D o s s i e r20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/... · 2006. 7. 13. · D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE Les traitements

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE

Les traitements d’éradication deHelicobacter pylori

1. Évaluation clinique

2. Évaluation pharmaco-économique

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle2001, XXII, 5

SOMMAIRE

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Dossier du CNHIMDossier du CNHIM2001 Tome XXII, 5

Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, surle fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité deRédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et cer-tains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOS-SIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réaliseune analyse scientifique critique, la plus objective possible.

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S o m m a i rS o m m a i r eeÉchos du CNHIM Marie Caroline Husson

ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE :

Les traitements d’éradication deHelicobacter pylori

Éditorial Michel Mignon


Généralités : infection à H. pylori et maladie ulcéreuse

IntroductionSécrétion acide gastriquePhysiologie - Régulation. ÉpidémiologiePrévalence-Incidence - Mode de contamination. Éléments de bactériologiePhysiopathologie La maladie ulcéreuse gastro-duodénale - Autres pathologies dues à H. pylori .

Diagnostic de l’infectionLes méthodes invasives - Les méthodes non invasives - Mise en oeuvredes tests.

Traitements d’éradication de H. pylori

GénéralitésÉvolution des traitementsMonothérapie - Bithérapie - Trithérapie - Quadrithérapie.Médicaments utilisésLes antibiotiques - Les antisécrétoires. Études cliniquesMéthodologie - Cas des enfants - Choix des médicaments et des associations - Conclusion.

Stratégie thérapeutique (conférences de consensus)Généralités - Traitement de première intention - Traitement de secondeintention. Évaluation thérapeutiqueLa durée du traitement - Les causes d’échec de l’éradication.Perspectives : la vaccination

2. Évaluation pharmaco-économiqueIntroductionCaractéristiques des études relatives à l’impact économiqueModélisation - Horizon temporel - Sources de données - Analyse de sen-

sibilité - Au total.

Analyses coût-efficacité des traitements éradicateurs de H. pyloriAnalyse coût-efficacité des traitements éradicateurs et du test devérification de l’éradication de H. pylori Analyse coût-utilité des traitements éradicateurs de H. pyloriConclusionGlossaire

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Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique

Dossier 2001, XXII, 5 2

ÉÉ c h o s d u C N H I Mc h o s d u C N H I M

Transparence : une règle pour les éditeurs d’information

Pour tous ceux dont le métier est de mettre à disposition des professionnels de santé une information objective sur le médi-cament, il a toujours été clair que cela implique aussi de fournir à l’utilisateur-lecteur-consultant tous les éléments clefsqui ont contribué à son élaboration et aux modalités de sa diffusion.Plus précisément :- des éléments directs, par exemple citer toutes les sources, expliciter les modalités de traitement des données, définir pré-cisément la population ciblée,- des éléments indirects, notamment le mode de financement du support (revue, site internet, logiciel), l’identité des auteurset les éventuels conflits d’intérêt..

Conscient de l’importance de cette transparence, ne serait-ce que pour exercer convenablement leur métier, un certainnombre de professionnels se sont organisés pour élaborer des critères de qualité(http://www.apuis.com/santé/fqualicO.htm)*, des codes d’éthique (http://www.hon.ch)*, des méthodes d’évaluation de laqualité par l’utilisateur ou l’administrateur de site (technique du net scoring).

Finalement aujourd’hui, le panorama du net peut être schématisé en deux grandes catégories. D’un côté, il y a toute unesérie de sites qui répondent à des exigences dites de " marché ", catégorie à laquelle le support papier nous a depuis long-temps habitués. D’un autre côté, beaucoup plus discrète, la catégorie des “transparents” sans intérêt marchand premier.C’est dans cette dernière catégorie que se situe bon nombre de bases de données bibliographiques, dont l’intérêt dans laprogression de l’evidence-based medicine est évident, au moins en théorie (http://pubmedcentral.nih.gov)*, et certainesbases factuelles sur le médicament.

Dans ce contexte l’AFSSAPS a développé avec les éditeurs de bases de données une charte définissant quelques grandsprincipes du traitement de l’information officielle sur le médicament. L’accent est mis sur l’identification (référencement)de l’information issue des sources officielles (EPAR ou RCP) et de celle relevant d’un travail d’auteur qui, ainsi identifiée,peut constituer une valeur ajoutée.Les bases de données se doivent d’être exhaustives, sur toutes les spécialités commercialisées en France au moins, et res-pecter quelques principes élémentaires de transparence : " indiquer les intérêts éventuels des auteurs, le mode de finance-ment de la base, assurer l’indépendance du capital de l’éditeur par rapport à tout laboratoire pharmaceutique… ".Il est souligné l’importance de l’actualisation (date de dernière mise à jour, délai garanti par l’éditeur) et de l’absence detout caractère publicitaire dans la présentation des données.

Jusque là rien de surprenant, ni problématique pour le CNHIM qui a fait sien ces grands principes depuis sa création.

Par contre, un certain nombre de problèmes soulevés par les éditeurs, et très handicapants en terme de qualité, restent sanssolution :- les inhomogénéités (entre génériques, entre médicaments d’une même classe), voire erreurs des RCP,- la carence de définitions officielles, de thesaurus, de classifications, - et de façon plus terre à terre, les " piles " de papier reçues mensuellement…

Qualité et transparence devraient aller de pair.

Marie Caroline HussonRédatrice en chef Dossier du CNHIM

*pages consultées le 10/09/2001

Évaluation thérapeutique Éradication de Helicobacter pylori


Les traitements d’éradication de Helicobacter pylori

Éditorial1. Évaluation clinique2. Évaluation pharmaco-économique

Résumé.Helicobacter pylori (H. pylori) joue un rôle majeur dans la genèse des lésions de la maladie ulcéreuse. L'infection à H.pylori figure parmi les infections bactériennes chroniques les plus répandues dans le monde. Dans les pays en voie de déve-loppement, l'infection se contracte dans la petite enfance. La prévalence dans les pays industrialisés diminue en raison del’amélioration constante des conditions de vie d'une part, et d’un accès plus large aux antibiotiques durant l'enfance d'autrepart. Le mode de transmission de H. pylori n'est pas totalement élucidé. Le mode de contamination privilégié est la conta-mination oro-orale, à partir du réservoir humain constitué par la présence de H. pylori dans l'estomac, favorisée par lapromiscuité. La possibilité d’une contamination oro-fécale est controversée.H. pylori est un bacille à Gram négatif, micro-aérophile, spiralé ou incurvé. Il présente une grande activité uréasique.Dans la maladie ulcéreuse primitive gastroduodénale H. pylori colonise la muqueuse gastrique et provoque une altérationdu mucus et des lésions de la muqueuse. Lors des repas, il augmente la quantité de gastrine produite du fait de la sécré-tion acide. Il induit également la production de cytokines à l'origine d'une inflammation et d'une réaction immunitairehumorale et cellulaire. En dehors de la maladie ulcéreuse, l’implication de H. pylori dans certaines pathologies {carcino-me et lymphomes malins gastriques du Mucosa Associated Lymphoid Tissue (MALT)} ne fait aucun doute. En revanche,dans certaines pathologies cardio-vasculaires, elle reste hypothétique.La recherche de H. pylori, qu'il s'agisse du diagnostic de l'infection ou du contrôle de l'éradication fait appel : soit à desméthodes invasives, à partir de biopsies antrales et fundiques nécessitant une endoscopie, soit à des méthodes non inva-sives ne nécessitant pas le recours à une endoscopie (test respiratoire à l'urée marquée, notamment). Les indications de l’éradication de H. pylori font l’objet de discussions. Les indications reconnues par tous sont les ulcèresduodénaux, les ulcères gastriques et les lymphomes malins gastriques du MALT. Son éradication dans la dyspepsie nonulcéreuse est discutée ; elle n’est pas justifiée dans la prise en charge du reflux gastro- œsophagien ou de la gastrite chro-nique. Les schémas thérapeutiques sont choisis en fonction des facilités d’observance, des effets indésirables et du coût.L’éradication de H. pylori étant bactériologiquement difficile, les traitements doivent associer deux antibiotiques et un trai-tement antisécrétoire à forte posologie pour élever le pH intra-gastrique. Les monothérapies et les bithérapies se sont avé-rées inefficaces. À ce jour, les trithérapies constituent les associations les plus efficaces. En France, les associations d’uninhibiteur de la pompe à protons à double dose, et de deux antibiotiques (clarithromycine, amoxicilline ou métronidazole)pendant 7 jours sont les plus efficaces et assurent au moins 70 % d’éradication.En cas d'échec des trithérapies, une qua-drithérapie - inhibiteur de la pompe à protons ou antihistaminique H2 et trithérapie composée de bismuth - peut être pro-posée, notamment aux États-Unis.Différentes conférences de consensus (nord-américaines, européennes, françaises) ont tenté de dégager une stratégie thé-rapeutique. En France, deux types principaux de trithérapies ont été retenus. Le «régime de Bordeaux» associe inhibiteurde la pompe à protons (double dose) + clarithromycine (500 mg x 2/j) + amoxicilline (1 g x 2/j). Moins utilisé, le «régi-me Bazzoli» inclue un imidazolé : inhibiteur de la pompe à protons (double dose) + clarithromycine (500 mg x 2/j) + imi-dazolé (métronidazole à 500 mg x 2/j, principalement). La durée de traitement est de 7 jours. Un deuxième traitement est légiti-me si l’indication d’éradication est toujours posée et l’échec bactériologique documenté.Un allongement de la durée du traitement à 10 ou 14 jours peut être également envisagé.La résistance aux antibiotiques constitue la principale cause d’échec des traitements d’éradication et explique les 30 %d'échecs observés avec les trithérapies recommandées. La mise à disposition d'un vaccin prophylactique et/ou thérapeutique est à l’étude.Malgrè des différences au niveau des systèmes de santé, tous les résultats des études de pharmaco-économie sont concor-dants et montrent que les traitements éradicateurs de H. pylori dans l’ulcère duodénal sont coût-efficaces.

Mots clés : Amoxicilline, antibiotique, bismuth, clarithromycine, Helicobacter pylori, imidazolé, inhibiteur pompe à pro-tons, métronidazole, ranitidine, revue, tinidazole, ulcère gastroduodénal.

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A l’intense intérêt suscité dès 1990 par la découverte du rôle physiopathologique et/ou étiologique del’Hélicobacter Pylori (HP) en pathologie gastro-duodénale (GD) succède aujourd’hui un relatif désenchantement vis à visdes possibilités de s’en débarrasser.

Les raisons en sont multiples : La première d’entre elles est qu’un même germe peut difficilement être responsable de pathologies qui s’excluent

mutuellement : l’ulcère duodénal (UD) et le Cancer Gastrique par exemple faisant apparaître l’intervention d’autres fac-teurs, en particulier le rôle de l’Hôte, notamment de son statut nutritionnel ou de sa capacité secrétoire d’acide gastrique(1).

La seconde raison qui aurait dû dès le départ tempérer les estimations excessives des performances de la stratégied’éradication de HP dans l’UD est la différence entre a) évaluations "per protocole" et "en intention de traiter (2), et plusencore entre b) essais "académiques "et pratique de ville : dans le premier cas, en effet, le premier souci est d’exclure lessujets dont la capacité d’adhérer au traitement n’est pas certaine, or, par faute de temps et/ou de force de conviction l’ob-servance en ville est usuellement, pour toute forme de traitement de maladie chronique, de l’ordre de 60 %. Les effetssecondaires, quoique rares et, le plus souvent bénins contribuent aussi à la difficulté d’une bonne observance.

La troisième raison, non connue lors du lancement en France de la pratique de l’éradication de HP, est la consta-tation de résistance de HP au Métronidazole et à la Clarithromycine, en attendant celle à l’Amoxycilline déjà signalée parquelques uns (3), qu’elles qu’en soient les causes, instabilité génomique de HP, par exemple.

Dans ces conditions il ne faut pas s’étonner que le taux réel d’éradication de HP en France soit plus proche des 70% que des 90 voire 95 % initialement annoncé avec le traitement de première ligne.Il convient d’ailleurs de rappeler aussi aux lecteurs qu’éradiquer HP, fut ce définitivement (?), ne signifie pas débarrasserle malade de tout symptôme : ainsi dans l’UD, par exemple, la remarquable prévention des rechutes et des complicationsconstatée jusque là n’empêche pas 30 à 40 % des patients de continuer à souffrir de leur épigastre (reflux gastro-œsopha-gien, dyspepsie non ulcéreuse à forme "ulcer-like" ?) et ce d’autant plus qu’éradiquer HP ne veut pas nécessairement direa) ramener l’agression clorhydro-peptique gastrique dans les zones de la normale (4) et b) faire régresser la métaplasiepylorique du bulbe duodénal, facteur factorisant de l’UD (5). On oublie aussi trop souvent qu’hypergastrinémie ne rimepas toujours avec hyperacidité (la gastrinémie pouvant être aussi élevée dans l’atrophie gastrique de la maladie de Biermerque dans le syndrome de Zollinger-Ellison (6).

Il faut donc, se féliciter de l’excellent travail fourni par le CNHIM en mettant à jour de façon très documentée uneévaluation très rigoureuse de la stratégie d’éradication d’HP dans le traitement des affections digestives hautes où son rôlepathologique est impliqué, en particulier en cas d’échec du premier traitement. La revue commence par un rappel a) de laphysiologie secrétoire de l’estomac, devenue assez compliquée et en partie perturbée par HP, b) de l’épidémiologie de l’in-fection à HP, c) des tests de dépistage de HP. Elle comporte ensuite de nombreux tableaux facilement lisibles et trèsexhaustifs indiquant les performances des traitements d’éradication qu’il y ait ou non utilisation des antisecréroires puis-sants (IPP) ; une large bibliographie complète enfin ce très opportun numéro de la Structure d’information sur le médica-ment qu’est le CNHIM.

1- Graham DY. Helicobacter infection in the pathogenesis of duodenal ulcer and gastric cancer : a model. Gastroentérology 1997 ; 113 : 1983-19912- Hopkins RJ, Girardi LS, Turney EA. Relationship between Helicobacter Pylori eradication and reduced duodénal and gastric ulcer recurrence : aReview. Gastroenterology 1996 ; 110 : 1244-12523- Wu H, Shi XD, Wang HT, Liu JX. Resistance of Helicobacter Pylori to Metronidazole, Tetracycline and Clamoxycilline. J Anti-microb.Chemother 2000 ; 46 : 121-1234- Courillon – Mallet A. Infection à Hélicobacter Pylori et sécrétion gastrique acide. Gastroentérol. Clin. Biol 1997 ; 21 : 140-1475- Kim N, Lim SH, Lee KH, Choi SE. Long-term effeect of Helicobacter Pylori eradication on gastric métaplasia in patients with duodenal ulcer. JClin Gastroenterology 1998 ; 27 (3) : 246-2526- Mignon M, Jaïs Ph, Cadiot G, Ben Yedder D, Vatier J. Clinical features and advances in biological diagnostic criteria for Zollinger-Ellison syn-drome in Mignon M, Jensen RT eds. Endocrine tumorrs of the pancreas. Bale : karger, 1995 : 223-239



Professeur Michel MIGNON Hôpital Bichat Claude Bernard AP-HP Paris

Les traitements d’éradication de Helicobacter pyloriÉditorial


Dossier 2001, XXII, 5

Introduction

Initialement dénommé Campylobacter pyloridis, la bactérieHelicobacter pylori (H. pylori) fut isolée pour la premièrefois en 1982 à partir d'une biopsie chez un patient souffrantde gastrite (77). Cette découverte est à l'origine d'innom-brables publications qui ont révolutionné l'approche phy-siopathologique de la maladie ulcéreuse en démontrant lerôle majeur de H. pylori dans la genèse des lésions. Demême, il a été montré l'existence d'un lien entre l'infectionà H. pylori et l'apparition de cancer et certains types de lym-phome gastrique.Des travaux plus récents suggèrent que H. pylori pourraitêtre impliqué dans d'autres pathologies, intéressant notam-ment le système cardiovasculaire : infarctus du myocarde(maladie aiguë et non installation de la plaque) et purpuraidiopathique, et peut-être certaines anémies, la migraine,etc.

Malgré l'extrême fréquence de l'infection dans le monde,particulièrement dans les pays en voie de développement,les diverses études épidémiologiques n'ont pas permisd'élucider entièrement le (les) mode (s) de contamination.La transmission est interhumaine, notamment par lesvomissements ou les selles en cas de diarrhées (137).

Les traitements d'éradication ont fait la preuve de leur effi-cacité, cependant leur mise en oeuvre dans les pays en voiede développement où 80 % de la population de moins de 10ans est contaminée apparaît illusoire sur le plan collectif.

En France l'optimisme qui a initialement prévalu avec lestrithérapies associant deux antibiotiques et un inhibiteur dela pompe à protons a dû être tempéré pour 2 raisons :

- un taux d'éradication de seulement 70 % au lieu des 90 %initialement rapportés,

- l'apparition de résistances qui laissent peu d'alternatives enraison, notamment, de l'impossibilité d'utiliser des spéciali-tés à base de sels de bismuth.

Dès lors, une éventuelle stratégie d'éradication repose sur lavaccination. Les recherches progressent mais il reste denombreuses étapes de mise au point à réaliser avant d’espé-rer pouvoir éradiquer H. pylori par un vaccin seul.

Après un rappel de la physiologie de la sécrétion acide gas-trique et de sa régulation, l'infection à H. pylori et sesconséquences seront abordées, avant l’étude des différentstraitements d'éradication, sujet du présent Dossier duCNHIM.

Sécrétion acide gastrique (5, 15)

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En bref. La sécrétion acide se fait au niveau des cellulespariétales des glandes fundiques de l’estomac. Elle est sousle contrôle d'une enzyme dite pompe à protons ou ATPase(H+, K+) qui peut être stimulée ou inhibée. La gastrine,l'acétylcholine, l'histamine augmentent la sécrétion acide,tandis que la somatostatine l'inhibe. Le nerf vague stimuleles cellules pariétales et la production de gastrine.La sécrétion acide suit un rythme nycthéméral, varie d'unjour à l'autre et est influencée par des facteurs psycholo-giques et environementaux. A l'état basal, la sécrétion acide est de 3 à 5 mmolHCl/heure. Elle passe à 25-35 mmol HCl/heure en phase desécrétion maximale au cours du repas. Le volume des sécré-tions gastriques dépend de la nature du repas et oscille entre800 et 1300 ml en 4 heures. Les protéines stimulent la pro-duction acide tandis que les graisses l'inhibent. Les glucidessont sans effet. La distension fundique stimule directementla production acide.

Les traitements d’éradication de Helicobacter pylori


Isabelle Thiébaux*, Claude Demange* et la participation du comité de rédaction

* Service Pharmacie, Centre Hospitalier, BP 246, 88187 Saint-Dié Cedex

Remerciements : Francis Mégraud (Bordeaux), Frédéric Gottrand (Lille), Michel Mignon (Paris)

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Généralités : infection à H. pylori et maladie ulcéreuse



Physiologie

La paroi gastrique, dont l'épaisseur avoisine 0,5 cm, estconstituée de 4 tuniques : la muqueuse (tunique interne), lasous muqueuse, la musculeuse et la séreuse (tunique externe).

La muqueuse, épaisse de 1 mm environ, se compose de 3couches :

- l'épithélium de surface qui est en contact avec le contenugastrique et dont le rôle est la sécrétion du liquide gastrique,soit 1,5 à 2 litres par jour,

- le chorion ou lamina propria, tissu conjonctif vasculariséet innervé ; il contient également des cellules : lympho-cytes, plasmocytes, mastocytes riches en histamine,

- la musculaire qui est en contact avec la sous muqueuse ;elle est formée par la juxtaposition de deux couches demuscle lisse (circulaire interne et longitudinale externe).

L'épithélium de surface, tant sur le plan histologique quefonctionnel, se différencie en deux zones : le fundus et l'antre.

Le fundus correspond aux deux tiers supérieurs de l'esto-mac. Son épithélium est composé de glandes fundiqueslongues tubuleuses et simples. Ces dernières sont consti-tuées de plusieurs types cellulaires (figure 1) :

- les cellules à mucus qui sécrètent le mucus et les bicarbo-nates (les prostaglandines stimulent cette production),

- les cellules pariétales qui sont le siège de la sécrétion acideet de la production de facteur intrinsèque,

- les cellules principales qui sécrètent le pepsinogène,

- les cellules endocrines plus rares :. les cellules D sécrètent la somatostatine,. et les cellules entérochromaffines-like sécrètent l'histamine.

L'antre correspond au tiers inférieur de l'estomac. Son épi-thélium est constitué de glandes antrales courtes, tubuleuseset ramifiées. Ces dernières contiennent des cellules àmucus, ainsi que des cellules endocrines (cellules D qui sécrè-tent la somatostatine et cellules G qui sécrètent la gastrine).

La cellule pariétale, uniquement présente dans le fundus,est à l'origine de la sécrétion acide. C'est une cellule volu-mineuse très riche en mitochondries ce qui traduit une acti-vité intense. Elle présente une invagination apicale bordéede nombreuses villosités qui assurent une grande surfaced'échange avec la lumière gastrique. En phase sécrétoireintense, l'invagination s'amplifie. La sécrétion acide estsous le contrôle d'une enzyme dite pompe à protons ouATPase (H+, K+) qui peut être stimulée ou inhibée. Lamembrane basale de la cellule pariétale recèle de nombreuxrécepteurs. Les substances telles que la gastrine, l'acétyl-choline, l'histamine augmentent la sécrétion acide, tandisque la somatostatine l'inhibe (figure 2).

Régulation

1. Généralités

La sécrétion acide suit un rythme nycthéméral avec unmaximum entre 14 et 23 heures et un minimum entre 5 et11 heures. Elle est variable d'un jour à l'autre. Elle estinfluencée par des facteurs psychologiques et environne-mentaux.

A l'état basal, la sécrétion acide est de 3 à 5 mmolHCl/heure. Elle passe à 25-35 mmol HCl/heure en phase desécrétion maximale au cours du repas.

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Figure 1 : Glande fundiqued’après Ito S et Winchester RJ in Bockus (15)

cellules à mucus

cellules à mucus

cellules endocrines

cellules principales

cellules pariétales



L'alimentation constitue le stimulant physiologique de lasécrétion acide. Schématiquement on distingue 3 phases :

- la phase céphalique qui correspond à la vue et l'odeur durepas,

- la phase gastrique qui coïncide au séjour gastrique du bolalimentaire,

- la phase intestinale qui correspond au passage des ali-ments dans l'intestin.

C'est au cours de la phase gastrique que la sécrétion acideest à son apogée. Dès l'ingestion, la sécrétion augmente pour atteindre sonmaximum 30 à 60 minutes après le début du repas. Puis àmesure que le bol alimentaire s'évacue, le pH diminue pouratteindre un pH d'environ 2 à la 2ème heure. Le volume des sécrétions gastriques dépend de la nature durepas et oscille entre 800 et 1300 ml en 4 heures.

2. Stimulation de la sécrétion acide

La sécrétion acide fait intervenir différents facteurs.

2.1. Nature du repas

Les protéines stimulent la production acide tandis que lesgraisses l'inhibent. Les glucides sont sans effet.

2.2. Distension fundique

La distension fundique est liée à la présence des aliments.Elle stimule directement la production acide.

2.3. Facteurs neurohormonaux

La gastrine et le nerf vague occupent une place prépondé-rante dans la régulation de la sécrétion acide (figure 3).

* La gastrine est produite par les cellules G situées dansl'antre, mais également dans le duodénum. Sa sécrétion est elle même stimulée par :

- la distension de l'estomac et la présence dans le bol ali-mentaire de certains nutriments tels que les peptides, desacides aminés (tryptophane, phénylalanine) et les sels decalcium ; les nutriments agissent directement sur la libéra-tion de gastrine ou par l'intermédiaire d'une substance diteGRP (gastrin releasing peptide),

- la stimulation vagale : le nerf vague joue un rôle com-plexe dans la production de gastrine en inhibant (afférencescholinergiques) ou en stimulant (afférences faisant interve-nir le GRP) la production de gastrine.

* Le nerf vague exerce son influence à plusieurs niveaux :

- stimulation directe des cellules pariétales,

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M1 et M3 : récepteurs musculaires de type 1 et 3 ; SSTR : récepteur de la somatostatine ; G : récepteur de la gastrine ; H2 et H3 : récepteur histaminique de type 2 et 3 ; EC-L : cellule entérochromaffine-like ; HCl : acide chlorhydrique, ~ (H+, K+,) ATPase.

Figure 2 : Cellule pariétale d’après Bado (5)



- stimulation indirecte de la sécrétion acide par l'intermé-diaire de la gastrine en stimulant les cellules G, ou, par l'in-termédiaire de l'histamine en stimulant les cellules entéro-chromaffines-like,

- par ailleurs, le nerf vague stimule la production de pepsi-nogène.

3. Inhibition de la sécrétion acide

3.1. Rétro-contrôle négatif

Le principal mécanisme d'inhibition résulte d'un rétro-contrôle négatif lié au pH et fait intervenir la gastrine. Toutediminution du pH proche de 2 ainsi que l'arrivée d'acidedans le duodénum entraîne une augmentation de somatosta-tine.

Cette dernière inhibe la sécrétion de gastrine et s'ajoute àl'effet suppresseur des fibres cholinergiques du nerf vague.

D'autres substances inhibent également la production degastrine. Ce sont : la sécrétine, le glucagon, le VIP (vasointestinal peptide), le GIP (gastric inhibitory peptide) et leCGRP (calcitonin gene related peptide).

3.2. Autres mécanismes

* Les prostaglandines (PGE1, PGE2) inhibent l'accumula-tion d'AMP cyclique induite par l'histamine au niveau de lacellule pariétale.

* L'introduction de graisses dans l'intestin inhibe la pro-duction acide.

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Figure 3 : Régulation neurohormonale de la sécrétion acide d’après Bado (5)

Ach : acétylcholine ;GRP : gastrin releasing peptide ;VIP : vasointestinal peptide ;+ : effet stimulant ; - : effet inhibiteur ; EC-L : cellule entérochromaffine-like ;HCl : acide chlorhydrique ;



Épidémiologie

Prévalence, incidence

En raison de sa très forte prévalence dans les pays en voiede développement, l'infection à H. pylori figure parmi lesinfections bactériennes chroniques les plus répandues dansle monde.

Elle est liée à des conditions socio-économiques défavo-rables, durant l'enfance, des personnes atteintes. Son incidence qui augmente avec l'âge permet de différen-cier la situation des pays industrialisés de celle des pays envoie de développement (20, 40, 68, 81, 87, 123).En Europe, il existe un gradient nord-sud de prévalence.

Dans les pays en voie de développement, l'infection secontracte dans la petite enfance avec une forte progression,puisque 70 à 80 % des enfants de 10 ans sont atteints. Letaux atteint son maximum à partir de l'adolescence avec 80à 90 % des adultes atteints (figure 4).

Dans les pays développés, l'incidence de l'infection est net-tement inférieure durant l'enfance puisque seulement 10 %des enfants de 10 ans sont atteints. Chez les adultes, respectivement 20 % des moins de 40 anset la moitié des plus de 50-60 ans sont atteints (figure 5).Or il ne semble pas que les adultes se contaminent tardive-ment. Il est admis un effet lié aux générations. L'hypothèseretenue est la suivante : les adultes de 60 ans sont nés avant1945 alors que les conditions socio-économiques et d'hy-giène étaient moins favorables.

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Figure 5 : Prévalence de l’infection à H. pylori dans les pays en voie de développement

d’après Marshall (78)

Figure 4 : Prévalence de l’infection à H. pylori dans les pays en voie de développement

d’après Marshall (78)

Actuellement la prévalence dans les pays industrialisésdiminue (20, 68) en raison de l’amélioration constante desconditions de vie, d'une part, et d’un accès plus large auxantibiotiques durant l'enfance, d'autre part. Cependant, desfoyers de prévalence élevés chez certaines populationsimmigrées subsistent, notamment lorsque les enfants sontplacés dans des institutions (orphelinat, handicapés men-taux, hôpitaux psychiatriques), malgré de bonnes condi-tions d'hygiène, ou chez les enfants issus de l'immigration. Plus récemment il a été confirmé que les gastro-entéro-logues constituaient un groupe à risque dans la mesure oùils sont exposés aux sécrétions gastriques (56).

En brefL'infection à H. pylori figure parmi les infections bacté-riennes chroniques les plus répandues dans le monde. Dans les pays en voie de développement, l'infection secontracte dans la petite enfance (70 à 80 % des enfants de10 ans sont atteints). La prévalence dans les pays industria-lisés diminue en raison de l’amélioration constante desconditions de vie, d'une part, et d’un accès plus large auxantibiotiques durant l'enfance, d'autre part.Le mode de transmission de H. pylori n'est pas totalementélucidé. Le mode de contamination principal est la contaminationoro-orale, à partir du réservoir humain constitué par la pré-sence de H. pylori dans l'estomac, mais également à partirdes sécrétions gastriques, avec comme facteurs de risqueémergeant la promiscuité ou des contacts étroits durantl'enfance auxquels peuvent s'ajouter d'autres facteurs(mère atteinte, par exemple). La possibilité d’une contamination oro-fécale est controversée.



Mode de contamination

Malgré de nombreuses études épidémiologiques menéesdepuis une bonne dizaine d'années dans les pays en voie dedéveloppement, le mode de transmission de H. pylori n'estparadoxalement toujours pas totalement élucidé. Deux modes de contamination sont évoqués (81, 87, 108) : unecontamination oro-orale et une contamination oro-fécale.De récents travaux, à la fois épidémiologiques et expérimen-taux, ont montré que c’est dans l’enfance et au contact de safamille que les sujets s’infectent (49, 107, 137).

1. Contamination oro-orale

Il existe une contamination oro-orale à partir du réservoirhumain constitué par la présence de H. pylori dans l'esto-mac, mais également à partir des sécrétions gastriques, et,peut-être, de la salive et de la plaque dentaire où il a pu êtreisolé. Les faits qui étayent cette thèse sont les suivants (74) :

- une forte promiscuité dans les pays en voie de développe-ment dues aux conditions socio-économiques : partage dulit, du même plat, absence d'eau chaude courante (48, 83),- un risque d'infection de l'enfant augmenté lorsque la mèreest infectée (106).

Chez l'adulte, la vie en couple ne semble pas constituer unfacteur de risque si l'un des deux partenaires est atteint (108).

2. Contamination oro-fécale

Une contamination oro-fécale a été évoquée, dans la mesu-re où H. pylori a pu être isolé, après mise en culture, à par-tir de selles d’enfants gambiens infectés et ayant la diarrhée(125). Tous les autres travaux ayant retrouvé H. pylori dansdes selles ont utilisé la PCR ; or, la PCR ne prouve pas quedes formes viables de H. pylori puissent l’être dans lesselles, encore moins dans l’eau.Ainsi, même si plusieursétudes rapportent l'existence d'un lien entre l'infection et lemode d'approvisionnement en eau des foyers (63), jusqu'àprésent H. pylori n'a jamais pu être cultivé à partir de l'eau.Il a été suggéré que la formation de formes coccoïdes de H.pylori pourraient constituer de formes de "résistance" à unmilieu devenu hostile (aérobiose, chute de température, pri-vation de nutriments) et qu'elles conserveraient un pouvoirinfectieux. Il semble néanmoins que l'apparition de formescoccoïdes traduise la mort de la bactérie, ce point fonda-mental n'est toujours pas élucidé (130).

3. En résumé

Le mode de contamination privilégié est la contaminationoro-orale avec comme facteurs de risque émergeant la pro-miscuité ou des contacts étroits durant l'enfance auxquelspeuvent s'ajouter d'autres facteurs de risque (mère attein-te, par exemple).

Éléments de bactériologie

Sur la vingtaine d'espèces que compte le genreHelicobacter, 7 ont été isolées chez l'Homme. Elles se caractérisent par leur tropisme (intestinal ou gas-trique), leurs caractères biochimiques et l'insertion des fla-gelles.

H. pylori chef de file du genre, est un bacille à Gram néga-tif, micro-aérophile, spiralé ou incurvé, de petite taille, 0,5à 1 µm de large et 2,5 et 5 µm de long. Il présente deux par-ticularités :

- une spécificité d'hôte et d'organe puisqu'il se développeuniquement dans l'estomac de l'Homme, du singe et du chat,

- la production d’une uréase en très grande quantité ; cetteactivité uréasique est mise à profit pour sa détection (test àl'uréase, test respiratoire à l'urée marquée).

H. pylori possède un arsenal de facteurs de virulence qui luipermettent de :

- résister à l'acidité gastrique (production d'ammoniac parl'uréase, flagelles engainés),

- pénétrer la couche de mucus (flagelles),

- adhérer à la surface de l'épithélium (adhésines),

- léser les cellules épithéliales (toxine vacuolisante, protéa-se, phospholipase),

- résister à la réponse immunitaire et notamment à la pha-gocytose (catalase, superoxyde dismutase) (113, 133).

Physiopathologie

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En brefDans la maladie ulcéreuse primitive gastroduodénale, H.pylori colonise la muqueuse gastrique provoquanr une alté-ration du mucus et des lésions de la muqueuse. Il augmen-te la quantité de gastrine produite du fait de la sécrétionacide lors des repas. Il induit également la production decytokines à l'origine d'une inflammation et d'une réactionimmunitaire humorale et cellulaire.Au niveau gastrique, les ulcères se localisent préférentielle-ment au niveau de la petite courbure à la limite entre l'antreet le fundus. En réponse à l'augmentation d'acidité dans lalumière duodénale se développent des métaplasies gas-triques qui peuvent secondairement être colonisées par H.pylori et être le siège d'une lésion ulcéreuse.Si pour certaines pathologies (carcinome et lymphomesmalins gastriques du MALT) l'implication de H. pylori nefait aucun doute, en revanche dans certaines pathologiescardio-vasculaires le rôle de H. pylori reste hypothétique.



La maladie ulcéreuse gastro-duodénale

1. Généralités

L'ulcère, qu'il soit gastrique ou duodénal regroupe en réali-té deux entités bien distinctes (14, 104) :

- la maladie ulcéreuse primitive gastroduodénale au coursde laquelle H. pylori joue un rôle clé,

- l'ulcère gastroduodénal aigu consécutif à la prise d'AINSet de salicylés (non traité ici).

Différentes par leur physiopathologie, ces deux entités pré-sentent cependant la même symptomatologie et les mêmescomplications (sténose, perforation, hémorragie).

Dans les pays industrialisés, la prévalence de la maladieulcéreuse est de 7 à 10 % dans sa localisation duodénale, etde 2 à 5 % dans sa localisation gastrique.En France on dénombre entre 250 et 300 décès annuelsconsécutifs à la maladie ulcéreuse (14).

Les autres formes d'ulcères sont rares. Le syndrome de Zollinger-Ellison constitue l'une de cesformes. Il se caractérise par une hypersécrétion de gastrined'origine tumorale (duodénum, pancréas). L'hypersécrétionacide qui en résulte est à l'origine de la formation de trèsnombreux ulcères gastriques ou duodénaux et d'œsopha-gites par reflux.

La maladie ulcéreuse gastroduodénale résulte d'un déséqui-libre entre les facteurs d'agression et les facteurs de défenseau niveau de la muqueuse (tableau I).

C'est une maladie plurifactorielle où H. pylori occupe uneplace prépondérante puisqu'il est associé dans 90 % des casà un ulcère duodénal, et dans 70 % à un ulcère gastrique.

2. Modèle physiopathologique

Le modèle physiopathologique admis actuellement est celuidécrit ci-dessous (figure 6).

2.1. Colonisation

H. pylori colonise uniquement la muqueuse gastrique pré-férentiellement au niveau de l'antre, puis secondairement auniveau des métaplasies (remplacement d'un épithélium parun autre) gastriques situées dans le duodénum, l'œsophagevoire le rectum et le diverticule de Meckel (vestige du canalombilical situé dans l'iléon à environ 80 cm de la valvuleiléocæcale).

H. pylori se fixe sur un récepteur situé à la surface des cel-lules épithéliales (cellules à mucus) grâce à des adhésines etse développe à la surface de ces cellules sous le mucus.

Il ne pénètre pas dans les cellules épithéliales. Ses flagelleslui permettent de coloniser la muqueuse tandis que l'ammo-niaque qui résulte de son activité uréasique le protège dumilieu environnant acide.

2.2. Agression

H. pylori possède des facteurs de virulence propres tels quedes protéases ou des phospholipases qui altèrent la couchede mucus. Par ailleurs 50 à 60 % des souches possèdent une toxine ditetoxine vacuolisante qui induit des lésions de la muqueuse.Il induit également la production de cytokines (interleukine 1,interleukine 8, Tumor Necrosis Factor) à l'origine d'uneinflammation et d'une réaction immunitaire humorale etcellulaire. Malheureusement, les immunoglobulines produites (IgA etIgG) ne permettent pas de juguler l'infection. Enfin, il diminue le rétrocontrôle négatif exercé par lasomatostatine sur les cellules à gastrine antrales avec pourconséquences une augmentation de la quantité de gastrineproduite lors des repas. Cette hypergastrinémie faible en basal, mais importanteaprès les repas est peut-être en cause dans l’augmentationde la masse cellulaire pariétale et par suite de la sécrétionacide (104).

Au niveau gastrique, les ulcères se localisent préférentielle-ment au niveau de la petite courbure à la limite entre l'antreet le fundus.

S'agissant des ulcères duodénaux, l'apparition des métapla-sies gastriques est une réponse à l'augmentation d'aciditédans la lumière duodénale. Cette métaplasie peut secondai-rement être colonisée par H. pylori et être le siège d'unelésion ulcéreuse.Ce modèle apparaît séduisant car la métaplasie est constam-ment retrouvée en cas d'ulcère duodénal. Cependant sacolonisation par H. pylori n'est pas constante, et 10 à 20 %des ulcères duodénaux ne sont pas associés à sa présence.

D'autres facteurs interviennent, notamment des facteursgénétiques comme l'appartenance au groupe sanguin O.H. pylori possède des adhésines capables de se fixer surl'antigène Lewis associé au groupe O, qui s'exprime à lasurface des cellules gastriques.

Autres pathologies dues à H. pylori

Si pour certaines pathologies (carcinome et lymphome gas-trique) l'implication de H. pylori ne fait aucun doute, enrevanche dans certaines pathologies cardio-vasculaires lerôle de H. pylori reste hypothétique (31).

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Tableau I : Facteurs d'agression et de défense dans la maladie ulcéreuse gastro-duodénale

Facteurs d'agression

La sécrétion acide :

l'augmentation de la sécrétion acide basale et maximale estretrouvée dans 30 à 40 % des ulcères duodénaux.

Helicobacter pylori :

- provoque une gastrite chronique,- augmente la production de gastrine par la baisse de sécré-tion de somatostatine,- colonise les zones de métaplasie gastrique duodénale.

Gastrine :

l'hypergastrinémie contribue à l'augmentation de la sécré-tion acide.

Pepsinogène :

l'hyperpepsinogènémie est retrouvée chez 30 à 50 % desulcères duodénaux ; elle a une action mucolytique et pro-voque des lésions de la muqueuse gastrique.

Le tabac :

la consommation de tabac augmente la production des fac-teurs d'agression et baisse globalement les facteurs dedéfense.

Les facteurs psychologiques :

ils sont difficiles à appréhender mais les situations de stresschronique augmentent la sécrétion acide.

Facteurs de défense

Le mucus :

riche en glycoprotéines et phospholipides, qui lui confèrentdes propriétés hydrophobes et visco-élastiques, il s'opposeà la rétro-diffusion des ions H+.

Les bicarbonates :

leur production est stimulée par la distension gastrique,l'acidité intraluminale et les prostaglandines.

La barrière muqueuse :

les cellules épithéliales permettent l'efflux des ions H+ etmaintiennent un gradient de pH entre la lumière gastrique(pH 1) et le milieu intracellulaire (pH 7,2).

La lamina propria :

l'augmentation du flux sanguin muqueux diminue la rétro-diffusion des ions H+.

La réépithélialisation :

elle s’opère par migration des cellules provenant du fonddes cryptes.

Les prostaglandines :

elles inhibent la sécrétion acide, stimulent la sécrétion demucus et de bicarbonate et augmentent le flux sanguinmuqueux.

La première étape serait l’infecion gastrique antrale par H. pylori ; HP : H. pylori ; HCl : acide chlorhydrique.

Figure 6 : Physiopathologie de la maladie ulcéreuse duodénale d’après Pospai (104)



1. Cancer gastrique

Le rôle de H. pylori dans la genèse du cancer gastrique(adénocarcinome), notamment distal, est bien établi (57,115). H. pylori est classé comme agent carcinogène parl'OMS. Dans 1 % des cas, la gastrite chronique induite parH. pylori peut dégénérer en gastrite atrophique antrale etfundique, puis des lésions dysplasiques apparaissent (39).H. pylori n'est retrouvé en cas de cancer gastrique que dans10 à 20 % des cas car il n’est recherché qu’au moment de ladécouverte du cancer ou peu de temps avant. En fait, lescancers qui ne surviennent pas sur un terrain de gastrite sontexceptionnels.Des facteurs de risque environnementaux (régime alimen-taire) ainsi que des facteurs génétiques (antécédents fami-liaux de cancer gastrique) sont reconnus (18).

2. Lymphome gastrique

L'inflammation produite par H. pylori induit une réactionimmunitaire humorale et cellulaire. Il se forme ainsi in situun tissu lymphoïde à partir duquel peuvent se développerles lymphomes dits lymphomes du MALT (MucosaAssociated Lymphoid Tissue) (38). Ils sont très rares (moinsde 7 % des néoplasies gastriques), et sont associés dans 90 %des cas à la présence de H. pylori. L'éradication de la bac-térie permet d'obtenir une régression des lymphomes de basgrade (8, 101, 115).

3. Accidents vasculaires coronariens

L'implication de H. pylori en tant que facteur de risque demaladie cardio-vasculaire a été évoquée pour la premièrefois en 1994. Les nombreux travaux publiés à ce jour per-mettent d'affirmer l'existence d'un lien entre l'infection à H.pylori et les accidents vasculaires coronariens (19, 32). H. pylori pourrait intervenir lors de la formation du throm-bus et non à la phase de formation de la plaque d'athérome.

4. Migraine et phénomène de Raynaud

Une récente étude - étude non contrôlée - a rapporté un effetbénéfique du traitement d'éradication de H. pylori dans lamigraine avec une diminution de la fréquence de l'intensitéet de la durée des crises (44).Une autre étude menée par les mêmes auteurs démontrel'effet bénéfique du traitement d'éradication de H. pyloridans le phénomène de Raynaud avec une réduction dunombre et de la durée des vasospasmes voire la disparitiondes symptômes (43). Ces résultats bien entendu - faute depreuves indiscutables - demandent à être confirmés pard'autres travaux.

Diagnostic de l’infection (27, 36, 82)

Les méthodes invasives

La recherche est réalisée à partir de biopsies antrales et fun-diques et nécessite donc une endoscopie.

1. Examen anatomo-pathologique

Avec une sensibilité et une spécificité supérieures à 90 %,l’examen anatomo-pathologique constitue l'examen deréférence. Il permet à la fois de mettre en évidence H. pylo-ri après fixation et coloration de la biopsie et d'identifier leslésions. Il n’est satisfaisant que s’il est pratiqué par un pra-ticien spécialisé, car en routine les résultats sont très déce-vants et peu reproductibles. Il est pris en charge par laSécurité Sociale. Sa cotation est P 100 (P = 1,87 F)

2. Test à l'uréase

Le principe du test à l'uréase repose sur l'activité uréasiqueimportante de H. pylori. La biopsie est mise en contact avecun milieu contenant de l'urée et un indicateur coloré.L'ammoniac libéré augmente le pH et provoque un change-ment de coloration de l'indicateur qui peut être observéaprès 10 minutes, 30 minutes, 1 heure ou 24 heures. Ce testprésente une sensibilité de 80 % et une spécificité de 95 %après 1 heure. Il peut être réalisé en cabinet par le gastro-entérologue.

Le CP-Test® (Laboratoire Solal) utilisé auparavant ne sontplus disponibles. Le Pronto-Dry® (Laboratoire MICFrance) et le CLO-Test® (Laboratoire MIC France) sontactuellement les seuls disponibles. Ces tests ne sont pas uti-lisables pour vérifier l'éradication en raison d'une diminu-tion de sensibilité en cas de population bactérienne réduite.L'examen n'est pas pris en charge par la Sécurité Sociale.

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En bref. La recherche de H. pylori, qu'il s'agisse du dia-gnostic de l'infection ou du contrôle de l'éradication de labactérie fait appel :- soit à des méthodes invasives, à partir de biopsies antraleset fundiques, nécessitant une endoscopie : examen anato-mo-pathologique, test à l'uréase, examen bactériologique(mise en culture de H. pylori), amplification génique, - soit à des méthodes non invasives ne nécessitant pas uneendoscopie : test respiratoire à l'urée marquée, différentesméthodes immunologiques (recherche des anticorpssériques), recherche des antigènes de H. pylori dans les selles. Le diagnostic repose essentiellement sur l'endoscopie,l'examen anatomo-pathologique étant la méthode de choix ;les méthodes non invasives sont sans intérêt car elles nepermettent pas de préciser la nature des lésions. Le contrô-le fait souvent appel au test respiratoire à l’urée marquée.



3. Examen bactériologique

L'examen bactériologique consiste en la mise en culture deH. pylori. Il présente une excellente sensibilité (80 à 95 %).

Il est considéré comme l'examen le plus spécifique.C'est le seul examen qui permet de déterminer la sensibili-té de H. pylori aux antibiotiques. Cependant la culturenécessite plusieurs jours, en moyenne 3 à 4 jours. Lesconditions strictes d'acheminement constituent un autreobstacle. Si le délai d'acheminement est supérieur à 4 heures,il convient d'utiliser un milieu de transport adapté qui assu-re une microaérobiose à + 4° C (Milieu Portagerm pylori). Cet examen est pris en charge par la Sécurité Sociale. Il estcoté B 120 (B = 1,74 F)

4. Amplification génique

Bien que présentant une sensibilité et une spécificité com-parables à l'examen bactériologique, l’amplificationgénique n'est pas utilisée en pratique courante pour l'instanten raison de son coût et de sa complexité. Son attrait résidedans des conditions d'acheminement moins contraignantesque celles requises pour l'examen bactériologique.

Remarque : l’utilisation d’un appareil de PCR quantitative -le LightCycler - a permis de développer un test où la pré-sence de H. pylori et sa sensibilité à la clarithromycine peu-vent être détectées en 3-4 heures

Les méthodes non invasives

Les méthodes non invasives ne nécessitent pas le recours àune endoscopie et sont généralement utilisées pour vérifierl'éradication (pour certaines) ou lors des études épidémiolo-giques.

1. Test respiratoire à l'urée marquée

Le test respiratoire à l'urée marquée repose sur l'activitéuréasique de H. pylori.Il consiste à faire ingérer par le patient de l'urée marquée au13C (isotope stable, donc non radio-actif). Le 13CO2 qui résulte de l'hydrolyse de l'urée est détectédans l'air expiré 30 minutes après l'ingestion. La détectiondu 13CO2 se fait par spectrométrie infra-rouge ou spectro-métrie de masse.La valeur est comparée à celle obtenue juste avant l'inges-tion. Le patient doit être à jeun et absorber une solution d'acidecitrique ou de jus d’orange juste avant le test afin de retar-der la vidange gastrique.

Pratiqué 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement d'éradi-cation, ce test à une sensibilité de 90 % et constitue la tech-nique non invasive de référence pour confirmer l'éradica-tion. Le test HELIKIT® (Mayoly Spindler) et l’HelicobacterTest INFAI (Janssen-Cilag) ont récemment obtenu l'AMM.Ils seront disponibles en officine de ville sur prescriptionmédicale (liste I) et remboursés à 65 % par la SécuritéSociale.

2. Méthodes immunologiques

* La recherche des anticorps sériques est la méthode laplus utilisée, offrant une sensibilité et une spécificité supé-rieures à 90 %. Le taux élevé d'anticorps durant l'infectionbaisse progressivement dans les 4 à 6 mois suivant l’éradi-cation. De ce fait, cette technique ne peut être utilisée pourdétecter précocement l'éradication.Ce dosage peu coûteux (B 70) est pris en charge par laSécurité Sociale.

* Les autres méthodes immunologiques consistent àrechercher les anticorps dans la salive et l’urine. Ces techniques sont en cours d'évaluation (97). Leur intérêtrepose sur la simplicité de leur mise en oeuvre par rapportaux autres méthodes, leur coût moindre, ainsi qu’une sensi-bilité et une spécificité supérieures à 90 % (17, 129).

3. Recherche des antigènes de H. pyloridans les selles (17, 97, 107, 129)

Le test HpSA(Merian diagnostic®) est un test non invasif,de type Elisa, utilisé pour le diagnostic et le contrôle del’éradication.

Sa fiabilité est équivalente à celle des tests respiratoires.

Mise en oeuvre des tests

La mise en œuvre des tests a été définie lors d’une confé-rence de consensus (27).

1. Diagnostic de l'infection

Dans la mesure où le diagnostic d'ulcère, qu'il soit duodénalou gastrique, repose sur l'endoscopie, l'examen anatomo-pathologique est la méthode de choix. Il doit être réalisé àpartir d'au moins deux biopsies antrales, éventuellementcomplétées par deux biopsies fundiques (chez les personnesâgées et les patients sous traitement antisécrétoire ou anti-biotique).

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Le test à l'uréase peut constituer une alternative en raison deson délai de réponse rapide et de sa simplicité. L'examenpeut en effet être réalisé au cabinet médical.Les méthodes non invasives sont sans intérêt puisqu'en l'ab-sence d'endoscopie, elles ne permettent pas de préciser lanature des lésions en rapport avec l'infection.

2. Contrôle de l'éradication

Les modalités du contrôle de l'éradication sont fonction dela localisation de l'ulcère et de son évolution sous traite-ment. Il doit être réalisé 4 à 6 semaines après la fin du trai-tement d'éradication.

* Ulcère duodénal

- Chez les patients sans facteur de risque et n'ayant plus desymptôme, il n'est pas nécessaire de contrôler l'éradication.

- Chez les patients présentant des facteurs de risque (mala-die concomitante, traitement par anticoagulant ou parAINS), ou lors de persistance de symptômes, de tentativeantérieure d'éradication, d'antécédent, de complication d'ul-cère, le contrôle doit être systématique.Il est réalisé par letest respiratoire à l'urée.

Si le résultat est positif, il convient de pratiquer une endo-scopie afin de réaliser un antibiogramme à partir d'unebiopsie.

En cas d'impossibilité de réaliser le test respiratoire, l'endo-scopie s'impose d'emblée.

* Ulcère gastrique

L'endoscopie étant systématique pour vérifier la cicatrisa-tion, c'est l'examen anatomo-pathologique qui est utilisédans ce cas.

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Traitements d’éradication de H. pylori

Généralités

Vingt ans après la découverte de H. pylori, les indicationsde l’éradication de cette bactérie restent l’objet de discussions.

Les indications reconnues par tous sont les ulcères duodé-naux, les ulcères gastriques et les lymphomes malins gas-triques du MALT (Mucosa-Associated Lymphoïd Tissue).

L’implication de H. pylori dans la dyspepsie non ulcéreuseet l’efficacité de son éradication pour en améliorer lessymptômes sont encore sujets à controverse (72).Aujourd’hui, il a été clairement établi, lors de la conféren-ce de consensus de 1999, qu’il n’est pas justifié de prendreen compte l’infection par H. pylori dans la prise en chargedu reflux gastro- œsophagien.

De même, l’intérêt d’éradiquer H. pylori dans les cas degastrites chroniques dans les groupes à risque de cancergastrique est dicuté, ces groupes restant à définir.Cependant, la gastrite chronique n’est pas une indicationd’éradication de H. pylori.

L’éradication correspond à la disparition de la bactérie auminimum un mois après la fin du traitement d’éradication.Cette éradication est le seul but véritable d’un traitementefficace. Il ne faut pas confondre "éradication" avec "clai-rance", cette dernière correspondant à la disparition de labactérie à la fin de la période de traitement (33). L’éradication de H. pylori permet d’obtenir une diminutionspectaculaire du taux de récidive ulcéreuse et pourrait faireenvisager la guérison de la maladie ulcéreuse (48, 52, 54, 55).L’éradication une fois obtenue est considérée comme quasidéfinitive, l’incidence de la réinfection annuelle étant esti-mée inférieure à 1 %. D'autres études évaluent le taux derechute à 12 mois, après un traitement par trithérapie, à 2 %(12). Des évaluations à plus long terme sont cependantnécessaires dans cette maladie autrefois chronique.

La réponse immunitaire, déclanchée par H. pylori est inef-ficace pour engendrer son éradication spontanée, en parti-culier chez l’adulte (124). En conséquence, des traitementsmédicamenteux ont été recherchés. Un traitement efficacedevrait permettre d’obtenir des taux d’éradication élevés(au moins 90 % d’éradication), de limiter l’apparition desrésistances et d’utiliser des posologies en accord avec lesCMI.

En brefLes indications de l’éradication de H. pylori font l’objet dediscussions. Les indications reconnues par tous sont lesulcères duodénaux, les ulcères gastriques et les lymphomesmalins gastriques du MALT. Son éradication dans la dys-pepsie non ulcéreuse est dicutée ; elle n’est pas justifiéedans la prise en charge du reflux gastro- œsophagien ou degastrite chronique. Les schémas thérapeutiques sont choisis en fonction desfacilités d’observance, des effets indésirables et du coût.L’éradication de H. pylori étant bactériologiquement diffi-cile, les traitements doivent associer deux antibiotiques etun traitement anti-sécrétoire à forte posologie pour élever lepH intra-gastrique.



Les schémas thérapeutiques doivent être choisis en fonctiondes facilités d’observance (nombre de prises et durée detraitement), des effets indésirables (fréquence et gravité) etdu coût du traitement.

Cependant, l’éradication de H. pylori est difficile, et celapour plusieurs raisons (26, 27, 33, 37, 46).

- La bactérie occupe une niche écologique protégée puis-qu’elle colonise la surface de la muqueuse gastrique et lescouches profondes du mucus. Cette situation impose que lesagents antibactériens puissent atteindre, sous une formeactive et à concentration bactéricide, le mucus gastrique.

- Il existe un nombre limité d’antibiotiques doués de pro-priétés bactéricides vis-à-vis de H. pylori. De plus, l’activi-té d’un médicament in vitro sur H. pylori ne permet pas depréjuger de sa véritable efficacité en clinique (33). En effet,l’activité de certains antibiotiques actifs sur H. pylori estdiminuée en milieu acide.

- H. pylori a une capacité élevée de variation génomique,responsable de l’émergence de résistances. La résistanceacquise de H. pylori à divers antibiotiques est relativementimportante et tend à augmenter sous la pression de sélectiondes antibiotiques et notamment à la faveur de leur utilisa-tion en monothérapie pour d’autres infections.

Ainsi, les traitements d’éradication de H. pylori doiventassocier deux antibiotiques et un traitement antisécrétoire àforte posologie pour élever le pH intra-gastrique (27).

Évolution des traitements

Monothérapie

Utilisées en premier, les monothérapies ont fait la preuve deleur inefficacité : elles sont donc abandonnées. Cependant,in vitro, les antibiotiques doivent être testés isolément (33).

Les premières monothérapies antibiotiques (clarithromy-cine, amoxicilline) obtenaient des taux d’éradication insuf-fisants, variant de 23 % avec l'amoxicilline à 54 % avec laclarithromycine (58).

Les sels de bismuth ont été testés les premiers en raison deleurs propriétés antibactériennes et de leur rôle dans le trai-tement anti-ulcéreux. Ils sont utilisés sous formes de sous-citrate ou le plus souvent de sous-salicylate de bismuth ouencore de dicitratobismuthate tripotassique (sous-citrate debismuth colloïdal). Les taux d’éradication sont faibles, infé-rieurs à 20 % (33). Depuis 1979, les spécialités contenantdes sels insolubles de bismuth ne sont plus commercialiséesen France. Cependant, le bismuth est toujours inscrit à laPharmacopée française et les préparations magistrales res-tent possibles. Le bismuth est accusé d'être à l’origine d’en-céphalopathies, accompagnées ou non d’une toxicité osseu-se et articulaire (26, 27). Ce produit a un intérêt démontrédans le traitement de H. pylori. Le bismuth impose la néces-sité d'une prise pluriquotidienne (4 prises par jour pour lesous-citrate) d'où des difficultés d'observance (24).

L'oméprazole et la ranitidine ont aussi été étudiés enmonothérapies, sans succès.

Bithérapie

Les résultats décevants des monothérapies ont conduit àl’essai de différentes bithérapies, dont l’association de :

- bismuth à un antibiotique, à l’étranger,

- deux antibiotiques, ou d’un antisécrétoire à un antibio-tique, en France (34, 42, 73, 79).

Ces associations ont donné des résultats relativement médiocresavec un taux d’éradication au maximum de 60 % (26).

Trithérapie

Les bithérapies ont été à leur tour remplacées par les trithé-rapies qui associent un antisécrétoire à deux antibiotiques,permettant ainsi d’obtenir des taux d’éradication médianssupérieurs ou égaux à 85 % (21, 26, 34). À ce jour, les trithérapies constituent les associations lesplus performantes (32).

16

En brefLes monothérapies (clarithromycine, amoxicilline, sels debismuth, ranitidine, oméprazole), et les bithérapies (bismu-th-antibiotique, antibiotique-antibiotique, antisécrétoire-antibiotique) se sont avérées inefficaces.

À ce jour, les trithérapies constituent les associations lesplus performantes. À l’étranger, l'association bismuth-métronidazole-tétracy-cline serait plus efficace que l'association bismuth-métroni-dazole-amoxicilline. En France, les trithérapies associant un inhibiteur de lapompe à protons à double dose, et deux antibiotiques (cla-rithromycine, amoxicilline ou métronidazole) pendant 7jours sont les plus efficaces et assurent au moins 70 %d’éradication.

En cas d'échec des trithérapies, une quadrithérapie - inhibi-teur de la pompe à protons ou antihistaminique H2 et trithé-rapie à base de bismuth - peut être proposée, notammentaux États-Unis.



1. À l’étranger

* Bismuth-métronidazole-tétracycline/amoxicilline

À l’étranger, le traitement de référence, apparu au début desannées 1990, fait intervenir :- un sel de bismuth,

- associé à deux antibiotiques :. le premier étant un nitro-imidazolé (400 mg x 3/jour), . et le second, soit la tétracycline (500 mg x 4/jour),

soit l’amoxicilline (500 mg x 4/jour), pendant 14 jours.

L'association bismuth-métronidazole-tétracycline seraitplus efficace que l'association bismuth-métronidazole-amoxicilline (25).

* La trithérapie amoxicilline-bismuth-tétracycline aaussi été évaluée, mais elle donne des taux d'éradicationplus faible (53) que la précédente.

* Remarques

— Certains auteurs ont développé des traitements sem-blables sur une semaine seulement ; mais l’observances’est avérée mauvaise en raison de la complexité du traite-ment et de ses effets indésirables (120). Les trithérapies de 7 jours comprenant un inhibiteur de lapompe à protons leur sont préférées (47).

— Le complexe formé de ranitidine et de citrate de bismu-th, le ranitidine bismutrex, qui libère ranitidine et bismuthdans le tractus gastro-intestinal a été proposé à l’étranger(Australie, Irlande, Italie, Pays-Bas, Royaume-Uni, États-Unis) dans le traitement des ulcères. Il a d’abord été utilisédans l’éradication de H. pylori en association avec un anti-biotique : amoxicilline (500 mg x 4/j) ou clarithromycine(250 mg x 4/j ou 500 mg x 3/j) pendant deux semaines, leranitidine bismutrex étant poursuivi les deux semaines sui-vantes (35, 99). Actuellement, le ranitidine bismutrex estutilisé en association à deux atibiotiques. Son efficacité esttoutefois limitée.

2. En France

* Inhibiteur de la pompe à protons + bithérapie antibiotique

En France, les trithérapies adoptées lors de la conférence deconsensus de 1995 restent les traitements de référence etont été de nouveau recommandées en 1999 lors de la révi-sion de cette conférence. Les associations d’un inhibiteur de la pompe à protons àdouble dose, et de deux antibiotiques (clarithromycine,amoxicilline ou métronidazole) pendant 7 jours sont lesplus efficaces et assurent au moins 70 % d’éradication (27).

Quadrithérapie

En cas d'échec des trithérapies, une quadrithérapie peut êtreproposée, notamment aux États-Unis. Elle consiste en l’as-sociation :

- d’un inhibiteur de la pompe à protons ou d’un antihista-minique H2,

- et d’une trithérapie à base de bismuth (35, 73).

Une spécialité, HÉLICIDE®, associant, dans une même gélu-le, 40 mg de sous-citrate de bismuth colloïdal, 125 mg demétronidazole et 125 mg de tétracycline, est développée parles laboratoires Axcan Pharma (Canada). Elle est actuellement en cours d'évaluation (essais cli-niques, phase III), dans différents pays (Canada, États-Unis,Pays-Bas, Australie). Les résultats obtenus lors d'une étude pilote - HÉLICIDE®associé à 20 mg d'oméprazole, pendant 10 jours - sont pro-metteuses et permettent une éradication de H. pylori dansplus de 90 % des cas.

Médicaments utilisés

Les antibiotiques

L’amoxicilline, les imidazolés et la clarithromycine sont lesantibiotiques recommandés par la conférence de consensuslors de sa révision en 1999 (27).

17

En brefLa clarithromycine (500 mg x 2/j), l’amoxicilline (1g x 2/j),les imidazolés (métronidazole ou tinidazole 500 mg x 2/j) etéventuellement la tétracycline (1g x 2/j) sont les antibio-tiques recommandés par la conférence de consensus. Ilspeuvent être associés différemment selon les schémas thé-rapeutiques.

Les antisécrétoires favorisent l’action de certains antibio-tiques (amoxicilline, clarithromycine) dont l’activité dimi-nue en pH acide. Les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole 20 mg x 2/j,lansoprazole 30 mg/j ou 30 mg x 2/j, pantoprazole 40 mg x 2/j,rabéprazole ) ont une activité reconnue. Utilisés seuls, ils nepermettent pas d’éradiquer H. pylori. Cependant, ils ont uneactivité bactériostatique propre in vitro. Même si l'omépra-zole est le plus souvent utilisé, il n'est pas démontré qu'uninhibiteur soit supérieur aux autres. Les antihistaminiques H2 (ranitidine 300 mg x 2/j ) sontinactifs contre H. pylori in vitro et in vivo.Les antisecrétoires sont utilisés en association à deux anti-biotiques.



La clarithromycine (500 mg x 2/j), l’amoxicilline (1g x 2/j),les imidazolés (métronidazole ou tinidazole 500 mg x 2/j) etéventuellement la tétracycline (1g x 2/j) peuvent être asso-ciés différemment selon les schémas thérapeutiques (cftableau II).

Les autres antibiotiques disponibles sont d’activité moindre.

1. Amoxicilline

Douée d’une activité intéressante in vitro, l’amoxicillinereste un des principes actifs de base du traitement d’éradi-cation de H. pylori (69).

H. pylori est très sensible à l’amoxicilline (CMI50 = 0, 03 mg/l)(43).La résistance primaire de H. pylori à l’amoxicilline est,pour l’instant, exceptionnelle (23). Les taux d’éradicationen monothérapie sont cependant insuffisants, en moyenne22 % (69).

L’effet in vitro de l’amoxicilline est pH dépendant (35).Cette activité est améliorée d’un facteur de 10 à 20 pour unpH intragastrique passant de 5,5 à 7,5 (25). Il existe uneforte potentialisation de l’effet antibactérien de l’amoxicil-line entre le pH 5 et le pH 7 (35). Ainsi, l’oméprazole aug-mente la concentration dans la muqueuse gastrique enamoxicilline en diminuant la sécrétion acide (127).

L'amoxicilline pourrait exercer son effet antibiotique parune action luminale ou systémique ou les deux (4).

Pour cette raison, certains auteurs ont évalué l'effet de l'ali-mentation sur la distribution et l'activité de l'amoxicilline,celle-ci étant donnée soit 10 minutes avant un repas, soitune heure après. Il n'y a pas de différence sur les taux d'éra-dication (3). D'autres ont utilisé l'amoxicilline à la poso-logie de 1 g 3 x/j par voie intraveineuse et ont démontréque la voie systémique permettait la diffusion de l'amoxi-cilline jusqu'à son site d'action (4).

La posologie recommandée de l'amoxicilline est de 2 g/j endeux prises.

Les spécialités disponibles en France, et ayant l'AMM, sontdétaillées dans le tableau II.

2. Les macrolides

2.1. Généralités

Les macrolides ont une forte activité in vitro.Or, les premiers essais cliniques utilisant l’érythromycine etla josamycine ont été décevants (33). Ces échecs sont liés àla diminution de l’activité de ces substances à pH acide. C’est pourquoi la clarithromycine et la roxithromycine,plus stables à pH acide ont été étudiées (4, 33, 71).

L’azithromycine et la roxithromycine donnent des résultatsinférieurs à ceux de la clarithromycine (35).Une étude italienne a évaluée l'efficacité d'une trithérapiede 14 jours associant l'amoxicilline, l'oméprazole et l'azi-thromycine selon un schéma original : l'azithromycine étantdonnée sur une courte durée (3 jours) et à une faible poso-logie 500 mg/jour en une prise. Les taux d'éradication obte-nu ont été de 91 % (13).

Les spécialités de clarithromycine - ZECLAR® 500 mg etNAXY® 500 mg - sont les seuls macrolides à avoir l'AMMpour l'indication d'éradication de H. pylori (cf tableau II).

2.2. Clarithromycine

La clarithromycine est le plus efficace des macrolides pourl’éradication de H. pylori (9, 24), notamment en raison desa bonne diffusion tissulaire (64). La clarithromycine a une efficacité diminuée à pH acide(58). Une synergie est obtenue avec les antisécrétoires ,notamment les inhibiteurs de la pompe à protons (64, 128). La clarithromycine se concentre dans la paroi gastrique (4). Les taux d’éradication obtenus avec la clarithromycine aug-mentent avec la dose et peuvent atteindre 50 % en mono-thérapie (33, 35, 128).

Les posologies efficaces utilisées dans les essais contrôléssont 250 mg, 2 fois par jour ou 500 mg deux fois par jour,mais elles restent l’objet de discussions, la posologie la plusfaible obtenant parfois de meilleurs résultats (34, 35, 135). Les doses faibles quoique mieux tolérées pourraient favori-ser l’émergence de résistance. Aussi, la posologie de 500mg deux fois par jour est-elle recommandée (26, 27).

3. Antibiotiques nitro-imidazolés

3.1. Généralités

Après une absorption rapide et complète, les nitro-imidazo-lés sont sécrétés activement au niveau de la muqueuse gas-trique avec des concentrations élevées dans le mucus (24,99). Leur activité est peu influencée par les modificationsde pH (24).Les nitro-imidazolés évalués pour l’éradication de H. pylo-ri, sont le métronidazole et le tinidazole.

Bien que recommandés lors de la conférence de consensus,ils n'ont pas l'AMM en France pour l'éradication de H. pylori.

3.2. Métronidazole

Le métronidazole est un antibiotique essentiel du traitementd'éradication de H. pylori. Il a été étudié en monothérapie,mais les taux d'éradication sont faibles (20 %) (24).

La posologie est de 1 gramme par jour en deux prises (26).

18



De meilleurs résultats sont obtenus lorsque la dose demétronidazole est augmentée : ainsi un schéma associant dumétronidazole 400 mg trois fois par jour permet l’éradica-tion des souches résistantes (27, 35).

3.3. Tinidazole (33)

À l’étranger, le tinidazole a souvent été utilisé dans le butde remplacer le métronidazole, présent dans le traitement deréférence d’éradication de H. pylori, mais présentant tropd’effets indésirables et qui de surcroît, ne peut être utiliséchez les enfants à cause de sa toxicité (9, 127). Le tinidazo-le associé à l’amoxicilline a donné des résultats satisfai-sants et est ainsi apparu comme une alternative au métroni-dazole (95, 96). Il a aussi prouvé son efficacité en associa-tion avec la clarithromycine et l’oméprazole (9, 94, 126).

Le premier a avoir étudié le tinidazole dans l’éradication deH. pylori fut un auteur italien, Bazzoli, proposant une tri-thérapie d’une semaine, associant l’oméprazole à 20 mg x 2/j,la clarithromycine et le tinidazole. Il s’agissait de prouverl’efficacité d’un tel traitement même après échec d’une tri-thérapie comprenant du métronidazole (9, 94). Les résultatsobtenus avoisinent les 100 % en première intention.Cependant, ils diminuent de manière significative lors d’untraitement préalable au métronidazole, l’exposition au déri-vé imidazolé ayant entraîné une baisse de sensibilité àl’agent antibactérien (94). Cette trithérapie est devenu untraitement de référence et a été reprise dans d’autres études(59, 126).

Le tinidazole représente une alternative aux trithérapiescomprenant de l’amoxicilline en cas d’allergie aux pénicillines.Une étude comparant l’efficacité de deux trithérapies, l’uneavec oméprazole-clarithromycine-tinidazole, l’autre lanso-prazole-amoxicilline-métronidazole n’a pas montré de dif-férence en terme d’efficacité et de tolérance (112).

4. Autres antibiotiques

4.1. Tétracyclines

Les tétracyclines sont actives sur H. Pylori et peu desouches sont résistantes. La minocycline a été étudiée sansobtenir d’éradication d’H. pylori (69).

La tétracycline a été utilisée dans le but de contrer la résis-tance croissante aux imidazolés et à la clarithromycine. L’efficacité de deux trithérapies, d’une part oméprazole-clarithromycine-tinidazole et, d’autre part oméprazole-cla-rithromycine-tétracycline a été comparée ; les résultatsobtenus sont favorables au tinidazole. Les résultats sontmeilleurs pour des dose de tétracycline supérieures (500 mgx 4), en association au bismuth, la ranitidine et la clarithro-mycine (138).

À l'étranger, notamment aux Etats-Unis, la tétracycline (500mg x 4 /j) est utilisée associé au bismuth et au métronida-zole pendant 14 jours (48, 120). Aujourd’hui se développe une quadrithérapie associantcette trithérapie de référence avec un inhibiteur de la pompeà protons (48).

4.2. Nitrofurantoïne et furazolidone

La nitrofurantoïne et la furazolidone donnent de meilleursrésultats que les imidazolés ou les tétracyclines utilisées seules.

La furazolidone a été proposée en Amérique latine (notam-ment au Brésil) chez les enfants (22). Elle est peu utiliséeailleurs (69).

La nitrofurantoïne a été étudiée comme alternative au métro-nidazole lors de forte prévalence de résistance à celui-ci, enassociation avec du bismuth et de la tétracycline (29).

Ces antibiotiques n'ont pas l'AMM en France pour l'éradi-cation de H. pylori. Ils ne sont recommandés par la confé-rence de consensus.

Les antisécrétoires

1. Généralités

Les antisécrétoires favorisent l’action de certains antibio-tiques (amoxicilline, clarithromycine) dont l’activité dimi-nue en pH acide. L’effet de ces antibiotiques est d’autantmeilleur que le pH intra-gastrique est proche de 7,5. Il estdonc logique d’utiliser les antisécrétoires les plus puissants- les inhibiteurs de la pompe à protons - plutôt que les anti-histaminiques H2, à de fortes posologies (29, 35). Pour certains auteurs, une posologie élevée, répartie endeux prises, serait justifiée par la nécessité d’obtenir uneffet antisécrétoire puissant avec maintien d’un pH prochede la neutralité pendant 24 heures (26).La majorité des essais thérapeutiques ont été pratiqués avecdes inhibiteurs de la pompe à protons. Il n’existe pas d’ar-gument en faveur d’un inhibiteur donné, plutôt qu’un autre.

Les antiacides et les différents pansements ou topiques gas-triques sont probablement inactifs ou très peu actifs. Lesucralfate a obtenu des résultats très variables selon lesétudes (33, 121).

2. Les inhibiteurs de la pompe à protons

Les inhibiteurs de la pompe à protons ont une activitéreconnue : ce sont les antisécrétoires de référence (26, 33).Utilisés seuls, ils ne permettent pas d’éradiquer H. pylori.Cependant, ils ont une activité bactériostatique propre invitro (26, 33).

19

Évaluation thérapeutique Éradication d’Helicobacter pylori


2.1. Mécanismes d’action

Les inhibiteurs de la pompe à protons agiraient en inhibantl’uréase ou l’ATPase de H. pylori (41, 61). Ils pourraient àeux seuls réduire l’inoculum bactérien antral (57). In vitro, l’oméprazole et le lansoprazole sont actifs avec desCMI proches des imidazolés avec lesquels ils ont une cer-taine parenté structurale. Les taux d’éradication sont trèsvariables de 0 à 14 % in vivo en monothérapie (33).

2.2. Intérêt d’un prétraitement avec un inhibiteur de lapompe à protons

L’opportunité d’un prétraitement avec un inhibiteur de lapompe à protons avant le traitement d’éradication a été éva-luée. L’hypothèse est que le prétraitement par un inhibiteurde la pompe à protons diminuerait l’efficacité des antibio-tiques et notamment celle de l’amoxicilline car il entraîne-rait un changement de forme de H. pylori (forme coccoïdemoins sensible). Cette position est très controversée (7, 93).

2.3. Les différents médicaments

Cf tableau II

L’oméprazole (MOPRAL® 20 mg, ZOLTUM® 20 mg), le lan-soprazole (LANZOR® 30 mg, OGAST® 30 mg), le pantopra-zole (EUPANTOL® 40 mg, INIPOMP® 40 mg) et plus récem-ment le rabéprazole (PARIET® 20 mg) ont obtenu en Franceune AMM pour l’indication : «Éradication de H. pylori enassociation avec deux antibiotiques».

Même si l'oméprazole est le plus souvent utilisé, il n'est pasdémontré qu'un inhibiteur soit supérieur aux autres (11, 26,27, 92, 105, 118).

* L’oméprazole

L’oméprazole augmenterait la pénétration de certains anti-biotiques dans la muqueuse gastrique, notamment la clari-thromycine ; par contre, il diminuerait la sécrétion des 5-nitro-imidazolés dans le liquide gastrique (93).Les études menées avec l’oméprazole sont les plus nom-breuses. La posologie d’oméprazole utilisée est généralement de 20mg matin et soir, soit 40 par jour (26, 93). Des posologiesde 20 mg trois fois, voire quatre fois par jour, ou enco-re 40 mg trois fois par jour, ont été étudiées sans pour autantobtenir une amélioration du taux d’éradication (4, 66, 102,131).

* Lansoprazole

Le lansoprazole comme l’oméprazole a montré son effica-cité in vitro contre H. pylori (10, 61, 111). Il présente une biodisponibilité élevée et une grande rapidi-té d’action (41).

En monothérapie, le lansoprazole a donné des résultatsdécevants, même à forte dose (30 mg x 3/j) (10, 61, 98,111).En association avec un ou deux antibiotiques (amoxicilline,tinidazole ou métronidazole, clarithromycine) les tauxd’éradication de H. pylori obtenus sont très nettement supé-rieurs, les taux les plus élevés (84 à 95 %) étant obtenus lorsde l’association du lansoprazole avec deux antibiotiques(10, 72, 98, 111).

Il existe des études comparant le lansoprazole à un autreinhibiteur de la pompe à protons, principalement l’omépra-zole. Les effets de ces deux inhibiteurs de la pompe à pro-tons sont comparables (10, 33, 118). Selon certains auteurs, l’efficacité d’un traitement à 30 mg/jcomparée à celle d’un traitement à double dose est similai-re (10). Cependant, une étude récente, randomisée, endouble aveugle, montre une supériorité de la double dose delansoprazole (70).

* Pantoprazole

Le pantoprazole est, chronologiquement, le troisième inhi-biteur de la pompe à protons, après l’oméprazole et le lan-soprazole, disponible (7).

Les études évaluant l’intérêt du pantoprazole sur l’éradica-tion de H. pylori ont commencé alors que l’oméprazole étaitdéjà recommandé dans le traitement de première ligne, parl’European Helicobacter pylori Study Group (73).

Les bithérapies incluant le pantoprazole ont rapidement étéabandonnées au profit des trithérapies, pour lesquelles lesétudes sont plus nombreuses, même si elles sont moinsimportantes que celles menées avec l’oméprazole ou le lan-soprazole (7).

Le pantoprazole a été comparé à l’oméprazole et au lanso-prazole. Les résultats obtenus sont similaires quel que soitl’inhibiteur utilisé. Une trithérapie associant deux antibiotiques au pantoprazo-le à la posologie de 40 mg x 2/j, pendant 7 jours peut êtrerecommandée (1, 6, 23).

* Rabéprazole

Le rabéprazole a démontré son efficacité dans le traitementdes ulcères et des reflux gastro-œsophagiens. Il a été jusqu’ici peu étudié dans l’éradication de H. pylori,si ce n’est une étude anglaise sur l’association du rabépra-zole avec un ou deux antibiotiques (119).

Peu d’études ont comparé l’efficacité du rabéprazole à celled’autres inhibiteurs de la pompe à protons ; les résultatssemblent similaires en terme d’efficacité et en terme detolérance à ceux obtenus avec les autres inhibiteurs de lapompe à protons (92).

20



Tableau II : Médicaments utilisés dans les traitements d'éradication de H. pylori - Renseignements généraux (139)

* non recommandé par la conférencede consensus

Substanceactive

Amoxicilline

Clarithromycine

Tétracycline

Métronidazole

Spécialités(Laboratoire)

CLAMOXYL®(GSK)

AGRAM® Gé oral(Inava)

AMODEX® Gé oral (Bouchara)

FLEMOXINE®(Yamamouchi

Pharma)

GRAMIDIL Gé(Eg Labo)

ZECLAR®(Abbott)

NAXY®(Sanofi-Synthelabo)

TÉTRACYCLINE

DIAMANT®(Aventis)

FLAGYL®(Aventis)

Formes (présentation)

comprimé dispersible adulte 1 g (boite de 14)

comprimé dispersible 1 g (boite de 14)

comprimé pour susp. buv.adulte 1 g (boite de 14)

comprimé dispersible adulte 1 g (boite de 14)

comprimé dispersible adulte 1 g (boîte de 14)

comprimé 500 mg (boite de 14)

comprimé dispersible 1 g (boite de 14)



Posologie

1 g x 2/j

500 mg x 2/j

1 g x 2/j

500 mg x 2/j

Durée de traitement

- avec un inhibiteur de lapompe à protons :

7 jours

- avec un anti histaminiqueH2 et en association avec

un autre antibiotique : 14 jours


7 jours




7 jours


un autre antibiotique : 14 jours*


7 jours



AMM

Oui

Oui

Non

Non

Antibiotiques

Antibiotiques nitro-imidazolés



Tableau II : Médicaments utilisés dans les traitements d'éradication de H. pylori - Renseignements généraux (suite) (139)

Substanceactive

Tinidazole

Oméprazole

Spécialités(Laboratoire)

FAZIGYNE®(Téofarma)

MOPRAL®(Astra-Zeneca)

ZOLTUM®(Aventis)

Formes (présentation)


gélule20 mg (boite de 14)


Posologie

500 mg x 2/j

20 mg x 2/j

Durée de traitement


7 jours


un antibiotique : 14 jours

en association avec unebithérapie antibiotique :

7 jours

AMM

Non

Oui

Lansoprazole

Pantotrazole

LANZOR®(Aventis)

OGAST®(Takeda)

EUPANTOL®(Byk)

INIPOMP®(Sanofi-Synthelabo)



comprimé40 mg (boite de 14)

comprimé40 mg (boite de 14)

30 mg x 2/j

40 mg x 2/j


7 jours


7 jours

Oui

Oui

Antibiotiques nitro-imidazolés (suite)

Antisécrétoires : 2) Antihistaminiques H2

Antisécrétoires : 1) Inhibiteurs de la pompe à protons

RabéprazolePARIET®

(Janssen-Cilag)comprimé

20 mg (boite de 14)20 mg x 2/j


7 joursOui

Ranitidine

AZANTAC®(GSK)

RANIPLEX®(Fournier)

comprimé pelliculé,comprimé effervescent,

sachet (granulés effervescents)

300 mg (boite de 14)

comprimé pelliculé,comprimé effervescent,

sachet (granulés effervescents)

300 mg (boite de 14)

300 mg x 2/j


14 joursOui



3. Les antihistaminiques H2

3.1. Intérêt des antihistaminiques H2

Les antihistaminiques H2 sont inactifs contre H. pylori invitro et in vivo (33).

Le degré d’efficacité des antagonistes des récepteurs H2 estmoindre par rapport à celui des inhibiteurs de la pompe àprotons (27). Un faible nombre d’essais thérapeutiques a testé l’efficaci-té des anti-H2. Ils ont été moins étudiés que les inhibiteursde la pompe à protons dans les protocoles d’éradication.

Selon les études cliniques, ils semblent efficaces en asso-ciation à deux antibiotiques, même si les résultats obtenussont inférieurs à ceux des des inhibiteurs de la pompe à pro-tons (27, 35). Dans les pays où le bismuth est utilisé, les trithérapies asso-ciant le sous-citrate de bismuth à deux antibiotiques(amoxicilline et métronidazole) se sont montrées plus effi-caces que les trithérapies associant ces deux mêmes anti-biotiques à un antihistaminique H2 (103).

La durée du traitement recommandée est le plus souvent de14 jours.

Seule la ranitidine (RANIPLEX® 300 mg, AZANTAC® 300 mg)possède une AMM avec l’indication "éradication de H.pylori" (cf tableau II). La cimétidine, la famotidine, la nizatidine n’ont pas, oupeu, été évaluées dans cette indication. Des résultats inté-ressants ont été observés avec des fortes doses de famotidi-ne sur une semaine (35).

3.2. Ranitidine

En France, la ranitidine a obtenu l’AMM dans l’éradicationde H. pylori à la dose de 300 mg x 2/j, associée à deux anti-biotiques :

- clarithromycine (500 mg x 2/j) et imidazolés (500 mg x2/j),

- ou clarithromycine plus tétracycline (1 g x 2/j), pendant 7jours.

La ranitidine a également été étudiée à une posologie plusfaible soit 150 mg x 2/j (42, 55).

Une étude évaluant différentes doses de ranitidine (300, 600ou 1200 mg/jour) associées à deux antibiotiques, a établique la dose quotidienne de 600 mg/j, répartie en deux prisesprésente le meilleur rapport dose -efficacité (71).

Dans les pays où la commercialisation des spécialitéscontenant du bismuth est autorisée, la ranitidine lui a étéassociée sous la forme d’une seule spécialité, la ranitidine-citrate de bismuth ou ranitidine bismutrex (35).

Études cliniques

Les études rapportées ici sont regroupées selon leur métho-dologie : double aveugle (tableaux III, IV, V), simpleaveugle (tableaux VI, VII), ou ouverte (tableaux VIII, IX,X, XI). Certaines études ouvertes ou en simple aveugle, dont laméthodologie peut être critiquable, ont été retenues comptetenu de l'intérêt des schémas thérapeutiques évalués.

Méthodologie

Les méthodes utilisées pour le diagnostic d'infection etl'évaluation de l'éradication de H. pylori sont hétérogènes.Les méthodes de références restent l'examen anatomo-pathologique ou la culture. Cependant pour des raisons pra-tiques et compte-tenu de sa bonne sensibilité et sa bonnespécificité, le test respiratoire à l'urée marquée au 13C a étélargement utilisé dans les essais thérapeutiques et reste uneméthode de choix pour évaluer l'éradication de H. pylori, 4à 6 semaines après l'arrêt du traitement (27).

Cas des enfants

La plupart des études rapportées ont été menées chez l'adul-te, mais l'enfant est également concerné par l'éradication de H.pylori.

Plusieurs études évaluent l'efficacité d'une trithérapie chezdes enfants présentant des gastrites ou des ulcères duodé-naux (22, 50, 51, 60, 89, 109). Mais une seule étude (50)contrôlée, prospective et contre placebo a été publiée. Leseffectifs étudiés sont petits.

Certaines études utilisant une bithérapie (amoxiciline + tini-dazole), pendant 2 à 4 semaines, semblent retrouver destaux d’éradication supérieurs à 70 %. Il n’y a à l’heure actuelle aucune recommandtion officiellechez l’enfant pour le traitement d’éradication d’H. pylori.De plus, l’observance chez l’enfant est mauvaise en raisondes caractéristiques de certains médicaments utilisés (parexemple, le clarithromycine ou le métronidazole a mauvaisgoût et entraîne des nausées).

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En brefLes études cliniques évaluant les traitements éradicateursde H. pylori diffèrent en terme de choix des antisécrétoires,des antibiotiques, de leurs posologies et de la durée de trai-tement. Malgré les nombreuses études et les méta-analysespubliées, il est difficile de définir le traitement optimal.



Les taux d'éradication sont comparables à ceux obtenuschez l'adulte (50). La cause principale d'échec est la mêmeque chez l’adulte, à savoir la résistance de la bactérie auxantibiotiques. Les prévalences des résistances sont sem-blables (84). Le taux de résistance à la clarithromycine estparfois plus important, témoignant d'une forte prescriptiondes macrolides chez l'enfant (109).

Les trithérapies employées sont les mêmes que chez l'adulte. Une étude a montré que l’association oméprazole, amoxi-cilline et clarithromycine aministrée pendant 7 jours chezdes enfants présentant une gastrite permettait d’obtenirl’éradication de H. pylori dans 75 % des cas.En France, les spécialités ayant une AMM pour "Éradica-tion de H. pylori" ne la possèdent que chez l'adulte.

Choix des médicaments et des associations

Les études cliniques évaluant les traitements éradicateursde H. pylori diffèrent en terme de choix des antisécrétoires,des antibiotiques, de leurs posologies et de la durée de trai-tement. De nombreuses combinaisons ont été testées.

Malgré ces nombreuses études et les méta-analysespubliées, il est difficile de définir le traitement optimal (25).

Lors de l’avènement des trithérapies associant un inhibiteurde la pompe à protons et deux antibiotiques, deux schémasont été opposés :

- un inhibiteur de la pompe à protons, l’amoxicilline et laclarithromycine ("régime de Bordeaux", cf tableaux III, IV,VI et XI),

- un inhibiteur de la pompe à protons, la clarithromycineet un imidazolé ("régime de Bazzoli", cf tableaux V, X, etXI).

Aujourd’hui, cette confrontation est dépassée, les deux trai-tements ayant donné des résultats comparables (cf tableauXI) (73).

Conclusion

La trithérapie est actuellement le traitement de référence del’éradication de H. pylori.Les choix des principes actifs et des trithérapies à utilisersont rendus très difficiles par la multiplicité des essaispubliés, de méthodologie très inégale, et du nombre souventréduit de patients retenus.

Les taux d'éradication obtenus en France sont inférieurs àceux espérés et attendus lors des conférences de consensus(65 à 75 % d’éradication versus 85 à 90 %) (27).

Ceci s’explique par les différences de méthodologie entreles essais menés en France où l’évaluation est faite en inten-tion de traiter, et certains essains évalués per protocole(études Mach I et II), ce qui exclut par définition lesmalades “non-adhérents” au traitement.

La plupart des essais cliniques ont été réalisés dans des paysétrangers, et l'extrapolation des résultats à la France doit êtreréalisée avec précaution, notamment en raison de la variabi-lité des taux des résistances.

Il est regrettable que la sensibilité aux antibiotiques, avantet après traitement, en cas d'échec, ne soit pas plus souventétudiée.

Stratégie thérapeutique(conférences de consensus)

Généralités

La diffusion des nombreuses données scientifiques dispo-nibles ayant entraîné des modifications dans la prise encharge des patients, il a été nécessaire de réaliser des confé-rences de consensus dans différents pays (100).

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En brefDifférentes conférences de consensus (nord-américaines,européennes, françaises) ont tenté de dégager une stratégiethérapeutique. En France, deux types principaux de trithé-rapies ont été retenus : le «régime de Bordeaux» ne com-prenant pas d’imidazolé = inhibiteur de la pompe à protons(double dose) + clarithromycine (500 mg x 2/j) + amoxicil-line (1 g x 2/j), et, à un moindre degré, le «régime Bazzoli»incluant un imidazolé : inhibiteur de la pompe à protons(double dose) + clarithromycine (500 mg x 2/j) + imidazolé(métronidazole à 500 mg x 2/j, principalement). La durée detraitement est de 7 jours.Un deuxième traitement est légitime si l’indication d’éradica-tion est toujours posée et l’échec bactériologique documenté. Deux solutions sont alors envisageables :

- soit le changement de schéma thérapeutique en rempla-çant l’antibiotique probablement concerné par la résistance(clarithromycine versus imidazolés),

- soit un diagnostic microbiologique et une adaptation del’antibiotique selon l’antibiogramme.

Un allongement de la durée du traitement à 10 ou 14 jourspeut être également envisagé.

Documents

D o s s i e r20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/... · 2006. 7. 13. · D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE Les traitements