Cours 2: généralitésCours 2: généralités

Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques

Le reinLe rein– excrète aussi bien excrète aussi bien

les substances les substances endogènes endogènes qu ’exogènesqu ’exogènes

– l ’unité fonctionnelle l ’unité fonctionnelle est le néphronest le néphron

– la formation d ’urine la formation d ’urine s effectue par trois s effectue par trois mécanismesmécanismes la filtration la filtration

glomérulaireglomérulaire la sécrétion tubulairela sécrétion tubulaire la réabsorption la réabsorption

tubulairetubulaire

Artèrerénale

veinerénale

papilleszonemédullaire

uretère

bassinets

calices

Zone corticale : glomérules

Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques

glomérule

Artère rénale

tubules Capsule de Bowman

tubules

Urineprimitive

gloméruleVaisseausanguin

capillaire

Les sites de métabolisationLes sites de métabolisation

Muqueuse intestinale

Poumons

Foie

Objectif de la métabolisation :transformation d’une substanceen produits plus hydrosolubles et plus facilement éliminables

Objectif de la métabolisation :transformation d’une substanceen produits plus hydrosolubles et plus facilement éliminables

Les métabolites peuvent avoirune toxicité très différente de la substance qui les a générés

Les métabolites peuvent avoirune toxicité très différente de la substance qui les a générés

Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques

AbsorptionAbsorption excrétionexcrétion

Métabolite inactif

Métabolite àactivité modifiée

conjugué inactif

Conjugué àactivité modifiée

S’1S1

Phase I Phase II

Faire apparaître groupements OH, SH, NH2

Résumé: 2 phases de biotransformationRésumé: 2 phases de biotransformation

coupler groupements très polaires

Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques Les enzymes de la phase ILes enzymes de la phase I

Phase IPhase I

hydrogènaseshydrogènasesEstérasesEstérasesOxydasesOxydases

N-oxydasesN-oxydases

déméthylasesdéméthylasesépoxidasesépoxidasesÉpoxydehydrolases

Époxydehydrolases

S-oxydasesS-oxydases désaminasesdésaminases

hydroxylaseshydroxylases

Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques

Les enzymes de la phase IILes enzymes de la phase II

Métabolitesde phase I

Métabolitesde phase I

Sulfotransférase

Sulfotransférase

Gluthationetranférase

Gluthationetranférase

Glucuronyltransférase

Glucuronyltransférase

NH2 NH

O

NH

OCOOH

COOH

SH

OHS

O

OOO

COOH

OH

OH

OH

OH

Les ciblesLes cibles

Les bases des acides nucléiquesLes bases des acides nucléiques

N

N

NO

N

O

NH2

OHOH

OH

R

N

N

NO

N

O

NH2

OHOH

OH

R

N

N

NO

NH

O

NH2

OHOH

OHR

N

N

NO

NH

O

NH2

OHOH

OHR

N

N

NO

NH

O

NH

OHOH

OH

R

N

N

NO

NH

O

NH

OHOH

OH

R

N

N

NO

N

O

NH2

OHOH

OH

RN

N

NO

N

O

NH2

OHOH

OH

R

N

N

NO

NH

O

NH2

OHOH

OHN

N

NO

NH

O

NH2

OHOH

OHO-Alkylation

N-Alkylation N-Alkylation

C-Alkylation

Toxicité basée sur une liaison Toxicité basée sur une liaison irréversibleirréversible

synthèsesynthèse

Toxicitépar liaisonirréversible

Toxicitépar liaisonirréversible

Espèces chimiquesréactives

biotransformation

Espèces chimiquesréactives

biotransformation

Biomolécules cibles

Biomolécules cibles

Réaction chimique

Nature des effets•mutagénèse•cancérogénèse•tératogénèse

•sensibilisation allergique•nécroses cellulaires

Nature des effets•mutagénèse•cancérogénèse•tératogénèse

•sensibilisation allergique•nécroses cellulaires

Persistance des effets

persistance une fois le produit excrétéaccumulation des

dommages

Persistance des effets

persistance une fois le produit excrétéaccumulation des

dommages

Mode d’action des toxiquesMode d’action des toxiques Génération du superoxydeGénération du superoxyde

(vieillissement prématuré des (vieillissement prématuré des denrées alimentaires)denrées alimentaires)

O O = O2

-.O2

Xanthineoxydase

Xanthineoxydase

Aldéhydeoxydase

Aldéhydeoxydase HydrolasesHydrolases LeucocytesLeucocytes

génération contrôlés

Dérivés nitrésDérivés nitrés

Herbicides : PS1Herbicides : PS1

génération non

contrôlés

Les différentes espèces réactivesLes différentes espèces réactives

Métabolitesréactifs

Agents alkylants(électrophiles)

Agents alkylants(électrophiles)

DérivésN-nitrosés

DérivésN-nitrosés

Radicaux libresRadicaux libres

Complexantsdes

cytochromes

Complexantsdes

cytochromes

Les ions superoxydesLes ions superoxydes

Modulation des effets toxiquesModulation des effets toxiques

Espèces Espèces animaleanimaless

Durée Durée d’action d’action (minutes(minutes))

Demi-vie Demi-vie plasmatiquplasmatique e (minutes)(minutes)

Activité Activité enzymatiquenzymatique [(µg/g)/h]e [(µg/g)/h]

ConcentratioConcentration n plasmatique plasmatique au réveil au réveil (µg/ml)(µg/ml)

SourisSouris 1212 1919 598598 8989

LapinLapin 4949 6060 196196 5757

RatRat 9090 140140 135135 6464

ChienChien 315315 260260 3636 1919

Différences en fonction de l’espèce pour la durée d’action et le métabolisme de l’hexobarbital (dose chez le chien 50 mg/kg, 100 mg/kg pour les autres espèces), Quinn et coll (Biochemical Pharmacology, 1958)

+

Modulation des effets toxiquesModulation des effets toxiques

Interaction moléculaireInteraction moléculaire

enzymes de métabolisationenzymes de métabolisation

inhibitioninhibition activation

site de liaison

Molécule Molécule

pH

Synergie

Potentialisation

Antagonisme fonctionnel

-

Antagonisme compétitifAntagonisme non compétitif