (biopsie myocardique), « caricaturales »
après administration prolongée ayant atteint des doses cumulatives élevées.
Les mitochondries sont alors surchargées en dépôts calciques .
Des modifications du tissu interstitiel sont moins souvent associées. Les
myocytes normaux sont enserrés dans un réseau de faisceaux de fibres
collagènes réalisant un véritable filet périmyocytaire, renforcé
longitudinalement par endroits en trousseaux fibreux denses. Des ponts
collagènes relient les myocytes voisins entre eux aux capillaires et au réseau
collagène, empêchant le glissement cellulaire lors de la contraction cardiaque.
L’évaluation histologique de la toxicité des anthracyclines a été rendue
possible grâce au développement des techniques de biopsie endomyocardique .
L’examen anatomopathologique des fragments de cœur de patients décédés
d’une cardiomyopathie dilatée liée aux anthracyclines montre un
47
épaississement endocardique et une fibrose interstitielle [48]. Les myocytes
apparaissent petits, réfractés avec un cytoplasme présentant une accumulation
lipidique, des lysosomes nombreux, une perte myofibrillaire et une
vacuolisation par distension du réticulum sarcoplasmique, puis un œdème
mitochondrial et une dégénérescence nucléaire surviennent, conduisant à la
mort cellulaire. Ces lésions pourraient être évolutives même après l’arrêt de la
chimiothérapie avec hypertrophie compensatrice des myocytes intacts et
fibrose cicatricielle.
En fonction du nombre de cellules atteintes et de la sévérité des
altérations, une classification a été établie, indiquant trois stades de gravité en
fonction des lésions histologiques constatées (Tableau 2). Le stade I correspond
aux modifications histologiques quasi-constantes chez tout sujet traité par une
anthracycline au-delà d’une DCT de 250 mg/m2. Le stade II est le score moyen
des malades ayant reçu une DCT de 500 mg/m2, et correspond à un niveau
d’alerte nécessitant une vigilance supplémentaire. Le stade III représente un
niveau de toxicité cardiaque certaine, incompatible avec la poursuite du
traitement [49]. Il existe une relation linéaire entre le score biopsique et la
DCT d’anthracyclines.
48
Score biopsique de gravité Modification histologique
Grade 0 Aucune modification visible, BEM normale
Grade I Anomalies précoces portant sur moins de
5 % des cellules de l’échantillon
Grade
II A
II
II B
Anomalies définitives portant sur 5 à 15 %
des cellules
Anomalies portant sur 16 à 25 % des
cellules
Anomalies portant sur 26 à 35 % des
cellules
Grade III Lésions cellulaires diffuses portant sur plus
de 35 % des cellules incluses avec
altérations sévères : perte totale des
myofibrilles, des organites intracellulaires,
dégénérescence nucléaire et
mitochondriale
Tableau 2: Classification du score biopsique de gravité en fonction des lésions
histologiques observées par BEM [13]:
49
5.4.Facteurs de risques:
Il est difficile de prévoir quelles sont les patients les plus à risque de
cardiotoxicité après un traitement par anthracycline. Il existe très peu de
données prospectives dans la littérature, la plupart des recommandations
reposent sur des études rétrospectives.
Certains facteurs de risque prédisposent à l’apparition d’une toxicité
cardiovasculaire lors de l’administration des anthracyclines. Les facteurs
propres au traitement sont la dose cumulée des anthracyclines, la durée de
perfusion , le rythme d’administration , l’utilisation antérieure ou concomitante
de plusieurs agents pouvant entraîner une toxicité cardiaque. Les facteurs
propres au patient sont les antécédents d’irradiation médiastinale, les facteurs
de risque cardiovasculaires classiques (sexe masculin, âge élevé, hypertension
artérielle, diabète, dyslipidémies, tabagisme, surpoids, antécédents personnels
et familiaux vasculaires), l’existence d’une cardiopathie ou d’une pathologie
pulmonaire sous jacente entraînant une altération de la fonction respiratoire,
les troubles biologiques pouvant favoriser la survenue de troubles cardiaques :
l’anémie, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, une dysthyroïdie. Les facteurs
propres à la
tumeur sont l’existence d’un envahissement cardiaque par la tumeur ou leur
contiguïté et le retentissement de la tumeur sur la fonction respiratoire.
Une équipe danoise a identifié un ensemble de facteurs de risque de
développer une cardiotoxicité liée aux anthracyclines dans le traitement du
cancer du sein, dans une étude rétrospective apparue dans le Journal de
l'institut nationale américaine du cancer (JNCI) [50].
Ils ont suivi 1.097 patientes consécutives traitées pour un cancer du sein
50
dans un seul hôpital près de la capitale danoise entre 1983 et 2003.
Ils ont trouvé que l'âge, une prédisposition aux maladies cardiaques
(Diabète ; ménopause; HTA; Cardiopathie sous-jacente; Obésité...), une
irradiation thoracique préalable et une hormonothérapie antérieure sont des
facteurs associés au risque de développer une maladie cardiaque après un
traitement par l'épirubicine. Ainsi, l'hormonothérapie augmentait de 87,3% le
risque et pour toute augmentation de 100 mg/m² de la dose cumulée
d'anthracyclines, le risque de cardiotoxicité augmentait de 40%.
5.5.Aspects cliniques:
La cardiotoxicité induite par les anthracyclines peut revêtir plusieurs
aspects cliniques, bien différents dans leurs manifestations et leurs
conséquences. En fonction de leur délai d’apparition par rapport à
l’introduction de l’anthracycline, quatre formes cliniques de cardiotoxicité ont
été décrites [51].
5.5.1. Cardiotoxicité aiguë:
Les manifestations immédiates de la cardiotoxicité des anthracyclines
sont constatées chez près de 30 % des patients [52] principalement
représentées par:
• Des troubles du rythme (tachycardie sinusale, extrasystoles rarement
fibrillations auriculaires)
• Des altérations de la repolarisation portant sur le segment ST et de l’onde T.
• De rares troubles de la conduction (BAV),
• Des troubles de la repolarisation,
• Un microvoltage du complexe QRS,
• Une augmentation de l’intervalle QT
Ces modifications électrocardiographiques sont très fréquentes et
51
indépendantes de la dose et du type d’anthracycline administrée. Elles peuvent
apparaître pendant l’administration de l’anthracycline mais surviennent plus
fréquemment dans les heures qui suivent la perfusion. De ce fait la réalisation
d’un ECG et d'un ionogramme sanguin à la recherche de troubles
électrolytiques concomitants pouvant favoriser ces troubles sont importants.
Cette forme de toxicité aiguë, qui est rarement grave sur le plan clinique,
ne permet habituellement pas de prédire la survenue de manifestations de
toxicité chronique et n’est généralement pas une cause d’abandon du
traitement.
5.5.2. Cardiotoxicité subaiguë:
Certaines complications aiguës, beaucoup plus rares, comme les troubles
du rythme ventriculaires ou d’IC aiguë, peuvent être en revanche
particulièrement graves et engager le pronostic vital. Cette forme de toxicité
subaiguë peut s’observer quelques jours ou quelques semaines après la
dernière injection de l’anthracycline.
Les troubles du rythme ventriculaire, tachycardie ou fibrillation,
surviennent parfois après l’apparition d’une fibrillation auriculaire, et peuvent
être responsables de mort subite. L’IC aiguë se manifeste par une péricardite
et/ou une myocardite.
Cliniquement, un œdème pulmonaire aigu associé à un collapsus ou un
état de choc cardiogénique peut survenir. À l’échocardiographie, le ventricule
gauche apparaît peu dilaté mais très hypokinétique avec une augmentation de
l’épaisseur du septum et de la paroi postérieure liée à la présence d’un œdème.
52
L’amélioration sans séquelle est possible en quelques jours avec un traitement
adapté.
5.5.3. Cardiotoxicité chronique:
Cette complication redoutable est observée, selon les études, chez 0,4 à
23 % des patients traités et se traduit par une IC congestive, à prédominance
gauche, dont la mortalité est élevée.
La survenue des signes cliniques est décalée par rapport à l’administration
de l’anthracycline. Cette forme de toxicité chronique apparaît le plus souvent
plusieurs semaines ou plusieurs mois (un à trois mois) après la dernière cure de
chimiothérapie, délai pouvant aller, selon certains auteurs, jusqu’à deux ans.
Les manifestations cliniques de l’IC induite par les anthracyclines sont
celles d’une cardiomyopathie dilatée, comprenant :
• des signes cliniques fonctionnels qui combinent :
o une dyspnée d’effort, puis de décubitus ;
o un œdème aigu du poumon caractérisé par une dyspnée intense, des
sueurs et une toux incessante.
• des signes de dysfonction cardiaque se caractérisant par :
o une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ;
o un accroissement de la taille des cavités ;
o un remodelage du ventricule gauche.
• une augmentation de la pression de remplissage diastolique.
L’ECG ne montre que des anomalies non spécifiques et transitoires, telles
que l’aplatissement de l’onde T, le sous-décalage du segment ST, survenant
jusqu’à deux semaines après l’administration d’une dose ou d’un cycle
d’anthracycline. L’échocardiographie objective une cardiomyopathie dilatée,
53
caractérisée par un syndrome de dilatation ventriculaire gauche avec
augmentation de la masse ventriculaire qui peut atteindre jusqu’à 800 à 1000
g, associé à une altération des fonctions systoliques et diastoliques gauches.
Si la mortalité est importante (50 % des patients dans la classe III–IV de la
NYHA dans les deux ans suivant le diagnostic), l’évolution à long terme est très
variable et peut être marquée par une amélioration de la fonction ventriculaire
gauche (30 % des cas), une stabilisation ou une aggravation de l’IC induite par
les anthracyclines.
5.5.4. Cardiotoxicité tardive:
Le suivi à long terme des patients traités par les anthracyclines a montré,
en particulier chez les enfants, qu’une forme de toxicité cardiaque pouvait être
diagnostiquée plusieurs années, voire des décennies après la dernière perfusion
d’anthracycline et notamment chez des patients ayant reçu des doses cumulées
plus faibles que celles classiquement rapportées comme toxiques.
5.6.Prévention:
La prévention de la toxicité cardiaque des anthracyclines a beaucoup
progressé au cours des dernières années, qui ont été marquées par
l’établissement de protocoles de surveillance thérapeutique mieux formalisés et
le recours plus large aux thérapeutiques associées, telles que le dexrazoxane.
5.6.1. Évaluation et surveillance de la fonction cardiaque:
5.6.1.1.Méthodes de surveillance:
Les lésions myocardiques restent longtemps infracliniques mais un
amincissement de la paroi ventriculaire, un accroissement de la post-charge
54
ventriculaire et une diminution de la contractibilité ventriculaire apparaissent,
Le premier symptôme se manifeste habituellement à l’effort. Plusieurs
méthodes existent pour surveiller cette cardiotoxicité.
i. Biopsie du tissu myocardique:
La biopsie du tissu myocardique du ventricule droit est le seul test
spécifique et sensible pour diagnostiquer précocement une toxicité cardiaque
induite par une anthracycline. Elle montre des lésions spécifiques, avec
initialement dilatation du réticulum endoplasmique puis vacuolisation,
épaississement des membranes mitochondriales, perte de myofibrilles puis
installation d’une fibrose [56]. Un score a été créé par Billingham et al. d’après
ces constatations histologiques [57].
Il s’élève de 1 à 3 selon l’extension des lésions constatée à la biopsie
myocardique. Il existe une corrélation linéaire entre le score de Billingham et la
dose d’anthracycline. Le risque d’apparition d’une insuffisance cardiaque
symptomatique est inférieur à 10 %pour un score de 2, compris entre 10 et 25
% pour un score de 2,5, supérieur à 25 % pour un score de 3.
Cette technique a l’inconvénient d’être invasive et de pouvoir sous-
estimer une atteinte cardiaque principalement développée sur le ventricule
gauche.
ii. Échographie cardiaque et ventriculographie isotopique:
L’échographie cardiaque et la ventriculographie isotopique permettent
d’évaluer la contractilité du myocarde. Ces examens peuvent déceler une
dégradation de la fraction d’éjection ventriculaire, mais sans spécificité [58].
Des règles de prescription de la doxorubicine ont été proposées par Schwartz
et al. selon la valeur de la fraction d’éjection ventriculaire [59]. D’autres
55
équipes ont conseillé des règles plus restrictives. Un âge d’au moins 50 ans et
une fraction d’éjection ventriculaire initiale de 60 % au plus avec une baisse en
cours de traitement à 50 % prédiraient, dans 70 % des cas, l’apparition d’une
insuffisance cardiaque [60]. Il faut remarquer que ces recommandations ne
reposent sur aucune étude prospective validée. La pratique de l’échographie ou
de la ventriculographie isotopique lors d’un effort permet le diagnostic plus
précoce d’une toxicité cardiaque. L’impossibilité de majorer d’au moins 5 % la
fraction d’éjection ventriculaire lors de l’effort serait le signe d’une toxicité
cardiaque débutante. Enfin, la détérioration de paramètres de la fonction
diastolique semble plus précoce que l’atteinte ventriculaire. L’allongement de la
période de relaxation isovolémique précéderait la dégradation de la fraction
d’éjection ventriculaire.
Néanmoins, l’apparition d’une baisse de la fraction d’éjection
ventriculaire est déjà le signe d’une dégradation importante de la fonction
cardiaque.
iii. Dosage sérique des protéines cardiaques:
La libération de protéines par les cellules myocardiques altérées est un
reflet précoce de lésions myocardiques [61].
L’isoforme de la créatinine kinase spécifique du myocarde (CK-MB) est une
protéine cytosolique rapidement libérée lors de la nécrose de la cellule
myocardique avec un pic sérique en moins de 24 heures et une élimination
sérique rapide en 3 jours [61]. L’isoforme cardiaque de la troponine est fixée
sur les protéines contractiles actine et myosine. Sa libération après la nécrose
du myocyte est plus lente, avec un pic sérique en 12 à 48 heures et une
56
élimination sérique en 5 à 15 jours. Des études préliminaires ont montré
qu’une élévation de la concentration sérique de l’isoforme cardiaque de la
troponine pendant un traitement par anthracycline permettrait de sélectionner
des patients avec risque élevé de développer une toxicité cardiaque. La
libération de peptides natriurétiques, l’atrial natriuretic peptide (ANP) et le brain
natriuretic peptide (BNP), est aussi un signe précoce d’agression myocardique
[61]. L’élévation de la concentration sérique de ces protéines myocardiques
n’est pas spécifique de la toxicité induite par les anthracyclines et leur dosage
reste encore du domaine de la recherche clinique pour évaluer la toxicité
cardiaque des anthracyclines.
5.6.1.2.Protocoles de surveillance:
La prévention de la cardiotoxicité repose, avant tout initiation d’un
traitement à base d’anthracycline, sur l’évaluation de la fonction cardiaque,
comprenant la réalisation d’un examen clinique soigneux, d’un ECG et d’une
mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). La mesure de la
FEVG, par exploration fonctionnelle non invasive, échocardiographie et/ou
angiographie isotopique, est essentielle pour poser le diagnostic d’insuffisance
cardiaque. Les critères habituellement retenus d’arrêt de l’anthracycline sont
une FEVG inférieure à 50 %, et/ou une diminution de 20 % ou plus de la valeur
mesurée avant la mise en route du traitement. La fonction cardiaque du patient
doit ensuite être surveillée pendant toute la durée du traitement, généralement
avant chaque nouveau cycle, afin de réduire le risque d’atteinte cardiaque
grave.
57
En pratique quotidienne, nous pouvons considérer l’existence de deux types de
patients, selon l’existence ou non de facteurs de risque :
• chez les patients n’ayant pas de facteur de risque particulier, une
évaluation de la fonction ventriculaire gauche peut être pratiquée à partir
du moment où une dose cumulative potentiellement toxique est atteinte,
soit environ 900 mg/m2 d’épirubicine. Une FEVG inférieure à 50 %
impose l’arrêt du traitement par l’anthracycline ;
• chez des patients ayant un ou plusieurs facteurs de risque, une
surveillance plus attentive doit être réalisée. Il est souhaitable d’évaluer la
fonction ventriculaire gauche avant la mise en route du traitement, puis
de la contrôler régulièrement, idéalement avant chaque cycle de
chimiothérapie à base d’anthracycline, et impérativement dès que la
moitié de la dose théorique est atteinte.
Dans tous les cas, les anthracyclines doivent être arrêtées jusqu’à la
récupération prouvée par échocardiogramme et scintiangiographie de la
fonction cardiaque.
5.6.2. Modifications des modalités thérapeutiques:[54]
5.6.2.1. Développement d’analogues des anthracyclines:
D’énormes efforts de recherche ont été entrepris depuis la mise à
disposition dans les années 1960 des deux chefs de file des anthracyclines, la
daunorubicine (Cerubidine®) et la doxorubicine (Adriblastine®), afin d’obtenir
des molécules ayant une efficacité au moins équivalente, voire supérieure, tout
en étant moins cardiotoxique à court ou long terme et à dose équivalente. Plus
de 2000 analogues ont été isolés, soit à partir de souches de Streptomyces, soit
58
par modifications chimiques des premières anthracyclines, mais seuls
quelques-uns sont devenus des médicaments, parmi eux, l’épirubicine
(Farmorubicine®) et l’idarubicine (Zavedos®) employés comme solution
alternative à l’utilisation de la doxorubicine ou de la daunorubicine,
respectivement. L’encapsulation d’anthracycline dans les liposomes permet de
modifier ses caractéristiques pharmacocinétiques et conduit à un meilleur
ciblage, à une meilleure pénétration dans certains tissus tumoraux et une
moindre accumulation au niveau myocardique (Caelyx®).
Actuellement, l’épirubicine (Farmorubicine®) est l’anthracycline la plus
largement utilisée dans un protocole de chimiothérapie. Des données
provenant d’études cliniques et d’études menées sur l’homme et différentes
espèces animales et modèles in vitro ont montré qu’à doses comparables,
l’épirubicine est moins cardiotoxique que la doxorubicine , tout en conservant
une activité antitumorale équivalente.
La modification de la structure moléculaire de l’épirubicine, comparée à
la doxorubicine, provoque des changements pharmacocinétiques et
métaboliques (augmentation du volume de distribution, 4-O-glucuronidation,
augmentation de la clairance totale et demi-vie plus courte).
59
5.6.2.2. Limitation de la dose cumulée totale (DCT):
Anthracyclines Spécialités
pharmaceutiques
Dose cumulative totale(DCT)
conseillée (adulte) (mg/m2)
Daunorubicine Cerubidine® 600
Doxorubicine Adriblastine®
Caelyx®, Myocet®
550
400
Epirubicine Farmorubicine® 900
Pirarubicine Théprubicine® 600-700
Idarubicine Zavedos® 93
Mitoxantrone Novantrone 160
Tableau 3 : Dose cumulative totale des différentes anthracyclines utilisés en
clinique
Afin de diminuer l’incidence de la cardiotoxicité induite, la limitation de la
DCT de l’anthracycline est depuis longtemps recommandée. La DCT à ne pas
dépasser n’est pas la même pour toutes les anthracyclines. Ainsi, pour la
doxorubicine, elle est en général estimée à 550 mg/m2. Pour les autres
anthracyclines, les équivalents de cette dose maximale théorique sont résumés
dans le Tableau. Cependant cette stratégie, fondée sur le caractère dose
dépendant de la cardiotoxicité, n’est pas suffisante du fait d’une grande
variabilité des susceptibilités individuelles. Cette limitation peut conduire à
stopper arbitrairement un traitement chez un patient répondeur, qui pourrait
bénéficier de doses plus importantes, sans pour autant manifester de signes de
cardiotoxicité. De plus, cette approche limitative ne permet pas d’éliminer le
risque de cardiotoxicité, puisque 3 % des patients traités développeront une
60
dysfonction systolique ventriculaire gauche pour des doses cumulées, bien
inférieures aux doses limites, illustrant ainsi la nécessité d’une surveillance
rigoureuse dès les premières cures d’anthracycline.
5.6.2.3. Modification du schéma d’administration:
La cardiotoxicité étant notamment liée au pic de la concentration sérique
de l’anthracycline [109], deux modalités d’administration permettent de
diminuer ce pic sérique : l’administration fractionnée de petites doses à la place
de l’administration unique de la dose totale et la perfusion prolongée en
remplacement de la perfusion courte [110]. Un schéma hebdomadaire (20
mg/m2) a été comparé à un schéma classique de 3 semaines (60 mg/m2), de
manière randomisée, chez 100 patients traités pour un cancer bronchique non
à petites cellules [111].
Chez les patients traités avec un schéma hebdomadaire, le taux de
réponse et la survie étaient supérieurs alors que, parallèlement, la toxicité
cardiaque était plus faible.
61
Fig 5: Stratégies pour prévenir la cardiotoxicité induite par l’administration
d’anthracyclines.
CHELATEURS DE FER
62
5.6.3. Utilisation d’agents protecteurs vis-à-vis de la toxicité cardiaque
des anthracyclines:
l Chélateurs de fer
Comme nous l’avons déjà mentionné précédemment, le fer, complexé avec
les anthracyclines, joue un rôle important dans la formation de radicaux libres
O2– et OH impliqués dans le mécanisme de la cardiotoxicité des anthracyclines.
Ainsi, l’utilisation de molécules telles que le dexrazoxane (Cardioxane®)
capables de chélater le fer intracellulaire libre, de diminuer la formation du
complexe Fe3+–(anthracycline)3 et par conséquent de réduire la production de
radicaux libres, apparaît comme une voie prometteuse pour limiter la
cardiotoxicité des anthracyclines [62].
Récemment, la coadministration d’anthracycline et de carvédilol,
bêtabloquant utilisé en clinique dans le traitement de l’IC a conduit à des
résultats très intéressants dans la protection de la cardiotoxicité mitochondriale
induite par les anthracyclines.
Chez le rat. Cet effet protecteur serait lié à son activité antioxydante et
attribué à sa capacité de chélater le fer libre [63].
l Antioxydants:
l Accélérateurs de la dégradation des peroxynitrites
l Agents découplants de la NO synthase (NOS)
l Vecteurs antioxydants mitochondriaux
63
DEUXIEME PARTIE
ETUDE PRATIQUE
64
I-Objectifs de l'étude: Notre travail porte sur une étude prospective réalisée au niveau du service
d'oncologie médicale du CHU Hassan II de FES en collaboration avec le service
de cardiologie du CHU Hassan II; étudiant la cardiotoxicité des anthracyclines
chez 18 patientes traitées pour cancer du sein colligées entre novembre 2008
et juin 2009.
Le traitement de ces patientes comprenait une de ces deux
anthracyclines: la doxorubicine ou l'épirubicine.
Les principaux objectifs de notre étude sont :
l L'étude de l'incidence des manifestations cardiaques précoces cliniques et
échocardiographiques secondaires à l'utilisation des anthracyclines;
l L'étude et la comparaison les différents facteurs de risque prédisposant à
la survenue de cette cardiotoxicité;
l La mise en évidence de l'importance de la FEVG comme paramètre pour la
détection la plus précoce de la dysfonction myocardique chez les patients
traités avec des anthracyclines;
l La suggestion d'une méthode d'évaluation centrée sur le monitorage de la
fonction cardiaque chez les patients traités par anthracycline afin de
pouvoir prévenir cette cardiotoxicité.
65
II-Patients et méthodes: Le service d'oncologie médicale s'est intéressé au suivi
échocardiographique des patientes atteintes de cancer du sein exposées au
traitement par anthracyclines .
Chaque patiente va bénéficier d'une écho-cœur de départ ainsi que d’un
examen cardio-vasculaire complet avant d'initier la chimiothérapie par
anthracyclines;
Trois semaines après la fin du traitement par anthracyclines, les
patientes seront convoquées pour refaire l'examen cardio-vasculaire ainsi que
le contrôle échocardiographique .
Sur les 25 patientes incluses au départ, nous avons pu convoquer, pour
un contrôle échocardiographique, 18 patientes, tous disposées à participer à
l'étude.
Pour chaque patiente, les examens cardiovasculaires, l'échocardiographie
initiale et de contrôle sont réalisés par le même opérateur.
Le seul paramètre échocardiographique dont nous avons tenu compte est
la fraction d'éjection ventriculaire gauche ; associée à un examen
cardiovasculaire complet avant et après traitement par anthracyclines.
Nous avons choisi les critères suivants pour définir une anomalie
cardiaque:
l Survenue d'une défaillance cardiaque clinique;
l Découverte d'une dysfonction VG échocardiographique; on considère une
FEVG anormale quand elle est inférieure à 50%;
l Des anomalies échocardiographiques modérées, c'est à dire une
diminution de la FEV dépassant 10% sans atteindre le seuil de la
66
dysfonction VG.
Les principaux critères d'exclusion consistent à écarter les patientes
présentant :
l un dossier échocardiographique incomplet;
l Un âge supérieur à 60ans, le risque de cardiotoxicité étant accru avec
l'âge;
l les patientes présentant déjà une cardiopathie dans les antécédents;
l les patientes présentant un cancer du sein métastatique;
l les patientes ayant déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines
ou tout autre type de thérapie anti-cancéreuse.
Une fiche d'exploitation nous a permis de recueillir les différentes
données pour une meilleure analyse.(ANNEXE 1)
67
III-RESULTATS: Toutes les patientes étaient du sexe féminin . Leur âge varie de 30 ans à
60 ans (moyenne:49,3 ; médiane:45ans ).
La distribution des patientes selon le type histologique montre:
l carcinome canalaire infiltrant:15 cas
l comédocarcinome infiltrant :1 cas
l carcinome lobulaire infiltrant: 2cas
Les types d'anthracyclines administrées ont été :
Doxorubicine Epirubicine
15 patientes 3patientes
Tableau 4 : Types d'anthracyclines utilisées chez nos patientes
La patiente la moins exposée aux anthracyclines a reçu une dose cumulée
totale de 240 mg/m² ; la patiente la plus exposée, a reçu une dose cumulée
totale de 360 mg/m². En moyenne, les patientes ont reçu 343 mg/m²
d'anthracyclines, la médiane étant de 300 mg/m².
Le suivi à court terme après la fin de la chimiothérapie a pu être réalisé
pour les 18 patientes. La durée du suivi est de 3 semaines après la dernière
cure d'anthracyclines.
68
1- Étude des facteurs de risque:
a-introduction:
2 types de facteurs de risque ont été étudiés chez les patientes de notre
cohorte ayant présenté des anomalies cardiaques;
l Caractéristiques cliniques des patientes à l'inclusion:
-l'âge au diagnostic;
-l'hypertension artérielle;
-le diabète;
-le tabagisme;
-L'obésité (IMC);
-Le poids.
l Traitement par anthracyclines
-La dose cumulative totale d'anthracyclines;
-Le type d'anthracycline : doxorubicine ou épirubicine.
b-caractéristiques des patientes à l'inclusion:
1-L'âge:
La moitié de nos patientes avaient plus de 50ans.
Tranches d'âges (ans) nombre de patientes pourcentages (%)
30-39 3 16,7
40-49 6 33,3
50-59 9 50
Tableau 5 : Répartition des malades par tranches d’âges
69
2-le sexe:
Toutes nos patientes étaient de sexe féminin.
3-L'HTA:
Trois (16,6% ) de nos patientes présentaient des chiffres tensionnels
élevés.
4-Le diabète:
Une seule patiente était diabétique; sous ADO.
5-Dyslipidémie:
Aucune des patientes n'avaient une dyslipidémie significative.
6-Tabagisme:
Aucune patiente tabagique.
7-Obésité:
*Poids:
8 de nos 18 patientes présentaient un poids supérieur à 70 kg ce qui
correspond à un pourcentage de 45% alors que 55% avaient un poids inférieur à
70kg.
*IMC:
IMC nombre de patientes pourcentage ( % )
<27 8 44
>27 10 56
Tableau 6 : Répartition des malades selon leurs IMC
70
c-le traitement par anthracyclines:
l La dose cumulative totale d'anthracycline:
dose cumulative
totale(mg/m²)
nombre de patientes pourcentage ( % )
360 14 77,7
300 3 16,6
240 1 5,5
Tableau 7 : Répartition des malades selon la dose cumulative totale
l Le type d'anthracycline:
nombre de patientes pourcentage
doxorubicine 15 78,00%
épirubicine 3 22,00%
Tableau 8 : Répartition des malades selon le type d'anthracycline
71
2-type et protocole de la chimiothérapie:
figure 6: Répartition des malades selon le type de la chimiothérapie
3 patientes ( 16,6%) ont reçu 3 cures de FEC 100, 14 ( 77,7 %) ont reçu le
protocole 6 cures d'AC60 et une seule patiente a reçu 4 cures d'AC60.
3-Suivi clinique des patientes:
Examen initial:
A l'examen initial, aucune patiente ne présentait des signes de
dysfonction cardiaques; 3( 16,7 %) des patientes étaient hypertendues.
Les ECG initiaux étaient tous sans particularité.
Examen de contrôle:
Au contrôle; aucune patiente ne présentait des signes de dysfonction
cardiaque, on n'a pas noté de nouveaux cas de patientes hypertendues, Les ECG
de contrôle étaient également sans particularité.
89%
11%
AdjuvanteNéo-adjuvante
72
4-suivi échocardiographique des patientes:
Le principal paramètre échocardiographique était la FEVG :
On a définit 4 groupes de patientes:
• Groupe 1: Patientes présentant une dysfonction cardiaque
échocardiographique (FEVG<50%);
• Groupe 2: patientes ayant abaissé leurs FEVG plus de 10% mais sans
qu'elle soit inférieure à 50%;
• Groupe 3: patientes ayant abaissé leur FEVG mais moins de 10%;
• Groupe 4: patientes n'ayant pas modifié significativement leurs FEVG
Parmi ces 18 patientes, Aucune patiente ne présentait une insuffisance
cardiaque clinique. 2 malades (11%) appartenait au premier groupe ( FEV<50%)
c'est à dire qu'ils avaient une dysfonction VG échographique ; 3malades (16,7%)
présentaient une diminution de la FEV>10% sans atteindre le seuil de la
dysfonction ventriculaire gauche et 9 malades (50%) ont diminué leurs FEV de
moins de 10% .
figure 7 : Répartition des malades selon les résultats de l'échocardiographie
FEV<50%diminution de FEV>10%
diminution de FEV<10%pas de diminution de FEV
0
10
20
30
40
50
60
73
5-Corrélation entre les différents facteurs de risque et la survenue d'une
anomalie cardiaque:
On définit par anomalie cardiaque toute diminution de la FEVG dépassant
10% ou la survenue d'une dysfonction cardiaque (FEVG<50%).
L'âge:
figure 8 : diagramme montrant les différentes tranches d'âge chez les patientes
présentant une diminution de la FEVG;
• 57% des patientes qui ont abaissé leurs FEV avaient un âge supérieur à 50
ans.
• 80% des patientes qui ont présenté une diminution >10% ou une
dysfonction cardiaque avait un âge compris entre 50 et 60 ans;
seulement 20% avaient un âge entre 40 et 50; et aucun des patient dont
l'âge était inférieur à 40 ans n'a présenté une anomalie cardiaque.
14%
29% 57%
30-3940-4950-59
74
L' HTA:
3 patientes avaient une HTA documentée; parmi eux, 2 patientes ont
présenté une insuffisance cardiaque avec FEV<50%. ce qui veut dire que 67%
de nos patientes hypertendues ont présenté une cardiotoxicité aux
anthracyclines.
Diabète:
La seule patiente diabétique incluse dans notre étude a présenté une
FEV<50% à l'échocardiographie de contrôle.
Obésité:
Parmi les patientes ayant un IMC >27 ; 40% ont présentée des anomalies
cardiaques; contre un pourcentage de 27 % toutes population confondue.
Poids:
Parmi les patientes ayant un poids >70 kg, 37% ont présenté des
anomalies cardiaques ; contre un pourcentage de 27 % toutes population
confondue.
Dose cumulée d'anthracyclines:
Parmi les 5 patientes ayant abaissée leurs FEVG de plus de 10% ou ayant
présenté une dysfonction cardiaque; 80% ont reçu une dose cumulée de
360mg/m²; 20% ont reçu une dose cumulée de 300mg/m²; et aucune patiente
n'a reçue la dose de 240 mg/m².
Type d'anthracycline:
Parmi les 5 patientes ayant abaissée leurs FEVG de plus de 10% ou ayant
présenté une dysfonction cardiaque; 20% ont reçu l'épirubicine et 80% ont reçu
la doxorubicine.
Tableau 9: Tableau récapitulatif montrant les différentes caractéristiques des patientes incluses dans notre étude
num de patient
Type de tumeur AGE ATCD poids IMC Chimio protocole Type
anthracycline dose cumulée FEV initial FEV finale
1 CCI 60 RAS 80 >27 adjuvante 3FEC100 épirubicine 300 80 62
2 CCI 45 RAS 74 >27 Néoadj 6AC60 doxorubicine 360 77 64
3 CCI 58 RAS 50 <27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 63 62
4 CCI 58 HTA+ DIABETE 68 >27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 64 40
5 CLI 40 RAS 53 <27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 60 56
6 CCI 40 RAS 55 <27 adjuvante 3FEC100 épirubicine 300 67 67
7 CCI 49 RAS 60 <27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 62 62
8 CCI 45 RAS 57 <27 adjuvante 3FEC100 épirubicine 300 62 61
9 CCI 56 RAS 48 <27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 61 61
10 CCI 47 RAS 57 <27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 65 63
11 CCI 60 RAS 70 >27 Néoadj 6AC60 doxorubicine 360 63 56
12 CCI 30 RAS 69 >27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 70 63
13 CMCI 35 RAS 70 >27 adjuvante 4AC60 doxorubicine 240 74 67
14 CCI 39 RAS 85 >27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 67 67
15 CCI 55 RAS 88 >27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 69 67
16 CCI 58 HTA 90 >27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 67 65
17 CCI 54 HTA 80 >27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360 62 40
18 CLI 54 RAS 68 <27 adjuvante 6AC60 doxorubicine 360
76
Discussion
77
Dans cette étude, nous avons retrouvé 5 patientes ayant présentées une
anomalie cardiaque sur un total de 18 incluses dans notre cohorte, soit 27,7%. ces
anomalies cardiaques ont été retenues comme secondaires à une cardiotoxicité
aux anthracyclines, car ne relevant pas d'une autre cause évidente.
Il est difficile de comparer l'incidence de la cardiotoxicité des anthracyclines
d'une étude à une autre, car les modalités et les critères d'évaluations sont
souvent différents. Ainsi, certains auteurs ne vont s'intéresser qu'à la survenue de
défaillance cardiaque clinique sans comptabiliser les anomalies échographiques;
par ailleurs, d'une étude à l'autre, les doses d'anthracyclines sont très
hétérogènes. Enfin le délai entre le traitement et la réalisation de
l'échocardiographie et lui aussi très variable.
1-Incidence: Notre étude ne révèle pas de patiente présentant une défaillance cardiaque
clinique à la suite d’un traitement par anthracyclines. Aussi le nombre de
patientes étudié est bien trop petit pour tirer des conclusions sur des
phénomènes de si faible incidence.
Mais on peut constater par les chiffres de notre étude qu'une proportion
non négligeable (11%) de nos patientes a présenté une défaillance cardiaque
échocardiographique avec une FEVG<50% et que 16,7% ont eu une détérioration
de la fonction cardiaque dépassant 10% ce qui pourra être une alarme d'une vrai
cardiotoxicité et qu'il faut surveiller de très près.
Il est difficile de comparer l'incidence de la cardiotoxicité des anthracyclines
d'une étude à une autre, vu la variabilité des critères d'évaluation de chaque
étude. On a retrouvé très peu d'études prospectives évaluant la FEVG avant et
après usage des anthracyclines en adjuvant.
78
Dans une étude comparable à la notre; Édith A. Perez et al. [76] se sont
intéressés à l'incidence de survenue d'anomalies cardiaques chez les femmes
atteintes de cancer du sein sous anthracyclines 3 semaines après la dernière cure.
Le But de l'étude était d'évaluer les variations de la fraction d'éjection
ventriculaire gauche (FEVG), 3 semaines après quatre cycles de traitement
adjuvant à base de doxorubicine et du cyclophosphamide (AC) chez les femmes
atteintes de cancer du sein .
Les patients ont été randomisés pour recevoir la doxorubicine
(60 mg/m2) et le cyclophosphamide (600 mg/m2) toutes les 3 semaines pendant
quatre cycles, puis ont été répartis en trois bras; le premier bras à reçu le
paclitaxel hebdomadaire pendant 12 semaines; le deuxième le paclitaxel
hebdomadaire pendant 12 semaines, puis le trastuzumab hebdomadaire pendant
52 semaines; et le troisième le paclitaxel hebdomadaire et le trastuzumab
pendant 12 semaines, puis trastuzumab hebdomadaires pendant 40 semaines.
La FEVG a été surveillée avant et après AC. Sur les 1576 patients
admissibles qui ont terminé l'AC, 1458 avaient bénéficié avant et après le
traitement des mesures de la FEVG en utilisant la même méthodologie (multiple-
gated acquisition chez 1153 patients et l'échographie cardiaque chez 305
patients). Parmi ces 1458 patients, 745 (51,1%) avaient abaissé leurs FEVG de
moins de 15% et la FEVG est restée égal ou supérieur à la limite inférieure
échocardiographique normale, 42 patients (2,9%) avaient abaissé leurs FEVG de
moins de 15% mais la FEVG est devenue inférieur à la valeur normale, et 37
patients (2,5%) avaient une diminution de la FEVG de plus de 15%.
79
séries FEVG non modifiée (%)
diminution FEVG<15% en restant au dessus de la valeur
normale (%)
diminution FEVG>15% ou FEVG<
à la normale
notre série 33,3 50 16,6
Édith A. Perez et al.
43,5 51,1 5,4
Tableau 10 : comparaison de l'incidence de la cardiotoxicité entre notre série et
la série d'Édith A. Perez et al.
En étudiant la fonction cardiaque chez les patientes atteintes du cancer du
sein sous anthracyclines 3 semaines après la fin du traitement, on constate que
les résultats de notre étude rejoignent ceux de la série d'Édith A. Perez et al.
Dans les deux séries, le pourcentage le plus élevé était représenté par les
patientes qui ont diminué leurs FEVG de moins de 15% mais en restant au dessus
de la valeur normale; représentant presque la moitié des patientes, suivi par les
patientes qui n'ont pas modifié leur FEVG ( 33,3% dans notre série et 43,5% dans
l'autre série ); enfin le pourcentage des patients qui ont diminué leurs FEVG de
plus de 15% ou qui ont présenté une FEVG au dessous de la normale était le plus
faible, mais non négligeable : 5,4% dans la série de Édith A. Perez et al. et 16,6%
dans notre série. La différence entre ces deux pourcentages pourra être
expliquée par le nombre limité des patients dans notre étude.
80
2-Facteurs de risque: 2-1-L'âge:
Selon la littérature; Les âges extrêmes (< 15 ans et > 65 ans) sont
classiquement des facteurs favorisants la cardiotoxicité des anthracyclines .
Certaines études ont également montré la relation entre l'âge et la
cardiotoxicité des anthracyclines;
La première a été réalisée en 1979 par Von Hoff DD et al. [64]; reposant sur
une analyse rétrospective des dossiers de 4018 patients atteints de cancer (âge
moyen 49 ans) qui avaient reçu la doxorubicine, cette étude a montré une
augmentation régulière du risque de développer une cardiotoxicité aux
anthracyclines en rapport avec l'âge, la tranche la plus exposée au risque est
représentée par les sujets dépassant 60 ans; suivie des sujets dont l'âge est
compris entre 40 et 59 ans puis ceux ne dépassant pas 15 ans; et enfin la tranche
la moins exposée concernait les personnes âgées entre 15 et 39ans.
Dans l’expérience de Lipshultz et al. [93], un traitement débuté
précocement (avant l’âge de 4 ans) constitue un réel facteur prédisposant à la
survenue d’une dysfonction cardiaque. Le risque augmente également chez les
sujets âgés (à partir de 70 ans)[94;95;96]
Ces résultats ont été confirmés par les plus récentes données rétrospectives
montrant l'importance de l'âge comme facteur de risque de cardiotoxicité aux
anthracyclines après une dose cumulée de 400 mg/m2, les patients dépassant
65 ans ont été 2,25 fois plus susceptibles de développer cette cardiotoxicité par
rapport aux jeunes patients (âge < 65 ans) [65].
Une augmentation du risque cardiotoxique avec l'âge après un traitement
par l'épirubicine a été démontrée dans une étude prospective de 120 patients
81
avec cancer du sein avancé [66]. Les patients âgés de> 50 ans traités avec une
forte dose cumulée de l'épirubicine (1000 mg/m2) ont présenté un risque de 68%
de développer une grave cardiotoxicité (> 25% de baisse de la FEVG de base) par
rapport à 36% pour les patients dont l'âge est inférieure à 50 ans .
Dans notre étude, on a exclut toute patiente ayant un âge supérieur à 60
ans vu que l'âge est considéré également comme facteur de risque de pathologies
cardiovasculaires indépendamment à l'exposition aux anthracyclines;
On a divisé nos 18 patientes en 2 tranches d'âge; inférieure et supérieure à
50ans ; et on a constaté que le risque de présenter une baisse de la FEV était très
différent entre ces deux tranches, ce qui rejoint les données des études
précédemment réalisés et ceux de la littérature:
Tranche d'âge
nombre de patientes
nombres des patients ayant diminué leurs FEV de plus de 10%
>50 ans 9 4
<50 ans 9 1
Tableau 11: répartition des patientes ayant diminué leurs FEV de plus de 10% en
fonction de l'âge.
On constate que 44% des patientes âgées de plus de 50 ans ont diminué
leurs FEVG de plus de 10% contre un pourcentage de 11% pour les patientes
âgées de moins de 50 ans .
2-2-Facteurs de risques cardio-vasculaires:
Toutes les publications rapportent une corrélation positive entre les
facteurs de risque cardio-vasculaires à savoir surtout le diabète ; l'HTA; et la
82
dyslipidémie et la survenu d'une cardiotoxicité aux anthracyclines. Dans une
étude récente faite par Dawn L et al.[79] incluant 9438 patients traités pour
lymphome non hodgkinien à base d'anthracyclines, les patients hypertendus et
diabétiques avaient augmenté respectivement de 58% et de 27% leur risque de
présenter une insuffisance cardiaque .
Dans notre étude; l'effectif était faible pour en tirer de tel pourcentage, mais
il faut souligner que les deux patientes ayant présenté une insuffisance cardiaque
échocardiographique étaient toutes les deux hypertendues; et que une parmi eux
était la seule diabétique incluse dans notre étude ; ce qui rejoint les données
prouvées par la littérature.
2-3-L'obésité:
Une étude récente chez les patients atteints d'un cancer du sein
métastatique réalisée par Dranitsaris G et al. en 2008 [67] a montré la relation
entre l'obésité et la cardiotoxicité aux anthracyclines; Un poids >70 kg a été
identifié comme un facteur prédictif de cette cardiotoxicité;
Dans une autre étude ; un indice de masse corporelle (IMC)>27 a été
constaté, de manière significative en corrélation avec l'apparition d'une
dysfonction ventriculaire gauche après chimiothérapie adjuvante à base
d'épirubicine chez des patients atteints de cancer du sein non métastatique [88].
Dans cette étude, la dysfonction ventriculaire gauche a eu lieu chez 0,9% des
patients avec un IMC <27 kg/m2 comparativement à 1,8% des patients avec un
IMC > 27 kg / m 2.
Les résultats de notre étude rejoignent ceux de la littérature; chez les 10
patientes avec un IMC>27; 40% ont baissé leurs FEVG de plus de 10%;
83
contrairement aux patients avec une IMC<27 et chez qui seulement 10 % ont
baissé leurs FEVG de plus de 10%. Les patientes ayant un poids >70 kg étaient
également plus exposés au risque; parmi les patientes ayant un poids >70 kg,
37% ont présenté des anomalies cardiaques ; contre un pourcentage de 27 %
toutes population confondue.
2-4-Dose cumulée totale:
Des analyses ont montré une relation directe entre la survenue de
l'insuffisance cardiaque et la dose cumulée d'anthracyclines ;
La probabilité de développer une insuffisance cardiaque après
chimiothérapie à base de la doxorubicine augmente sensiblement à des doses
cumulées supérieurs ou égales à 450-550 mg/m2 et avec l'épirubicine à des
doses cumulées supérieurs ou égales à 900-1000 mg/m2 [72].
Si sa probabilité d’apparition est < 10 % pour des doses cumulées en
dessous de 550 mg/m2, le risque croît considérablement pour des doses
supérieures. Ces données ont conduit à considérer la dose de 550 mg/m2 de
doxorubicine comme la limite supérieure à ne pas dépasser. L’épirubicine, un
analogue de la doxorubicine, apparaît moins toxique. La dose maximale tolérée
n’a cependant pas été définie. Elle se situerait aux alentours de 900-1 000
mg/m2 [97–98]. En apparence, la réduction de la dose cumulée pourrait
constituer une bonne solution pour limiter le risque cardiaque. Toutefois, de
grandes variations interindividuelles quant à la sensibilité cardiaque aux
anthracyclines existent, la dose totale cumulée de doxorubicine responsable
d’une IC pouvant varier de 75 à 1000 mg/m2 [99,100,101,102]. Il n’existe donc
84
pas de dose sûre. Le corollaire de cette grande variation interindividuelle est
qu’une limitation arbitraire de la dose totale à 550 mg/m2 de doxorubicine peut
priver certains patients, qui pourraient tolérer des doses supérieures, d’un
bénéfice substantiel. Dans ces situations, la prise en compte du rapport entre
bénéfice oncologique potentiel et risque cardiaque est une nécessité soulignant
l’importance d’une collaboration multidisciplinaire.
Il est difficile de comparer l'incidence réelle de la cardiotoxicité induite par
les anthracyclines entre les différentes études parce que les analyses sont
différentes dans leurs définitions, leurs méthodes utilisées pour la mesure de la
fonction cardiaque. Les études rétrospectives et à long terme ne sont souvent
pas disponibles;
Dans l’étude de von Hoff et collaborateurs portant sur 3'941 patients
adultes traités, l’incidence de défaillance cardiaque était de 3% pour les patients
recevant un dose totale cumulée inférieure à 400 mg/m², de 7% pour ceux
compris entre 500 et 600 mg/m², et de 18 % pour les patients dépassant 700
mg/m².[75]
Cependant, les résultats d'une analyse récente suggèrent que la
cardiotoxicité induite par les anthracyclines peut s'observer à des doses
cumulatives plus basse et avec une fréquence plus grande que dans les autres
études précédemment observées. Dans cette étude [78], la cardiotoxicité aux
anthracyclines a été observée chez 2 % de patients à des doses cumulatives
totales de 300 mg/m² de doxorubicine. Les incidences de cette défaillance
cardiaque étaient plus grandes; elles s'élèvent à 8 % pour une dose cumulée de
450 mg/m² et à 26 % pour une dose de 550 mg/m² de doxorubicine.
85
Dans notre série, l'incidence de la défaillance cardiaque était de 0% chez les
patientes recevant une dose cumulée inférieure à 300mg/m²; et de 11% chez les
patientes recevant une dose cumulée supérieure à 300 mg/m²; tout en sachant
que nos patientes ont bénéficié seulement d'un suivi à court terme.
2-5-Type d'anthracycline:
Sur les données de la littérature, le risque de cardiotoxicité survient après
une dose cumulée de 450-550 mg/m² pour la doxorubicine et de 900-1000
mg/m² pour l’épirubicine (ratio de 2 pour 1).
L’épirubicine est un isomère de la doxorubicine avec un profil de tolérance
plus favorable que celui de la doxorubicine [80]. L’efficacité équivalente d’une
même dose de doxorubicine et d’épirubicine a été démontrée dans le cancer du
sein métastatique grâce à deux études randomisées regroupant 673 patientes
[81, 82]. À la dose de 50 mg/m2, la doxorubicine et l’épirubicine (FAC50 ou
FEC50) permettaient d’obtenir des taux de réponse et des survies identiques. La
toxicité cardiaque était significativement plus faible chez les patientes traitées
par épirubicine. De ce fait, un ratio d’équicardiotoxicité entre doxorubicine et
épirubicine a été établi à 1/1,8 [83].
Dans notre étude, sauf trois patientes ont reçu une chimiothérapie à base
d'épirubicine, ce qui constitue une minorité ne permettant pas d'en tirer des
conclusions; néanmoins, il faut noter que aucune de ces trois patientes n'a
présenté une FEVG inférieure à la normale à l'échocardiographie de contrôle ce
qui peut renforcer les données des études déjà faites.
86
3-ROLE DE LA FEVG: L’importance de la surveillance cardiologique est évidente pendant et après
le traitement par anthracyclines. Des recommandations basées sur des preuves
font cruellement défaut. De ce fait, le suivi sous traitement, la fréquence de sa
réalisation et les techniques utilisées varient énormément dans les protocoles de
recherche et dans la pratique [84]. Plusieurs méthodes sont disponibles pour
tenter de déceler les anomalies cardiaques induites par les anthracyclines mais
avec des performances très variables.
L'électrocardiogramme est une méthode insuffisamment précise; la pratique
systématique de biopsies est quant à elle difficilement défendable en terme de
lourdeur de l'examen, d'acceptabilité par les patients, de risques et de coût. Pour
ces raisons les méthodes retenues sont l'échocardiographie et la scintigraphie des
cavités cardiaques à l'équilibre.
La scintigraphie est fortement reproductible et capable de mieux détecter
une baisse de la fonction d'éjection ventriculaire gauche chez les patients traités
par anthracyclines, mais l'irradiation cumulative limite l'application fréquente de
cette technique pour le contrôle.
L'échocardiographie est donc la méthode la plus utilisée, ses avantages sont
connus : faible coût, disponibilité, faisabilité et absence d’irradiation. En dépit de
sa faible reproductibilité et de son caractère opérateur dépendant,
l’échocardiographie répétée est classé première dans les recommandations
éditées par l’American heart association et l’American society of
echocardiography [85].
87
Les cardiopathies aux anthracyclines correspondent à une diminution
progressive de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) qui est dose
dépendante et aboutit lorsqu’elle devient symptomatique à un tableau
d’insuffisance cardiaque, cliniquement identique à celui observé dans d’autres
étiologies [86]. Cette dégradation de la fraction d’éjection pourra
être décelée par l'échocardiographie avant d'arriver au stade de l'insuffisance
cardiaque cliniquement évidente.
Plusieurs modalités de surveil1ence ont été proposées, Schwartz et al. ont
posé des règles de prescription de la doxorubicine selon la valeur de la fraction
d’éjection ventriculaire ( tableau ) [87]
FEV < 30 % 30 % ≤ FEV ≤ 50% FEV > 50%
Contre-indication aux
anthracyclines
*Réévaluation de la FEV à
chaque cure
*Arrêt du traitement
- si baisse de la FEV de 10 %
- si FEV < 30 %
*Réévaluation de la FEV
- à la dose cumulée de 300
mg/m2
- à la dose cumulée de 450
mg/m2
*Arrêt du traitement
- si baisse de la FEV de 10 %
- si FEV < 50 %
Tableau 12 : Règles de prescription des anthracyclines d’après les résultats de la
FEV [104] :
88
D’autres équipes ont conseillé des règles plus restrictives. Un âge d’au
moins 50 ans et une fraction d’éjection ventriculaire initiale de 60 % au plus avec
une baisse en cours de traitement qui dépasse 10% prédiraient, dans 70 % des
cas, l’apparition d’une insuffisance cardiaque [88]. Il faut remarquer que ces
recommandations ne reposent sur aucune étude prospective validée.
L’évaluation de la cardiotoxicité des anthracyclines peut être analysée grâce
à la recherche des signes cliniques et échocardiographiques de la dysfonction
ventriculaire.
Les classifications cliniques et échocardiographiques de l’IC ici leur place
pour le suivi des patients candidats à une chimiothérapie (tableau 13).
89
Système de classification (référence)
Grade I
Grade II
Grade III
Grade IV
NYHA
Pas de limitations physiques
Activité physique
modérément limitée
Activité physique très
limitée
Confiné au lit ou assis
American College of
Cardiology/ American Heart Association (*)
A risque mais sans
dysfonction cardiaque (Stade A)
Dysfonction cardiaque
asymptomatique (Stade B)
Dysfonction cardiaque
symptomatique (Stade C)
IC réfractaire nécessitant
une assistance spécialisée (Stade D)
Common terminology criteria for
adverse events version
3.0 (**)
Asymptomati-que
au repos FEVG <60%-
50%; FR <30%-24%
Asymptomatique
au repos FEVG <50%-
40%; FR <30%-24%
IC symptomatique répondant aux
traitements médicaux
FEVG <40%-24%;
FR <15%
IC symptomati-
que mal contrôlée
FEVG< 20%
Cardiac review and
Evaluation committee (***)
Baisse de la valeur de 10% au min avec FEVG <55% sans signes
cliniques
Baisse globale de la FEVG
Signes cliniques de baisse de
FEVG
Baisse de la valeur de 5%
au min avec FEVG
<55% avec signes cliniques
Tableau 13:Modalités d’évaluation de la fonction cardiaque pouvant être utilisées
pour le suivi de la cardiotoxicité de la chimiothérapie.
(*) : Hunt SA et al. Circulation 2005.
(**) : http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf
(***) : Cardinale D et al. Circulation 2006.
90
Conclusion
91
Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez la femme aussi bien
dans le monde qu'au Maroc.
Les protocoles de la chimiothérapie anticancéreuse comportant une
anthracycline constituent un progrès indiscutable dans le traitement de ces
patientes.
La toxicité cardiaque des anthracyclines est bien établie, elle représente le
facteur limitant majeur de leur utilisation d'où l'intérêt d’identifier les sujets à
haut risque de développer une cardiotoxicité chronique.
Aucun consensus n'existe actuellement sur le moment idéal et la fréquence
des contrôles échocardiographiques au cours du traitement.
Certaines variables cliniques font déjà l'objet d'un accord et incitent à une
surveillance plus attentive : âge supérieur à 70 ans ou inférieur à 4 ans, existence
d’une cardiopathie sous jacente, radiothérapie médiastinale, associations
chimiothérapique (en particulier cyclophosphamide), hypertrophie ventriculaire
gauche. Plusieurs travaux insistent sur la valeur prédictive de la chute de la
fonction cardiaque systolique lors des premières cures dans la survenue de
l'insuffisance cardiaque, que la mesure soit réalisée par angioscintigraphie ou par
échocardiographie .
Compte tenu des différences entre les techniques et de l'importance dans
les stratégies de surveillance de la mesure des variations de la fonction cardiaque,
il semble raisonnable de surveiller un même malade avec la même technique tout
au long de l'évolution.
Une échocardiographie de contrôle 3 semaine après la fin du traitement par
92
les anthracyclines peut être suggérée comme moyen de détection précoce des
groupes de patients les plus exposés au risque de cardiotoxicité, ces groupes
bénéficierons par conséquent d'une surveillance plus étroite en matière de
cardiotoxicité.
Actuellement, certains points peuvent être considérés comme mal éclaircis
ne font pas encore l'objet d'un consensus:
l La cardiotoxicité comparée des anthracyclines (à effet thérapeutique
cancérologique égal) en fonction de l'âge, du sexe, du type d'administration
n'est pas disponible dans la littérature internationale de cancérologie
humaine.
l La définition exacte du caractère « inacceptable » de l'altération cardiaque
n'a pas été apportée.
l L'évolution au long cours de la cardiopathie induite par les anthracyclines
n'est pas assez connue par des études prospectives ayant suivi les mêmes
patients sur plusieurs années, par conséquent; le concept de survenue (ou
de l'aggravation tardive de la cardiopathie aux anthracyclines) est encore
imparfaitement étayé .
l La preuve de la valeur de la surveillance échocardiographique ainsi que ses
modalités n'a pas été apportée par des études bien documentées .
93
Résumé
94
Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme dans le
monde , Son incidence ne cesse d’augmenter mais La mortalité a baissé d'une
manière considérable , ceci grâce à la progression des différents traitements
anticancéreux .
Les protocoles de chimiothérapie anticancéreuse comportant une
anthracycline constituent un progrès indiscutable en oncologie. La toxicité
cardiaque des anthracyclines représente le facteur limitant majeur de leur
utilisation.
Notre travail porte sur une étude prospective réalisée au niveau du service
d'oncologie médicale du CHU Hassan II de Fes en collaboration avec le service de
cardiologie ; étudiant la cardiotoxicité des anthracyclines chez 18 patientes
traitées pour cancer du sein (à base d'anthracyclines) colligées entre novembre
2008 et juin 2009 .
On a exclut les patientes ayant un dossier échocardiographique incomplet;
un âge supérieur à 60ans, une cardiopathie dans les antécédents; les patientes
présentant un cancer du sein métastatique et les patientes ayant déjà reçu une
chimiothérapie à base d'anthracyclines ou tout autre types de thérapie anti-
cancéreuse.
Chaque patiente a bénéficié -par le même opérateur- d'un examen
cardiovasculaire complet; d'un ECG, et d'une échocardiographie avant et 3
semaines après la fin du traitement par anthracyclines. le seul paramètre
échocardiographique étudié était la FEVG.
En ce qui concerne les FDR; Les résultats de notre étude rejoignent ceux
déjà décrits par la littérature. L'âge, le poids, l'HTA, le diabète et surtout La dose
cumulée totale d'anthracycline étaient un FDR significatif de survenue de ces
modifications échocardiographiques.
95
Parmi les 18 patientes incluses, Aucune patiente n'avait une insuffisance
cardiaque clinique. 2 patientes présentaient une FEV<50% à l'échocardiographie
de contrôle et 3 présentaient une diminution de la FEV>10% sans atteindre le seuil
de la dysfonction ventriculaire gauche.
L'échocardiographie de contrôle 3 semaines après la fin du traitement par
les anthracyclines est un moyen sensible de détection d'une baisse de la fonction
ventriculaire qui le plus souvent reste asymptomatique sur le plan clinique .
96
Abstract
97
The breast cancer is the most frequent cancers of the woman in the world,
Its incidence is increasing but The mortality has decreased in a considerable way,
thanks to the progress of the various anticancerous treatments.
The protocols of anticancerous chemotherapy containing an anthracycline is
an indisputable progress in oncology. The cardiac toxicity of anthracyclines
represents the major factor limiting their use.
Our work is a prospective study realized at department medical of
oncology in Hassan II university hospital in collaboration with cardiology
department , exploring the cardiotoxicity of anthracyclines in 18 patients treated
for breast cancer (anthracycline-based) collected between November 2008 and
June 2009 .
We excluded patients with incomplete echocardiographic data ;
ages older than 60 years, heart disease, the patients with metastatic breast cancer
and patients who have received chemotherapy with anthracyclines or other types
of cancer therapy.
Each patient received, by the same operator, a complete cardiovascular
examination, an ECG, and echocardiography before and 3 weeks after treatment
with anthracyclines. the only parameter studied is LVEF.
Regarding risk factors; The results of our study are similar to those already
described in literature. Age, weight, hypertension, diabetes, doxorubicin, and
especially the cumulative dose of anthracycline was a significant risk factors of
these echocardiographic changes.
among the 18 patients included, no patient had clinical heart failure. 2
patients had an FEV <50% on control's echocardiography and three showed a
98
decrease in FEV> 10% without achieving the low limite normale in
echocardiography( LLN)
An echocardiographic control 3 weeks after treatment with anthracyclines
is a means of detection of decline in ventricular function often asymptomatic
clinically .
99
ملخص
100
مستمرة، زیادة نسبتھ شھدت ، العالم أنحاء جمیع في شیوعا السرطانات أنواع أكثر ھو الثدي سرطان المختلفة السرطان عالجات تطور بفضل وذلك ، كبیر بشكل انخفض قد الوفیات معدل ولكن
على اآلثارالسلبیة تعد. ماألورا عالج في ھاما تقدما للسرطان الكیمیائي العالج بروتوكوالت تمثل
األنتراسیكلینات استخدام من یحد الذي الرئیسي العامل القلبي الجھاز الحسن الجامعي بالمستشفى ، السرطان عالج قسم في أجریت استطالعیة دراسة في عملنا یتمثل مصابة مریضة 18 على الدراسة أجریت و ، الشرایین و القلب أمراض قسم مع بتعاون بفاس الثاني
2009 ویونیو 2008 نوفمبر بین الممتدة الفترة خالل في باألنتراسیكلینات العالج تحت الثدي بسرطان سنة 60 أعمارھم تفوق الذین و كامل إیكوغرافي سجل یمتلكون ال الذین المرضى إستثناء تم تلقوا الذین لمرضىا أخیرا و المتنقل الثدي بسرطان أو القلب بأمراض المصابین كذا و
السرطان عالج من آخر نوع أي أو األنترسكلینات
الشرایین و القلب جھاز على شامل فحص من ، الطبیب نفس طرف من ، مریضة كل إستفادت و باألنتراسیكلینات العالج بدایة قبل الصدى بأشعة قلبي فحص كذا و للقلب كھربائي بتخطیط مصحوبا األیسر للبطین الضخ نسبة ھو كان المدروس الوحید البارمتر.ھنھایت بعد أسابیع ثالث
. المؤلفات في وصفھا سبق التي تلك دراستنا نتائج تطابق الحظنا ، المرضیة العوامل یخص فیما
اإلجمالیة التراكمیة الجرعة وخاصة ،الدوكسوروبیسین، السكري الدم، ضغط ارتفاع ، الوزن العمر، یمثل القلبیة المضاعفات ھذه لحدوث رئیسیا عامال لألنتراسیكلینات
واحدة أي عند القلب وظیفة في قصورسریري تشخیص یتم لم ، عشر الثماني المریضات بین من عند و 50% تتجاوز ال األیسر البطین ضخ نسبة بالصدى المراقبة عند منھن 11% عند وجد بینما منھن،
للقصور الدنیا العتبة یبلغ أن دون ولكن 10% یتجاوز راألیس البطین ضخ نسبة في انخفاضا %16.7 یتعدى أن دون األیسر البطین ضخ نسبة في إنخفاضا شھدن المریضات من 50% أخیرا و. القلبي
10% ذلك
في المشموالت المریضات من أي على القلب لقصور سریریة ظھورعالمات عدم من الرغم على األیسر البطین ضخ نسبة في مھم انخفاض منھن كبیرة نسبة عند لوحظ فقد الدراسة ناجعا إقتراحا باألنترسیكلینات العالج نھایة بعد أسابیع 3 الصدى بأشعة القلبي التخطیط یمثل قد عرضة األكثر المرضى عن المبكر الكشف وسائل من كوسیلة
المجال ھذا في وثیقة مراقبة من سیستفیدون الذین و القلبیة المضاعفات بھذه لإلصابة
101
ANNEXE :
Université Mohamed ben Abdallah
CHU Hassan II
Faculté de médicine et de pharmacie de Fès
N° de dossier : ……………….
N° du patient : ……………….
N° du téléphone : ……………….
FICHE D’EXPLOITATION
Sujet : évaluation de la fonction cardiaque chez les patients atteints de cancer du
sein sous ANTHRACYCLINE.
Identité : Nom : Prénom : Age : Sexe : Profession : Etat marital : Nombre d’enfant : Niveau socio-économique :
Bas . Moyenne . Haut 1. Mutualiste : Oui , Non 2.
FDR CVx : • HTA : • Diabète :
ANTCDs : • Médicaux : • Chirurgicaux : Stade de la tumeur : - Classification TNM : T……N…..M……
Ou t T……N…..M……
- Type histologique : - Autres : Type de la chimiothérapie : - Néo-adjuvante : - Adjuvante : - Métastatique : Protocole de la chimiothérapie : - AC60 : - FEC100 : - EC100 : - Autres : Autres traitement que la chimiothérapie : - Chirurgie :
102
• Dyslipidémie : • Cardiopathie : • Tabagisme
m Autres :
Non Oui Type : - Radiothérapie :
Non Oui
m Champs : m Type : cobalts , accélérateur m Nombre de séances : m Dose :
m Durée : de……………………..à…………
- Hormonothérapie : Non
Oui Type : - Autres : Résultat du bilan initial : - TA : - Auscultation : - ECG : - NFS : • Hb : • Gb : • Plq : • PNN : • Urée : • Créat : • Natrémie : • Kalemie :
Date des cures de la chimiothérapie par ANTHRACYCLINE : ¨ 1ère cure : ¨ 2ème cure : ¨ 3ème cure : ¨ 4ème cure : ¨ 6ème cure :
Dose cumulée d’ANTHRACYCLINE : • Epirubicine :…………………. mg/m² • Doxorubicine : …………………. mg/m² • Autres : Marqueurs tumorales : • CA15-3 :
• Autres :
103
Suivie des patients traités :
- Clinique :
DATE RESULTATS Première visite : (avant……ème cures)
Dernière visite :
- Signes cliniques : - TA : - Auscultation : - ECG : - Signes cliniques : - TA : - Auscultation : - ECG : - NFS : - Ionogramme :
104
- Suivie écho-cardiographique :
Avant de commencer la chimiothérapie par ANTHRACYCLINE
A la fin du traitement par ANTHRACYCLINE : (3 semaines
après la dernière cure)
FEVG
Conclusion :
:…………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………
105
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![212 - ŒIL ROUGE ET/OU DOULOUREUX- Ce qu’il …20_2010[1].pdf · - 115 - œil rouge et/ou douloureux sans traitement ; elle doit faire rechercher une hy-pertension artérielle](https://img.pdfslide.fr/doc/110x75/5b9568a409d3f2214e8cbe9c/212-oeil-rouge-etou-douloureux-ce-quil-2020101pdf-115-oeil-rouge.jpg)
