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UE3 Pharmacologie

Pr Evelyne Jacqz-Aigrain

Jeudi 19 mars 13h30-15h30

Ronéotypeur/Ronéoficheur : Théa Marteau et Pauline Boissel

Cours n°8 : Distribution dans l’organisme et

barrières tissulaires/ Pharmacocinétique/ Facteurs de

variabilité de la réponse aux médicaments

Ce cours n’ayant pas été donné en amphi, il est inspiré de la ronéo de l’année dernière. Il y était dit qu’il reprend

beaucoup de notions de PACES. N’hésitez pas à regarder sur le weebly pour les couleurs des schémas.

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SOMMAIRE

I- Pharmacocinétique et voies d’administration

A- Introduction

B- Absorption

C- Distribution

a) Transport sanguin

b) Caractère de la diffusion tissulaire

c) Volume de distribution

D- Élimination des médicaments : métabolisme et excrétion

II- Facteurs de variabilité des effets des médicaments

A- Pharmacogénétique

B- Variabilité dans la réponse thérapeutique

C- Polymorphismes génétiques

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I- Pharmacocinétique et voies d’administration

A- Introduction

Pharmacocinétique : devenir du médicament dans l’organisme

Intérêts de la pharmacocinétique :

- C’est de la concentration au niveau des sites d’action dont dépend les effets recherchés et les effets

toxiques.

- Nécessité de connaître la pharmacocinétique afin d ’obtenir des concentrations suffisantes au

niveau des sites d ’action.

- 1er postulat : la concentration plasmatique d’un médicament est en relation plus ou moins directe

avec la concentration au niveau du site d’action d’un médicament donné.

La pharmacocinétique peut se décomposer en 4 phases : ADME

− Absorption

− Distribution

− Métabolisme

− Élimination

Ces phases se chevauchent / s’entrecroisent pour donner le profil pharmacocinétique d’un médicament.

Diffusion facilitée

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Caractéristiques du médicament :

- Poids moléculaire

- Pka : degré d’ionisation

- Liposolubilité et hydrosolubilité.

Un médicament traverse les membranes de manière passive s’il est de poids moléculaire faible, non ionisé,

liposoluble... et non lié aux protéines plasmatiques.

Voies d’administration Formes galéniques

- Orale

- Sub-linguale

- Intra- veineuse (voie de référence si disponible)

- Sous-cutanée

- Trans-dermique

- Intra-musculaire

- Rectale

- Inhalée

- Et autres voies locales

- Comprimé

- Comprimé enrobé

- Gélule

- Poudre

- Sirop

- Présentation injectable

- Granulés

- Suppositoire

- Etc…

B- Absorption

Absorption digestive : rôle du pH et du pKa

o Estomac : pH de 1 à 2 = favorable à l’absorption des acides faibles

o Duodénum : pH encore acide, surface d’absorption plus grande

o Intestin : pH de 6 à 8 = absorption des bases faibles

Absorption = Passage de barrières pour arriver à la circulation systémique

- Principalement au niveau du duodénum et de l’intestin grêle

- Passage à travers les entérocytes (transporteur et diffusion passive) mais également en partie entre les

entérocytes

- Nécessité d’une dissolution du comprimé au niveau intestinal

- Possible dégradation intra-luminale et intra-entérocytaire

- Une partie (plus ou moins importante) du médicament peut être non absorbée et éliminée dans les fèces

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Absorption digestive

Elle dépend de :

1) Des caractéristiques physico-chimiques :

Le médicament doit être :

- Hydrosoluble dans le tube digestif

- Liposoluble pour le passage transmembranaire :

➔ Partage octanol-eau (dépend de la structure chimique)

➔ Degré d’ionisation (dépend du pKa de la molécule et du pH du milieu dans lequel elle se trouve)

➔ Taille et type de molécule

2) De la forme galénique :

Comprimé enrobé, à libération prolongée, gélule, sirop, ampoules buvables

Taille et type de molécules = Absence potentielle d’absorption digestive :

Dégradation intestinale complète (intra-luminale ou entérocytaire) ou absence de passage transmembranaire pour

certaines substances :

- Polysaccharides : héparine (hydrolyse)

- Peptides : insuline (peptidases)

- Pénicilline G

- Aminosides

- Acetyl-choline, procaine (estérases)

Biodisponibilité trop faible par voie digestive :

➔ Concentrations plasmatiques insuffisantes

➔ Administration par voie « parentérale » (IM, IV)

Facteurs modifiant l’absorption digestive

o L’alimentation :

o L’âge

o Les interactions médicamenteuses

o La pathologie

Le médicament, La dégradation intestinale, La pharmacogénétique

(Dans la ronéo de l’année dernière il y avait

aussi ces facteurs qui nous semblaient

pertinents)

L’effet de premier passage hépatique comprend tous les mécanismes diminuant l’absorption d’un médicament jusqu’au foie : métabolisme intraluminal, entérocytaire et hépatocytaire. Il est dû à l’action des enzymes intestinales, des bactéries, des protéines d’efflux des entérocytes (protéines qui font ressortir certaines molécules des cellules) (explication provenant de la ronéo de l’année dernière)

Modification du pH gastrique

Modification de la motilité intestinale

Modification du temps de vidange gastrique

Nature du repas (graisses)

Nécessité d’avoir

l’information sur l’influence

du bol alimentaire sur

l’absorption digestive du

médicament

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Interactions médicamenteuses

Avec les médicaments :

➔ Qui modifient la vitesse de vidange gastrique metoclopramide (primpéran)

➔ Qui modifient la motilité intestinale (cholinergiques)

➔ Qui modifient le pH gastrique : pansements gastriques, anti H2 (cimétidine), inhibiteurs de la pome à

protons (oméprazole)

Biodisponibilité

Dépend

1) De l’absorption digestive

2) Du métabolisme pré-systémique : intestin et foie

Effet de premier passage (first pass effect) = forte dégradation du médicament par les entérocytes et les hépatocytes

lors de la première traversée

Effet de premier passage = réduction de la biodisponibilité

Effet de premier passage important avec les médicaments suivants : aspirine, trinitrine, verapamil, oestro-

progestatifs, propanolol

➔ Possibilité d’éviter l’effet de premier passage : administration par voie sublinguale, trans-cytanée :

Ex : patch cutané de trinitrine, d’oestro-progestatifs

Mais une faible biodisponibilité par voie orale ne vaut pas forcément dire inefficacité…

Ex = transformation en métabolites actifs (propanolol) mais faible biodisponibilité = grande variabilité inter-

individuelle

Quantification de l’absorption (pas uniquement digestive) : notion de biodisponibilité

Biodisponibilité=

1) Fraction F de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale (varie de 0% à

100% …)

2) Vitesse à laquelle elle l’atteint (Tmax = pic de concentration plasmatique systémique)

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Intérêts et inconvénients des différentes voies d’administration

Voie orale

Avantages :

- Facilité d’administration

- Adaptée aux traitements de longue durée

Inconvénients :

- Biodisponibilité variable

- Troubles digestifs induits

- Possible « effet de premier passage »

- Difficultés chez les enfants (voie rectale possible)

- Impossibilité pour certains patients (ex : coma, anesthésie)

Voie sous-

cutanée

Ex : insuline, HBPM

- Possibilité de traitements au long cours

- Variabilité de la biodisponibilité, contrainte pour le patient

Voie

transdermique

Patchs, crèmes, gels etc :

- Liposolubilité suffisante permettant le passage transcutané

- Possibilité de traitements au long cours (contraceptifs, nicotine, nitrés)

- Pour les gels : difficulté de contrôler la dose, problème pour la vie courante, auto-

administration obligatoire le plus souvent

Voies locales Inhalée, oculaire, nasale, auriculaire, cutanée etc…

= administration du médicament proche du site d’action

= fortes concentrations locales

=limitation du passage systémique et donc de certains effets inutiles ou indésirables

Voie

intraveineuse

- Biodisponibilité de 100%

- Pas d’effet de premier passage

- Doit se faire sous contrôle médical

- Risque d’infection nécessitant une sécurité élevée (asesie lors de l’injection, stérilité du

médicament…)

(La partie sur la voie intraveineuse n’est plus dans la diapo de cette année)

C- Distribution

Distribution = diffusion dans l’organisme à

partir de la circulation systémique

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Distribution :

o Transport sanguin (fixation partielle aux protéines plasmatiques)

o Diffusion tissulaire : passage du sang vers le tissu interstitiel : endothélium et paroi capillaire (structure

continue ou discontinue)

➔ Passage transmembranaire des membranes cellulaires qui dépend des propriétés physico chimiques des

molécules : liposolubilité / hydrosolubilité / ionisation / poids moléculaire

a) Transport sanguin : fixation aux protéines plasmatiques

Type 1 Type 2

Acides faibles

Albumine

Forte affinité

Faible nombre de sites

Possibilité de saturation

Risques d’interactions

Bases faibles et substances non ionisables

Albumine, globulines

Lipoprotéines

Faible affinité

Grand nombre de sites

Implications

Généralités

- Degré de fixation variable : 0% à 99%

- C’est la forme libre du médicament qui diffuse vers les sites d ’action et qui représente la forme active

- L’équilibre entre les concentrations plasmatiques et tissulaires dépend des rapports d’affinité entre les protéines tissulaires et plasmatiques

- Le % de fixation aux protéines plasmatiques ne permet pas en lui-même de prédire les conséquences sur la distribution tissulaire et la cinétique d’élimination d ’un médicament

A considérer

surtout pour les

médicaments à

forte fixation

protéique (>90%)

- Facteurs augmentant la fraction libre d ’un médicament : ➔ Hypoalbuminémie

➔ Compétition avec les substances endogènes (bilirubine, polypeptides) ➔ Interactions médicamenteuses : déplacement d’un site de fixation d’un

médicament par un autre

Ex : AINS déplacent la warfarine / Valproate de sodium déplace la phénytoine

Passage transmembranaire = endothélium vasculaire

Deux mécanismes principaux :

1) Diffusion passive : selon le gradient de concentration

2) Transport actif = transporteurs contre un gradient de concentration, saturable, spécifiques, dépensant de

l’énergie, site de compétition possible

b) Caractères de la diffusion tissulaire

Équilibre entre formes tissulaires libre et liée

Équilibre entre forme libre tissulaire et plasmatique

Les concentrations tissulaires varient en fonction de :

- La nature du médicament

- Le type de tissu : densité et affinité des accepteurs / récepteurs vascularisation :

Cœur, cerveau, foie, poumons = très vascularisés

Os, dents, cartilages, ligaments = peu vascularisés

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c) Volume de distribution

Quantification par le volume apparent de la

distribution :

Vd = Dose administrée / C0

Avec C0 = concentration plasmatique extrapolée à

l’origine

Vd = volume fictif dans lequel devrait se distribuer

le médicament pour être à la même concentration

que celle du plasma

C’est un volume fictif qui correspond au volume dans lequel devrait se distribuer le médicament pour être à la

même concentration que celle du plasma. Autrement dit c’est le volume à la même concentration que le plasma qui

contient la même dose de médicament que le corps. Il ne prend pas en compte le fait que certains organes vont

concentrer le médicament. (Explication de la ronéo de l’année dernière)

Exemples de volumes de distribution

Enoxaparine : 5 à 6 L

Warfarine: 5 à 6 L

Amitriptyline : 300 L

Digoxine : 600 L

Halopéridol : 1500 L

Volume apparent : pour avoir la même concentration dans tout l’organisme. Il ne tient pas compte des zones ou le

médicament va se concentrer.

Volume de distribution = pas de correspondance anatomique

Vd = Vp + Vt (fu/fut)

Avec Vp = volume plasmatique

Vt = volume tissulaire (extra-plasmatique)

fu = fraction libre plasmatique

fut = fraction libre tissulaire

(Le Vd est d’autant plus grand que le fu est grand…)

Remarques :

- Le plus petit Vd possible = volume plasmatique (3 L = 0,4 L/kg)

- Il n’existe pas de limite supérieure

- Un volume élevé signifie une forte affinité pour les protéines tissulaires

Facteurs modifiant le volume de distribution

Volumes liquidiens de l’organisme :

Déshydratation / Rétention hydro-sodée

Rapport masse maigre / tissu adipeux

Obésité / âge

Hémodynamique

Défaillance

Protéines plasmatiques :

+ = états inflammatoires, infectieux

- = dénutrition, syndrome néphrotique, insuffisance hépatique, grossesse, âge

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D- Elimination des médicaments : métabolisme et excrétion

Elimination des médicaments

o Biotransformations : principalement hépatiques

o Excrétion : forme intacte et métabolites (actifs ou non)

Rénale Hépatique Pulmonaire Lait maternel cutanée etc

Les hépatocytes possèdent un matériel pour métaboliser les xénobiotiques (médicaments)

o Biotransformations

Réactions de

phase I

- Modification de la molécule active : oxydations, réduction, hydrolyse

- Catalysées par des complexes multi-enzymatiques microsomiques (réticulum

endoplasmique) = mono-oxygénases.

- Les enzymes terminales des réactions de phase I sont les cytochromes P-450, ils fixent O2 et

transportent les électrons provenant du NADPH et oxyde le médicament. Il en existe

plusieurs familles : CYP 1 à 7

- Isoformes métabolisant les médicaments chez l’homme : CYP 1A2, 2A6, 2C-9-10, 2C19,

2D6, 2E1, et 3A4. Polymorphismes génétiques : CYP 2D6, CYP 2C9.

Cytochromes

P450

- Spécificité de substrat, (grande spécificité de substrat pour un substrat, mais aussi peu spécifique pour beaucoup d’autres substrats)

- Réactions rarement saturables lors d’excès de substrat (verapamil, phénytoine)

- Induction enzymatique possible : CYP 1A2, 3A4 (= induction du promoteur du gène de ces cytochromes)

- Inhibition enzymatique (par compétition)

Réactions de

phase 2

- Réactions de conjugaisons : glucuroconjugaison, sulfoconjugaison (interviennent

souvent après les réactions de type 1) → composés hydrosolubles éliminés par la

bile ou l’urine

- Fixe des gros groupements sur les médicaments : on augmente la taille de la

molécule, empêchant la diffusion à travers les membranes et permet l’excrétion

(cette phrase provient de la ronéo de l’an dernier)

Biotransformation des médicaments

Formation de métabolites donc 1 médicament = plusieurs molécules de l’organisme

Plusieurs métabolites (pas toujours identifiés) pour un même médicament

= actifs = toxiques

→ possibilité de précurseurs → risque de saturation

inactifs (pro-drogue) des fonctions de détoxification

/ ! \ Risque d’accumulation en cas d’insuffisance hépato-cellulaire

Pro-drogue

o Molécule dénuée d’effet pharmacologique mais dont la métabolisation va former une / des molécules

actives.

o Interaction forte absorption – métabolisme

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o Problématique :

- Pas de synthèse possible de la molécule active

- Pas d’absorption de la molécule active

o Solution : transformation chimique

Excrétion des médicaments et de leurs métabolites

Elimination hépatique

o Foie = excrétion des médicaments par la bile et possibilité d’un cycle

entéro-hépatique (réabsorption intestinale)

Risque d’accumulation des médicaments éliminés par le foie en cas

d’altération de la fonction hépatique (cholestase)

Elimination rénale o Filtration glomérulaire (clairance de la créatinine)

o Sécrétion tubulaire (transporteurs)

o Elimination rénale soit sous forme inchangée soit sous forme de

métabolite

o Seule la fraction libre est filtrée et seule la fraction non ionisée au pH

urinaire peut être réabsorbée par le tubule

/ ! \ Risque de surdosage en cas d’insuffisance rénale

➔ Intérêt d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine

(Evaluation par la formule de Crocroft et Gault)

Clairance de la créatinine = (140 – âge) x poids / créatininémie (mol/L)

Paramètres de la pharmacocinétique des médicaments

Paramètres pharmacocinétiques

1- Biodisponibilité = la fraction de substance absorbée qui atteint la circulation systémique

2- Volume de distribution = une mesure du volume dans lequel se répartit la substance dans l’organisme

3- Clairance = une mesure de la vitesse avec laquelle l’organisme élimine le produit

4- Demi-vie d’élimination = temps nécessaire à la décroissance de moitié des concentrations plasmatiques du

médicament

Cinétique linéaire (d’ordre 1)

o La quantité de substance traversant une membrane (ou barrière) par unité de temps (vitesse de transfert)

est proportionnelle à chaque instant à la quantité présente A d’un côté de la membrane :

o dA/dt = -kA

soit par intégration : A = A0. E-kt

soit à volume constant : C = C0.e-kt

= décroissance exponentielle

o A0 = quantité présente au temps t0

o C0 = concentration présente au t0

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Administration intraveineuse

o Modèle à un compartiment

Demi-vie d’élimination

= temps mis pour observer la diminution de 50% de la concentration plasmatique (ou de la quantité dans

l’organisme) de la substance (quelle que soit cette concentration ou quantité dans l’organisme)

T1/2 = 0,693 . Vd / Clairance

T1/2 = 0,693 / K (= constante de vitesse d’élimination)

Demi-vie = reflet de la clairance et du volume de distribution d’une substance

o Elle varie de quelques minutes à plusieurs semaines !!!

o Conditionne le temps d’élimination (= 5 demi-vies : 97% du médicament est éliminé…)

Ou le temps d’obtention du plateau d’équilibre (=5 demi-vies : 97% du temps nécessaire pour atteindre

le plateau…)

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o N’influence pas directement le niveau des concentrations plasmatiques (c’est la dose unitaire et

l’intervalle d’administration qui influent sur le niveau des concentrations plasmatiques)

II- Facteurs de variabilité des effets des médicaments

Environ 20% des patients ne répondent

pas aux doses recommandées et pour 5 à

20% des patients les doses recommandées

donnent des effets indésirables car elles

sont trop élevées pour eux. Cette

variabilité s’explique par des facteurs

génétiques, l’âge, la maladie, les

interactions médicamenteuses,

l’alimentation, des facteurs inconnus.

(explication provenant de la ronéo de l’an

dernier)

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Facteurs de variabilité des effets pharmacologiques des médicaments

- Age

- Sexe

- Grossesse

- Lactation

- Pratique d’activité sportive

- Exposition au soleil

- Maladie

- Infection

- Immunisation

- Prise de drogues

- Fumer du tabac ou du cannabis

- Boire de l’alcool

- Fièvre

- Stresse

- Fonctions rénale, hépatique cardio-vasculaire, gastro-

intestinale, immunologique

- Famine

- Concentration en albumine

- Facteurs diététiques

- Variations circadiennes et saisons

- Pression barométrique

- Exposition professionnelle

A- Pharmacogénétique

o Pharmacogénétique = étude des variabilités génétiques de réponse aux médicaments

Liées

1. au médicament :

d’ordre pharmacocinétique,

d’ordre pharmacodynamique

2. à la maladie

o Polymorphisme d’une séquence d’ADN chromosomique se définit comme une modification de la séquence

observée chez plus de 1% de la population

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B- Variabilité dans la réponse thérapeutique

Exemple à comprendre (issu de la ronéo de l’année dernière)

Pharmacogénétique des antagonistes de la VitK (Warfarin)

Deux « contrôles génétiques »

Effet – VKORC1 : oxydoréductase, qui active la vitK

Métabolisme – CYP2C19 : élimine le médicament

Les tests pharmacogénétiques permettent de sélectionner la dose de warfarine adaptée au patient :

➔ Réduire le nombre annuel d’hémorragies graves

➔ Réduire le nombre annuel d’accidents vasculaires cérébraux

➔ Réduire le coût de la santé

Cependant : la variabilité est multifactorielle. La génétique est rarement le facteur le plus important de la

variabilité. La pharmacogénétique n’est utile que pour certains médicaments.

C- Polymorphismes génétiques

Les facteurs dont dépend la dose individuelle requise en warfarin :

- Facteurs inconnus : jusqu’à 40%

- Génotype VKORC1 : jusqu’à 25%

- Génotype CYP2C9 : jusqu’à 15%

- Age, sexe, poids : jusqu’à 10-20%

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Polymorphismes génétiques : risques chez les métaboliseurs lents

o CYP2D6 : effet analgésique faible de la codéine (-morphine)

o CYP2C19 : différences pharmacocinétiques et d’efficacité l’oméprazole – Mopral

o NAT 2 : hypersensibilité au Bactrim

o TPMT : aplasie médullaire à l’azathioprine / 6-mercaptopurine

Variabilité liée à l’âge :

- Enfant

- Sujet âgé

D- Rôle central de la pharmacocinétique et en thérapeutique

80% eau

15% graisse

60% eau

25% graisse

60% eau

18% graisse

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- Maturation progressive : filtration glomérulaire

(FG) et sécrétion tubulaire (ST) → environ à 1 an valeur

adulte.

- La période la plus à risque est la première année de

vie car le foie et le rein ne sont pas encore complètement

matures.

(explication issus de la ronéo de l’an dernier)

ICH Classification des enfants par âge

o Nouveau-né prématuré : < 36

semaines de gestation

o Nouveau-né à terme : 0-27 jours

o Nourrisson (et « bambin ») : 28

jours – 23 mois

o Enfants : 2 – 11 ans

o Adolescents : 12 – 17 ans

Utilisation des données disponibles chez l’adulte est difficile car il

n’existe pas de lien de proportionnalité entre dose et poids.

L’équation ne peut pas être utilisée :

𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑒𝑛𝑓𝑎𝑛𝑡 (𝑚𝑔 / 𝑘𝑔) = 𝑑𝑜𝑠𝑒 𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑒 × 𝑝𝑜𝑖𝑑 𝑒𝑛𝑓𝑎𝑛𝑡 / 70

Les études pharmacocinétiques sont indispensables pour valider la

dose en fonction de groupes d’âge, tenant compte du degré de

maturation sur les étapes de disposition du médicament.

Des méthodes d’extrapolation peuvent aussi être utilisées.

Théorie de l’allométrie : la maturation d’un organe est liée à la

croissance de l’organisme entier. Donc tous les enfants du même âge

ont statistiquement le foie à un même stade de maturation.

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La maturation est ce qui fait la variabilité chez les enfants par rapport

aux adultes, alors qu’entre les adultes c’est la génétique qui explique la

variabilité.

A RETENIR : Dosage du paracétamol chez l’enfant = 60 mg/kg/jour

en 4 prises par jour soit 15mg/kg/ prise

(case de ce tableau issue de la ronéo de l’an dernier)

Arguments justifiant le monitoring d’un médicament

o Relation concentration- effet positive

o Fourchette thérapeutique étroite

o Variabilité pharmacocinétique élevée

o Méthode de dosage validée

o Paramètre validé

o Valeur ciblé définie

(Cyclosporine, FK506, Cellcept)

Dédicaces :) :

A ma co-ronéotypeuse et co-sta d’août, aux coïncidences de nos vies, liebe dich, Streichholzschächtelchen

A mon parrain, meilleur dessinateur et qui me supporte au quotidien ;) et aux gâteaux dinosaures

A Manon et ses histoires de poupées vaudou (heureusement qu’on a survécu à la paces ensemble pcq tu me fais un

peu peur), à Noémie et son amour des chips, à Camille et son rire incroyable

Aux totally spies, merci le trio de « parrains », à Thaïs, nos « combats » et échecs du mardi soir, à notre moment de

solitude au milieu de la piste verte et aussi à sa rose, à Laure et son saucisson/reblochon

A mes co-stagiaires, que j’aime quand même beaucoup, même Etienne qui est un peu agressif au sujet des blouses

à manches longues

A Sofiane, hâte de me battre à nouveau avec toi, et viens on ira pour de vrai à la natation l’année pro ?

A Solène, co-fifi

A Mahery, comment va ta jambe d’ailleurs ? et t’as bien appris l’anglais ?

A Kokona et son amour de la neige

A mes fifis

A la TTC, et toutes ses déclinaisons ( rpz les couchés et les clubbeurs)

A ma CO-RONÉOTYPEUSE jtm, merci de me supporter

A mon trouple LAULAU et GWENCO les meilleures chopes de la fac (je sais que vous êtes jaloux me les piquez

pas merci)

Au pur sang le MAHMOUD, laisse nous prendre des photos de toi sinon je fais comme Cyp dans ma prochaine

ronéo

A CYP ce génie des dédicaces, désolée la mienne sera moins bien, t’aura le droit d’essayer de me coucher si elle te

plait pas

A ma POPS, ma valentine, ma femme, ma daronne, ma soeur ( et oui ca fait bcp)

A JEANNE et nos coins bresom, nos discussions bresom, nos voyages en car bresom

A SOF, j’espère que si je te fais une dédi cette fois ci tu te souviendra de moi

A CLO L’APÉRO qui régale a coup de raclette et de Lambrosco

A DEGAB: ARRETE DE PETER TES VERRES CA ME STRESSE

A GH BAE continue de nous régaler avec ta drogue secrète

A mes CO-STA cette belle bande de fous de la science ( ou des couloirs, n’est-ce-pas?)

A la MOULAGA = top seks+TTC= , vivement l’été avec vous

En fait on aura pas de vacances parce les partiels sont décalés donc… à l’ÉTÉ qu’on ne verra pas cette année

Et enfin, à TOI qui a lu cette dédicace en entier, qui prend plus de temps à lire que la ronéo, bonne chance pour la

suite de ta carrière