D o s s i e r - cnhim.org20du%20CNHIM%20-%20PDF/... · D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament Évaluation thérapeutique Centre National Hospitalier

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

Évaluation thérapeutique

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle Juin-juillet 2003, XXIV, 3-4

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Facteurs antihémophiliques :traitement substitutifde l’hémophilie A et B

Évaluation clinique

Évaluation pharmaco-économique

Dossier duDossier duCNHIMCNHIM

2003 Tome XXIIV, 3-4

Directeur de la Publication : J.F. Latour

RédactionRédacteur en chef : M.C. HussonSecrétaire de rédaction : C. FrévilleComité de rédaction : D. Dardelle(Suresnes), Albert Darque (Marseille), I.Jolivet, (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat(Besançon), B. Sarrut (Paris).

Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P.Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils(Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain(Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P.Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P.Gayral (Paris), C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris),J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C.Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B.Quinet (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas(Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial(Lyon).

Rythme de parution: 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : 71987

IMPRESSION : b.combrun 14, rue Christine de Pisan 75017 Paris France

S o m m a i rS o m m a i r eeÉchos du CNHIM Marie-Caroline Husson

Facteurs antihémophiliques :traitement substitutif de l’hémophilie A et B

Éditorial Claude Négrier

Évaluation clinique1. Introduction2. Cadre législatif et réglementaire

2.1. Cadre général des médicaments dérivés du sang 2.2. Cadre spécifique des facteurs anti-hémophiliques

et centres régionaux de traitement de l’hémophilie

3. L’hémophilie3.1. Définition de la maladie3.2. Rappel sur l’hémostase 3.3. Physiopathologie de la maladie

4. Les traitements substitutifs4.1. Historique4.2. Principes de fabrication des facteurs antihémophiliques

d’origines plasmatique et recombinante4.3. Contrôles et sécurisation4.4. Renseignements généraux et galéniques4.5. Renseignements pharmacologiques 4.6. Études cliniques4.7. Renseignements thérapeutiques4.8. Stratégie thérapeutique

5. ConclusionAbréviationsGlossaireAnnexe

Évaluation pharmaco-économique1. Introduction

2. Traitement prophylactique versus traitement "à la demande"

2.1. Études analytiques2.2. Études descriptives2.3. Conclusion

3. Prise en charge des patients présentant des inhibiteurs3.1. Généralités3.2. Intérêt du facteur VIIa3.3. Analyses pharmaco-économiques du traitement

de l’hémophilie compliquée d’inhibiteurs

4. Perfusion continue versus perfusion discontinue

5. Conclusion

Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1995Résumés des derniers numéros parusBulletin d’abonnement

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Dossier du CNHIMparticipe à l’ISDB,réseau internationalde revues indépen-dantes de formationthérapeutique.

Le CNHIM a la propriété des textes publiés dansce numéro et se réserve tous les droits de repro-duction (même partielle), d’adaptation, de tra-duction, pour tous les pays et par quelque procé-dé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier duCNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT

(CNHIM)

Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11

Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56Mél : [email protected]

Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. HussonSecrétariat-Abonnement : N. WachterConseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen),F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (ClermondFerrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme),B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb(Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R.Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan(Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlonsen Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour(Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M.Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau(Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado(Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud(Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi(Besançon).

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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruitd'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,entre les rédacteurs-signataires, le comité derédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, lecomité de lecture et certains experts, spécialistesdu sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opi-nions de tel ou tel, mais réalise une analysescientifique critique, la plus objective possible.Malgré tout le soin apporté à l’élaboration deDossier du CNHIM, une erreur peut se glisserdans les informations diffusées. Les lecteurs doi-vent donc conserver la plus grande vigilancedans l’exploitation des données à leur disposition.

Le CNHIM est une association indépendante àbut non lucratif (loi 1901) dont la vocation estde dispenser une information rigoureuse etscientifique sur le médicament.

Transparence, information, responsabilisation

Compte tenu de sa médiatisation, pas toujours très pertinente d’ailleurs dans certains journaux,et de sa facilité d’accès sur internet*, il semble inutile de présenter dans sa globalité le rapport **sur " le médicament à l’hopital " remis le 12 juin dernier à notre ministre de la santé.

Ce rapport, concis et rigoureux, dresse différents constats : - difficultés budgétaires croissantes des établissements, conduisant notamment à un risqued’inégalité d’accès à l’innovation, - régulation complexe de l’accès aux médicaments au niveau national en faveur des straté-gies commerciales de l’industrie pharmaceutique, - dissociation des approches des médecins et des pharmaciens, - environnement réglementaire contraignant voire stérilisant, soulignant en particulier l’in-adaptation du nouveau code des marchés publics pour les innovations médicales et lesbesoins urgents notamment,- et enfin, et surtout, constat est fait du manque de sécurisation du circuit du médicament, de lacarence d’informatisation prioritaire de la prescription, de l’inexistence des systèmes d’informationà l’hôpital. Constat sévère face auquel le CNHIM se heurte depuis des années en diffusantThériaque via les logiciels d’aide à la dispensation et à la prescription. Dès lors le projet Hopital2007 est une opportunité à saisir pour que les contrats d’objectifs et de moyens entre les éta-blissements et les agences régionales de l’hospitalisation intègrent cette priorité.

Autre sujet cher au CNHIM, " la mission considère que la transparence, l’information et la res-ponsabilisation des acteurs sont les ‘leviers’ de la juste prescription garante de la bonne etrationnelle utilisation d’une ressource limitée, en intégrant une dimension éthique. Cetteindispensable implication des acteurs doit s’appuyer sur la diffusion d’une information indé-pendante, une formation initiale adaptée, intégrant le thème des ‘erreurs médicamenteusesévitables’, et une formation médicale continue autonome " (organisée aujourd’hui de façonquasi monopolistique par les laboratoires pharmaceutiques).Il est par ailleurs essentiel que l’évaluation des traitements médicamenteux après leur com-mercialisation se développe.

Enfin pour ce qui est de l’information des acteurs du médicament à l’hopital, la mission recom-mande notamment " la convergence des structures déjà existantes, en particulier le CNHIM et leFOPIM, Fonds de Promotion de l’Information Médicale et médico-économique ". C’est précisémentsur cette convergence que nous travaillons au CNHIM depuis quelques mois, tant pour promou-voir la diffusion de cette revue Dossier du CNHIM que pour participer, avec Thériaque, à la réali-sation et à la diffusion très large aux professionnels de santé, d’une base de données de référen-ce, indépendante, sur les produits de santé. Souhaitons que les propositions de ce rapport, pragmatique et clairvoyant, soient prises enconsidération.

Marie Caroline HussonRédactrice en chef

* par Marie-Christine Woronoff-Lemsi, pharmacienne au CHU de Besançon, Jean-Yves Grall, cardiologue et présidentde la CME du CH de Chateaubriant (Loire-Atlantique), Bernard Monier, directeur du CH d’Avignon, et le rapporteur-inspecteur général des affaires sociales, Jean-Paul Bastianelli.** http://www.sante.gouv.fr

http://www.adiph.org/textesofficiels.html#rapport-medicament-hopital (accès direct)

Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4

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Amgen, Pfizer-Parke Davis GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo

Nous remercions les laboratoires qui participent à l‘impression de Dossier du CNHIM en 2003.

Facteurs antihémophiliques


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ÉditorialÉvaluation thérapeutiqueÉvaluation pharmaco-économique

RésuméL’hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexerésultant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B. Sa prise en charge repose sur une thérapeutique substitutive en facteurs antihémophiliques (FAH).Ceux-ci comprennent 1) des facteurs VIII plasmatiques - MONOCLATE®, RECOMBINATE®, et plusrécemment un FVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 35-15 nm, FACTANE®, 2) des FVIIIrecombinants : le FVIII délété du domaine B, REFACTO® et le FVIII entier stabilisé par du saccharose,KOGENATE Bayer® / l’helixate NEXGEN®, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE® et BETAFACT®, 4)un premier FIX d’origine recombinante, BENEFIX®.

Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. Les FAH issus du fractionnement plasmatique sont soumis à l’obligation de traçabilité. Bien que régle-mentairement non soumis à cette obligation, les FAH d’origine recombinante sont en pratique égale-ment tracés dans la plupart des établissements de santé. Les Centres Régionaux de Traitement del’Hémophilie (CRTH) ont pour mission la prise en charge globale du patient, l’enseignement, l’informa-tion, le conseil aux hémophiles et à leur famille.

Les FAH plasmatiques sont fabriqués à partir du plasma humain pour fractionnement (dons bénévolesde sang total homologue, aphérèse). Les FAH recombinants sont obtenus par génie génétique.Quelle que soit l’origine du FAH, plusieurs étapes de purification sont nécessaires. Le risque infectieux- viral, agents transmissibles non conventionnels - demeure l’une des principales préoccupations et denombreuses méthodes d’élimination et d’inactivation sont mises en œuvre. Les FAH produits par recom-binaison génétique ont théoriquement une grande sécurité infectieuse. Des risques immunologiques existent également (réactions allergiques, anticorps circulant).

Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000hémophiles sévères.Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité antigénique. Le diagnostic génotypique est réservé auxformes sévères. Seule la suspicion de formes sévères d’hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal.Les manifestations cliniques (hémarthroses, hématomes, hémorragies) sont fonction de l’intensité dudéficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et non du type d’hémophilie.

Les FAH ont considérablement amélioré l’espérance et la qualité de vie des hémophiles. Deux para-mètres pharmacocinétiques sont essentiels à l’évaluation de l’efficacité du traitement : la demi-vie, quiconditionne le délai entre 2 injections, et le taux de récupération c’est à dire le taux de FAH remis encirculation après injection. L’évaluation de la tolérance est surtout immunologique, l’apparition d’inhibiteurs du FVIII ou du FIXétant l’une des complications les plus graves du traitement par FAH.

Les FVIII et IX sont indiqués dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies chez les patientsatteints d’ hémophilie A et B respectivement . La dose et la fréquence des injections (IV lentes) sontadaptées à chaque cas en fonction de l’efficacité clinique et de la concentration plasmatique de FAH. Ilssont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants. La stratégie thérapeutique varie en fonction des situations cliniques, selon que l’hémophile présente uninhibiteur ou non.Éviter les saignements spontanés reste le critère clinique essentiel.

A l’exception des études descriptives de type coût de la maladie, peu d’analyses pharmaco-écono-miques (coût-efficacité, coût-utilité, coût-bénéfice) relative à l’hémophilie sont disponibles.

Mots clés : anticorps, facteur VIII, BENEFIX®, BETAFACt®, FACTANE®, facteur IX, hémophilie, KOGENATE

Bayer® /HELIXATE NEXGEN®, MONOCLATE®, MONONINE®, prion, RECOMBINATE®, REFACTO®, revue, virus.



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Éditorial

Des progrès considérables

Dans la Grèce antique, Hippocrate avait émis l'hypothèse que la coagulation pouvait être le résultat d'unrefroidissement du sang à l'extérieur du corps, et le Talmud mentionnait déjà au IIème siècle l'existenced'hémorragies fatales chez les garçons de certaines familles. Le phénomène de coagulation et certainesde ses perturbations avaient donc été évoqués par nos lointains ancêtres, mais il fallut attendre la fin dela première moitié du XXème siècle pour que l'existence et le rôle des facteurs de coagulation en causecommencent à être réellement compris. L'hémophilie est la plus fréquente des maladies hémorragiquesconstitutionnelles graves. Les années 50 ont vu se dessiner la différence entre hémophilie A (hémophilieclassique) et hémophilie B. Si les signes cliniques sont identiques, on différencie du point de vue physio-pathologique l’hémophilie A qui est la plus fréquente (due à un déficit en facteur VIII de la coagulation)de l’hémophilie B qui ne représente qu'environ 15 % des hémophiles et correspond à un déficit en facteurIX. Ce déficit du système de coagulation provoque des accidents hémorragiques répétés de localisationmusculo-articulaire essentiellement, dont la fréquence est sensiblement proportionnelle à l’importance dudéficit en facteur VIII ou IX. La répétition de ces saignements peut créer progressivement une maladiemusculo-articulaire invalidante dénommée arthropathie hémophilique. Le traitement de ces phénomèneshémorragiques et leur prévention, par exemple à l’occasion d’un acte opératoire, ont utilisé initialementles transfusions de sang total depuis le milieu du XIXème siècle. Les transfusions de plasma ont rempla-cé cette pratique initiale au siècle dernier, puis ce plasma qui contient les protéines de la coagulation apar la suite été fractionné pour fabriquer des principes thérapeutiques de plus en plus purifiés et de plusen plus concentrés. Cette concentration du principe actif sous un petit volume a grandement facilité l’uti-lisation de ces molécules au domicile dans un cadre d’auto-traitement. Une amélioration significative à lafois de la qualité et de l’espérance de vie des hémophiles en a été la conséquence la plus directe.Malheureusement, la transmission des virus de type hépatite B, C et VIH en a été l’effet indésirable majeuravant la démarche de réduction/inactivation virale mise en place à partir du milieu des années 80. La trèslarge majorité des concentrés dérivés du plasma utilisent désormais au moins 2 étapes de sécurisationvirale validées sur des virus modèles, et aucune transmission humaine d’un agent pathogène provenantde ces médicaments n’a été rapportée depuis lors.

Les gènes des facteurs VIII et IX sont situés sur l'extrémité du bras long du chromosome X, le gène dufacteur VIII étant environ 5 fois plus gros que celui du facteur IX. La connaissance de la structure de ces2 gènes a fait que leurs portions codantes ont été introduites dans des cellules animales en culture,ouvrant ainsi la possibilité fabriquer des produits biologiques appelés "recombinants". En 2003, trois types de facteurs recombinants sont utilisés chez l'hémophile - le facteur VIII, le plusancien, le facteur IX et le facteur VII activé - qui ont tendance à remplacer progressivement les concen-trés dérivés du plasma. A l'heure actuelle, on peut affirmer que les caractéristiques pharmacocinétiquesdes différents produits, qu’ils soient d’origine plasmatique ou recombinante, sont très proches, maisquelques différences existent néanmoins. Le cadre réglementaire pour l’évaluation de ces médicamentsest désormais assez précis, notamment en Europe.L’administration des concentrés de facteur VIII ou IX provoque chez certains patients le développementd’alloanticorps inhibiteurs anti-facteur VIII ou anti-facteur IX, notamment chez les hémophiles sévères(taux plasmatique du facteur de coagulation <1UI/dL). Ils représentent aujourd’hui la complication la plusredoutable du traitement de l’hémophilie. L’apparition de ces anticorps va modifier profondément le régi-me thérapeutique du patient, diminuer sa qualité de vie et augmenter le risque de séquelles graves àcourt, moyen et long terme.

Ainsi en l’espace d’un demi-siècle, des progrès considérables concernant à la fois la maîtrise de la fabri-cation industrielle, les harmonisations réglementaires et les conditions d’utilisation thérapeutique ontinfluencé de façon majeure les modes de prise en charge thérapeutique de l’hémophilie.

Professeur Claude NégrierCentre Régional de Traitement de l’Hémophilie

Hôpital Edouard Herriot - Lyon

1. Introduction

L’hémophilie est une maladie hémorragique constitu-tionnelle à transmission récessive liée au sexe résul-tant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A -ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B -.

En 1997, le numéro 2-3 de Dossier du CNHIM (6) aété consacré à l’ensemble des médicaments dérivésdu sang (MDS) qui, depuis la loi du 4 janvier 1993,sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier.En pratique, celui ci en assure la gestion, la dispensa-tion, la traçabilité et la pharmacovigilance depuis le1er janvier 1995. En 2003, un Dossier du CNHIM spécifique et actualiséconsacré aux facteurs antihémophiliques (FAH) - FVIIIet FIX plasmatiques et recombinants - s’est avérénécessaire. Ces dernières années, les recherches sesont orientées vers une sécurisation accrue des médi-caments issus du plasma mais aussi de ceux issus dela recombinaison génétique. Parmi les MDS, les FAH ont largement bénéficié de cesavancées technologiques, contrairement aux autres.De nouveaux médicaments ont été commercialisés enFrance. Ils représentent des innovations thérapeu-tiques destinées à améliorer la sécurité vis-à-vis desagents pathogènes, y compris les agents pathogènesémergents, tout en garantissant une efficacité clinique

au moins comparable aux médicaments déjà existants. Depuis 1997, en plus du MONOCLATE® et du RECOMBINA-TE®, d’une part, et du MONONINE®, d’autre part, ont étécommercialisés :— 1) trois nouveaux FVIII : - un FVIII d’origine plasmatique SD et doublement fil-tré 35-15 nm, FACTANE® (LFB),- deux FVIII recombinants : . le FVIII délété du domaine B, REFACTO® (laboratoireWyeth), et le FVIII entier stabilisé par du saccharose,KOGENATE Bayer® (laboratoire Bayer) / l’HELIXATE NEX-GEN® (fabriqué par Bayer et commercialisé par le labo-ratoire Aventis Behring).

— 2) un FIX plasmatique nanofiltré, BETAFACT® (LFB),et un premier FIX d’origine recombinante, BENEFIX®

(laboratoire Baxter).

Parallèlement à l’amélioration de la sécurité vis-à-visdes agents pathogènes, des recommandations euro-péennes d’évaluation clinique ont été éditées, per-mettant de standardiser les études cliniques et degarantir une évaluation de l’efficacité et de la sécuritéclinique de façon optimale. Les principales modifica-tions portent sur l’appréciation de l’immunogénicitédes nouvelles substances actives en modifiant, parexemple, le type de population jusqu’alors traité, c’està dire les patients dits naïfs. En outre, une attentionparticulière est portée d’une part, à la populationpédiatrique et d’autre part, à l’emploi de modalitésspécifiques d’administration des FAH telle que la per-fusion continue.

Ce Dossier du CNHIM apporte une actualisation de cesdonnées générales et précise les données cliniquesspécifiques des nouveaux facteurs antihémophiliques. Dans un premier temps, le cadre législatif et régle-mentaire est traité.Puis un point sur l’hémophilie est développé. Une actualisation des données galéniques et de sécu-risation, à la fois d’un point de vue général mais aussipour des FAH mis sur le marché français depuis 1997dans le cadre du traitement substitutif de l’hémophilienon compliquée par la présence d’un inhibiteur, estdéveloppée.

Les études cliniques sont subdivisées en deux parties :- la première expose les nouvelles recommandationseuropéennes,


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Facteurs antihémophiliques : traitementsubstitutif de l’hémophilie A et B

Valérie Chamouard1, Isabelle Lopez2, Natalie Stieltjes3

et la participation du comité de rédaction

Évaluation clinique1 Service Pharmacie, Centre régional de traitement de l’hémophilie, Hôpital Edouard Herriot (Lyon)2 Service Pharmacie, Hôpital Cochin (Paris)3 Unité Accueil et traitement des hémophiles, Hôpital Cochin (Paris)

Remerciements : Edith Fressinaud (Nantes), Olivier Garraud (Saint Étienne), Jenny Goudemand (Lille), ClaudineHecquard (Caen), François Locher (Lyon), Claude Négrier (Lyon), Françoise Rossi (Saint Denis), Chantal Rothschild(Paris), Rémi Varin (Rouen), Isabelle Vincent (Le Kremlin Bicêtre)

En brefL’hémophilie est une maladie hémorragique constitu-tionnelle à transmission récessive liée au sexe résultantd’un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ouen facteur IX (FIX) - hémophilie B. Sa prise en charge repose sur une thérapeutique subs-titutive en facteurs antihémophiliques (FAH). L’arsenalthérapeutique comprend : 1) des facteurs VIII plasma-tiques - MONOCLATE®, HEMOFIL M®, et plus récemment unFVIII d’origine plasmatique SD et doublement filtré 35-15 nm, FACTANE®, 2) des FVIII recombinants : RECOMBI-NATE®, le FVIII délété du domaine B, REFACTO® et le FVIIIentier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer® /l’HELIXATE NEXGEN®, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE®

et BETAFACT®, 4) un premier FIX d’origine recombinante,BENEFIX®.Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous laresponsabilité du pharmacien hospitalier.

- la deuxième regroupe les monographies spécifiquesdes FAH nouvellement mis sur le marché. La stratégie thérapeutique globale en l’absence ou enprésence d’un inhibiteur est décrite.

Enfin, l’évaluation médico-économique de ces traite-ments est envisagée.

Remarque : Contrairement aux procédures habi-tuelles de référencement de Dossier du CNHIM,nombre de données rapportées dans ce numéro sontissues de documents (dossier d’AMM) des laboratoiresfabricants du fait du petit nombre d’études publiéesdans la littérature scientifique.

2. Cadre législatif et réglementaire

2.1. Cadre général des médicamentsdérivés du sang

- Loi n°93-5 du 4 janvier 1993 relative à la sécurité enmatière de transfusion sanguine et de médicament.

- Décret n°95-566 du 6 mai 1995 relatif à la pharmaco-vigilance exercée sur les médicaments dérivés du sanghumain et modifiant le code de la santé publique.

- Arrêté du 24 décembre 1997 relatif aux conditionsd’utilisation des traitements automatisés des informa-tions dans la pharmacovigilance exercée sur les médi-caments dérivés du sang.

- Circulaire DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998 relativeà l’information des malades en matière de risques liésaux produits sanguins labiles et aux médicamentsdérivés du sang, et sur les différentes mesures derappels effectuées sur ces produits sanguins.

2.2. Cadre spécifique des facteurs anti-hémophiliques et centres régionaux detraitement de l’hémophilie

2.2.1. Facteurs anti-hémophiliques

2.2.1.1. Généralités

Dans le cadre législatif et réglementaire des FAH, ilest distingué celui qui régit les FAH issus du fraction-



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En brefLes FAH issus du fractionnement plasmatique sontsoumis à l’obligation de traçabilité. Bien que régle-mentairement non soumis à cette obligation lesFAH d’origine recombinante sont en pratique égale-ment tracés dans la plupart des établissements desanté. Les FAH sont soumis à une prescription ini-tiale hospitalière de six mois. La substitution estinterdite hormis dans le cas d’une urgence hémor-ragique. Leur coût est imputé au budget global del’établissement. Dans le cadre d’une consultationexterne, la dépense peut être imputée directementà la caisse d’assurance maladie sans marge derétrocession. La tension sur les approvisionnementsen FAH est une spécificité et une réalité récurrentede ce type de marché. Les Centres Régionaux deTraitement de l’Hémophilie (CRTH) ont pour mis-sion la prise en charge globale du patient, l’ensei-gnement, l’information, le conseil aux hémophileset à leur famille.

nement plasmatique de celui des FAH obtenus pargénie génétique. Les premiers sont soumis à l’obligation de traçabilité.Bien que réglementairement non soumis à cette obli-gation les FAH d’origine recombinante sont en pra-tique également tracés dans la plupart des établisse-ments de santé. Il est fort probable que ces procé-dures soient maintenues pour les nouveaux recombi-nants. Cette pratique est communément adoptéedans un souci de pharmacovigilance.

2.2.1.2. Dispensation ambulatoire

La dispensation de médicaments aux patients ambu-latoires est encadrée sur le plan réglementaire.Initialement prévue pour un an en 1997, la prescrip-tion initiale hospitalière (PIH) des FVIII et des FIX aété temporairement réduite à 1 mois uniquementpour les FVIII pendant les périodes de tension sur lesapprovisionnements en 2001. Dans ce contexte particulier, la dispensation n’étaitautorisée que pour quinze jours.Depuis le début de l’année 2003, les conditions deprescription et de dispensation des médicaments des-tinés à traiter l’hémophilie ont été modifiées commesuit :" Médicament soumis à une prescription initiale hospi-talière de six mois (les établissements de transfusionsanguine autorisés à dispenser des médicaments déri-vés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). "

Pour les traitements des hémophilies avec inhibiteur, parle complexe prothrombique activé ou eptacog alfa activé(rFVIIa) (NOVOSEVEN®), la prescription demeure stricte-ment hospitalière.

Dans tous les cas, la dispensation est strictement hos-pitalière quels que soient les FAH. La dispensation doitrespecter la prescription médicale sans procéder àune substitution hormis dans le cas d’une urgencehémorragique. Les pharmacies à usage intérieur (PUI)des Centres Régionaux de Traitement de l’Hémophilie(CRTH) doivent pouvoir disposer de l’ensemble desspécialités disponibles sur le marché (circulaireDGS/DH/DSS du 24 février 1997), ce qui n'est passans poser de problèmes avec le cadre des achatspublics (appel d’offre, mise en concurrence).

2.2.1.3. Prise en charge des dépenses

La prise en charge des dépenses liées aux FAH a étéorganisée par la circulaire n°DGS/DSS/DH N)97/804du 19/12/97 de 1997. L’utilisation dans un service d’hospitalisation ou d’hô-pital de jour dans les établissements publics ou privéssous dotation globale est imputée au budget global del’établissement. Dans le cadre d’une consultation externe, la dépenseen FAH peut être imputée directement à la caissed’assurance maladie sans marge de rétrocession. Pourla rétrocession, les caisses d’assurance maladie assu-rent la prise en charge avec une marge de 15 %, jusqu’àce jour. Il est probable que cette réglementation évo-lue au profit d’une rémunération forfaitaire par ordon-nance honorée. La dépense engendrée par l’emploi deFAH dans un établissement de santé privé peut êtreprise en charge selon son statut par la caisse d’assu-rance maladie sans marge de rétrocession. Ce dernierpoint doit permettre un recours à ce type de structu-re de soins.

2.2.1.4. Tension sur les approvisionnements

La tension sur les approvisionnements en FAH est unespécificité et une réalité récurrente. Pour pallier detelles difficultés mettant en jeu une accessibilité opti-male au traitement, l'AFSSaPS a rédigé une circulairespécifique en 2001, conjointement avec la DirectionGénérale de la Santé et la Direction del’Hospitalisation et de l’Organisation de Soins.Cette circulaire a édité des recommandations de pres-cription et a modifié les modalités de prescription etde dispensation des FVIII. D’autre part, elle a organi-sé un recueil mensuel des stocks et des consomma-tions nationales des FVIII. Les recommandations de prescription émises à cetteépoque préconisaient de différer, si possible, les chi-rurgies, et les protocoles de “tolérance immune”notamment en cas de titre d’anticorps élevé (titresupérieur à 10 unités Bethesda ou UB). Elles préconi-saient également l’emploi d’un FVIII d’origine plasma-tique en cas d’apparition d’une hémophilie acquiseainsi que chez les adultes l’ayant déjà utilisé et bientoléré. Le but était de maintenir sous recombinant lesenfants n’ayant jamais été traités par un facteur plas-matique. Depuis, les approvisionnements se sont régularisés,modifiant ces recommandations et permettant lareprise des prophylaxies et des chirurgies lourdes.Cette circulaire a créé un comité de pilotage qui apour mission d’assurer la veille et la mise en œuvred’actions nécessaires en cas de pénurie annoncée ouse déclarant fortuitement. Ce comité a vu ses missionsétendues à l’ensemble des facteurs de la coagulation.

2.2.1.5. Les circulaires

- Circulaire DGS/DSS/DH n°97/804 du 19 décembre1997 relative au régime de prescription, de dispensationet de prise en charge des facteurs de la coagulation- Circulaire DGS/DHOS/AFSSaPS n°2001/300 du 28juin 2001 relative aux facteurs antihémophiliques ensituation de tension sur les approvisionnements.

2.2.2. Centres régionaux de Traitements de l’Hémophilie

2.2.2.1. Les missions des centres régionaux detraitements de l’hémophilie (cf Annexe page 72)

Les missions des Centres Régionaux de Traitement del’Hémophilie (CRTH) ont été définies à quatre reprisesdepuis 1989, notamment en 2001. Chaque CRTH est défini comme le centre d’un réseaude soins constitué des services ou établissements sus-ceptibles de prendre en charge des hémophiles oupersonnes atteintes de troubles héréditaires de lacoagulation. Ces structures ont pour mission :- la prise en charge globale (diagnostic du trouble dela coagulation, surveillance biologique, mise au pointdes protocoles de traitement, suivi thérapeutique deshémophiles dont ils assument la responsabilité direc-te, accueil aux urgences),- l’information des autres structures de soins,- l’enseignement, l’information, le conseil aux hémo-philes et à leur famille.

La circulaire d’août 2001 initialise la mise en placed’un suivi exhaustif national de l’ensemble de la popu-lation de patients souffrant de troubles de la coagula-tion dans le cadre du « réseau FranceCoag ».

2.2.2.2. Les circulaires

- Circulaire DGS/3D n°408 du 9 octobre 1989 relativeà l’organisation des soins aux hémophiles.

- Circulaire DGS/DH/DSS n°97-142 du 24 février1997 relative à l’organisation des soins aux hémo-philes et aux patients atteints d’autres troubles héré-ditaires de la coagulation.- Circulaire DGS/DHOS n°2001/413 du 22 août 2001relative au suivi des personnes atteintes de maladieshémorragiques dues à des déficits héréditaires enprotéines coagulantes et à l’organisation des centresde traitement de l’hémophilie.

3. L’hémophilie

3.1. Définition de la maladie

L’hémophilie est une maladie hémorragique constitu-tionnelle à transmission récessive liée au sexe résul-tant d’un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l’hémo-philie A et en facteur IX (FIX) pour l’hémophilie B.L’hémophilie B est environ cinq fois moins fréquenteque l’hémophilie A.

3.2. Rappel sur l’hémostase

Secondairement à une lésion vasculaire, les méca-nismes de l’hémostase primaire et de la coagulationse mettent en place simultanément.

3.2.1. L’hémostase primaire

L’hémostase primaire représente l’ensemble desinteractions entre la paroi vasculaire, les plaquettes etle facteur Willebrand qui aboutit à l’obturation de labrèche vasculaire par un agrégat plaquettaire. Lesgrandes étapes sont la vasoconstriction, l’adhésion etl’agrégation plaquettaires.



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En brefChez les hémophiles, la coagulation est considérable-ment ralentie. Des anomalies du gène du FVIII oudu FIX sont responsables de la maladie.L’hémophilie ne s’exprime pratiquement que chezles garçons et est transmise par les femmes ditesconductrices à leur descendance. L’hémophilie Best environ cinq fois moins fréquente que l’hémo-philie A. Actuellement en France, le nombre d'hé-mophiles est estimé à 4500 patients environ dontenviron 2000 hémophiles sévères. Les FAH ontconsidérablement amélioré l’espérance et la qualitéde vie des hémophiles. L’apparition d’inhibiteurs duFVIII ou du FIX est une des complications les plusgraves du traitement par FAH.Le diagnostic repose sur la mesure de l’activité coa-gulante (méthode chromogénique et chronomé-triques) et de l’activité antigénique. Le diagnosticgénotypique est réservé aux formes sévères. Seulela suspicion de formes sévères d’hémophilie peutjustifier un diagnostic anténatal.Les manifestations cliniques (hémarthroses, héma-tomes, hémorragies) sont fonction de l’intensité dudéficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) etnon du type d’hémophilie.

3.2.2. Les mécanismes de coagulation in vivo

3.2.2.1. Historique

Pendant de nombreuses années, les mécanismes de lacoagulation ont été décrits selon deux voies : la voieendogène et la voie exogène, explorées respective-ment par le temps de céphaline activée (TCA) et letemps de Quick (TQ). Bien qu’utile pour la compréhension et l’interprétationdes bilans d’hémostase, de nombreux argumentsexpérimentaux suggèrent cependant que cette des-cription ne correspond pas aux mécanismes mis enjeu dans la génération de thrombine in vivo. Aussi, denouveaux concepts ont été développés notammentpar Hoffman (55). Cependant, l’introduction de cesnouvelles approches ne remet pas en cause les règlesgénérales de la coagulation.

3.2.2.2. Définitions

La coagulation est définie comme une cascade ordon-née d’activations enzymatiques (Figure 2). Chaquefacteur existe dans le plasma à l’état de précurseurinactif ou zymogène de nature protéique. Sa protéo-lyse, limitée et spécifique, le transforme en une enzy-me à activité sérine protéase ou facteur activé. Deux facteurs sont des cofacteurs dépourvus d’activi-té enzymatique intrinsèque, le FVIII et le facteur V(FV). Ils accélèrent l’activation des autres enzymesselon un mécanisme auto catalytique présentant desboucles de rétro-activation.

Il est désormais admis qu’il existe des phénomènesd’activation de la coagulation tant cellulaire que pla-



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quettaire (Figure 1) comme l’a montré un modèle cel-lulaire mis au point par Hoffman.

La coagulation est un phénomène de surface.

- Le facteur tissulaire (FT) qui s’exprime à la surfa-ce des cellules endothéliales lésées, se combine aufacteur VII circulant formant un complexe « facteurtissulaire – facteur VII activé » qui active à son tourle facteur X (FX) en FX activé (FXa) et le FIX en FIXactivé (FIXa).- Le FXa s’associe avec le facteur V activé (FVa), à lasurface des cellules endothéliales. Ce nouveau com-plexe ainsi constitué (FXa – FVa) est capable de géné-rer de faibles quantités de thrombine (FIIa) au niveaudes surfaces cellulaires. Ces traces de thrombine vontactiver à la fois le FVIII en FVIIIa (après dissociationd’avec le facteur von Willebrand (FvW ou ou FW ouvWF), le FV, probablement le facteur XI (FXI) et lesplaquettes. L’initiation de la coagulation par le complexe FT-FVIIaest rapidement inhibée par le complexe TFPI-FXa,(TFPI : inhibiteur de la voie extrinsèque)mais la phased’amplification de la coagulation par les premièrestraces de thrombine générée a déjà débuté.

- Le FIXa se fixe à la surface de la plaquette activéeet active la génération de FXa en présence de FVIIIa.Le FXa active à son tour, en présence de FVa, la pro-thrombine (II) en thrombine (IIa). Une grande quan-tité de thrombine est ainsi générée au niveau de lasurface plaquettaire activée. La thrombine va per-mettre de transformer le fibrinogène en fibrine et deconstituer ainsi le caillot.

Cellule endothélialelésée

X

XaVIIa

TF Va

II

IIa

VIII/vWF VIIIa

Plaquette

Plaquette activée

IIa

II

Xa Va

X

TF

IX

IXa

IXa VIIIa

Figure 1 : Schéma de la coagulation in vivo selon Hoffman (55)

3.2.2.3. Cas de l’hémophilie

Dans le cas de l’hémophilie A ou B, c’est à dire de déficiten FVIII ou FIX (Figure 2), la coagulation est considéra-blement ralentie. La quantité formée de FXa est trèsinsuffisante et la production de thrombine (IIa) n’estplus suffisamment importante à la surface plaquettaire.

3.2.3. Régulation de la coagulation

Des mécanismes régulateurs de la coagulation évitentla propagation de l’activation des facteurs de la coa-gulation.Interviennent à cet effet :- des mécanismes non spécifiques,- l’antithrombine,- le système protéine C – protéine S – thrombomoduline,- l’inhibiteur de la voie extrinsèque ou TFPI,- d’autres inhibiteurs : l’α2 macroglobuline, l’inhibi-teur de la C1 estérase.

3.2.4. Fibrinolyse

La fibrinolyse est un processus enzymatique qui per-met l’élimination du caillot de fibrine. Elle fait interve-nir le plasminogène inactif qui, transformé en plasmi-ne active, dissout la fibrine formant ainsi des produitsde dégradation solubles éliminés dans la circulation.

3.3. Physiopathologie de la maladie

3.3.1. Origine et transmission

L’hémophilie est une pathologie constitutionnellehéréditaire, à transmission récessive liée au sexe. Uneanomalie des gènes codant pour le FVIII ou le FIX est

à l’origine du déficit. La localisation et la structure deces gènes sont désormais connues.

3.3.1.1. Base moléculaire (45, 62, 132) * Hémophilie A :

— Gène du FVIII (Figure 3)Le gène du FVIII, cloné en 1984, est situé sur le braslong du chromosome X (Xq28). Il représente environ1 % de ce chromosome. Il est composé de 186 000paires de bases, dont 26 exons représentant 9 kb et25 introns représentant 117 kb.

— Structure du FVIII (Figure 3)Le FVIII est une protéine composée de 2332 acides ami-nés, de masse moléculaire de 170 à 330 kD selon ledegré d’hydrolyse du domaine B. Il comprend :- trois domaines “A” (330 acides aminés chacun)homologues à la céruléoplasmine, - un seul domaine “B” central (980 acides aminés),principal site de liaison des hydrates de carbone,- deux domaines “C” (150 acides aminés), sites deliaison des phospholipides. La séquence peut être schématisée ainsi : A1, A2, B,A3, C1, C2. Le clivage de la protéine par des pro-téases plasmatiques, peu après sa sécrétion, permetsa circulation sous forme bicaténaire, comprenant : - une chaîne lourde contenant les domaines A1, A2 etune portion variable du domaine B de 90 à 200 kD,- une chaîne légère (A3-C1-C2) de 80 kD reliée auniveau des domaines A1/A2 et C par un ion métalliquedivalent.

Le FVIII circule dans le plasma associé par une liaisonnon covalente au FvW qui le protège d’une protéolyserapide. Sa demi-vie est de 10 à 16 heures.



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Cellule endothélialelésée

X

Xa

TF

II

IIa

VIII/vWF VIIIa

Va

Plaquette

Plaquette activée

II

Va

X

TF

VIIIa

TFPI

VIIa

Figure 2 : Schéma de la coagulation dans l’hémophilie B selon Hoffman (1998)

L’activation du FVIII résulte de l’action de la thrombi-ne et accessoirement du FXa. Il y a séparation duFVIII et du FvW. Le domaine B est clivé de la chaînelourde en deux parties. Le FVIII est alors activé enFVIIIa qui se présente sous la forme d’un hétéro-dimère composé d’une chaîne lourde de 90 Kd etd’une autre chaîne. Cette molécule est instable et sedégrade très rapidement sous l’action de la protéineC, perdant ainsi son activité procoagulante.

— Anomalies du gène du FVIII : hémophilie A. Délétions et insertions : 3 à 5 % des hémophilies Asévères sont liées à de grandes délétions du gène duFVIII, dont 92 ont été décrites à ce jour.

- Anomalies ponctuelles. De nombreuses mutationsponctuelles ont été décrites (93), correspondant à : . des mutations faux-sens dans 80 % des cas, géné-rant le plus souvent des formes modérées oumineures de l’hémophilie A ; . des mutations non-sens représentant 14 % desmutations ponctuelles décrites et générant des formessévères de la maladie ; . et enfin, des anomalies d’épissage dans 6 % des cas.

- Inversions (essentiellement inversions de l’intron 22).Elles ont été décrites en 1993. Il s’agit d’un réarran-gement intra-chromosomique entre deux séquenceshomologues. Elles sont responsables de 45 % des casd’hémophilie sévère. Une inversion de l’intron 1 aégalement été rapportée (134).

* Hémophilie B

— Gène du FIX (Figure 4) Le gène du FIX, cloné en 1982, se situe sur le braslong du chromosome X (Xq27). Sa longueur est de 33kb et comporte 8 exons et 7 introns. Le rôle joué parles différents exons est désormais établi. L’extrémité amino-terminale débute par le peptidesignal hautement hydrophobe codé par l’exon 1.

Les exons 2 et 3 codent pour un propeptide qui est lesite de reconnaissance pour la carboxylase vitamine-K dépendante et une région comprenant 12 résidusacide glutamique. Les exons 4 et 5 du gène codentpour des structures qui ressemblent à celles de l’EGF(Epidermal Growth Factor), indispensable à l’activitébiologique de la molécule. Les deux derniers codentpour le peptide d’activation et le domaine catalytiqueresponsable de la protéolyse du FX en FXa.

— Structure du FIX (Figure 4) Le FIX est une sérine protéase vitamine-K dépendan-te dont l’activité biologique est conditionnée à la pré-sence de résidus gamma-carboxyglutamiques (Gla).Ces résidus sont indispensables à la liaison de cesprotéines aux phospholipides par l’intermédiaire del’ion calcium. Le FIX est une protéine monocaténairecomportant 451 acides aminés, sa masse moléculaireest de 57 kDa, sa demi-vie de 12-18 heures. La par-tie N terminale comporte 12 résidus Gla ; puis s’en-chaînent deux domaines EGF et la partie C terminalequi comporte le site actif sérine protéase.



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141-13 15-26 3 ’UTR

ARN m

1 2-6 14 15-22 23-25 267-13

A1 A2 B A3 C1 C2Facteur VIII

Gène FVIII

Figure 3 : Gène et protéine du Facteur VIII.

— Anomalies du gène du FIX. De nombreuses anoma-lies du gène du FIX ont été décrites, ce qui traduit lacomplexité du mécanisme de maturation intracellulai-re de cette protéine.- Anomalies majeures. Il s’agit de grandes délétions etd’insertions. Elles se rencontrent chez environ 2 % deshémophiles B. Elles sont responsables des formessévères de la maladie.

- Anomalies ponctuelles. Il s’agit le plus souvent dedélétion d’un seul nucléotide ne modifiant pas le cadrede lecture, de mutation non sens et de mutation fauxsens. Ces anomalies conduisent le plus souvent à lasynthèse de molécules tronquées (formes mineuresou modérées). En général, la molécule de FIX est pré-sente mais non fonctionnelle. Le FIX.Ag est aussi fré-quemment clivé dans les formes sévères d’hémophilieB, expliquant la moindre fréquence des inhibiteurs.

3.3.1.2. Transmission de la maladie

Pathologie récessive liée au sexe, l’hémophilie nes’exprime pratiquement que chez les garçons et esttransmise par les femmes dites conductrices à leurdescendance. L’hémophile féminine a été décrite dansquelques rares cas à travers le monde. Il s’agit de casexceptionnels de filles “double hétérozygotes” pourl’hémophilie ou bien de cas d’expression du gènemuté chez une fille (Syndrome de Turner : 45 chro-mosomes/XO, Lyonisation extrême…).

3.3.2. Epidémiologie

L’hémophilie B est environ cinq fois moins fréquenteque l’hémophilie A (45).

L’hémophilie est une maladie rare touchant un nou-veau-né de sexe masculin sur 5000.

La notion d’antécédents familiaux manque totalementdans 40 à 45 % des cas car l’hémophilie résulte alorsd’une "néomutation" (formes sporadiques).

Actuellement en France, le nombre d'hémophiles estestimé à 4500 patients environ dont environ 2000hémophiles sévères.

3.3.3. Mortalité

Depuis l’utilisation des FAH, l’espérance de vie deshémophiles qui n’était que de 25 ans dans les années1960, a considérablement progressé (29, 105), bienque la contamination par le VIH ait assombri pour untemps le pronostic vital de nombreux patients (67).

L’apparition d’inhibiteurs du FVIII ou du FIX est unedes complications les plus graves du traitement decette pathologie car elle accroît de façon significativela mortalité (105). Le nombre d’hémophiles présentant des inhibiteurs enFrance est estimé à 250 patients environ selon uneenquête nationale réalisée en 1998.

Un travail publié en 2000 (120) - étude d’une cohor-te de 2950 patients aux USA de 1993 à 1995 - a misen évidence les causes de mortalité suivantes : infec-tion par le VIH, troubles hépatiques et mauvais suivithérapeutique.

A contrario le suivi par une structure spécialisée per-met de réduire la mortalité.



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S P Gla catalytic domainNH2 COOHEGF2

I II III IV V VI VII VIII

gene

201 40 kb

H PAEGF1

5 ’ 3 ’

L

S: peptide signalP: propeptideGla: domaine GlaH: séquence hydrophobiqueEGF1 and EGF2: EGF domaineL: region linkedPA: peptide d’activation

1-117 6326-64896678-6702 10392-10505 17669-1779720363-20565 30039-30153 30822-32757

Figure 4 : Gène et protéine du Facteur IX.

3.3.4. Diagnostic biologique

3.3.4.1. Circonstances diagnostiques

Les circonstances diagnostiques sont variées. Il peut s’agir de l’exploration d’un syndrome hémorra-gique plus ou moins évocateur ou d’une enquêtemenée dans une famille où l’hémophile est déjàconnue. Parfois, le diagnostic peut s’effectuer à la suite de ladécouverte d’un allongement du TCA. Il s’agit, le plussouvent, de formes modérées ou mineures d’hémo-philie pour lesquelles la rareté des manifestationshémorragiques rend le diagnostic tardif.

3.3.4.2. Bilan d’hémostase

Le diagnostic biologique de l’hémophilie est simple. Le bilan standard de la coagulation se caractérise parun allongement isolé du TCA, sans allongement duTQ, du temps de thrombine et du temps de saigne-ment (TS), avec une diminution isolée du taux deFVIII ou de FIX.

3.3.4.3. Dosages spécifiques des facteurs decoagulation (45)

Il existe plusieurs techniques de dosage des facteursde la coagulation. Certaines d’entre elles permettentd’apprécier l’activité coagulante du FVIII ou du FIX(FVIII : C, FIX : C) telles que la méthode chromogé-nique et les méthodes chronométriques en 1 temps et2 temps. D’autres méthodes permettent de mesurerles VIII ou IX antigènes (FVIII:Ag, FIX:Ag) des fac-teurs.

* Mesure de l’activité coagulante— Le dosage chromogéniqueLe dosage chromogénique comporte deux étapes suc-cessives : - l’activation du facteur, dans un mélange réactif defacteurs de la coagulation composé de substancespurifiées, - puis la lyse enzymatique d’un substrat chromogènepar le facteur activé qui libère un groupement chro-mophore quantifiable par spectroscopie.Cette méthode est la méthode de référence préconi-sée par la Pharmacopée européenne (4ème édition)pour la détermination du titre de chaque lot de FVIIIfabriqué.

— Le dosage chronométrique (94)Le principe du dosage chronométrique repose sur lepouvoir de correction du temps de coagulation d’unplasma déficitaire par le plasma dilué du patient. Letemps de coagulation mesuré est fonction du taux deFVIII ou de FIX du patient ou du témoin. Les résultatssont exprimés en pourcentage d’activité par rapportau témoin normal. La technique en un temps est la plus courammentemployée dans les laboratoires d’hémostase, dans lecontexte du suivi clinique des patients.Cette méthode est la méthode de référence préconi-sée par la Pharmacopée européenne (4ème édition)pour la détermination du titre de chaque lot de FIXfabriqué.

— Comparaison et limites des différentes méthodesappréciant l’activité coagulante, cas particulier dudosage du REFACTO®.

. Généralités. Les résultats des deux méthodes chro-nométriques, en un et en deux temps, sont en géné-ral corrélés, à l’exception des formes mineures oumodérées d’hémophilie où il peut exister une discor-dance de l’ordre de 40 %. Certains auteurs (9, 68, 76) ont démontré qu’aprèsinjection de concentré de FVIII, il existe une différen-ce dans les résultats de dosage du FVIII et les taux derécupération en fonction de la méthode de dosage uti-lisée : la méthode chromogénique donne des résultatsde taux de récupération plus élevé. Il existe aussi unedifférence significative des méthodes de dosage sur lecalcul de la demi-vie du FVIII, du MRT (Mean residen-ce time), et du volume apparent de distribution àl’état d’équilibre, plus longs avec la méthode chrono-métrique en un temps par rapport à la méthode chro-mogénique (68).. Cas du REFACTO®. Il est désormais admis et démon-tré que les taux de FVIII mesurés par la méthodechronométrique en un temps chez des patients traitéspar le FVIII recombinant délété du domaine B (REFAC-TO®) sont inférieurs à ceux obtenus par la méthodechromogénique. Cette différence peut atteindre 50 %.La méthode chromogénique présente l’inconvénientde ne pas être facilement mise en œuvre en routineclinique. Pour remédier à ces inconvénients, il est pro-posé :- soit l’utilisation du standard REFACTO®, qui est un éta-lon spécifique (« like versus like ») (61),

- soit une adaptation de la technique chronométriqueen un temps en diluant au 1 :5 une céphaline parti-culière (CK PREST) (25).

* Mesure de l’activité antigénique

Le FVIII et le FIX antigène (FVIII:Ag, FIX:Ag) peuventêtre dosés par radio immunologie ou par une tech-nique ELISA. L’intérêt est de reconnaître les hémo-philes CRM (Cross Reacting Material) positifs et négatifs.

3.3.5. Dépistage des conductrices

La reconnaissance du statut de conductrice est impor-tante. .Il est nécessaire de doser systématiquement le FVIIIou le FIX afin de dépister celles qui présentent undéficit et donc un risque hémorragique (45).Par ailleurs, elle permet d’évaluer le risque encouru demettre au monde un enfant hémophile. Les antécé-dents familiaux sont déterminants pour détecter lesconductrices obligatoires et potentielles

3.3.5.1. Diagnostic phénotypique

Le dépistage des conductrices repose sur le dosage duFVIII coagulant (FVIII:C) couplé au dosage antigé-nique (FvW:Ag). Un rapport FVIII:C/FvW:Ag < 0,7retrouvé à plusieurs reprises en dehors de toute gros-sesse est évocateur du statut de conductrice. Néanmoins, certaines conductrices présentent un rap-port qui reste dans les valeurs de la normale rendantimpossible le diagnostic au vu de l’analyse phénoty-pique. Une analyse génétique doit alors être envisagée.

3.3.5.2. Diagnostic génotypique

L’analyse génotypique permet l’identification de lamutation responsable de l’anomalie. Elle se fait selondeux approches :



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- directement par la mise en évidence du défaut géné-tique en cause comme, par exemple, l’inversion del’intron 22 dans l’hémophilie A,- indirectement par l’association du défaut causal etde marqueurs polymorphes situés à proximité ou ausein du gène.Seule, une forme sévère peut justifier une étudegénotypique.

3.3.6. Diagnostic anténatal

Seule la suspicion de formes sévères d’hémophiliepeut justifier un diagnostic anténatal.La stratégie diagnostique est fonction du stade de lagrossesse.Le diagnostic de sexe fœtal par analyse de l’ADN fœtaldu sérum maternel peut être réalisé avant la dixièmesemaine d’aménorrhée.Si la grossesse est trop avancée, il est possible defaire une amniocentèse vers la quatorzième semained’aménorrhée.En cas de grossesse très avancée ou si un diagnostic parbiologie moléculaire est impossible (du fait de mutationnon identifiée, ou de mère conductrice non informative),il peut être fait recours à la ponction de sang fœtal versla 18ème semaine d’aménorrhée, afin de réaliser lediagnostic par le dosage du facteur anti-hémophi-lique.

En cas d’hémophilie sévère avérée, une interruptionthérapeutique de grossesse peut alors être proposée.

3.3.7. Manifestations cliniques


Les manifestations cliniques de l’hémophilie sont fonc-tion de l’intensité du déficit en facteur (sévère, modé-ré ou mineur) et non du type d’hémophilie (A ou B).Le développement d’un inhibiteur seraient plus fré-quentes chez les hémophiles sévères.

Les formes sévères sont caractérisées par des mani-festations hémorragiques le plus souvent spontanées,ou secondaires à des traumatismes minimes, surve-nant tôt dans la vie (en général dans les deux pre-mières années).

Dans les formes modérées et mineures, les saigne-ments sont en général provoqués, et surviennentaprès des traumatismes d’autant plus légers que letaux de facteur circulant est faible. De ce fait, lesformes mineures peuvent être longtemps silencieuseset ne se révéler qu’à un âge avancé, à l’occasion d’uneintervention chirurgicale, par exemple.

3.3.7.2. Définition de la sévérité de la maladie

De nouvelles normes ont été définies en 2001 par laSociété Internationale de Thrombose et d’Hémostase(ISTH). Ces normes ont permis de définir une classi-fication des inhibiteurs.

3.3.7.3. Classification de la sévérité de l’hémophilie

Tableau 1

La classification de la sévérité clinique de l’hémophi-lie A ou B repose sur la mesure du taux plasmatiquedu facteur de coagulation déficitaire selon la classifi-cation redéfinie par le sous comité du FVIII et FIX del’ISTH.

L’expression clinique est généralement corrélée à laclassification biologique, même si certains patientsconsidérés comme “sévères” ont un profil hémorra-gique modéré, et réciproquement.

3.3.7.4. Définition et classification des inhibiteurs

Afin de déterminer des critères d’évaluation com-muns, il est distingué parmi les inhibiteurs persistants :- les forts répondeurs dont le titre est supérieur ouégal à 5 UB/ml ; ce titre élevé diminue progressive-ment en l’absence de nouvelle stimulation antigéniquemais réapparaît et peut augmenter très fortement encas de nouvelle exposition aux FAH,- les faibles répondeurs dont le titre est inférieur à 5UB/ml ; ils sont faiblement influencés par l’expositionau FVIII, une partie de l’inhibiteur disparaît mêmespontanément.

Remarques. L’unité Bethesda (UB) est l’unité commu-nément employée pour titrer les anticorps anti FAH.La présence d’un inhibiteur se traduit par une diminu-tion de l’activité du FAH. Un inhibiteur est défini par untire > 0,6 UB/ml.

3.3.7.5. Localisation des hémorragies

En fonction de leur localisation, plusieurs types d’hé-morragies peuvent être distingués.

* Les hémarthroses

Les hémarthroses sont des hémorragies intra-articu-laires pathognomoniques de l’hémophilie sévère(observées dans 70 à 90 % des cas).Elles apparaissent en général chez l’enfant dès l’âgede la marche, touchant préférentiellement les che-villes, les genoux et les coudes. L’hémarthrose débute par une sensation de gêne etde limitation modérée de mouvement. Elle entraînerapidement une douleur vive, un gonflement, uneaugmentation de la température cutanée et une impo-tence fonctionnelle totale de l’articulation touchée.

En l’absence de traitement substitutif, l’hémarthrosepersiste plusieurs jours, voire plusieurs semaines, etfinit par se résorber au prix d’une importante inflam-mation de la synoviale, d’altérations cartilagineuses etd’atrophie musculaire consécutive à l’immobilisation. La correction précoce du déficit par l’administration defacteur de la coagulation permet de stopper le déve-loppement de l’hémarthrose, d’accélérer la résorptionet de réduire les séquelles articulaires et musculaires.La répétition des hémarthroses au sein d’une mêmearticulation peut entraîner, dans un délai variable, laconstitution de lésions cartilagineuses puis osseuses,destructrices et irréversibles, qui constituent l’arthro-pathie hémophilique.



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Tableau 1. Classification de la sévérité de l’hémo-philie selon les recommandations de l’ISTH (2001)

Taux du facteur mesuré Classification

< 1 UI/dl (< 1 % de la normale)

Hémophiliesévère

1-5 UI/dl (1 % - 5 % de la normale)

Hémophiliemodérée

> 5 - < 40 UI/dl (> 5 % - < 40 % de la normale)

Hémophiliemineure

Au stade de l’arthropathie hémophilique, des inter-ventions chirurgicales visant à ralentir l’évolution(synoviorthèse, synovectomie), à corriger les défor-mations (ostéotomies) ou à réparer les articulations(arthroplasties ou prothèses) peuvent être indiquées.L’arthropathie peut donc être responsable d’un handi-cap important. Un des principaux enjeux du traite-ment substitutif de l’hémophilie est d’essayer de pré-venir ou de ralentir l’apparition de cette arthropathie.

* Les hématomes

— Les hématomes superficiels localisés au niveau dutissu sous cutané dans certaines régions : face anté-rieure de la jambe, face externe du bras…,— Les hématomes qui peuvent mettre en danger lepronostic vital en raison de leur localisation : hémato-me compressif du cou avec risque d’asphyxie, héma-tome rétro-péritonéal…,— Les hématomes musculaires, souvent post-trauma-tiques dont la gravité réside à la fois dans la déglobu-lisation importante qu’ils peuvent induire (hématomede fesse), le risque de compression nerveuse (héma-tome du psoas et paralysie crurale) et le risque d’évo-lution vers la chronicité avec constitution de pseudotumeur hémophilique. L’hématome s’entoure d’unecoque fibreuse dont la masse croît en érodant lesstructures osseuses sous jacentes. Ce type d’hémato-me nécessite parfois une exérèse chirurgicale.

* Les hémorragies extériorisées des cavitésnaturelles

- Les hématuries. Elles sont en général spontanées,ne justifiant pas le recours systématique à la perfu-sion de facteur de coagulation. Elles relèvent d’unrepos strict au lit, associé à une cure de diurèse. Leurrépétition doit faire rechercher une lésion de l’appareilurinaire, qui est d’ailleurs rarement trouvée.

- Les hémorragies intra-buccales. Elles sont le plussouvent post traumatiques : plaie du frein de lalangue, extraction dentaire…

- Les hémorragies digestives. Elles se traduisent parune hématémèse ou un melæna et sont souvent révé-latrices de lésions sous jacentes du tube digestif(ulcère gastrique, polype intestinal).

* Les hémorragies du système nerveux central

Avant l’apparition du SIDA et de l’hépatite C, leshémorragies du système nerveux central constituaientune des principales causes de décès des patients hémo-philes. Elles peuvent être apparemment spontanéesou faire suite à un traumatisme, même mineur.

4. Les traitements substitutifs

4.1. Historique

Les premières voies thérapeutiques du traitement del’hémophilie ont fait appel à la transfusion de sangtotal, puis de plasma. Les traitements substitutifs del’hémophilie sont ensuite apparus avec les méthodesde fractionnement du plasma (cryoprécipité, PPSB).Aujourd’hui la thérapeutique substitutive fait appel àdes fractions antihémophiliques hautement purifiéespermettant d’apporter le facteur déficitaire sous un

volume réduit. En 2003, près de 60 concentrés de FVIII et de FIXsont fabriqués ou distribués par une vingtaine delaboratoires dans une quinzaine de pays. Dans lagrande majorité des cas, ils sont issus du plasma etse différencient par les méthodes d’inactivation quileur sont appliquées et par leur degré de pureté. Ces dix dernières années sont apparus des médica-ments préparés par génie génétique. En France neuffacteurs antihémophiliques sont actuellement dispo-nibles, cinq sont issues du plasma : MONOCLATE P®,HEMOFIL M®, FACTANE®, BETAFACT® et MONONINE® et quatred’origine recombinante : RECOMBINATE®, REFACTO®, KOGE-NATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN® et BENEFIX®.

Remarques : FACTANE®, REFACTO® et KOGENATE® Bayer /HELIXATE NEXGEN® ne contiennent pas d’albumine commeexcipient dans leur solution finale ; ils présentent desapproches galéniques et structurelles différentes ; desétapes d’inactivation virale supplémentaires ont étéintégrées.

4.2. Principes de fabrication des fac-teurs antihémophiliques d’origine plas-matique et recombinante

4.2.1. Origine des facteurs antihémophiliques

4.2.1.1. Le plasma pour fractionnement : matiè-re première des facteurs plasmatiques

Le plasma humain pour fractionnement correspond àla fraction liquide du sang humain restant après laséparation des éléments figurés du sang recueilli surun anticoagulant, ou séparé par filtration continue oucentrifugation du sang rendu incoagulable (aphérèse).Le plasma est destiné à la préparation de produitsplasmatiques (cf monographie " Plasma humain pourfractionnement " de la Pharmacopée Européenne 4ème

édition).

Le plasma est un mélange complexe d’une centainede protéines plasmatiques présentes en quantités trèsdifférentes et ayant chacune une fonction bien spéci-fique.



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En brefLes FAH plasmatiques sont fabriqués à partir duplasma humain pour fractionnement (dons béné-voles de sang total homologue, aphérèse). Le frac-tionnement consiste à précipiter les protéines par lefroid ou par l’éthanol à froid, et à appliquer destechniques de chromatographie afin de séparer etde purifier les protéines désirées.Les FAH recombinants sont obtenus en introduisantles gènes du FVIII ou du FIX (vecteur d’ADN ouplasmide) dans des cellules d’origine animales(CHO, BHK). Les cellules souches ainsi obtenuessont ensuite cultivées sur des milieux de fermenta-tion.Quelle que soit l’origine du FAH, plusieurs étapes depurification (chromatographies, par échange d’ions,d’immuno-affinité, d’exclusion ou de filtration surgel, ultrafiltration / diafiltration, nanofiltration à 15- 35 nm) sont nécessaires.

Le FVIII et le FIX sont présents en quantité allant de0,1 à 0,2 mg/l de plasma pour le VIII et de 3 à 7 mg/lde plasma pour le FIX (60).

En France le plasma pour fractionnement collecté surle territoire national dans les établissements de trans-fusion sanguine (ETS) est destiné au LaboratoireFrançais du Fractionnement et des Biotechnologies(LFB) qui est le seul laboratoire autorisé à fabriquerdes médicaments dérivés du sang à partir du plasma.Ce plasma est produit à 95 % à partir des dons (béné-voles, anonymes et volontaires) de sang total homo-logue et à 5 % par aphérèse. Il est préparé par lesETS conformément aux bonnes pratiques de prélève-ment, de préparation des produits sanguins labiles(PSL), et aux bonnes pratiques de qualification du don.

Après prélèvement, centrifugation (pour les dons desang total), et déleucocytation, les poches de plasmasont congelées à – 30 °C en moins d’une heure. Laphase de congélation est une étape critique dans laconservation du FVIII plasmatique. Le stockage des poches est réalisé à une températu-re inférieure ou égale à – 30 °C et ne dépasse pas 4mois. Ce n’est qu’après vérification de l’ensemble descritères de conformité que les unités de plasma conge-lé et possédant une étiquette de traçabilité sont expé-diées au laboratoire qui effectuera le fractionnement.

4.2.1.2. Le fractionnement du plasma (Figure 5)

Après une quarantaine systématique (ou stockagebloquant) de durée variable en fonction des labora-toires, un lot de 2000 à 5000 litres de plasma pourfractionnement est constitué par mélange (poolage)d’environ 8 000 à 10 000 dons. Cette étape augmenteles risques de contamination virale puisque la présenced’un don infectieux peut contaminer l’ensemble du pool.

Le fractionnement du plasma consiste à précipiter lesprotéines par le froid (cryoprécipitation (98, 99) oupar l’éthanol à froid, et à appliquer des techniques dechromatographie afin de séparer et de purifier les pro-téines désirées.

La cryoprécipitation permet d’isoler certaines pro-téines plasmatiques, en particulier le FVIII, la fibro-nectine et le fibrinogène, en tirant parti de leur solu-bilité réduite à basse température (annexe à laRecommandation Européenne n° R (95)15). La décon-gélation du plasma, sous certaines conditions (entre +2et + 4 °C), permet de conserver ces protéines préci-pitées constituant ainsi le cryoprécipité. Le surna-geant du précipité permet d’obtenir d’autres protéinesdont le FIX. Une centrifugation à basse températuresépare le cryoprécipité du surnageant.

4.2.1.3. Facteurs antihémophiliques recombinants(Figure 6 page 17)

Les gènes du FVIII ou du FIX sont introduits dans descellules d’origine animales, ce qui permet d’obtenirdes facteurs d’origine recombinante. Quatre FVIIIsont actuellement disponible en France : RECOMBINA-TE®, REFACTO®, KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®.D’autre facteurs sont actuellement en cours de déve-loppement. Un seul FIX recombinant est disponible : BENEFIX®.

* Lignées cellulaires et structure moléculaireLes techniques de recombinaisons génétiques ont per-mis de cloner et d’exprimer le gène des FVIII et FIX.

— FVIIID’abord, la partie codante du gène humain est intro-duite dans un vecteur d’ADN ou plasmide. Ce vecteurd’expression est ensuite transfecté dans une cellulehôte. La taille de la protéine de FVIII nécessite l’utili-sation de cellules de mammifères : les cellules d’ovai-re d’hamster chinois (CHO) ou les cellules de reind’hamster nouveau-né (BHK) comme cellule hôte.Pour la fabrication du RECOMBINATE®, les gènes du FVIIIet du FvW sont introduits dans des cellules CHO, leFvW permettant alors de stabiliser le FVIII dans lemilieu de culture.Dans le cas du REFACTO®, le gène utilisé code pour leFVIII délété de son domaine B. L’intérêt de cette délé-tion est d’augmenter le rendement des cultures. Legène délété est également introduit dans des cellulesCHO qui sont cultivées dans un milieu sans sérum.Des cellules de la lignée BHK sont utilisées pour intro-duire le gène du FVIII, conduisant à l’obtention deKOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEXGEN®.— FIXDes cellules CHO sont utilisées pour la fabrication duBENEFIX®.

* Pré fermentationLa banque de cellules souches (BCS) permet d'obtenirdes cellules souches, identiques à chaque lot de fabri-cation. Elles sont congelées et stockées par petitesquantités. La banque de cellules de travail (BCT) sertà ensemencer chaque lot de production. Le milieu deculture contient les éléments nécessaires à l’activitémétabolique et à la croissance des cellules de mam-mifère. Ce milieu stabilise la molécule de FAH.

* FermentationLa technique de culture des cellules est basée sur unsystème de fermentation qui peut fonctionner selonun procédé en continu ou lot par lot. Les cellules sontcultivées en suspension, sous agitation, dans des bio-réacteurs de taille variable. Le fluide contenant le fac-teur recombinant est récolté à partir du bio-réacteuret est ensuite purifié.

* Les milieux de fermentation (Figures 9 et 10page 21)Les cultures cellulaires, de l’expansion de la banque àl’étape finale de la production en bio-réacteur, peu-vent avoir lieu dans un milieu de culture contenantdes composants protéiques d’origine humaine ou ani-male (insuline bovine pour le RECOMBINATE®).La composition des milieux de culture évolue vers lasuppression de toute protéine humaine ou animale.

L’albumine ajoutée a un rôle de surfactant pendant lafermentation, et un rôle de stabilisant pendant la puri-fication ou pendant la formulation.

4.2.2. Méthodes de purification des facteurs antihémophiliques


Quelle que soit l’origine des FAH, plusieurs étapes depurification sont nécessaires.

La cryoprécipitation du plasma est une technique peuspécifique nécessitant de recourir ultérieurement àdes étapes supplémentaires de purification par chro-matographies.



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Plasmacongelé

PoolageCryoprécipitation entre +2 et +4 °C

Centrifugation

Congélation à – 30 °C

Plasma

CryoprécipitéSurnageant

Complexe prothrombique

Adsorbé

Facteur IXFacteur VIIProtéine C

Antithrombine III

Surnageant

AlbumineFacteur XI

Immunoglobulines

Précipitationséthanolique

Méthodes de purification, méthodes d’élimination et d’inactivation virale

Figure 5 : Fractionnement plasmatique pour l’obtention des facteurs antihémophiliques plasmatiques

La purification des facteurs recombinants par chroma-tographie permet d’obtenir une activité spécifique deFVIII très élevée et d’éliminer les éléments de conta-mination (fragments d’ADN ou de protéines) prove-nant de la cellule hôte ou des étapes de chromatogra-phie.

Plusieurs types de chromatographie sont employéspour séparer sélectivement les protéines. Elles se dif-férencient par leur support et leur solvant d’élution. Lechoix des supports de chromatographie repose surl’absence de toxicité et une bonne adaptabilité indus-trielle (60). Elles peuvent participer à l’éliminationvirale, certains tampons ayant un effet d’inactivationvirale modéré, mais doivent toujours être complétéespar des méthodes spécifiques d’inactivation et d’élimi-nation virale.

4.2.2.2. Chromatographie par échange d’ions etchromatographie d’immuno-affinité

* La chromatographie par échange d’ions consis-te en un échange réversible et stœchiométrique entreles ions d’une solution tampon et ceux d’un supportconstitué d’une matrice insoluble greffée en surfacede groupements ionisables associés à des ionsmobiles. Selon le pH, les protéines sont ionisées et sefixent à la matrice en fonction de leur charge. Les ionsdu tampon remplacent la protéine qui est alors éluéesélectivement.

Les principaux supports utilisés sont des polymèrescellulosiques, acryliques et polysaccharidiques. Lesgroupements varient en fonction de la nature deséchanges, anioniques ou cationiques recherchés.Cette technique permet, pour les facteurs d’origineplasmatique, la séparation du FVIII et du fibrinogènedes immunoglobulines ce qui conduit à un concentréen FVIII de très haute pureté. Lors de la fabrication des facteurs recombinants, leschromatographies échangeuses d’anions concentrent

le FAH et éliminent la majorité des protéines du milieude culture, une partie de l’ADN des cellules hôtes,ainsi que les immunoglobulines murines ayant pu êtreéluées à partir de colonne d'immuno-affinité. Lescolonnes échangeuses de cations fixent le FAH et lais-sent passer les impuretés.La chromatographie par échange d’ions contribueaussi à éliminer les substances thrombogènes desconcentrés de FIX.

* La chromatographie d’immuno-affinité est fon-dée sur l’interaction spécifique et réversible entre desligands, molécules immobilisées de façon covalentesur un support inerte, et des protéines plasmatiquesdans le cas de facteurs issus du plasma. Les ligands peuvent être de l’héparine ou des anti-corps monoclonaux.La purification par immuno-affinité permet d’éliminerla plupart des protéines des cellules hôtes et les rési-dus d’ADN. Des anticorps monoclonaux spécifiquessont fixés sur la colonne et se lient aux molécules deFAH, tandis que les impuretés restent dans l’éluat.Cette chromatographie sépare le FAH des impuretés.

* En pratique, les chromatographies d’échanged’ions et d’affinité permettent par leur grande sélecti-vité d’aboutir à un produit final de très haute puretéet assurent une certaine réduction virale. Néanmoins,des risques résiduels liés à la présence d’une petitequantité d’anticorps monoclonaux, ayant servi de sup-port, dans le produit final peuvent exister pour lespréparations obtenues par chromatographie d'immu-no-affinité. Il s’agit d’un risque potentiel d’immunisa-tion du patient contre ces anticorps et d’un risque deréactions allergiques lors de l’injection répétée du pro-duit. Le risque à long terme est inconnu.L’utilisation en aval d’une chromatographie d’échanged’ions favorise l’élimination de ces anticorps.



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Isolement dugène humain Plasmide

Transfection

Vecteur d’expression(cellule CHO ou

BHK )Banque de cellules

souches (BCS)Banque de cellulesde travail (BCT)

Fermenteur(milieu de culture)

Purification(filtrations,

chromatographies)

Stabilisation (albumine,polysorbate)

Stérilisation 0,22 µm

± Inactivation virale

Figure 6 : Fabrication des facteurs antihémophiliques recombinants.

4.2.2.3. Chromatographie d’exclusion ou de fil-tration sur gel

La chromatographie de filtration sur gel repose surl’exclusion stérique, c’est à dire la séparation de sub-stances par leur différences de taille moléculaire enfonction du diamètre des pores de la phase station-naire. Les gels utilisés sont soit des gels d’agarose, dedextran ou des gels synthétiques d’acrylamide ou desgels mixtes acrylamide-agarose ou acrylamide-dex-tran. Cette étape de la purification élimine les pro-téines des cellules hôtes lors de la fabrication des fac-teurs recombinants. Cette technique ne s’utilise quepour des purifications particulières lorsque les taillesde protéines sont très différentes.

4.2.2.4. Ultrafiltration / Diafiltration

L’ultrafiltration est utilisée pour éliminer les compo-sants de faible poids moléculaire (sels, alcools) et per-met la concentration des solutions de protéines encontinu.Dans la fabrication de facteurs recombinants l’éluatfinal de la chaîne de colonnes de chromatographie estconcentré par ultrafiltration (filtre de porosité = 0,22µm), puis soumis à une diafiltration contre le tamponde formulation.Les procédés de purification doivent également êtrecapables d’éliminer et d’inactiver d’éventuels virus,comme le recommande la réglementation en vigueuren matière de sécurité virale (RecommandationsCPMP/ICH/295/95).

4.2.2.5. Nanofiltration (filtration à 15 - 35 nm)La nanofiltration est une filtration réalisée sur desmembranes dont le diamètre des pores - de l'ordre de15 à 35 nanomètres (fréquemment 15 nm) -, permetd'éliminer les virus de petite taille, parmi lesquels setrouvent des virus nus très résistants (24).La nanofiltration est une étape d’élimination (parti-tion) virale dédiée intéressante, applicable à une largegamme de virus puisqu’elle dépend de la taille duvirus et très peu du type de virus. Elle permet deconserver l’intégrité et l’efficacité des protéines.

4.2.3. Principales étapes de fabrication

4.2.3.1. Principales étapes de fabrication desFVIII plasmatiques (Figure 7)

* MONOCLATE P® (Aventis Behring) est un FVIII plas-matique immunopurifié. Il subit une étape d’inactiva-tion virale par pasteurisation et une étape d’ultrafil-tration. Une chromatographie d’immuno-affinité utili-sant un anticorps monoclonal de souris dirigé contrele FvW permet d’éliminer les impuretés. Cette tech-nique laisse subsister des traces d'anticorps murins. Ce FVIII est stabilisé par de l’albumine car il necontient pas de FvW.

* HEMOFIL M® (Baxter) est un facteur d’origine humai-ne plasmatique immunopurifié. L’étape d’inactivationvirale se fait par solvant détergent (SD). La chroma-tographie d'immuno-affinité est responsable de laprésence d’anticorps murins à l’état de traces. CeFVIII est stabilisé par de l’albumine car il ne contientpas de FvW.

* FACTANE® (LFB) est le plus récent FVIII plasmatiquemis à disposition des patients. Il s’agit d’une nouvelleversion du FVIII THP SD (LFB). Elle intègre en plus del’étape SD d’inactivation virale, une étape d’élimina-tion, la nanofiltration utilisant un filtre de 35 nm puisun filtre à de 15 nm exactement calibré. Stabilisé parle FvW, il ne contient pas d’albumine.

4.2.3.2. Principales étapes de fabrication desFVIII recombinants (Figure 8) (8, 11, 135)

* RECOMBINATE® (Baxter) est obtenu par introductiondes gènes des FVIII et Willebrand dans des cellulesCHO. Le FvW permet de stabiliser le FVIII dans lemilieu de culture utilisé, mais il est ultérieurementdissocié. Il contient des protéines d’origine bovine. Ce FVIII est purifié par chromatographie d’immuno-affinité et par chromatographie échangeuse d’ions. Iln’y a pas de méthode spécifique d’élimination ou d’in-activation virale. Le produit final contient des tracesde protéines de hamster et de souris ainsi que destraces d’albumine bovine. Il est le seul à être encorestabilisé par de l’albumine humaine.

Actuellement à l’étude et susceptible d’être commer-cialisé en France, une nouvelle version de ce facteur(ADVATE®) ne contiendra plus de protéines animales ouhumaines dans sa fabrication et dans sa formulation.

* KOGENATE® Bayer /HELIXATE NEXGEN® correspondentau même FVIII, commercialisés respectivement parles laboratoires Bayer et Aventis Behring. Sa production est obtenue par introduction du gènedu FVIII dans des cellules BHK. Le milieu de culturene contient pas de protéines bovines. La purifications’effectue par chromatographies d’immuno-affinité,utilisant un anticorps d’origine murine, et par chro-matographies échangeuse d’ions, dont la chromota-graphie avec agents chélateurs d’ions métalliques(Cu++). Le processus de fabrication inclut une étape d’inacti-vation virale par solvant détergent et une étape d’ul-trafiltration. Le produit final contient des traces deprotéines de hamster et de souris. Ce facteur ne comporte plus d’albumine dans sa for-mulation. Le saccharose sert de stabilisant au FVIII.L’histidine sert de tampon pour maintenir le pH

* REFACTO® (Wyeth) est un facteur VIII dépourvu dudomaine B. Le domaine B est une grande région cen-trale de la molécule de facteur VIII fortement glyco-sylée non indispensable à l’expression de l’activitécoagulante du FVIII. Le facteur est produit par des cellules CHO. Son milieude culture est dépourvu de protéines bovines. Il estpurifié par chromatographie échangeuse d’ions et unechromatographie d'immuno-affinité. L’étape d’inactivation virale est une étape de traite-ment par solvant détergent et la formulation finale necomporte pas d’albumine.

4.2.3.3. Principales étapes de fabrication desFIX plasmatiques (Figure 9, page 21)

* BETAFACT® (LFB) est une version nanofiltrée du FIXLFB plasmatique qu’il remplace. Il est préparé à partir d’une fraction PPSB qui subitplusieurs chromatographies échangeuse d’ions et unechromatographie d’affinité.



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Concentration Cryoprécipitation

FACTANE®

Cryoprécipitation

Donneur (France)

Don de plasma non rémunéré

Pool de plasma

Cryoprécipitation

Principales étapes

Recueil du plasma

Origine du don

MONOCLATE P®

Donneur (EU)

Don de plasma rémunéré

Pool de plasma

HEMOFIL M®

Donneur (EU)

Don de plasma rémunéréou non rémunéré

Pool de plasma

Produit finiFiltration stérilisanteRépartition aseptique

Lyophilisation

Filtration stérilisanteRépartition aseptique

Lyophilisation

Filtration stérilisanteRépartition aseptique

Lyophilisation

FvWAlbumine

nonoui

nonoui

ouinon

Purification,

élimination/

Inactivation virale

Adsorption gel Al(OH)3

Précipitation à froid (clarification)Traitement

Solvant détergent (SD)

Solubilisation en présence d’héparine

Adsorption gel (Al(OH)3)

Ultrafiltration/Diafiltration Filtration Centrifugation

Ajout de stabilisants(albumine, histidine, mannitol)

Ajout de stabilisants(albumine, histidine, mannitol) —

Pasteurisation — Traitement Solvant détergent (SD)

Dilution —Chromatographie

échangeuse d’anions DEAE-Toyopearl

Chromatographie d’immunoaffinité

Chromatographie d’immunoaffinité —

Concentration/Elution par CaCl2

Concentration/Elution par40 % d’ethylène glycol

Concentration/Elution par CaCl2

Congélation Chromatographie échangeuse d’ions QAE —

Décongélation Lavage Q sepharose —

AH-SepharoseChromatographie

Elution Q sépharose ou QAE Diafiltration ultrafiltration

Dialyse/Diafiltration — Nanofiltration (35 et 15 nm)

Figure 7 : Principales étapes de fabrication des facteurs VIII plasmatiques (d’après 135).



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Banque de cellules de travail

Principales étapes

Lignée cellulaire

REFACTO®

CHOCellules d’ovaires d’hamster chinois

RECOMBINATE® KOGENATE® Bayer/HELIXATE Nexgen®

CHOCellules d’ovaires d’hamster chinois

BHKCellules rénales

d’hamster nouveau-nés

Structure moléculaire Facteur VIII délété du domaine B

Facteur VIII complet et Facteur Willebrand Facteur VIII complet

Préfermentation

Banque de cellules souches Banque de cellules souches Banque de cellules souches

Fermentation

Fermentation cellulaire Fermentation cellulaire Fermentation cellulaireen continu

Banque de cellules de travail Banque de cellules de travail

Prélèvement du Facteur VIIIr Prélèvement du Facteur VIIIr Prélèvement du Facteur VIIIr

Séparation des cellules Séparation des cellules Séparation des cellules

Solvant/Détergent Chromatographie d’immunoaffinité Solvant/Détergent

Chromatographie d’immu-noaffinité Mab sepharose

Chromatographie d’échange d’ions

Chromatographie d’immunoaffinité

Chromatographie d’échange d’anions

Q sepharose


Chromatographie d’affinitéavec agent chélateur

métallique

Stabilisation par notammentsaccharose/ Tween végétal

Filtration stérilisanteLyophilisation

Stabilisation par notammentalbumine humaine pasteurisée


Stabilisation par notammentsaccharose


ChromatographieInteraction hydrophobique

Butyl sépharose—

Gel filtration chromatographie d’échan-

ge de cations

Chromatographie d’exclusionSuper dex 200 pg — Chromatographie

d’échange d’anions

Milieu de fermentation

Pas de protéine animaleAlbumine humaine

Insuline recombinante

Insuline recombinanteAlbumine bovine

Pas de protéine animaleAlbumine humaine

Insuline recombinante

Purification,

élimination/

Inactivation virale

Produit fini

Chromatographie d’échangede cations SP sepharose

FiltrationDilution


— — Ultrafiltration/Diafiltration

Figure 8 : Principales étapes de fabrication des facteurs VIII recombinants (d’après 135).

FvWAlbumine

nonnon

nonoui

nonnon

* MONONINE® (Aventis Behring) est un FIX plasma-tique immunopurifié produit à partir du surnageantséparé du cryoprécipité du plasma.

Ce surnageant subit une chromatographie d'immuno-affinité à l’aide d’anticorps monoclonaux de sourisdirigés contre le FIX et une ultrafiltration.

Le produit final peut contenir des traces d’anticorpsmurins.

4.2.3.4. Principales étapes de fabrication du FIXrecombinant (Figure 10) (1, 135)

BENEFIX® est actuellement le seul FIX d’origine recom-binante. Il est obtenu à partir de cellules CHO et il est purifiépar quatre étapes de chromatographie échangeused'ions et une nanofiltration. Aucune protéine sanguine ou plasmatique d’originehumaine ou animale n’est utilisée lors de sa prépara-tion et de sa formulation.



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Principalesétapes

Recueil du plasma

Origine du don

BETAFACT®

Donneur(France)

Don de plasmanon rémunéré

Pool de plasma

MONONINE®

Donneur (EU)

Purification,

élimination/

Inactivationvirale

DEAE-Adsorption DEAE-Adsorption

Elution concentrationTraitement SD

Chromatographied’immunoaffinité

Don de plasmarémunéré

Pool de plasma

Concentration Surnageant decryoprécipitation

Surnageant decryoprécipitation

Chromatographieéchangeuse

d’anions

Elution parNaSCN/

Diafiltration

Concentration et Nanofiltration

15 nm

AH-SepharoseChromatographie

Elution concentration

Chromatographied’affinité

Ultrafiltrationvirale

(YM100)

Produit finiFiltration

stérilisanteLyophilisation

Filtration stérilisante

Lyophilisation

Figure 9 : Principales étapes de fabrication des facteurs IX plasmatiques (d’après 135).

Produit fini

Principales étapes

Lignée cellulaire

BENEFIX®

Cellules CHO

Pré-fermentation

Banque de cellules souches

Milieu de fermentation

Pas de protéine animale ou humaine

Insuline humaine recombinante


Purification,

élimination/

Inactivation virale

Ultrafiltration/diafiltration

Chromatographie d’affinité sur Q sepharose FF

Chromatographie d’affinité et résine échangeuse de cations

sur Matrex Cellufine Sulfate

Chromatographie d’affinité sur colonne

d’hydroxyapatite ceramique

Chromatographie d’affinité sur résine chelate EMD-CU

NanofiltrationUltrafiltration/diafiltration

Banque de cellules de travail

Fermentation

Fermentation cellulairePrélèvement du facteur IX

Séparation des cellules par microfiltration

Figure 10 : Principales étapes de fabrication du facteur IX recombinant (d’après 135).

4.3. Contrôles et sécurisation

4.3.1. Introduction

Le traitement substitutif des patients hémophiles peuts'accompagner d’un certain nombre de complicationsde nature infectieuse et non infectieuse.Le risque infectieux demeure l’une des principalespréoccupations lors du processus de fabrication. Lasécurisation consiste à tendre vers un risque négli-geable de la transmission d’agents infectieux. Desrisques immunologiques sont également présents.

Trois recommandations européennes encadrent l’inac-tivation virale des produits biologiques :- la première concerne tous les produits biologiques(CPMP/BWP/268/95), - la deuxième les produits biotechnologiques issus deslignées cellulaires (CPMP/ICH/295/95),- la troisième est spécifique des produits dérivés duplasma (CPMP/BWP/269/95).

Par ailleurs, le conseil de l’Europe a développé un pro-gramme visant à l’autosuffisance de sang et de pro-duits sanguins de bonne qualité. Un certain nombrede recommandations ont été adoptées, concernant lesaspects éthiques, sociaux, scientifiques et la forma-tion des personnels en charge de la transfusion san-guine. Parmi ces recommandations, deux sont essen-tielles : - la recommandation n° R (88) 4 qui concerne les res-ponsabilités sanitaires dans le domaine de la transfu-sion sanguine,- la recommandation R (95) 15 et son annexe tech-nique 8ème édition qui traitent des lignes directivessur la préparation, l’utilisation et l’assurance qualitédes composants sanguins.

Une nouvelle directive européenne - Directive2002/98/CEE - sur le sang est parue le 27 janvier2003. Elle établit des normes de qualité et de sécuri-té pour la collecte, le contrôle, la transformation, laconservation et la distribution du sang humain, et descomposants sanguins.

4.3.2. Le risque infectieux


* Nature du risqueL’un des principaux risques encourus avec les MDS est latransmission d’agents infectieux. Ce risque peut être classé en trois catégories : - le risque maîtrisé (VIH, VHC, VHB, HTLV, virus duNil, coronavirus), - le risque plus difficile à maîtriser (parvovirus B19),- le risque émergent (nv-MCJ, HHV8, virus de l’hépa-tite G, ).

Les FAH produits par recombinaison génétique ontthéoriquement une grande sécurité infectieuse.Cependant, ils ne peuvent être considérés commetotalement dénués de risque vis-à-vis de toute trans-mission d’élément infectieux. En effet l’utilisation decellules animales, de milieux de culture contenant deséléments d’origine animale ou humaine et, pour lesplus anciens, de l’albumine comme stabilisant dans laformulation finale nécessite l’introduction d’étapes depurification et d’inactivation ou d’élimination viraledans le processus de fabrication.Le risque de transmission de virus animaux par lesfacteurs recombinants ne peut être considéré commenul puisque des virus animaux peuvent être présentsdans la cellule transformée ou dans le milieu de cul-ture (contenant du sérum de veau fœtal par exemple).

* Transmission bactérienne La transmission bactérienne concerne essentiellementles PSL et les MDS(a).

* Transmission des parasites La transmission de parasites concerne surtout lesPSL(b).

* Transmission virale Le risque de transmission virale est le plus difficile àcontrôler. Il concerne aussi bien les PSL que les MDS.Plusieurs facteurs conditionnent ce risque :- la nature du virus (connu / inconnu, recherché ounon, résistant…), sa prévalence dans la population, letitre viral plasmatique et la durée de la fenêtre séro-logique, l’état immunologique des sujets guéris (anti-corps neutralisants),- les caractéristiques du médicament à administrer : sanature (forme galénique, voie d’administration, poso-logie, etc…), le nombre de dons nécessaires pour lapréparation d’une unité, le procédé de préparation,- l’état immunologique du receveur,

(a) Rappel : le risque le plus fréquent est la transmissiond’une infection à Yersinia enterocolitica (risque inférieur à unpar million d’unité). La contamination des PSL par une bac-térie est généralement consécutive à la présence d’une bac-tériémie asymptomatique chez le donneur ou à l’introductionde bactéries de la flore cutanée au moment de la ponctionveineuse [(56). De mauvaises conditions de conservationpeuvent aussi être responsables de rares contaminationsbactériennes (37). En France, la fréquence de contaminationdes dons est estimée à 0,5 % et celle des différents PSL à 0,005 %.(97).

(b) Le risque essentiel est la transmission de Plasmodium etde Trypanosomes. Le traitement approprié des produits,associé à un interrogatoire concernant les antécédents depaludisme et de séjour en zone d’endémie permettent deréduire considérablement ce risque.



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En brefLe risque infectieux - viral (VIH, HTLV, VHA, VHB,VHC, Parvovirus B 19 ), agents transmissibles nonconventionnels (nouveau variant de la maladie deCreutzfeldt-Jakob) - demeure l’une des principalespréoccupations lors du processus de fabrication.Les FAH produits par recombinaison génétique ontthéoriquement une grande sécurité infectieuse. La qualification de la matière première plasmatiquerepose notamment sur la sélection médicale rigou-reuse des donneurs, des analyses biologiques et denombreux tests de dépistage.Pour les médicaments d’origine recombinante l’évo-lution de la sécurisation passe par une modificationdes milieux de culture et l’élimination des compo-sants d’origine animale et humaine. De nom-breuses méthodes d’élimination et d’inactivationsont mises en œuvre (solvant-détergent, pasteuri-sation, leucoréduction, irradiations UV, nanofiltra-tion...). Une traçabilité est mise en place.Des risques immunologiques sont également pré-sents (réactions allergiques, anticorps circulant).

- le nombre de donneurs potentiellement contaminés,- la charge infectieuse,- les caractéristiques du procédé d’inactivation.

* Transmission des agents transmissibles nonconventionnels

— Les agents transmissibles non conventionnels(ATNC) ou prions sont des agents pathogènes nontotalement identifiés. Ils correspondraient à des pro-téines sans acides nucléiques (102). Ils sont associésà de graves maladies neurodégénératives animales ethumaines : encéphalopathies subaiguës spongiformestransmissibles (ESST). Chez l’animal ces ATNC provoquent notamment latremblante du mouton, et l’encéphalopathie spongi-forme bovine (ESB).Chez l’homme ils sont responsables de la maladie deCreutzfeldt-Jakob (MCJ) et de son nouveau variant(nv-MCJ), de l’insomnie fatale familiale, du Kuru et dusyndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS).Le diagnostic de cette maladie se fait sur les signescliniques ; la confirmation est post-mortem (50).La possibilité d’une transmission inter-humaine de lamaladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène a été évoquéelors de traitement par l’hormone de croissance d’ori-gine humaine, lors de greffes de cornée, de l’utilisa-tion intracérébrale de matériel contaminé ou en casd’anthropophagie chez certaines populations (13). Latransmission de ces agents est à envisager si l’agentinfectieux est présent dans le pays des donneurs.Cette information est encore inconnue.

— Nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob :transmission de l’animal à l’hommeLa suspicion d’une contamination orale humaine parl’agent de l’ESB est née en mars 1996 avec la descrip-tion de patients britanniques atteints d’un nouveauvariant de la MCJ. L’ESB et le nv-MCJ présentent dessimilitudes concernant leur période d’incubation et ladistribution des lésions qui sont différentes de celles dela maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (23, 54).

Les données scientifiques actuelles sur le risque detransmission du nv-MCJ sont les suivantes :- une distribution périphérique du prion,- une distribution tissulaire périphérique (formationslymphoïdes) de la protéine pathologique PrPres et unniveau d’infectiosité plus marqué que dans le cas dela forme classique (sp-MCJ) (53, 132) ; il existe donc,en théorie, un risque accru d’infectiosité du sang,- les données expérimentales sur la transmissibilité dela maladie par voie sanguine (étude de Brown en1999) montrent la possible transmission de certainsagents des ESST par voie intraveineuse à partir desang d’animaux infectés (22) en conditions supra-physiologiques par voie orale, prélevés pendant lapériode asymptomatique ; des études sont en coursactuellement pour confirmer ou infirmer ces données.

— Conclusion- Les données épidémiologiques sur le risque de trans-mission des ESST par les produits sanguins concernentessentiellement la forme classique de la MCJ. - Plusieurs paramètres interviennent dans l’évaluationdu risque : le nombre de donneurs potentiellementcontaminés, le niveau d’infectiosité du sang, le moded’inoculation et le type de produits administrés.

- Aucun lien n’a pu être établi entre l’utilisation desproduit sanguins et les ESST (39, 52)

Les études sur des groupes de patients hémophilesrecevant des doses importantes de PSL ou de MDSn’ont pas mis en évidence d’augmentation de cas deMCJ (40). Cependant, l’existence d’un risque faible,notamment pour le nouveau variant ne peut être tota-lement exclu (4).

4.3.2.2. Les différents virus

Trois groupes de virus susceptibles d’être transmispar les médicaments issus du plasma présententun risque infectieux, quel que soit le receveur :les rétrovirus, les hépadnavirus et les pestivirus. Lesherpès virus et les parvovirus ne sont pathogènes quechez le sujet immunodéprimé.

* Les virus enveloppés— Rétrovirus :- Les VIH 1 et 2 sont responsables du syndrome d’im-munodéficience acquis. Le premier cas de contamina-tion d’un hémophile par un FAH a été décrit en 1982.Les importantes améliorations en terme de sécuritéappliquées à ces facteurs ont permis de ne plusconstater de contamination depuis 1986. En France,environ la moitié des hémophiles a été contaminéepar le VIH (5).- Les HTLV I et II, potentiellement présents dans leséléments figurés du sang, provoquent des leucémiesT humaines et des maladies neurologiques.

— Hépadnavirus Le VHB est responsable de l’hépatite B (19) : près de 90% des hémophiles transfusés avant l’introduction destests de dépistage de l’hépatite B chez les donneursde sang et des procédés d’inactivation virale, ont étécontaminés par le virus de l’hépatite B (45).

— TogavirusLe VHC, responsable de l’hépatite C, a été découverten 1989. Plus de 90 % des patients hémophiles ontune PCR positive pour le VHC (124) et sont donc por-teurs d’une infection chronique. Ils ont été contami-nés avant la généralisation des procédés d’inactiva-tion virale.

— Herpès virus- Le Cytomégalovirus (CMV) et le virus d’Epstein-Barr(EBV) sont des virus intracellulaires.- HSV 1, HSV 2, HHV.

* Les virus non enveloppés

— VHAResponsable de l’hépatite A, le VHA est rarementtransmis par voie transfusionnelle. Cependant, en1992 des cas sporadiques de transmission de l’hépa-tite A chez des patients traités par un concentré deFVIII inactivé par solvant-détergent ont été décrits(45).

— Parvovirus B 19Petit virus non enveloppé, le Parvovirus B 19 est res-ponsable en général d’infections asymptomatiques.Cependant, chez la femme enceinte ils peuvent pro-voquer des avortements et chez les patients immuno-déprimés une anémie érythroblastopénique. Ce virusest difficile à inactiver par les méthodes habituellesd’inactivation virale mais peut être éliminé par desméthodes de nanofiltration.



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* Les agents transmissibles émergentsLes virus émergents sont définis comme des virusrécemment identifiés et responsables de maladiesjusqu’alors inconnues. L’OMS définit une maladieémergente comme une maladie dont la recrudescen-ce ou l’apparition crée ou peut créer un problème desanté publique. Les paramètres d’émergence peuvent être : - des nouveaux virus ou de nouveaux variants,

- des terrains favorisant l’expression comme l’immu-nodéficience,- des thérapeutiques comme les transfusions dans lespays en développement, les produits poolés, les greffes,- la rupture de la barrière inter-espèce (71).

4.3.2.3. Les ATNC

* Nature et propriétés des prionsLes travaux de Prusiner dans les années 1980 ontmontré le rôle important d’une protéine de l’hôte, laPrPc ou protéine prion cellulaire, qui s’accumule sousune forme anormale au niveau du système nerveuxcentral des sujets atteints d’ESST. La PrPc est une protéine de 235 acides aminés, depoids moléculaire de 30 à 35 kD dont le gène codantse situe sur le bras court du chromosome 20. Son rôlereste à préciser.Le prion PrPsc ou PrPres serait une isoforme pathogè-ne de la PrPc (101).Si la structure primaire des deux formes est identique,la forme anormale est, elle, résistante à la protéinase K.

Remarques Les prions ont une taille très petite (15 à 40 nano-mètres). Ils résistent à la chaleur et nécessitent unautoclavage à 134 °C pendant 18 minutes pour êtreinactivés (recommandations OMS). Ils résistent auxvirucides habituels et nécessitent un traitement d’uneheure à température ambiante par la soude 1 N oul’hypochlorite de sodium à 2 % de degré chloromé-trique pour réduire leur titre infectieux (38).

4.3.3. Les méthodes de sécurisation

4.3.3.1. Introduction

Les mesures de sélection des donneurs de sang quis’effectue à partir de nombreux critères d’exclusion,sont de plus en plus stricts.Depuis plusieurs années les exigences de qualité de lamatière première plasmatique ne cessent d’évoluer enprenant en compte les nouvelles connaissances surles agents infectieux transmissibles par voie sanguineet les méthodes de détection de ces agents dans lesang. Actuellement cinq types d’analyses par amplifi-cation génique (PCR) permettent la détection desvirus de l’hépatite A, B, C, du VIH et du parvovirus B19 dans le plasma avant fractionnement. Une leuco-réduction des plasmas dans les centres de transfusionsanguine français est également réalisée.En parallèle, de nouvelles étapes de sécurisation lorsdu fractionnement plasmatique se sont développéescomme la nanofitration et ont complété les méthodesdéjà existantes. Pour les médicaments d’origine recombinante l’évolu-tion de la sécurisation passe par une modification desmilieux de culture et une recherche de stabilisantsdans le produit final, visant à éliminer les composants

d’origine animale et humaine, et l’ajout de méthodesd’inactivation virale. L’élimination des risques liés aux ATNC reste actuelle-ment un enjeu majeur de la recherche dans le domai-ne de la sécurisation. La validation des méthodes desécurisation est un point essentiel. Le 20 février 2003, le comité des spécialités pharma-ceutiques (CSP) européen a émis une nouvelle versionde son rapport sur le risque de transmission de la MCJpar les médicaments dérivés du plasma et de l’urinehumaine (EMEA/CPMP/BWP/2879/02). Pour l'essentielce rapport est identique à ceux émis en février 200 et2002, mais les experts précisent qu'il n'y a actuelle-ment pas de données montrant l'efficacité de la leu-coréduction et que celle-ci pourrait provoquer une dis-persion de l'infectiosité des leucocytes, augmentantainsi l'infectiosité du plasma. Ce rapport préconise dedévelopper les études sur le sujet(EMEA/CPMP/BWP/2879/02).Remarque : dans le document émis par le CPMP, il estprécisé qu’il n’existe pas, à ce jour, de données quisupportent l’efficacité de la leucoréduction et que desinvestigations supplémentaires sont nécessaires.

4.3.3.2. Qualification de la matière premièreplasmatique pour les FAH

* Généralités

La matière première est le plasma pour fractionne-ment issu du don de sang. La qualification du don estune phase essentielle de la sécurisation du plasma.Seuls les plasmas répondant à tous les critères desécurité peuvent être utilisés pour la fabrication dedérivés sanguins stables. Cette qualification repose notamment sur :- la sélection médicale rigoureuse des donneurs (circu-laire du 15 janvier 1992 ), comportant un questionnaire, - des analyses biologiques,- de nombreux tests de dépistage de maladies trans-missibles effectués sur le don.

En fonction des pays d’origine le don est rémunéré, oubénévole. Au niveau européen, en mai 2002 le CPMP n’apas jugé nécessaire de mettre en place une réglementa-tion concernant la rémunération des dons de sang.

L’analyse des aspects de sécurité infectieuse et plusparticulièrement du risque lié au nv-MCJ et de la sécu-rité d’approvisionnement ne permet pas de privilégierdes produits issus de dons non rémunérés par rapportà ceux issus de dons rémunérés (position du CPMP(EMEA/CPMP/BWP/1818/02/final).

* La sélection des donneurs

En France, l’arrêté du 22 septembre 1993, relatif auxbonnes pratiques de prélèvement, en application de laloi du 4 janvier 1993, fixe les recommandations àmettre en œuvre dans les établissement de transfu-sion sanguine afin d’apporter un maximum de garan-ties permettant d’assurer la sécurité lors de la sélec-tion des donneurs. Cet arrêté précise plus particulièrement les conditionsd’accueil, de sélection et de prélèvement des donneurs.Ainsi la sélection des donneurs passe par l’applicationde règles de base comprenant :- les principes éthiques du don (anonymat, bénévolat,consentement) et des règles de limite d’âge, de volu-me et de fréquence des dons,



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- un examen médical (entretien, examen clinique) dudonneur préalablement au don visant à évaluer les dif-férents facteurs de risque et l’état général du donneur ;après le prélèvement, une information post-don com-plète cette étape,- les contre indications au don à l’égard du risque pos-sible de transmission d’une ESST ; elles relèvent duprincipe de précaution et sont réactualisées en fonc-tion de l’évolution des connaissances (Tableau 2).

* Le contrôle unitaire des dons

— Réglementation européenneLa qualification biologique est effectuée par contrôle uni-taire des dons. La monographie de la pharmacopée euro-péenne exige la recherche des principaux marqueurs :- l’antigène HBs : marqueur de la présence du virusde l’hépatite B et donc d’un risque de contamination ;la positivité du test de dépistage de cet antigèneentraîne la disqualification immédiate du don,- les anticorps anti-VIH-1 et VIH-2 : dépistage systé-matique depuis 1989 (depuis 1985 pour le VIH 1) ;cependant l’existence d’une fenêtre sérologique corres-pondant à une période silencieuse de 6 à 8 semainesentre la contamination et l’apparition des premiersanticorps, rend l’interrogatoire du donneur essentiel,- les anticorps anti-VHC : marqueurs d’une contami-nation par le virus de l’hépatite C.

— Réglementation françaiseA ces contrôles, la réglementation française ajoute larecherche d’une large gamme de marqueurs viraux :- les anticorps anti-HBc dirigés contre l’antigène decore de l’hépatite B : marqueur indirect du virus,

- les anticorps anti-HTLV I et II qui signent la présen-ce du virus HTLV responsable de lymphome, de leu-cémie et de paraparésies tropicales (ne sont pastransmis par les MDS),- le dosage des transaminases,- la recherche des anticorps antisyphilis et des anti-corps antipaludéens (lors de voyage en pays d’endé-mie) complète ces tests (ne sont pas transmis par lesMDS).

— Dépistage génomique viral du VIH 1 et du VHCDepuis le décret 2002-723 du 3 mai 2002, le dépista-ge génomique viral du VIH 1 et du VHC doit être effec-tué sur les prélèvements de sang ou les composantsdu sang destinés à la préparation de PSL. Cette mesu-re devrait réduire sensiblement le risque résiduel detransmission de ces virus au niveau d’un mélange deprélèvements de plasma unitaires (Tableau 3).

Les tests d’amplification génique ou PCR ont pour butde déceler la présence d’ARN ou d’ADN viral au niveaudes dons (EFS en France) et (ou) des pools de plasma(LFB en France) permettant ainsi de diminuer lafenêtre sérologique. Pendant cette fenêtre sérolo-gique, les résultats de dépistage sérologiques sontnégatifs alors que le sang du donneur récemmentinfecté est potentiellement infectieux. La fenêtre séro-logique précède en effet l’apparition des marqueurssérologiques (antigène et anticorps) au moment de laprimo-infection. Les normes en terme de sensibilitépour les PCR sont pour le VHC de 100 UI/ml(Pharmacopée Européenne).— RemarqueL’ensemble des réactifs utilisés pour la recherche desmarqueurs viraux est agréé par l'AFSSaPS, après éva-luation de leurs sensibilité et spécificité. Ils font l’ob-jet d’une réévaluation périodique de leurs perfor-mances.

* La leucoréduction

La leucoréduction consiste à soustraire aseptiquementla majeure partie des leucocytes d’un PSL, dont leplasma pour fractionnement. L’intérêt potentiel de la leucoréduction repose sur laconstatation que, dans les modèles expérimentauxd’ESST animales, l’infectiosité sanguine est essentiel-lement associée (dans 90 % des cas) aux leucocytes. En France, une leucoréduction spécifique du plasmaest mise en place par les ETS lors de la préparation duplasma pour fractionnement avant sa congélation.Ce sont les bonnes pratiques de collecte, de prélève-ment, de préparation et de qualification biologique dudon qui régissent la préparation des plasmas par les ETS (4).



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Tableau 2. Principales contre-indications médicalesabsolues au don du sang à l’égard du risque pos-sible de transmission d’une ESST selon les recom-mandations de l’AFSSaPS et du conseil de l’Europe.

23/12/1992

Traitement par des substances dérivéesd’hormones extractives hypophysairesd’origine humaine ( hormones de crois-sance).

12/11/1993

+ Antécédents familiaux de maladiesneurodégénératives à composantegénétique, telles que la maladie deCreutzfeldt-Jakob.

24/05/1995

+ Antécédents de greffes de tissus (cor-née et dure mère), d’intervention neu-rochirurgicale et d’exploration cérébraleinvasive.

27/10/1997 + Traitement par des glucocérébrosi-dases extractives d’origine placentaire.

04/03 1994+ Signes cliniques neurologiques et trai-tements par des gonadotrophines extra-ctives hypophysaires d’origine humaine.

05/09 1997

+ Tout antécédent de transfusion san-guine ou tout autre traitement par desproduits biologiques d’origine humainenon sécurisés.

29/01/2001 + Séjour de plus d’1 an en Grande-bre-tagne entre 1980 et 1996.

Tableau 3 : Estimation du risque résiduel de trans-mission de virus VHC et VIH par les PSL en Franceavant et après dépistage génomique viral (DGV)(source AFSSaPS)

Avant le dépistagegénomique viral

1999-2001 avant DGV

VIH 1 / 1 400 000

VHC 1 / 1 760 000

Après le dépistagegénomique viralEstimation 2002

après DGV

1 / 2 500 000

1 / 5 000 000

4.3.3.4. Inactivation et élimination des virus etdes ATNC lors du procédé de fabrication

* Généralités

Il existe différents procédés d’élimination et d’inacti-vation des virus et des ATNC utilisés essentiellementlors de la fabrication des facteurs issus du plasma.Cependant certains facteurs produits par génie géné-tique intègrent également ces procédés dans leurfabrication (122).

Ces procédés doivent à la fois :- démontrer leur efficacité vis-à-vis du risque infec-tieux et notamment de l’hépatite A, du parvovirus B19 et des ATNC, - préserver l’intégrité du principe actif afin de ne pasêtre immunogène,- permettre de garder un niveau de rendement suffisant.

Aucune des méthodes actuellement employées n’estefficace seule à 100 % sur l’ensemble des virusou sur les prions. C’est pourquoi elles sont de plusen plus associées dans les processus de fabrica-tion.

* Choix de la méthode

La sécurité virale repose sur l’ensemble des procédésde préparation, d’isolement et de purification qui ontsouvent une capacité à éliminer les virus mais surtoutsur l’introduction de méthodes spécifiques d’élimina-tion ou d’inactivation virale.

Il peut s’agir de méthodes physiques - chaleur sècheou humide (pasteurisation), haute pression, irradia-tions gamma, irradiations UV, nanofiltration -, ou deméthodes chimiques - traitement par un solvantdétergent, par une méthode “pH acide-protéase” ouaddition de substances intercalantes. Plusieurs techniques sont applicables en cours defabrication ou sur le produit fini. Leur choix est parti-culièrement important puisque certaines ne sont effi-caces que partiellement et ne peuvent par conséquentêtre utilisées seules.

Les méthodes de purification participent aussi à laréduction virale (fractionnement éthanolique, chro-matographies d’exclusion, d'immuno-affinité…).

Les méthodes d’élimination/inactivation viralesdédiées doivent se situer si possible en fin de procédéde préparation. Seule la pasteurisation ou la chaleursèche peuvent être appliquées sur le produit fini. Dans le cas des FAH sont utilisées les méthodes depasteurisation, de traitement par solvant détergent etla nanofiltration.

* Méthodes spécifiques d’inactivation et d’élimi-nation virale utilisables en production(Tableau 6, page 28)

— La pasteurisationLa pasteurisation consiste en un chauffage en milieuliquide à 60 °C durant 10 heures. Cette méthode est considérée comme efficace vis-à-vis de nombreux virus dont ceux du Sida et des hépa-tites (79, 81, 100), mais elle n’est pas toujours activesur le parvovirus B19.

(suite page 28)



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* Phase d’observation

Une phase d’observation (phase de quarantaine ou destockage bloquant) a pour but d’éliminer une pochede plasma à tout moment suite à la réception d’infor-mations post-don relatives à la santé du donneur(pouvant être obtenues à l’occasion d’un nouveau don).La durée de cette phase de quarantaine est de 90jours pour le LFB. Elle est de 60 jours pour les autreslaboratoires.

* Contrôle de mini-pools de plasma

A la réception des plasmas au niveau industriel, laqualification du plasma comporte plusieurs étapes. Uncontrôle qualité de la matière première plasmatiqueest réalisé sur mini-pools (ou master-pools). Descontrôles virologiques sont effectués avec desméthodes validées en terme de sensibilité et de spé-cificité.

* Contrôle du lot de mélange homogène de plas-ma avant fractionnement

Un lot de plasma est constitué de nombreuses unitésde plasma (poolage). Différents contrôles virologiquessont réalisés sur le premier mélange homogène deplasma formant un lot de fractionnement conformé-ment à la réglementation en vigueur. La réglementa-tion européenne impose le dépistage génomique viralde l’hépatite C sur chaque pool.

* En résumé

Les différents critères de qualification des plasmasavant fractionnement pour chacun des FAH plasma-tiques sont repris dans le tableau 4.

4.3.3.3. Contrôle des lignées cellulaires pour lesfacteurs antihémophiliques d’origine recombinante

Les spécifications et contrôles des FAH recombinantssuivent les exigences générales de la pharmacopéeconcernant les produits biologiques injectables et lesprincipes énoncés dans la recommandation ICH surles spécifications concernant les produits biotechnolo-giques (CPMP/ICH/365/96 adoptée le 10/3/99).

Le premier niveau de sécurité virale consiste à recher-cher la présence potentielle de virus dans les celluleshôtes avant et après fermentation, notamment lesrétrovirus, mais aussi d’éventuels virus qui pourraientcontaminer accidentellement les cellules. Différentesséries de tests sont effectués in vitro et in vivo.

Pour les virus exogènes une recherche d’effets cyto-pathogènes en culture et d’effets pathologiques chezl’animal est effectuée.

Pour les virus endogènes et latents, il est effectué :- une recherche systématique de virus ou de séquencede virus humains pouvant provenir de la transfection, - une étude de production d’anticorps chez l’animal,- et une recherche de rétrovirus humain ou animal parmicroscopie électronique.

Des contrôles sont également réalisés au niveau ducircuit de fermentation et notamment celui desmatières premières utilisées au cours de cette fer-mentation. En effet le milieu servant à la fermentationpeut contenir en fonction du facteur recombinant desprotéines d’origine animale (bovines ou autres) ouhumaine nécessitant des contrôles face aux risques detransmission des ATNC ou des virus (Tableau 5, page 28).



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- EFS : Etablissement français du sang - HTLV : Human T Leukemia Virus- NR : non renseigné - PCR : Polymerase chain reaction- VHA : virus de l’hépatite A - VHB: virus de l’hépatite B- VHC : virus de l’hépatite C - VIH : virus de l’immunodéficience humaine

Tableau 4. Critères de qualification des plasmas avant fractionnement (d’après 135).

FACTANE® BETAFACT® MONONINE®MONOCLATE P® HEMOFIL M®

EFS français

EFS français

31 centres decollectes (EU) Origine du don 31 centres de

collectes USAPlasma(EU)

90 jours 90 jours 60 joursPhase de stockage bloquant 60 jours 60 jours

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non non ouiRémunération du don oui oui non

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Amplification génique PCR- VHA- VHB- VHC- VIH- Parvovirus B19

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Amplification génique PCR- VHA- VHB- VHC- VIH 1- VIH 2- Parvovirus B19

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Amplification génique PCR- VHA- VHB- VHC- VIH

- Parvovirus B19

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2000 à 5000 l

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2000 à 5000 l

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3 400 l

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Contrôle du lot demélange de plasma

avant fractionnement- Taille du pool

(mélange)- Ac Anti VIH 1 et 2- Ac anti VHC- Ag anti HBs

3 400 l

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NR

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Contrôle unitaire des dons- Ac anti VIH 1- Ac anti VIH 2- Ac anti VHC- Ag HBs- Ac anti HBc- ALAT- Ac anti HTLV I et II- Syphilis



Contrôle sur " master-pools " de plasma

- Ac anti VIH 1- Ac anti VIH 2- Ac anti VHC- Ag HBs- Ac anti HBc

(suite de la page 26)

Dans le cas des FVIII et FIX, la pasteurisation est dif-ficile à mettre en œuvre car elle réduit nettement l’ac-tivité coagulante. Seul MONOCLATE P® est traité par pas-teurisation. Cela nécessite l’ajout de stabilisants(acides aminés, citrates et sucres) afin de maintenir la

fonction biologique du facteur. A ce sujet, une polé-mique existe. Une étude aurait montré que, en pré-sence de fortes concentrations de stabilisants, la pas-teurisation serait moins efficace et un risque faible decontamination par le virus de l’hépatite B ou C persisterait(42). Pour d’autres, cette étude semble très peu per-tinente car le procédé de traitement par la chaleur misen oeuvre est contestable : ainsi un chauffage à 68}Cpendant 72 heures est appliqué alors que la pasteuri-sation consiste en un chauffage à 60°C pendant 10heures. Par ailleurs, seule une suspicion de contami-nation est évoquée. Il convient donc de distinguer lapasteurisation (procédé de chauffage en solution) etle traitement par la chaleur de produits solides (àl’état de lyophilisats) en l’absence ou en présenced’humidité (vapeur). Seule la véritable pasteurisationserait efficace (59). La présence de stabilisants n’in-terférerait pas sur l’efficacité de l’inactivation mais surla cinétique d’inactivation (100). Enfin, la pasteurisa-tion n’entraînerait pas de perte d’activité pour les FAHmais une perte de rendement de production (35).

— Le traitement par solvant détergent La technique par solvant détergent (SD) est la tech-nique de référence adoptée pour les fractions coagu-lantes. Elle a été validée par le New-York Blood Center(7, 57, 58, 126).L’action simultanée sur les préparations de facteursde coagulation, d’un solvant organique, le tri (n-butyl)phosphate (TNBP) et d’un détergent, le polysorbate80 (Tween 80) ou octoxynol (Triton X 100) dans desconditions précises et contrôlées de concentration, detempérature et de durée, détruit les virus à envelop-pe lipidique (VIH, virus des hépatites B et C, CMV,EBV et virus de l’immunodéficience simienne) en atta-quant leur membrane lipidique externe.Ce traitement dure 6 heures à des températures de24 à 37°C. Le solvant détergent doit ensuite être éli-miné par chromatographie d’adsorption, précipitationou ultrafiltration. Le mécanisme d’action du solvant-détergent ne permet pas la destruction des virus nonenveloppés (59).



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Tableau 5. Risques potentiels des facteurs recom-binants et mesures de précaution (d’après 135).

Cellules de hamster

Recherche de virus humains etanimaux.Examen en microscopie électro-nique.

Milieu de culture(albumine, insuline,produits dérivés duplasma humain …)

Vérification de la qualité desproduits d’origine humaine ouanimale.Elimination des cellules et dumilieu de culture par filtration/chromatographie.

Stabilisant

Albumine humaine pasteuriséeRemplacement de l’albuminepar :- le polysorbate 80 (NOVOSEVEN®,

BENEFIX®), - du saccharose (KOGENATE®

Bayer/ HELIXATE NExGEN®, ),- du polysorbate d’origine végé-tale (REFACTO®)

Chromatographied’immunoaffinité(Ac monoclonauxde souris)

Chromatographie échangeused’ion.Contrôle des protéines murinesrésiduelles.

Risques potentiels Mesures de précautions

Nano-filtration

Tableau 6. Comparaison qualitative de l’efficacité des différents procédés d’inactivation et d’élimi-nation sur les virus et ATNC (cir DGS/SQ4/98/231).

Virus

Procédés d’élimination

Précipitationpar l’alcool

Chromato-graphie

Ultrafiltration

Solvant/Détergent

PH acide + protéases

Pasteu-risation

Enveloppés- VIH 1- VHB- VHC

+++

+++

++++++

+++

++++++

++++++

++++++

Autres agentsAgent de la MCJ

— — + + — — —

Nus- VHA- Parvo-virus B19

++

++

++++

++

——

+++

+++

Procédés d’inactivation

- MCJ : maladie de Creutzfeldt-Jacob - VHA : virus de l’hépatite A- VHB : virus de l’hépatite B - VHC : virus de l’hépatite C- VIH : virus de l’immunodéficience humaine

La méthode SD est une méthode de choix pour denombreux produits. Il s’agit d’une technique autoriséeen France depuis 1987. Elle possède l’avantage parrapport à la pasteurisation de ne pas entraîner deperte de rendement de production pour les FAH (35,59, 100). Elle est sans effet sur les virus non enve-loppés tels que le parvovirus B19. Elle est actuelle-ment remise en question par certains auteurs.

— La nanofiltration ou filtration virale La nanofiltration est un procédé physique de sépara-tion utilisant des filtres dont le diamètre des pores estde l’ordre de 15 ou 35 nanomètre ce qui permet d’éli-miner les virus de petite taille, dont des virus nus trèsrésistants (24).La nanofiltration permet de conserver l’intégrité etl’efficacité des protéines. Il existe plusieurs types de filtres qui sont classés enfonction de leur technologie de fabrication et de leurmode d’action, soit en profondeur, soit en écran. Lacapacité de la nanofiltration à éliminer les virus a étévalidée, en particulier pour les virus enveloppés depetite taille. Certaines études (104, 108, 123) semblent démontrerl’efficacité de la nanofiltration dans l’élimination desprions. D’autres études sont en cours.

— En résuméLa comparaison des différents niveaux d’efficacité desméthodes d’inactivation et d’élimination (Tableau 6)ne permet pas de définir des valeurs standards pourchaque étape, il est donc nécessaire de faire une éva-luation produit par produit.

* Etudes de validation de l’inactivation virale(norme CPMP/BWP/268/95)

— La norme CPMP/BWP/268/95 décrit le schéma desétudes de validation de l’inactivation virale en fixantdes recommandations sur le choix des virus à tester,sur l’interprétation des données et enfin sur la défini-tion d’un procédé de fabrication permettant de garan-tir une élimination et une inactivation virale opti-males. Un tel procédé doit comporter au moins trois étapes :- la sélection du matériel source telle que la lignée cel-lulaire,- l’estimation de la capacité des étapes du procédé defabrication à éliminer ou inactiver les virus,- la validation de ces différentes étapes de fabrication.

— Le schéma des études de validation Les études de validation consistent à réaliser volon-tairement une surcharge virale de la matière premiè-re par une importante quantité déterminée de parti-cules infectieuses connues.La capacité du procédé de fabrication et des étapesd’élimination et d’inactivation virale à éliminer cematériel est ensuite appréciée et mesurée à l’aided’une méthode de dosage à la fois sensible et spéci-fique.

Ces études ne peuvent être réalisées qu’en laboratoi-re ce qui implique une réduction d’échelle du procédéindustriel. Cette diminution d’échelle doit, elle même,être validée afin de démontrer la comparabilité auprocédé à taille industrielle. Enfin, ces études doiventêtre réalisées avec un produit identique à celui mis enœuvre lors de la fabrication.

— Le choix du virusChaque étape du procédé de fabrication doit être vali-dée à l’aide de plusieurs virus. Le choix du virus utili-sé pour les tests est important. Il peut être fait appelà des virus natifs lorsque ceux-ci se prêtent auxconditions expérimentales. C’est le cas, par exemple,du VIH pour les produits sanguins. Mais certains virus natifs ne sont pas cultivables. Il estfait alors appel à des virus modèles dont le comporte-ment doit ressembler le plus possible au virus natif,c’est-à-dire avoir les mêmes caractéristiques physico-chimiques. A titre d’exemple, les virus suivants sontutilisés comme virus modèle :- le SV40 ou le poliovirus comme modèle d’un petitvirus non enveloppé,- le parainfluenza ou un rétrovirus murin commemodèle d’un virus ARN enveloppé,- l’herpes virus comme modèle d’un virus ADN.

— L’interprétation des données Les études de validation doivent permettre de définirles étapes efficaces de l’élimination et de l’inactivationvirale. Celles ci sont définies comme tel si :- le choix du virus est pertinent,- le choix du schéma de l’étude de validation est per-tinent,- la réduction virale est égale à au moins 4 log10 parétape,- la cinétique de l’inactivation et de l’élimination vira-le est compatible avec l’absence d’une quantité rési-duelle de virus résistant,- lorsque le procédé d’extraction/purification ne com-prend pas d’étape efficace pour un type de virusdonné, il convient d’introduire une étape spécifiqueadditionnelle d’élimination/inactivation,- les limites de sensibilité permettent d’affirmer l’effi-cacité du procédé.

* Les données des différents laboratoires sur lesrésultats des études de validation virale effec-tuées sur les facteurs antihémophiliques

Les résultats des études de validation sont propres àchaque procédé et ne sont pas directement compa-rables. De plus, ces études doivent être régulièrementrefaites afin de tenir compte des progrès scientifiqueset des mises à jour des recommandations en matièrede validation virale.

D’autre part, le calcul de la réduction totale est diffé-rent selon les laboratoires. Certains ne prennent encompte que les étapes spécifiques d’élimination/inac-tivation, alors que d’autres incluent dans ce calcul lesétapes de chromatographie. L’interprétation des don-nées concernant le réduction virale totale est doncdélicate à faire.

Ces résultats sont résumés dans le tableau 7.

4.3.3.5. La pharmacovigilance

La pharmacovigilance en France est un élémentessentiel du dispositif de sécurité sanitaire, qui a pourobjectif la sécurité des patients. Elle se définit par"l’ensemble des techniques d’identification, d’évaluationet de prévention du risque d’effet indésirable des médi-caments mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit ".

(suite page 33)



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Tableau 7.1. Les facteurs VIII plasmatiques

Tableau 7.1.1. MONOCLATE P®

Tableau 7. Réduction virale exprimée en logarithme décimal lors des procédés de fabrication desdifférents facteurs antihémophiliques (d’après 135).

Virus VIH-1 BVDV Sind-bis PRV VSV VHA POL EMC PPV

Génome ARN ARN ARN ADN ARN ARN ARN ARN ADN

Enveloppe oui oui oui oui oui non non non non

Famille Rétro-virus

Flavi-virus

Toga-virus

Herpèsvirus

Rhabdo-virus

Picorna-virus

Picorna-virus

Picorna-virus

Parvo-virus

Réduction virale en log10

- Pasteurisation- Chromatographie

d’immuno-affinité- Chromatographie

sur AH-sépharose

- Réduction totale

≥ 7,1

≥ 5,5

1,1

≥ 13,7

≥ 5,8

3,4

Nd

≥ 9,2

≥ 7,3

2,8

1,8

≥ 11,9

5,3

3,1

(0,6)

8,4

≥ 7,5

1,2

(0,9)

≥ 8,7

≥ 5,6

3,1

Nd

≥ 8,7

≥ 7,3

3,7

2,6

≥ 13,6

≥ 7,8

Nd

Nd

≥ 7,8

(0,5)

2,8

(0,9)

2,8

BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; EMCV : virus de l’encéphalomyocardite ; Nd : non déterminé ; PPV :Parvovirus porcin ; Sindbis : alphavirus Sindbis ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VHA :virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise ; VSV : virus de la stomatite vésiculeuse

Virus VIH-1 BVDV PRV VHA PPV/CPV

Génome ARN ARN ADN ARN ADN

Enveloppe oui oui oui non non

Famille Rétrovirus Togavirus Herpès virus Picornavirus Parvovirus

Réduction virale en log10 > 17,9 > 12,0 > 11,5 > 6,5 > 5,6

BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; CPV : Parvovirus canin ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de lamaladie d’Anjeski (pseudo rage porcine) ; VHA : virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise ;VSV : virus de la stomatite vésiculeuse

Virus VIH-1 BVDV PRV VHA SV 40 PPV

Génome ARN ARN ADN ARN ARN ADN

Enveloppe oui oui oui non non non


Toga-virus

Herpèsvirus

Picorna-virus

Papova-virus

Parvo-virus


- Nanofiltration- Solvant/détergent

- Réduction totale

≥ 3,8≥ 4,4

≥ 8,2

≥ 4,1—

≥ 4,1

≥ 4,9≥ 4,1

≥ 9

≥ 3,6—

≥ 3,6

5,3—

≥ 5,3

VSV

ARN

oui

Rhabdo-virus

—> 6,5

≥ 6,5

≥ 6,1—

≥ 6,1

BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseu-do rage porcine) ; SV 40 : Virus Simian ; VHA : virus de l’hépatite A ; VIH : virus de l’immunodéficienc acquise;VSV : virus de la stomatite vésiculeuse

Tableau 7.1.3. FACTANE®

Tableau 7.1.2. HEMOFIL M®



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Tableau 7.2. Les facteurs VIII recombinants

Tableau 7.2.1. REFACTO® (28)

Virus MXR IBR PI3 POL MCF

Génome ARN ADN ARN ARN ARN

Enveloppe oui oui oui non oui

Famille Rétrovirus Herpès virus Paramyxovirus Picornavirus Retrovirus


- Solvant/détergent- Immuno-affinité- Superdex 200 pg

- Réduction totale

≥ 4,65,1

Non testé

≥ 9,7

≥ 4,9≥ 7,9

Non testé

≥ 12,8

≥ 6,26,3

Non testé

≥ 12,5

Non testé3,8

Non testé

5,6

≥ 4,15,5

Non testé

9,6

IBR : Virus de la rhino-trachéite infectieuse bovine ; MCF : Virus des cellules de visons ; MCF : Virus des cel-lules de visons ; MXR : Rétrovirus xénotrope murin ; PI3 : Virus parainfluenza 3 ; POL : Virus de la poliomyéli-te.

Virus BVD PI3 RETRO REO 3 SV 40

Génome ARN ARN ARN ARN ARN


Famille Papovavirus Paramyxovirus Rétrovirus Reovirus Papovavirus


Réduction totale ≥ 13,3 8,3 ≥ 13,2 7 5,5

BVD : Virus de la diarrhée bovine ; PI 3 : Virus parainfluenza 3 ; REO : reovirus de type 3 ; Retro : Virus de lasouris xénotrope ; SV 40 : Virus simien

Génome ARN ADN ARN ARN ADN


Famille Togavirus Herpès virus Rétrovirus Reovirus Parvovirus


Réduction totale ≥ 12,5

ARN

oui

Rétrovirus

≥ 4,8 ≥ 10,7 ≥ 16,4 2,6 7,1

BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; MVM : Virus minute de la souris PRV : Pseudorabies virus ; REO :reovirus de type 3 ; X MuLV : virus de la leucémie murine xénotrophique.

Tableau 7.2.3. KOGENATE Bayer® / HELIXATE Nexgen (RÉFÉRENCE AMM)

Tableau 7.2.2. RECOMBINATE® (64)

Virus BVDV PRV X MuLV REO MVMVIH



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Tableau 7.3. Les facteurs IX plasmatiques et recombinant

Tableau 7.3.1. MONONINE®

Virus VIH BVDV PRV Poliovirus CPV

Génome ARN ARN ADN ARN ADN


Famille Rétrovirus Flavivirus Herpès virus Picornavirus Parvovirus


- Chromatographie d’immunoaffinité

- Filtration virale

- Réduction totale

≥ 5,8

≥ 5,9

≥ 11,7

5,7

≥ 6,5

≥ 12,2

≥ 8,1

≥ 7,4

≥ 15,5

(3,6)

≥ 8,0

≥ 8,0

≥ 6,0

6,0

≥ 12,0

BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; CPV : Parvovirus canin ; PRV : Pseudorabies virus.

Virus VIH BVDV PRV VHA

Génome ARN ARN ADN ARNEnveloppe oui oui oui non


Toga-virus Herpès virus Picorna-

virus


- Solvant:détergent- Nanofiltration

- Réduction totale

> 5,2> 4,3

> 9,5

> 5,8> 5,5

> 11,3

> 4,4—

> 4,4

—5,2

5,2

PPV

ADN

non

Parvo-virus

—3,4

3,4

BVDV : Virus de la diarrhée virale bovine ; PPV : Parvovirus porcin ; PRV : virus de la maladie d’Anjeski (pseu-do rage porcine) ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine

Virus X MuLV BPV HSV PI3 REO 3 PRV

Génome ARN ADN ADN ARN ARN ADN

Enveloppe oui non oui oui non oui


Parvo-virus

Herpèsvirus

Paramyxo-virus

Réo-virus

Herpèsvirus

Réduction virale en log10- Chr. Q Sépharose - Chr. chélate EMD-Cu (II)

- Réduction totale

6,11> 10,18

> 16,29

7,6112,05

19,66

8,41> 13,76

22,17

4,69> 10,14

> 14,83

5,6> 10,78

> 16,38

4,70> 9,38

> 14,08

MVM

ADN

non

Parvo-virus

4,19> 8,79

> 12,98

BPV : Parvovirus bovin ; Chr. : chromatographie ; HSV : Herpès simplex virus ; MVM : Virus minute de la sou-ris ; PI3 : Virus parainfluenza 3 ; PRV : Pseudorabies virus ; REO : reovirus de type 3 ; X MuLV : virus de laleucémie murine xénotrophique

Tableau 7.3.3. BENEFIX®

Tableau 7.3.2. BETAFACT®


Tous les médicaments (sous AMM ou sous ATU) sontsoumis aux règles générales de la pharmacovigilancedéfinies par le décret du 13 mars 1995 relatif à l’or-ganisation générale de la pharmacovigilance enFrance. Des bonnes pratiques de pharmacovigilanceont été rédigées par l'AFSSaPS.

Des règles particulières décrites dans le décret 95-566du 6 mai 1995, complètent, pour les MDS, les règlesgénérales de pharmacovigilance. Il faut noter que la pharmacovigilance ne s’appliquepas aux excipients contenus dans les médicaments(article L551 et L 512 du livre V du code de la santépublique). Ainsi les facteurs antihémophiliques d’origi-ne recombinante même ceux stabilisés par de l’albu-mine ne sont pas considérés comme des médicamentsissus du plasma et ne sont donc pas concernés par cedécret du 6 mai 1995. Cependant, en pratique, ilssont fréquemment assimilés à ces derniers.

Les points essentiels qui se dégagent du décret spéci-fique aux MDS sont la nomination d’un correspondantlocal de pharmacovigilance pour les MDS, la notionspécifique de traçabilité et l’obligation de signalementdes effets indésirables. L’information et la formation sont un point faisantl’objet de textes réglementaires.

* La déclaration d’effets indésirables

Une déclaration immédiate de tous les effets indési-rables, graves ou non, susceptibles d’être dus à unMDS doit être faîte auprès du correspondant local depharmacovigilance chargé des MDS ou auprès ducentre régional de pharmacovigilance. Un correspondant de pharmacovigilance est désignédans chaque hôpital afin de faciliter ces échanges.

RemarquesCes données sont transmises le jour même àl'AFSSaPS. Des mesures appropriées sont alors misesen œuvre pour assurer la sécurité d’emploi des médi-caments pouvant aller jusqu’au rappel de lots.

Une centralisation des données et un échange dedonnées entre les autorités responsables des médica-ments (AFSSaPS) et celles responsables des PSL(EFS) permet de compléter le système de vigilance.En effet, l’hémovigilance qui comprend l’ensemble desprocédures de surveillance organisées depuis la col-lecte du sang et de ses composants jusqu’au suivi desreceveurs, en vue de recueillir et d’évaluer les infor-mations sur les effets inattendus ou indésirablesrésultant de l'utilisation des PSL, participe de façoncomplémentaire à la pharmacovigilance et à la sécu-risation des dérivés du plasma.

Plus généralement, la loi 98 535 du 1er juillet 1998relative au renforcement de la veille sanitaire et aucontrôle de la sécurité des produits destinés à l’hom-me décrit la mise en œuvre et la coordination des sys-tèmes de vigilance en France.

* La traçabilité

La traçabilité, définie dans la norme ISO 8402, desMDS est une notion introduite, et une procédure miseen place, dans la pratique hospitalière, depuis la paru-tion du décret d'application de la loi du 4 janvier 1993. `

Elle a pour but principal d'optimiser la sécurité dupatient en organisant un circuit d'information descen-dant (du donneur au receveur) et ascendant (du rece-veur au donneur). Ce circuit permet d'établir le lienentre donneur et receveur par archivage de l'informa-tion (manuellement ou informatiquement) pendantquarante ans. Il met en œuvre une organisation del'action des professionnels de santé (laboratoirespharmaceutiques, pharmaciens, médecins et infir-mières) dans le cadre de la dispensation des MDS, endispensation nominative, en dotation d'urgence etdans le contexte de la rétrocession aux patientsambulatoires.

* L’information aux patients et aux profession-nels de santé

Depuis 1998, la circulaire 598-231 du 9 avril 1998précise et organise la transmission de l'informationaux professionnels de santé et au patient. Elle rend obligatoire et systématique l'information apriori des patients sur leurs traitements. Elle définitle contenu de cette information et les notions derisques théoriques et avérés ainsi que les différentesmesures de rappel effectuées sur ces produits san-guins.

4.3.4. Risques immunologiques

Des complications telles que des réactions allergiques,le développement d’un anticorps circulant et autreréaction d’immunomodulation peuvent survenir.La présence d’anticorps murins utilisés pour la purifi-cation et de traces de protéines de hamster et d’ADNdans le produit fini peuvent théoriquement constituerun risque allergique qui doit être pris en compte.Récemment, la survenue d’un syndrome de détresserespiratoire chez des receveurs, le TRALI (TransfusionRelated Acute Lung Injury), du à des anticorps anti-HLA ou des anticorps anti-granulocytes après admi-nistration de PSL mais aussi plus rarement de certainsMDS montre l’importance d’une veille sanitaire (Notedu 21 Octobre 2002 de l'AFSSaPS).

4.4. Renseignements généraux et galéniques



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33

En brefLes facteurs antihémophiliques appartiennent à laliste I et sont réservés à l’usage hospitalier.L’AMM ne peut être octroyée à un FAH que s’il estpréparé à partir de dons de sang non rémunérés saufdérogation.Si les plus anciens FAH sont stabilisés par de l’al-bumine humaine, ce n’est pas le cas des nouveaux.Les tampons permettent de maintenir le pH dansles valeurs souhaitées et les sels de calcium et desodium servent de stabilisants au cours de la fabri-cation. Les nouveaux facteurs nécessitent de faiblevolume de solvant pour leur reconstitution.

4.4.1. Généralités

Les facteurs antihémophiliques appartiennent à laliste I et sont réservés à l’usage hospitalier.

4.4.1.1. Aspect réglementaire

L’article L.5121-11 du Code de la Santé Publique pré-cise qu’une AMM ne peut être octroyée à un MDS ques’il est préparé à partir de dons de sang non rémunérés.Cependant, une AMM peut être accordée par déroga-tion pour deux ans si le médicament issu de dons desang rémunérés apporte une amélioration en termesd’efficacité ou de sécurité thérapeutique, ou si desmédicaments équivalents ne sont pas disponibles enquantité suffisante pour satisfaire les besoins sanitaires.

4.4.1.2. Activité spécifique

L’activité spécifique (AS) est la concentration en fac-teur VIII ou IX (en unité internationale) sur la concen-tration protéique totale. Elle représente la pureté pro-téique : plus l’AS est élevée plus le facteur est pur. Les procédés de chromatographie et notamment celled'immuno-affinité permettent d’obtenir des AS del’ordre de 2 à 3000 UI/mg. Mais pour stabiliser cesfacteurs de très haute pureté, il est nécessaire d’ajou-ter des stabilisants tel que l’albumine ce qui ramènealors l’AS à 5 ou 10 UI/mg. Certains facteurs issus derecombinaison génétique ont une AS de l’ordre de 2000 U/mg à 5 000 UI/mg avant la stabilisation parl’albumine (RECOMBINATE®). Les nouveaux facteursrecombinants non stabilisés par de l’albumine ont uneAS de 4 000 UI/mg (KOGENATE® Bayer ou HELIXATE NEX-GEN®) à 13 000 UI/mg (REFACTO®)

4.4.2. Les FVIII plasmatiques

Tableau 8.

4.4.3. Les FVIII recombinants

Tableau 9.

Plusieurs types de FVIII recombinants sont disponiblesen France. Le plus ancien (RECOMBINATE®) est stabilisépar de l’albumine humaine. Les plus récents (KOGENATE®

Bayer ou HELIXATE NEXGEN® et REFACTO®) ne contiennentpas d’albumine humaine dans la formulation finale.

Les nouveaux facteurs nécessitent de faible volumede solvant pour leur reconstitution. Ce volume est identique quel que soit le dosage ce quiimplique une variation des concentrations en fonctiondes dosages.Pour les autres excipients présents, les tampons per-mettent de maintenir le pH dans les valeurs souhai-tées et les sels de calcium et de sodium servent destabilisants au cours de la fabrication.

Deux FVIII recombinants sont en cours de développe-ment : ADVATE® des laboratoires Baxter (sur le pointd’obtenir une AMM européenne) et un nouveau fac-teur délété du domaine B des laboratoires Wyeth (encours d’étude). Aucune protéine animale ou humainen’est ajoutée lors de leur fabrication et notammentdans les milieux de culture.

4.4.4. Les FIX plasmatiques et recombinants

Tableau 10.

4.5 Renseignements pharmacologiques

4.5.1. Facteurs à prendre en compte

Deux paramètres pharmacocinétiques interviennentdans les modalités de traitement par des facteursantihémophiliques, la demi-vie et le taux de récupération.La demi-vie est environ de 10 à 12 heures pour lesFVIII et de 16 à 20 heures pour les FIX. Cette demi-vie conditionne le délai entre 2 injections de facteur.Les injections de facteur VIII se font toutes les 8heures et celles de FIX toutes les 12 heures.

Le taux de récupération correspond au taux de FAHremis en circulation après injection. Il est exprimé enUI/dl/UI/kg (cf supra chapitre 4.8.2.1.).

4.5.2. Pharmacocinétique

Tableau 11.


Les FVIII et FIX présentent des spécificités pharmaco-cinétiques par rapport aux autres médicaments. En effet, il s’agit de substances qui existent à l’étatendogène et dont la synthèse physiologique, mêmetrès faible dans les formes sévères de la maladie, esttrès souvent résiduelle. Les conditions initiales phar-macocinétiques sont donc non nulles, ce qui com-plique l’analyse et la modélisation pharmacocinétique.Dans la plupart des études ce taux de base est sous-trait systématiquement aux taux mesurés notammentdans les études dont le but est par exemple de déter-miner les paramètres pharmacocinétiques des nou-veaux FAH commercialisés.

Les résultats des études pharmacocinétiques des FAHsont influencés par différents paramètres, tels que ledosage, l’origine (plasmatique ou recombinante), letype de modélisation pharmacocinétique employée(mono compartimentale, non compartimentale), lesmodalités d’administration (continue versus disconti-nue par exemple) et enfin, le contexte clinique.

4.5.2.2. Méthodes de dosage

Il existe des différences significatives entre les para-mètres pharmacocinétiques selon la méthode dedosage employée.

(suite page 38)



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34

En brefDeux paramètres pharmacocinétiques sont essen-tiels : la demi-vie qui conditionne le délai entre 2injections et le taux de récupération c’est à dire letaux de FAH remis en circulation après injection. Il existe des différences significatives entre lesparamètres pharmacocinétiques selon la méthodede dosage employée. La pharmacocinétique desfacteurs plasmatiques et recombinants n’est pastotalement identique. Ces variations n’ont toutefoispas de conséquences pratiques en clinique .Des modifications sont aussi observées selon lecontexte clinique (situation post-chirurgicale, inten-sité de l’accident hémorragique, survenue d’uninhibiteur) qui doivent être prises en compte afind’adapter au mieux les doses et le schéma théra-peutique.



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Le facteur Willebrand présent dans FACTANE® permet de stabiliser la molécule. MONOCLATE® et HEMOFIL M®,dépourvus de facteur Willebrand, nécessitent l’adjonction d’albumine comme stabilisant.Remarque : pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C lesperemptions sont raccourcies.

* Monoclate : 6 mois** Hemofil M : non renseigné*** Factane : 6 mois

Tableau 8. Renseignements généraux et galéniques des facteurs VIII plasmatiques (d’après 135).

FACTANE®MONOCLATE P® HEMOFIL M®

LFBLFB

A.M.M.

Déc 1994 renouv 1999

Titulaire de l’A.M.M.ExploitantStatut

Date de 1ère A.M.M.

Aventis Behring GmbHAventis Behring S.AA.M.M. dérogatoire

Post procédure européen-ne de reconnaissancemutuelleFév 1997 renouv. Fév 2003

BaxterBaxterA.M.M.

Post procédure européen-ne de reconnaissancemutuelleAvr 1996 renouv. Avr 200

B02BD02Code ATC B02BD02 B02BD02

Facteur VIII de la coagulation

Plasmatique

Substance active

Origine


Plasmatique


Plasmatique

Poudre pour sol injectable- Eau P.P.I- 250 UI / 2,5 ml (100)- 500 UI / 5 ml (100)- 1000 UI / 10 ml (100)

Présentation- Solvant- FVIII /volume solvant

(concentration en UI/ml)


Poudre pour sol injectable- Eau P.P.I- 250 UI / 10 ml (25)- 500 UI / 10 ml (50)- 1000 UI / 10 ml (100)

Entre + 2°C et + 8°C***, à l’abri de lumière. Ne pas congeler.

3 h à T° < 25 °C

Conservation

Après reconstitution

Entre + 2°C et + 8°C*, à l’abri de lumière. Ne pas congeler.

3 h à T° < 25 °C

Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de lumière. Ne pas congeler.**

1 h à T° < 25 °C

- > 100- —

Activité spécifique (UI/mg de protéines)

- avant ajout d’albumine- après ajout d’albumine

- > 3000- 5 à 10

- > 2000- 2 à 4

- —

- 0,15 mg/ml—

- 7,5 mg/ml- —- 40 mg/ml- 50 mg/ml- 5,5 mg/ml

- —- —- Traces- Environ 20 UI/ml *

Excipients (poudre)- Albumine humaine

plasmatique- Chlorure de calcium- Chlorure de sodium- Glycine- Histidine- Mannitol- Saccharose- Monochlohydrate de

lysine- NaOH/HCl q.s.- Macrogol- Fibronectine-Fibrinogène- Facteur Willebrand

Protéines de souris

- 17,40 mg/ml

- 0,66 mg/ml- 21,20 mg/ml- —- 0,192 mg/ml- 8,00 mg/ml- —- —

- pH = 7,1- —- —- —

oui

- 10 mg/ml

- 0,53 mg/ml- 8,1 mg/ml- 0,03 M- 7,75 mg/ml- —- —- —

- pH = 6,8-7,4- 1,0 mg/ml- Traces- —

oui



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Remarque : pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C, les peremptionssont raccourcies

(a) avant adjonction d’albumine

* 3 mois à < 26°C

** 6 mois à < 25°C

*** 2 mois à < 25°C

Tableau 9. Renseignements généraux et galéniques des facteurs VIII recombinants (d’après 135).

Bayer AGBayer/Aventis Behring S.A.

A.M.M procédure européenne

centralisée

Août 2000



WyethWyethA.M.M.

procédure centralisée européenne

Avril 1999

BaxterBaxterA.M.M.

procédure de reconnaissance mutuelle

Juin 1993 renouv juin 1998


Octocog alfaFVIII entier

Recombinaison génétique

Substance active

Origine

Moroctocog alfaFVIII délété du domaine BRecombinaison génétique

Octocog alfaFVIII entier

Recombinaison génétique

Poudre pour sol injectable- Eau P.P.I- 250 UI / 2,5 ml (100)- 500 UI / 2,5 ml ( 200)- 1000 UI / 2,5 ml (400)

Présentation- Solvant- FVIII /volume solvant


Poudre pour sol injectable- NaCl 0,9 %- 250 UI / 4 ml (62,5)- 500 UI / 4 ml (125)- 1000 UI / 4 ml (250)

Poudre pour sol injectable- Eau P.P.I- 250 UI / 10 ml ( 25)- 500 UI / 10 ml (50)- 1000 UI / 10 ml (100)

Entre + 2°C et + 8°C***, Ne pas congeler.

Administration immédiate

Conservation


Entre + 2°C et + 8°C*, Ne pas congeler.

3 h à T° < 25 °C

Entre + 2°C et + 8°C**, Ne pas congeler.

3 h à T° < 25 °C

4000 Activité spécifique (UI/mg de protéines) 15 000 3000 à 4000(a)

- 4 µg/ml- 0,28 mg/ml- 1,76 mg/ml- 22 mg/ml- 3,12 mg/ml- —- —- 10 mg/ml- —

- ADN de BHK :0,003 pg/UI

- Protéine BHK : 4,2 pg/UI

- IgG de souris : 1,6 pg/UI- Insuline recombinante :

0,005 pg/UI

Excipient (poudre)- Albumine humaine - Chlorure de calcium- Chlorure de sodium- Glycine- Histidine- Macrogol- Polysorbate 80- Saccharose- NaOH/HCl q.s.

Taux de protéines dans le produit final

- < 5 ng/ 1000 UI- 0,25 mg/ml- 18 mg/ml- —- 1,5 mg/ml- —- 0,1 mg/ml (origine végétale) - 3,0 mg/ml- pH = 7

- ADN cellulaire :< 0,01 pg/UI

- Protéine CHO :< 10 ,0 pg/UI

- Ig G de souris :< 1 pg/UI

- 10 mg/ml reconstitué- 0,59 mg/ml- 8,8 mg/ml- —- 7,8 mg/ml-- 1,0 mg/ml- —- —- —

- Protéine CHO :< 1 ng/UI

- Protéine de souris :< 0,1 ng/UI

- Sérum bovin :< 2 mg/UI

- VWF : < 2 ng/UI

REFACTO® RECOMBINATE® KOGENATE® Bayer/HELIXATE Nexgen®



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Remarque : pour les stabilités à T°C inférieure à 25 °C, s'il n'y a pas de remise à T°C entre + 2 et +8 °C, les peremptionssont raccourcies

* Betafact : 6 mois

** Mononine : 1 mois

*** Benefix : 1 mois

Tableau 10 : Renseignements généraux et galéniques des facteurs IX plasmatiques et recombinant(d’après 135).

Genetic InstituteBaxterA.M.M

Procédure européennecentralisée

Août 1997



LFBLFB

A.M.M.

Déc 1994 renouv. déc 1999

Aventis Behring GmbHAventis Behring S.A

A.M.M. Post procédureeuropéenne de reconnais-

sance mutuelle

Juin 1996 renouv. juil 2002


Facteur IXRecombinaison génétique

Substance activeOrigine

Facteur IXPlasmatique

Facteur IXPlasmatique


Présentation- Solvant- FIX /volume solvant




Entre + 2°C et + 8°C***, Ne pas congeler.

Administration immédiate

Entre + 2°C et + 8°C*, Ne pas congeler.

3 h à T° < 25 °C

Entre + 2°C et + 8°C**, Ne pas congeler*.

3 h à T° < 25 °C

≥ 240 Activité spécifique (UI/mg de protéines) 110 ≥ 190

- —

- —- —- —- —- 260 mM- —- 10 mM- —- —- 0,005 %- 1 %- —

Excipient (poudre)Albumine humaine plasmatiqueArginineChlorure de calciumChlorure de sodiumCitrate de sodiumGlycineHéparine sodiqueHistidineLysine chlorhydrateMannitolPolysorbate 80SaccharoseNaOH/HCl q.s.

- —

- 4,5 mg/ml- —- 6 mg/ml- 0,9 mg/ml- —- 5 UI/ml-- 4,5 mg/ml- —- —- —- —

- —

- —- —- —- —- 3,90 mg/ml- —- —- —- 1,56 mg/ml- —- 30,00 mg/ml- pH = 7

BETAFACT® MONONINE® BENEFIX®

Conservation



Les méthodes de dosage les plus fréquemment utili-sées dans ce type d’étude, ainsi qu’en routine clinique- méthode chronométrique en un temps et la métho-de chromogénique -, ne sont pas des méthodes ana-lytiques. En effet, si elles permettent de mesurer l’ac-tivité coagulante c’est à dire l’activité biologique, ellesn’analysent pas la structure moléculaire. Elles se caractérisent par une marge d’erreur dont lecoefficient de variation peut être important et diffé-rent selon la méthode employée.

Ainsi, la méthode chronométrique en un temps donnedes taux de facteur VIII supérieurs à la méthode chro-mogénique (1992).

Selon d’autres auteurs (14) il existe une différencesignificative de l’évaluation de la clairance entre lesdeux méthodes. Selon Lee (68)] la demi- vie est plusélevée en moyenne et le taux de récupération plusfaible avec la première méthode comparativement àla deuxième. La méthode chromogénique entraîne moins de varia-bilité inter-laboratoire que la méthode chronomé-trique en un temps particulièrement avec la mesuredes taux de facteurs de coagulation et le taux de récu-pération (41).

4.5.2.3. Origine du facteur

Il n’a pas été observé de différences statistiquementsignificatives des paramètres pharmacocinétiquesentre les différentes préparations lors de leur com-mercialisation dans les années 80 [Matucci, 1985].Cependant, l’amélioration des méthodes de dosage apermis de mettre en évidence une différence entre lesFVIII immunopurifiés et les recombinants [Morfini, ].

De même, plusieurs auteurs ont démontré que la clai-rance et le volume de distribution sont significative-ment plus bas pour les FVIII plasmatiques par rapportaux FVIII recombinants [Björkman, 2001]. Ces diffé-rences seraient dues à l’absence de FvW dans lesFVIII recombinants. Ces variations n’ont toutefois pasde conséquences pratiques en clinique pour les FVIII.

Lors de la commercialisation du FIX recombinant il aété montré que celui-ci a un taux de récupérationinférieur de 30 % à celui des FIX d’origine plasma-tique. Ces différences sont désormais prises en comp-te dans le calcul des doses à employer.

4.5.2.4. Modèles pharmacocinétiques

Les études les plus anciennes utilisent un modèlemonocompartimental (70). Depuis, le modèle noncompartimental ou modèle indépendant est le plusemployé dans les études de pharmacocinétique desFAH. En effet, ce modèle est plus adapté lorsque lasubstance analysée a une marge d’erreur liée à lamesure importante et que la courbeconcentration/temps ne s’adapte pas à une solutionmodèle dépendant (62). Ce modèle est caractérisépar la clairance (Cl), le volume de distribution à l’étatd’équilibre (Vss) et le temps moyen de résidence duprincipe actif dans l’organisme (MRT : "MeanResidence Time"). Ce paramètre est équivalent à lademi vie. Seules trois études se proposent de réaliserune comparaison entre trois modèles : modèle mono-compartimental versus modèle bicompartimental ver-sus modèle indépendant (91, 92, 96).

4.5.2.5. Modalités d’administration

La plupart des études publiées envisagent l’administra-tion des FAH en bolus quel que soit le contexte d’utilisa-tion (prophylaxie ou étude de pharmacocinétique).



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Tableau 11. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs antihémophiliques (d’après 135).

11.1. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs VIII plasmatiques


2,6 ± 0,7 Taux de récupération(UI/dl/UI/kg) 1,9 ± 0,66 2

12,1 ± 4,7Demi-vie (heures) 17,3 ± 5,2 14,8 ± 3

Méthode chronométrique2,2 ± 0,4

Méthode chromogénique2,7 ± 0,5

Taux de récupération(UI/dl/UI/kg)

Entre 1,9 et 2,6Méthode chromogénique 2,18 ± 0,72

14, 5 ± 1, 5 Demi-vie (heures) 14,1 ± 4,5 12 ± 2

REFACTO® RECOMBINATE® KOGENATE® Bayer/HELIXATE Nexgen®

0,8 ± 0,3 Taux de récupération(UI/dl/UI/kg) 1,08 ± 0,21 1,71

19,4 ± 5 Demi-vie (heures) 33 ± 4 12 ± 2

11.3. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs IX plasmatiques et recombinants


11.2. Renseignements pharmacocinétiques des facteurs VIII recombinants

Dans ce contexte, une valeur moyenne des principauxparamètres pharmacocinétiques en fonction du typede FAH envisagé peut être déterminée. La clairance sesitue en moyenne aux alentours de 3 ml/h/kg pour lefacteur VIII et de 4 ml/h/kg pour le FIX. La demi vieest de 14 heures pour le facteur VIII et de 30 heurespour le FIX (15). L’utilisation des FAH en perfusioncontinue a été étudiée par quelques équipes (112).

Ces auteurs démontrent que la clairance du FVIIIadministré en perfusion continue diminue pendant lapériode post-opératoire jusqu’au cinquième jour puisse stabilise à des valeurs inférieures à celles observéesdans l’utilisation en bolus.

4.5.2.6. Contexte clinique

Enfin, des modifications des paramètres pharmacoci-nétiques sont observées selon le contexte clinique enparticulier en situation post-chirurgicale. Ces modifi-cations sont liées à l’intensité de l’inflammationengendrée par l’intervention et par l’importance despertes hémorragiques. De même, des modificationsdu profil pharmacocinétique des facteurs anti-hémo-philiques peuvent être constatées selon l’intensité del’accident hémorragique, la survenue d’un inhibiteurpar exemple. Dans tous les cas, le contexte cliniquedevra être pris en compte afin d’adapter au mieux lesdoses et le schéma thérapeutique proposé.

4.6. Études cliniques

Les recommandations européennes en matière derecherche clinique des FAH ont récemment évolué.Elles sont applicables depuis l’année 2000.Cependant, la plupart des études cliniques réaliséespour la mise sur le marché des nouveaux FAH traitésdans ce dossier a été conduite selon les modalitésprécédentes.

4.6.1. Nouvelles recommandations européennes


Les nouvelles recommandations européennes (EU)ont permis de préciser aux industriels les schémas dedéveloppement clinique des FAH qu’ils soient d’origi-ne plasmatique ou recombinante (tableau 12).

Deux situations sont envisagées, celles concernant :- l’évaluation clinique d’un nouveau FAH,

- l’évaluation clinique d’un FAH modifié.

La notion de FAH modifié fait référence aux FAH dontle procédé de fabrication a été modifié, notammentafin d’améliorer la sécurité virale. Ces modifications(introduction d’une étape solvant détergent, dediverses chromatographies, par exemple) peuventengendrer une modification structurale de la protéinepouvant aboutir potentiellement à une modification del’activité biologique ou de l’immunogénicité.

4.6.1.2. Etude pharmacocinétique

Tableau 13.

L’évaluation pharmacocinétique est commune quelleque soit l’origine plasmatique ou recombinante desFAH, sauf dans le cas d’un FAH ayant été modifié (69,116, 125, 130).

Dans le cas d’un FAH modifié, l’évaluation pharmaco-cinétique réalisée doit être comparative avec la formeinitialement commercialisée. Cette comparaison s’ef-fectue dans la majorité des cas par une étude cliniquecroisée. La nature du FAH à évaluer (FVIII ou FIX) vainfluencer principalement les horaires de prélèvementà la fin de l’étude.Les points éloignés dans le temps sont de 32 et 48heures après injection pour le FVIII et de 50 à 72heures après injection pour le FIX.



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En brefL’évaluation pharmacocinétique est commune quel-le que soit l’origine plasmatique ou recombinantedes FAH.L’étude de la tolérance immunologique des FAH doitêtre réalisée dans la population de patients préala-blement traités. Aucune étude spécifique chez despatients non préalablement traités n’est requisedans les nouvelles recommandations européennes. Quelques procédures doivent être évaluées spécifi-quement : la perfusion continue (hors AMM), la chi-rurgie.Une étude post-marketing doit être envisagée sys-tématiquement. Cette étude doit permettre d’éva-luer, l’efficacité clinique, l’immunogénicité et lasécurité.

Tableau 12. Présentation comparative des évaluationsréalisées pour les nouveaux FAH et les FAH modifiés

Efficacité :- étude de pharmacociné-tique- efficacité- chirurgie- perfusion continue- tolérance immune

Efficacité :- étude de pharmacociné-tique comparative encross over- efficacité- chirurgie

Sécurité :- effets indésirables :hypersensibilité aux exci-pients- sécurité virale [cf CPMP/ICH/295/95 etCPMP/BWP/198/95]- immunogénicité testéechez les PTPs- thrombogénicité pour lefacteur IX

Sécurité :- effets indésirables :hypersensibilité aux exci-pients- sécurité virale [cf CPMP/ICH/295/95 etCPMP/BWP/198/95]- immunogénicité testéechez les PTPs- thrombogénicité pour lefacteur IX

Patients naïfs ( PUPs) —

Enfants —

Etude post marketing Etude post marketing

Patients préalablementtraités ( PTPs)

Patients préalablementtraités ( PTPs)

Nouveau FAH FAH modifié

PTPs : patients préalablement traitésPUPs : patients non préalablement traités

4.6.1.3. Etude chez des patients préalablementtraités (PTP)

Tableau 14

Les nouvelles recommandations européennes intro-duisent un nouveau concept pour l’évaluation de l’im-munogénicité de ces facteurs en ne rendant plus obli-gatoire l’étude systématique des patients non préala-blement traités (PUPs : previously untreated patient)appelés naïfs. Toutefois, un rapport systématique détaillé de toutesles informations recueillies doit être réalisé dans cettepopulation de patients. Par contre, l’étude de la tolérance immunologique desFAH doit être réalisée dans la population de patientspréalablement traités (PTP : "pre-treated patient"),ayant été exposés à plus de 150 JCPA (Jour(s)Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire lenombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.).

4.6.1.4. Etude chez des patients non préalable-ment traités ( PUPs) ou dits naïfs

Tableau 15.

Contrairement aux recommandations précédentes,aucune étude spécifique chez des patients non préa-lablement traités (PUPs) n’est désormais requise dansles nouvelles recommandations européennes. Lapopulation PTP est considérée aujourd’hui comme lapopulation la plus adaptée pour évaluer l’immunogé-nicité des FAH. Si elles sont menées chez les PUPs,ces études doivent l’être dans les conditions décritesdans le tableau 15.

4.6.1.5. Etude chez les enfants de moins de 6 ans

Tableau 16.

4.6.1.6. Procédures particulières à évaluer

Quelques procédures doivent être évaluées spécifi-quement.

* Perfusion continue (hors AMM) (Tableau 17)



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JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation del’Antigène

Tableau 14. Résumé des recommandationsconcernant l’étude PTPs.

Populationétudiée

Sujets hémophiles :- 50 FVIII (≤ 2 %),- 20 FIX (≤ 2 %),- âgés de plus de 12 ans,- préalablement traités par au moins150 JCPA,- exposés à au moins 50 JCPA ou 6 moisde traitement du FAH à tester,- immunocompétents (CD4 > 400/mm3)

FVIII / FIX plasmatique [CPMP/BPWG/198/95 rev.1]FVIII / FIX recombinant[CPMP/BPWG/1561/99]

Paramètresà évaluer

* Efficacité :- consommation en FAH exprimée enUI/kg,- évaluation de l’efficacité clinique par lemédecin dans le traitement des hémor-ragies majeures ou par le patient.

* Immunogénicité : détermination dutitre de l’inhibiteur par la méthodeBéthesda modifiée tous les trois mois,au moins après 50 JCPA ou après 6 moisde traitement du FAH à tester.

* Sécurité : effets indésirables.

Tableau 15 : Résumé des recommandationsconcernant l’étude PUPs.

Populationétudiée

Initiation du traitement chez les PUPsquand les données recueillies chez aumoins 20 PTPs de plus de 12 ans ayantété exposés au moins 50 JCPA sont dis-ponibles



Le traitement des PUPs doit être docu-menté et rapporté dans les RCP.

Tableau 13. Résumé des recommandationsconcernant l’étude de pharmacocinétique.

NouveauFAH Etude pharmacocinétique prospective


FAH modifié

Etude pharmacocinétique croisée pros-pective comparative avec le FAH deréférence

Horairesde prélè-vements[ISTH /EMEA]

- Facteur VIIII (au moins 3 lots diffé-rents) : 0, 10-15’, 30’, 1 h, 3 h, 6 h, 9 h, 24 h, 28 h, 32 h, 48 h (optionnel)

- Facteur IX (au moins 3 lots différents) :0, 10-15’, 30’, 1 h, 3 h, 6 h, 9 h, 24 h,28 h, 50 h, 72 h (optionnel)

Paramètrespharmaco-cinétiquesà évaluer

- Taux de récupération - Demi-vie, aire sous la courbe (AUC)- Clairance- Temps de résidence moyen (MRT)

Populationétudiée

12 sujets hémophiles :- hémophilies sévères (< 1 % pourhémophile A et ≤ 2 % pour hémophile B),- sans inhibiteur,- âgés de plus de 12 ans,- en dehors de tout contexte hémorragique,- à distance de toute perfusion depuis aumoins 3 jours idéalement depuis 7 jours.

Dose àinjecter

- Facteur VIIII : 25 à 50 UI/kg- Facteur IX : 50 à 75 UI/kg- Le plus souvent : 50 UI/kg

Pharmaco-cinétiquede contrôle

Contrôle 3 à 6 mois après traitementavec la même dose que celle testée ini-tialement

La perfusion continue est une modalité d’administra-tion des FAH qui nécessite un protocole d’évaluationclinique précis.

* ChirurgieL’efficacité du FAH testé doit être évaluée dans aumoins dix chirurgies chez au minimum 5 patients. Lesdonnées recueillies sont principalement l’efficacité cli-nique, les pertes sanguines et les besoins transfusion-nels. Toutes les données cliniques doivent être colligées.

* Études post-marketing

Une étude post-marketing doit être envisagée systé-matiquement et le protocole décrit. Cette étude doitpermettre d’évaluer, l’efficacité clinique, l’immunogé-nicité et la sécurité.

4.6.2. Études cliniques des FAH (20, 21, 31, 34, 65, 66, 70, 73, 74, 80, 85, 86, 88,89, 90, 106, 109, 111, 115)

Sont plus particulièrement envisagés ici les FAH nou-vellement commercialisés depuis 1997, c’est à dire :FACTANE®, KOGENATE® Bayer / HELIXATE® NEXGEN®, REFAC-TO® et BENEFIX®.Les résultats de ce dernier chez les PUPs ne serontpas présentés en raison d’une invalidation par l’EMEA,cette invalidation ne remettant en cause ni l’efficacité,ni la sécurité de ce médicament mais elle met à l’in-dex le non respect des bonnes pratiques cliniques.

Remarques : - la plupart des données présentées ci dessous n’a pasencore fait l’objet de publications et est issue de com-munications dans des congrès internationaux ou desdossiers d’AMM,- les études concernant MONOCLATE®, HEMOFIL M®,RECOMBINATE®, BETAFACT® et MONONINE® traités dans leDossier du CNHIM “médicaments dérivés du sang”(Dossier du CNHIM 1997 ; XVIII, 2-3) sont rappeléesici.

4.6.2.1. Études cliniques des facteurs VIII plas-matiques

* MONOCLATE® et HEMOFIL M®

Tableau 18, page 42 et 43.

* FACTANE®

Tableaux 19 et 20, pages 44 et 45.

4.6.2.2. Études cliniques des facteurs VIIIrecombinants

* REFACTO®

Tableaux 21, 22, 23, 24 , pages 46, 47, 48 et 49.

* RECOMBINATE®

Tableau 25, page 50.

* KOGENATE® Bayer / HELIXATE NEXGEN®

Tableaux 26, 27, 28 et 29 pages 51, 52, 53 et 54.

4.6.2.3. Études cliniques des facteurs IX plasma-tiques

* MONONINE®

Tableau 30, pages 55 et 56.

* BETAFACT®

Tableau 31, page 57.

4.6.2.4. Études cliniques des facteurs IX plasmatiques

* BENEFIX®

Tableau 32 page 58.

BENEFIX® a obtenu son AMM en 1997. Depuis cettedate, un audit de l’EMEA dont les conclusions ont étéconfirmées par deux audits indépendants mandatéspar la firme, a révélé des faiblesses d’application desBonnes Pratiques Cliniques qui mettent en doute lafiabilité de certaines données cliniques.

(suite page 46)



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Tableau 16. Résumé des recommandations concer-nant le traitement des enfants de moins de six ans.

Populationétudiée

- FVIII : 20 enfants (< 6 ans) à inclureaprès avoir obtenu les résultats chez 20PTPs (> 12 ans) après 50 JCPA.- FIX : 12 enfants.



- Efficacité clinique : consommation enFVIII ou FIX, évaluation de l’efficacitéclinique.- Immunogénicité : recherche des inhi-biteurs tous les 3 mois ou tous les 50JCPA ou après 6 mois de traitement.

- Sécurité : effets indésirables.

Cl : clairance Vd : volume de distribution

Tableau 17. Résumé des recommandationsconcernant de la perfusion continue.

Populationétudiée

- Au moins 12 hémophiles A sévères(FVIII < 1 %) et 10 hémophiles Bsévères (FIX ≤ 2 %).- Dans un contexte de chirurgie majeure.- Après avoir réalisé une épreuve depharmacocinétique individuelle au préa-lable.- Patients ayant eu une perfusion conti-nue pendant au moins six jours.- Calcul du débit selon la formule : débit (UI/kg/h) = clairance x taux thé-rapeutique souhaité.



- Paramètres pharmacocinétiques (Cl, Vd).- Débits d’administration utilisés.- Mesures des taux de facteur (descrip-tion de la méthode de dosage).- Pertes sanguines.- Produits sanguins labiles transfusés- Effets indésirables.



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Tableau 18. Études cliniques - MONOCLATE® et HEMOFIL M®.

Viral safety and inhibitory developpment associated with monoclonal antibody-purified F VIII - C - 1991 (75).

Méthodologie

ObjectifÉtude de suivi viral et d’immunogénicité.

Type d’étude : non précisé.

MONOCLATE® : 63 patients.

HEMOFILM M® : 48 patients.

Schéma posologiqueNon renseigné.

Durée de l’étude : 6 mois.

Inclusion/ ÉvaluationInclusionMONOCLATE® : 19 patients naïfs,

19 patients non naïfs.HEMOFILM M® : non renseigné

Évaluation- Taux d' ALAT.- Sérologies virales : CMV, VEB,toxoplasmose, VIH, VHB.- Taux ACC.

Résultats- MONOCLATE® :

. pas de séroconversion virale,

. ACC : 7 (sur 38),

. anticorps Ig G de souris : 6 aug-mentations.

- HEMOFILM M® :48 patients évaluables sur 63 :. pas de séroconversion virale,. ACC : 1 (sur 48).

Treatment of hemophilia A with a highly purified factor VIII concentrate prepared by antiFVIIIc immunoaffinity chromatography - 1992 (2).

Méthodologie

ObjectifÉtude de suivi viral.

Type d’étude : non précisé.117 patients.

Schéma posologique

HEMOFILM M®

Non renseigné.

Durée de l’étude : 6 à 18 mois.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- 43 patients naïfs.- 74 patients non naïfs.

Évaluation- Sérologie hépatite B, Sida.- Taux d' ALAT.

Résultats- Pas de séroconversion pour l’hépa-tite B et le Sida.- Taux d' ALAT : NR.

The impact of a very high purity factor VIII concentrate on the immune system of human immuno deficiency virus- infec-ted hemophiliacs : a randomized, prospective, two years comparison with an intermediate purity concentrate - 1991 (12).

Méthodologie

ObjectifÉtude d’immunité.

Type d’étudeNon précisé. 20 patients.

Schéma posologique

HEMOFILM M® versus KRYOBULIN TM3®

(Immuno) (dérivé pureté intermédiaire)Posologie : non renseigné

Durée de l’étude : 96 semaines.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles A sévères. - VIH+ stade II ou III.

ÉvaluationTaux des CD4, CD8, CD4/CD8.

RésultatsDiminution significativement plusimportante des CD4 (p < 0,01) groupe

traité par KRYOBULIN TM3® que dans ledans le groupe traité par HEMOFIL M®.

Intérêt des dérivés de haute pureté.

- ACC : anticorps anticoagulant circulant - ALAT : alanine amino transférase- VEB : virus Epstein Barr - VIH : virus de l'immunodéficience humaine



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Tableau 18. Études cliniques - MONOCLATE® et HEMOFILM M® (suite).

Initial clinical trial with a new pasteurized monoclonal antibody purified factor VIII-C - 1990 (118).

Méthodologie

ObjectifÉtude d’efficacité.

Type d’étude : non précisé.12 patients

Schéma posologiqueMONOCLATE®

20 à 30 UI/kg.

Durée de l’étude : non renseigné

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles A sans ACC.- VIH+.

Évaluation- Demi-vie facteur VIII.- Rendement du facteur VIII.

Résultats

- Demi-vie du facteur VIII : 15,4 h ± 2,2. - Rendement du facteur VIII :72 % ± 12.

Effects of chronic use of Monoclonate, Pasteurized in patients in hemophilia A previously unexposed to factor VIII concentrates or other blood products - 1993 (82).

Méthodologie

ObjectifÉtude de suivi viral et d’immunogé-nicité.


Schéma posologiquemonoclate® :dose totale moyenne 18 UI


Inclusion/ ÉvaluationInclusionHémophiles naïfs sévères et modé-rés.

Évaluation- Sérologie hépatite B, Sida.- Taux d' ALAT. - Taux ACC (%).- Sérologie VIH .

Résultats- Taux ACC (%) : 18,7.- Pas de séroconversion VIH.- 3 arrêts de traitement. dont 1 décès non lié au traitement.

Lack of immune response to mouse IgG in hemophilia A patients treated chronically with Monoclate, a monoclonate antibody affinity purified factor VIII preparation - 1990 (34).

Méthodologie

ObjectifÉtude d’immunogénicité.

Type d’étudeNon précisé. 7 patients (36 mois).35 patients (42 mois).

Schéma posologiqueMONOCLATE®

non renseigné.

Durée de l’étude : 36 et 42 mois.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles sévères, VIH positif.- Hémophiles sévères ou modérés,VIH négatif.

Évaluation- Taux IgM - IgG dirigés contre lesprotéines de souris.- ACC : anticorps anticoagulant cir-culant.

Résultats- Pas de séroconversion virale.- Pas de développement d'anticorpsanti-IgG de souris.

- ACC : anticorps anticoagulant circulant - VIH : virus de l'immunodéficience humaine



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Tableau 19. Résumé de l’étude de la bioéquivalence et de pharmacocinétique de FACTANE®(a).

Résumé de l’étude de la bioéquivalence et de pharmacocinétique de FACTANE®.

Méthodologie

ObjectifDéterminer les paramètres phar-macocinétiques du FVIII SD et duFACTANE®.

Type d’étudeÉtude randomisée, en cross over.

Schéma posologiqueWash-out de 5 jours.

50 UI/kg.

Durée de l’étude :étude réalisée à T0 et entre 12 et24 semaines.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles sévères (FVIII < 1 %).- Plus de 12 ans.- Pas d’anticorps détectable (< 0,6 UB).- En dehors de tout contextehémorragie.- A distance de toute perfusiondepuis au moins 3 jours.

ExclusionNon renseigné

Évaluation- Temps de prélèvement selonl’ISTH [2001].- “FVIII : C” mesuré par :- la méthode chromogénique,- la méthode chronométrique en untemps.- “FVIII : Ag” mesuré par laméthode immunologique.

Résultats

* Pharmacocinétique initale — Caractéristiques des patients- n = 12 patients- 11/12 patients inclus : FVIII < 1%.- 1/12 patient inclus : FVIII = 1%.- Age moyen : 30 ans (12 – 67).- Poids moyen : 65 kg (38 – 100).

— Activité maximale (UI/dl)- Méthode chromogénique : 138 ± 37.- Méthode chronométrique en un temps : 167 ± 46- Antigène : 99 ± 27

— Récupération (UI/dl/UI/kg) : - Méthode chromogénique : 2,6 ± 0,7.- Méthode chronométrique en un temps : 2,4 ± 0,7.- Antigène : 1,4 ± 0,4.

— Aire sous la courbe (UI/h/dl) - Méthode chromogénique : 2178 ± 942.- Méthode chronométrique en un temps : 2373 ± 808.- Antigène : 1612 ± 653.

— Mean residence time moyen (h) - Méthode chromogénique : 17,0 ± 6,8.- Méthode chronométrique en un temps : 18,5 ± 6,4.- Antigène : 19,0 ± 6,6.

— Demi vie (h) : - Méthode chromogénique : 12,1 ± 4,7.- Méthode chronométrique en un temps : 12,9 ± 4,6.- Antigène : 13,4 ± 4,6.

— ConclusionL’ensemble des paramètres pharmacocinétiques déterminés du FVIII SD®

et du FACTANE® est comparable, quelle que soit la méthode de détermina-tion du FVIII.

* Contrôle 3 à 6 mois après- n = 5/12 patients- Aucune différence n’est observée entre le FVIII SD et FACTANE® pour cha-cun des paramètres évalués quelle que soit la technique de dosage entre lapremière pharmacocinétique et le contrôle effectué 3 à 6 mois après.

* BioéquivalenceÉquivalence hautement statistique : détermination à l’aide d’un test statistique, test de Schuirmann à partir ducalcul sur la Cmax et l’aire sous la courbe.

ConclusionCes données montrent une totale bioéquivalence entre FVIII SD et FVIIInanofiltré.

(a) en cours de validation par le laboratoire fabricant



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Tableau 20. Résumé de l’étude PTPs de FACTANE® : étude d’efficacité et de tolérance (d’après 135).

Résumé de l’étude PTPs de FACTANE® : étude d’efficacité et de tolérance.

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancede FACTANE® chez des PTPs.

Type d’étudeÉtude ouverte, prospective, multi-centrique, non comparative. Données démographiques :44 patients Âge moyen (des 38 patients éli-gibles) : 28 ± 18 ans [3 – 67].

Schéma posologiqueProphylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3fois par semaine.

Durée de l’étude :suivi des patients > 6 mois :. avec > 10 JCPA : 32 patients,. avec < 10 JCPA : 6 patients.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles sévères (FVIII < 2 %)- Plus de 12 ans- Au moins 150 JCPA- Absence d’AC (< 0,6 UB)


Évaluation- Jugement de l’efficacité hémosta-tique par le patient et par le clini-cien.- Efficacité clinique.- Interventions chirurgicales.- Prophylaxie.- Tolérance.

Résultats

* Efficacité clinique :— Accidents hémorragiques mineurs :- 650 accidents avec 892 JCPA,- 90 % traités avec 1 ou 2 injections,- dose moyenne/ injection : 35 ± 10 UI/Kg [13 – 65],- efficacité du traitement jugée excellente ou bonne dans 95 % des cas àla 24ème heure.

— Accidents hémorragiques graves :- n = 2 (hématome du psoas, hématome de la paroi de l’intestin grêle)avec 42 JCPA. - 90 % traités avec 1 ou 2 injections.- première dose : 68 UI/Kg ; deuxième dose : 118 UI/Kg- consolidation du traitement par une prophylaxie de 14 jours.

— Au total 2494 JCPA ont été administrés

* Interventions chirurgicales- 18 patients.- 20 interventions chirurgicales :

. 10 à faible risque hémorragique,

. 10 à haut risque hémorragique.- Dose moyenne préopératoire : 51 ± 12 UI/Kg [24 – 74].- Taux plasmatique moyen avant l’intervention : 132 ± 27 UI/dl.- Doses moyennes administrées pendant l’hospitalisation : 65 ± 18.UI/Kg/j [35 – 105].- Durée moyenne de substitution en hospitalisation : 7 ± 5 jours [1 – 20].- Efficacité hémostatique jugée par le chirurgien : 100 %. - Prophylaxie post chirurgicale :

. 19 injections en moyenne [1 – 41],

. 34 ± 11 UI/Kg [19 – 55].

* Prophylaxie :- 8 patients.

- Dose moyenne/ injection : 40 ± 7 UI/Kg [28 – 70].- 1086 injections, 1085 JCPA.- 1,5 accidents hémorragiques/ an par patient.

* Tolérance :- Immunogénicité :

. pas d’Ac détectable sur un suivi de 1 à 21 mois,

. 2492 JCPA, médiane par patient : 60 JCPA.- Effets indésirables :

probabilité de 0,25 % d’apparition d’effets indésirables par injection.- Autre : pas de modification du statut sérologique.

JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.UB : unité Bethesda.PTPs : patients préalablement traités.

Conclusion

Ces résultats mettent en évidence une efficacité clinique avec l’emploi de doses comparables aux autres facteursVIII dans différentes situations cliniques y compris les situations chirurgicales à haut risque hémorragique. De plus, il est à noter l’absence d’inhibiteur détectable.


Le Comité des Spécialités Pharmaceutiques consi-dère que le rapport bénéfice risque dans le traite-ment et la prophylaxie des hémophiles B préalable-ment traités demeure néanmoins favorable permet-tant la poursuite de son emploi dans ce contexteconformément aux données cliniques obtenues(107).Cependant, une étude clinique chez ce type depatients, hémophiles modérés ou sévères d’âge supé-rieur à douze ans a été entreprise.

D’autre part, une étude de surveillance post marke-ting est entreprise concernant tous les patients nou-vellement traités est mise en place dans le but d’ob-tenir des données complémentaires concernant la survenue éventuelle d’inhibiteurs et de réactions aller-giques. Par contre, l’étude des patients PUPs a été invalidée,ne permettant pas d’utiliser ce FAH chez l’enfant demoins de six ans.

Une étude chez l’enfant de moins de six ans va doncêtre entreprise selon les nouvelles recommandationseuropéennes (CPMP/BPWWG/1561/99).

(suite page 59)



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Tableau 21 . Résumé des études pharmacocinétiques d’après une étude comparative et l’étudeREFACTO® PTPs

Résumé des études pharmacocinétiques d’après une étude comparative et l’étude Refacto® PTPs (78).

RésultatsEtude comparative

n = 18 patientsDemi-vie = 14,5 ± 5.3 heuresTR : 2,4 ± 0,4 UI/dl/UI/kg

L’étude conclut à la bioéquivallence entre les deux FVIII.

* Étude pharmacocinétique PTPs

— Mois 0 :- 87 patients- Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) :

2,7 ± 0,4.- Demi-vie :

10,5 ± 2,6 h.

— Mois 12 :- 85 patients.- Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) :

2,7 ± 0,6.- Demi-vie :

10,4 ± 3,3 h.

* Étude pharmacocinétique PUPs

- 46 patients à T0- Taux de récupération (UI/dl/UI/kg) :

1,9 ± 0,7 UI/dl/UI/kg à T24 mois (n=9/46),- Demi-vie : 8,8 ± 3 heures à T12 mois (n = 14/46).

Conclusion

Les résultats démontrent qu’il n’existe pas de modifications des paramètrespharmacocinétiques entre les différentes périodes.

ISTH : Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase. JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’anti-gène.PTPs : patients préalablement traités.PUPs : patients non préalablement traités (naïfs). TR : taux de récupérationUB : unité Bethesda.

Méthodologie

ObjectifDéterminer les paramètres phar-macocinétiques du REFACTO® chezdes patients PTPs et PUPs.

Type d’étude :Etude randomisée comparative encross-over avec HEMOFIL M®.

Schéma posologiqueInjection de 50 UI/kg.Dosage chromogènique.Prélèvement réalisés selon lesrecommandations de l’ISTH.


Inclusion/ Évaluation

Inclusion cf études PTPs & PUPs.

Exclusion cf études PTPs & PUPs.

Évaluation-* PTP :- Mesure du taux de récupération àT0, T3, T6 et T 12 mois * PUPs :- wash out de 3 jours- 50 UI/kg à T0 et T12 - temps deprélèvement selon l’ISTH [1991]- dosage chromogénique



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Tableau 22. Résumé de l’étude PUPs de REFACTO® (Lusher 2003)

The safety and efficacy of B-deleted recombinant factor VIII concentrate in patients with severe haemophilia A - 2003 (78).

Méthodologie

ObjectifÉtude de l’efficacité et de la tolé-rance du REFACTO®.

Type d’étudeÉtude ouverte, prospective, multi-centrique, non comparative.

Schéma posologiqueProphylaxie à 20 à 40 UI/kg 2 à 3fois par semaine ou traitement à lademande.

Durée de l’étude :Exposition à au moins 50 JCPA etpoursuite de l’étude pendant 5 ans.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).- > 7 ans.- Prophylaxie pendant 1 an ou aumoins 30 JCPA.- Absence d’Ac (< 0,6 UB).- Vaccination vis à vis du VHB ouprésence de l’Ag HBs.- Obtention du consentement éclairé.

Exclusion Présence d’un Ac (> 0,6 UB).

Évaluation- Recherche des Ac tous les 3 mois- Jugement de l’efficacité hémosta-tique par le patient.

Résultats

* Caractéristiques des patients - 101 patients. - Nombre total d’injections : 30 637. - Nombre d’injections médian : 218 (1-1309).- Durée moyenne de l’étude : 1413 jours (1-1877).- Âge médian à l’inclusion : 8 mois (<1 – 52).- Âge moyen à la 1ère perfusion : 10 mois.- Poids médian : 8.8 kg.- Dose cumulée : 33 979 309 UI- Dose médiane par patient : 166 750 UI (500 – 2 740 250).- Nombre de JCPA médian par patient : 197 JCPA (1-1299).- Nombre de JCPA total : 29050 JCPA.

* Efficacité- 2589 épisodes hémorragiques ont été traités. - 93 % (2400/2589) d’efficacité avec 1, 2 ou 3 injections.- Dose médiane par injection : 47,7 UI/kg (moyenne : 51,3 UI/kg ; extrê-me : 25,8 à 134,3).- Efficacité hémostatique jugée excellente ou très bonne dans 92 % des cas.

* Prophylaxie- 45/101 patients traités en prophylaxie primaire.- Âge moyen : 32 mois (9 – 59).- Dose médiane par injection : 50 UI/kg (23,8-100,6)- Nombre d’épisodes hémorragiques en moyenne par an par enfant en pro-phylaxie pour des doses > 50 UI/kg (23,8 – 100,6) : 5,9. - Nombre d’épisodes hémorragiques en moyenne par an par enfant en pro-phylaxie pour des doses < 50 UI/kg : 6,3.

* Tolérance :— Caractéristiques des patients- Âge médian de la 1ère injection : 7,5 mois (<1-33)- Âge médian de découverte de l’Ac : 16 mois (1-62)

— Patients ayant développé un anticorps : 32- Ac < 5 UB : 16,- Ac > 5 UB, avec JCPA médian de 9,5 (3-49) : 16.

— Parmi les 32 patients ayant développé un anticorps :- patients ayant débuté une tolérance immune : 22, - disparition de l’anticorps : 15.- réduction du titre de l’anticorps : 3.

— Persistance de l’anticorps chez 7 patients :- 5 avec un Ac < 5 UB.- 1 avec un Ac situé entre 5 et 10 UB.- 2 avec un Ac > 10 UB.

— Incidence : 32 % (32/101) - Prévalence : 8 % (8/101).

— Délai médian de l’apparition de l’anticorps : 12 JCPA (3 à 49).

— Effets indésirables constatés sur 30 637 injections : 0,11 %.

— Pas de contamination virale notifiée.

— Décès non imputé au médicament du à un hématome intracérébral : 1.

Remarque : l’incidence des inhibiteurs (32 %) est désormais mentionnéedans le résumé des caractéristiques du médicament depuis 2002.

JCPA : Jour(s) Cumulé(s) dePrésentation de l’Antigène, c’est àdire le nombre de jour(s) d’exposi-tion à l’antigène.

MTP : minimally treated patients.

PTPs : patients préalablement trai-tés.

PUPs : patients non préalablementtraités.

- UB : unité Bethesda.



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Tableau 23. Résumé de l’étude PTPs de REFACTO® : étude d’efficacité et de tolérance.


Méthodologie

ObjectifÉtude de l’efficacité et de la tolé-rance du REFACTO®.Evaluation en chirurgie.



Durée de l’étude :Durant 12 mois poursuite de l’étu-de pendant 5 ans .

Inclusion/ ÉvaluationInclusion - Hémophiles sévères (FVII I< 2 %).- > 7 ans.- Prophylaxie pendant 1 an ou aumoins 30 JCPA.- Absence d’Ac (< 0,6 UB).- Vaccination vis à vis du VHB ouprésence de l’Ag HBs.- Obtention du consentement éclairé.

Exclusion - Présence d’un Ac (> 0,6 UB).- Autres troubles de la coagulation- Anomalie de la fonction rénale ouhépatique.- Anémie (Hb<12 g/l).- CD4 < 300/ mm3.- Plaquettes < 75 G/l.- Poids > 100 kg.

Évaluation- Avant la première dose injectée :réalisation d’un examen clinique,mesure du taux de FVIII, mesuredes Ac antiFVIII, des Ac anti souris,Ac anti CHO.- Jugement de l’efficacité hémosta-tique par le patient.

Résultats

* Caractéristiques des patients - 113 patients.- Âge médian : 26 ans (8 –73).- Poids médian : 70 kg.- VHC positif : 89 %.- VIH positif : 29 %.- VIH et VHC positif : 28 %. - Antécédents familiaux : 57 %.- Dose totale : 98 096 287 UI.- Dose médiane : 630 000 UI (9500-4 982 000).- Nombre total de JCPA : 43507 (médiane 3133)

* Contrôle des épisodes hémorragiques :- Nombre total d’injections : 46 318 dont 12 268 administrées pour le trai-tement des épisodes hémorragiques.- Nombre moyen d’injections par patient : 326 (4-1769).- Nombre d’épisodes hémorragiques traités : 10 594, dont :

. hémarthrose: 80 %

. hématomes : 17 %,

. autres types de saignements : 3 %.- Dose moyenne par patient : 31 UI/kg.- Nombre d’injections par épisodes hémorragiques traité :

au moins 3 injections : 94 %.

* Evaluation de l’efficacité hémostatique :- excellente ou bonne : 92 %,- modérée : 7 %,- aucune : 1 %.

* Prophylaxie- Patients ayant une prophylaxie pendant au moins 2 semaines : 85.- Patients ayant eu une prophylaxie en continu : 17 %.- Durée moyenne de la prophylaxie : 132,6 semaines.- Dose moyenne par patient : 27.4 UI/kg (7 – 63).- Patients n’ayant pas eu d’épisodes hémorragiques : 12 %.

* Tolérance :- Immunogénicité : 1 patient de 53 ans a développé un Ac :

. après 113 JCPA, et 3 ans d’étude,

. pic d’inhibiteur à 12,6 UB/ml.- Effets indésirables :- 0,22 % pour 46 318 injections,- Nausées, dyspnée, céphalée,- Autre : élévation transitoire des Ac anti CHO (n=14) et des Ig G murine (n = 3).

JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.PTPs : patients préalablement traités;PUPs : patients non préalablement traités.UB : unité Bethesda



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Tableau 24. Résumé de l’étude PTPs de REFACTO® : étude en chirurgie


Méthodologie

ObjectifÉtude de l’efficacité et de la tolé-rance du REFACTO® en chirurgie.



Durée de l’étude :non renseigné.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion - Hémophiles sévères (FVIII < 2 %) ou modérés- Nécessité d’un traitement quoti-dien par refacto pendant une duréeminimale d’une semaine

ÉvaluationJugement de l’efficacité hémosta-tique par le chirugien.

Résultats

* Caractéristiques des patients - 38 patients.- 31 PTPs de 14 à 71 ans (dont 27 participant à l’étude PTP).- 7 PUPs de 1 à 3 ans (tous participant à l’étude PUPs.- Hémophilie sévère 36/38.- 8 chirurgies

. 41 chirurgies chez les PTPs,

. 7 chirurgies chez les PUPs,

. 31 chirurgies majeures.

* Contrôle des épisodes hémorragiques :- Nombre d’injections total : 1759.- Dose moyenne pendant la chirurgie par patient : 62 UI/kg.- Nombre médian d’injections : 32 par patient (9-161).- Dose cumulée : 4 591 800 UI.- 1020 JCPA au total ; 20 JCPA médian.- Nombre de JCPA médian par patient : 20.

* Dose utilisée— Dosage chronométrique (n = 38) - Préopératoire :

70,4 UI/kg.- Périopératiore :

72,5 UI/kg.- Postopératoire :

77,1 UI/kg.

— Dosage chromogénique (n = 10)- Préopératoire :

89,5 UI/kg.- Périopératiore :

97,3 UI/kg.- Postopératoire :

47,8 UI/kg.

* Evaluation de l’efficacité hémostatique :excellente ou bonne : 99,6 %.

JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.

MTP : minimally treated patients.

PTPs : patients préalablement traités.

PUPs : patients non préalablement traités.

UB : unité Bethesda.



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Tableau 25. Études cliniques - RECOMBINATE® (BIOCLATE®)

Recombinate clinical trial : safety, pharmakocinetic, and surgical efficacy - 1990 (44).

MéthodologieObjectifÉtude d’efficacité.


Schéma posologiqueRECOMBINATE® : 20 à 50 UI/kg


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles A, enfants et adultes- VIH+ ou VIH-.

ÉvaluationHémostase.

Résultats- Efficacité subjective : excellente 34 % - bonne 58 % -mauvaise 8 %.- Efficacité objective sur 13 patientset 24 interventions chirurgicales :hémostase efficace dans tous lescas.

Données du Laboratoire Centéon - 1995.

MéthodologieObjectifÉtude d’efficacité et de tolérance.


Schéma posologiqueRECOMBINATE® : posologie = NR


Inclusion/ ÉvaluationInclusionHémophiles A naïfs sévères, sansACC.- VIH+ ou VIH-.- Âge moyen : 11 mois.

Évaluation- Hémostase.- Taux d'ACC.

Résultats- Sur 15 cas (9 patients) : efficacitédans 14 cas sur 15.

Tolérance17 patients sur 72 ont développé desinhibiteurs (23,6 %) dont 7 fortsrépondeurs.

Current status of clinical studies of recombinant factor VIII (Recombinate) in patients with hemophilia A -1992 (15’). A multicentric study of recombinant factor VIII (Recombinate) : Safety, Efficacy, and Inhibitor risk

in previously untreated patients with hemophilia A - 1994 (21).

MéthodologieObjectifÉtude d’efficacité et d’immunogénicité.


Schéma posologiqueRECOMBINATE® : posologie NR.

Durée de l’étude : 2 ans.

Inclusion/ ÉvaluationInclusionHémophiles A naïfs sévères,enfants.

Évaluation (après 1 ou 2 injec-tions).- Hémostase.- Taux d'ACC.- Rendement du facteur VIII.

Résultats71 patients évaluables (4 sorties d’étu-de).- 810 saignements.- Hémostase bonne à excellentedans 92 % des cas- Rendement du facteur VIII : 112 %.- Taux d' ACC : 23,9 % (5 fortsrépondeurs et 12 faibles répondeurs).

Use of recombinant hemophilic in the treatment of two patients with classic hemophilia - 1989 (129).

MéthodologieObjectifÉtude d’efficacité et de tolérance.


Schéma posologiqueRECOMBINATE® : posologie NR.Durée de l’étude : 1 an.

Inclusion/ ÉvaluationInclusionHémophiles A sévères.

Évaluation- Demi-vie.- Rendement du facteur VIII.

Résultats - Demi-vie : 15 - 16 heures.- Rendement du facteur VIII : 112 %.- Hémostase correcte.

ACC : anticorps anticoagulant circulant. NR : non renseigné. VIH : virus de l'immunodéficience humaine.



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Tableau 26. Résumé de l’étude KOGENATE Bayer® PTPs : étude de bioéquivalence et de pharmacocinétique(d’après 135).

Résumé de l’étude KOGENATE® Bayer PTPs : étude de bioéquivalence et de pharmacocinétique.

Méthodologie

ObjectifDéterminer la bioéquivalence et lesparamètres pharmacocinétiques duKOGENATE® Bayer.

Type d’étudeÉtude randomisée, en cross overavec KOGENATE®

(rFVIII-FS versus rFVIII).

Schéma posologiqueWash out de 5 jours. 50 UI/kg.

Durée de l’étude :Étude réalisée à T0 et à 24semaines.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).- Entre 12 à 60 ans.- 100 JCPA.- Absence d’Ac (< 0,6 UB).- CD4 > 400/ mm3.


ÉvaluationTemps de prélèvement selonl’ISTH.

Résultats

* Bioéquivalence

— Étude nord américaine :Cmax chronométrique (% kg/UI) :- rFVIII-FS : 2,2 ± 0,4,- rFVIII : 2,4 ± 0,6.

— Etude européenne :Cmax chronométrique (% kg/UI) - rFVIII-FS : 2,1 ± 0,6,- rFVIII : 2,9 ± 0,7.

* Étude pharmacocinétique

— Semaine 0

- Etude nord américaine :. 20 patients,. tous les patients inclus avec FVIII < 1 %,. Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,2 ± 0,4,. AUC norm (kg/h/UI) : 27,7 ± 5,8,. demi-vie : 13,4 ± 1,5 h.

- Etude européenne :. 15 patients,. tous les patients inclus avec FVIII < 1%,. AUC norm (kg/h/UI) : 32,6 ± 12,. Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,1 ± 0,6,. demi-vie : 14,4 ± 2,7 h

— Semaine 24

- Etude nord américaine :. 19 patients,. tous les patients inclus avec FVIII < 1%,. AUC norm (kg/h/UI) : 25,5 ± 6,. Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,4 ± 0,5,. demi-vie : 14,4 ± 4,1 h

- Etude européenne :. 5 patients,. tous les patients inclus : FVIII < 1%. AUC norm (kg/h/UI) : 32,4 ± 7,9. Cmax chronométrique (% kg/UI) : 2,2 ± 0,4. demi-vie : 15,9 ± 2,8 h.

AUC : aire sous la courbe.ISTH : Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase .JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour d’exposition à l’antigè-ne.PTPs : patients préalablement traités.

ConclusionKOGENATE® Bayer présente une récupération stable in vivo en faveur de l’absence de néoantigénicité.



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Tableau 27. Résumé de l’étude PUPs de KOGENATE Bayer®

Safety and efficacy of KOGENATE® Bayer in previously untreated patients ( PUPs) and minimally treated patients (MTPs), 2002 (43).

Méthodologie

ObjectifDéterminer l’efficacité et la sécuri-té d’emploi du KOGENATE® Bayer.

Type d’étudeÉtude ouverte, multicentrique, noncomparative.

Schéma posologiquenon renseigné.

Durée de l’étude :- Suivi des patients pendant deuxans ou au moins 20 JCPA.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).- < 4 ans.- 0 à 4 JCPA.- Absence d’Ac (< 0,6 UB).- CD4 > 400/ mm3.

Exclusion Non renseigné

Évaluation- Evaluation de l’efficacité hémo-statique. - Evaluation de l’immunogénicitétous les 3 à 4 jours d’expositionjusqu’à la 20ème exposition et tousles 10 expositions jusqu’à la 50ème

exposition.- Biologie moléculaire : analyse desanomalies génétiques pour tous lespatients inclus afin de mettre en évi-dence une causalité éventuelle géné-tique, à l’apparition des inhibiteurs.

RemarqueDepuis 2002, l’incidence d’apparitiond’inhibiteurs chez les PUPs, MTP de15 % est implémentée dans le RCP. Cette incidence a été mise en évidence dans une population d’enfantsdont plus de 83 % présentés desmutations à haut risque de dévelop-per un inhibiteur.Parallèlement à ces résultats, il estconstaté une efficacité clinique etl’implication dans de nombreux casde l’inversion de l’intron 22 dans lasurvenue des inhibiteurs.

Résultats

* Description et résultats globaux de la cohorte européenne— Caractéristiques des patients- 31 patients (19 PUPs et 12 MTPs).- Patients exclus en raison du non respect du protocole : 2.- Centres participants : 19.- Nombre total de perfusions : 2729. - Nombre moyen de perfusions par patient : 88 (6-274).- 85 JCPA.- Âge moyen à la 1ère perfusion : 13,3 mois (2-27).

— Consommation moyenne :- 61 000 UI/ patient. - 1 894 601 UI consommée au total.

— Épisodes hémorragiques- Traitement de 395 épisodes hémorragiques.- 348/395 (88 %) des épisodes ont été traités en une ou deux injections- Efficacité jugée excellente à bonne par les parents et les médecins dans88 % des cas.

— Incidence des inhibiteurs : 4/29 (13,2 %) ont développé un inhibiteur.

* Analyse génétique de la cohorte européenne :- Inversion de l’intron 22 : 61,3 % - Mutation non sens : 9,6 % - Mutation faux sens : 6,5 % - Large délétion : 6,5 % - Petite délétion : 6,5 % - Petite insertion : 3,2 % - Anomalie non déterminée : 6,5 %

* Résultats chez les patients ayant développé un inhibiteur (n = 4)— Patient n°1 :- PUPs, - Pas d’histoire familiale,- Inversion de l’intron 22, - Apparition de l’inhibiteur après 9 JCPA,- Taux de l’inhibiteur au pic : - Persistance de l’inhibiteur

8,2 UB à 3,5 UB.

— Patient n°2 :- PUPs, - Pas d’histoire familiale,- petite délétion, - Apparition de l’inhibiteur après 3 JCPA,- Taux de l’inhibiteur au pic : - Disparition de l’inhibiteur après une

4 UB. tolérance immune (100 UI/kg/j).

— Patient n°3 :- MTP ayant été exposé - Pas d’histoire familiale,

à 4 JCPA - Inversion de l’intron 22,- Apparition de l’inhibiteur - Taux de l’inhibiteur au pic :

après 8 JCPA, 1,9 UB.- Disparition spontanée de l’inhibiteur.

— Patient n°4 :- MTP ayant été exposé - Histoire familiale,

à 1 JCPA, - Large délétion,- Apparition de l’inhibiteur - Taux de l’inhibiteur au pic :

après 7 JCPA, 1,3 UB,- Disparition spontanée de l’inhibiteur.

* Résultats chez les patient s n’ayant pas développé un inhibiteur (n= 25) :- 54 JCPA en moyenne (5-272) : 7 % < 20 JCPA, 93 % > 20 JCPA.

Conclusion : efficacité majeure, résultats corrélés avec ou sans inhibiteurs.

JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.MTP : minimally treated patients PTPs : patients préalablement traitésPUPs : patients non préalablement traités UB : unité Bethesda



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Tableau 28. Résumé de l’étude KOGENATE Bayer® PTPs : étude d’efficacité et de tolérance (91)

Efficacy of sucrose-formulated recombinant factor VIII used for 22 surgical procedures in patients with severe haemophilia A - 2000 (91).

Méthodologie

ObjectifDéterminer l’efficacité et la tolé-rance du KOGENATE Bayer® chez despatients préalablement traités.


Schéma posologiqueProphylaxie à 20 UI/kg 3 fois parsemaine (4 semaines aux EtatsUnis , 2 semaines en Europe) puisretour au régime thérapeutique ini-tial (prophylaxie ou traitement à lademande)

Durée de l’étude :Durant 18 mois aux Etats Unis et24 mois en Europe.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).- Entre 12 à 60 ans.- > 100 JCPA.- Absence d’Ac (< 0,6 UB).- CD4 > 400/ mm3.


ÉvaluationJugement de l’efficacité hémosta-tique par le patient.

Résultats

* Étude nord américaine - 38 patients.- JCPA moyen : 125 ± 68. - Nombre moyen de perfusions : 129 ± 70.- Nombre d’UI/ patient : 245 881 ± 140 618.- Récupération (UI/dl/UI/kg) : 2,1 ± 0,4. - Indication de la perfusion :

. prophylaxie : 43,8 %,

. à la demande : 12,1 %- Nombre de perfusion/hémorragies :

. 1 / 1413 (82,6 %),

. 2 / 210 (12,3 %),

. 3 / 47 (2,7 %),

. 4 / 21 (1,2 %),

. > 5 / 19 (1,1 %),

. Au total : 1710 accidents hémorragiques traités.- Appréciation subjective du patient :

. excellent : 24 %,

. bon : 59,4 %,

. modéré : 15,9 %,

. aucune : 0,8 %.

* Etude européenne :- 33 patients.- JCPA moyen : 216 ± 179. - Nombre moyen de perfusions: 225 ± 183.- Nombre d’UI/ patient : 385 301 ± 262 607.- Récupération (UI/dl/UI/kg) : 2,0 ± 0,5.- Nbre de perfusion/ hémorragies :

. 1 / 656 (75 %),

. 2 / 137 (15,7 %),

. 3 / 24 (2,7 %),

. 4 / 16 (1,8 %),

. > 5 / 42 (4,8 %).

. Au total : 875 accidents hémorragiques traités.- Appréciation subjective du patient :

. excellent : 18,7 %,

. bon : 62,5%,

. modéré : 17,9 %,

. aucune : 1 %.

* Tolérance— Immunogénicité :. pas d’Ac détectable,. pas de modification du TR,. effets indésirables : 0,2 % liés au produit.

- Autre : . pas de séroconversion virale,. pas d’apparition d’Ac anti BHK ou Ig G murine.

JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.MTP : minimally treated patients PTPs : patients préalablement traitésPUPs : patients non préalablement traités TR : taux de récupération

UB : unité Bethesda

ConclusionLes résultats obtenus démontrent l’efficacité du médicament y compris dans les situations à haut risque hémor-ragique comme dans les situations chirurgicales (cf. tableau précédent).Plus de 94 % des épisodes hémorragiques sont contrôlés avec 1 ou 2 injection(s). Il n’y a pas de formation denovo d’inhibiteur quel que soit le traitement antérieur reçu.



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Tableau 29. Résumé de l’étude KOGENATE® Bayer chirurgie

Safety and efficacy of KOGENATE® Bayer in previously untreated patients ( PUPs) and minimally treated patients (MTPs), 2002 (43). Experience with KOGENATE® Bayer in surgical procedures - 2002 (110)

Méthodologie

ObjectifIntérêt du KOGENATE® Bayer en chi-rurgie.

Type d’étudeÉtude ouverte, multicentrique, noncomparative.

Schéma posologiqueWash out de 5 jours. 50 UI/kg.

Durée de l’étude :Étude ouverte, prospective, multi-centrique, non comparative.

Inclusion/ ÉvaluationInclusion* Pour les patients PTPs- Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).- Entre 12 à 60 ans.- > 100 JCPA.- Absence d’Ac (< 0,6 UB).- CD4 > 400/ mm3.

* Pour les patients PUPs ou MTPs- Hémophiles sévères (FVIII < 2 %).- < 4 ans.- Absence d’Ac (< 0,6 UB)/- CD4 > 400/ mm3.


Évaluation- Mesure du taux de récupération(50 UI/kg), 6 heures après l’injec-tion.- Mesure de l’efficacité du traite-ment :

. analyse des consommations en rFVIII-FS,

. évaluation des pertes sanguines.- Jugement de l’efficacité hémo-statique.- Evaluation de la tolérance :

immunogénicité.

Résultats

* Patients PTPs

— Description de la cohorte :- 15 patients suivis pendant 24 mois - 23 chirurgies mineures et majeures :

. 1 craniotomie + exérèse tumorale : 191 100 UI pendant 20 jours,

. 1 sigmoïdectomie partielle : 220 179 UI pendant 19 jours,

. 1 hernie inguinale : 74 872 UI pendant 26 jours,

. 2 prothèses totales du genou,

. 2 arthrodèses de l’épaule,

. 1 ostéosynthèse du fémur post fracture,

. 1 synovectomie du genou,

. 4 biopsies du foie,

. 5 extractions dentaires,

. 5 autres chirurgies mineures.- Âge médian : 31 ans (13-59).- Poids médian : 80 kg (50-99).- VIH positif : 4/15. - Taux de récupération évalué chez 10 patients :

2,46 UI/dl/UI/kg (1,32-3,01).- Nombre de perfusions : 614. - Durée de substitution médiane : 12 jours (1-89).- Nombre médian d’injection: 18 (1-75).- Consommation totale : 1 806 631 UI.- Consommation totale par chirurgie : 53 920 UI (1785-220 179 UI) :

. pendant les 4 jours en post chirurgie : 81 UI/kg/j,

. jusqu’à 24 jours post chirurgie : 30 UI/kg/j.- Pertes sanguines : de 0 à 250 ml.

— Efficacité :- Excellente : 18/23 (78 %).- Bonne : 5/23 (22 %).

— Tolérance :Pas d’effet indésirable imputable à KOGENATE® Bayer.

* Patients PUPs ou MTPs

— Description de la cohorte - 6 patients.- Âge médian : 17 mois (13-33).- Poids médian : 12,9 kg (11-14).- 7 chirurgies mineures et majeures :

. 5/7 pose d’une chambre implantable,

. 1/7 amygdalectomie,

. 1/7 hernie.- Durée médiane de substitution : 8 jours (5-12).- Nombre médian d’injections : 12 injections (6-44).- Consommation totale par chirurgie : 8519 UI (2776-2271).- Consommation médiane par jour : 93 UI/kg/jour (51-235).

— Efficacité :jugée excellente dans 100 % des cas.

— Tolérance :apparition d’un inhibiteur transitoire : 1 PUP et 1 MTP ; bonne tolérance.

JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentationde l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposition à l’antigène.MTP : minimally treated patients PTPs : patients préalablement traitésPUPs : patients non préalablement traités UB : unité Bethesda



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Tableau 30. Études cliniques - MONONINE®.

Safety and efficay of monoclonal antibody purified factor IX concentrate in hemophilia B patients undergoing surgical procedures - 1994 (131).

MéthodologieObjectifÉtude d’efficacité et de thrombogénicité.


Schéma posologiqueMONONINE®

dose moyenne : 50,8 UI/kg.


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B .- Prévention saignement lors d'opé-rations chirurgicales.

Évaluation- Hémostase.- Thrombogénicité.- Antécédents accidents thrombo-

tiques (n = 10).

Résultats

- Hémostase : correcte. - Pas de thrombogénicité.

Compassionate treatment with a monoclonal antibody-purified factor IX concentrate in hemophilia B surgical patients who have experienced thrombotic complications with prothrombin complex concentrates - 1993 (36).



Schéma posologiqueMONONINE® : dose moyenne : 60990 UI.


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B avec antécédentsd'accidents thrombotiques.

Évaluation- Hémostase.- Thrombogénicité.

Safety of high doses of a monoclonal antibody purified factor IX concentrate - 1994 (128).



Schéma posologiqueMONONINE® : à forte dose : > 75 UI/kg.


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B (avec antécédents d'accidents thrombotiques chez 7patients).


Résultats

Sur 100 épisodes hémorragiques :- hémostase : correcte,- pas de complications thrombo-tiques.

Factor IXa factor VIIIa-cell surface complex does not contribute to the basal activation of the coagulation mecanism in vivo - 1992 (10).

MéthodologieObjectifÉtude d’efficacité.


Schéma posologiqueMONONINE® : 100 UI/kg.


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B sévères.

ÉvaluationTaux de récupération de FIX.

Résultats

Taux de récupération de FIX : 123 % à 15 minutes.

Résultats

- Hémostase : correcte. - Pas de complications thrombotiques.



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Tableau 30. Études cliniques - MONONINE® (suite 1).

Safety and efficacy of monoclonal antibody-purified factor IX concentrate for management of spontaneous or trauma-induced bleeding and surgical prophylaxis

in previously treated pediatric patients with hemophilia B - 1994 (66).




dose moyenne : 52,7 UI/kg


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B.- Enfants 3 mois à 20 ans.


Résultats

- Hémostase : correcte. - Pas de complications thrombo-tiques.

Purified factor IX using monoclonal immunoaffinity technique : clinical trials in hemophilia B. and comparison to prothrombin complex concentrates - 1992 (63).

MéthodologieObjectifÉtude d’efficacité et d’immunogénici-té



dose moyenne : 20 à 40 UI/kg


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B sévères et modé-rées.

Évaluation- Taux ACC - Hémostase.- Thrombogénicité.- Taux de récupération de FIX.- Thrombogénicité.- Ig contre protéines animales.

Résultats

- Pas d'ACC pendant la durée del'étude.- Hémostase : correcte.- Taux de récupération de FIX :

0,68 UI/ml/UI/Kg.- Pas de thrombogénicité. - Pas d’Ig contre les protéines ani-males.

Monoclonal antibody purified factor IX : viral safety in PUPs - 1993 (117).

MéthodologieObjectifÉtude de sécurité virale.


Schéma posologiqueMONONINE® : dose moyenne totale :300 à 64000 UI


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B naïfs sévères etmodérées.

ÉvaluationSérologie VIH, VHC

VIH : virus de l’immunodéficiencehumaine.VHC : virus de l’hépatite C.

Résultats

Pas de séroconversion pour le VIHet le VHC.

- ACC : anticorps anticoagulant circulant - FIX : facteur IX - NR : non renseigné- VHC : virus de l’hépatite C - VIH : virus de l’immunodéficience humaine



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Tableau 31. Études cliniques - BETAFACT®.

A cross-over pharmacokinetic study of a double viral inactivated factor IX concentrate (15 nm filtration and SD) compared to a SD factor IX concentrate. 1998 (47).

Méthodologie

Type d’étudeÉtude de pharmacocinétique, ran-domisée, en cross over avec FIX SD®

Wash out de 10 jours.

Schéma posologique60 UI/kg injecté en 10 minutes.


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles sévères (FIX<2UI/dl).- Âgés de plus de 12 ans.- Pas d’anticorps détectable. - En dehors de tout contextehémorragique.- A distance de toute perfusiondepuis au moins 7 jours.

Évaluation- Étude réalisée à T0 et à 6 mois- Temps de prélèvement selonl’ISTH [2001]- FIX:C mesuré par la méthodechronométrique en un temps- FIX:Ag par méthode immunolo-gique uniquement sur les patientsCRM- (8/11 patients).- Marqueurs d’activation de la coa-gulation : . fibrinogène, . antithrombine, . complexe thrombine antithrombi-ne, . fragment 1+2, . plaquettes, . hématocrite.

Mesures biologiques réalisées enlaboratoire centralisé

Analyse des paramètres pharma-cocinétiques à l’aide d’un modèleindépendant

Résultats* Pharmacocinétique initale : 11 patients— Caractéristiques des patients- Âge médian : 34 ans (12 – 60).- Poids médian : 64,5 kg (38 – 102).- 3/11 patients CRM+.- pas de troubles hépatiques (ALAT < 5 fois la normale).- pas de troubles rénaux (créatinine < 145 mmol/l).- tous les patients sont HIV-.

— Activité maximale (UI/ dl) - Chronométrique en un temps : 65,4 ± 12,5.- Antigène : 48,7 ± 14,1.

— Récupération (UI/ dl/ UI/ kg) - Chronométrique en un temps : 1,08 ± 0,21.- Antigène : 0,89 ± 0,21.

— Aire sous la courbe (UI/h/dl) Antigène : 839,3 ± 145,2.

- Mean residence time moyen (h) - Chronométrique en un temps : 44,2 ± 4,9.- Antigène : 31,8 ± 3,3.

— Demi vie (h) - Chronométrique en un temps : 33,3 ± 3,8.- Antigène : 25,6 ± 2,1.

* Marqueurs d’activation de la coagulation Il n’y a pas de modification significative de ces marqueurs par rapport àceux évalués avant la première injection.

* Contrôle à 6 mois après :- n = 7/11 patients avec de 6 à 135 jours d’exposition,- pas de modification des paramètres pharmacocinétiques.

* Bioéquivalence :Détermination à l’aide d’un test statistique, test de Schuirmann à partir ducalcul sur la C max et l’AUC : équivalence hautement statistique

Conclusion :

L’ensemble des paramètres pharmacocinétiques déterminés du FIX SD® etdu BETAFACT® sont comparables quelque soit la méthode de déterminationdu FIX. De plus, les paramètres obtenus sont comparables à ceux des autres FIXcommercialisés.

Aucune différence n’est observée entre le FIX SD et le BETAFACT® entre lapremière pharmacocinétique et le contrôle effectué 6 mois après.

Il peut être conclu que l’introduction de la filtration dans le procédé defabrication n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de ce pro-duit démontrant ainsi une parfaite bioéquivalence qui ne nécessite pas laréalisation d’études cliniques complémentaires.



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Human recombinant factor IX : safety and efficacy stidies in hemophilia B patients previously trea-ted with plasma derived factor IX concentrates - 2001 (107).

Méthodologie

ObjectifEtudier l’efficicacité et la tolérancedu

Type d’étudeÉtude ouverte, prospective, multi-centrique (n=20 centres), noncomparative.

Schéma posologique50 UI/kg


Inclusion/ ÉvaluationInclusion- Hémophiles B sévères et modé-rés (FVIII < 5 %).- Patients préalablement traitéspar du FIX plasmatique.- Pas d’antécédents d’anticorps.- Pas d’antécédent de réactions.d’intolérance de type anaphylac-tique.- VIH- ou VIH + avec CD4 > 400/ml- ALAT > 5 fois la normale.- Créatinine > 1,25 fois la normale- Plaquettes > 140 000 /ml.

Évaluation* Epreuve de pharmacociné-tique :- Injection d’une dose de 50 UI/kgavec un wash-out dans les 7 joursprécédents.- Prélèvements biologiques selonles recommandations de l’ISTH[2001] jusqu’à 72 heures.- T0 et tous les 6 mois pendant 2ans.- Dosage chronométrique en labo-ratoire centralisé.- Calcul des paramètres PK selondes méthodes compartimentaleset non compartimentales.

* Evaluation de l’efficacité :tous les 3 mois pendant 2 ans.

* Evaluation de la thrombogé-nicité :- Fibroneptine A,- Fragment 1+2,- D dimère.

* Chirurgie

Résultats

* Caractéristiques des patients :- n = 56.- Durée de l’étude : 4 ans.- âge médian : 23 ans (4 –56).- 82,1 % d’hémophiles sévères.- 46,4 % > 250 JCPA.

* Pharmacocinétique :— Taux de récupération : 0,75 UI/dl/UI/kg (0,34-1,38).— Récupération : 33,7 % (15,3-62.2).— Demi-vie : 19,3 heures (15,3-36,4).

Pas de changements des paramètres pharmacocinétiques à 6 mois.Taux de récupération plus faible (0,66 ± 0,22 UI/dl/UI/kg) chez lesenfants de moins de 15 ans.

* Traitement des hémorragies à la demande :- 55 patients traités.- 2758 injections.- 1796 épisodes hémorragiques traités dont :- 59 % d’hémarthrose,- 25 % d’hématomes,- 16 % autres types de saignements,- 80,9 % des cas, contrôle du saignement avec une injection,- 90,9 % des cas, efficacité jugée " excellente " à " bonne ".

* Traitement des hémorragies dans le cadre de la prophylaxie :- 19 prophylaxie à long terme sur les 47 initialement inclus.- Dose moyenne : 40,3 UI/kg (13-78) deux à trois fois par semaine- 203 épisodes hémorragiques traités dont 139 survenus spontanément et

27 % survenue dans les 48 heures après l’injection- 93 % des cas, efficacité jugée " excellente " à " bonne "

Adaptation des doses :57 % des patients ont du augmenter leur dose au bout de trois mois.

* Tolérance :Immunogénicité :- 1 patient a développé un inhibiteur de faible titre- Pas de thrombogénicité : pas d’évolution des marqueurs- Aucune transmission virale décrite- Réaction allergique minime décrite chez 4 patients

* Chirurgie :- 27 patients évalués (20 PTPs) dans 34 chirurgies.

- Efficacité jugée " excellente " à " bonne " : dans 98 % des cas.

Tableau 32. Études cliniques - BENEFIX® . Résumé des étude PTPs : étude d’efficacité et de tolérance


4.7. Renseignements thérapeutiques

Tableau 33, pages 60 et 61.

4.8. Stratégie thérapeutique

4.8.1. Introduction

La stratégie thérapeutique doit distinguer :

- le traitement des hémophiles avec ou sans inhibiteurdans le cadre du traitement d’un épisode aigu et d’untraitement au long cours n’est pas le même.

- le cas de l’hémophilie acquise qui est à part,- le contexte chirurgical, particulièrement avec la per-fusion continue de FAH, qui est spécifique.

Enfin, le recours à la thérapie génique constitue unevoie de recherche nécessitant encore une améliora-tion des techniques.

4.8.2. Traitement des hémophiliesnon compliquées par la présence d’un inhibiteur

Deux grandes stratégies thérapeutiques peuvent êtreenvisagées dans ce contexte, le traitement dit « à lademande » et la prophylaxie.

Quel que soit le type de stratégie thérapeutiqueemployée, les modalités de substitution en FAH tien-nent compte de deux paramètres pharmacocinétiquespour définir les posologies et les rythmes d’adminis-tration : le taux de récupération et la demi vie.

4.8.2.1. Taux de récupération

Le taux de récupération se définit comme le taux deremise en circulation du facteur après injection. C’estun paramètre de distribution classiquement détermi-né à l’issue d’une administration unique ou épreuvede pharmacocinétique appelée encore épreuve de«récupération». Il est calculé à partir de l’activitéplasmatique observée juste après la fin de la perfu-sion (Cmax) et à partir du pic théorique espéré. Ceparamètre est exprimé par la dose administrée, divi-sée par le volume plasmatique du patient.

Classiquement lorsqu’une dose de 1 UI/kg est injec-tée, le taux plasmatique s’élève de 2 UI/dl pour leFVIII et de 1 UI/dl pour le FIX. Ce sont des valeursmoyennes obtenues quel que soit le type de FVIII oude FIX. Toutefois, le FIX recombinant a un taux derécupération d’environ 0,7, c’est à dire inférieur àcelui obtenu avec le facteur plasmatique. Bien que consensuel, ce paramètre a l’inconvénientd’être mesuré au cas par cas. Il est notamment déter-miné préalablement aux chirurgies.

4.8.2.2. Demi-vie

La demi-vie est de l’ordre de 10 à 12 heures pour leFVIII, rendant nécessaire une injection toutes les 8heures en cas de risque hémorragique élevé, puis toutesles 12 heures. Elle est de l’ordre de 16 à 20 heures pour le FIX rendantnécessaire une injection toutes les 12 heures en cas derisque hémorragique élevé puis toutes les 24 heures.

4.8.2.3. Traitement « à la demande »

Tableau 34 page 62.

Le traitement “à la demande”, c’est à dire l’injectionde FAH lors de la survenue d’un accident hémorra-gique, doit être administré le plus précocement pos-sible, dès la première gêne ou douleur.

L’éducation des hémophiles facilitant le traitement àdomicile doit permettre dans les cas ne nécessitantpas une hospitalisation, une prise en charge rapide dusaignement.

Le rythme et les doses des injections employées pourtraiter un épisode hémorragique doivent prendre encompte : - le niveau du risque hémorragique auquel est exposéle patient, - la localisation de l’hémorragie,

- la sévérité du déficit en FAH, - le type de FAH utilisé.

(suite page 62)



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En brefLES FVIII sont indiqués dans la prophylaxie et le trai-tement des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie A. La dose et la fréquence des injectionsseront adaptées à chaque cas individuel en fonctionde l’efficacité clinique et du taux plasmatique deFVIII. Ils sont contre-indiqués en cas d’hypersensi-bilité connue à l’un des composants de la prépara-tion. Les FIX sont indiqués dans la prophylaxie et traite-ment des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B. La dose et la fréquence des injectionsseront adaptées à chaque cas individuel en fonctionde l’efficacité clinique et du taux plasmatique deFIX. Ils sont contre-indiqués en cas d’hypersensibi-lité connue à l’un des composants de la préparation.

En brefLa stratégie thérapeutique varie en fonction dessituations cliniques envisagées. Elle est affaire demédecins spécialistes de cette pathologie. En pre-mier lieu, il importe de savoir si l’hémophilie traitéeest compliquée ou non par la présence d’un inhibiteur. Il convient donc de distinguer :- le traitement des hémophiles sans inhibiteur dansle cadre du traitement à la demande ou prophylac-tique,- le traitement des hémophiles avec inhibiteur dansle cadre du traitement d’un épisode aigu et d’untraitement au long cours, - le cas de l’hémophilie acquise,- la prise en charge de la thérapeutique médica-menteuse substitutive dans un contexte chirurgical,particulièrement avec la perfusion continue de FAH.Éviter les saignements spontanés reste le critèreclinique essentiel.La thérapie génique qui consiste à introduire un ouplusieurs exemplaires du gène normal codant lesFVIII et IX dans un ADN cellulaire, est actuellementl’étude.



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- Apparition d’inhibiteur- Rares réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques- Le risque de transmission d’agents infectieux n’est pas définitivement exclu.- Augmentation de la température corporelle.

Tableau 33. Renseignements thérapeutiques (d’après 135).


Par voie IV lente en uneseule fois.Ne pas dépasser 4 ml/min

Mode d’administration

Par voie IV lente en uneseule fois. Seuls les dispositifs d’in-jection/perfusion en poly-propylène doivent être uti-lisésNe pas dépasser 2 ml/min

Par voie IV lente en uneseule fois1 à 4 ml/minNe pas dépasser 10 ml/min

Hypersensibilité connue àl’un des composants de lapréparation.

Contre-indications

- Hypersensibilité connueà l’un des composants dela préparation. - Hypersensibilité connueaux protéines de souris.

- Hypersensibilité connueà l’un des composants dela préparation. - Hypersensibilité connueaux protéines de souris.

Précautions d’emploi La vaccination contre l’hépatite A et B est recommandée.

Indications thérapeutiques Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie A.

Posologie

Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée* x 0,5.

La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel enfonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FVIII.

* en % de la normale

Effets indésirables

Grossesse –Allaitement A n’utiliser pendant la grossesse et l'allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Tableau 33.1. : Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII plasmatiques.

Tableau 33.2. Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII recombinants.

Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteintsd’hémophilie A.

REFACTO® RECOMBINATE® HELIXATE Nexgen®/KOGENATE Bayer®

IV lente en une seule foisNe pas dépasser 4 ml/min

Mode d’administration

IV lente en une seule foisVitesse à adapter auconfort du patient

IV lente en une seule foisNe pas dépasser 10 ml/min

Dose nécessaire en UI : poids corporel (kg) x augmentation désirée en % x 0,5.

La dose et la fréquence des injections seront adaptées à chaque cas individuel enfonction de l’efficacité clinique et du taux plasmatique de FVIII.

15 à 30 UI/kg tous les 2 à 3 jours

Posologiecuratif

préventif

Hypersensibilité connue àla substance active, auxprotéines de souris, dehamster ou à l’un des exci-pients.

Contre-indications

Hypersensibilité connue àla substance active, auxprotéines de souris, dehamster, bovines ou à l’undes composant de la pré-paration.

Réactions allergiquessévères aux protéines desouris, de hamster, oubovines ou à l’un desconstituants de la prépara-tion.



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Tableau 33.2. Renseignements thérapeutiques des facteurs VIII recombinants (suite) (d’après 135).

REFACTO® RECOMBINATE® HELIXATE Nexgen®/KOGENATE Bayer®

Effets indésirablesRares réactions allergiques, céphalées, fièvre.Réaction au point d’injection.Apparition d’un inhibiteur

Précautions d’emploi Ne pas mélanger à d’autres médicaments. Utiliser uniquement les accessoires d’injection fournis.

Grossesse –Allaitement A n’utiliser au cours de la grossesse ou de l’allaitement que si l’indication est incontestable.

Tableau 33.3. Renseignements thérapeutiques des facteurs IX plasmatiques et recombinant.


Mode d’administration Voie intraveineuse lente - Ne pas dépasser 4 ml/min.

Hypersensibilité aux pro-téines de hamster ou àl’un des constituant de lapréparation.

Contre-indicationsHypersensibilité à la sub-stance active ou à l’un deses excipients.

Allergie connue aux pro-téines murines ou àd’autres constituants de lapréparation.

Précautions d’emploi

- Vaccination contre l’hé-patite A et B - Recherche d’inhibiteurs- Utiliser avec précaution chezles enfants de moins de 6 ans.

- Vaccination contre l’hé-patite A et B - Recherche d’inhibiteurs

L’utilisation chez lesenfants de moins de 6 anset les PUPs n’est pasrecommandée *

Indications thérapeutiques Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B.

Posologie

Dose nécessaire en UI :poids corporel (kg)

x augmentation désirée en %x 0,93.

La dose et la fréquencedes injections serontadaptées à chaque casindividuel en fonction del’efficacité clinique et dutaux plasmatique de FIX.







Effets indésirables

- Réactions allergiques ouanaphylactiques plus fré-quentes chez les hémo-philes B sévéres et sou-vent corrélées avec l’appa-rition d’inhibiteurs.- Risque de transmission

d’agents infectieux pasdéfinitivement exclu.- Apparition d’inhibiteur.- Complications thrombo-emboliques.- Syndrome néphrotique

lors des tolérancesimmunes.

- Réactions allergiques ouanaphylactiques plus fré-quentes chez les hémo-philes B sévéres et sou-vent corrélées avec l’appa-rition d’inhibiteurs- Risques de transmissiond’agents infectieux ou pasdéfinitivement exclu.- Apparition d’inhibiteur.- Risque de thrombose oude coagulation intravascu-laire disséminée.- Syndrome néphrotique lorsdes tolérances immunes.- Gêne au point d’injection.

- Réactions d’hypersensi-bilité ou anaphylactiquesplus fréquentes chez leshémophiles B sévéres etsouvent corrélées avecl’apparition d’inhibiteurs.- Apparition d’inhibiteur.- Complications throm-boemboliques.- Syndrome néphrotiquelors des tolérancesimmunes.- Gêne au point d’injection.- Agglutination de globulesrouges dans la seringuelors de l’administration.

Grossesse –Allaitement A n’utiliser au cours de la grossesse et de l’allaitement qu’en cas de nécessité


4.8.2.4. Traitement prophylactique

* GénéralitésLa prophylaxie consiste à injecter régulièrement desFAH, deux ou trois fois par semaine dans le but deprévenir l’apparition de manifestations hémorragiquesau lieu de les traiter après leur apparition. Les injections répétées permettent de modifier l’ex-pression clinique de la maladie en maintenant pré-ventivement un certain taux de facteur en circulation. Éviter les saignements spontanés reste le critère cli-nique essentiel. Le principal bénéfice pour le patientest une amélioration de la qualité de vie. La prophy-laxie doit permettre de retrouver une vie normale,notamment pour les enfants (avec possibilité d’activi-té sportive...). Elle a pour but d’éviter l’arthropathiehémophilique, source de handicap majeur. En effet,les hémophiles modérés ne développent que rarementdes complications articulaires.

* Prophylaxies primaire et secondaire

- La prophylaxie dite primaire est instaurée dès le plusjeune âge, à la suite de la première hémarthrose. EnFrance, la COMETH (coordination médicale pour l’étu-de et le traitement des maladies hémorragiques consti-tutionnelles) a émis des recommandations proposantune prophylaxie entre 1 et 2 ans.Cette prophylaxie est largement employée dans lespays nordiques depuis de nombreuses années à ladose de 25 à 40 UI/kg, trois fois par semaine pour leFVIII et à la dose de 25 à 40 UI/kg, deux fois parsemaine pour le FIX.- La prophylaxie dite secondaire au long cours est ins-taurée plus tardivement après l’apparition d’épisodeshémorragiques, voire de complications articulairesavérées. Une prophylaxie secondaire peut égalementêtre mise en place à la suite d’une chirurgie pendantla rééducation fonctionnelle ou être mise en place defaçon périodique lors d'hémarthroses répétées,notamment au niveau d'une articulation cible. Cetteprophylaxie est alors conduite selon le même schémade dose et d’intervalle de dose que précédemment.

* Modalités pratiques

De nombreuses questions restent posées sur lesmodalités pratiques optimales de la prophylaxie :- la posologie :

. fortes doses (25 à 50 UI/kg),

. doses intermédiaires (20 à 40 UI/kg),

. doses faibles de 15 à 25 UI/kg,- la fréquence : entre 1 à 3 fois par semaine,- le type d‘administration : bolus ou perfusion conti-nue,- le temps du traitement prophylactique : à vie ou jus-qu’à l’adolescence.

De plus, cette modalité de traitement présente descontraintes liées :

- à l’usage répété de la voie intraveineuse, notam-ment chez le petit enfant pouvant parfois nécessiter lamise en place d’une chambre implantable exposantaux risques infectieux en cas de mauvaise manipula-tion (73, 88),- au coût important engendré (16, 119),- à l’apparition éventuelle d’inhibiteur plus précoce,- et à la sécurité des produits de substitution.La posologie recommandée (CPMP/BPWG/198/95rev1et 1561/99) est de 20 à 40 UI/kg de FVIII tous les 2à 3 jours et de 20 à 40 UI/kg tous les 3 à 4 jours.

4.8.3. Traitement des hémophiliescompliquées par la présence d’un inhibiteur


La présence d’un inhibiteur constitue l’une des plusgraves complications du traitement de l’hémophilie.Le risque de décès est 5 fois plus important chez unhémophile avec un inhibiteur que chez un hémophilesans inhibiteur.

* Définition et dépistage : faibles et forts répondeurs

cf page 13.

* Incidence et prévalence des inhibiteurs Dans la majorité des cas, les inhibiteurs apparaissentchez les hémophiles sévères. Selon les études, la pré-valence des inhibiteurs chez l’hémophile A varie entre4 et 18 %. L’incidence est estimée à environ 20 %. Lasurvenue d’inhibiteurs du FIX dans l’hémophilie A estcinq fois moins fréquente que celle d’un inhibiteur duFVIII. La prévalence des inhibiteurs du FIX est esti-mée de 1,5 à 2 % (hémophilie B sévère).

* Facteurs prédisposant au développement d’uninhibiteurL’apparition d’un inhibiteur (anticorps) est en généralprécoce dans l’évolution de la maladie (fréquemmentchez le petit enfant). L’exposition à l’antigène (JCPA)



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Tableau 34. Quelques exemples de doses et durées de traitement préconisées par types d’épisodes cli-niques (d’après 135).

Durées de traitementPosologies de FVIII(rythme de perfusion)

Posologies de FIX(rythme de perfusion)

Adapter en fonction del’évolution cliniqueHématomes sévères 40 à 50 UI/kg

(2 à 3 fois/j)

50 à 100 UI/kgpuis 30 à 40 UI/kg

(1 à 2 fois/j)

Adapter en fonction del’évolution cliniqueHémorragies digestives 40 à 50 UI/kg

(3 fois/j)50 à 60 UI/kg

(2 fois/j)

1 à 2 jHémarthrosesHématomes mineurs

20 à 30 UI/kg(1 à 2 fois/j)

30 à 40 UI/kg(1 à 2 fois/j)

Adapter en fonction del’évolution clinique

Hémorragies intracrâniennes

50 à 60 UI/kg(3 fois/j)

60 à 80 UI/kg(2 fois/j)

est en moyenne de 10 jours. Au delà de 100 JCPA lerisque d’apparition d’un inhibiteur diminue fortement. Un certain nombre de facteurs peuvent prédisposer àl’apparition des inhibiteurs, tels que ceux liés à :- l’hémophilie : la sévérité de l’hémophilie, les ano-malies génétiques comme les délétions et les muta-tions faux sens,- la nature plasmatique ou recombinante du facteur ;bien que largement débattu, il n’est pas démontré queles FAH d’origine recombinante induisent plus fré-quemment l’apparition de tels inhibiteurs,- les procédés chimiques ou physiques d’inactivationvirale,- l’influence de la stratégie thérapeutique : prophy-laxie ou traitement à la demande.

4.8.3.2. Traitement d’un épisode aigu

Plusieurs possibilités thérapeutiques sont envisa-geables en fonction des situations cliniques.

* Augmentation du taux de FVIII ou de FIX Le principe du traitement est alors de saturer l’anti-corps en augmentant la dose de FVIII ou de FIX :— En injectant des concentrés de FVIII ou de FIX. Cetraitement est envisageable chez l’hémophile répon-deur dont le titre d’inhibiteur est < 5 UB. Il est alorsnécessaire d’injecter une dose saturant l’anticorpsadditionnée de la dose hémostatique théorique.— En injectant du FVIII porcin (HYATEC®, ATU d’impor-tation). Ce type de facteur présente peu de réactivitécroisée avec l’inhibiteur anti-FVIII d’origine humaine.Cependant, la probable relance anamnestique de l’an-ticorps du fait de l’utilisation de ce médicament et sanon disponibilité sur le territoire (ATU nominatived’importation) rend désormais son utilisation tout àfait anecdotique.

* Court circuit de l’inhibiteurChez les patients forts répondeurs ou ayant un titre >10 UB, le traitement des épisodes hémorragiques faitappel à des médicaments court-circuitant la voieendogène de la coagulation.— Complexe prothrombique activé d’origine plasmatique. Une spécialité demeure commercialisée (FEIBA®,Laboratoire Baxter). La posologie employée est indé-pendante du titre de l’anticorps. Elle est de l’ordre de70 UI/kg toutes les 6 à 12 heures, sans dépasser 200UI/kg/24h en raison du fort pouvoir thrombogène.

- Le facteur VII activé d’origine recombinante (rFVIIa)Le rFVIIa (NOVOSEVEN®) est commercialisé depuis1996. À fortes doses, il induit la formation de com-plexes FVIIa - FT qui activent directement le FX auniveau de la surface plaquettaire. Il se produit alors lasynthèse d’une grande quantité de thrombine à la sur-face des plaquettes activées venant ainsi suppléer lathrombine non générée du fait de l’hémophilie. Laposologie préconisée est fonction du poids corporel :elle varie de 60 à 120 µg (3 à 6 KUI) par kg et pardose administrée en bolus intraveineux (en deux àcinq minutes), toutes les 2 à 3 heures puis toutes les4 à 12 heures. La dose unitaire administrée est lamême (90 µg/kg), le rythme d’administration et ladurée totale du traitement varient en fonction de l’im-portance du saignement et du contexte clinique. Le traitement à domicile ne doit pas dépasser 24heures

* Epuration de l’inhibiteur Le but est de diminuer de façon temporaire la présen-ce de l’anticorps de manière à rendre possible ponc-tuellement l’utilisation d’un traitement conventionnelà l’aide de FVIII ou FIX. Cela est envisageable à l’aide :- l’épuration extracorporelle par échange plasmatique,- l'immuno-adsorption, l’adsorption sur colonne deprotéine A- l’injection d’immunoglobulines.Bien qu’existantes, ces possibilités thérapeutiquessont anecdotiques car difficiles à mettre en œuvre ensituation d’urgence.

4.8.3.3. Traitement au long cours ou tentative d’éra-dication

La thérapeutique idéale serait d’éliminer l’inhibiteur.Plusieurs alternatives thérapeutiques sont envisagéespour tenter d’atteindre cet objectif.

* L’emploi d’un traitement immunosuppresseur

L’emploi de molécules telles que l’azathioprine ou lecyclophosphamide est possible mais leur efficacitédemeure théorique. Elles n’ont pas fait leur preuvedans cette indication.

* La tentative d'induction d'une tolérance immu-ne : traitement à long terme

L’exposition répétée au FAH afin d’induire un état detolérance immune a été envisagée depuis une trentai-ne d’année notamment par les équipes allemandes(protocole de Bonn).Ces équipes ont utilisé des traitements à fortes doses,à doses intermédiaires et à faibles doses.Aucun consensus n'a cependant été établi quant auschéma optimal. Néanmoins, l’utilisation de fortesdoses de FVIII (> 100 UI/kg) associée à un faible titred’inhibiteur (<10 UB) semble être les facteurs clés dusuccès de l’induction de la tolérance immune.

4.8.3.4. Cas particulier de l’hémophilie acquise(48, 72)

C’est une affection rare liée au développement d’unauto anticorps dirigé contre le facteur VIII. La morta-lité est estimée à 15 à 20 %. Elle est associée à despathologies auto-immunes, à certaines hémopathieslymphoprolifératives, au post-partum ou liée à cer-tains médicaments. Le traitement des complicationshémorragiques consiste à utiliser du facteur VIII encas d’anticorps saturable, un complexe prothrombiqueactivé ou un facteur VII activé, voire du FVIII porcinen cas d’accident hémorragique majeur. En dehors del’urgence, la disparition de la production de l’auto anti-corps peut être envisagée à l’aide de la corticothérapieassociée au cyclophosphamide ou à l’aide d’immunoglo-bulines humaines polyvalentes normales (Ig IV).

4.8.4. Le traitement pour la préventiondes hémorragies lors de la chirurgie

Le but du traitement est d’obtenir un taux de facteursuffisant pendant la chirurgie et de le maintenir entre60 et 70 % durant les 2-3 jours suivant l’opération etjusqu’à la cicatrisation.Les taux et la durée sont fonction du type de chirur-gie, qui permet de distinguer plusieurs niveaux de risquehémorragique : mineur, modéré et sévère (tel que la miseen place de prothèse orthopédique par exemple).



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La nature du risque conditionne la cible thérapeutiqueà atteindre (80 à 100 % pour les risques majeurs, 40à 60 % pour les risques mineurs) et la durée de sub-stitution (21 jours pour un risque majeur, 10 jours pourun risque mineur) (15).

4.8.5. Cas particulier de la perfusion continue

4.8.5.1. Argumentaire clinique (11, 17, 18, 30, 33,49, 84, 111, 113)

De nombreux cas de prise en charge en perfusioncontinue d’hémophilie A et d’hémophilie B avec ousans inhibiteur, sont décrits dans la littérature. Lesschémas thérapeutiques comprenant les doses utili-sées afin d’obtenir une concentration plasmatique enfacteurs anti-hémophiliques optimale y sont détaillés.

C'est en 1970 que MacMillan (84) a utilisé pour la pre-mière fois du cryoprécipité en perfusion continue chez5 patients hémophiles A devant subir une interventionchirurgicale. Selon ces auteurs, cette méthode néces-sitait l'utilisation d'environ la moitié de la dose de fac-teur à injecter en cas de traitement effectué de façondiscontinue.

En 1984, Hathaway (49) propose d'établir une procé-dure reposant sur l'étude de 12 patients hémophiles Adevant subir une intervention chirurgicale. Un produitde pureté intermédiaire, le Factorate "Génération II"®

(n’ayant pas d’AMM en France) a été utilisé pour l’oc-casion. La dose de 2 U/kg/h est proposée, permettantde maintenir un taux de FVIII supérieur à 0,5 U/ml enpost-opératoire. Un gain de 30 % de la quantité deFVIII à injecter est ainsi obtenu, comparativement àune substitution par injections discontinues.

Bona (17) 1989 étend l'étude, dans les mêmes condi-tions thérapeutiques, à un facteur viro-inactivé, etobtiennent des résultats similaires.

En 1995, Cox (33) rapportent le cas d'un patientayant subi à deux reprises la même intervention, unefois avec des injections discontinues, et la secondefois en perfusion continue. Les auteurs décrivent unesupériorité du traitement continu, tant sur la diminu-tion de la douleur que sur la tolérance à la kinésithé-rapie post-opératoire. De plus, une diminution du coûtestimée à 13 000 livres est réalisée.

Schulman en 1996 (111), rapporte le cas de deuxpatients porteurs d'un anticorps anti-facteur VIII (500et 800 UB) opérés à quatre reprises sous perfusioncontinue de FVII recombinant activé.

Bonna 1989 (17) rapportent le cas de deux hémo-philes B modérés sans inhibiteur, dont l'un a été hos-pitalisé pour synovectomie, et l'autre pour syndromehémorragique. Les doses injectées pour les deuxpatients ont été de 100 unités/kg en bolus puis 7,5unités/kg/h pendant 10 jours, permettant de mainte-nir le taux de FIX à 1 U/ml.

Enfin Schulman (113) en 1995, rapportent les cas dequatre patients qui ont été substitués en perfusioncontinue par MONONINE® au cours d'interventions chi-rurgicales et d'accidents hémorragiques.

Les résultats de ces diverses expériences cliniquessuggèrent l’efficacité et l’innocuité de la perfusioncontinue au cours de situations chirurgicales chezl’hémophile.

Il est à noter qu’à ce jour aucun FVIII n’a cette indi-cation dans son RCP.

4.8.5.2. Argumentaire pharmaceutique

Contrairement aux données disponibles dans lesrecommandations des FAH actuellement commerciali-sés, les FAH ont en pratique une durée de stabilitéaprès reconstitution beaucoup plus longue, duréecompatible avec une utilisation de ces facteurs en per-fusion continue. L’ensemble des données disponiblesdans la littérature est détaillé dans le tableau 35 (26,83, 135).

Remarque. La pratique de la perfusion continue esthors AMM et n’est réalisée que dans certains centresspécialisés.

4.8.6. Thérapie génique


Le principe de la thérapie génique est d’introduire unou plusieurs exemplaires du gène normal codant lesFVIII et FIX dans un ADN cellulaire. L’objectif est d’in-duire la synthèse de la protéine du FVIII ou FIX par lacellule hôte. Unique dans sa conception, cette théra-peutique devrait permettre de maintenir un tauxconstant de facteur de coagulation déficient, supérieurà 1,5 % modifiant ainsi le profil de la sévérité de lamaladie. Cette approche est du domaine de larecherche et est encore à un stade très préliminaire.

Actuellement trois essais thérapeutiques ont étéentrepris chez l’homme, deux dans l’hémophilie A etun dans l’hémophilie B.

4.8.6.2. Méthodologie

Deux méthodes sont envisagées techniquement : lesméthodes dites ex vivo et in vivo.

* Méthode ex vivo

La méthode ex vivo prévoit un transfert du gène exvivo au moyen d’une méthode non virale. Des fibro-blastes sont prélevés, cultivés et modifiés puis réim-plantés au niveau du péritoine. Un des deux essaisdans l’hémophilie A bénéficie de cette approche.

* Méthode in vivo

Une deuxième approche est celle dite in vivo, pourlaquelle le transfert du gène s’effectue au moyen d’unrétrovirus recombinant transportant le gène du fac-teur VIII. Celui-ci est injecté par voie intraveineusedans un des essais.

Pour le FIX, le vecteur viral est un adénovirus associéinjecté par voie intramusculaire.Les résultats de ces premiers essais semblentdémontrer la sécurité du procédé sans aucun effetindésirable rapporté, en particulier, pas d’apparitiond’anticorps ni d’aggravation d’une infection viralepréexistante. Une augmentation du facteur de coagulation d’envi-ron 2 % a été observée mais elle a été de duréelimitée.

D’autres essais sont en cours d’élaboration, la théra-pie génique demeurant une voie d’avenir nécessitantencore une amélioration des techniques.



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Tableau 34. Résultats des études de stabilité in vitro pour différentes préparations commerciales de FAH

Stabilité / conditions statiques Stabilité / conditions dynamiquesStabilitéAMM

Spécialités/Laboratoires

pas de données pas de données3 heures à + 25°C

FACTANE®/LFB

Test (97)- stable 30 jours à 4 à 8°C (V+PP) - stable entre 10 à 20 jours à 20à 23°C (V+PP)- stable < 10 jours à 37°C (V+PP)

1) Test réalisé entre 20 et 23°C (96) :- stable 15 jours pompe Infu-Med®, Meddex®

(contrôle, standard, HBPM)- stable 15 jours pompe CADD-1® (contrôle)- stable 7 jours pompe CADD-1® (héparinestandard)- stable 3 jours pompe CADD-1® (HBPM)2) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) :- stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®(contrôle et héparine sodique à 5 UI/ml)

3 heures à + 25°C

MONOCLATE®/AventisBerhing

1) Test (97) :- stable 30 jours à 4 à 8°C (V+PP)- stable 30 jours à 20 à 23°C (V+PP)- stable 20 jours à 37°C (PP)- stable < 10 jours à 37°C (V)2) Test (69)- diminution à 48 heures de l’acti-vité de 41.9% par rapport à lamesure à T0 si dilution au 1/10dans du PVC,- pas de diminution à 48 heures del’activité par rapport à T0 si pas dedilution dans le PVC

1) Test (7) :- stable 28 jours entre 20 et 23°C et HNF à 5UI/ml dans la pompe MiniMed® 404-SP2) Test (79) :- stable 4 jours entre 20 et 23°C et entre 28et 32 °C en l’absence et en présence HNF (1UI/ml),- diminution de l’activité de 14 à 42 % en casde dilution3) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) :- stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®(contrôle et héparine sodique à 5 UI/ml)

3 heures à + 25°C

RECOMBINATE®/Baxter

pas de données Administration immédiateAdmini-stration

immédiate

KOGENATE®

Bayer/Bayer

1) Test (97) :- stable 30 jours à 4 à 8°C (V+PP)- stable 10 jours à 20 à 23°C(V+PP)- stable < 10 jours à 37°C (V+PP)2) Test réalisé (108) :- stable 28 jours entre 20 et 23°C

pas de données1 heure à + 25°C

HEMOFIL M®/Baxter

pas de données Administration immédiateAdmini-stration

immédiate

HELIXATE

NEXGEN®/AventisBehring

pas de donnéesTest réalisé entre 20 et 23°C (20) :stable 4 jours avec la pompe CADD-PRIZM®(contrôle et héparine sodique à 5 UI/ml)

3 heures à + 25°C

REFACTO®/WyethLederle

pas de donnéesTest réalisé entre 20 et 23°C (20) :stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®(contrôle)

3 heures à + 25°C

MONONINE®/AventisBehring

pas de donnéesTest réalisé entre 20 et 23°C (20) :stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®(contrôle)

3 heures à + 25°C

BETAFACT®/LFB

5. Conclusion

L’évolution des FAH ces dernières années a été mar-quée par un renforcement des mesures visant àaccroître la sécurité à l’égard d’agents pathogèneséventuels. Ces mesures de précaution ont été misesen œuvre à titre préventif conformément à l’évolutiondes connaissances et aux recommandations desexperts. Toutefois, la prévention du risque de trans-mission du nouveau variant de la maladie deCreutzfeldt-jacob par les mesures prises au niveaudes plasmas telles que la leucoréduction ou la filtra-tion reste à démontrer dans le cadre de ces ESSTD’autres médicaments dérivés du sang ont bénéficiéde ces avancées technologiques (application de lananofiltration aux immunoglobulines intraveineuses,élimination de l’albumine dans la formulation de vac-cins animaux ou recombinants). Cependant, ces der-nières avancées n’ont pas eu de retombée cliniqueévidente par rapport aux FAH déjà disponibles.

Parallèlement à ces risques théoriques, la complica-tion iatrogène majeure, redoutée par les cliniciens etles patients dès le début de la thérapeutique substitu-tive, est le risque d’apparition d’inhibiteur chez prèsd’un quart des hémophiles A sévères, plus rarementchez les hémophiles B, et avec une fréquence encoremal évaluée chez les hémophiles mineurs.Actuellement, grâce aux traitements alternatifs dontl’efficacité a été démontrée, l’existence d’un inhibiteurne met plus en jeu le pronostic vital des patients.Néanmoins, cela compromet l’avenir orthopédiquedes patients et pèse lourdement sur le coût de la prise

en charge et la qualité de vie des patients. Il seraitdonc souhaitable que les nouveaux FAH en dévelop-pement permettent à l’avenir de réduire ce risque.Cependant, l’évaluation de l’immunogénicité respecti-ve des différents FAH est extrêmement difficile mêmedans leur contexte d’utilisation en clinique quotidienne.

Enfin, il est à noter que les FAH sont employés avecdes modalités pratiques particulières qui se situent endehors du cadre réglementaire, comme dans l’autotraitement à domicile ou lors de l’administration parperfusion continue en milieu hospitalier. Il est impor-tant que ces modalités soient, dans un futur proche,validées et intégrées dans un cadre réglementaire.

Les directives européennes d’évaluation clinique desFAH d’origine plasmatique et recombinante ont permisune homogénéisation dans la réalisation des étudescliniques mais l’absence d’essais comparatifs, lenombre réduit de patients dans chaque étude et l’éva-luation subjective de l’efficacité clinique rendent déli-cate l’interprétation des résultats, notamment enterme d’incidence et de prévalence des inhibiteurs.L’estimation du rapport bénéfice/risque est de ce faittrès difficile à l’issu de ces essais cliniques imposant laréalisation d’études post-marketing, le suivi de phar-macovigilance et une analyse systématique de labibliographie scientifique. En effet, les évolutions dans le domaine de la sécuri-té et de la clinique rendent indispensable l’actualisa-tion des connaissances des professionnels de santé.



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NOVOSEVEN®/Novonordisk

Tableau 34. Résultats des études de stabilité in vitro pour différentes préparations commerciales de FAH(suite)

Stabilité / conditions statiques Stabilité / conditions dynamiquesStabilitéAMM

Spécialités/Laboratoires

Test réalisé (23) : - stable 14 jours à 4°C (contrôle,HNF à 4 UI/ml)- stable 14 jours à 4°C (contrôle,HNF à 4 UI/ml)

Test réalisé entre 20 et 23°C (20) :stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®(contrôle)

3 heures à + 25°C

BENEFIX®/Baxter

pas de donnée

1) Test réalisé entre 20 et 23°C (96) :- stable 3 jours pompe Walk Med® 350(contrôle)- stable 3 jours pompe CADD® Plus(contrôle), - stable 3 jours Meddex ®2001 (contrôle, 5et 10 UI/ml HBPM)Une diminution de l'activité de 50 % estobservée avec Meddex 2001 5 et 10 UI/mlHNF2) Test réalisé à 25°C (14) :- stable 3 jours pompe Walk Med® (contrô-le, HNF à 10 UI/ml ; HBPM à 10 UI/ml)3) Test réalisé entre 20 et 23°C (20) :- stable 4 jours pompe CADD-PRIZM®(contrôle)

24 heures à + 25°C

PP : polypropyplène PE : polyéthylèneV : verre,

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RECOMMANDATIONS EUROPEEENES

Validation des étapes du procédé de fabrication etd'inactivation/élimination virale- CPMP/BWP/269/95 rev.2 (juillet 1998) : Note for guidanceon plasma-derived medicinal products - CPMP/ICH/295/95 : Note for guidance on quality of bio-technological products : viral safety evaluation of biotechno-logy products derived from cell lines of human or animal origin.- CPMP/BWP/268/95 (février 1996) : Note for guidance onvirus validation studies : the design contribution and inter-pretation of studies validating the inactivation and removalof viruses.- CPMP/BWP/390/97 (mars 1998) : Plasma pool testing HCvirus RNA.

Essais cliniques- CPMP/BPWG/198/95 rev.1 (octobre 2000 - application avril2001) : Note for guidance on the clinical investigationofhuman plasma derived factor VIII and IX products.- CPMP/BPWG/1561/99 (octobre 2000 - application avril2001) : Note for guidance on the clinical investigation ofrecombinant FVIII and FIX products.

Résumé des caractéristiques- CPMP/BPWG/1619/99 (application décembre 2000) : CoreSPC … FVIII plasma + recombinants.- CPMP/BPWG/1625/99 (application décembre 2000) : CoreSPC … FIX + recombinants.

Pharmacopée européenne- European Pharmacopoiea, Facteur VIII de coagulationhumain, Addendum 2001, 831-4.- European Pharmacopoiea, Stérilité, Addendum 2001, 65-70.

Abréviations

- AUC : area under curve.

- COMETH : coordination médicale pour l’étude et le traitement des maladies hémorragiques constitutionnelles.

- Cl : clairance.

- CRTH : centre régional de traitement de l’hémophilie.- FAH : facteur anti-hémophilique.

- FVIII : facteur VIII.

- FIX : facteur IX.

- JCPA : JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation de l’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’exposi-tion à l’antigène.

- MDS : médicaments dérivés du sang.

- MRT : mean residence time.

- PIH : prescription initiale hospitalière.

- PSL : produits sanguins labiles.

- PTP : pre-treated patient, patient préalablement traité.

- PUP : previously untreated patient, patient nonpréalablement traité (ou naïf).

- Vd : volume de distribution.

- TR : taux de récupération.

- UB : unité Bethesda.

- UI : unité internationale



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Glossaire

- Activité spécifique : nombre d’unités internationalesde facteur VIII par milligramme de protéine (permetde déterminer le degré de pureté des facteurs anti-hémophiliques).

- Allo anticorps : anticorps réagissant de façon spéci-fique avec un antigène provenant d’un individu d’unemême espèce.

- Articulation cible : répétition des hémarthroses ausein de la même articulation en quelques semaines.- Auto anticorps : anticorps réagissant de façon spé-cifique avec une partie (tissu ou organe) du sujet quil’a sécrété et qui se comporte comme un antigène.

- AUC : area under curve c’est à dire aire sous la cour-be.- Arthrolyse : section des adhérences intra-articu-laires.

- Bethesda : unité de mesure des anticorps anti FVIIIou FIX.

- Exon : partie du gène ou séquence d’ADN codantpour une protéine.- Gène : fragment d’ADN représentant une instructionou un message génétique déterminant une informa-tion précise.

- Hémarthrose : épanchement de sang dans une arti-culation.

- Hémophilie acquise : développement d’un auto anti-corps anti facteur VIII ou anti facteur IX chez un ouune patiente non hémophile.

- Intron 22 : réarrangement intra chromosomiqueentre deux séquences homologues responsable dans45 % des cas d’une hémophilie sévère, anomaliedécrite en 1993.

- Intron : partie du gène ou séquence d’ADN qui necode pas pour une protéine.

- JCPA : JCPA : Jour(s) Cumulé(s) de Présentation del’Antigène, c’est à dire le nombre de jour(s) d’expositionà l’antigène.

- MRT : mean residence time pouvant être assimilé àla demi-vie selon un modèle pharmacocinétique noncompartimental.

- Mutation : modification secondaire et transmissibledu patrimoine héréditaire, sauf précision d’un seulgène. Une telle altération génétique n’est donc pashéritée des parents, mais est transmise à la descen-dance et explique l’apparition d’une maladie géné-tique dans une famille où aucun cas n’était connu jus-qu’alors.

- Ostéotomie : section partielle ou totale d’un os, enpratique intervention destinée à en corriger la positionou la longueur.

- Psoas : muscle fléchisseur de la cuisse s’insérant surla colonne vertébrale lombaire et dont les fibresconvergent vers le petit trochanter où il s’insère parun tendon commun avec celui du muscle illiaque.

- PTP : Pre Treated Patient dits patients préalablementtraités.

- PUP : Previously Untreated Patient dits patientsnaïfs.

- Synovectomie : ablation de la synoviale.

- Synoviorthèse : injection d’une substance dans unearticulation destinée à détruire la membrane syno-viale.

- Taux de récupération : augmentation de facteurVIII ou IX (en %) provoquée par l’injection d’uneunité internationale de facteur VIII ou IX par kg depoids corporel. Il se calcule en divisant le taux thé-rapeutique maximum mesuré (en %) par la quantitéde facteur VIII ou IX injecté en UI/ kg de poids cor-porel.

- Thérapie génique : technique qui consiste à traiterune maladie par l’introduction d’un gène dans l’orga-nisme du patient dans le but de corriger le gène défi-cient.



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CHU-CRTH laboratoi-re d'Hématologie

Hôpital cardiologique-labo. d'Hématologie

Annexe : Adresses des centres régionaux de traitement de l’hémophilie français

Région CRTH MédecinCoordonnateur Pharmacien Hôpital-Service Adresse

Ville

Alsace CHU de Strasbourg Dr Albert Faradji Dr Karine

DemesmayHôpital

Haute Pierre67098 Strasbourg

cedex

Auvergne CHU de Clermont-Ferrand

Dr AlainMarques-Verdier

Pr Chopineau/Mme Jouannet

CHU Saint JacquesHématologie

30, Place Henri Dunant63003 Clermont-Ferrand

Champagne-Ardenne CHU de Reims Dr Patricia Pouzol Dr Dominique

HettlerCH Robert Debré

Labo d'Hématologierue Alexis Carrel

51092 Reims cedex

Limousin CHU de Limoges Dr Solange Gaillard Dr VoahiranaRatsimbazafy

CHU Dupuytren-Lab d'Hématologie

ave Martin Luter King87042 Limoges cédex

Midi-Pyrenées CHU de Toulouse Dr Marie ElisabethSegolène Clayessens Dr Bellon Hôpital Purpan-CTH place Baylac

31059 Toulouse cedex

Basse-Normandie CHU de Caen Dr Annie Borel-

DerlonDr Claudine Hecquart

avenue côte de Nacre14033 Caen cedex

Picardie CHU d’Amiens Dr Brigitte Pautard Dr Pierre Bou Hôpital Nord Place Victor Pauchet80054 Amiens cedex

Pays de Loire CHU de Nantes Dr Edith Fressinaud Dr MartinePennetier

CTH immeubleJean Monnet

30, bd Jean Monnet44093 Nantes cedex 01

Rhone-alpes CHU de Lyon – E. Herriot Pr Claude Négrier Dr Valérie

ChamouardHôpital Edouard Her-

riot -CTH- Pav. E3, place d'Arsonval

69437 Lyon cedex 03

Bretagne CHU de Rennes Dr Brigitte

Coatmelec Dr. Caroline Lebert

Centre médical Rey Leroux

B.P. 8 35340 - La Bouexiere

Paris

CHU Cochin Dr Natalie Stieljes

Dr Isabelle Lopez/Dr Franck Huet Hôpital Cochin-CTH

27, rue du Fg St Jacques75679 Paris cedex 14

CHU Necker Dr ChantalRothschild

Dr François Gimenez/Dr Franck Huet

CTH-ETSHôpital Necker

149, rue de Sèvres75743 Paris cedex 15

CHU Bicêtre Dr Thierry LambertDr IsabelleVincent/

Dr Franck HuetCRTH Bicêtre

78, rue du gal Leclerc94275 le Kremlin

Bicetre cedex

CHU de Brest Dr. Brigitte Pan-Petesch Dr Gilles Piriou CRTH- CHU

Hôpital Morvan5, avenue Foch

29609 Brest cedex

Pharmacie – centre distributeur

av Henri Le Guilloux 35033 Rennes cedex

Aquitaine CHU de Bordeaux Dr Isabelle Roger Dr VéroniqueCahoreau

Hôpital PellegrinHématologie

Place Raba Léon33076 Bordeaux cedex

Bourgogne CHU de Dijon Dr Lorenzini Pr Durnet Marie-JosephDr. Aline Lazarotti

CHU du BocageLabo d'hématologie

2, Bd de Lattre de Tassigny21034 Dijon cedex

Centre CHU de Tours Dr Claude Guerois Dr Jacqueline Grassin CTH -Laboratoired'Hématologie

Hôpital Trousseau37044 Tours cédex

Franche-Comté CHU de Besançon Dr Marie-Anne Bertrand Dr Céline Menat Hôpital Minjoz-ser-

vice d'HématologieBd Bleming

25030 Besançon cedex

Languedoc-Roussillon CHU de Montpellier Dr Christine

Biron-AndreaniDr PatrickRambourg

CHU Saint Éloi-Lab. d'Hématologie

2, av Bertin Saens34295 Montpellier

cedex 05

Lorraine CHU de Nancy Dr Briquel Dr A. Perrin Hôpital de Brabois-Lab. d'Hémostase

rue du Morvan 54511Vandoeuvre les Nancy

Nord-Pas de Calais CHU de Lille Pr Jenny

Goudemand Dr Monique Yilmaz Bd du Pr J Leclercq59037 Lille cedex

Haute-Normandie CHU de Rouen Dr Jeanne Yvonne

Borg Dr Rémi VarinCHRU C. Nicolle

CRTH unité d’hémostase Labo d’Hématologie

1, rue de Germont76031 Rouen cedex

Provence-Alpes Côte

d’azur

CHU de Marseille -la Timone Dr Hervé Chambost Dr Nathalie

Ausias

CHU Timone-service Hémato-

Pédiatrie

bd Jean Moulin13385 Marseille

cedex 09

Poitou-Charentes CHU de Poitiers Dr Laurent Macchi Dr Joëlle

Faucher-GrassinLab d’hématologie-

CHU la Miletriebp 577

86021 Poitiers

Martinique CHU de Fort deFrance Dr Pierre-Louis Dr François Michel Patio de Cluny 97233 Schoelcher

(Martinique)

1. Introduction

Sur la base d'une incidence comprise entre 1 et 2 pour10 000 naissances de sexe masculin, le nombre depatients hémophiles A ou B est estimé en France entre3 000 et 4 000, dont 2 000 environ sont atteints d’uneforme sévère. La mise à disposition dans les années 80 de fractionscoagulantes spécifiques d'origine plasmatique, puisplus récemment d'origine recombinante, a profondé-ment modifié la prise en charge de ces patients, per-mettant : - un recours plus fréquent aux chirurgies orthopé-diques réparatrices, - une instauration de prophylaxie primaire ou secondaire,- une induction de tolérance immune,- et une utilisation de facteur VII activé chez lespatients présentant des allo-anticorps.

L’espérance de vie de la population hémophile a ainsisensiblement été améliorée et est aujourd’hui iden-tique à celle de la population générale.

Cette amélioration s’est accompagnée d’une augmen-tation des dépenses de santé. Selon une étude fran-çaise multicentrique, le coût direct moyen pour lepayeur (assurance maladie) de la prise en charge d'unadulte hémophile sévère est égal à 65 000 euros / an(coût médian = 46 076 euros). À ce coût s'ajoute unabsentéisme moyen au travail de 32 jours (17). Les facteurs anti-hémophiliques (FAH) représentent98 % de ce coût direct. En France, l'hémophilie A est à l'origine d'environ7000 hospitalisations par an, dont 50 % en centreshospitaliers universitaires (12). Selon le type d'hémo-philie et la cause du traitement substitutif (chirurgiemajeure / mineure, hémorragie majeure / mineure),les besoins en FAH sont compris entre 5 991 et 32 105euros / hospitalisation (7).

Ces données illustrent l'impact économique majeur del’hémophilie et rendent pertinente une réflexion médi-co-économique, notamment concernant les 3 aspectssuivants :- l’intérêt comparé des stratégies “Prophylaxie” (pri-maire ou secondaire) et traitement conventionnel “Àla demande”,- l’administration des FAH en perfusion continue ver-sus perfusion discontinue au cours des chirurgies pro-

grammées,- l’induction d’une tolérance immune (ITI) chez lespatients avec allo-anticorps versus traitementconventionnel sans ITI.

Afin d'apporter des éléments de réponse à ces ques-tions, une revue systématique de la littérature a étéréalisée après une recherche dans la base de donnéesMedline (mots-clé : "haemophilia, cost"). Seules les études "princeps" traitant des 3 sujets pré-cédemment définis ont été retenues, quel que soit letype d’étude (coût de la maladie, coût-efficacité, coût-bénéfice, coût-utilité). Les coûts sont exprimés dansl’unité monétaire de la publication analysée et ont étéconvertis selon les taux suivants : 1 $US = 0,85euros, 1 £ = 1,43 euros, 1$AUS = 0,57 euro, 1Deutsch Mark = 0,51 euro.

2. Traitement prophylactique versustraitement "à la demande"

Six études comparant la prophylaxie au traitement àla demande ont été identifiées. De méthodologie hétérogène (analyses de type coût-efficacité, coût de la maladie), ces travaux présententnéanmoins comme particularité commune (exceptéel'étude de Smith et al.) de ne pas être basés sur unemodélisation (arbre décisionnel, modèle de Markov…),mais sur des données observationnelles. Trois sont des études pharmaco-économiques analy-tiques et trois des travaux descriptifs. Toutes suggè-rent que la prophylaxie est plus efficace cliniquementmais plus coûteuse que le traitement à la demande.

2.1. Études analytiques

2.1.1. Étude de Szucs

Tableau pages 78-79


L’étude de Szucs (21) est une analyse coût-efficaci-té (ACE) allemande, rétrospective et monocentrique.Elle repose sur les données relatives aux critèresd'efficacité et aux ressources consommées obser-vées pendant 6 mois au sein d'une cohorte de 50patients hémophiles A ou B.



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Facteurs antihémophiliques : traitementsubstitutif de l’hémophilie A et B

Edgar Tissot1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1et la participation du comité de rédaction

Évaluation pharmaco-économique1 Pharmacie Centrale - Centre Hospitalier Universitaire de Besançon Boulevard Fleming - 25030 Besançon Cedex

Remerciements : Isabelle Durand Zaleski (Créteil)

Menée selon la perspective de l'assurance-maladie,elle inclut les coûts médicaux directs (hospitalisation,consultation médicale ambulatoire, FAH) et indirects(valorisation de l'absentéisme par la méthode du capi-tal humain). Le critère de jugement est le nombre desaignement articulaire évité.

2.1.1.2. Résultats

La stratégie “Prophylaxie” présente un rapport coût-efficacité incrémental égal à 2 536 Deutch Marks (DM)par saignement articulaire évité par rapport à la stra-tégie “Traitement à la demande” (année de référencenon précisée). La diminution significative de la consommation desressources (hospitalisation, consultation ambulatoire)et un moindre absentéisme ne compense pas l'aug-mentation des besoins en FAH (424 à 469 UI/kg/andans le groupe “À la demande” versus 1 367 à 1 773UI/kg/an dans le groupe “Prophylaxie”).

Une description peu détaillée de la cohorte, une valo-risation peu précise des ressources consommées et unespace temporel limité rendent délicates l'interpréta-tion et l'extrapolation des résultats.

2.1.2. Étude de Smith

Tableau pages 78-79


L’étude de Smith (19) est une ACE multicentrique (11centres d'Amérique du Nord) menée selon une pers-pective sociétale. Elle combine :- les données issues du suivi prospectif, sur une duréemédiane de 26 mois, de 117 enfants hémophiles Asévères sans inhibiteur : 90 enfants avec traitementconventionnel et 27 en prophylaxie secondaire pen-dant au moins 6 mois, - et une modélisation prospective de la prise en char-ge de ces enfants jusqu'à l'âge de 50 ans.

Trois modes de prise en charge ont été modélisées :- une prophylaxie secondaire totale entre l'âge de 3ans et l'âge de 50 ans,- une prophylaxie secondaire partielle entre 3 et 20 ans,- un traitement à la demande.

Cette modélisation repose sur cinq hypothèses fortes : - la prophylaxie primaire prévient totalement la dégé-nérescence articulaire,- en cas de prophylaxie entre 3 et 20 ans, les atteintesarticulaires n'apparaissent qu'après l'âge de 20 ans,- seuls les patients traités à la demande subissent deschirurgies orthopédiques,- la fréquence des saignements et l'utilisation des res-sources médicales est constant entre 20 et 50 ans,- le coût d'une prophylaxie primaire est égal à celui dela prophylaxie secondaire.

Les coûts pris en compte sont :- les coûts directs : médicaments, journées d'hospita-lisation, visite médicale, transport,- et les coûts indirects : perte de productivité liée àl'absentéisme.Ces coûts sont actualisés au taux de 5 % (année deréférence : 1993).

La projection temporelle de l'absentéisme est réaliséeà partir des observations issues de patients atteintsde polyarthrite. Le nombre de saignement évité est utilisé comme cri-tère de jugement, sans qu’il soit précisé s’il s’agit desaignement articulaire ou de tout type de saignement.

2.1.2.2. Résultats

La stratégie “prophylaxie” totale et partielle présenteun rapport coût-efficacité incrémental par rapport autraitement “à la demande” : 1 380 $US versus 1100$US (incrémental : 280 $US) par saignement évité.Plus précisément, le traitement prophylactiqueengendre :- une diminution significative du nombre médiand'événements hémorragiques annuels : 2,8 versus31,1 ; p < 0,005),- une diminution significative des coûts médicauxdirects (fractions coagulantes exceptées).

Les coûts indirects sont constants. En revanche, la dépense relative aux médicamentsanti-hémophiliques est 4 fois plus élevée dans legroupe “prophylaxie” (72 944 versus 22 112 $US).

L'analyse de sensibilité démontre que le rapport coût-efficacité est particulièrement peu sensible au coûtdes fractions coagulantes.

La stratégie “prophylaxie totale” devient dominantelorsque le coût des facteurs est inférieur ou égal à0,04 $US/UI, pour un coût égal à 0,7 $US/UI dansl'analyse initiale.

2.1.3. Étude de Miners

Tableau pages 78-79


L’étude de Miners (15) repose sur l'analyse rétrospec-tive des données du suivi clinique entre 1980 et 1995de 47 hémophiles adultes ou enfants, atteints d’hé-mophilie A ou B ou de maladie de Willebrand. Il s’agitd’une ACE anglaise menée selon le point de vue dupayeur. Les patients nés après 1979 sont considérés commedes enfants.Seuls les coûts des FAH (0,3 £/UI) actualisés au tauxannuel de 6 % sont pris en compte. Le critère de jugement est le nombre de saignementarticulaire évité.

2.1.3.2. Résultats

Aussi bien chez les adultes que chez les enfants, l’ins-tauration d’une prophylaxie est associée à :- une diminution du nombre médian de saignementannuel :. 37 versus 13 saignements chez les adultes,. 21 versus 11 chez les enfants.- une augmentation des besoins médians en FAH :. 560 UI/kg/an versus 1935 UI/kg/an chez lesadultes, . 1974 UI/kg/an versus 2967 UI/kg/an chez lesenfants.

Comparé au traitement conventionnel, la prophylaxiea un rapport coût-efficacité incrémental égal à 547 £par saignement articulaire évité.



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Cette étude présente l’intérêt théorique d’associer uneanalyse de sensibilité univariée sur 4 paramètres : lecoût unitaire des FAH, le taux d’actualisation, lesbesoins en FAH et le nombre d’événements hémorra-giques. Si les analyses menées sur les 2 derniersparamètres ont un intérêt limité (basées sur lesvaleurs minimales et maximales observées), il estobservé que pour un prix unitaire des FAH plus prochede la situation actuelle (0,56 £/UI), le rapport coût-efficacité incrémental augmente significativement(1028 £/saignement évité). D’autre part, en l’absence d’actualisation des coûts, lerapport est égal à 750 £ par saignement évité.

2.1.4. En résumé

Ces trois premières études constituent de véritablesanalyses de type coût-efficacité, dont le résultat estexprimé par un ratio. Les résultats sont convergents : la prophylaxie estune stratégie plus efficace et plus coûteuse que letraitement à la demande. Le prix à payer pour éviterun saignement ou un saignement articulaire varieentre 782 et 1 297 euros selon la perspective adop-tée. Aucune des études ne répond à l’ensemble descritères de qualité d’une étude pharmaco-écono-mique. Ainsi, il est regrettable, que :- le critère de jugement soit toujours un critère inter-médiaire, plus ou moins différent (saignement, sai-gnement articulaire) et ne soit jamais clairement défini, - la population étudiée soit hétérogène (adulte/enfant, hémophilie A/B, sévère/modérée),- le schéma posologique de la prophylaxie ne soit pasclairement précisé. Ce dernier point est particulièrement important, enraison de la part importante des FAH dans le coûtd’une prophylaxie, sachant qu’une adaptation posolo-gique individuelle ou une administration en continueafin de maintenir un taux résiduel de FVIII supérieurà 1 % sont associées à une réduction significative desbesoins (4, 11). Aucun des travaux rapportés ne dispose d’un reculsuffisant pour adopter un critère de jugement plusreprésentatif de l’intérêt théorique d’un traitementprophylactique (diminution de l’atteinte fonctionnelle).Enfin, le critère de jugement est spécifique de l’hé-mophilie, rendant impossible la comparaison avecd’autres pathologies.

Complétant ces études pharmaco-économiques analy-tiques, trois travaux descriptifs ont été recensés dansla littérature.

2.2. Études descriptives

2.2.1. Étude de Bohn

Tableau pages 78-79


L’étude de Bohn (2) est une analyse descriptive desressources médicales consommées par les patientsadultes hémophiles A sévères inclus dans l’étudeprospective multicentrique américaine "OrthopedicOutcomes Study" (1). Les 831 patients inclus ont été stratifiés en 3 groupes :

- “traitement à la demande”,- “prophylaxie partielle” (6 à 45 semaines/an),- “prophylaxie totale” (plus de 46 semaines/an).

Le coût de chaque stratégie est valorisé selon la pers-pective du financeur public et inclut les hospitalisa-tions (valorisation selon les "Diagnosis RelatedGroups"), en distinguant les coûts engendrés par :- les séjours médicaux,- les séjours chirurgicaux, - les fractions coagulantes,- la perte de productivité (valorisée selon le salairemoyen du patient ou d’un des parents pour lesenfants).

2.2.1.2. Résultats

Quel que soit l’âge ou la gravité de l’atteinte articulai-re, les résultats suggèrent que la “prophylaxie totale”est associée à une réduction des coûts liés aux hospi-talisations et à l’absentéisme : - “traitement à la demande” : 1 571 $US/an/patient,- “prophylaxie partielle” : 2 244 $US/an/patient,- “prophylaxie totale” : 811 $US/an/patient.

Néanmoins, cette "économie" ne compense pas l’aug-mentation massive des besoins en FAH, estimés à :- “traitement à la demande” : 30 820 $US/an/patient,- “prophylaxie partielle” : 79 639 $US/an/patient,- “prophylaxie totale” : 87 865 $US/an/patient.

2.2.2. Étude de Kavakli

Tableau pages 78-79


Kavakli (13) rapporte l’efficacité clinique et radiolo-gique d’un traitement prophylactique (20 à 50 UI/kgx 2/semaine) chez 7 enfants (âge moyen : 5 ans)hémophiles A ou B sévères suivi pendant 14 mois.Malgré le faible effectif de l'échantillon, cette étudeprésente l'intérêt d'être issue d'un pays (Turquie) oùl'accès aux soins est sensiblement inférieur à celui despays d'Europe de l'Ouest. La comparaison au traitement conventionnel à lademande est menée selon une méthode “avant/après”,les patients étant pris comme leur propre témoin. Deux critères de jugement complémentaires, maisintermédiaires, sont utilisés, sans être clairementdéfinis : épisode hémorragique évité et saignementarticulaire évité.

2.2.2.2. Résultats

La prophylaxie semble (absence de test statistique)être associée à une diminution du nombre annuelmoyen :- d’épisodes hémorragiques : 10,5 ± 3,2 versus 4,5 ±3,6, - et de saignements articulaires : 5,1 ± 1,7 versus1,7 ± 1,8.

En contre-partie, les besoins en FAH sont respective-ment égaux à 2 073 UI/kg/an pour un traitementconventionnel et 3 489 UI/kg/an pour une prophy-laxie.



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Ces données permettent d’estimer le rapport coût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rapport autraitement à la demande, en ne prenant en compteque le coût des FAH (0,8 euros/UI) : 3 776 euros parépisode hémorragique évité chez un enfant de 20 kg.

2.2.3. Étude de l’"European Hemophilia Study Group "

Tableau pages 78-79


L’étude de " l’European Hemophilia Study Group " (18,21) est une large étude, analytique et descriptiveeuropéenne menée en 1995. Elle inclut des patientsadultes hémophiles A ou B, sévères ou modérés, issusde 10 pays européens. Parallèlement à l’obtention dedonnées épidémiologiques sur la prise en charge deshémophiles, son objectif est de comparer la fréquen-ce des saignements articulaires et les ressourcesmédicales consommées (FAH, journées d’hospitalisa-tion, consultations médicales chez un généraliste,consultations médicales en centre spécialisé) et nonmédicales (journées d’absentéisme) selon le type detraitement, “à la demande” versus “prophylaxie”. La prophylaxie est définie comme l’injection de FAHdeux à trois fois par semaine.

2.2.3.2. Résultats

Les premiers résultats préliminaires rapportés en1998 (20), après l’inclusion de 566 patients, ont étéles suivants :- nombre moyen de saignement :. patients “à la demande “ : 8,8,. patients “prophylaxie“ : 3,1, différence significative,- besoins moyens en FAH . patients “à la demande “ : 38,3 UI/kg/semaine,. patients “prophylaxie“ : 68,6 UI/kg/semaine, diffé-rence significative.

Les autres ressources ne varient pas significativementet n’ont pas été valorisées.

Sur la base de 0,8 euros/UI et, comme précédem-ment, en ne prenant en compte que les FAH, le ratiocoût-efficacité incrémental de la prophylaxie par rap-port au traitement “à la demande” est égal à 7 740euros par saignement articulaire évité.

Des résultats récents issus du suivi de 1005 patients(670 dans le groupe “à la demande” et 335 dans legroupe “prophylaxie”) confirment ces premières don-nées (18) :- nombre moyen de saignement articulaires :. patients “à la demande “ : 7,7 ± 11,1,. patients “prophylaxie“ : 3,4 ± 6,3, p = 0,0001,- besoins moyens en FAH . patients “à la demande “ : 1 224 ± 2 355 UI/kg/an,. patients “prophylaxie“ : 3 208 ± 2 790 UI/kg/an,

p = 0,0001.

Les autres éléments ne varient pas selon le type deprise en charge.

D’après la valorisation des ressources consomméespar les patients inclus dans les centres français, lecoût total annuel est de :- 3 857 euros (dont 30 % consacrés aux FAH) pour unpatient traité “à la demande”,

- 13 768 euros (dont 50 % consacrés aux FAH) pourun patient traité en prophylaxie. Il faut souligner latrès forte dispersion des coûts qui, associée à deséchantillons de petites tailles, rend l’interprétation desrésultats délicate. Ces éléments permettent d’estimerque le rapport coût-efficacité incrémental de la pro-phylaxie par rapport au traitement à la demande estégal à 2 305 euros/saignement articulaire évité.

2.2.4. En résumé

Ces trois travaux descriptifs, loin de constituer desanalyses pharmaco-économiques ad hoc, illustrentparfaitement l’impact d’un traitement prophylactiquesur les besoins en FAH : ceux-ci sont multipliés par unfacteur 2 ou 3. Le calcul du rapport coût-efficacitéincrémental de la prophylaxie par rapport au traite-ment à la demande réalisé à partir des données pré-sentées dans ces études (2 305 à 7 740 euros / sai-gnement évité) débouche sur des résultats largementsupérieurs à ceux rapportés dans les 3 études précé-dentes.

2.3. Conclusion

Cette revue de la littérature relative à l’intérêt phar-maco-économique de la prophylaxie démontre sansambiguïté que cette stratégie est plus efficace, maisplus coûteuse que le traitement “à la demande”.

Il faut souligner l’hétérogénéité et l’absence de défini-tion des critères de jugement utilisés (saignementévité, saignement articulaire évité) permettant d’ex-pliquer en partie la variabilité des ratio coût-efficacité.Cette variabilité étant aussi due aux types de coûtspris en compte dans les études et aux pratiques médi-cales (posologies des traitements à la demande et destraitements prophylactiques).

De plus, en raison de l’inclusion de populations hété-rogènes, aucune donnée ne permet de définir chezquel type de patient le rapport coût-efficacité est opti-mal. D’une manière générale, les études présentent toutesd’importants biais méthodologiques, liés aux caracté-ristiques de la maladie, rendant son évaluation phar-maco-économique particulièrement délicate (3, 8).

— Premièrement, la nature de la maladie ne permetpas de mener des études prospectives randomiséesgarantissant un fort niveau de preuve, source de vali-dité interne en pharmaco-économie.

— Deuxièmement, il n’est pas possible d’obtenir unsuivi à long terme en raison de l’évolution longue etchronique de l’hémophilie et du faible nombre depatients atteints. Or un suivi à long terme est le seulmoyen d'obtenir, d'une part un critère de jugementfinal et non plus intermédiaire, et d’autre part de don-nées épidémiologiques solides.

— Troisièmement, la complexité de la prise en chargeet la chronicité de la maladie ne facilite pas l’évalua-tion des coûts directs ou indirects. Ainsi, si les 3 ACEprésentées ont inclus les coûts indirects liés à l’ab-sentéisme scolaire ou au travail, aucune n’a recensé,par exemple, l’aménagement du cadre de vie, lerecours à des employés de maison, des aides médi-cales à domicile.



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— Quatrièmement, aucune étude n’a inclus de don-nées relatives à la qualité de vie, à la mesure de l’uti-lité, alors que l’hémophilie est associée à une altéra-tion majeure de la qualité de vie (16, 22).

— Cinquièmement, l’origine des médicaments anti-hémophiliques, plasmatique ou recombinante, neconstitue jamais un facteur d’ajustement, alors qu’ilsemblerait intéressant d‘inclure une modélisation desconséquences économiques de l’utilisation des deuxtypes de médicaments (risque viral résiduel, risqued’apparition d’allo-anticorps…).

3. Prise en charge des patients présentant des inhibiteurs

3.1. Généralités

L’apparition d’un allo-anticorps anti-FVIII ou anti-FIXcomplique sérieusement la prise en charge thérapeu-tique des patients. Cette complication immunologiquea pour conséquence :- la péjoration du pronostic : le risque de décès estenviron 5 fois plus élevé en présence d’inhibiteursqu’en l’absence,- l’augmentation significative d’un facteur 2 ou 3 ducoût de la maladie, en ne prenant en compte que lesFAH (5, 10).

3.2. Intérêt du facteur VIIa

La mise à disposition au milieu des années 90 duFVIIa (NOVOSEVEN®) a également engendré une crois-sance des coûts de traitement. Cette spécialité est indiquée dans les accidentshémorragiques et interventions chirurgicales chez lespatients ayant une hémophilie constitutionnelle ouacquise avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs decoagulation VIII ou IX de titre > 10 unités Bethesda(UB) ou chez les patients avec un titre inhibiteur < 10UB chez lesquels une forte réponse anamnestique aufacteur VIII ou au facteur IX est prévisible.

Sur la base de l’analyse rétrospective du suivi de 144patients hémophiles sévères A ou B entre 1988 et1998 dans un Centre Régional de Traitement del’Hémophilie français, et en dehors de tout contextede tolérance immune, Goudemand estime que le coûtde traitement (FAH uniquement) des patients avec uninhibiteur > 10UB est passé de 56 262 euros/an à 186 482euros/an.

3.3. Analyses pharmaco-économiquesdu traitement de l’hémophilie compliquée d’inhibiteurs

A la vue de ces données descriptives, l’analyse phar-maco-économique du traitement de l’hémophilie com-pliquée d’inhibiteurs peut se faire selon deux axes :

- déterminer le médicament (FVIII porcin, FVIIa, com-plexe prothrombinique activé) présentant le meilleurprofil,- analyser l’intérêt de l’instauration d’un régime detolérance immune.

Sur ces deux aspects, la littérature est peu contribu-tive car peu abondante. En dehors des deux étudesdescriptives citées précédemment (5, 10), seulesdeux autres analyses ont été identifiées.

3.3.1. Traitement par FVIIa versus autres facteurs anti-hémophiliques

L’intérêt du FVIIa par rapport aux autres FAH a étéévalué par le biais d’une analyse coût-utilité (9).


Cette étude a inclus 6 enfants (âge moyen = 14 ans),hémophiles A ou B, présentant un taux d’inhibiteurs >10 UB. L’efficacité clinique, le coût médical direct et l’utilitédu FVIIa ont été évalués sur deux périodes de 6 mois,l’une prospective, l’autre rétrospective, puis comparésau traitement suivi par chaque patient, avant le FVIIa(FVIII porcin, complexe prothrombinique activé,haute dose de FVIII). Le coût médical direct, déterminé selon le point devue de l’assurance maladie, inclut les FAH, la consul-tation médicale, les soins infirmiers, l’hospitalisation,la kinésithérapie, l’aide à domicile et l’appareillageorthopédique. Il est exprimé en dollars australiens($Aus). L’utilité a été mesurée à l’aide de l’outil recon-nu EuroQol.

3.3.1.2. Résultats

Les résultats sont exprimés en QALY gagnées. Seloncette étude, le FVIIa présente un coût moyen supé-rieur à celui des autres traitements (109 607 versus94 657 $Aus), pour une utilité meilleure (0,47 versus 0,11).Le rapport coût-utilité incrémental de cette stratégie,égal à 51 533 $Aus / QALY gagnée, est largementacceptable selon les auteurs.

3.3.1.3. En résumé

Malgré des limites (effectif faible, absence d’analysede sensibilité, courte durée de suivi, hétérogénéitédes traitements de référence), cette étude présentel’avantage d’explorer la notion de qualité de vie, c’està dire la préférence des patients, dimension fonda-mentale en hémophilie. Par ailleurs, le critère de juge-ment retenu est non spécifique à l’hémophilie, ce quipermet la comparaison avec d’autres programmes desanté.

3.3.2. Tolérance immune versus autre stratégie


Le seul travail publié évaluant l’intérêt de l’inductiond’une tolérance immune (ITI) par rapport à une priseen charge conventionnelle “à la demande” avec desFAH alternatifs (FVIII porcin, complexe prothrombi-nique activé) est une ACE basée sur une modélisation,associant arbre décisionnel et modèle de Markov (6). Les probabilités de transition entre :- les 3 branches de l’arbre : efficacité totale de l’ITI(100 UI/kg/j pendant 420 jours), efficacité partielle etéchec de l’ITI,- et entre les 7 états de santé différents du modèle deMarkov, placé à l’issu de chaque branche, sont issus de la littérature.

(suite page 80)



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Population cible

Recueil rétrospectif

monocentrique sur 6 mois

Auteur(Réf)

Szucs1996(21)

Point de vue

Assurancemaladie

(Allemagne)

Type d’étude

Analysecoût-

efficacité

Hémophilies A et B

Adulte et enfant

Origine des données

Coûts pris en compte

Directs :- FAH - Hospitalisation- Consultation médicaleambulatoire

Indirects :Absentéisme (capital humain)


multicentrique sur 26 mois

Smith1996(19)

Société (Amériquedu nord)

Analysecoût-

efficacité

Hémophile A sévè-re

sans inhibiteurEnfant


Indirects :Absentéisme (capital humain)



Miners1998(15)

Assurancemaladie

(Angleterre)

Analysecoût-

efficacité

Hémophilies A et B sévère

Maladie deWillebrand sévèreAdulte et enfant

Directs : FAH

Recueil prospectif Etude cliniquemulticentrique

" OrthopedicOutcomes Study "

Bohn1998(2)

Société (Angleterre)

Analysecoût-de la

maladie

HémophilieA sévère

Adulte et enfant


Indirects :Absentéisme (salaire moyen)



Kavakli1997(13)

—

Analysecoût-de la

maladie

HémophiliesA et BEnfant

Consommation de FAH



Szucs1998(20)

—

Analysecoût-de la

maladie

HémophiliesA et B

Adulte et enfant

Consommation de res-sources médicales (FAH,journées d’hospitalisation,consultations médicales chezun généraliste, consultationsmédicales en centre spéciali-sé) et non médicales (jour-nées d’absentéisme)



Schramm1998

(18)—

Analysecoût-de la

maladie

HémophiliesA et B

Adulte et enfant

Consommation de res-sources médicales (FAH,journées d’hospitalisation,consultations médicales chezun généraliste, consultationsmédicales en centre spéciali-sé) et non médicales (jour-nées d’absentéisme)

Tableau : Études pharmaco-économiques

FAH : facteurs anti-hémophiliques



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Coût par saignement articulaire évité

2 536 Deutsch Mark par saignement articulaire évité

Critèresd’efficacité Résultats Conclusion

CNHIM

- Absence d'analyse de sensibilité

- Sévérité de la maladie non précisée

Coût par saignement évité

- 1 380 $US par saignement évité pour une prophylaxie entre l'âge de 3 et 50 ans

- 1 100 $US par saignement évité pour une prophylaxie entre l'âge de 3 et20 ans

Analyse de sensibilité univariée sur :- le coût unitaire des médicaments,- le taux d'actualisation.

Coût par saignement articulaire évité

547 £ par saignement articulaire évité

Analyse de sensibilité univariée sur :- le coût unitaire des FAH, - le taux d’actualisation, - le nombre de saignement - et les consommations de FAH

Coût de trois stratégiesdifférentes : - prophylaxie totale, - prophylaxie partielle, - traitement “à la

demande”

Coût totaux (hors FAH) : - prophylaxie totale : 811 $US/an/patient- prophylaxie partielle : 2244 $US/an/patient- à la demande : 1571 $US/an/patient

Coût FAH :- prophylaxie totale : 87 865 $US/an/patient- prophylaxie partielle : 79 639 $US/an/patient- à la demande : 32 391 $US/an/patient

Non renseigné

Coût de trois stratégiesdifférentes : - prophylaxie totale, - prophylaxie partielle, - traitement “à la

demande”

Moyenne d’épisodes hémorragiques :- Prophylaxie : 10,5/an,- “A la demande” : 4,5/an.

Consommation en FAH :- Prophylaxie : 3489 UI/kg/an,- A la demande : 2073 UI/kg/an.

Extrapolation du rapport coût-efficaci-té incrémental de la prophylaxie parrapport au traitement à la demandesur la base d’un coût unitaire des FAHégal à 0,8 euros/UI : 3 776 euros parépisode hémorragique évité chez unenfant de 20 kg.

Nombre moyen de saignements

articulaires

Nombre moyen de saignements articu-laires par patient :- Prophylaxie : 3,1,- “A la demande” : 8,8.

Consommation FAH :- Prophylaxie : 68,6 UI/kg/semaine,- “A la demande” : 38,3 UI/kg/semaine.

Extrapolation du rapport coût-efficaci-té incrémental de la prophylaxie parrapport au traitement à la demandesur la base d’un coût unitaire des FAHégal à 0,8 euros/UI : 7 740 euros parsaignement articulaire évité.

Nombre moyen de saignements

articulaires

Nombre moyen de saignements articu-laires par patient :- Prophylaxie : 3,4,- “A la demande” : 7,7

Consommation FAH :- Prophylaxie : 3208 UI/kg/an- “A la demande” : 1224 UI/kg/an.

Extrapolation du rapport coût-efficaci-té incrémental de la prophylaxie parrapport au traitement à la demande :2305 euros par saignement articulaireévité.


Le coût (actualisé au taux de 3 %) de l’ITI et des stra-tégies thérapeutiques, clairement définies, associéesaux états de santé inclus dans le Markov, ne com-prennent que le coût des FAH.

La durée de chaque cycle du Markov est de 1 an, et lemodèle a " tourné " jusqu’au décès (état absorbant)des patients. Le modèle a été appliqué à des patients fictifs, yentrant à l’âge de 5 ans.

3.3.2.2. Résultats

Selon ce modèle complexe, l’ITI est une stratégiedominante par rapport au traitement conventionnel àla demande. D’une part, elle est associée à une augmentation del’espérance de vie (64,7 versus 60,1 ans).D’autre part, son coût total est inférieur (2,9 versus4,6 millions de $US).

D’après l’analyse de sensibilité univariée, le modèleest peu sensible au taux de réussite d’une ITI, au prixunitaire des FAH, au schéma posologique de l’ITI et autaux d’actualisation.

3.3.2.3. En résumé

Cette étude constitue l’un des premiers travaux repo-sant sur une modélisation et un espace temporel suf-fisant. L’efficacité d’une ITI dépend de 3 facteurs : - le titre de l’inhibiteur à l’instauration, - le délai entre le diagnostic et le traitement,- la posologie de l’ITI (14). Aussi, l’absence dans lemodèle d’événements graves pouvant survenir lorsd’une ITI ne peut qu’être regrettée, notamment lapossible morbi-mortalité d’origine infectieuse outhrombo-embolique engendrée par des injectionsquotidiennes sur un accès vasculaire central, ou lanécessité d’un ajustement sur le profil des patients.

4. Perfusion continue versus perfusion discontinue

La recherche bibliographique n’a pas identifié de tra-vaux publiés traitant de ce sujet.

5. Conclusion

Cette revue de la littérature révèle un paradoxe. Al’exception des études descriptives de type coût de lamaladie, peu d’analyses pharmaco-économiques(coût-efficacité, coût-utilité, coût-bénéfice) relative àl’hémophilie sont disponibles. Les études comparant différentes stratégies ne répon-dent pas parfaitement aux recommandations pour laréalisation d'évaluation pharmaco-économiques. Lesseuls éléments comparatifs mis à disposition reposentsur des critères de jugement intermédiaires et nondéfinis, suggérant que la société dépense entre 782 et7 740 euros pour éviter un saignement. Aucun élé-ment ne permet d’argumenter en faveur de tel ou teltype de médicaments anti-hémophiliques, plasma-tiques ou recombinants, alors que cette pathologie a

un impact économique majeur. Face à ce constat, la conduite d’analyses pharmaco-économiques complémentaires est une priorité, asso-ciée à la collecte de données épidémiologiquesexhaustives, garantissant à long terme l’efficience dela prise en charge des patients hémophiles. La consti-tution récente du réseau “France Coag” devrait per-mettre d'atteindre ces objectifs.

Références bibliographiques

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Hemophilia A and B: substitution treatments with factor VIII and factor IX

Hemophilia is a sex-related recessive transmission hemorrhagic disease due to a deficiency in factorVIII (hemophilia A), and in factor IX (hemophilia B). Antihemophilic factors include factor VIII concentrates, recombinant factor VIII, two factor IX concen-trates and one recombinant factor IX.

In France hospital pharmacists have responsibility for stable blood derivatives. The French reglementation concerning these drugs and the ways of making them are treated. There are presently in France 4500 hemophilic patients, and 2000 of them have a severe form. FactorsVIII and IX are indicated in the prevention and the treatment of hemorrhages in hemophilic A and Bpatients respectively. The dose and the frequency of the drug injections are adapted to each patientaccording to the clinical efficacy and the antihemophilic factor plasmatic level. They have greatly impro-ved the duration and the quality of life of these patients.

Factor VIII or factor IX antihemophilic globulin inhibitors outbreak is the most severe complication ofthese treatments.Hypersensibility is a contraindication.

The main objective of the treatment is to avoid spontaneous bleedings.

Pharmacoeconomic studies in this field – cost-efficacy, cost-utility, cost-benefit - are very few.

Key words : antibodies, facteur VIII, BENEFIX®, BETAFACt®, FACTANE®, facteur IX, hemophilia, KOGENATE

Bayer® /HELIXATE NEXGEN®, MONOCLATE®, MONONINE®, prion, RECOMBINATE®, REFACTO®, review, virus.

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D o s s i e r - cnhim.org20du%20CNHIM%20-%20PDF/... · D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament Évaluation thérapeutique Centre National Hospitalier