CYTOPENIES CHIMIO ET RADIO-INDUITES :

PLACE DES FACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOÏETIQUES

S.BRAHIMI

Hématologie

C.H.Troyes

Facteurs de croissance granulocytairesFacteurs de croissance granulocytaires

• Molécules recombinantes du G-CSF humain

� FILGRASTIM ( Neupogen) : 1991

� LENOGRASTIM (Granocyte) : 1993 - glycosylé

� PEGFILGRASTIM (Neulasta) : 2002 – action prolongée

� BIOSIMILAIRES du Filgrastim : 2009� Tevagrastim

� Zarzio

� Ratiograstim

Gamme des produits disponibles

Facteurs de croissance granulocytairesFacteurs de croissance granulocytaires

Principales indications des CSFs

� Font l’objet de recommandations de bon usage

� Initialement : neutropénies chimio-induites

� Indications progressivement élargies :

� chimiothérapies myéloablatives suivies de greffe de CSH

� mobilisations des CSHP (auto et allogreffes)

� neutropénies chroniques sévères

� neutropénies au cours de l’infection VIH

Rôle du GRôle du G--CSF dans la granulopoCSF dans la granulopoïèïèsese

Autres

�

endothéliale

Macrophage

CYTOKINES: IL-1, TNF-α, IFN-α

G-CSF

CSH

Myéloblaste

Promyélocyte

Myélocyte

Métamyélocyte

Poly neutro

PROLIFERATION

MATURATION

Moëlle osseuse

Cancer du sein traité par Doxorubicine/Docetaxel : incidence des neutropénies fébriles (Misset et al., 1999)

38%

19%

Cancer du sein traité par Docetaxel + Pegfilgrastim ou

placebo (Vogel et al., 2005)1

Etudes pharmacoéconomiques: différences de coût (%)

induites par le G-CSF en prophylaxie primaire après chimiothérapie à dose

standard (méta-analyse: Esser et al., 2003)

Coût inférieur dans le groupe contrôle Coût inférieur dans le groupe G-CSF

Prophylaxie 2aire: 4 fois moins coûteuse que prophylaxie 1aire (Nichols et al., 1994)

19,3% plus coûteuse que le contrôle (Chouaib et al., 1998)

Les recommandations de bon usage de GLes recommandations de bon usage de G--CSFCSF

3 recommandations :3 recommandations :� ASCO : 2006

� EORTC : 2006

� NCCN : 2009

Risque de neutropRisque de neutropéénie fnie féébrile : 3 niveaux de risquebrile : 3 niveaux de risque

� élevé : ≥ 20%

� intermédiaire : 10 à 20%

� faible : < 10%

Facteurs personnels : Facteurs personnels :

Exemples de protocoles de chimiothExemples de protocoles de chimiothéérapie comportant un rapie comportant un

risque risque éélevlevéé (>20%) de neutrop(>20%) de neutropéénie fnie féébrile brile (d’après NCCN , 2009)

Type de cancer Combinaisons de chimiothérapie

Cancer du sein DOCETAXEL/TRASTUZUMAB – TAC - AT

Cancer gastrique TCF

LNH ICE - CHOP-14 – MINE – DHAP – ESHAP - HyperCVAD + Rituximab

Melanome Combinaisons basées sur le DACARBAZINE avec IL-2, IFN-alpha

SMD DECITABINE

Cancer ovarien TOPOTECAN - PACLITAXEL - DOCETAXEL

Cancer à petites ¢ TOPOTECAN

Cancer du testicule VelP - VIP – BEP - TIP

Cancer de la vessie MVAC

Exemples de protocoles de chimiothExemples de protocoles de chimiothéérapie comportant un risque rapie comportant un risque

interminterméédiaire (10diaire (10--20%) de neutrop20%) de neutropéénie fnie féébrile brile (d(d’’apraprèès NCCN, 2009)s NCCN, 2009)

Type de cancer Combinaisons de chimiothérapie

Cancer du sein DOCETAXEL – EPIRUBICINE – CMF classique – FEC→T

Cancer ORL CISPLATINE/TOPOTECAN – TOPOTECAN - IRINOTECAN

LNH R-CHOP – RFM -

Cancer colique FOLFOX

Cancer oesophage IRINOTECAN/CISPLATINE – EPIRUBICINE/CISPLATINE/FLUOROURACILE

Cancer ovarien CARBOPLATINE/DOCETAXEL

Cancer à petites ¢ ETOPOSIDE/CARBOPLATINE

Cancer du testicule ETOPOSIDE/CISPLATINE

Cancer du poumon

non à petites ¢

CISPLATINE/PACLITAXEL – CISPLATINE/VINORELBINE – DOCETAXEL –

CISPLATINE/IRINOTECAN - CARBOPLATINE/PACLITAXEL

SynthSynthèèse des recommandations:se des recommandations:GG--CSF en CSF en prophylaxie primaire prophylaxie primaire (1)(1)

� Réservée aux groupes à haut risque de NF ≥20%

� Pas de prophylaxie si risque faible <10% (EORTC et NCCN)

� Prophylaxie recommandée pour maintenir dose-intensité

Ex: CHOP pour LNH agressif du sujet âgé (ASCO)

� NCCN: les risques intermédiaires éligibles si chimiothérapie

adjuvante ou à visée curative

SynthSynthèèse des recommandations:se des recommandations:GG--CSF en CSF en prophylaxie primaire prophylaxie primaire (2)(2)

� ASCO et EORTC : prophylaxie primaire recommandée si

facteurs de risque liés au patient surajoutés bien que risque

de NF < 20% :

� Age > 65 ans

� PS ⇩

� épisodes antérieurs de neutropénie fébrile

� Envahissement médullaire

� Cancer à un stade avancé

� Hb< 12g/dl

� comorbidités rénales, hépatiques et cardio-vasculaires

SynthSynthèèse des recommandations:se des recommandations:GG--CSF en CSF en prophylaxie secondaire prophylaxie secondaire (1)(1)

� Tout patient ayant présenté un épisode de NF lors d’un cycle

précédent (ASCO, NCCN, EORTC)

� Si dose-intensité compromise du fait du risque de

neutropénie fébrile (ASCO et NCCN)

DurDuréée du traitement par Ge du traitement par G--CSFCSF

� Début : � au plus tôt ≥ 24 h après fin de la chimio

� peut-être retardé selon nadir prévisible tardif

�Durée : elle varie

� selon le protocole utilisé (ex: CHOP = 5j; DHAP = 8-10 j)

� facteurs individuels : antécédents de chimio ou radiothérapie, âge avancé, PS ⇩,…

� la réponse biologique (arrêt si PN> 1000/mm³ pendant 3 j)

Anémie par cancer – Etude ECAS

Colo

rect

al

Poum

on

Pros

tate

Ova

ire

OR

LG

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o-du

odén

alLy

mph

ome

Myé

lom

eM

yélo

dysp

lasi

eD’après Peter J. Barrett-Lee et al. , 2006

• 15367 malades dont 2956 hémopathies malignes

• >50% des patients ont une anémie au diagnostic

• 80% d’anémie sous chimiothérapie

ou en rechute

• 46% des patients anémiques traités (Hb<8,9 g/dl)

Conséquences de l’anémieConséquences de l’anémie

Favorise la progression tumorale?

Affecte la qualité de vie

Impact négatif sur la

réalisation du traitement

Facteur pronostique sur la survie?

▫ La fatigue : principale répercussion de l’anémie

▫ Pour 91% des patients atteints d’un cancer:

fatigue = obstacle majeur à la vie normale▫ Symptôme très souvent sous-estimé par les soignants

Impact de la fatigue sur les activités quotidiennes

D’après Curt G.A et al., 2000

Conséquences de l’anémieConséquences de l’anémie

Favorise la progression tumorale?

Affecte la qualité de vie

Impact négatif sur la

réalisation du traitement

Facteur pronostique sur la survie

L’anémie ⇧ le risque relatif

de décès par cancer de 65% :-Carcinome bronchique: 19%

- Cancer de prostate : 47%

- Lymphome : 67%

- Carcinomes cou et tête : 75%

Mécanismes de la résistance tumorale liée à l’hypoxie

Résistance thérapeutiqueà la radiothérapie

et à certains protocoles de chimiothérapie

INDIRECTE DIRECTE INDIRECTE

D’après Harrison L. et al., 2004

Buts du traitement de l’anémie par l’érythropoïétine

• 3 objectifs:

Réduire les besoins transfusionnels

Corriger les symptômes cliniques liés à l’anémie

Hb cible ~ 12 g/dl (idem � et �)

Hb (g/dl)Qu

ali

te d

e v

ie g

lob

ale

(1

00

mm

-LA

SA

)

AmAméélioration de la qualitlioration de la qualitéé de vie par correction de vie par correction

de lde l’’ananéémie par EPOmie par EPO

Demetri : 3x 10000 U/semaine - Glaspy : 3x10000 U/semaine - Gabrilove : 1x40000 U/semaine

Pas de réponse significative aux ASE :

dans 30 à 50% des cas

Facteurs prédictifs de la réponse :

Type de cancer et stade évolutif (inflammation,

envahissement médullaire,…)

Facteurs individuels influençant l’érythropoïèse

Production d’EPO endogène

Statut martial

Facteurs pronostiques de la réponse à l’EPO dans les syndromes myélodysplasiques

Score > +1

Score < -1

Score = ±1

74% de réponse

23% de réponse

7% de réponse

EPO (UI/l) <100 +2100-500 +1>500 -3

Besoins <2 CG/mois +2transfusionnels >2 CG/mois -2

•

(d’après S.PARK et al., 2006)

Carence martiale fonctionnelle

Inadéquation entre des besoins accrus en fer liés à l’érythropoïèse accélérée par l’EPO

la capacité de mise à disposition du fer par les macrophages

Données biologiques:

Fer IV > Fer oral (Henry, 2007)

Exemple de protocole :� Venofer : 100 mg/ semaine jusqu’à 6éme semaine

100 mg/2 semaines jusqu’à fin de l’EPO

Arrêt si ferritine ≥1000 ng/ml

▣ Ferritine N ou ր

▣ Fer sérique < 9µmol/l

▣ Saturation transferrine <20%

▣ RSTransferrine >7mg/l

Impact négatif des ASE sur la survie?

Arguments théoriques:

- Effet prolifératif des EPO

sur des lignées de cellules

cancéreuses humaines in vitro

Lai et al. (2006)

- Henke et al.(2006): impact négatif

chez les patients dont la tumeur

exprime des récepteurs à l’EPO ?

Impact négatif des ASE sur la survie?

▣ Plusieurs études suggèrent une surmortalité liée au

traitement par EPO

Gascoin P. (2008): méta-analyse portant sur 39 études et 9652 pts

▫ ⇧risque de mortalité de 1,03

▫ Effet observé lors des prescriptions hors indications (patients non

anémiques, en cours de radiothérapie ou ne recevant pas de chimiothérapie)

Bohlius J. (2009): méta-analyse incluant 53 études et 13933 pts

▫ mortalité⇧de 17% [HR] 1,17 sur l’ensembles des patients et

survie globale ⇩ de 6%

▫ mortalité⇧ de 3% après exclusion des patients hors indications

( résultat non significatif)

Traitement par ASE et risque thromboembolique

Thromboses fréquentes au cours du cancer (RR = 4 à 6)

Données de la littérature contradictoires

Méta-analyse de Bohlius (2006) :

⇧significative des phénomènes thromboemboliques (RR = 1,6)

Mais, méta-analyse de Bohlius (2009):

pas d’⇧de la mortalité chez les pts ayant des antécédents

thromboemboliques ⇨ Effet bénéfique du TRT préventif?

CONDUITE PRATIQUE DU

TRAITEMENT PAR ASE

Hb<10 g/dlStatut martial?

(CS≥20% - ferritine≥100 ng/ml)

Initiation du TRT par EPOEpoétine alfa: 40 000 U/semEpoétine β: 40 000 U/semDarbepoétine alfa: 2,25µg/kg/sem ou 3 µg/kg/2 semou 500 µg/3 sem

RépondeurSi Hb augmente ≥ 1g/dl après4 sem d’époétine-α ou β ou6 sem de darbépoétine alfa

Non répondeurAugmenter époétine alfa à 60000 U /sem Augmenter époétine β à 60000 U/sem

Augmenter darbépoétine alfa à 4,5 µg/kg/semou 5 µg/kg/2 sem

RépondeurSi Hb augmente ≥ 1g/dlaprès 8 sem d’époétine-α ou βou 12 sem de darbépoétine-α

Non répondeurEnvisager un arrêt du TRTpar EPO

Adapter la dose d’EPOpour maintenir Hb à 12 g/dlÀ poursuivre 1 mois après la fin du TRT

D’après H.Henry, 2007

Résumé des recommandations

EORTC ASCO/ASH SOR FDA NCCN

Indication Anémie

symptomatique

sous CT

Anémie

symptomatique

sous CT

Anémie

symptomatique

sous CT

Anémie

symptomatique

sous CT

Anémie

symptomatique

sous CT

Initiation < 11 g/dl < 10 g/dl < 10 g/dl < 10 g/dl < 10 g/dl

Cible 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl

Limite sup 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl 12 g/dl

Prophylaxie

Radiothérapie

Non indiquée Non indiquée Non indiquée Non indiquée Non indiquée

Que retenir?Que retenir?

Pas d’EPO hors indication

ATCD thromboemboliques : pas de CI si

traitement préventif?

Bien vérifier le statut martial

Ne pas dépasser la cible : Hb=12 g/dl

surveillance bio régulière

Facteurs de risque individuels de neutropFacteurs de risque individuels de neutropéénie nie

fféébrile postbrile post--chimiothchimiothéérapie rapie (d(d’’apraprèès NCCN, 2009)s NCCN, 2009)

Age ≥ 65 ans

Chimiothérapie et/ou radiothérapie antérieure

Antécédents de neutropénie ou envahissement médullaire

Anomalie préexistante:Neutropénie

Infection

Chirurgie récente

AEG avec PS ⇩

Comorbidités : rénale, hépatique ou cardiovasculaire

Cancer du sein traitCancer du sein traitéé par une combinaison Doxorubicine/Docetaxel : par une combinaison Doxorubicine/Docetaxel :

neutropneutropéénies grade 4 nies grade 4 (Holmes et al., 2002)

Incidence des neutropIncidence des neutropéénies grade 4 /cycle Durnies grade 4 /cycle Duréée moyenne (j) des neutrope moyenne (j) des neutropéénies grade 4nies grade 4

Correction des causes d’anémie autres que le cancer

SymptomatiqueHb 9 – 11 g/dl

AsymptomatiqueHb ≤ 11,9 g/dl

Hb < 9 g/dlTaux Hb normal

Prophylaxie Prophylaxie

non recommandnon recommandééeeASE

ASE selon facteurs individuels

Discuter transfusionASE selon facteurs individuels

Traitement jusqu’à Hb ≈ 12 g/dl

Recommandations EORTC, 2007

Correction de la carence fonctionelle en ferpar administration de fer IV

NORMAL

EPO

EPO + FER IV

Macrophages Plasma Moëlle osseuse(ferritine) (transferrine) (hémoglobine)

IV

GR