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D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

Évaluation thérapeutique

SARTANS :antagonistes del’angiotensine II

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle1999, XX, 4

SOMMAIRE

1999

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Dossier du CNHIMDossier du CNHIM1999 Tome XX, 3

Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail col-lectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, leComité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, leComité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie doncpas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique cri-tique, la plus objective possible.

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S o m m a i rS o m m a i r eeÉchos du CNHIM Marie Caroline Husson

Évaluation thérapeutique :

Les sartans : inhibiteurs de l’angiotensine II

Éditorial Dr Philippe Gosse

Première partie : Généralités

Introduction

Hypertension artérielle- Définition- Physiopathologie - Étiologie

Insuffisance cardiaque - Généralités- Définition- Clinique

Système rénine-angiotensine et hypertension artérielle- Voies de formation de l’angiotensine II - Récepteurs spécifiques de l’angiotensine II- Effets connus de l’angiotensine II

Hypertension artérielle et stratégies thérapeutiques- Généralités- Le traitement non médicamenteux de l’HTA - Le traitement médicamenteux de l’ HTA

Insuffisance cardiaque et stratégies thérapeutiques- Prévention- Traitement

Deuxième partie : Monographies

- Candésartan

- Éprosartan

- Irbésartan

- Losartan

- Telmisartan

- Valsartan

Conclusion

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Ventes 1999 (prix TTC) Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 922,00 F,Laboratoires : 1844,00 F,Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 174,00FLaboratoires : 348,00 F (tarif dégressif envisageable).

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ÉÉ c h o s d u C N H I Mc h o s d u C N H I M

Des pharmaciens de plus en plus cliniciens

Il y a déjà longtemps qu’on le dit, mais pour le 3ème millénaire c’est une certitude : le pharmacien sera clinicien oune sera plus …

Plusieurs observations récentes viennent étayer cette nécessité pour le pharmacien d’être au plus près du patient. En voici quelques unes :

- L’officialisation de l’exercice du droit de substitution, compliqué par l’existence de génériques n’ayant pas la mêmecomposition en excipients, ce qui a conduit nos autorités à définir un certain nombre d’excipients à effets notoires1 res-ponsables, au delà ou non d’une certaine dose seuil, d’effets indésirables notables ou de contre-indications. Leur pré-sence peut donc nécessiter des précautions d’emploi pour certaines catégories de patients.

- La commercialisation en ville d’un progestatif fortement dosé pour la contraception d’urgence, le lévonorgestrel à750 mg (boite de 2 comprimés), sans inscription sur aucune liste et donc dispensable par le pharmacien en dehors detoute prescription médicale.

- La dispensation de médicaments connus comme tératogènes. Un article d’opinion paru récemment dans DrugSafety2 alerte sur " le retour " du thalidomide approuvé le 16 juillet 1998 par la FDA dans le traitement d’une compli-cation majeure de la lèpre, l’erythema nodosum leprosum (ATU de cohorte en France). Comment ne pas s’inquiéter en effet tant le passé de ce médicament est lourd… Mais nombreux sont les autres médi-caments connus comme tératogènes et utilisés en thérapeutique " courante " : androgènes, diéhylstilbestrol, étrétinateet isotrétinoïne, lithium, pénicillamine, phénytoïne, acide valproïque, méthotrexate, cyclophosphamide… Les auteursrappellent l’expérience de l’isotrétinoïne aux USA. Très rapidement après les premiers accidents la FDA a mis en placeun programme de surveillance des femmes, en association avec le fabricant. Les résultats analysés sur la période 1989-1993 ont montré que sur 124 216 femmes traitées, on dénombrait 402 grossesses. Si la plupart d’entre elles ont subi uneinterruption de leur grossesse, il reste que 8 des 32 enfants nés étaient porteurs d’une anomalie. Les résultats observésen Angleterre étaient identiques.Et les auteurs de poursuivre que si un tel programme était appliqué au suivi du thalidomide, il conduirait à observer unnombre tout à fait inacceptable de grossesses. C’est pourquoi, afin de minimiser le risque d’exposition des femmes, lefabricant a proposé un programme obligatoire de régulation de la prescription, de la dispensation et de l’usage (systemfor thalidomide education and prescribing safety : STEPS) qui requiert la participation active du prescripteur, du phar-macien et du patient. Un programme analogue a d’ailleurs été mis en place en France pour ce médicament.

1- Journal Officiel, 29 août 1999, p -12902-12943.2 - The return of thalidomide. Can birth defects be prevented ? Lary J, Lyon Daniel K, Erickson JD, Roberts H, Moore C.Drug Safety 1999 Sep ; 21 (3) : 161-169.


On pourrait rapprocher de cet exemple le cas de la ribavirine (REBETOL®, AMM européenne), dans le traitement de l’hé-patite C en association avec l’interféron α2b, qui fait l’objet de procédures de prescription et de dispensation très rigou-reuses vis à vis des patients(es), pas toujours faciles à mettre en œuvre...

Dans tous les cas, la dispensation d’une information de qualité, compréhensible, et adaptée aux patients(es) est au centrede ces " programmes de bon usage ".

Et le rôle du pharmacien en cette matière est essentiel.

Les statistiques à venir diront, dans les pays industrialisés au moins, si chacun assure pleinement son rôle - de pharma-cien clinicien notamment - dans cette chaîne d’optimisation du rapport bénéfice / risque qui va de la prescription jusqu’aupatient.

Marie Caroline HUSSONRédactrice en Chef Dossier du CNHIMDirectrice du CNHIM


Les sartansantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

La naissance d’une nouvelle classe de médicaments dans le domaine de l’hypertension artérielle (HTA) est toujours unheureux événement. L’abaissement des chiffres tensionnels de l’hypertendu a fait la preuve de son efficacité à réduire l’in-cidence des complications cardiovasculaires et les recommandations les plus récentes basées sur les derniers grands essaisnous incitent à encore plus d’exigence dans le traitement de l’hypertendu, particulièrement s’il est âgé, diabétique ou insuf-fisant rénal.

Tout renforcement de l’arsenal thérapeutique est donc le bienvenu, surtout si à l’efficacité s’ajoute une excellente toléran-ce. En effet le sujet hypertendu n’est pas un malade. Le plus souvent il ne se plaint de rien et voit sa tranquillité boule-versée par la simple mesure de sa pression artérielle qui le condamne, et pour longtemps, à prendre chaque jour un ou plu-sieurs médicaments sans en tirer de bénéfice évident pour lui. Ceci explique la fréquence des problèmes d’observance dansl’HTA. Deux éléments sont essentiels pour les limiter : la qualité des explications données par l’environnement, médicalet paramédical, et la bonne tolérance du médicament prescrit. Il s’agit indiscutablement de l’atout majeur de la classe dessartans pour laquelle l’incidence des effets indésirables n’est pas différente de celle obtenue avec un placebo.

Mais l’arrivée d’une nouvelle classe de médicament implique une période d’apprentissage, et compte tenu du grandnombre de substances utilisables dans le domaine de l’HTA, elle peut être à l’origine d’une certaine confusion. Les méde-cins doivent apprendre à manier ces nouveaux antihypertenseurs en fonction de leurs contre-indications, des précautionsd’emploi et de leurs indications privilégiées. La difficulté s’accroit du fait de la prolifération rapide des substances au seind’une même classe sans que le médecin soit toujours correctement armé pour interpréter telle ou telle propriété mise enavant par tel ou tel laboratoire pharmaceutique dans sa promotion. Nous avons connu ce phénomène pour les inhibiteursde l’enzyme de conversion (IEC) et nous sommes en train de le revivre pour les sartans. Les informations disponibles aumoment de la commercialisation du nouveau traitement doivent être enrichies des données d’études complémentaires.L’objectif immédiat du traitement étant la réduction des chiffres de pression artérielle, le médecin attend les essais mon-trant l’importance et la durée réelle de cette réduction, en comparaison aux substances des autres classes et de la mêmeclasse, et se révèle plus sensible à cette démonstration qu’à la description de telle ou telle propriété pharmacologique. Àterme le but du traitement est la protection de l’hypertendu. Les essais de morbi-mortalité restent aujourd’hui la référencemais leur coût et leur durée font que lorsqu’ils sont réalisés ils ne peuvent être publiés que plusieurs années après la misesur le marché d’une nouvelle classe. Dans cette attente les études montrant un bénéfice sur des critères intermédiaires (hypertrophie ventriculaire gauche,hypertrophie et fonction de l’artère, fonction rénale…) sont autant d’arguments sur lesquels peuvent s’appuyer nos choix.

Ainsi pour bien connaître une nouvelle classe de médicaments et au sein de cette classe les substances que nous intégre-rons dans nos prescriptions, nous devons pouvoir accéder à une information très riche et la digérer en toute objectivité.Nous n’en avons pas toujours la possibilité. Le grand mérite des auteurs de cette revue consacrée aux sartans est d’avoirfait le point sur cette classe de médicaments récente, mais déjà riche d’une dizaine de spécialités, de façon exhaustive,objective et simple, résumant pour nous les principales études faites pour chaque substance et nous offrant les premièresbases d’un choix raisonné. Ce document constituera un élément de référence utile à beaucoup.

Philippe Gosse Service de cardiologie/hypertension artérielleHôpital Saint-AndréCHU Bordeaux

ÉÉ d i t o r i a ld i t o r i a l

Sartans : antagonistes de l’angiotensine II

Avec la participation de Blandine Placet*, Renaud Dulin*, Martine Bonnin*, Christophe Lavallée*

*Service Pharmacie - Hôpital du Haut Lévêque - Groupe Hospitalier Sud - CHU de Bordeaux

Remerciements : M Burnier (Lausanne, Suisse), Ph Gosse (Bordeaux), P Guillo (Rennes), PF Plouin (Paris), MC Saux (Bordeaux)

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Résumé Les sujets souffrant d’hypertension artérielle (HTA) - pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mmHg et pres-sion artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mmHg - ont un risque relatif significativement accru de morbidité et demortalité cardiovasculaire. L'HTA peut être légère (PAD comprise entre 90 et 104 mmHg), modérée (PAD entre 105 et 114mmHg) ousévère (PAD au-delà de 115 mmHg).

L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité du cœur à assurer dans des conditions normales le débit sanguinnécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnels des différents organes, en raison d’une dysfonction systolique et/oud’une dysfonction diastolique. Il s’agit d’un syndrome et non d’une maladie en soi : les deux étiologies les plus fréquem-ment impliquées sont l’insuffisance coronaire et l’HTA.

Le système rénine angiotensine est fortement impliqué dans la régulation de l’homéostasie cardio-vasculaire.L’angiotensinogène est une glycoprotéine catabolisée par la rénine en angiotensine I, elle-même transformée en angioten-sine II par l’enzyme de conversion. L’angiotensine II est l’effecteur principal de l’activité et de la régulation du systèmerénine angiotensine. Elle possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2. L’activation des récepteurs AT1 par l’an-giotensine II est à l’origine de ses effets physiologiques et potentiellement délétères.

Le traitement non médicamenteux de l’HTA comporte des règle hygiéno-diététiques et le traitement des facteurs de risquecardiovasculaires (arrêt du tabac, correction de la dyslipidémie, prise en charge du diabète). La mise en route d’un traite-ment médicamenteux est décidée en fonction des chiffres tensionnels, de l’âge, des cofacteurs de risque ou des antécédentscardiovasculaires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmHg a été recommandé. Le traitement non médicamenteux de l’in-suffisance cardiaque chronique due à une dysfonction systolique du ventricule gauche fait notamment appel à des mesuresgénérales (arrêt du tabac, réduction pondérale, contrôle de l’hypertension artérielle, amélioration de la condition phy-sique...) et à des mesures visant à stabiliser l’équilibre hydrique.

Les sartans, antagonistes non peptidiques de l’angiotensine II, nouvelle famille d’antihypertenseurs ont trouvé leur placedans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle (indication AMM). Ils permettent une baisse de la PA comparableà celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, sans toutefois nécessiter une stimulation préalable du système rénine-angiotensine. L’association à une faible dose de diurétique permet de potentialiser l’efficacité antihypertensive. Ils sontbien tolérés et leurs effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des infections respiratoires hautes, des dou-leurs musculosquelettiques. La fréquence de la toux est comparable à celle du placebo, ce qui les différencie des IEC. Ilssont contre-indiqués en cas de sténose bilatérale des artères rénales, d’hyperkaliémie et de grossesse. En cas d’insuffisan-ce rénale, la posologie est à adapter en fonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précaution est de mise égale-ment chez la personne âgée et dans toute situation de déplétion sodée ou en cas d’association à un diurétique.En France, cinq sartans ont été successivement commercialisés depuis 1995 dans l’HTA, soit seuls : losartan(COZAAR®), valsartan (TAREG®, NISIS®), irbésartan (APROVEL®), candésartan (KENZEN®, ATACAND®), telmi-sartan (MICARDIS®, PRITOR®), soit associés à un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide : avec losartan(HYZAAR®), et avec valsartan (CO-TAREG® et NISISCO®). L’éprosartan a obtenu une AMM dans l’HTA mais n’estpas encore commercialisé sur le marché français.Les sartans, du fait de leur mode d’action, sont actuellement en phase d’évaluation dans l’insuffisance cardiaque.L’avis de la commission de transparence du 21/074/99 fait des sartans des médicaments de première intention dans l’hy-pertension artérielle.L’impact sur l’évolution de l’insuffisance cardiaque et dans le post infarctus fait l’objet d’investigations actives.

Mots clés : Angiotensine II antagoniste, Candésartan, Éprosartan, Hypertension artérielle, Insuffisance cardiaque,Irbésartan, Losartan, Myocardiopathie, Système rénine angiotensine, Telmisartan, Valsartan.

Évaluation thérapeutique Sartans



PPPPRRRREEEEMMMMIIIIÈÈÈÈRRRREEEE PPPPAAAARRRRTTTTIIIIEEEE :::: GGGGÉÉÉÉNNNNÉÉÉÉRRRRAAAALLLLIIIITTTTÉÉÉÉSSSS

INTRODUCTION

HYPERTENSION ARTÉRIELLE

Définition

Physiopathologie

Étiologie

INSUFFISANCE CARDIAQUE

Généralités

Définition

Clinique

SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE ET HYPERTENSION ARTÉRIELLE

Voies de formation de l’angiotensine II 1. Voie de formation principale - 2 .Voies de formation secondaires

Récepteurs spécifiques de l’angiotensine II1. Récepteur AT1 - 2. Récepteur AT2

Effets connus de l’angiotensine II

HYPERTENSION ARTÉRIELLE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Généralités

Le traitement non médicamenteux de l’HTA 1. Règles hygiéno-diététiques - 2. Traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associés

Le traitement médicamenteux de l’ HTA1. Mise en route - 2. Les diurétiques - 3. Vasodilatateurs périphériques directs - 4. Antihypertenseurs centraux - 5. Bêta-bloquants - 6. Alpha-bloquants périphériques - 7. Antagonistes du calcium - 8. Inhibiteurs de l’enzy-me de conversion - 9. Sartans (antagonistes de l’angiotensine II) - 10. Choix de la première prescription - 11. Construction de la prescription

INSUFFISANCE CARDIAQUE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Prévention1. Prévention d’une première défaillance ou atteinte - 2. Prévention de défaillance ou atteinte secondaires - 3. Prévention de l’aggravation après atteinte

Traitement1. Mesures générales - 2. Médicaments à efficacité établie - 3. Médicaments dont l’efficacité reste à établir


Dossier 1999, XX, 4

INTRODUCTION

Le système rénine-angiotensine (SRA) joue un rôle majeurdans la régulation de la pression artérielle et de l’équilibrehydrique et sodé de l’organisme.

L’effecteur principal du SRA est l'angiotensine II impli-quée, en particulier, dans la genèse de l'hypertension arté-rielle (HTA) par ses actions sur les vaisseaux (vasoconstric-tion) et les glandes surrénales (sécrétion d’aldostérone et decatécholamines). Il était donc logique que la recherched’une inhibition de ces effets devienne un objectif majeurdans la mise au point de nouveaux traitements pharmacolo-giques antihypertenseurs.

L’angiotensine II est aussi impliquée dans le remodelagevasculaire et cardiaque, dans la prolifération de cellulesmusculaires lisses, dans l’hypertrophie des myocytes car-diaques et dans la stimulation de la synthèse de collagène.

Depuis une quarantaine d’années, l’exploration approfon-die du SRA, de la cascade enzymatique productrice d’an-giotensine II et du mode d’action de l’angiotensine II a per-mis de développer successivement plusieurs outils pharma-cologiques puis thérapeutiques.

Après les décennies 70 et 80 qui ont vu successivement lamise sur le marché des bêta-bloquants, puis des inhibiteursde l’enzyme de conversion (IEC), la décennie 90 a vu celledes antagonistes de l’angiotensine II ou sartans.

En France, cinq sartans ont été successivement commercia-lisés depuis 1995 dans l’HTA,

- soit seuls :. losartan (COZAAR®), . valsartan (TAREG®, NISIS®),. irbésartan (APROVEL®), . candésartan (KENZEN®, ATACAND®), . telmisartan (MICARDIS®, PRITOR®)

- soit associés à un diurétique thiazidique, l’hydrochloro-thiazide :. avec losartan ( HYZAAR®), . avec valsartan (CO-TAREG® et NISISCO®).

L’éprosartan a obtenu une AMM dans l’HTA mais n’est pasencore commercialisé sur le marché français.

Les sartans, du fait de leur mode d’action, sont actuellementen phase d’évaluation dans l’insuffisance cardiaque.

Les monographies et études cliniques des différents médi-caments étudiés dans cet article sont classées par ordrealphabétique.

HYPERTENSION ARTÉRIELLE

Définition

La définition épidémiologique de l'hypertension artérielle(HTA) repose sur les valeurs de pression artérielle (PA), ausein d'une population non sélectionnée.

La norme de PA est variable selon l’âge.

Comme beaucoup de valeurs biologiques, les chiffres de PAont une répartition gaussienne, se traduisant graphiquementpar une courbe en cloche. Il n’y a donc pas de chiffres stric-tement normaux ou anormaux. Les valeurs excédant la moyenne d'un ou deux écarts typesdéfinissent l’hypertension artérielle.

Le risque cardiovasculaire augmente très clairement, defaçon non linéaire, avec l’augmentation des chiffres ten-sionnels tant systoliques que diastoliques, sans qu’il y ait devaleur seuil.

Les sujets à pression artérielle diastolique (PAD) supérieu-re à 90 mmHg et pression artérielle systolique (PAS) supé-rieure à 140 mmHg, après deux mesures itératives, ont unrisque relatif significativement accru de morbidité et demortalité cardiovasculaire. Le traitement antihypertenseurest alors bénéfique. Cependant, ce dernier n’est pas auto-matiquement mis en route car il convient de tenir compteégalement du profil de risque cardio-vasculaire global del’individu et d’une éventuelle atteinte des organes cibles(cœur, cerveau, rein, artères).

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En bref. Les sujets à pression artérielle diastolique(PAD) supérieure à 90 mmHg et pression artériellesystolique (PAS) supérieure à 140 mmHg, après deuxmesures itératives, ont un risque relatif significative-ment accru de morbidité et de mortalité cardiovascu-laire. Le traitement antihypertenseur est alors béné-fique. L'HTA peut être légère (PAD comprise entre 90et 104 mmHg), modérée (PAD entre 105 et 114mmHg) ou sévère (PAD au-delà de 115 mmHg). L'élévation de la PAS entre 140 et 159 mmHg définitl'HTA systolique limite, et, au-delà de 160 mmHg,l'HTA systolique. Celle ci peut être isolée - elle est ditesystolique pure - ou associée à une élévation de la PAD.Les facteurs agissant sur la régulation de la pressionartérielle sont nombreux : barorécepteurs, chémoré-cepteurs, ADH et surtout le système rénine - angioten-sine (SRA), cascade enzymatique faisant intervenirplusieurs éléments dont l’angiotensine II.


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L'HTA légère est définie par une PAD comprise entre 90 et104 mmHg. Elle inclut l'HTA limite (PAD entre 90 et 94mmHg).

L'HTA est dite modérée si la PAD est située entre 105 et114 mmHg et sévère au-delà de 115 mmHg.

L'élévation de la PAS entre 140 et 159 mmHg définit l'HTAsystolique limite, et, au-delà de 160 mmHg, l'HTA systo-lique. Celle ci peut être isolée - elle est dite systolique pure- ou associée à une élévation de la PAD.

Physiopathologie

L'HTA est une maladie artérielle.

L'ensemble du système vasculaire est altéré.

Les artérioles sont le siège de phénomènes de vasoconstric-tion neurohumorale ou d'adaptation structurale avec épais-sissement de la paroi et réduction de la lumière vasculaire.

Les gros troncs artériels où règne l'élévation de pression(aorte et artères de conduction périphériques) sont épaissiset peu compliants; leur diamètre est augmenté. Il est possible grâce à des techniques d'investigation vascu-laire non invasives telle que le Doppler pulsé de déceler trèstôt leurs altérations dans l'évolution de l'hypertension.

Les facteurs agissant sur la régulation de la pression arté-rielle sont nombreux. Certains sont d’origine neuronale etagissent à court terme, voire à très court terme par l’inter-médiaire des barorécepteurs ou des chémorécepteurs.D’autres sont d’origine hormonale et agissent au long cours :l’hormone antidiurétique (ADH) et surtout le système réni-ne - angiotensine (SRA), cascade enzymatique faisant inter-venir notamment l’angiotensine II.

Étiologie

- Dans environ 95 % des cas, l’HTA est dite essentielle carson étiologie est sans cause décelable ou démontrée.

- Très rarement, l’HTA est dite secondaire car son étiologieest connue. Elle peut par exemple être due à :

. une affection rénale, une affection surrénalienne (Cushing,phéochromocytome), acromégalie, etc.. ,

. une coarctation,

. une origine iatrogène.

INSUFFISANCE CARDIAQUE

Généralités

Le nombre de sujets souffrant d'insuffisance cardiaque dansle monde (environ 15 millions) est en augmentation.

Le pronostic de l'insuffisance cardiaque est mauvais : 62 %des hommes et 42 % des femmes meurent dans les 5 annéesqui suivent le début de leur insuffisance cardiaque malgréun traitement digitalo-diurétique.

Chez les patients en classe IV de la NYHA (dyspnée surve-nant même au repos), la mortalité à un an est de 50 %.

L'insuffisance cardiaque chronique est un syndrome et n'estpas une maladie en soi : les deux étiologies les plus fré-quentes sont l’insuffisance coronaire et l’HTA.

Certaines étiologies demandent un traitement approprié,notamment chirurgical. Certaines circonstances peuventaggraver l'insuffisance cardiaque, et leur traitement permetparfois le retour à un équilibre : troubles du rythme, fièvre,anémie, erreur de régime ou de traitement.

Un certain nombre de mécanismes compensateurs existentdont la mise en action dépasse parfois les buts initiaux :c’est le cas de la stimulation du SRA.

Il peut exister des insuffisances cardiaques à débit élevé.

L’insuffisance cardiaque résulte d’une dysfonction systo-lique et/ou d’une dysfonction diastolique. Cette dysfonctionpeut être secondaire à une surcharge volumétrique, une sur-charge barométrique, une altération myocardique d’origineischémique (cardiopathie ischémique) ou primitive (cardio-myopathies).

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En brefL'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapa-cité du cœur à assurer dans des conditions normalesle débit sanguin nécessaire aux besoins métaboliqueset fonctionnels des différents organes. Il s’agit d’unsyndrome et non d’une maladie en soi : les deux étio-logies les plus fréquemment impliquées sont l’insuffi-sance coronaire et l’HTA.L’insuffisance cardiaque résulte d’une dysfonctionsystolique et/ou d’une dysfonction diastolique, le plussouvent intriquées. Elle peut atteindre le cœur gauche,le cœur droit, ou les deux . L’hypertrophie ventriculai-re gauche peut entraîner une gêne au remplissage dias-tolique et des perturbations systoliques génératricesd’insuffisance cardiaque.


Dossier 1999, XX, 4

Dysfonction systolique et dysfonction diastolique sont leplus souvent intriquées.

Définition

L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité ducœur à assurer dans des conditions normales le débit san-guin nécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnelsdes différents organes.

L’insuffisance cardiaque est le plus souvent secondaire àune altération de la contractilité du ventricule gauche, soitprimitive, soit secondaire. Dans ce dernier cas, il peut s’agir :

- d’une réduction de la masse contractile (séquelle d’infarc-tus du myocarde),

- d’une altération qualitative du myocarde (éthylisme, chi-miothérapies anticancéreuses...),

- d’un obstacle à l’éjection ventriculaire (HTA, rétrécisse-ment aortique),

- ou bien d’une surcharge en volume (insuffisance mitraleou aortique).

Ces manifestations cliniques d’insuffisance cardiaque peu-vent être consécutives à une gène du remplissage sanguindu cœur (rétrécissement mitral, péricardite constrictive,trouble du rythme paroxystique), ou à une augmentation duretour veineux (anévrisme artérioveineux, anémie, béribéri,hyperthyroïdie, maladie de Paget).

Clinique

L’insuffisance cardiaque peut schématiquement atteindre lecœur gauche, le cœur droit, ou les deux (insuffisance car-diaque gauche, droite, globale). Avant de devenir permanente, elle ne s'extériorise habituel-lement que lorsque les besoins de l'organisme sont accrus(par exemple, à l’occasion d'un effort).

L'expression clinique est liée à :

- l’accroissement des pressions en amont des cavitésconcernées, déterminant l'apparition de signes d’insuffisan-ce cardiaque congestive: en amont du cœur gauche (œdèmepulmonaire), en amont du cœur droit (hépatomégalie,œdème des membres inférieurs, etc.),

- ainsi qu'à l'insuffisance de débit en aval.

L’hypertrophie ventriculaire gauche, qui constitue uneadaptation à une surcharge mécanique, peut entraîner unegêne au remplissage diastolique et des perturbations systo-liques génératrices d’insuffisance cardiaque.

SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINEET HYPERTENSION ARTÉRIELLE

Voies de formation de l’angiotensine II

Figure 1

1. Voie de formation principale

L’angiotensinogène est une glycoprotéine principalementsynthétisée dans le foie.Les estrogènes, les glucocorticoïdes, les hormones thyroï-diennes et l’inflammation augmentent sa synthèse (21).Son catabolisme est assuré par la rénine qui clive l’angio-tensinogène en angiotensine I et en des-angiotensine I-angiotensinogène, grosse glycoprotéine inactive.

Une liaison positive a été retrouvée dans plusieurs popula-tions entre HTA essentielle et le gène de l’angiotensinogè-ne dont le variant le plus commun (M235T) est associé àune élévation de l’angiotensinogène plasmatique (6, 14, 15).

Génétiquement, le polymorphisme du gène de rénine nesemble pas pouvoir être mis en relation avec l’HTA (24, 26).

1.1. De la rénine

La rénine est une aspartylprotéase qui clive un substrat,l’angiotensinogène, pour donner l’angiotensine I.Elle est synthétisée dans le rein mais aussi dans les ovaires,le chorion et dans l’œil sous forme de pré-prorénine.

Après sa maturation, la pré-prorénine peut connaître deuxdestinations : soit la sécrétion extracellulaire directe sousforme de prorénine inactive, soit la sécrétion sous forme derénine mature active.

10

En brefL’angiotensinogène est une glycoprotéine cataboliséepar la rénine en angiotensine I, elle-même transforméeen angiotensine II par l’enzyme de conversion.L’angiotensine II est l’effecteur principal de l’activitéet de la régulation du système rénine angiotensine. Ellepossède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2. L’activation des récepteurs AT1 par l’angiotensine IIest à l’origine de ses effets physiologiques et poten-tiellement délétères. À long terme, ce système inter-vient dans le remodelage cardiaque et l’hypertrophiemyocardique, le dépôt de collagène interstitiel etl’augmentation des résistances artériolaires.Les récepteurs AT2 pourraient être impliqués dans lacroissance embryonnaire et la différenciation tissulaire.


Dossier 1999, XX, 4

Cette maturation de prorénine en rénine n’a lieu que dansles granules de sécrétion des cellules myoépithélioïdes desartérioles afférentes aux glomérules rénaux, granules oùelle est stockée (appareil juxto-glomérulaire).

La dégranulation de ces structures et donc la libération derénine peut être contrôlée de plusieurs manières (16) :

* Par les neurotransmetteurs : les agonistes et les antago-nistes α et β du système sympathique et les anesthésiquesinterfèrent avec la sécrétion de rénine. Les agonistes α inhi-bent sa sécrétion alors que les alpha bloquants la stimulent.Inversement, les β bloquants diminuent sa sécrétion alorsque les agonistes adrénergiques β l’augmentent (17).

* Par barosensibilité : l’augmentation ou la diminution dela pression sanguine sur les cellules myoépithélioïdes del’appareil rénal inhibent ou stimulent respectivement lalibération de rénine.

* Par la macula densa, adjacente aux cellules juxtaglomé-rulaires : le passage d’une solution hyponatrémique ou ladiminution de flux de NaCl sur la macula densa stimule lalibération de rénine, alors que le passage d’une solutionhypernatrémique ou l’augmentation de flux de NaCl vaentraîner l’effet inverse.

* Par l’angiotensine II: c’est un rétro-contrôle négatifqu’exerce l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine.

1.2. De l’angiotensine I

L’angiotensine I est un décapeptide biologiquement inactifdont le clivage de l’histidine et de la leucine carboxytermi-nales par l’enzyme de conversion donne l’angiotensine II.

11

l’angiotensinogène en angiotensine II. Fig01(g14).

- t-PA- Kallikreine - Enzyme (s)- Tonine non rénine

- Plasmine- Cathepsine G - t-PA- Elastase- EDPAE - Cathepsine G

- CAGE - Cathepsine G - Chymase

EC : enzyme de conversion de l'angiotensineCAGE : chymostatin-sensitive angiotensin generating enzymeEDPAE: endothelium-derived prorenin activating enzymet-PA: tissue- plasminogen activator.

Dzau.JV,J.Hypertens.1993 : vol 11(suppl 3 ) : S14

Angiotensinogène

Prorénine Rénine

Angiotensine I

EC

Angiotensine II

- Tonine

Figure 1 : Les différentes voies de production de l’angiotensine II (9)

ECA : enzyme de conversion de l’angiotensine I

ECA


Dossier 1999, XX, 4

1.3. De l’enzyme de conversion de l’angiotensine

L’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA) ou kini-nase II est un dipeptide capable d’hydrolyser les deux der-niers acides aminés de l’extrémité carboxyterminale de cer-tains peptides.

Son action s’exerce sur de nombreux substrats dont l’an-giotensine I, transformée en angiotensine II vasopressive,mais aussi sur les bradykinines vasodilatatrices qu’ellecatabolise. La distribution de l’ECA est ubiquitaire, au niveau de l’épi-thélium de tous les tissus.

Au niveau rénal, l’ECA est présent dans le pôle apical de labordure en brosse des cellules épithéliales du tube contour-né proximal.

Le polymorphisme I/D (insertion/délétion) du gène del’ECA explique environ 30 à 40 % de la variance phénoty-pique de la concentration plasmatique interindividuelled’ECA. Une variation génétique de l’expression de l’ECAsur différents tissus pourrait expliquer les relations posi-tives entre le polymorphisme I/D et l’insuffisance coronai-re, l’hypertrophie ventriculaire gauche, la progression de lanéphropathie diabétique (14).

1.4. De l’angiotensine II

L’angiotensine II est l’effecteur principal de l’activité phy-siologique du SRA et de sa régulation. L’angiotensine II,outre son internalisation par les récepteurs, est dégradée pardes angiotensinases (carboxypeptidases, aminopeptidases,endopeptidases).

2. Voies de formation secondaires

L’ECA n’est pas la seule enzyme capable de transformerl’angiotensine I en angiotensine II, et une partie de cettesynthèse peut être conservée malgré l’inhibition totale del’ECA. Ainsi, un groupe d’enzymes tissulaires présent au niveauaortique et dénommé CAGE (Chymostatin sensitiveAngiotensin II Generating Enzyme) peut réaliser cettetransformation, ainsi qu’une enzyme présente chez l’hom-me au niveau du cœur et des vaisseaux, la chymase.

L’affinité de la chymase pour l’angiotensine I est nettementsupérieure à celle de l’ECA. Elle serait responsable de 75%de la production intracardiaque d’angiotensine II chezl’homme (28, 29).

D’autres enzymes tissulaires (t-PA, cathepsine G et tonine)transforment directement l’angiotensinogène en angiotensi-ne II (Figure 1) (9).

Récepteurs spécifiques de l’angiotensine II

L’angiotensine II possède 2 types de récepteurs tissulaires :AT1 et AT2, différenciés par leur structure, leur rôle phy-siologique et leurs affinités pour certains antagonistes(Tableaux I et II) (13, 22).

1. Récepteur AT1

Le récepteur AT1 est une protéine mise en évidence sur lescellules musculaires lisses, la corticosurrénale, les reins, lecœur, le cerveau, l’hépatocyte.

Il est le seul récepteur impliqué dans les effets physiolo-giques actuellement connus de l’angiotensine II ( 13).La fixation de l’angiotensine II à sa surface entraîne l’acti-vation d’une phospholipase C par l’intermédiaire d’uneprotéine G, ce qui aboutit au clivage des phosphoinositidesen inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (secondsmessagers).L’IP3 se fixe sur les structures spécifiques du réticulum sar-cosplasmique, ce qui provoque l’ouverture de ses canauxcalciques et la sortie du calcium stocké dans le réticulum ausein du cytoplasme.Cette sortie crée une augmentation rapide du taux de cal-cium libre intracellulaire. Simultanément, une entrée massi-ve de calcium du milieu extracellulaire vers le milieu intra-cellulaire par les canaux calciques membranaires renforcela teneur en calcium libre intracellulaire.Ce dernier active la kinase de la chaîne légère de myosine,favorisant l’interaction actine-myosine qui aboutit à lacontraction de la cellule musculaire lisse.

Le diacylglycérol va entraîner l’activation de la protéine-kinase C responsable de la phosphorylation de diverses pro-téines.

À long terme, ce système intervient dans le remodelage car-diaque et l’hypertrophie myocardique, le dépôt de collagè-ne interstitiel et l’augmentation des résistances artériolaires.

2. Récepteur AT2

Le récepteur AT2 a été mis en évidence dans différents tis-sus (Tableaux I et II) (13, 22).

Il est exprimé de manière plus importante dans les tissusembryonnaires, puis se raréfie ou disparaît après le déve-loppement fœtal.Chez l’homme, il est retrouvé au niveau du muscle lissevasculaire, du cœur, des reins, de la médullosurrénale et ducerveau. Les récepteurs AT2 pourraient être impliqués dans la crois-sance embryonnaire et la différenciation tissulaire.

12



Tableau I : Classification des récepteurs de l’angiotensine II (8)

Récepteurs AT1 Récepteur AT2

Structure 7 domaines transmembranaires 7 domaines transmembranaires

359 acides aminés 363 acides aminés

Isoformes AT1A et AT1B (chez les rongeurs)

Biochimie

Sensibilité aux oui nonagents réducteurs

Sensibilité aux oui nonanalogues du GTP

Effets Principaux effets physiologiques Apoptose, différenciation neuronalede l’angiotensine II

Division cellulaire Inhibition de la prolifération cellulaire.

Tableau II : Caractéristiques des sous types AT1 et AT2 des récepteurs de l’angiotensine II (10)

Récepteurs AT1 Récepteur AT2

Distribution Aorte, rein, glande surrénale, cœur, foie, Tissus fœtaux, cerveau, ovaire, utérus, cerveau, poumon glande surrénale, cœur

Fonction Vasoconstriction, contractilité cardiaque, Inhibition de la prolifération cellulairesécrétion d’aldostérone, hypertrophie Apoptose cellulaireet hyperplasie cellulaire. Rôle dans la différenciation cellulaire

Voies de signalisation Adényl cyclase ? ↑ phospholipase A2↑ phospholipase C ↓ GMPc↑ phospholipase D ↑ tyrosine phosphatase↑ phospholipase A2 ↑ courant K+↑ phosphorylation de tyrosine ↑ synthèse des prostaglandines

Localisation génique AT1a : chromosome 17 de ratAT1b : chromosome 2 de ratAT1 : chromosome 3 humain


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Effets connus de l’angiotensine II (3, 11, 18, 20, 23)

L’activation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II est àl’origine de ses effets physiologiques et potentiellementdélétères (Tableau III, Figure 2).Les conséquences cliniques de la stimulation permanentedes récepteurs AT2 par les taux élevés d’angiotensine II cir-culantes reste à évaluer.

HYPERTENSION ARTÉRIELLEET STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Généralités (1, 2, 5, 27)

Les thérapeutiques antihypertensives visent à normaliser leschiffres des pressions artérielles systolique et diastoliqueafin de prévenir les complications de l’hypertension arté-rielle (HTA). En effet il existe une relation positive entrel’élévation de la pression artérielle et la survenue de mala-dies cardiovasculaires : accidents vasculaires cérébraux,insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, maladie coro-naire, artériographies oblitérantes des membres inférieurs,anévrismes et dissections aortiques.

D’autres cofacteurs de risque cardiovasculaire peuvent êtreassociés à l’HTA. Leur présence doit être prise en comptedans la stratégie thérapeutique anti HTA (Tableau IV).Certains sont modifiables (tabac, dyslipidémies, diabètesucré), d’autres non (âge, sexe masculin, antécédents per-sonnels ou familiaux de maladie cardiovasculaire).

Le traitement non médicamenteux de l’HTA

1. Règles hygiéno-diététiques

Le traitement de l’HTA comporte des règles hygiéno-diété-tiques. Elles sont proposées à tout hypertendu, quel que soitson niveau tensionnel, en première intention.

Dans les cas d’HTA limite (PAS < 160 mmHg et PAD < 95mmHg) sans facteurs de risque associés, elles permettent defaire baisser la PAD de quelques mmHg et de retarder oudiminuer les doses d’un traitement médicamenteux antihypertenseur : réduction des apports de sel (3 g/j), des bois-sons alcooliques (moins de 30 grammes d’alcool par jour),activité physique quotidienne suffisante, réduction de sur-charge pondérale, arrêt du tabac.

2. Traitement des facteurs de risquecardiovasculaires associés

Le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires asso-ciés est indispensable : correction de dyslipidémie, prise encharge du diabète...

Le traitement médicamenteux de l’HTA

1. Mise en route

La mise en route d’un traitement médicamenteux est déci-dée en fonction du niveau des chiffres tensionnels, de l’âge,des cofacteurs de risque et des antécédents cardiovasculaires.

Les recommandations actuelles selon les facteurs de risquesprésents (âge, dyslipidémie, diabète, tabac, etc...) sont résu-mées dans le tableau IV.

L’objectif manométrique du traitement est d’abaisser lapression à moins de 140/90 mmHg chez le sujet de moinsde 60 ans. Dans l’HTA systolique isolée de la tranche 60-80ans, le niveau à atteindre pour la PAS est < 160 mmHg,indépendamment de la PAD.

Un objectif tensionnel < 90/140 mmHg a été recommandépar des groupes d’experts ; cet objectif est abaissé à 85/130mmHg pour le diabétique et l’insuffisant rénal.

14

En brefLes thérapeutiques antihypertensives visent à normali-ser les chiffres des pressions artérielles systolique etdiastolique afin de prévenir les complications de l’hy-pertension artérielle (HTA). Le traitement non médicamenteux de l’HTA comportedes règle hygiéno-diététiques et le traitement des fac-teurs de risque cardiovasculaires (arrêt du tabac, cor-rection de la dyslipidémie, prise en charge du diabète).La mise en route d’un traitement médicamenteux estdécidée en fonction des chiffres tensionnels, de l’âge,des cofacteurs de risque ou des antécédents cardiovascu-laires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmHg a étérecommandé ; cet objectif est abaissé à 85/130 mmHgpour le diabétique et l’insuffisant rénal.Les antihypertenseurs actuellement sur le marché serépartissent en huit familles pharmacologiques : lesdiurétiques (diurétiques de l’anse, diurétiques thiazi-diques et diurétiques d’épargne potassique), les vaso-dilatateurs périphériques directs (diazoxide et nitro-prussiate). les antihypertenseurs centraux (clonidine,méthyldopa), bêta-bloquants, les alpha-bloquants péri-phériques, les antagonistes du calcium, les inhibiteursde l’enzyme de conversion et les sartans, antagonistes del’angiotensine II.



Tableau III : Effets de l’angiotensine II et conséquences physiopathologiques lors de sa fixation sur les récepteurs AT1

Effets Conséquences physiopathologiques

Augmentation de la synthèse et de la sécrétion d’aldostéroneAugmentation de la volémie par rétention hydrosodée

Facilitation de la réabsorption tubulaire proximale du sodium

Augmentation de la pression intraglomérulaireVasoconstriction artériolaire rénale Maintien de la filtration glomérulaire

Réduction du débit sanguin rénal avec augmentation de la fraction filtrée

Effet vasopresseur : artériel, veineux, rénal Augmentation des résistances artérielles périphériqueset splanchnique, par contraction des fibres Augmentation de la pré-chargemusculaires lisses des vaisseaux (surtout des artérioles) Redistribution des flux sanguins régionaux

Stimulation du système nerveux sympathiqueEffet cardiaque inotrope positifInduction d’arythmies

Libération de catécholamines

Effet stimulant sur la croissance cellulaire Hypertrophie myocardique et remodelage cardiaquede fibres musculaires lisses cardiaques et vasculaires Dépôt de collagène interstitiel myocardique et vasculaire

Hypertrophie de la paroi artérielle

Effets de l’Angiotensine II et points d’impact des principales famillesantihypertensives

Figure 03

SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE

IEC

ANGIOTENSINE IIANTAGONISTES DEL’ANGIOTENSINE II

RECEPTEURS A L’ANGIOTENSINE IITYPE AT I

ANTAGONISTES BETACALCIQUES BLOQUANTS

DIURETIQUES

ÚÚ DE LA PRESSION ARTERIELLE

RETENTIONHYDROSODEE

VASOCONSTRICTION STIMULATIONSYMPATHIQUE

PROLIFERATION DECELLULES

MUSCULAIRES LISSES

Figure 2 : Effets de l’angiotensine II et points d’impact des principales familles antihypertensives

Bêta-bloquants

Sartans, antagonistes de l’angiotensine II

Diurétiques

Antagonistescalciques Bêta-bloquants

IEC


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Les antihypertenseurs actuellement sur le marché se répar-tissent en huit familles pharmacologiques décrites ci-après.

2. Les diurétiques

2.1 Généralités

L’action anti-HTA des diurétiques est liée à la déplétion ensodium qu’ils entraînent, et, à un moindre degré, à leuraction vasodilatatrice (voire à leur possible retentissementsur le métabolisme lipidique).

Ils se répartissent en 3 sous-groupes : diurétiques de l’anse,diurétiques thiazidiques et diurétiques d’épargne potas-sique. Ils ont en commun des effets indésirables (dyskalié-mie, majoration d’une anomalie du métabolisme gluci-dique, hyperuricémie, asthénie, pollakiurie, possibleimpuissance) qui peuvent être réduits par la recherche dedoses minimales (de l’ordre de 12,5 mg d’hydrochlorothia-zide ou équivalent).Ils complètent l’effet du régime hyposodé. Ils sont tous actifs en une prise par jour et ont un effet addi-tif sur la baisse de la pression sanguine en association avecd’autres antihypertenseurs.

Un diurétique de l’anse et un diurétique thiazidique à faibledose, sont souvent associés à un diurétique d’épargne potas-sique dans le traitement de l’HTA.

2.2. Diurétiques de l’anse

Les diurétiques de l’anse (type furosémide, bumétanide),très puissants hypokaliémiants, actifs en cas d’insuffisancerénale, présentent peu d’intérêt dans l’HTA essentielle noncompliquée.

2.3. Diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés (type hydrochlo-rothiazide, indapamide), puissants hypokaliémiants, sontinactifs en cas d’insuffisance rénale sévère.

2.4. Diurétiques d’épargne potassique

Les diurétiques d’épargne potassique (type spironolactone,amiloride), faiblement natriurétiques, sont contre-indiquésdans l’insuffisance rénale en raison du risque d’hyperkalié-mie.

3. Vasodilatateurs périphériques directs

Les vasodilatateurs périphériques directs sont de puissantsvasodilatateurs : diazoxide et nitroprussiate de sodium(n’existent que sous forme injectable pour le traitementd’urgences hypertensives).

Le minoxidil, actif par voie orale, est réservé à des HTAsévères après échec d’un traitement antihypertenseur asso-ciant au moins deux antihypertenseurs dont un diurétique.

Les principaux effets indésirables communs à ces produitssont des céphalées pulsatiles, une rétention sodée, unetachycardie réflexe et une augmentation du débit cardiaque.

Un terrain coronarien contre-indique leur utilisation, àmoins d’associer un bêta-bloquant à posologie suffisante.

4. Antihypertenseurs centraux

Les antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa)sont des alpha-2-sympathomimétiques actifs au niveau cen-tral bulbaire. Ils entraînent une diminution du tonus sympa-thique vasoconstricteur périphérique.

16

Tableau IV : Recommandations selon les facteurs de risques présents lors de la mise en route d’un traitement antihyper-tenseur

Groupe PA HTA isolée HTA HTA(mmHg) + 1 facteur de risque + plusieurs facteurs de risque

ou atteintes d’organe cible

130-139/85/89 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques± traitement médicamenteux

140-159/90/99 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques+ traitement médicamenteux + traitement médicamenteux

³ 160/100 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques+ traitement médicamenteux + traitement médicamenteux + traitement médicamenteux


Dossier 1999, XX, 4

Leurs principaux effets indésirables sont l’hypotensionorthostatique, la sécheresse buccale, les nausées, la fatigue,la somnolence, la tendance dépressive, l’impuissance.L’interruption de traitement doit être progressive (risqued’effet rebond).

Deux autres représentants de cette famille, la rilménidine etla moxonidine, présentent une incidence moindre d’effetsindésirables, notamment en ce qui concerne la sédation et lasécheresse buccale.

5. Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants agissent principalement en réduisant letonus bêta-adrénergique et en diminuant la sécrétion derénine (et éventuellement en agissant sur le métabolismelipidique).

Ils ont tous une efficacité tensionnelle comparable dans letraitement de l’hypertension artérielle et sont particulière-ment indiqués en cas d’angor et / ou de cardiopathie isché-mique associée.Leurs autres propriétés (cardiosélectivité, activité sympa-thomimétique intrinsèque, activité alpha-bloquante, hydroou lipophilie) peuvent guider le choix dans des circons-tances cliniques particulières.

Leurs effets indésirables les plus fréquents sont l’asthénie,les troubles vasomoteurs, le refroidissement des extrémités,les dyspnées par bronchoconstriction, les troubles du tran-sit intestinal, une possible impuissance, l’insomnie et lescauchemars. Ils peuvent masquer certains signes cliniquesd’hypoglycémie chez le diabétique.

Ils sont contre-indiqués en cas de bradycardie importante,de bloc auriculo-ventriculaire de haut degré non appareillé,d’insuffisance cardiaque décompensée.L’asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructiveet le syndrome de Raynaud contre-indiquent la plupart desbêta-bloquants.

Il est recommandé de ne pas les interrompre brutalement(risque d’effet rebond).

6. Alpha-bloquants périphériques

Les alpha-bloquants périphériques indiqués dans l’HTAsont la prazosine et l’urapidil.Leur efficacité nécessite une déplétion sodée associée.

Leur effet indésirable le plus fréquent est l’hypotensionorthostatique liée à la prise de première dose ou à une aug-mentation rapide de posologie. Une adaptation très progres-sive des doses est donc nécessaire. Ces médicaments sont bien tolérés au plan biologique.

7. Antagonistes du calcium

Les antagonistes du calcium réduisent le tonus vasocons-tricteur calcium-dépendant des fibres musculaires lissesartériolaires, ce qui provoque une vasodilatation donc unebaisse des résistances périphériques.

L’ensemble constitue une classe disparate avec les dihydro-pyridines d’action rapide et de durée courte et les dihydro-pyridines d’action progressive et de durée prolongée, ainsique le vérapamil et le diltiazem.

La prise par voie sublinguale des dihydropyridines du 1er

sous-groupe est déconseillée pour traiter les pousséeshypertensives par risque de chute tensionnelle trop brutale,qui facilite la survenue d’accidents cardio-vasculaires.Le 1er sous-groupe est également déconseillé pour le traite-ment au long cours de l’HTA, le nombre de prises pouvantêtre supérieur à 2/jour, et une stimulation sympathiqueréflexe pouvant survenir.

Les dihydropyridines sont contre-indiquées dans la grossesse.Le vérapamil et le diltiazem sont contre-indiqués en casd’insuffisance cardiaque décompensée, de bradycardie oude bloc auriculo-ventriculaire non appareillé et de sténoseartérielle sur rein unique.

Leurs effets indésirables les plus fréquents sont les cépha-lées, les flushs, les œdèmes des membres inférieurs insen-sibles aux diurétiques (donc à éviter en cas de mauvaise cir-culation veineuse préalable), les palpitations (dihydropyri-dines), la constipation (vérapamil).

8. Médicaments agissant spécifiquementsur le système rénine angiotensine

(4, 8, 12, 19, 25)

Du fait de l’importance du système rénine angiotensinedans la régulation de l’homéostasie cardio-vasculaire, lesrecherches en matière d’antihypertension ont porté sur :

1) l’inhibition de la rénine : des peptides dépourvus d’acti-vité biologique mais présentant une affinité pour la rénineplus forte que celle de l’angiotensinogène, ainsi que desanticorps anti-rénine ont été développés. Ils ne sont pasencore utilisés en clinique.

2) l’inhibition de l’angiotensine II :

- la saralasine, analogue structural peptidique de l’angioten-sine II est un outil pharmacologique,

- les IEC sont une famille d’antihypertenseurs actifs parvoie orale,

- les sartans, antagonistes non peptidiques de l’angiotensineII, sont indiqués dans le traitement de l’hypertension arté-rielle essentielle.

17


Dossier 1999, XX, 4

8.1. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) réduisentles concentrations plasmatiques d’angiotensine II et d’aldo-stérone et augmentent celles de la bradykinine.La baisse de PA sera comparable à celle obtenue avec lesautres antihypertenseurs, cependant, elle est d’autant plusmarquée que le système rénine-angiotensine est stimulé audépart.Ainsi, de fortes baisses de PA peuvent survenir en cas dedéplétion sodée préalable.

Le meilleur rapport efficacité / tolérance est obtenu en uti-lisant de faibles doses d’IEC associées à un régime hyposo-dé ou à de faibles doses de diurétique.

Ils sont contre-indiqués en cas d’œdème angioneurotique,de sténose bilatérale des artères rénales, d’hyperkaliémie,de grossesse.

Ils sont habituellement bien tolérés. Leur effet indésirablecommun le plus fréquent est une toux sèche, principalecause d’arrêt de traitement. Le risque d’insuffisance rénaleimplique la surveillance de la créatinine, surtout chez lespatients préalablement déshydratés. Les IEC entraînent un risque majoré d’hyperkaliémie lors-qu’ils sont associés aux diurétiques hyperkaliémiants.

En cas d’insuffisance rénale, la posologie est adaptée enfonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précau-tion est de mise également chez la personne âgée, en cas dedéplétion sodée ou en cas d’association à un diurétique.

Les patients hypertendus avec antécédent d’infarctus dumyocarde, d’insuffisance cardiaque, de néphropathie glo-mérulaire avec protéinurie primitive ou secondaire au dia-bète insulino-dépendant sont de bons candidats au traite-ment par IEC.

8.2. Sartans : antagonistes de l’angiotensine II

Les sartans, antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII, font partie des traitements les plus récents de l’HTA.

Le blocage des récepteurs de l’angiotensine II par les sar-tans entraîne une augmentation des concentrations plasma-tiques d’angiotensine II, sans incidence sur celle de brady-kinine.La baisse de PA est comparable à celle obtenue avec lesautres antihypertenseurs, sans toutefois nécessiter une sti-mulation préalable du système rénine-angiotensine.

L’association à une faible dose de diurétique permet depotentialiser l’efficacité antihypertensive.Ils sont bien tolérés et leurs effets indésirables les plus fré-quents sont des céphalées, des infections respiratoireshautes, des douleurs musculosquelettiques.

La fréquence de la toux est comparable à celle du placebo,ce qui les différencie des IEC.Ils sont contre-indiqués en cas de sténose bilatérale desartères rénales, d’hyperkaliémie et de grossesse.

En cas d’insuffisance rénale, la posologie est à adapter enfonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précau-tion est de mise également chez la personne âgée et danstoute situation de déplétion sodée ou en cas d’association àun diurétique.

Le losartan est le premier antagoniste non peptidique desrécepteurs AT1 de l’angiotensine II, actif par voie orale, àlongue durée d’action, utilisé chez l’homme.Agréé en 1995 par la FDA aux États-Unis, il est devenu lechef de file d’une nouvelle famille d’antihypertenseurs.

Les antagonistes non peptidiques de l’angiotensine II sontsubdivisés en plusieurs familles chimiques :

- les biphényltétrazoles (losartan, candésartan, irbésartan),

- les non biphényltétrazoles ( éprosartan, telmisartan ),

- les non hétérocycliques (valsartan).

Losartan, valsartan, éprosartan sont des antagonistes com-pétitifs des récepteurs de l’angiotensine I ; irbésartan, can-désartan et telmisartan sont des antagonistes non compéti-tifs des récepteurs de l’angiotensine II.

9. Choix de la première prescription

Le choix de la première prescription est fonction des carac-téristiques du patient : âge, pathologies associées, antécé-dents cardiovasculaires, risque d’effets adverses, contre-indications absolues ou relatives.

L’appartenance du patient à certains groupes à risque orien-te le choix :

- Sujets âgés : diurétiques, bêta bloquants (discuté), anta-gonistes du calcium, IEC, antihypertenseurs centraux, sar-tans.

- Insuffisants cardiaques : diurétiques, IEC, bêta-bloquants(sous certaines conditions), alphabloquants, sartans, etéventuellement dihydropyridines.- Insuffisants coronaires : bêta-bloquants, antagonistes ducalcium.

- Diabète non insulino dépendant : inhibiteurs calciques,IEC, sartans

- Post infarctus : bêta-bloquants, IEC.

- Grossesse : méthyldopa, clonidine, labétalol, bêta-bloquants(IEC et anticalciques sont contre-indiqués).

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10. Construction de la prescription

La capacité du traitement antihypertenseur à réduire lerisque cardiovasculaire n’est bien démontrée que pour lesdiurétiques et la bêta-bloquants, en traitement de premièreintention.

L’évaluation est en cours pour les IEC, les antagonistes ducalcium et les sartans.

En dehors du cas de l’urgence hypertensive, la prescriptiondans l’HTA permanente doit se faire par étapes :

- La première étape est une monothérapie ou une associa-tion de diurétiques (thiazidique ou de l’anse + diurétiqued’épargne potassique) ou une bithérapie à faibles dosesfixes avec des médicaments ayant l’AMM dans le traite-ment de première intention. Par ordre décroissant du rap-port efficacité (en terme de mortalité-morbidité) / toléran-ce, les antihypertenseurs utilisables sont les diurétiques, lesbêta-bloquanst, les IEC, les antagoniste du calcium, lesalpha-bloquants.

- En cas d’inefficacité totale après 3 à 4 semaines de trai-tement ou en cas d’effets indésirables graves ou gênants,il faut changer de classe thérapeutique (au sein de la listeprécédente).

- En cas d’efficacité insuffisante (à dose maximale recom-mandée), une bithérapie est entreprise comportant notam-ment les associations diurétique + un représentant d’une desprécédente.

- En cas d’échec de la bithérapie, et après avoir écarté lesdéfauts d’observance, d’apport sodé excessif, d’agentsantagonistes ou presseurs, une trithérapie peut parfois êtrenécessaire. Les schémas les plus efficaces sont :

- diurétique + bêta-bloquant + dihydropyridine ou alphabloquant ou vasodilatateur direct,

- diurétique + IEC ou sartan + antagoniste du calcium,

- diurétique + bêta-bloquant ou antagoniste du calcium ouIEC ou sartan + antihypertenseur central.

Remarque : seuls les bêta-bloquants et les diurétiques ontfait la preuve de leur efficicté dans la réduction des compli-cations cardiovasculaires de l’HTA.

INSUFFISANCE CARDIAQUEET STRATEGIES THERAPEUTIQUES (7)

Ce chapitre s’inspire de l’expérience nord américaine(Consensus recommandations for the management of chro-nic heart failure) en matière de prise en charge de l’insuffi-sance cardiaque.

Prévention

Trois stratégies de prévention sont envisagées selon la chro-nologie de l’atteinte cardiaque.

1. Prévention d’une première défaillance ou atteinte

Le traitement des facteurs de risque coronaire courammentimpliqués dans le développement de l’insuffisance car-diaque (hypertension, hyperlipidémie, tabagisme) permetd’en réduire le risque de survenue ainsi que la mortalité.

2. Prévention de défaillance ou atteinte secondaires

La reperfusion myocardique à la phase aiguë de l’infarctus,par agent thrombolytique ou angioplastie directe, dans lescas d’infarctus aigu du myocarde, ainsi que l’emploi d’an-tagonistes neurohormonaux (IEC ou bêta bloquants) dans lepost-infarctus immédiat, permettent de réduire la mortalitéen particulier chez les patients ayant une atteinte myocar-dique préexistante.

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En brefTrois stratégies de prévention sont envisagées selon lachronologie de l’atteinte cardiaque : premièredéfaillance ou atteinte, défaillance ou atteinte secon-daires, aggravation après atteinte. Le traitement non médicamenteux de l’insuffisancecardiaque chronique due à une dysfonction systoliquedu ventricule gauche fait notamment appel à desmesures générales (arrêt du tabac, réduction pondéra-le, contrôle de l’hypertension artérielle, améliorationde la condition physique...) et à des mesures visant àstabiliser l’équilibre hydrique. L’arsenal thérapeutique comprend : 1) des médica-ments dont l’efficacité est établie : les diurétiques, lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion généralementassociés aux diurétiques, certains bêta-bloquants (car-védilol et bisoprolol), les digitaliques ; 2) des médica-ments dont l’efficacité reste à établir : hydralazine etdinitrate d’isosorbide, sartans, antagonistes de l’aldo-stérone (spironolactone)...


Dossier 1999, XX, 4

3. Prévention de l’aggravation après atteinte

Chez les patients présentant une dysfonction systoliqueventriculaire gauche (avec ou sans symptômes) consécutiveà une atteinte ischémique ou non ischémique récente, l’em-ploi d’un antagoniste neurohormonal (IEC ou bêta blo-quant) permet de réduire le risque de développer une insuf-fisance cardiaque sévère ainsi que le risque de mortalité.

Des études cliniques confirment ces propriétés :

- SAVE : Survival and Ventricular Enlargement Trial (cap-topril versus placebo),

- AIRE : Acute Infarction Ramipril Efficacy trial (ramiprilversus placebo),

- TRACE : Trandolapril Cardiac Evaluation Study (trando-lapril versus placebo),

- SOLVD : Study of Left Ventricular DysfunctionPrevention trial (énalapril versus placebo).

- SAVE, AIRE, TRACE, ISIS IV, étude de consensus I ...

Traitement

La prise en charge de l’insuffisance cardiaque varie enfonction de sa cause et de son expression clinique.N’est envisagée ici que la prise en charge thérapeutique del’insuffisance cardiaque chronique due à une dysfonctionsystolique du ventricule gauche.

1. Mesures générales

Plusieurs mesures générales sont applicables chez la majo-rité des insuffisants cardiaques chroniques.

1.1. Mesures visant à diminuer le risque d’une nouvelleatteinte cardiaque : arrêt du tabac chez le coronarien,réduction pondérale chez l’obèse, contrôle de l’hyperten-sion artérielle, de l’hyperlipidémie, du diabète sucré, res-triction - ou suppression dans les cardiomyopathies - desboissons alcoolisées.

1.2. Mesures visant à stabiliser l’équilibre hydrique :Apport liquidien journalier ² 3 litres, apport de chlorure desodium journalier ² 3 g.

1.3. Mesures visant à améliorer la condition physique

Les exercices physiques modérés sont encouragés, endehors des phases de décompensation aiguë et après éva-luation clinique, voire un protocole d’entraînement phy-sique contrôlé.

1.4. Mesures recommandées pour certains types d’insuffi-sants cardiaques

- Ralentissement de la réponse ventriculaire dans le cas defibrillation auriculaire ou autres tachycardies supraventricu-laires.

- Administration d’anticoagulants en cas de fibrillationauriculaire ou de risque d’accident embolique.

- Revascularisation coronaire en cas de symptomatologieangineuse (considérée comme optionnelle chez les patientsà myocarde ischémique mais fonctionnel).

- Chirurgie valvulaire en cas de valvulopathie importante.

1.5. Autres mesures recommandées

- Immunisation vaccinale contre Influenzae et pneumocoque.

- Surveillance étroite des patients afin de prévenir ou détec-ter suffisamment tôt les signes d’aggravation clinique.

1.6. Erreurs thérapeutiques à éviter

- Emploi d’antiarythmiques pour supprimer les arythmiesventriculaires asymptomatiques.

- Emploi de la plupart des antagonistes calciques.

- Emploi d’antiinflammatoires non stéroïdiens.

2. Médicaments à efficacité établiedans l’insuffisance cardiaque

2.1. Diurétiques

Les diurétiques antagonisent la rétention hydrosodée dansl’insuffisance cardiaque et leur emploi se justifie pour troisraisons : ils sont plus rapidement actifs que les autresclasses dans l’amélioration de la symptomatologie ; ce sontles seuls qui permettent un contrôle adéquat de la rétentionliquidienne ; leur usage approprié est un élément clé dusuccès des autres médicaments de l’insuffisance cardiaque.

Ils sont recommandés chez tous les patients insuffisants car-diaques prédisposés à la rétention hydrosodée.

Leur rôle est d’éliminer aussi bien les signes physiques derétention, objectivés par les pressions veineuses jugulaires,que les œdèmes périphériques.

Si une hypotension ou une augmentation de l’urée sanguinesont observées avant l’obtention de résultats, le médecinpeut choisir de ralentir la diurèse. Toutefois, celle-ci doitêtre maintenue jusqu’à disparition de la rétention liquidien-ne d’une part, et aussi longtemps que les variations de pres-sion sanguine et de fonction rénale n’évoluent pas défavo-rablement et restent asymptomatiques, d’autre part.

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La pesée corporelle quotidienne est l’examen le plus cou-rant pour ajuster la posologie et contrôler la réponse au trai-tement diurétique.

Les diurétiques ne sont pas utilisés seuls même si les symp-tômes de l’insuffisance cardiaque sont bien contrôlés. Ils sont généralement associés à un IEC.

Ils peuvent altérer l’efficacité et modifier la toxicité desautres médicaments de l’insuffisance cardiaque. Ainsi, un sous dosage en diurétiques peut entraîner unerétention hydrosodée ce qui diminue la réponse aux IEC etaugmente le risque iatrogène avec les bêta-bloquants. Un surdosage peut entraîner une déplétion volémique majo-rant le risque d’apparition, d’une part d’hypotension sousIEC et sous vasodilatateurs, d’autre part d’insuffisancerénale sous IEC et sartans.

La résistance aux diurétiques, qui accompagne la progres-sion de l’insuffisance cardiaque, peut être levée par l’admi-nistration intraveineuse de ces diurétiques, ou par l’admi-nistration d’au moins deux diurétiques ou par l’emploi (surune courte durée) de médicaments augmentant le flux san-guin rénal (dopamine, dobutamine), ou par la levée d’unéventuel hyperaldostéronisme secondaire.

La résistance aux diurétiques peut être liée à l’emploiconcomitant d’antiinflammatoires non stéroïdiens.

2.2. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Cinq inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sontactuellement autorisés par la FDA dans le traitement del’insuffisance cardiaque chronique : captopril, énalapril,lisinopril, fosinopril et quinapril. Le ramipril est approuvé pour le traitement de l’insuffisan-ce cardiaque après un infarctus aigu du myocarde.

Ils sont prescrits chez tous les insuffisants cardiaques pardysfonction systolique ventriculaire gauche ne présentantpas d’intolérance ou de contre indications aux IEC. Chezles patients en rétention hydrosodée, les IEC sont générale-ment associés aux diurétiques. Ils sont également recom-mandés chez les patients à dysfonction systolique ventricu-le gauche sans symptômes d’insuffisance cardiaque.

L’évaluation des IEC chez plus de 7000 patients insuffi-sants cardiaques, inclus dans au moins 30 études contrôléescontre placebo, indique une amélioration de la symptoma-tologie et du statut clinique de l’insuffisant cardiaque, unediminution du risque de mortalité aussi bien que du risquecombiné mortalité- hospitalisation.Les bénéfices des IEC ont été observés chez des insuffisantscardiaques de symptomatologie légère, modérée ou sévèreà fraction d’éjection systolique < 35-40 % traités par diuré-tiques avec ou sans digitaliques et chez des patients avec ousans maladie coronaire.

Les IEC sont indiqués dans le traitement à long terme del’insuffisance cardiaque chronique.Ils ne sont pas utilisés pour traiter en urgence des patientsinsuffisants cardiaques réfractaires, relevant d’une théra-peutique intraveineuse en unité de soins intensifs.

Les patients traités par IEC doivent être informés :

- des effets indésirables pouvant apparaître précocement sansgénéralement remettre en cause leur emploi à long terme,

- d’une amélioration des symptômes qui peut ne pas appa-raître avant plusieurs semaines ou mois de traitement,

- d’une réduction du risque d’aggravation de l’insuffisancecardiaque par les IEC même si la symptomatologie nerépond pas favorablement au traitement.Bien que les études cliniques suggèrent une équivalence del’efficacité de tous les IEC dans l’insuffisance cardiaque, lapréférence doit être donnée aux IEC spécifiquement éva-lués dans les études de large échelle, et à posologie validée.

2.3. Bêta-bloquants

Bien que plusieurs bêta-bloquants aient donné des résultatsencourageants au cours d’études cliniques contrôlées, seulsle carvédilol et le bisoprolol ont démontré leurt intérêt dansle traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

Les bêta-bloquants ont maintenant été évalués sur près de10 000 patients insuffisants cardiaques dans au moins 20études cliniques contrôlées contre placebo. Toutes incluentdes patients atteints de dysfonction systolique (fractiond’éjection < 35-45 %), déjà traités par diurétiques et IEC,avec et sans digitaliques.

Les résultats indiquent que, comme avec les IEC, le traite-ment à long terme par bêta bloquants peut améliorer lessymptômes et le statut clinique de l’insuffisant cardiaque.Ils contribuent à contrôler le risque d’arythmie ventriculai-re potentiellement létale.

De plus comme pour les IEC, les bêta-bloquants peuventdiminuer le risque de mortalité aussi bien que le risquecombiné mort/hospitalisation. Ces bénéfices sont observéschez des patients déjà traités par IEC, suggérant qu’uneinhibition combinée de 2 systèmes neurohormonaux peutentraîner des effets additifs.

Recommandations :Tous les patients insuffisants cardiaques par dysfonctionsystolique ventriculaire gauche, stabilisés en classe II,(stade léger à modéré) ou en classe III (modéré à sévère) dela NYHA peuvent recevoir un bêta-bloquant ; sauf en cas decontre indication ou intolérance, les bêta bloquants sontgénéralement utilisés conjointement aux diurétiques et IEC.

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Les patients recevant un bêta bloquant doivent être avertis :

- d’effets indésirables pouvant apparaître précocement sansgénéralement remettre en cause leur emploi au long terme.

- d’une amélioration des symptômes qui peut ne pas appa-raître avant 2 à 3 mois de traitement.

- d’une réduction du risque d’aggravation de la maladiemême si la symptomatologie ne répond pas favorablementau traitement.

L’initiation du traitement doit se faire en milieu hospitalier,de façon prudente, à faible dose, chez des patients stables enclasse II ou III. Le traitement doit être arrêté en cas dedécompensation cardiaque.

Des résultats supplémentaires doivent être apportés dansl’étude des bêta bloquants chez des patients non stabilisés,ou chez des patients à symptomatologie classe IV deNYHA, avant de pouvoir les recommander chez ce typed’insuffisants cardiaques.

Les bêta bloquants sont indiqués dans le traitement à longterme de l’insuffisance cardiaque chronique. Ils ne sont pasutilisés pour traiter en urgence des patients insuffisants car-diaques relevant d’une thérapeutique intraveineuse en unitéde soins intensifs.

2.4. Digitaliques

La digoxine est le seul glycoside digitalique évalué dansplusieurs études cliniques contrôlées contre placebo et leseul approuvé par la FDA chez les insuffisants cardiaqueschroniques.

Les résultats des différentes études cliniques contrôléescontre placebo indiquent que le premier bénéfice apportépar la digoxine est l’amélioration des symptômes, du statutclinique et la diminution du risque d’hospitalisation. Ladigoxine ne modifie pas la survie de façon significative.

Recommandations : La digoxine est recommandée pouraméliorer le statut clinique d’insuffisants cardiaques pardysfonction systolique ventriculaire gauche et est utiliséeassociée à un diurétique, un IEC ou un bêta-bloquant.

La digoxine est également recommandée chez les insuffi-sants cardiaques à fibrillation auriculaire rapide, même siles bêta-bloquants peuvent être plus efficaces dans lecontrôle de la réponse ventriculaire au cours d’un effort.

Bien que des médecins utilisent des dosages sériques pourétablir et suivre les posologies de digoxine, le bien fondéd’une telle approche n’est pas clairement démontré.

La digoxine est bien tolérée chez la plupart des patients.Mais ses effets délétères à long terme sur la fonction car-diaque ne sont pas connus.

3. Médicaments dont l’efficacité reste à établir

3.1. Hydralazine et dinitrate d’isosorbide

Une étude - Val-HeFT I - est en cours.

3.2. Sartans : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Aucun sartan n’est approuvé par la FDA dans le traitementde l’insuffisance cardiaque.

L’utilisation de ces médicaments se poursuit dans de nom-breuses études cliniques dont les résultats sont attendus.

Les effets des sartans sur la morbidité et la mortalité ont étéétudiés par rapport aux IEC dans deux études :

- ELITE : Evaluation of Losartan In The Elderly (losartanversus captopril),

- RESOLVD : Randomized Evaluation of Strategies ForLeft Ventricular Dysfunction (candésartan versus énalapril)(étude suspendue).

Du fait de l’absence de résultats concluants démontrant queles sartans sont équivalents ou supérieurs aux IEC dans letraitement de l’insuffisance cardiaque, les recommanda-tions suivantes sont émises :

- ne pas les utiliser pour traiter une insuffisance cardiaquelorsque les IEC n’ont pas été essayés,

- ne pas les substituer aux IEC chez des patients tolérantbien ces derniers.

Plusieurs grandes études multicentriques : ELITE II, Val-HeFT I et CHARM sont en cours, pour évaluer l’effet dessartans sur la survie quand ils sont utilisés en remplacement(ou en association avec) des IEC.

3.3. Antagonistes de l’aldostérone

La spironolactone à faible dose (25 mg/jour) réduit la mor-talité chez des patients insuffisants cardiaques atteints d’unesymptomatologie type IV de la NYHA (étude RALES :Randomized Aldactone Evaluation study).

Son emploi mérite d’être considéré chez des insuffisantscardiaque de stade avancé. L’efficacité et la sécurité desantagonistes de l’aldostérone dans l’insuffisance cardiaquelégère à modéré ne sont pas connues.

Il est nécessaire de surveiller la kaliémie, d’autant que dansl’insuffisance cardiaque, la plupart des patients sont déjàsous IEC.

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Dossier 1999, XX, 4

3.4. Antagonistes calciques

En raison du manque d’efficacité démontrée, les antago-nistes calciques ne sont pas utilisés dans le traitement del’insuffisance cardiaque. Des études à large échelle de nouveaux antagonistes n’ontpas mis en évidence qu’un traitement à long terme amélio-rait la symptomatologie de l’insuffisance cardiaque ou pro-longeait la survie.En terme de sécurité la plupart des antagonistes calciquessont à éviter chez l’insuffisant cardiaque sauf s’ils sontutiles dans le cadre de l’angor ou de l’hypertension artérielle.

Les études cliniques n’ont mis en évidence une sécurité àlong terme que pour l’amlodipine et la félodipine. Il y a uneforte probabilité pour que ces substances n’affectent pas lasurvie (Étude Praise : Prospective Randomized AmlodipineSurvival Evaluation).

La confirmation que l’amlodipine ait un effet favorable surla survie dans le cas de myocardiopathies non ischémiquesrequière des études supplémentaires : étude PRAISE II encours.

3.5. Antiarythmiques

Les antiarythmiques de la classe I (quinidine, flécaïnide,propafénone) ne doivent pas être utilisés chez les insuffi-sants cardiaques et chez des patients ayant une dysfonctionventriculaire gauche sévère bien qu’asymptomatique.

Les antiarythmiques de classe III (amiodarone) ne semblentpas augmenter le risque de mortalité des insuffisants car-diaques chroniques. Ils doivent être préférés aux agents declasse I pour traiter les arythmies auriculaires en cas de dys-fonction ventriculaire gauche.

Étant donné sa toxicité l’amiodarone n’est pas recomman-dée pour prévenir la mortalité en administration systéma-tique avec des médicaments réduisant la mortalité (IEC etbêta bloquants) chez des patients insuffisants cardiaquesdéjà traités. Les médecins doivent surveiller et corriger toutdéséquilibre en potassium et magnésium, cause d’arythmiesauriculaire et ventriculaire ou de perturbation de l’efficaci-té et de la toxicité des antiarythmiques.

3.6. Anticoagulants

Recommandations :

En l’absence d’études définitives il n’existe pas de recom-mandations précises sur la prescription d’anticoagulantschez les insuffisants cardiaques.Néanmoins certains médecins les prescrivent chez despatients présentant des fractions d’éjection ventriculairegauche nettement diminuées et des cœurs dilatés.

D’autres utilisent la warfarine chez des porteurs de thrombicardiaques même si les nombreux thrombi détectés paréchocardiographie n’embolisent pas et que de nombreuxévénement emboliques sont probablement causés par desthrombi non visualisés.Il semble exister un consensus fort pour prescrire une anti-vitamine K chez les patients en fibrillation auriculaire.

3.7. Inotropes positifs intraveineux

Il semble prouvé actuellement que l’emploi à long termed’agents inotropes positifs en perfusions intermittentes aug-mente le risque de mortalité dans l’insuffisance cardiaque.Cependant, il est possible que la perfusion continue d’in-otropes positifs puisse améliorer la qualité de vie depatients dont l’hospitalisation est nécessaire.

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24



DDDDEEEEUUUUXXXXIIIIÈÈÈÈMMMMEEEE PPPPAAAA RRRRTTTTIIIIEEEE :::: MMMMOOOONNNNOOOOGGGGRRRRAAAAPPPPHHHHIIIIEEEESSSS

- Candésar- Candésartantan- Épr- Éprosarosartantan- I- Irbésarrbésartantan- L- Losarosartantan- T- Telmisarelmisartantan- V- Valsaralsartantan

RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES

Présentation

Conservation

PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Mécanisme d’action

Pharmacocinétique1. Absorption - 2. Distribution - 3. Métabolisme - 4. Élimination - 5. Cas particuliers

ÉTUDES CLINIQUES

Dans l’hypertension artérielle

Dans l’insuffisance cardiaque

EFFETS INDÉSIRABLES

Nature et fréquence des effets indésirables

Tolérance biologique

RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES

Indications

Posologie

Contre-indications :

Précautions d’emploi – Mises en garde

Interactions médicamenteuses1. Interactions cliniquement significatives - 2. Interactions pharmacocinétiques

Surdosage


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Présentation (ATACAND® et KENZEN®)

- Comprimés sécables, par 28, en plaquettes thermoformées PVC-PVDC/Aluminium (ATACAND®) ou polypropylè-ne/Aluminium (KENZEN®).

- Dosages : les comprimés dosés à 4 mg sont sécables etblancs, les comprimés à 8 mg sécables et roses.

- Substances auxiliaires : carmellose calcique, hydroxy-propylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magné-sium, amidon de maïs, macrogol 8000 ; oxyde de fer rouge-brun (comprimés d'ATACAND® 8 mg), oxyde de fer rougeE172 (comprimés de KENZEN® 8 mg).

Conservation de la spécialité

- ATACAND® : 24 mois dans un endroit sec à une tempé-rature inférieure à 30°C.

- KENZEN® : 36 mois dans un endroit sec à une tempéra-ture inférieure à 30°C.


Tableau I


Mécanisme d’action (10, 12, 18)

Le candésartan est un antagoniste non compétitif des récep-teurs AT1 de l’angiotensine II. Il bloque ainsi la réponsepressive de l’angiotensine II.

Pharmacocinétique (2, 7, 11, 15, 20)

1. Absorption

Le candésartan-cilexétil est une promédicament : unehydrolyse de la fonction ester se produit au cours de l’ab-sorption digestive, libérant le candésartan, substance active.La biodisponibilité absolue du candésartan en solution oraleest de 40 %.

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Candésartan

DCI Candésartan cilexétil

Nom déposé KENZEN® ATACAND®

Laboratoire Takeda Astra France

Classification Pharmacothérapeutique Thériaque : Antihypertenseur/antagoniste Antihypertenseur/antagoniste

de l’angiotensine II de l’angiotensine II

ATC : C09CA04 C09CA04

EphMRA : C09CA C09CA

Renseignements administratifsAMM - KENZEN® 4 mg - ATACAND® 4 mg :

345 694 7 (1998) 345 720 8 (1998)boîte de 28 boîte de 28

- KENZEN® 8 mg - ATACAND® 8 mg : 345 700 7 (1998) 345 726 6 (1998)boîte de 28 boîte de 28

- KENZEN® 16 mg350 857 8 (1999)boîte de 28

Remboursement Sécurité Sociale 65 % 65 % (en cours pour dosage 16 mg)

Agrément aux collectivités oui oui

Liste I I


Dossier 1999, XX, 4

La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rap-port à la solution orale est de 34 %.

Le Tmax est de 5,5 heures.

Les Cmax après administration de 4 mg et 8 mg en compri-més sont respectivement de 28 µg/l et 55 µg/l.

L’absorption n’est pas influencée par la prise alimentaire.

La pharmacocinétique est linéaire pour des doses allant de2 à 16 mg.

2. Distribution

Le volume de distribution (VD) est de 0,13 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.

3. Métabolisme

Le candésartan est partiellement métabolisé au niveauhépatique. Son métabolisme fait intervenir l’isoenzymeCYP2C9 du cytochrome P450.

Le métabolite principal est le CV 15959 (inactif).

4. Élimination

La demi-vie est de 9 heures.

La clairance totale est de 0,37 ml/min/kg.

66 % sont éliminés par voie biliaire et 33 % par voie uri-naire.

5. Cas particulier de l’insuffisant rénal et de l’insuffisant hépatique léger à modéré

Une augmentation de l’aire sous la courbe, de la concentra-tion maximale et de la demi-vie sont observées mais sansqu’il soit nécessaire de réaliser une adaptation posologique.

ÉTUDES CLINIQUES

Cf tableaux II à IV

- Une étude internationale multicentrique, randomisée endouble aveugle (SCOPE (Study on Cognition andPrognosis in the Elderly), candésartan versus placebo. Elleporte sur plus de 4000 patients est en cours.

27

Tableau I - Candésartan : Propriétés physicochimiques (22)

Classe chimique Biphényl tétrazole

Dénomination scientifique carboxylate de (+-)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyl-2-éthoxy-1-[[2-1(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]1H-benzimidazole-7.

Formule brute C33H34N6O6

Formule développée

Masse moléculaire relative 610,67

candésartan

candésartan cilexétil

Tableau II : Candésartan - Études cliniques versus placebo

Méthodologie Inclusion-Exclusion/Évaluation Résultats/Conclusion

Effects of an acute dose of 16 mg candesartan cilexétil on systemic and renal haemodynamics in hypertensive patients - 1997 (5).

ObjectifÉtude des effets de l'administrationd'une dose unique de candésartancilexétil sur l'hémodynamique systé-mique et rénale

MéthodologieÉtude ouverte monocentrique17 patients13 hommes/4 femmes

Schéma posologiqueCandésartan cilexétil :16 mg en prise unique

But de l'étude Comparaison de l'efficacité de plu-sieurs doses de candésartan cilexétilen une prise par jour dans l'hyperten-sion artérielle essentielle

MéthodologieÉtude randomisée, multicentrique endouble aveugle versus placebo238 patients (18 à 75 ans)

Schéma posologique1) 1 semaine de wash-out puis 4 semaines sous placebo2) Traitement : 12 semaines- placebo (n = 43)- candésartan cilexétil 4 mg/j (n = 45)- candésartan cilexétil 8 mg/j (n = 50)- candésartan cilexétil 12 mg /j (n = 48)- candésartan cilexétil 16 mg /j (n = 52)en une prise par jour

Résultats (candésartan/placebo)Pression artérielle : - Effet maximum obtenu au bout de 3 à 4 heures.- Réduction moyenne de 8,7 mmHg, soit 6,5 %(p ≤ 0,001)- Réduction des résistances périphériquestotales : 4,5 % (p ≤ 0,08)

Fonction rénale- Taux de filtration glomérulaire et flux sanguinplasmatique rénal : augmentation malgré uneréduction de la pression artérielle. - Réduction des résistances vasculaires rénalesde 16 % (p ≤ 0,001), avec maintien de la frac-tion de filtration glomérulaire.

Résultats (candésartan/placebo)- Pression artérielle : diminution significative à6 et 12 semaines (p ≤ 0,001)

- A 12 semaines : diminution moyenne de laPAD comprise entre 7,2 mmHg et 8,3 mm HgL’effet se maintient au cours du nycthémèreavec un rapport vallée/pic proche de 80 % pourdes doses allant de 8 à 16 mg

ToléranceLe candésartan est aussi bien toléré que le pla-cebo. Les céphalées sont les effets indésirablesles plus souvent rencontrés. Les paramètres bio-logiques suivis sont restés stables durant l’étude



InclusionPatients inclus au bout d’unepériode de 4 semaines sous pla-cebo, si la PAD est compriseentre 95 et 114 mmHg

ExclusionNR

ÉvaluationEffets hémodynamiques systé-miques et rénaux, mesuréschaque heure sur 4 heures

InclusionLes patients sont inclus lorsquela PAD est comprise entre 95 et114 mmHg

Exclusion : NR

ÉvaluationEfficacité :mesure de la pres-sion artérielle en ambulatoiresur 24 heures.- Tolérance : effets indésirables,paramètres biologiques, ECG.

Conclusion

Conclusion Conclusion de l'article - L'administration d'une dose unique de 16 mg de candésartan cilexétil chez des patients présen-tant une hypertension légère à modérée entraîne une baisse de la pression artérielle moyenne, accompagnée d'une baissedes résistances périphériques totales et d'une augmentation du flux sanguin rénal.

Conclusion CNHIM - Les réductions de la pression artérielle et des résistances périphériques sont significatives mais ils’agit d’une étude ouverte.

Twenty-four hour blood pressure profile of different doses of candesartan cilexétil in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (6).

Conclusion de l'article. L'administration de candésartan cilexétil, à des dosesallant de 4 à 16 mg en une prise par jour entraîne une diminution de la pressionartérielle. L'effet est maintenu pendant 24 heures.

Conclusion CNHIM. Le candésartan entraîne une réduction significative de lapression artérielle par rapport au placebo. Son effet persiste pendant 24 heures etrespecte les variations physiologiques nycthémérales. Sa tolérance est voisine decelle du placebo et il n’y a pas eu de mise en évidence de corrélation entre doseset effets indésirables.

NR : non renseignéPAD : pression diastolique

Tableau II : Candésartan - Études cliniques versus placebo (suite 1)


Candesartan cilexétil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependant antihypertensive effect. Meta-analyse - 1997 (3).

ObjectifEstimation de la relation dose /effetantihypertenseur du candésartan cilexé-til à partir des études disponiblesÉtude de la possible influence del'âge ou du sexe

Méthodologie6 études européennes, multicen-triques, randomisées, en doubleaveugle, versus placebo1482 patients randomisés

Schéma posologique1) Période placebo de 2 à 4semaines, en simple aveugle. Les patients présentant une PADcomprise entre 95 et 114 mmHg sontinclus

2) Traitement de 4 à 12 semaines- placebo n = 437- candésartan cilexétil 2mg/j

(n = 80 : 2 études)- candésartan cilexétil 4 mg/j

(n = 216 ; 4 études)- candésartan cilexétil 8 mg/j

(n = 455 ; 6 études)- candésartan cilexétil 16 mg/j

(n = 294 ; 5 études)

Au moins 2 doses par étude

Résultats (candésartan/placebo)1482 patients analysés

Pression artérielle : candésartan

réduction significativedose dépendante

- diminutions moyennes de la PAD. candésartan 2 mg : 2,5 mmHg

(pas d’intérêt clinique). candésartan 4 mg : 4,5 mmHg . candésartan 8 mg : 6 mmHg. candésartan 16 mg : 8 mmHg

Taux de réponse - candésartan 2 mg - 16 mg : 35 % - 55 %- placebo : 20 % à 28 %

Aucune influence de l’âge ou du sexe n’estobservée



InclusionPatients présentant une hyper-tension artérielle légère àmodérée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 114 mmHgHommes et femmes (non sus-ceptibles d’être enceintes) de18 à 80 ans

Exclusion- Hypertendus sévères- Infarctus du myocarde récent,- Circulation extracorporelle

récente, - Arythmie, - Angor nécessitant un traitement

autre que des dérivés nitrés à courte durée d’action.,

- Insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique,

- Sténose de l’artère rénale

Évaluation- Relation dose-effet après 24heures- Influence de l’âge ou du sexesur l’efficacité du traitement

ConclusionConclusion de l'articleCette méta-analyse, rassemblant les résultats de 6 études randomisées, en double aveugle versus placebo, sur 1482 sujetseuropéens souffrant d'hypertension légère à modérée montre que le candésartan cilexétil produit une diminution clinique-ment significative et dose-dépendante de la pression artérielle pour des doses comprises entre 4 et 16 mg en une prise parjour. Le candésartan cilexétil n'entraîne pas d'hypotension orthostatique.Son efficacité n'est ni influencée par l'âge, ni par le sexe.

Conclusion CNHIM Un grand nombre de cas est rassemblé dans cette méta-analyse, ce qui rend les résultats obtenus plus solides. Cependant,certaines études sont réalisées sur de trop courtes périodes (4 semaines) pour juger de l'efficacité antihypertensive du can-désartan cilexétil.

NR : non renseigné PAD : pression diastolique



Long-term efficacy and tolerability of candesartan cilexétil in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (16).

ObjectifEtude de l'efficacité et la tolérancedu candésartan cilexétil au longcours dans l'hypertension artériellelégère à modérée

Méthodologie2 études multicentriques, ouvertespendant 6 mois/ 12 mois puis rando-misées, en double aveugle pendant 2semaines.632 patients

étude 1 = 388,étude 2 = 244

Schéma posologique1) Période placebo de 4 semaines, ensimple aveugle : étude 1 (n = 489) ;étude 2 (n = 298)Les patients sont inclus lorsque lapression artérielle diastolique (PAD)est comprise entre 95 et 109 mmHget la pression artérielle systolique(PAS) < 180 mmHg

2) Traitement- étude 1 : 6 mois (n = 388) en ouvert- étude 2 : 12 mois (n = 244) en ouvert

candésartan cilexétil : 4 mg le 1er mois.Puis augmentation par pallier de 4mg tous les mois si la PAD ≥ 90mmHg, lors des visites mensuellesou bimensuelles, jusqu'à 16 mg. (lespatients dont la PAD reste ≥ 90mmHg sont exclus de l’étude)

Résultats629 patients analysés en intention de traiter.(385 sur 388 patients analysés dans la 1ère étude,raisons de sorties : NR)

Efficacité- À 6 mois (sur 291 patients ayant achevé lapériode ouverte) . patients normalisés = 80,1% . arrêt de traitement pour inefficacité = 17 %

- À 12 mois : . patients répondeurs = 81,1% . patients normalisés = 73,8 % . arrêt de traitement pour inefficacité = 10,7 %

- Absence d’effet rebond à l’arrêt du traitement

Tolérance632 patients analysés

Arrêt de traitement pour effets indésirables :- étude 1 = 4,9 % - étude 2 = 6,1 %

La plupart des effets indésirables sont ceuxhabituellement retrouvés chez les patientshypertendus. Ils apparaissent dans les 3 pre-miers mois de traitement et leur incidence dimi-nue avec le temps

Effets indésirables les plus souvent rencontrés(> 2 % des patients) : - infections respiratoires hautes- céphalées- douleurs dorsales.12% des effets indésirables sont imputés à l’an-tihypertenseur.

Absence de relation entre la fréquence d’effetsindésirables et la dose, l’âge ou le sexe



InclusionPatients masculins et fémininsde 18 et plus, ayant une hyper-tension artérielle légère àmodérée95 mmHg ≤ PAD ≤ 109 mmHgPAS < 180 mmHg

ExclusionTroubles cardiaque, hépatique,rénal, gastro-intestinal etcontre-indication aux IEC

Évaluation- Efficacité- Tolérance

3) Randomisation : 2 semaines- placebo : 140 patients dansl’étude 1 et 100 dans l’étude 2- candésartan cilexétil : 137dans l’étude 1 et 94 dans l’étu-de 2Les patients sont maintenus à ladose atteinte à l’issue de la pre-mière périodeLes patients sont maintenus à ladose atteinte à l’issue de la pre-mière période

Autres traitements : antihyper-tenseurs, substances vaso-actives, antiarythmiques, AINSsauf aspirine, immunosuppres-seurs et substances affectantl’absorption digestive : interdits

ConclusionConclusion de l'articleL’effet antihypertenseur et la bonne tolérance du candésartan cilexétil, administré en une prise par jour à des doses com-prises entre 4 et 16 mg, sont maintenus sur une longue période allant jusqu'à 12 mois de traitement chez des patientsatteints d'hypertension légère à modérée.

Conclusion CNHIML’intérêt de cette étude réside dans sa durée :12 mois au lieu des 8 à 12 semaines classiquement retrouvées.

PAD : pression diastolique PAS : pression systolique



The efficacy and tolerability of candesartan cilexétil in an elderly hypertensive population - 1997 (9).

ObjectifÉvaluation de l'efficacité antihyper-tensive et de la tolérance du candé-sartan cilexétil chez des patients âgés

MéthodologieÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle193 patients65 à 87 ans (34 de plus de 75 ans)

Schéma posologique1) Période placebo de 4 à 8 semaines Les patients sont inclus lorsque laPAD est comprise entre 95 et 114mmHg

2) Traitement : 12 semaines- placebo (n = 97)- candésartan cilexétil : 8 mg/j (n = 96)

en une prise par jour

La posologie est doublée à 6semaines si la PAD est > 90 mmHg

Usage d’autres antihypertenseursinterdits

Résultats (candésartan versus placebo)- PAD : baisse de 7,5 mmHg

(p < 0,001)

- PAS : baisse de 13,6 mmHg (p < 0,001)

- Doublement nécessaire de la posologie. placebo = 68 % . candésartan = 47,9 %

- Taux de réponse . placebo = 21,1 %. candésartan = 46,9 %

(p < 0,001)

- Taux de réponse . placebo = 16,8 %. candésartan = 41,7 %

(p < 0,001)

Tolérance57 % des patients présentent des effets indési-rables

La fréquence des effets indésirables est similai-re dans les 2 groupes



InclusionHommes et femmes de plus de65 ans.95 mmHg ≤ PAD ≤ 114 mmHg

Exclusion- HTA secondaire- PAS ≥ 200 mmHg- accidents vasculaires récents- angor- insuffisance cardiaque - insuffisance rénale- arythmie- contre-indication aux IEC

Évaluation24 heures après la dernièreadministration, au bout de 12semaines de randomisation- Efficacité- Tolérance

Conclusion

Conclusion de l’articleLe candésartan cilexétil administré à des doses comprises entre 8 et 16 mg est un agent antihypertenseur effica-ce chez des sujets âgés de 65 à 87 ans, souffrant d'hypertension légère à modérée.

Conclusion CNHIMIl est important d'établir l'efficacité et la bonne tolérance d'un agent anti-hypertenseur chez les personnes âgées,une des populations cibles de ces traitements, ce qui est réalisé ici par cette étude pour le candésartan cilexétil.

PAD : pression diastolique PAS : pression systolique

Tableau III : Candésartan + hydrochlorothiazide - Études cliniques


Combination therapy with candesartan cilexétil plus hydrochlorothiazide in patients unresponsive to low-dose hydrochlorothiazide - 1997 (14).

ObjectifMise en évidence de l'efficacité et latolérance de l'association candésar-tan cilexétil + hydrochlorothiazidechez les patients non répondeurs à defaibles doses d'hydrochlorothiazide

MéthodologieÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle - 35 centres (France)262 patients

Schéma posologique1) Période placebo de 4 semaines. Patients inclus lorsque la PAD estcomprise entre 95 et 109 mmHg.

2) Traitement- Hydrochlorothiazide 12,5 mg/j

en 1 prise (n 262) pendant 6 semaines en simple aveugle

- Association candésartan cilexétil+ hydrochlorothiazide (n = 234/262)chez les patients précédents non normalisés

(PAD.≥ 90 mmHg) à 6 semainesRandomisation8 semaines de traitement :

- placebo (n = 49)- candésartan 4 mg/j (n = 94)- candésartan 8 mg/j( n = 91)en une prise par jourL’hydrochlorothiazide 12,5 mg estmaintenu en une prise par jour

Résultats234 patients analysés

- PAD. hydrochlorothiazide + placebo :

baisse de 3,3 +/- 10,1 mmHg . hydrochlorothiazide + candésartan 4 mg :

baisse de 7,0 +/- 8,0 mmHg (p < 0,05). hydrochlorothiazide + candésartan 8 mg :

baisse de 7,9 +/- 9,6 mmHg (p < 0,01)

- PAS. hydrochlorothiazide / placebo :

baisse de 5,4 +/- 13,1 mmHg (p < 0,05) . hydrochlorothiazide + candésartan 4 mg :

baisse de 11,0 +/- 13,5 mmHg (p < 0,05) . hydrochlorothiazide + candésartan 8 mg :

baisse de 13,4 +/- 20,0 mmHg (p < 0,01)

- Taux de réponse . hydrochlorothiazide + placebo : 33 %. hydrochlorothiazide + candésartan 4 mg :

47 % (p < 0,05). hydrochlorothiazide + candésartan 8 mg :

54 % (p < 0,05)

ToléranceFréquence des effets indésirables : . hydrochlorothiazide + placebo : 27 %. hydrochlorothiazide + candésartan 4 mg :

32 % (p = NS). hydrochlorothiazide + candésartan 8 mg :

25 % (p = NS)



InclusionHommes et femmes de plus de18 ans95 mmHg ≤ PAD ≤ 109 mmHg

ExclusionNR

Évaluation24 heures après la dernièreadministration, au bout de 8semaines de randomisation- Efficacité- Tolérance

Remarque : autres traitementscardiovasculaires interdits

ConclusionConclusion de l'articleChez des patients souffrant d'hypertension légère à modérée non répondeurs à de faibles doses d'hydrochlorothiazide enmonothérapie, l'addition de candésartan cilexétil à 4 ou 8 mg en une prise par jour, entraîne une réduction marquée de lapression artérielle (diastolique et systolique) jusqu'aux valeurs souhaitées. L'association est bien tolérée.

Conclusion CNHIMLes résultats sont établis chez des patients non répondeurs à l'hydrochlorothiazide en monothérapie et la comparaison portedonc sur l'association du candésartan cilexétil versus placebo, l'hydrochlorothiazide étant maintenu. Il serait pourtant inté-ressant de savoir si chez ces patients, le simple remplacement de l'hydrochlorothiazide par le candésartan cilexétil enmonothérapie ne suffirait pas à abaisser les chiffres tensionnels.

NR : non renseigné NS : non significatifPAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique

Tableau III : Candésartan + hydrochlorothiazide - Études cliniques (suite).


Dose-finding study of candesartan cilexétil plus hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (13).

ObjectifEvaluation de l'efficacité et la tolé-rance du candésartan cilexétil (2 à 16mg) et de l'hydrochlorothiazide (12,5à 25 mg) seuls ou en association dansl'hypertension artérielle légère àmodérée

MéthodologieÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle20 centres. (Allemagne)1096 patients randomisés

Schéma posologique1) Période de wash out à 4 semaines( placebo)Patients inclus lorsque la PAD estcomprise entre 95 et 110 mmHg

2) Traitement : 8 semainesRandomisation en 15 groupes paral-lèles : - placebo - ou candésartan cilexétil à 2, 4, 8 ou16 mg +/- hydrochlorothiazide à 12,5ou 25 mgen une prise par jour, toutes les combinaisons étant réali-sées


Résultats1038 patients analysés en intention de traiter :485 hommes et 553 femmesÂge moyen : 55,1 ans

Sorties d’études : motifs non renseignés systé-matiquement2,4 % pour effets indésirables

Efficacité- PAD :. quelle que soit l’association candésartan

+ hydrochlorothiazide, réduction significative (p < 0,05)(sauf candésartan 2 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg).

. candésartan 2 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg16,6 mmHg (baisse la plus importante)

- Taux de réponsede 30 % sous placebo à 85 % sous candésartan 16 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

TolérancePourcentages de patients ayant présenté deseffets indésirables : - placebo = 28 % - association candésartan + hydrochlorothiazide

21 à 40% - candésartan seul : 29 à 35 % sous cilexétil- hydrochlorothiazide seul : 34 à 37 %



InclusionHommes et femmes de 18 à 75 ans.95 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR


ConclusionConclusion de l’articleL'association candésartan-cilexétil / hydrochlorothiazide est plus efficace que la monothérapie pour réduire leschiffres tensionnels.La baisse de pression artérielle la plus efficace est obtenue avec 16 mg de candésartan cilexétil + 12,5 mg d'hy-drochlorothiazide. Tous les dosages testés sont bien tolérés.

Conclusion CNHIMAucune comparaison n'est réalisée en terme de normalisation des chiffres tensionnels entre la monothérapie etla bithérapie.

NR : non renseignéPAD : pression artérielle diastolique

Tableau IV : Candesartan -Études cliniques - versus autres antihypertenseurs (IEC)


Candesartan cilexétil and enalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (21).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du candésartan cilexétil 4et 8 mg en une prise par jour et del'énalapril 10 et 20 mg en une prisepar jour

MéthodologieÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle227 patients

Schéma posologique1) Période placebo de 4 semaines. Patients inclus lorsque la PAD estcomprise entre 95 et 110 mmHg.

2) Traitement : 8 semainesRandomisation (n = 205) :- placebo (n = 44)- candésartan 4 mg/j (n = 80)- énalapril 10 mg/j (n = 81)en une prise par jour

La posologie est doublée à la semai-ne 4 si la PAD est ≥ 90 mmHg ou sila baisse de pression artérielle estinférieure à 8 mmHg

Usage d’autres antihypertenseursinterdit

Résultats205 patients analysés.

À 4 semaines de traitementDoublement de posologie nécessaire chez : - placebo = 43,2 % des patients,- candésartan = 36,7 %- énalapril = 28,2 %

À 8 semaines. de traitement - Baisse de la PAD : . candésartan = 10,1 +/- 6,6 mmHg . énalapril = 10,5 +/- 6,6 mmHg Candésartan > placebo (p < 0,01)Énalapril > placebo (p < 0,01)Candésartan versus énalapril : p = NS

- Taux de réponse :. candésartan > placebo (p < 0,005). Énalapril > placebo (p < 0,005). candésartan versus énalapril : p = NS

TolérancePatients présentent au moins un effet indésirable= 17 % - placebo = 7 %- candésartan = 9 %- énalapril = 19 %

Effets indésirables les plus souvent rencontrés :céphalées, toux, infections respiratoires etanxiété



InclusionHommes et femmes de 18 à 70 ans, naïfs de tout traitement ou non répondeurs à un traite-ment antihypertenseur antérieur

A l'entrée de l'étude : 50 % des patients présententune hypertension artérielle deplus de 3 ans62 % des patients ont précé-demment reçu un traitementantihypertenseur

95 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR

Évaluation24 heures après la dernièreadministration- Efficacité- Tolérance

ConclusionConclusion de l'articleLe candésartan cilexétil, administré à 4 ou 8 mg 1 fois par jour est aussi efficace, pour réduire les chiffres tensionnels,que l’énalapril administré à 10 ou 20 mg 1 fois par jour . Son effet persiste au bout de 24 heures. Il présente une toléran-ce légèrement supérieure à celle de l’énalapril.

Conclusion CNHIMLe candésartan cilexétil représente une alternative lorsque l’énalapril est mal toléré.

NR : non renseigné NS : non significatif PAD : pression diastolique

Tableau IV : Candesartan -Études cliniques - versus autres antihypertenseurs (IEC) (suite).


Antihypertensive effects of candesartan cilexetil, enalapril and placebo - 1997 (4).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du candésartan cilexétil (4 -8 -12 mg) en une prise par jour et del'énalapril 10 mg en une prise parjour

MéthodologieÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle364 patients

Schéma posologique1) Période de wash-out de 2semaines + période de placebo de 2 semaines( placebo)

Patients inclus lorsque la PAD estcomprise entre 95 et 114 mmHg

2) Traitement- Randomisation (n = 335). étude en aveugle de 12 semaines. Puis, étude ouverte de 40 semaines

dans le cas des patients répondeurs

- placebo (n = 65)- candésartan 4 mg/j (n = 66)- candésartan 8mg/j (n = 68)- candésartan 12mg/j (n = 65)- énalapril 10 mg/j (n = 71)en une prise par jour



À 12 semaines. de traitement - Baisse de la PAD : . placebo = 5,3 +/- 11,1 mmHg . candésartan 4 mg = 8,4 +/- 10,5 mmHg

(p = 0,074, par rapport au placebo). candésartan 8 mg = 10,5 +/- 9,9 mmHg

( p< 0,01, par rapport au placebo). candésartan 12 mg = 10,0 +/- 10,0 mmHg

(p < 0,01, par rapport au placebo). énalapril 10 mg = 10,6 +/- 9,8 mmHg

(p < 0,01, par rapport au placebo)

- Baisse de la PAS : concomitante à celle de la PAD sous traitement actif

- Taux de réponse : . placebo = 41,5 % . candésartan 4 mg = 53% (p = NS).. candésartan 8 mg = 69,1 % (p < 0,05). énalapril 10 mg = 69 % (p < 0,05).

TolérancePatients présentent au moins un effet indésirable . placebo = 23 % . candésartan = 28 à 33 %. énalapril = 35 %

candésartan : effets indésirables non dose-dépendants .



InclusionPatients de 18 à 70 ans.95 mmHg ≤ PAD ≤ 114 mmHg

ExclusionNR

Évaluation 24 heures après ladernière administration- Efficacité :

PAD et PAS - Tolérance

Conclusion

Conclusion de l'article

Le candésartan cilexétil, administré à 8 ou 12 mg, et l’énalapril à 10 mg diminuent significativement, par rapport au pla-cebo, les pressions artérielles diastolique et systolique après 12 semaines de traitement. Aucune différence significativen’est observée quant à la baisse de la PAD entre les groupes énalapril 10 mg, candésartan cilexétil 8 et 12 mg.

Conclusion CNHIM

Le choix de la dose d'énalapril (10 mg) est discutable, 20 mg étant la dose habituellement utilisée.

NR : non renseigné PAD : pression diastolique PAS : pression systolique


Dossier 1999, XX, 4

Elle a pour but d’évaluer les potentialités du candésartansur les risques de complications cardiovasculaires et cogni-tives liées à l’ HTA chez des hypertendus âgés de 70 à 89ans.

- Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle(RESOLVD : Randomised Evaluation of Strategies for LeftVentricular Dysfunction), candésartan versus énalapril esten cours dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (19).

EFFETS INDÉSIRABLES (22)

Lors des essais cliniques, la tolérance a été évaluée sur plusde 5000 patients. Il n’a pas été observé d’augmentation du nombre d’effetsindésirables avec la dose.

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été :

- des céphalées,

- des infections respiratoires hautes,

- des douleurs lombaires,

mais sans différence significative avec le placebo.


Indications (1, 2, 5, 6, 8, 13, 17)

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle de l’adulte.

Posologie

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour en unefois, prise indifféremment par rapport aux repas.

Chez les sujets de plus de 75 ans, ainsi que chez les patientsinsuffisants rénaux sévères et les insuffisants hépatiqueslégers à modérés, il convient de débuter à 4 mg/jour en uneprise.

Chez les patients insuffisamment contrôlés, il est possibled’augmenter la posologie à 16 mg/jour en une prise et/oud’ajouter un autre antihypertenseur.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l’un des composants

- Grossesse et allaitement : 2ème et 3ème trimestre : par ana-logie avec les IEC.

Précautions d’emploi

- Corriger l’hypovolémie et la déplétion sodée avant d’ini-tier le traitement.

- Ne pas administrer aux patients présentant une sténosebilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle rénalesur rein unique par analogie avec les IEC.

- Surveiller la créatininémie et la kaliémie chez l’insuffisantrénal et le transplanté

- Pour éviter une hyperkaliémie, un suivi du potassiumsérique chez les patients à risque est nécessaire (insuffisantsrénaux, cardiaques).

- Il faut être prudent chez les patients souffrant de sténoseaortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructivehypertrophique.

- Le candésartan n’est pas recommandé chez les patientssouffrant d’hyperaldostéronisme primaire, qui sont nonrépondeurs.

Interactions médicamenteuses

Cf monographie du losartan (sous réserve que les cinétiquesdes deux médicaments ne sont pas entièrement superpo-sables).


1 - Belcher G, Hübner R, George M, Elmfedt D, Lunde H.candésartan cilexétil : safety and tolerability in healthyvolunteers and patients with hypertension. J HumHypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S85-89.

2 - De Zeeuw D, Remuzzi G, Kirch W. Pharmacokinetics ofcandésartan cilexétil in patients with renal or hepaticimpairment. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S37-42.

3 - Elmfeldt D, George M, Hübner R, Olofsson B. candé-sartan cilexétil, a new generation angiotensin II antagonist,provides dose dependant antihypertensive effect.Metanalyse. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S49-53.

4 - Franke H. Antihypertensive effects of candésartancilexétil, énalapril and placebo. J Hum Hypertension 1997 ;11 (Suppl 2) : S61-62.

5 - Fridman K, Andersson OK, Wysocki M, Friberg P.Effects of an acute dose of 16mg candésartan cilexétil onsystemic and renal haemodynamics in hypertensivepatients. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S43-44.

36


Dossier 1999, XX, 4

6 - Heuer HJ, Schöndorfer G, Högemann AM. Twenty-fourhour blood pressure profile of different doses of candésar-tan cilexétil in patients with mild to moderate hypertension.J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S55-56

7 - Hübner R, Högemann AM, Sunzel M, Riddell JG.Pharmacokinetics of candésartan after single and repeateddoses of candésartan cilexétil in young and elderly healthyvolunteers. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S19-25.

8 - Jonkman JHG, van Lier JJ, van Heiningen PM, Lins R,Sennewald R, Högemann A. Pharmacokinetic drug interac-tion studies with candésartan cilexétil. J Hum Hypertension1997 ; 11 (Suppl 2) : S31-35

9 - McInnes GT, O’Kane KPJ, Jonker J, Roth J. The effica-cy and tolerability of candésartan cilexétil in an elderlyhypertensive population. J Hum Hypertension 1997 ; 11(Suppl.2) : S75-80.

10 - Mizuno K, Niimura S, Tani M et al. Hypotensive acti-vity of TCV-116, a newly developed angiotensin II receptorantagonist, in spontaneously hypertensive rats. LifeSciences1992 ; 51 : 183-7.

11 - Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Yoshimura Y. candé-sartan cilexétil : a review of its preclinical pharmacology. JHum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S9-17.

12 - Noda M, Shibouta Y, Inada Y et al. Inhibition of rabbitaortic angiotensin II receptor by CV-11974, a new nonpep-tide angiotensin II antagonist. Biochem Pharmacol 1993 ;46 (2) : 311-8.

13 - Philipp T, Letzel H, Arens HJ. Dose-finding study ofcandésartan cilexétil plus hydrochlorothiazide in patientswith mild to moderate hypertension. J Hum Hypertension1997 ; 11 (Suppl 2) : S67-68

14 - Plouin PF. Combination therapy with candésartancilexétil plus hydrochlorothiazide in patients unresponsiveto low-dose hydrochlorothiazide. J Hum Hypertension1997 ; 11 (Suppl 2) : S65-66.

15 - Riddell JG. Bioavailability of candésartan is unaffectedby food in healthy volunteers administered candésartancilexétil. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S29-30.

16 - Sever P. Candésartan cilexétil : a new, long acting,effective angiotensin II type 1 receptor blocker. J HumHypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S91-95.

17 - Sever P, Holzgreve H. Long-term efficacy and tolera-bility of candésartan cilexétil in patients with mild to mode-rate hypertension. J Hum Hypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) :S69-73.

18 - Shibouta Y, Inada Y, Ojima M. Pharmacological profi-le of a highly potent and long-acting angiotensin II receptorantagonist, 2-éthoxy-1-[[2-1(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (CV-11974) and its prodrug, (+-)-1-(cyclohexyloxycarbony-loxy)éthyl-2-éthoxy-1-[[2-1(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl]1H-benzimidazole-7 carboxylate (TCV-116). JoPharmacol Exp Therap 1993 ; 266 (1) : 114-20.

19 - Tsuyuki RT, Yusuf S, Rouleau JL et al. Combinationneurohormonal blockade with ACE inhibitors, angiotensinII antagonists and beta-blockers in patients with congestiveheart failure : design of the Randomized Evaluation ofStrategies for Left ventricular Dysfunction (RESOLVD)Pilot Study. Can. J Cardiol. 1997 ; 13 (12) : 1166-74.

19 - Van Lier JJ, van Heiningen PNM, Sunzel M.Absorption, metabolism and excretion of C14-candésartanand C14-candésartan-cilexétil in healthy volunteers. J HumHypertension 1997 ; 11 (Suppl 2) : S27-28.

21 - Zanchetti A, Omboni S, Di Bagio C. candésartancilexétil and énalapril are of equivalent efficacy in patientswith mild to moderate hypertension. J Hum Hypertension1997 ; 11 (Suppl 2) : S57-59.

22 - Documentation fournie par les laboratoires.

37

En brefÀ la différence des autres sartans, le candésartan cilexétil est un promédicament. La substance active est libérée au coursde l'absorption digestive.

Il s'agit d'un antagoniste non compétitif des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.

Son efficacité sur la réduction des chiffres tensionnels débute à 4 mg, mais la posologie initiale recommandée est de 8mg par jour, en une prise.L'addition d'hydrochlorothiazide permet d'augmenter la diminution de la pression artérielle.

Le candésartan présente une efficacité similaire aux antihypertenseurs (IEC) auxquels il a été comparé.

Son efficacité sur la réduction de la morbi-mortalité reste à démontrer.


Dossier 1999, XX, 4


Non commercialisé


Tableau I


Mécanisme d’action (4)

L’éprosartan est un antagoniste compétitif des récepteursAT1 de l’angiotensine II. Il bloque ainsi la réponse pressive de l’angiotensine II.

Pharmacocinétique (1, 4, 5, 7, 8)

1. Absorption

Après administration orale (comprimé de 300 mg), la bio-disponibilité absolue est faible, de l’ordre de 13 %.Cette faible biodisponibilité n’est pas le fait d’un effet depremier passage hépatique, mais est liée à une mauvaisesolubilité du produit, pH dépendante.

Il n’y a pas d’interférence avec les repas.

Après administration d’une dose orale de 300 mg, la valeurmoyenne du Tmax = 1,5 à 2 heures.

Les concentrations maximales obtenues après administra-tions de doses orales de 100, 200, 400 et 800 mg sont res-pectivement de 439, 702, 1273, 1857 µg/l.

Pour des doses orales d’éprosartan allant de 100 à 800 mg,la pharmacocinétique n’est pas linéaire : une légère satura-tion de l’absorption est suggérée.

2. Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de l’éprosartan est de98 %.

3. Métabolisme

Le métabolisme de l’éprosartan ne fait pas intervenir lecytochrome P450.

Un faible pourcentage d’éprosartan est métabolisé sousforme d’acyl glucuronide d’éprosartan.

4. Élimination

La demi-vie de l’éprosartan est de 5 à 7heures après admi-nistration d’une dose orale de 300 mg.

90 % sont éliminés par voie biliaire et 10 % par voie uri-naire.

La clairance plasmatique est de 7 l/h.

5. Cas particulier de l’insuffisant rénal

Une étude ouverte a été menée en parallèle sur 4 groupes ;un groupe de sujets sains, 3 groupes d’insuffisants rénaux(légers, modérés, sévères).

38

Éprosartan

DCI Éprosartan

Nom déposé non commercialisé

Laboratoire Smith-Kline-Beecham / Hoechst-Marion-Roussel

Classification Pharmacothérapeutique Thériaque : Antihypertenseur/ antagoniste de l’angiotensine II

ATC : C09CA04

EphMRA : C09CA

Renseignements administratifs non commercialisé


Dossier 1999, XX, 4

Les sujets ont reçu pendant 6 jours une dose orale de 200mg d’éprosartan 2 fois par jour puis une dose unique le 7ème

jour.Les Cmax et les aires sous la courbe obtenues ne diffèrentpas entre les sujets sains et les sujets insuffisants rénauxlégers. En revanche, chez les sujets insuffisants rénauxmodérés et sévères, les Cmax et les aires sous la courbeobtenues sont plus élevées de 25 à 35 % et de 51 à 55 % res-pectivement par rapport aux sujets sains. La clairance rénale est identique chez les sujets sains et lessujets insuffisants rénaux légers ; elle est augmentée de 41et 95 % chez les sujets insuffisants rénaux modérés etsévères respectivement par rapport aux sujets normaux.Toutefois, l’éprosartan étant faiblement éliminé par voierénale et bien toléré, aucun ajustement posologique neserait nécessaire chez l’insuffisant rénal.

6. Cas particulier de la personne âgée

Une étude ouverte comparant la pharmacocinétique del’éprosartan chez des sujets jeunes (18 à 45 ans) et chez dessujets âgés (plus de 65 ans) a conduit aux résultats suivants :la surface sous la courbe et la concentration plasmatiquemaximale sont deux fois plus élevées chez les sujets âgés,sans incidence sur la tolérance. Aucune adaptation posologique ne serait donc nécessairechez les sujets âgés.

ÉTUDES CLINIQUES (2, 3, 6, 9)

cf tableaux II à IV

En dehors de la première étude, les études figurant dans lestableaux suivants ont uniquement fait l’objet d’un abstractet n’ont pas été publiées.

EFFETS INDÉSIRABLES (4, 5)

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plussouvent observés ont été : maux de tête, malaises, myalgieset toux sans différence significative avec le placebo.


Non commercialisé

39

Tableau I - Éprosartan : Propriétés physicochimiques (10)

Classe chimique Non Biphényl tétrazole

Dénomination scientifique acide (E)-3-[2-butyl-1-(4-carboxybenzyl)-1 H-imidazol-5-yl]-2-[(2-thiényl) méthyl] propénoïque

Formule brute C23H24N2O4S


Masse moléculaire relative 424

Tableau II : Éprosartan - Études cliniques versus placebo


The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension - 1999 (3).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance de l'éprosartan versus pla-cebo en une ou deux prises quoti-diennes dans l'hypertension artériellelégère à modérée

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique (28 centres) 243 patients randomisés136 hommes 184 personnes âgées de moins de 65ans

Schéma posologique1) Période placebo : 4 à 6 semaines

2) Randomisation en 3 bras pendant9 semaines : - éprosartan : 400-800 mg 1 fois par

jour (n = 78)- éprosartan : 200-400 mg 2 fois par

jour, (n = 79)- placebo (n = 86)

La posologie est adaptée à la répon-se obtenue, le but étant l’obtentiond’une pression artérielle diastolique(PAD) ≤ 90 mm Hg. Les patients dont la PAD est ≤ 90mmHg à 9 semaines sont maintenussous traitement 4 semaines supplé-mentaires.

RésultatsPatients analysés en intention de traiter à 9semaines de traitement

Arrêt de traitement : 29 patients - effets indésirables = 20 - violation du protocole = 9

Efficacité- Pression artérielle : . placebo : diminution de 4 mmHg. éprosartan 1 prise par jour : diminution de

9 mmHg (p < 0,0001). éprosartan 2 prises par jour : diminution de

9 mmHg (p < 0,0001)

- Taux de réponses : . placebo = 25,6 %. éprosartan 1 prise par jour : 46,8 % (p < 0,05). éprosartan 2 prises par jour : 35,1% (p : NS).

ToléranceApparition d’au moins un effet indésirable :. placebo = 57 %. éprosartan 1 prise par jour : 64 % (p : NS). éprosartan 2 prises par jour : 60% (p : NS)



InclusionPatients atteints d’hypertensionartérielle légère à modérée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 114 mmHg

ExclusionNR

Évaluation - Efficacité - Tolérance

ConclusionConclusion de l'articleIl n'y a pas de différence significative en terme d'efficacité anti-hypertensive et de tolérance entre l'administration de l'épro-sartan en une prise versus deux prises par jour. Les deux schémas posologiques diminuent significativement la pression artérielle par rapport au placebo.

Conclusion CNHIMPremière étude publiée testant la tolérance et l'efficacité de l' éprosartan, les résultats doivent être confirmés par d'autresétudes.


Tableau II : Éprosartan - Études cliniques versus placebo (suite).


Assessment of the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, by office and ambulatory BP monitoring - 1995 (9).

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, éprosartan ver-sus placebo114 patients

Schéma posologiqueRandomisation en 5 bras pendant 4semaines : - placebo - éprosartan : 50 mg 2 fois par jour- éprosartan : 100 mg 2 fois par jour- éprosartan : 150 mg 2 fois par jour- éprosartan : 200 mg 2 fois par jour

Usage d’autres antihypertenseurs : NR.

Résultats- PAD : baisse dose-dépendante sous éprosartan

- Seules les 2 plus fortes doses entraînent unebaisse significative de la PAD. mesurée enambulatoire par rapport au placebo. 150 mg x 2/j : p = 0,0075. 200 mg x 2/j : p = 0,0049

- Seule la dose de 200 mg x 2/j entraîne unebaisse significative de la PAD mesurée à la val-lée par rapport au placebo.(p = 0,01)

Conclusion : il s’agit d’un abstract, dont lesrésultats devront être confirmés.



InclusionPatients atteints d’hypertensionartérielle légère à modérée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHgPAD sur 12 heures ≥ 87 mmHg

ExclusionNR

ÉvaluationEfficacité : mesure de la pres-sion artérielle à la vallée et enambulatoire

Tableau III : Éprosartan - Études cliniques versus autres antihypertenseurs : études versus IEC


Comparison of the efficacy of eprosartan and enalapril in patients with severe hypertension - 1997 (6).

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, éprosartan ver-sus énalapril 118 patients

Schéma posologique10 semaines de traitement : - éprosartan : 200 mg x 2/j (n = 59)- énalapril : 10 mg 1 prise/j (n = 59)

Toutes les deux semaines, la posolo-gie peut être augmentée jusqu’à : - éprosartan : 400 mg 2 x j,- énalapril : 40 mg/1 priseselon la valeur de la PAD

Lorsque la dose maximale de l’un oul’autre est atteinte sans normalisationde la PAD, 25 mg d’hydrochlorothia-zide sont ajoutés au traitement

Usage d’autres antihypertenseurs : NR

InclusionPatients atteints d’hypertensionartérielle sévère 115 mmHg ≤ PAD ≤ 125 mmHg

ExclusionNR

ÉvaluationEfficacité : - mesure de la pression artériel-le à la vallée,- taux de patients répondeurs

Résultats- Pression artérielle : baisse significative souséprosartan et énalapril

- Pression artérielle diastolique (PAD) . en position assise

éprosartan : baisse de 29,1 mmHgénalapril : baisse de 21,1 mmHg (p < 0,05)

. en position debout : éprosartan : baisse de 27,8 mmHgénalapril : baisse de 20,0 mmHg (p < 0,05)

- Taux de répondeurs : . éprosartan = 69,5 %. énalapril = 59 % (p : NS)



Tableau III : Éprosartan - Études cliniques versus autres antihypertenseurs : études versus IEC


Efficacy of eprosartan in patients with essential hypertension : a 26-week comparison study of eprosartan versus enalapril - 1998 (2).

ObjectifComparaison de l'efficacité del'éprosartan versus énalapril dansl’hypertension artérielle

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentriqueéprosartan versus énalapril528 patients randomisés

Schéma posologique26 semaines de traitement

1) Période placebo

2) Randomisation- éprosartan :

200-300 mg x 2/j- énalapril :

5-2 0mg 1 prise/j

L’hydrochlorothiazide peut égale-ment être ajouté au traitement pourun meilleur contrôle de la pressionartérielle

Toutes les deux semaines, la posolo-gie peut être augmentée jusqu’à : - éprosartan : 400 mg 2 x j,- énalapril : 40 mg/1 priseselon la valeur de la PAD

Lorsque la dose maximale de l’un oul’autre est atteinte sans normalisationde la PAD, 25 mg d’hydrochlorothia-zide sont ajoutés au traitement

Usage d’autres antihypertenseurs : NR

Résultats- PAD : . éprosartan : baisse de 12,9 mmHg. énalapril : baisse de 11,9 mmHg

- PAS : . éprosartan : baisse de 15,5 mmHg. énalapril : baisse de 14,7 mmHg

- Taux de réponses. en monothérapie :

éprosartan : 70,3 %énalapril : 62,6 % (p : significatif)

. en bithérapie :éprosartan : 81,7 %énalapril : 73,4 % (p : significatif)

L’analyse par sous groupes : patients âgés demoins de 65 ans d’une part et patients âgés deplus de 65 ans d’autre part ne révèle aucune dif-férence significative

ToléranceL’incidence de toux est significativement plusélevée sous énalapril que sous éprosartan : 5,4 % versus 1,5 % (p = NR)




InclusionPatients atteints d’hypertensionartérielle légère à modérée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 114 mmHg

ExclusionNS

ÉvaluationEfficacité : - mesure de la pression artériel-le à la vallée,- taux de patients répondeurs- tolérance


Dossier 1999, XX, 4


1 - Chapelsky MC, Martin DE, Tenero D et al. A dose pro-portionality study of eprosartan in healthy male volunteers.J Clin Pharmacol 1998 ; 38 : 34-9.

2 - Gavras H, Gavras I. Efficacy of eprosartan in patientswith essential hypertension : a 26-week comparison studyof eprosartan versus enalapril (abstract). Am JHypertension 1998 ; 11 (4Pt2) : 79A.

3 - Hedner T et al. The efficacy and tolerance of one or twodaily doses of eprosartan in essential hypertension. JHypertension 1999 ; 17 : 129-36

4 - McClellan KJ, Balfour JA. Eprosartan. Drugs 1998 ; 55(5) : 713-8.

5 - Martin DE, Chapelsky MC, Ilson B et al. Pharmacoki-netics and protein binding of eprosartan in healthy volun-teers and in patients with varying degrees of renal impair-ment. J Clin Pharmacol 1998 ; 38 : 129-37.

6 - Ponticelli C et al. Comparison of the efficacy of epro-sartan and enalapril in patients with severehypertension.(abstract). Am J Hypertens 1997 ; 10 (4Pt2) :128A.

7 - Tenero D, Martin D, Ilson B et al. Pharmacokinetics ofintravenously and orally administered eprosartan in healthymales : absolute bioavailability and effects of food.Biopharm Drug Dispos 1998 ; 19 (6) : 351-6.

8 -Tenero D, Martin DE, Miller AK et al. Effect of age andgender on the pharmacokinetics of eprosartan. Br J ClinPharmacol 1998 ; 46 (3) : 267-70.

9 - White WB, Mansoor GA, Lessem J, Schusterman N.Assessment of the angiotensin II receptor antagonist, epro-sartan, by office and ambulatory BP monitoring (abstract)Am J Hypertension 1995 ; 8 (4Pt2) : 179A.


43

En brefL'éprosartan ne possède pas encore d'AMM en Europe.

Il s'agit d'un inhibiteur compétitif des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.

La seule étude publiée permet d'établir l'efficacité de l'éprosartan sur la diminution de la pression artérielle à partir de 400 mg par jour en une ou deux prises.

Pour le moment, rien ne laisse prévoir une supériorité de l'éprosartan par rapport aux autres sartans.


Dossier 1999, XX, 4


Présentation

- Comprimés biconvexes, ovales, crème, gravés sur uneface respectivement 2771, 2772, 2773 pour les dosages 75,150 et 300mg, par 28 en plaquettes thermoformées PVC-PVDC/aluminium.

- Dosages : 75,150 et 300 mg.

- Substances auxiliaires : lactose monohydraté, cellulosemicrocristalline, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmel-lose sodique, silice colloïdale hydratée, stéarate de magné-sium, poloxamère 188.

Conservation de la spécialité

24 mois dans un endroit sec à une température inférieure à30°C.


Tableau I


Mécanisme d’action (2, 3, 7, 9, 11, 17)

L’irbésartan est un antagoniste spécifique et non compétitifdes récepteurs AT1 de l’angiotensine II. Il bloque ainsi la réponse pressive de l’angiotensine II.

Pharmacocinétique (1, 4, 12, 13, 18, 20)

1. Absorption

Après administration orale, la biodisponibilité absolue varieentre 60 et 80 %.

Contrairement à certains autres médicaments de cette clas-se, l’irbésartan est directement actif.

L’absorption n’est pas modifiée par la prise alimentaire.

Le Tmax est de 1,5 à 2 heures.

De 10 à 600 mg, l’aire sous la courbe augmente de maniè-re linéaire avec la dose : la cinétique est alors linéaire.

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont obtenuesaprès 3 jours d’administration orale d’une prise par jour.

44

Irbésartan

DCI Irbésartan

Nom déposé APROVEL®

Laboratoire Sanofi / Bristol Myers Squibb

Classification Pharmacothérapeutique Thériaque : Antihypertenseur/ antagoniste de l’angiotensine II

ATC : C09CA04

EphMRA : C09CA

Renseignements administratifsAMM - 75 mg : EU/1/97/046/001 ; CIP 344 791.9 (1997)

boîte de 28- 150 mg : EU/1/97/046/004 ; CIP 344 794.8 (1997)

boîte de 28- 300 mg : EU/1/97/046/007 ; CIP 344 797.7 (1997)

boîte de 28

Remboursement Sécurité Sociale 65 %

Agrément aux collectivités oui

Liste I


Dossier 1999, XX, 4

2. Distribution

Le volume de distribution est de 53-93 litres.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieur à 90 %.

3. Métabolisme

L’irbésartan est partiellement métabolisé au niveau hépa-tique par oxydation et glucuronoconjugaison. Ce métabolis-me fait intervenir l’isoenzyme CYP2C9 du cytochromeP450.

Le métabolite principal est le glucuronide d’irbésartan (6 %) ;ce dernier n’a qu’une activité infime par rapport à l’irbé-sartan.

4. Élimination

La demi-vie d’élimination terminale est de 11 à 15 heures.80 % sont éliminés par voie biliaire et 20 % par voie uri-naire.

La clairance totale et rénale sont respectivement de 157-176et 3-3,5 ml/min.

5. Cas particulier de l’insuffisant rénal et de l’hémodialysé

Une étude ouverte a été menée en parallèle sur 4 groupes ;un groupe de sujets sains, 2 groupes d’insuffisants rénaux(légers à modérés ou sévères) et un groupe de patientshémodialysés. Les 3 premiers groupes ont reçu 100 mg d’irbésartan parjour sur 8 jours ; le groupe de patients hémodialysés a reçu300 mg/jour sur 9 jours. Il n’y a pas eu de différence significative entre les différentsgroupes sur les paramètres pharmacocinétiques, ni d’accu-mulation d’irbésartan.

L’irbésartan n’est pas épuré par hémodialyse.

6. Cas particulier de l’insuffisant hépatique léger à modéré

Lors d’une étude ouverte menée en parallèle chez dixpatients atteints de cirrhose du foie et dix sujets sains, aucu-ne différence significative n’a pu être observée sur les don-nées pharmacocinétiques. Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire dans cegroupe. Aucune étude n’a été entreprise chez l’insuffisant hépatiquesévère.

45

Tableau I - Irbésartan : Propriétés physicochimiques (21)

Classe chimique Biphenyl tétrazole

Dénomination scientifique 2 butyl-3-{(2’(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl}-1,3-diazaspiro(4,4)non-1-en-4-one





Dossier 1999, XX, 4

ÉTUDES CLINIQUES : cf tableaux II à IV


Lors des essais cliniques, les effets indésirables le plus sou-vent observés ont été : maux de tête, infections respiratoireshautes, douleurs musculosquelettiques, sans différencesignificative avec le placebo.

Il n’a pas été noté d’augmentation d’effets indésirables (ennombre ou en gravité) ou d’arrêts liés à des effets indési-rables conjointement à une augmentation des doses.


Indications (5, 6, 15, 16)

* AMM : Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

* Hors AMM : Traitement de l’insuffisance cardiaque Une étude randomisée, en double aveugle, multicentriqueirbésartan versus félodipine est en cours pour évaluer sonefficacité sur la régression ventriculaire gauche. Il s’agit del’étude SILVER (Study of irbesartan in Left VentricularHypertrophy Regression).

Posologie

La posologie initiale recommandée est de 150 mg/jour en unefois, prise indifféremment par rapport aux repas.

Chez les sujets de plus de 75 ans, ainsi que chez les patientshémodialysés : débuter à 75 mg/jour en une prise.

Chez les patients insuffisamment contrôlés, il est possibled’augmenter la posologie à 300 mg/jour en une prise et/oud’ajouter un autre antihypertenseur.

Il n’y a pas de posologie chez l’enfant du fait d’absenced’études cliniques.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l’un des composants.

- Grossesse et allaitement par analogie avec les IEC.

Précaution d’emploi

- Corriger l’hypovolémie et la déplétion sodée avant d’initierle traitement.

- Ne pas administrer aux patients présentant une sténose bila-térale de l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale surrein unique par analogie avec les IEC.

- Surveiller la créatininémie et la kaliémie chez l’insuffisantrénal et le transplanté

- Pour éviter une hyperkaliémie, un suivi du potassiumsérique chez les patients à risque est nécessaire (insuffisantsrénaux, cardiaques).

- Il faut être prudent chez les patients souffrant de sténoseaortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hyper-trophique.

- L’irbésartan n’est pas recommandé chez les patients souf-frant d’hyperaldostéronisme primaire (inefficacité des médi-caments agissant sur le système rénine-angiotensine).




1 - Brunner HR. The new angiotensin II receptor antago-nist, irbesartan : pharmacokinetic and pharmacodynamicconsiderations. Am J Hypertension 1997 ; 10 (12 Pt2) :311S-317S.

2 - Burnier M, Brunner HR. Antagonistes des récepteursAT1 de l’angiotensine II : développement clinique et pers-pectives futures. Thérapie 1998 ; 53 : 279-84.

3 - Cazaubon C et al. Pharmacological characterization ofSR47436, a new non peptid AT1 subtype angiotensin IIreceptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1993 ; 265 :826-34.

4 - Chando TJ, Everett DW, Kahle AD et al.Biotransformation of irbesartan in man. Drug Metab Dispos1998 ; 26 (5) : 408-17.

5 - Cohen A, Bregman B, Agabiti Rosei E et al.Comparison of irbesartan vs felodipine in the regressionafter 1 year of left ventricular hypertrophy in hypertensivepatients (the SILVER trial). Study of irbesartan in LeftVentricular hypertrophy Regression. J Hum Hypertens1998 ; 12 (7) : 479-83.

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46

Tableau II : Irbésartan - Études cliniques versus placebo


Efficacy and tolerability of irbesartan, an angiotensin II receptor antagonist in primary hypertension - 1998 (8).

ObjectifComparaison de l'efficacité antihy-pertensive de 2 doses d'irbésartanversus placebo

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, comparant 2schémas posologiques versus place-bo27 centres319 patients

Schéma posologique1) Période d’observation de 4 à 5semaines, au terme de laquelle sontinclus les patients ayant une PADcomprise entre 95 et 110 mmHg

2) Traitement12 semaines- placebo (n = 117)- irbésartan : 75 mg/j (n = 104)- irbésartan 150 mg/j (n = 98)

Si au bout de 6 semaines. la pressionartérielle diastolique (PAD) est ≥ 90mmHg la posologie est doublée

L’usage d’autres antihypertenseursest interdit

RésultatsÉvaluation sur 284 patients ayant des donnéesdisponibles à la semaine 12

Arrêt d’étude : 37- effets indésirables : 11 - à la demande du patient : 8- pour inefficacité : 11 - pour d’autres raisons non précisées : 11

Efficacité antihypertensive % de patients ayant vu leur pression artérielle normalisée :

- placebo : 24 %

- bras irbésartan 75/150 mg = 38 % (p = 0,042)

- bras irbésartan 150/300 mg = 53 % (p ≤ 0,01)

Tolérance- Troubles musculosquelettiques : . placebo : 10,3 %. 2 bras irbésartan : 9,4 %

- Céphalées : . placebo : 17,9 %. 2 bras irbésartan : 8,9 %

- Infections respiratoires hautes . placebo : 11,1 %. 2 bras irbésartan : 8,4 %



InclusionHypertendus masculins et fémi-nins (stériles ou ménopausées)de 18 ans et plus, sans troublesneurologiques, endocriniens,gastro-intestinaux ou malins.95 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR

Évaluation à 12 semaines detraitement- Efficacité de 2 schémas poso-

logiques- Tolérance

ConclusionConclusion de l'articlePuisque les effets indésirables ne sont pas plus fréquents sous irbésartan (quelle que soit la dose) que sous pla-cebo, et que l'irbésartan présente une efficacité dose-dépendante, l'administration de 150 mg par jour, suivie de300 mg par jour si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, constitue un traitement efficace et bien toléré de l'hy-pertension artérielle légère à modérée.

Conclusion CNHIMBonnes efficacité et tolérance de l’irbésartan dans le traitement de l’hypertension légère à modérée. La réduction de la pression artérielle est dose dépendante entre 150 et 300 mg dans cette étude ; les 2 bras d’ir-bésartan ont une tolérance comparable.


Tableau II : Irbésartan - Études cliniques versus placebo (suite 1)


Efficacy and tolerability of irbesartan, an angiotensin II receptor antagonist in primary hypertension - 1998 (8).

ObjectifÉvaluation de l'efficacité, de la tolé-rance, de la pharmacocinétique et dela pharmacodynamie de l'irbésartan

MéthodologieAnalyse de 2 études multicentriques,randomisées, double aveugle versusplacebo

Schéma posologique1) Période d’observation, au termede laquelle sont inclus les patientsayant une PAD comprise entre 90 et110 mmHg

2) TraitementDans les 2 études, le traitement estde 8 semaines : - placebo (n = 158)- irbésartan (n = 731) : 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200 ou 300 mg en 1 prise par jour

Au bout des 8 semaines : - étude 1 : arrêt du traitement et prisede placebo,- étude 2 : maintien du traitementpendant 2 semaines, + hydrochloro-thiazide 12,5 mg/j en ouvert si PAD≥ 90 mmHg

L’usage d’autres antihypertenseursest interdit.

NR : non renseigné

Résultats813 patients analysés : la différence avec lenombre de patients randomisés n’est pas expli-quée

- Pression artérielleL’effet de l’irbésartan sur la PAD est dosedépendant : - 50 mg : diminution de 7,5 mmHg - 300 mg : diminution de 11,6 mmHg

Par rapport au placebo, la diminution de la pres-sion artérielle n’est significativement en faveurde l’irbésartan que pour des doses ≥ 50 mg

Par rapport au placebo, le pourcentage depatients normalisés n’est significativement enfaveur de l’irbésartan que pour les doses ≥ 100 mg.

À 300mg/j, 60 % des patients (soit 47 sur 78)sont normalisés (p ≤ 0,01)

- Retrait de l’irbésartan : aucun effet rebondobservé

- Addition d’hydrochlorothiazide : majorationdes effets de l’irbésartan.

ToléranceAucune différence significative entre les fré-quences d’effets indésirables observés entre lespatients traités par irbésartan et les patients sousplacebo

irbésartan placebo-céphalées : 12,7 % 15,8 %-infections 9 % 5,1%

respiratoires hautes : - douleurs musculaires 6,6 % 6,3 %



InclusionPatients masculins et féminins(stériles ou ménopausées) de 18ans et plus.90 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR

Évaluation- Efficacité- Tolérance- Effet du retrait de l’irbésartan- Effet de l’addition d’hydro-chlorothiazide.

ConclusionConclusion de l’articleL’administration d’irbésartan en une prise par jour est à la fois efficace et bien tolérée dans le traitement de l’hypertensionlégère à modérée.

Conclusion CNHIMOutre l’efficacité et la bonne tolérance de l’irbésartan déjà démontrées dans d’autres essais, l’originalité de cet essai rési-de dans l’observation d’absence d’effet rebond ou d’effet indésirable à l’arrêt du traitement. L’intérêt de l’association àl’hydrochlorothiazide n’est pas établi : addition en ouvert de l’hydrochlorothiazide sur une courte période : 2 semaines.




Dose related efficacy of irbesartan for hypertension : an integrated analysis - 1998 (16).

ObjectifÉvaluation de l'efficacité dans l'hy-pertension artérielle de l'irbésartan àdes doses allant de 1 à 900 mg

MéthodologieMéta analyse8 études multicentriques randomi-sées en double aveugle versus place-bo2955 adultes

Schéma posologiquedoses d’irbésartan testées : 1 à 900 mg

RésultatsLes effets sur la pression artérielle augmententavec la dose, jusqu'à 300 mg

Aucun effet n’est observé pour des doses infé-rieures à 10 mg

Seules les doses supérieures à 75 mg/j entraî-nent une réponse statistiquement différente decelle du placebo

Chez les patients traités par 150 mg d’irbésar-tan, il est observé, en moyenne, une baisse de lapression artérielle systolique et diastolique de 8et 5 mmHg respectivement

56 % des patients traités à cette dose sont nor-malisés



InclusionPatients masculins et féminins(stériles ou ménopausées) de 18ans et plus,95 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR

Évaluation : au bout de 6 à 8semainesMesure de la pression . en vallée (24 +/- 3h après ladernière dose) . et en pic (3 +/- 1 h après la dernière dose)

ConclusionConclusion de l’articleL'irbésartan permet l'obtention d'une baisse cliniquement significative de la pression artérielle, avec une netterelation entre le logarithme de la dose et l'effet antihypertenseur.

Conclusion CNHIML’intérêt principal de cette méta-analyse réside dans l’établissement de la relation dose effet antihypertenseur del’irbésartan entre 150 et 300 mg.



24-hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring - 1997 (6).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance de l'irbésartan 75 mg enune prise par jour, 150 mg en uneprise par jour, 75 mg deux prises parjour versus placebo sur les chiffrestensionnels mesurés sur 24 heures enambulatoire

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique versus placebo16 centres (Italie)215 patients

Schéma posologique8 semaines- irbésartan 75 mg/j (n = 55)- irbésartan 150 mg/j (n = 53)- irbésartan 75 mg x 2/j (n = 57)- placebo (n = 50)

Usage d’autres antihypertenseurs :non précisé

Résultats

- Baisse moyenne de la PAD à 8 semaines : - placebo : 0,2 mmHg - irbésartan 75 mg : 5,4 mmHg - irbésartan 150 mg (en 1 ou 2 prises) :

7,2 mmHg p = NR

Une différence significative est observée entermes de pourcentage de patients normalisésentre :- les bras irbésartan 150 mg/irbésartan 75 mg x 2(45 % et 47 % respectivement) - et le bras placebo (14 %) p < 0,01

Mais il n’y a pas de différence significative :- entre le bras irbésartan 75 mg (19 %) et le brasplacebo (14 %) - et entre le bras irbésartan 150 mg et le bras 75mg x 2

Le rapport vallée/pic mesuré sur la PAD, pour une posologie de 150 mg 1 fois par jourest > 55 %



Inclusion215 patients de plus de 18 ans95 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR

ÉvaluationPression artérielle sur 24 heures

ConclusionConclusion de l’articleTous les schémas posologiques d'irbésartan réduisent significativement les pressions artérielles moyennes mesurées sur 24heures et sont bien tolérés. L'administration de 150 mg par jour en une prise produit les mêmes effets que l'administration en deux prises.

Conclusion CNHIMIl est intéressant d’observer l’absence de différence sur les chiffres tensionnels lors l’administration de 150 mg d’irbésar-tan en 1 ou 2 prises, permettant l'administration de celui-ci en une seule prise par jour.


Tableau III : Irbésartan - Études cliniques versus autres anti-hypertenseurs : études versus IEC


A randomised, double-blind comparison of the angiotensin II receptor, antagonist irbesartan, with the full dose range of enalapril for the treatment of mild to moderate hypertension - 1998 (14).

ObjectifComparaison de l'efficacité antihy-pertensive et de la tolérance de l'ir-bésartan et de l’énalapril dans l’hy-pertension légère à modérée

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, irbésartan versus énalapril200 patients


2) Traitement12 semaines- irbésartan : 75 mg/j - énalapril : 15 mg/j en une prise

Si au bout de 4 et/ou 8 semaines. laPAD est ≥ 90 mmHg la posologie estdoublée

RésultatsLes deux traitements diminuent significative-ment la pression artérielle, sans différencesignificative entre les deux

Au bout de 12 semaines, le traitement despatients a évolué :- 40 mg d’énalapril = 24 % - - 300 mg d’irbésartan = 28 %

TolérancePas de différence significative entre les deuxbras en terme de fréquence d’effets indésirables

Incidence de toux- énalapril = 17 %- irbésartan = 10 % p = NR

Aucune modification de l’uricémie n’est obser-vée sous irbésartan



Inclusion90 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR

Évaluation : à 12 semaines. detraitement- Efficacité : PAD à la vallée

et % de patients normalisés : (PAD ≤ 90mmHg)

- Tolérance

Conclusion

Conclusion auteursL’irbésartan est aussi efficace que l’énalapril, quelle que soit la dose utilisée pour réduire la pression artérielle.Sa tolérance est satisfaisante.

Conclusion CNHIMExceptée la toux, la tolérance des deux traitements est comparable.

L’efficacité de l’irbésartan et de l’énalapril sont identiques sur la réduction des chiffres tensionnels, mais l’efficacité del’énalapril dans la prévention des complications de l’hypertension artérielle a été démontrée ce qui n’est pas encore le casdes sartans.


Tableau III : Irbésartan - Études cliniques versus autres anti-hypertenseurs : études versus IEC (suite)


Effects and tolerability of irbesartan versus enalapril with severe hypertension. irbésartan multicentre investigators - 1997 (10).

ObjectifComparaison de l'efficacité antihy-pertensive et de la tolérance de l'ir-bésartan et de l’énalapril dans l’hy-pertension sévère

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique versus énalaprilnombre de patients : NR

Schéma posologique1) Période d’observation de 1 semai-ne après arrêt des traitements antihy-pertenseurs en cours si la PAD est ≤ 115 mmHg Inclusion immédiate si la PAD est ≥ 115 mmHg

2) Traitement12 semaines- irbésartan 150 mg/j (n = 121)- énalapril 20 mg/j (n = 61)

La posologie est multipliée par 2 siPAD est ≥ 90mm Hg jusqu'à lasemaine 4À partir de la semaine 4, si la PADest ≥ 90 mmHg, il y a :- addition en ouvert de 25 à 50 mg/jd’hydrochlorothiazide, - puis 30 à 60 mg/j de nifédipine,- puis 50 à 100 mg/j d’aténolol

L’usage d’autres antihypertenseursest interdit


Efficacité- Patients normalisés : . irbésartan : 59 %. énalapril : 57 % (p = NS)

- Patients répondeurs : . irbésartan : 100 %. énalapril : 98 % (p = NS

- Patients normalisés par une monothérapie : . irbésartan : 9 %. énalapril : 7 % (p =NR)

- Patients ayant recours à l’hydrochlorothiazide :. irbésartan : 24 %. énalapril : 18 % (p =NS)

- Patients nécessitant plus de trois antihyperten-seurs : . irbésartan : 67 %. énalapril : 75 % (p =NS)

ToléranceFréquence globale d’effets indésirables : . irbésartan : 55 %. énalapril : 64 % (p =NS)

La seule différence significative concerne latoux : . irbésartan : 2,5 %. énalapril : 13,1 % (p = 0,007)



InclusionPatients masculins et féminins(stériles ou ménopausées) de 18ans et plus,115 mmHg ≤ PAD ≤ 130 mmHg

ExclusionNR

Évaluation : à 12 semaines detraitement- PAD 24 heures après la der-nière ingestion de traitement.- % de patients normalisés : - Tolérance

ConclusionConclusion de l’articleL’irbésartan et l’énalapril ont la même efficacité sur la réduction des chiffres tensionnels chez les hypertendus sévères.L’irbésartan entraîne moins d’effets indésirables, et significativement moins de toux que l’énalapril.

Conclusion CNHIMContrairement à la plupart des essais, cette étude s’intéresse aux hypertendus sévères. Dans cette indication, l’irbésartanprésente la même efficacité que l’énalapril, en monothérapie ou en association,sur la réduction des chiffres tensionnels,mais l’efficacité de l’énalapril dans la prévention des complications de l’hypertension artérielle a été démontrée ce quin’est pas encore le cas pour les sartans.


Tableau IV : Irbésartan - Études cliniques versus bêtabloquant


Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with atenolol for treatment of hypertension - 1998 (19).

ObjectifComparaison de l'efficacité antihy-pertensive et de la tolérance de l’ir-bésartan et de l’aténolol dans l’hy-pertension légère à modérée

MéthodologieÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique231 patients


2) Traitement- irbésartan : 75 mg/j - aténolol : 50 mg/j en une prise par jour

Si au bout de 6 semaines, la PAD est≥ 90 mmHg la posologie est doublée.Si au bout de 12 semaines, la PADest ≥ 90 mmHg chez les patientspour lesquelles la posologie n’a pasété modifiée, celle-ci est doubléeIl est alors possible d’associer enouvert de l’hydrochlorothiazide oude la nifédipine

Usage d’autres antihypertenseurs :NR

RésultatsAucune différence significative n’est observéeen terme d’efficacité :

- Patients répondeurs= 88 % dans les deux bras

- Patients normalisés : . irbésartan = 75 %. aténolol = 73 %

ToléranceL’incidence d’effets indésirables sérieux et d’ar-rêts pour effets indésirables est environ 2 foisplus élevée dans le groupe aténolol (p = NR)



Inclusion95 mmHg ≤ PAD ≤ 110 mmHg

ExclusionNR


ConclusionConclusion auteursAténolol et irbésartan à des doses ≥ 150 mg sont aussi efficaces sur la réduction des chiffres tensionnels avec une bonnetolérance. La tolérance de l’irbésartan est meilleure que celle de l’aténolol.

Conclusion CNHIMContrairement à l’aténolol, l’irbésartan n’a pas encore montré son efficacité dans la prévention des complications del’hypertension artérielle.



Dossier 1999, XX, 4

7 - Gillis JC, Markham A. Irbesartan. A review of its phar-macodynamic and pharmacokinetic properties and thera-peutic use in the management of hypertension. Drugs 1997 ;54 (6) : 885-902.

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10 - Larochelle Flack JM, Marbury TC, Sareh P, KriegerEM, Reeves RA. Effects and tolerability of irbesartan ver-sus enalapril with severe hypertension. Irbesartan multi-centre investigators. Am J Cardiol 1997 ; 80 (12) : 1613-5.

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20 - Vachharajani N, Shyu WC, Mantha S, Park JS, GreeneDS, Barbhaiya RH. Lack of effect of food on the oral bio-availability of irbesartan in healthy male volunteers. J ClinPharmacol 1998 ; 38 (5) : 433-6.


54

En brefL’irbésartan est un inhibiteur spécifique et non compétitif des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.

Son efficacité sur la réduction des chiffres tensionnels est bien établie à partir de 75 mg par jour; la posologie initialerecommandée est de 150 mg par jour. La tolérance est bonne.Sa longue demi-vie autorise une seule prise quotidienne.

L’irbésartan présente une efficacité similaire aux anti-hypertenseurs auxquels il a été comparé (aténolol, énalapril).

Une étude est en cours dans la régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il reste désormais à établir son efficacité au long cours dans la prévention des complications de l'hypertension artérielle.


Dossier 1999, XX, 4


Présentation

1. COZAAR®

- Comprimés enrobés sécables blancs sous plaquettes ther-moformées (PVC/Aluminium).

- Dosage : 50 mg.

- Substances auxiliaires :. noyau : lactose, stéarate de magnésium, cellulose micro-cristalline, amidon de maïs prégélatinisé ; . enrobage : hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxy-de de titane, cire de carnauba.

2. HYZAAR®

- Comprimés pelliculés jaune pâle sous plaquettes thermo-formées (PVC/Aluminium).

- Dosage : 50 mg/12,5 mg.

- Substances auxiliaires : cellulose microcristalline, lacto-se, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium; pellicula-ge : hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de tita-ne E171, laque d’aluminium et de jaune de quinoléine(E104).

Conservation

À température inférieure à 30°C en récipient fermé.


Tableau I

55

Losartan

DCI Losartan Losartan + hydrochlorothiazide

Nom déposé COZAAR® HYZAAR®

Laboratoire Merck Sharpe Merck Sharpe& Dohme-Chibret & Dohme-Chibret

Classification Pharmacothérapeutique Thériaque : Antihypertenseur/ antagoniste Antihypertenseur/ antagoniste

de l’angiotensine II de l’angiotensine II, associé àun diurétique thiazidique

ATC : C09CA04 CO9DA01

EphMRA : C09CA CO9DA

Renseignements administratifsAMM Comprimé 50 mg : Comprimé 50 mg/12,5 mg :

- 338 524.2 (1995) - 338 520.7 (1995)boîte de 28 gélules boîte de 28 gélules

- 558 452.0 (1995) - 558 453.7 (1995)boîte de 50 gélules boîte de 50 gélules

Remboursement Sécurité Sociale 65 % 65 %

Agrément aux collectivités oui oui

Liste I I


Dossier 1999, XX, 4

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES (2, 4, 9)


Le losartan est le premier antagoniste non peptidique spéci-fique des récepteurs de type AT1 de l’angiotensine II, actifpar voie orale, mis sur le marché en France.

Pharmacocinétique (2, 6, 11, 22, 24, 26, 30, 37)

1. Absorption

Après administration par voie orale, l’absorption du losar-tan est rapide et presque complète.Sa biodisponibilité n’est que de 33 %, du fait d’un effet depremier passage hépatique avec formation d’un métaboliteactif, le E-3174.

Les Tmax sont respectivement pour le losartan et le E-3174de 1 heure et 3,5 heures.

La cinétique d’absorption du losartan et du E-3174 estlinéaire pour des doses comprises entre 10 et 200 mg.

L’absorption n’est pas modifiée par les aliments.

2. Distribution

Le losartan et le E-3174 sont fortement liés aux protéinesplasmatiques (> 98 %), principalement à l’albumine.

Les volumes de distribution moyens sont de 34 litres pourle losartan et de 12 litres pour le E-3174.

3. Métabolisme

Le losartan, après administration per os ou intraveineuse,est transformé à 14 % en acide 5- carboxylique, métaboliteactif : le E - 3174, selon un processus d’oxydation sur legroupement - CH2OH transformé en - COOH par lesenzymes hépatiques du cytochrome P450, principalementle CYP 2C9 , ainsi que le CYP 3A4.

Deux métabolites inactifs principaux sont également for-més par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et unmétabolite mineur par glucuronoconjugaison : le N-2 tétra-zole glucuronide.

Dans de rares cas (< 1%) observés au cours des études cli-niques, la quantité de losartan métabolisé en E-3174 estinférieure à 1 %. Deux patients présentant cette particulari-té étaient homozygotes pour une mutation du gène expri-mant le cytochrome CYP 2C9 déficient (11). Les consé-quences clniques de cette mutation ne sont pas connues.

56

Tableau I - Losartan : Propriétés physicochimiques

Classe chimique Biphényl tétrazole

Dénomination scientifique 2-butyl-4-chloro-1-[[(2'-(1H-tétrazol-5-yl)][1,1'-biphényl]méthyl]-1H-imidazole-5-méthanol, sel monopotassique

Formule brute C22H22ClKN6O




Dossier 1999, XX, 4

4. Élimination

- Après obtention des concentrations maximales, la décrois-sance des concentrations de losartan et de E-3174 est expo-nentielle ; les demi-vies d’élimination terminale sont res-pectivement comprises entre 1,5 et 2 heures et 4 à 9 heures.

- Les clairances plasmatiques respectives sont de 610ml/min et 47 ml/min. Il n’y a pas d’accumulation du losar-tan et du E-3174 en cas de prises répétées.

- Le losartan et ses métabolites sont excrétés par voiesbiliaire et urinaire. Dans les urines, sont retrouvés 3 à 5%de la dose de losartan inchangé et 6 à 8 % de la dose sousforme de E-3174 actif.

5. Cas particuliers

5.1. Patients âgés (42).

Chez des patients hypertendus âgés (≥ 65 ans) l’administra-tion orale ou intraveineuse de doses uniques de losartandonne des concentrations plasmatiques de losartan simi-laires à celles observées chez des volontaires sains mascu-lins, tandis que les concentrations de E-3174 sont supé-rieures d’au moins 30 % chez les patients âgés.

Chez les patients hypertendus masculins ou féminins,jeunes ou âgés, les concentrations de E-3174 sont compa-rables. Les concentrations de losartan se révèlent 2 fois plusélevées chez les femmes que chez les hommes, par réduc-tion de la clairance systémique.

Lors des essais cliniques, l’efficacité et la tolérance dulosartan n’ont pas été différents qu’il s’agisse de patientsâgés ou jeunes, d’hommes ou de femmes.Il semble que les différences pharmacocinétiques rappor-tées ne soient qu’apparentes et probablement dénuées designification clinique.

Aucun ajustement posologique initial n’est donc nécessairechez les personnes âgées.

5.2. Insuffisants hépatiques (11, 24)

Dans le cas de cirrhoses alcooliques légères à modérées,stables, la clairance plasmatique du losartan est réduited’environ 50 %. Les concentrations plasmatiques du losar-tan et du E-374 sont multipliées, respectivement par desfacteurs 4-5 ou 1,5 - 2.

5.3. Insuffisants rénaux (11, 24, 37).

La clairance rénale du losartan et celle du E-3174 sontréduites en cas d’insuffisance rénale ; la réduction croîtavec le degré de l’insuffisance rénale.

Toutefois, les taux du métabolite restent inchangés, demême que les aires sous la courbe. La diminution de la proportion de losartan excrétée dansl’urine sur 24 heures à l’état d’équilibre chez des patientsdont la clairance à la créatinine est < 30 ml / min et l’aug-mentation des demi-vies (de 2,1 à 3,2 heures pour le losar-tan, de 10 à 13 heures pour le E-3174) ne sont pas considé-rées comme importantes.

5.4. Hémodialysés (24, 36)

Le losartan et le E-3174 ne sont pas éliminés par dialyse.

ÉTUDES CLINIQUES

Dans l’hypertension artérielle

Tableaux II à IX

Quatre grandes études sont actuellement en cours :

. ELITE II : comparaison entre losartan et IEC sur unecohorte de patients d’âge > 60 ans, insuffisants cardiaques,selon les mêmes bases qu’ELITE I avec prise en compte dela mortalité globale, du nombre de morts subites et de latolérance des médicaments.

. OPTIMAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction withATl Antagonist Losartan) : comparant losartan 50 mg ouIEC dans le post-infarctus et qui inclura 5 000 patientsinsuffisants cardiaques d’âge > 50 ans (fraction d’éjection <35 %) 10 jours après un infarctus aigu du myocarde avecprise en compte de la mortalité globale, du nombre de mortssubites et de la tolérance des produits.

. LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction inHypertension) : comparaison entre losartan ou bêta-blo-quant (aténolol) pendant 4 ans sur la réduction de la morbi-dité et de la mortalité cardiovasculaire chez environ 8300patients hypertendus présentant une hypertrophie ventricu-laire gauche documentée par électrocardiogramme.

. RENAAL (Reduction of Endpoints in Niddm with the ATlAntagonist Losartan) : doit évaluer des effets bénéfiques dulosartan contre placebo dans la prévention de la néphropa-thie diabétique chez des patients souffrant de diabète type IInon insulino-dépendant.

Dans l’insuffisance cardiaque (Tableau X)

57

Tableau II : Études cliniques - Losartan versus placebo dans l’hypertension artérielle essentielle


Blood pressure effects of the angiotensin II receptor blocker, losartan - 1995 (40).

ObjectifEvaluer l’efficacité et la durée d’ac-tion du losartan sur la pression san-guine en ambulatoire

ProtocoleÉtude multicentrique (9 centres),randomisée, en double aveugle,groupes parallèles, contrôlée contreplacebo.122 patients ; ≥ 21 ans

Schéma posologique3 phases consécutives : - période d’observation : 4 semaines

sous placebo en simple aveugle, - période de monothérapie : 4

semaines en double aveugle - ajout d’hydrochlorothiazide (12,5

mg/j) chez les patients non contrôlés (PAD ≥ 85 mmHg) après 4 semaines de monothérapie, pendant 2 semaines

4 bras de monothérapie: - bras 1 : placebo (n = 32)- bras 2 : losartan 50 mg 1 fois/j

(n = 29)- bras 3 : losartan 100 mg 1 fois/j

(n = 30)- bras 4 : losartan 50 mg 2 fois /j

(n = 31)

Usage d’autres médicaments cardio-vasculaires : interdit

Résultats117 patients analysés pour la mesure cliniquecomplète 112 ont eu un suivi intégral des pressions ambu-latoires et sont analysésà cet effet- Sorties d’étude : pour violation de protocole

placebo = 6 ; losartan = 4

Efficacité- Mesure clinique à la vallée : les 3 bras losartansont significativement plus efficaces que le placebo.- Baisse moyenne sur 24 heures de la PAS./PADen ambulatoire : - bras 1 : 0,0 / 0,2 mmHg- bras 2 : 9,2 / 6,9 mmHg (p < 0,01)- bras 3 : 9,9 / 6,4 mmHg (p < 0,01)- bras 4 : 13,2 / 8,5 mmHg (p < 0,01)

Les effets du losartan 50 mg 2 fois/j ne sont passignificativement différents de ceux du losartan100 mg 1 fois/j, mais supérieurs à ceux du losar-tan 50 mg 1 fois/j ( p < 0,05).

En cas de PAD restées ≥ 85 mmHg, l’ajoutd’hydrochlorothiazide 12,5 mg/j pendant 2semaines accroit significativement et de manièresimilaire la baisse de la PAD dans les 4 groupes.

Tolérance- Effets indésirables : aucune différence signifi-cative de l’incidence : placebo (47 %) et losar-tan (38 %, 33 % et 29 % respectivement selonles bras) : maux de tête, dyspepsie, infectionsrespiratoires hautes- Expression clinique des paramètres biochi-miques et ECG : pas de différence significative- Diminution significative de l’uricémie dansles bras 3 (p = 0,021) et 4 (p = 0,03)



Inclusion- PAD non traitée de base com-prise entre 95 et115 mmHg - PAD moyenne sur 24 heures

≥ 85 mmHg

Exclusion- Affections cardiopulmonaires,rénales, métaboliques et neuro-logiques- Patients de race noire

Évaluation- Efficacité : mesures de la pres-sion sanguine ambulatoire etmesure clinique à la vallée (à lafin d’intervalles de 12 heures et24 heures)- Durée de l’effet- Tolérance

Conclusion

Conclusion de l’articleLa mesure de la pression ambulatoire sur 24 heures, qui élimine virtuellement l’effet placebo antihypertenseur, démontrel’efficacité sur 24 heures du losartan à 50 mg 1 fois/j, 100 mg 1 fois/j et 50 mg 2 fois /j. Le losartan a un effet antihyper-tenseur additif à celui d’un diurétique associé (hydrochlorothiazide) à faible dose. Le losartan est bien toléré.

Conclusion CNHIMÉtude de courte durée - Mise en évidence d’une relation effet-dose entre 50 et 100 mg/j de losartan.

PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique

Tableau III : Études cliniques- Losartan versus placebo et diurétique, seul(s) ou associés dans l’hypertension arté-rielle légère à modérée


Losartan with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension - 1995 (36).

ObjectifÉvaluation de l’efficacité et de latolérance de l’association losartan/hydrochlorothiazide par rapport aulosartan seul, à l’hydrochlorothiazi-de seul et au placebo dans l’HTAlégère à modérée

ProtocoleÉtude multicentrique (40 centres auxUSA), randomisée en doubleaveugle sur groupes parallèles,contrôlée versus placebo703 patients randomisés

Schéma posologiqueA) Période placebo : 4 semaines

B) Traitement : 12 semaines5 groupes.1) placebo 1 fois/j (n = 140)2) losartan 50 mg/j (n = 139)3) hydrochlorothiazide 12,5mg/j

( n =142)4) losartan 50 mg/j

+ hydrochlorothiazide 6,25 mg/j (n = 144)

5) losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg (n = 138)

Usage d’autres antihypertenseurs :interdit

RésultatsTous les patients traités sont inclus dans l’ana-lyse d’efficacité (n = 687)

Efficacité à 12 semaines - Baisse moyenne PAD et PAS significative-ment supérieure au placebo :1) 4 / 2,4 mmHg2) 9 / 10,7 mmHg3) 7,2 / 9,3 mmHg4) 9,3 / 12 mmHg5) 13,2 / 17,9 mmHg

Losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mgsignificativement supérieure sur la PAD aux 4autres groupes (p ≤ 0,01)

Losartan 50 mg seul et losartan 50 mg + hydro-chlorothiazide 6,5 mg significativement supé-rieure sur la PAD à l’hydrochlorothiazide 12,5mg seul et au placebo

Losartan 50 mg seul et losartan 50 mg + hydro-chlorothiazide 6,5 mg : efficacité similaire à celle duplacebo

Effets sur la PAS : similaires

TolérancePas de différence significative entre les groupesAucun effet grave rapporté dans les groupestraitésArrêt de traitement pour effets indésirables : de 2,1 % (placebo) à 4,2 % (hydrochlorothiazi-de seul)Paramètres biologiques : pas de changementssignificatifs



InclusionPatients de 18 à 75 ans, présen-tant une hypertension légère àmodérée95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg

ExclusionGrossesse, HTA secondaire,infarctus du myocarde récent,angor, troubles du rythme, syn-cope, insuffisance cardiaque

Évaluation à 12 semaines- Efficacité : mesure de la PADet de la PAS à la vallée- Tolérance : clinique et biolo-gique

Conclusion

Conclusion de l’articleL’administration concomitante de 50 mg de losartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide produit un effet additif sur labaisse de la pression sanguine systolique et diastolique, supérieur à celui obtenu avec chaque produit pris séparément.L’association est bien tolérée sur la base des effets indésirables rapportés.

Conclusion CNHIML’association losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg présente un intérêt thérapeutique réel. Il aurait été intéres-sant de prévoir un bras losartan 100 mg/j.La différence entre effectifs analysés en efficacité et effectif randomisé n’est pas clairement explicitée.La nature des effets indésirables n’est pas précisée ; les chiffres des paramètres biologiques suivis ne sont pas donnés.


Tableau IV :Études cliniques - Losartan versus bêta-bloquant dans l’hypertension artérielle légère à modérée


Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension - 1995 (7).

ObjectifComparaison de l’efficacité et de latolérance du losartan et de l’aténololdans l’HTA essentielle légère àmodérée.

ProtocoleÉtude multinationale, prospective,randomisée en double aveugle surgroupes parallèles202 patients

Schéma posologiqueRandomisation en 2 bras

1) Période d’observation : 4 semaines sous placebo

2) traitement12 semaines- 6 semaines à doses fixes. bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j

(n = 134). bras 2 : aténolol 50 mg 1 fois/j

(n = 68)- Titration à 6 semaines de traitement à 100 mg/j dans chaque bras si PAD ≥ 90 mmHg pendant 6 semaines

- puis 4 à 10 jours de post-traitement,sans médicament, pour évaluer latolérance à l’arrêt du traitement

Usage de médicaments actifs sur lapression sanguine : interdit

Résultats198 patients analysés sur l’efficacité(losartan = 132 ; aténolol = 66)186 finissent l’étude prévue au protocoleSorties : 16- losartan : 11 effets indésirables = 2 ; inefficacité = 4 ; retraitdu patient = 2 ; perte de vue = 2 ; violation duprotocole = 1- aténolol : 5 = effets indésirables

Efficacité- Réductions de la PAD aux concentrations rési-duelles (vallée) à 6 et 12 semaines : identiquesdans les 2 bras :. losartan : - 9,2 mmHg et - 8,3 mmHg. aténolol : -10,8 mmHg et - 10,1 mmHg

- Pourcentage de patients répondeurs (sur PADà la vallée) : identiques dans les 2 bras à 6 et 12semaines

- Pourcentage de patients titrés après les 6 pre-mières semaines de randomisation : identiquesdans le bras 1 et 2 (63 %/59 %)



InclusionHTA essentielle légère à modé-rée95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg

Exclusion- Hypersensibilité au médica-ment- Contre-indication aux bêta-bloquants, aux IEC (incluantangiœdème et toux)- Asthme- Maladies cardiovasculaires,cérébrovasculaires, rénales ouhépatiques- HTA secondaire ou maligneInfarctus du myocarde récent- Anomalies de paramètres bio-logiques

Évaluation- Efficacité (mesure à la vallée

de PAD/PAS)- Tolérance

Conclusion

Conclusion de l’articleDans cette étude, le losartan est aussi efficace que l’aténolol dans la réduction de la pression artérielle. Les deux médica-ments sont bien tolérés, avec néanmoins plus d’arrêts de traitement pour effets indésirables sous aténolol.

Conclusion CNHIMÉtude intéressante en raison de la nature du comparateur bêtabloquant.L’article présente très clairement les résultats obtenus, tant pour la tolérance que pour l’efficacité, excepté pour les don-nées de laboratoire qui ne sont pas précisées.

ToléranceArrêt de traitement pour cause d’effets indésirables :- losartan : 2 (douleur abdominale = 1, étourdissements = 1)- aténolol : 6 (douleur abdominale, étourdissements, fibrillation auriculaire,

bradycardie, asthénie, sueurs, maux de tête, rash, refroidissement des extrémités) (p ≤ 0,05)

- réduction moyenne du pouls de 10 pulsations/min, dans le bras aténolol, non observée dans le bras losartan (p < 0,01)

- Pas d’observation d’effet rebond dans les 2 bras- Effets indésirables les plus fréquents :

céphalées : losartan = 16 % ; aténolol = 19 %nausées : losartan = 1 % ; aténolol = 6 % p ≤ 0,05sueurs : losartan = 0 % ; aténolol = 4 % p ≤ 0,05autres : pas de différence


Tableau V : Études cliniques - Losartan versus antagoniste calcique dans l’hypertension artérielle légère à modérée


Randomised, double blind, parallel study of the antihypertensive efficacy and safety of losartan potassium comparedwith felodipine ER in elderly patients with mild to moderate hypertension - 1995 (5).

ObjectifComparaison de l’efficacité et de latolérance du losartan (50 à 100 mg/j)et de la félodipine à libération pro-longée (LP) (5 à 10 mg/j) chez l’hy-pertendu âgé

ProtocoleÉtude multicentrique (16 centres),randomisée en double aveugle surgroupes parallèles

Schéma posologique3 étapes

- Période placebo d’observation : 4semaines en simple aveugle

- Randomisation de 132 patients en 2bras : 12 semaines. 6 semaines à doses fixes

bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j(n = 89)bras 2 : félodipine LP 5 mg 1 fois/j(n = 43)

. titration à 6 semaines de traitementet doublement de la dose journalièresi la PAD est ≥ 90 mmHgpour 6 semaines supplémentaires

RésultatsTous les patients traités sont analysésÂge moyen des patients analysés : 70 ans ± 4,8ans121 patients finissent l’étude prévue par le pro-tocoleSorties : 11 (losartan = 5 ; félodipine = 6)- losartan : effets indésirables = 3 (ataxie, malai-se et vomissements, hypotension et angor) ;inefficacité = 1 ; perdu de vue = 1- félodipine : effets indésirables = 5 (œdèmes =4 ; céphalées + flush = 1) ; perdu de vue = 1

Efficacité - Baisse PAD :. à 6 semaines traitement félodipine > losartan

13,1 mmHg / 8,8 mmHg (p ≤ 0,01). à 12 semaines félodipine = losartan

14 mmHg / 13,2 mmHg- Baisse PAS : pas de différence significative à6 et 12 semaines - Taux de réponse : pas de différence significa-tive à 6 et 12 semaines - Doublement de la dose à 6 semaines :félodipine = 51 % ; losartan = 66 %

ToléranceEffets indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) :- œdème : félodipine = 14 % ; losartan = 6,7 %- asthénie : losartan = 8 %- céphalées, infections respiratoires hautes- réduction significative (p ≤ 0,01) de l’uricémieà 6 et 12 semaines dans le groupe losartan



Inclusion- Âge ≥ 65 ans- HTA légère à modérée95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg

Exclusion- HTA secondaire et maligne- Maladies cardiovasculaires,cérébrovasculaires, hépatiques,rénales- Infarctus du myocarde récent

- Diabète : autorisé si le sujetest équilibré sous insuline ouhypoglycémiant oral

Évaluation- Efficacité (PAD/PAS)- Tolérance clinique

et biologique

Conclusion

Conclusion de l’articleLa baisse de PAD plus importante observée à 6 semaines avec la félodipine LP disparaît à 12 semaines. La félodipine auraitdonc une action antihypertensive plus précoce.Les deux médicaments sont bien tolérés dans l’étude. La félodipine provoque plus de céphalées et d’œdème ; le losartanplus d’asthénie.

Conclusion CNHIML’intérêt principal de cette étude est d’avoir été réalisée sur une population particulièrement âgée.


Tableau VI : Études cliniques - Losartan versus inhibiteur de l’enzyme de conversion, seuls ou associés à un diu-rétique dans l’hypertension artérielle légère à modérée


Efficacy and tolerability of losartan versus enalapril alone or in combination with hydrochlorothiazide (HCTZ) inpatients with essential hypertension - 1995 (39).

ObjectifComparaison de l’efficacité antihy-pertensive et de la tolérance du losar-tan et de l’énalapril seuls ou associésà l’hydrochlorothiazide dans l’HTAessentielle légère à modérée

ProtocoleÉtude multicentrique (31 centres auxUSA), randomisée en double aveuglecontrôlée en groupes parallèles

Schéma posologique2 phases

1) Période d’observation : placebopendant 4 semaines

2) Traitement : 12 semaines (n = 268)2 bras- bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j

(n = 132)après 8 semaines : ajout hydrochlo-rothiazide 12,5 mg si PAD ≥ 90mmHg- bras 2 : énalapril 5 mg 1 fois/j

(n = 136)après 4 semaines : doublement à 10mgaprès 8 semaines : ajout hydrochlo-rothiazide 25 mg si PAD ≥ 90 mmHgsur 4 semaines

RésultatsTous les patients traités analysésSorties : 31 patients (losartan = 15 ; énalapril =16) : effets indésirables, violation de protocoles,(perdues de vue, non respect du protocole)

Efficacité- Ajout d’hydrochlorothiazide :. losartan = 53 %. énalapril 10 mg : 47 %

différence non significative

- Baisse moyenne de la PAD à 12 semaines :. bras 1 = 10,3 mmHg . bras 2 = 9,8 mmHg


- Taux de réponse à 12 semaines: . bras 1 = 68 % . bras 2 = 60 %

Tolérance- Incidence effets indésirables . losartan = 35/132. énalapril = 36/136


- Effets les plus fréquents :. Toux : losartan = 5/132 ; énalapril = 13/136

différence non significative (p = 0,086). Céphalées : 4 % dans les deux groupes

- Arrêts de traitement dus aux effets indésirables. losartan = 7/132. énalapril = 7/136

nature non précisée



InclusionÂge ≥ 21 ansHTA légère à modérée95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg

Exclusion

Évaluation- Efficacité . mesure de PAD à la vallée . taux de répondeur (PAD < 90mmHg ou baisse > 10 mmHgpar rapport à la phase d’obser-vation)- Tolérance de la fonction car-diaque, évaluée toutes les 4semaines (à 4, 8 et 12 semaines.de traitement)

Conclusion

Conclusion de l’articleL’efficacité du losartan seul ou associé à l’HCTZ est comparable à celle de l’énalapril seul ou combiné à l’HCTZ danscette étude. Les deux traitements sont bien tolérés mais le losartan donne lieu à une incidence plus faible de toux.

Conclusion CNHIMCette étude souligne un intérêt des antagonistes des récepteurs AT1 par rapport aux IEC: moins de toux.

HCTZ : hydrochlorothiazide HTA : hypertension artériellePAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique

Tableau VII : Études cliniques - Losartan versus inhibiteur calcique, seuls ou associés à un diurétique dans l’hy-pertension légère à modérée


Efficacy, tolerability and effects on quality of life of losartan, alone or with hydrochlorothiazide (HCTZ) versus amlodipine, alone or with hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension - 1996 (28).

ObjectifComparaison de l’efficacité, de latolérance et de la qualité de vie souslosartan et amlodipine seuls ou asso-ciés à l’hydrochlorothiazide dansl’HTA essentielle légère à modérée.

ProtocoleÉtude multicentrique (20 centres),randomisée en double aveugle surgroupes parallèles190 patients

Schéma posologique1) Période d’observation : placebopendant 4 semaines

2) Traitement : 12 semaines - Bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j,

(n = 97) associé à 4 semaines à l’hydro-chlorothiazide 12,5 mg/jposologie de l’hydrochlorothiazide doublée à 8 semaines si la PAD reste ≥ 90 mmHg à chaque étape

- Bras 2 : amlodipine 5 mg 1 fois/j, posologie doublée à 4 semaines et association à l’hydrochlorothiazide25 mg à 8 semaines si la PAD reste ≥ 90 mmHg à chaque étape


RésultatsEfficacité- Baisse de la PAD :. Bras 1

semaine 4 semaine 8 semaine 127,3 mmHg 10,4 mmHg 11,1 mmHg

. Bras 2semaine 4 semaine 8 semaine 127,9 mmHg 11,2 mmHg 11,8 mmHg

différences non significatives

- Ajout hydrochlorothiazideÀ 12 semaines :

. losartan 50 mg seul = 32 patients (33 %)

. losartan 50 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg = 27 patients (28 %)

. losartan 50 mg et hydrochlorothiazide 25 mg = 38 patients (39 %)

. amlodipine 5 mg seule = 34 patients (37 %)

. amlodipine 10 mg = 30 patients

. amlodipine 10 mg et hydrochlorothiazide 25 mg = 29 patients

- Taux de réponse à 12 semainesbras 1 = 68 % ; bras 2 = 71 % différence non significative

ToléranceEffets indésirables raportés par les patients plusfréquents sous amlodipine (27 % versus 13 %)-Œdèmes plus fréquents sous amlodipine (11 %versus 1 % p = 0,004)- Qualité de vie : différence non significativeentre les 2 bras- Arrêt pour effet indésirable (nature non préci-sée) :

losartan = 3 ; amlodipine = 4différence non significative



InclusionÂge ≥ 21 ansHTA légère à modérée95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg

Exclusion- Hypersensibilité connue aumédicament- Pathologie cardiaque, céré-bral, rénal ou hépatique. -Infarctus myocardique récent. -HTA secondaire. - Femmes enceintes ou sansméthode de contraception

Évaluation à 4, 8 et 12semaines- Efficacité :. PAD à la vallée. taux de réponse-Tolérance clinique

et biologique-Qualité de vie après 12semaines de traitement (ques-tionnaire à 7 domaines)

Conclusion

Conclusion de l’articleLe losartan associé si besoin à l’hydrochlorothiazide montre sur la réduction de la pression une efficacité équivalente àcelle de l’amlodipine associé si besoin à l’hydrochlorothiazide. Moins d’œdèmes sont rapportés sous losartan.

Conclusion CNHIM : intérêt de la prise en compte de la qualité de vie.

PAD : pression artérielle diastolique

Tableau VIII : Études cliniques - Losartan versus inhibiteur de l’enzyme de conversion dans l’hypertension artérielle sévère


Comparative effects of combination drug therapy regimens commencing with either losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, or enalapril maleate for the treatment of severe hypertension - 1996 34).

ObjectifComparaison de l’efficacité et de latolérance du losartan et de l’énalaprilseuls puis associés à d’autres antihy-pertenseurs dans l’HTA sévère

ProtocoleÉtude multicentrique (12 centres),randomisée en double aveugle surgroupes parallèlesNombre de patients : NR

Schéma posologique75 patients randomisés en 2 bras sur12 semaines selon la titration

- Bras 1 : losartan 50 mg 1 fois/j, (n = 50)

- Bras 2 : énalapril 20 mg 1 fois/j, (n = 25)

Le traitement peut être modifiétoutes les 2 semaines si la PAD reste≥ 90 mmHg selon le schéma :

1) doublement de la dose de losartan ou d’énalapril

2) association à 25 mg d’hydrochlo-rothiazide

3) association à 50 mg d’aténolol

4) doublement de la dose d’aténololet/ou association à un inhibiteur cal-cique

5) ajout d’un autre médicament surdécision de l’investigateur

RésultatsAge des patients compris entre 23 et 74 ansAnalyse en intention de traiter

Efficacité- Diminution progressive de la PAD moyenneobservée chez tous les patients de la semaine 1à la semaine 12 : . bras losartan : 10 à 29 mmHg. bras énalapril : 14 à 32 mmHgLes courbes de baisse de pression entre les deuxbras sont parallèles sur la durée de l’étudeRéduction de la pression sanguine significative-ment plus grande sous énalapril

- Taux de réponse : similaire dans les 2 bras à lasemaine 12 : losartan = 98 % ; énalapril = 100 %

- Ajout d’autres antihypertenseurs à la semaine 4 :. maintien en monothérapie :

losartan = 52 % ; énalapril = 72 %. dont doublement dose en monothérapie :

losartan = 86 % ; énalapril = 80 %. réponse satisfaisante avec 1 à 3 antihyperten-seurs au total

ToléranceDifférence non significative entre les deux brasAucun arrêt de traitement pour effet indésirableclinique ; 1 arrêt sous énalapril pour augmenta-tion de la créatinémie, de l’urémie et de l’uricé-mie

. Effet indésirable le plus fréquent : céphaléeslosartan = 22 % ; énalapril = 20 %

. Autres effets : losartan énalaprilétourdissements : 14 % 12 %toux 8 % 12 %œdème 4 % 12 %hypotension 0 1 patientsymptomatique



InclusionHTA sévère 115 mmHg < PAD < 130 mmHg

ExclusionNR

Évaluation- Efficacité : . critère primaire : changement de la PAD et de la PAS mesuréesaux concentrations résiduelles (vallée) aux semaines 0, 1, 2, 4, 6, 8 et 12

. taux de réponse : PAD < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg

- Tolérance

Conclusion de l’articleLe losartan est bien toléré et efficace pour faire baisser la pression sanguine. Réduction de la pression sanguine significa-tivement plus grande sous énalapril.

Conclusion CNHIMIl aurait été intéressant d’avoir la répartition de la thérapeutique antihypertensive obtenue à la semaine 12 (fin de l’étude).

NR : non renseigné PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique

Tableau IX : Études cliniques - Losartan versus autre antagoniste de l’angiotensine II dans l’hypertension arté-rielle légère à modérée


Comparison of the efficacy of two Angiotensin II Antagonists, Valsartan and Losartan in essential hypertension - 1997 (27).

ObjectifComparaison de l'efficacité du val-sartan et du losartan dans l'hyperten-sion essentielle

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, parallèle1348 patients

Schéma posologiquePendant 4 semaines :- valsartan 80 mg = 545- losartan 50 mg = 534- placebo = 269

Les 4 dernières semaines :- valsartan 160 mg (n = 545)- losartan 100 mg (n = 534)- placebo (n = 269)

Durée de l’étude : 8 semaines

RésultatsDiminution de PAD/PAS - Après 4 semaines de traitement. valsartan 80 mg = 11/8,3 mmHg. losartan 50 mg = 10,5/8 mmHg. placebo = 5/4,9 mmHgAbsence de différence significative entre valsar-tan et losartan (p = 0,67)

- Après 8 semaines de traitement. valsartan 160 mg = 13,8/10,5 mmHg. losartan 100 mg = 12,9/9,7 mmHg. placebo : 5/5 mmHg

Absence de différence significative entre valsar-tan et losartan (p = 0,129)

Taux de réponse :- placebo = 29,3 % - valsartan 80 mg = 46,2 %- valsartan 160 mg = 61,6 % - losartan 50 mg = 44 % - losartan 100 mg = 54,5 %



InclusionNR

ExclusionNR

Évaluation à 4 et 8 semaines detraitementEfficacité : - réduction de la pression

sanguine - taux de réponse en %

Conclusion

Conclusion de l’articleLa comparaison des résultats entre les deux antagonistes de l'angiotensine II indique une absence de différence significa-tive en terme d'efficacité sur la réduction des chiffres tensionnels.

Conclusion CNHIMAucune donnée sur la tolérance rapportée.

PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systoliqueNR : non renseigné

Tableau IX : Études cliniques - Losartan versus autre antagoniste de l’angiotensine II dans l’hypertension arté-rielle légère à modérée (suite 1)


An elective titration study of the comparative effectivness of two angiotensin II receptor blockers, irbesartan and losartan - 1998 (29).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance de l'irbésartan et du losar-tan dans le traitement de l'hyperten-sion artérielle légère à modérée

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique432 patients


2) Traitement12 semaines- losartan : 50 mg/j (n = 219)- irbésartan 150 mg/j (n = 213)Posologie doublée à 4 semaines si PAD ≥ 90 mmHg

Addition d’hydrochlorothiazide etdiminution du losartan à 50 mg à 8semaines si PAD ≥ 90 mmHg.

Autres antihypertenseurs interdits

Résultats370 patients évaluables à 12 semaines (178 sousirbésartan et 192 sous losartan)

EfficacitéDiminution moyenne de la PAD - A 8 semaines. irbésartan = 10,2 mmHg . losartan = 7,9 mmHg (p = 0,05)

- A 12 semaines. irbésartan = 13,8 mmHg . losartan = 10,8 mmHg (p = 0,05)

ToléranceAbsence de différence significative entre lesdifférents bras en terme de fréquence d’effetsindésirables



Inclusion95 mmHg < PAD < 115 mmHg

ExclusionNR

Évaluationà 8 semaines et à 12 semaines

- Efficacité - Tolérance

Conclusion

Conclusion de l’article

La conclusion de l’article insiste sur les différences entre le losartan et l’irbésartan en terme de diminution de la pressionartérielle,

Conclusion CNHIM

Pas d'information en terme de pourcentage de patients normalisés.

Pas de comparaison de l’efficacité au pic.




Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild to moderate hypertension - 1998 (15).

ObjectifComparaison de l'effet antihyperten-seur de l’irbésartan et du losartandans le traitement de l'hypertensionartérielle légère à modéré

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, sur groupesparallèles567 patients

Schéma posologique1) Période d’observation de 4 à 5semaines, au terme de laquelle sont inclus lespatients ayant une hypertension arté-rielle légère à modérée

2) Traitement8 semaines- placebo (n = 147)- losartan : 100 mg/j (n =138)- irbésartan 150 mg/j (n =142)- irbésartan 300 mg/j (n =140)en une prise

Autres antihypertenseurs interdits

NR : non renseigné

Résultats37 sorties d’essais (motifs : NR)

Efficacité- Pression artérielle : diminution significative sous traitement par rapport au placebo(p = 0,001)

- Diminution de la pression artérielle et nombrede patients normalisés : pas de différence signi-ficative entre irbésartan 150 mg versus losartan100 mg

- Nombre de patients normalisés : pas de diffé-rence significative entre irbésartan 300 mg ver-sus losartan 100 mg (52 % versus 42 % respec-tivement)

ToléranceIncidence des effets indésirables- placebo = 52,7 %- losartan 100 mg/j = 57,2 %- irbésartan 150 mg/j = 51,1 % - irbésartan 300 mg/j = 43,7 %pas de différence significative



InclusionHypertension artérielle légère àmodérée

ExclusionNR

Évaluation-Efficacité -Tolérance

Conclusion

Conclusion de l’articleEn terme de pourcentage de patients répondeurs et de tolérance, aucune différence statistiquement significative n’est rele-vée entre le losartan 100 mg, chef de file de cette classe pharmacologique et l’irbésartan 150 ou 300 mg.

Conclusion CNHIMPas de différence entre l'efficacité et la tolérance de ces médicaments.



A comparison of the antihypertensive effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension - 1997 (1).

ObjectifComparaison de l'efficacité antihy-pertensive du candésartan et dulosartan dans l'hypertension artériel-le légère à modérée

ProtocoleÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle39 centres (Danemark, Suède)337 patients

Schéma posologique1) Période d’observation : 2 à 4semaines sous placeboLes patients sont inclus lorsque laPAD est comprise entre 95 et 114mmHg.

2) Traitement8 semaines

- placebo (n = 85)- candésartan cilexetil 8 mg/j (n = 82)- candésartan cilexetil 16 mg/j (n = 86)- losartan 50 mg/j (n = 84)en une prise par jour

Autres antihypertenseurs interdits.

Résultats

- Baisse de la PAD mesurée 24 heures après la dernière prise :

. placebo

. candésartan 8 mg = 8,9 mmHg (p < 0,001)

. candésartan 16 mg = 10,3 mmHg (p < 0,001)

- Baisse de la pression artérielle significative-ment supérieure sous candésartan 16 mg quesous losartan 50 mg : p = 0,013

- Rapport vallée/pic . candésartan : proche de 1 . losartan : proche de 0,7

Tolérance- Fréquence des effets indésirables : similaire

- Effets indésirables les plus souvent rencontrés :céphalées et infections respiratoires. Les céphalées sont plus fréquentes dans le grou-pe placebo



InclusionHommes et femmes de 20 à 80

ans95 mmHg < PAD < 114 mmHg

Exclusion

Évaluation- Efficacité :

mesurée à 6 et 24 heures après la dernière administration(au pic et à la vallée)

- Tolérance

Conclusion

Conclusion de l’article- Le candésartan cilexétil, administré à 8 ou 16 mg, réduit significativement la pression artérielle par rapport au placebo.- La baisse de la PAD obtenue sous candésartan cilexetil 16 mg est significativement supérieure à celle obtenue souslosartan 50 mg. Il s’agit d’un traitement bien toléré.

Conclusion CNHIMEfficacité supérieure de candésartan cilexétil 16 mg/jour par rapport au losartan 50 mg/jour.Doses non comparables.Pas de différence au pic de l’effet.




A comparison of the blood pressure profile of telmisartan and losartan at 18-24 hours post-dosing as measured by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM - 1998 (25).

ObjectifComparaison du profil antihyperten-seur du telmisartan et du losartan parune mesure ambulatoire de la pres-sion artérielle

ProtocoleÉtude randomisée, double aveugle,multicentrique207 patients

Schéma posologique1) Période de 4 semaines au cours delaquelle les patients sont sous place-bo en simple aveugleInclusion à l’issue de cette période sila PAD moyenne ambulatoire est ≥ 85 mmHg

2) Traitement6 semaines- placebo (n = 53)- telmisartan 40 mg (n = 52)- telmisartan 80 mg (n = 52)- losartan 50 mg (n = 50)en une prise par jour.

RésultatsRéduction de PAD moyenne sur 24 heures - placebo = 0,8 mmHg- telmisartan 40 mg = 7,4 mmHg

p ≤ 0,05 versus placebo et versus losartan - telmisartan 80 mg = 8,5 mmHg

p ≤ 0,05 versus placebo et versus losartan - losartan 50 mg = 5 mmHg

p ≤ 0,05 versus placebo

Réduction de PAS moyenne sur 24 heures - placebo = 1 mmHg- telmisartan 11,5 mg = 7,4 mmHg

p ≤ 0,05 versus placebo mais 0,05 < p < 0,10 versus losartan

- telmisartan 80 mg = 13,2 mmHgp ≤ 0,05 versus placebo et versus losartan

- losartan 50 mg = 8 mmHgp ≤ 0,05 versus placebo

Des réductions significatives de la PAS et de laPAD par rapport au placebo et au losartan sontégalement observées 18 et 24 heures

ToléranceLes deux médicaments sont bien tolérés, sansdifférence entre les deux


Dossier 1999, XX, 4

Inclusion- Patients présentant une hyper

tension légère à modérée- Hommes et femmes

(68% d’hommes), d’âge moyen 56,3 ans

- PAD moyenne ambulatoire ≥ 85 mmHg

ExclusionNR

ÉvaluationEfficacitéTolérance

Conclusion CNHIM

Il s’agit d’un abstract dont les résultats devront être confirmés.Pas de comparaison avec losartan 100 mg.

PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systoliqueNR : non renseigné

69

Tableau X : Études cliniques versus inhibiteur de l’enzyme de conversion dans l’insuffisance cardiaque


Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan In TheElderly, study ELITE) - 1997 (13).

ObjectifÉvaluation (tolérance rénale et cri-tères secondaires) du losartan versuscaptopril chez le sujet âgé insuffi-sant cardiaque

ProtocoleÉtude contrôlée, multicentrique (125centres : États Unis, Europe, Afriquedu Sud), randomisée en doubleaveugle, groupes parallèles722 patients

Schéma posologique1) Période placebo : 2 semaines

2) Traitement : 48 semaines- Bras 1 (n = 352) : losartan

titré à 12,5 mg, 25 mg et 50 mg 1 fois/j

- Bras 2 (n = 370) : captopril titré à 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mget 50 mg 3 fois/j

La titration est suivie tous les 7 jours

Digitalo-diurétiques et autres vasodi-latateurs permis.

RésultatsÀ la randomisation :âge moyen 73-74 ans- losartan : titration jusqu’à 50 mg 1 x /j :

n = 300 (85 %)- captopril : titration jusqu’à50 mg 3 x /j :

n = 310 (84 %)

Critère primaire: tolérance rénalePas de différence significative entre les 2 bras,aussi bien pour - l’apparition d’une augmentation persistante dela créatinémie : 10, 5 % dans chaque bras- la réduction du risque : 2 %

p = 0,63

Critères secondaires :

- Combinaison mortalité et/ou hospitalisationpour insuffisance cardiaque :

losartan : 9,4 % (n = 33) ; captopril 13, 2 % (n = 49)

. réduction du risque mortalité et/ou hospitalisationen faveur du losartan : losartan/captopril : 32 % (p = 0,075)essentiellement due à la diminution de la mortalité «toutes causes» : 4,8 % vs 8,7 %

. réduction du risque mortalité «toutes causes»en faveur du losartan : losartan/captopril : 46 % (p = 0,035)

. hospitalisations pour insuffisance cardiaque :identiques dans les 2 bras (5,7 %)

. hospitalisations pour «toutes causes» :moins fréquentes sous losartanlosartan : 22,2 % (n = 78) ; captopril 29,7 % (n = 110)

. amélioration dans les classes NYHA :identiques dans les 2 bras (p ≤ 0,001)patients en classe I ou II à la fin de l’étude :losartan = 80 % vs 66 % à l’entréecaptopril = 81 % vs 64 % à l’entrée

suite page suivante



InclusionAge ≥ 65 ans.Insuffisance cardiaque congesti-ve : classes II à IV de la NYHAFraction d’éjection ≤ 40 %.Naïfs de tout traitement IEC

Exclusion- PAS < 90 mmHg

ou PAD >95 mmHg - Pathologie valvulaire ou

troubles du rythme récents- Instabilité cardiaque récente

(principalement ischémique)- Toux chronique ou antécédent

d’angio-œdème- Diabète non contrôlé, patholo-gie thyroïdienne, sténose del’artère rénale, hématurie sansétiologie connue- Créatininémie ≥ 221 µmol/l,transaminases > 2 fois la limitede la normale- Anémie

ÉvaluationÉvaluation clinique hebdoma-daire pendant la titration, puistrimestrielle

Évaluation biologique auxsemaines 3, 6, 12, puis trimes-trielle

- Critère primaire : évaluationde la tolérance rénale, parrecherche d’une élévation de lacréatininémie ≥ 26,5 µmol/l parrapport à la dernière valeuravant randomisation

- Critères secondaires : combi-naison mortalité et/ou hospitali-sation pour insuffisance car-diaqueMortalité totale, admissionpour insuffisance cardiaque,classe NYHA et admissionpour infarctus du myocarde ouangor instable

ToléranceMalgré l’absence de différence sur la fonction rénale, le losartan semble généralement mieux toléré que le captopril.

Moins de patients interrompent leur traitement sous losartan pour effets indésirables (décès exclus) :

losartan : 12,2 % (n = 43)

captopril 20,8 % (n = 77)

(p = 0,002).

Interruption de traitement pour toux :

losartan = 0

captopril = 14

Conclusion

Conclusion de l’article

Il n’y a pas de différence significative sur la tolérance rénale entre losartan et captopril.

Le losartan semble généralement mieux toléré que le captopril, mais cet avantage apparent ne peut être extrapolé aux autresIEC ou à d’autres catégories de patients (patients plus jeunes, patients présentant une dysfonction diastolique) sans nou-velles études.

Le losartan apparaît ici associé à un taux de mortalité «toutes causes» inférieur à celui du captopril.

Une étude évaluant les effets du losartan et du captopril sur la mortalité et la morbidité sur un un plus grand effectif est encours (ELITE II)

Conclusion CNHIM

L’intérêt d’ELITE est d’être la première étude de longue durée (48 semaines) comparant un antagoniste des récepteursde l’angiotensine II avec un IEC chez des patients insuffisants cardiaques symptomatiques avec dysfonction systoliqueventriculaire gauche.

Les résultats concernant la mortalité, encourageants pour le losartan dans cette étude, doivent être confirmés par desétudes portant sur un plus grand nombre de patients (ELITE II).


Tableau X : Études cliniques versus inhibiteur de l’enzyme de conversion dans l’insuffisance cardiaque


Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan In TheElderly, study ELITE) - 1997 (suite).



Tableau X : Études cliniques versus inhibiteur de l’enzyme de conversion dans l’insuffisance cardiaque (suite)


Comparative effects of losartan and enalapril on exercise capacity and clinical status in patients with heart failure. The Losartan Pilot Exercise Study Investigators - 1997 (21).

Objectif- Évaluation de la tolérance du losar-tan sur 12 semaines chez l’insuffi-sant cardiaque- Évaluation de la capacité fonction-nelle et du statut clinique d’insuffi-sants cardiaques dont le traitementIEC est remplacé par le losartan sur12 semaines

ProtocoleÉtude multicentrique (16 centres /USA et Canada), randomisée, endouble aveugle, groupes parallèles,contrôlée contre énalapril116 patients

Schéma posologique1) Période d’observation- patients sous IEC en ouvert- placebo ajouté à la visite 2A la randomisation, arrêt de l’IEC pris en ouvert ; poursuite des autresmédicaments concomitants de l’in-suffisance cardiaque

2) Traitement (n = 116)En double aveugleRandomisation en 3 bras selon latitration :- Bras 1 : losartan 12,5 mg titré jus-qu’à 25 mg/j (n = 38)- Bras 2 : losartan 12,5 mg titré jus-qu’à 50 mg/j (n = 40) - Bras 3 : énalapril 2,5 mg titré jus-qu’à 5 et 10 mg x 2/j (n = 38) Les titrations se font par intervalled’1 semaine, sauf en cas d’apparitiond’effets indésirables

RésultatsÂge entre 25 et 83 ansClasses NYHA : II (47 %), III (51 %), IV (2 %)observées à la randomisation

Efficacité à 12 smaines- Tapis roulant et test de marche sur 6 minutes :pas de changement significatif après remplace-ment de l’IEC par le losartan

- Index de dyspnée d’effort : pas de changement significatif à la fin de la période de double aveugle par rapport à la période d’observation

- LVEF : idem

- Patient aggravant leurs signes et symptômes :pas de différence significative entre les bras :bras 1 = 13,2 %, bras 2 = 7,5 %, bras 3 = 5,3 %

Tolérance à 12 semaines- Effets indésirables cliniques globaux,

effets indésirables sérieux, symptômes d’hypotension : pas de différence significative entre les bras

- Examens de laboratoire : pas de différence significative entre les bras exceptée une petite augmentation de la créatininémie sous énalapril



Inclusion- Insuffisance cardiaquecongestive (classes II à IV dela NYHA)- Fraction d’éjection ventricu-laire gauche (LVEF) ≤ 45 %.- Traitement préalable avec desdoses stables d’IEC (6semaines minimum) et de diu-rétique (2 semaines minimum)avec ou sans digitalique (6semaines minimum) et autresvasodilatateurs (6 semainesminimum avant le premierexercice test de la période d’ob-servation : visite 2)

ExclusionNR

Évaluation- Efficacité : . épreuve du tapis roulant, test

de marche sur 6 minutes. fraction d’éjection ventriculaire

gauche (LVEF). index de dyspnée d’effort,. signes et symptômes de l’in-

suffisance cardiaque- Tolérance clinique

et biologique

Conclusion

Conclusion de l’articleLe losartan est bien toléré et comparable à l’énalapril en terme d’adaptation à l’effort à court terme (12 semaines) chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque.Les effets cliniques à long terme d’un antagoniste de l’angiotensine II versus IEC restent à étudier.

Conclusion CNHIMCette étude sur le court terme et un petit nombre de sujet ne permet pas de disposer de résultats sur la mortalité ou l’hos-pitalisation des patients.


Dossier 1999, XX, 4

EFFETS INDÉSIRABLES (25, 26, 27 ,41) Tableaux XI et XII

Nature et fréquence des effets indésirables

Les résultats «poolés» d’une méta-analyse de 16 essais cli-niques conduits en double aveugle sont rapportés dans letableau XI (14)

Dans ces 16 essais cliniques comportant environ 2900patients atteints d’hypertension essentielle légère, modéréeou sévère non compliquée, le losartan seul ou associé àl’hydrochlorothiazide est comparé au placebo et/ou àdiverses classes d’antihypertenseurs : IEC (captopril, énala-pril, lisinopril), antagoniste du calcium (félodipine LP),bêta-bloquant (aténolol) et diurétique (hydrochlorothiazi-de). Les durées d’étude vont de 8 à 12 semaines et les dosesde losartan les plus utilisées sont 50 et 100 mg.

Le pourcentage de patients ayant au moins un effet indési-rable lié au traitement est similaire entre losartan et place-bo (15,3 / 15,5).

Les interruptions de traitement dues à des effets indési-rables cliniques sont respectivement : losartan seul = 2,3 % ;losartan + hydrochlorothiazide = 2,8 % ; placebo = 3,7 % ;IEC = 2,5 % ; bêta-bloquant = 8,8 % ; antagoniste du cal-cium = 9,3 % ; hydrochlorothiazide = 3 %.

Les effets indésirables cliniques considérés par l’investiga-tion comme liés au médicament sont par fréquence décrois-sante : maux de tête (4,2 %), étourdissements (2,4 %), asthé-nie / fatigue (2 %).

Seuls les étourdissements sont plus fréquents sous losartanque sous placebo : 2,4 % / 1,3 %.

La survenue d’une hypotension après une première prise delosartan dans les essais cliniques en double aveugle est rare :0,5 % à la dose de 25 mg, 0,4 % à la dose de 50 mg et 2,2 %à la dose de 100 mg.

Il n’y a pas d’effet rebond hypertensif signalé dans lesessais à la suite d’un arrêt brutal de losartan.

Cette méta-analyse d’essais cliniques contrôlés, en doubleaveugle, confirme la bonne tolérance du losartan.

73

Tableau XI : Pourcentage de patients rapportant des effets indésirables en cours du traitement antihypertenseur ou dans les 14 jours suivant son arrêt (14)

Pourcentage Losartan Losartan + Placebo IEC Bêta- Antagoniste HCTZ(n = 2085) HCTZ (n = 535) (n = 239) bloquant calcique ( = 271)

(n = 858) (n = 68) (n = 43)

Aucun EI 46,8 45 52 50,6 57,4 53,5 48,3

EI lié au 15,3 14,8 15,5 24,7 26,5 23,3 18,1médicament

Asthénie / 3,8 2,9 3,9 6,7 5,9 0 5,5fatigue

Toux 3,1 2,6 2,6 8,8 0 2,3 4,1

Diarrhées 1,9 1,5 1,9 2,9 0 4,7 0

Etourdis- 4,1 5,7 2,4 6,3 7,4 2,3 4,1sements

Œdèmes 1,7 1,3 1,9 1,7 1,5 14 1,8

Maux de tête 14,1 7,7 17,2 10,9 19,1 14 14

Infections 6,5 6,1 5,6 5,4 1,5 7 5,5respiratoires hautes

Insomnies 1,1 0,5 0,7 0,8 4,4 2,3 1,1

EI : effet indésirable HCTZ : hydrochlorothiazide IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion


Dossier 1999, XX, 4

Tolérance biologique

Aucune anomalie biologique rapportée n’est inattendue oucliniquement importante.

- Des augmentations d’alanine aminotransférase (ALAT)sont les effets indésirables biologiques les plus fréquem-ment signalés (1,9 %) chez les patients sous losartan.Leur incidence est comparable à celle des groupes compa-rateurs. Elles sont transitoires et disparaissent à l’interrup-tion du traitement.

- Des hyperkaliémies (≥ 5,5 mEq/l) apparaissent chez 1,5% des patients sous losartan. Les résultats sont comparablesaux IEC (1,3 % des patients).

L’étude d’incidence de toux a fait l’objet d’essais contrô-lés en double aveugle. Les résultats d’un essai mené par " legroupe d’étude de la toux dû au losartan " sont présentésdans le tableau XII (20, 33).


Indications


* Hors AMM : Traitement de l’insuffisance cardiaque

Posologie (19, 26)

La dose initiale et les doses d’entretien de 50 mg une foispar jour sont généralement efficaces et bien tolérées.

En cas d’efficacité insuffisante après 4 à 6 semaines :- soit la dose est doublée : 100 mg administrée une fois parjour ou 50 mg deux fois par jour, - soit il est fait appel à l’association avec l’hydrochlorothia-zide 12,5 mg (HYZAAR®) (effet antihypertenseur additif).

La prise a lieu à jeûn ou lors d’un repas.

Il n’y a pas de posologie pédiatrique par absences d’études.

Contre-indications (19, 26) :

- Hypersensibilité à l’un des constituants.

- Grossesse et allaitement.

- Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale surrein unique.

Précautions d’emploi – Mises en garde (10, 19, 36, 38)

- Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisan-ce rénale en cas de déplétion hydro-sodée avec réductionpréalable de la volémie (par diurétique, régime désodé, dia-lyse, diarrhées ou vomissements) ou insuffisance cardiaque :correction de l’hypovolémie ou interruption du diurétiquetrois jours avant la prise de losartan ou démarrage du losar-tan à posologie initiale plus faible (25 mg).Un diurétique pourra être réintroduit ultérieurement, sinécessaire.

- Cardiopathie ischémique ou affections cérébrovasculaires :risque d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral par baisse excessive de la pression artérielle ; à uti-liser avec prudence.

- Personne âgée, insuffisance rénale : surveillance de lakaliémie et de la créatininémie.

- Insuffisance hépatique modérée, antécédents d’insuffisancehépatique : la posologie de losartan est diminuée de moitié.

Interactions médicamenteuses(3, 8, 12, 13, 17, 18, 23, 32, 41)

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement signifi-cative n’a été signalée avec l’hydrochlorothiazide, ladigoxine, la warfarine, le phénobarbital, la cimétidine.

1. Interactions `médicamenteuses cliniquement significatives validées par le GTIAM

GTIAM : «Groupe de Travail Interactions Médicamen-teuses de l’Agence française de sécurité sanitaire des pro-duits de santé (AFSSAPS)»

1.1. Par analogie avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC) dont les effets hémodynamiques sontcomparables et dont le mécanisme d’action se situe enamont de celui des sartans et par extrapolation, les asso-ciations suivantes sont considérées pour l’ensemble des sar-tans (sous réserve que leur pharmacocinétique n’est pasentièrement superposable).

* Associations déconseillées

** Avec les diurétiques hyperkaliémiants seuls ou associés(amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Le risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale) existe dufait de l’addition des effets hyperkaliémiants ; il est majorélors d’une insuffisance rénale. Il est établi que les IEC (et par extrapolation les sartans) endiminuant les taux circulants d’aldostérone entraînent unerétention potassique qui s’ajoute à celle liée à l’activité desdiurétiques hyperkaliémiants.

74

Tableau XII : Losartan - Incidence de la toux


Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough - 1994 (20, 33).

ObjectifComparaison de l’incidence de latoux chez des hypertendus ayant unantécédent de toux sous IEC et quireçoivent du losartan, du lisinoprilou de l’hydrochlorothiazide

ProtocoleÉtude internationale (11 pays) multi-centrique (11 centres), randomisée,contrôlée, en double-aveugle,groupes parallèles.

Schéma posologique : 3 étapes

1) Période probatoire confirmant latouxlisinopril 20 mg 1 fois / jour en simple aveugle sur 6 semaines

2) période d’observation sous place-bo 4 semaines pour les patients posi-tifs de la première période.

3) Traitement en double-aveugle sur8 semaines pour les patients négatifsen période 2n = 1353 bras- bras 1 : losartan 50 mg/1j (n = 48)- bras 2 : lisinopril 20 mg 1/j (n = 46)- bras 3 : hydrochlorothiazide 25 mg

1/j (n = 41)

RésultatsTous les patients randomisés en période 3 (n =135) sont analysés

Efficacité- Incidence de toux par l’auto-questionnaire :. Bras 1 : 29 %. Bras 2 : 72 %. Bras 3 : 34 %

plus élevé avec lisinopril (p < 0,01)

- Fréquence de toux par l’échelle visuelle analo-gique ; les changements d’échelles sont :. Bras 1 : 0,9 cm. Bras 2 : 3 cm. Bras 3 : 1,2 cm

Fréquence de la toux sous losartan :inférieure à celle du lisinopril (p < 0,01) similaire à celle l’hydrochlorothiazide

ToléranceAucun effet indésirable sévère ou inattendu dutype clinique ou biologique n’a été observé



InclusionÂge ≥ 21 ansHTA essentielle non compli-quéeHistorique de toux sous IEC.Toux absente avant entrée enpériode 1.

Exclusion- Affections cardiaques ou pul-monaires symptomatiques- Fumeurs - Hypersensibilité connue aux

médicaments- Anomalies biologiques -- Diabète sucré- Femmes enceintes ou allaitant- Médicaments actifs sur la

pression sanguine- AINS, aspirine, codéine, anti-tussifs

ÉvaluationEfficacité - critère principal : détection detoux par un auto-questionnaireremis au patient- critère secondaire : fréquencede toux par échelle analogiquevisuelle

Tolérance

Conclusion

Conclusion de l’article :L’incidence de toux observée avec le losartan est significativement inférieure à celle observée avec le lisinopril et est voi-sine de celle observée sous hydrochlorothiazide chez les patients toussant sous IEC. Cependant, cette étude ne permet pas de quantifier de novo l’incidence de la toux sous losartan.

Le losartan représente un nouveau traitement intéressant pour des hypertendus toussant sous IEC.

Conclusion du CNHIMCette étude de tolérance est particulièrement intéressante pour la méthodologie utilisée et les résultats obtenus.


Dossier 1999, XX, 4

Une telle association ne se justifie qu’en cas de traitementd’une hypokaliémie chez un hypertendu.

** Avec les sels de potassium : idem 1.1.

** Avec le lithium

Le risque de toxicité par augmentation de la lithiémie, pou-vant atteindre des valeurs toxiques, est lié à la diminutionde l’excrétion rénale du lithium. Une surveillance stricte dela lithiémie avec adaptation de la posologie est nécessaireen cas de caractère indispensable de la thérapeutique anti-hypertensive.

* Précautions d’emploi

** Avec les AINS et les salicylés ≥ 3 g/j

Il existe un risque d’insuffisance rénale aiguë sur terraindéshydraté par diminution de filtration glomérulaire lié àl’inhibition des prostaglandines vasodilatatrices. Il estnécessaire d’hydrater et de surveiller la fonction rénale dupatient dans ce cas en début de traitement.

Une réduction de l’effet antihypertenseur peut être égale-ment observé.

** Avec les diurétiques hypokaliémiants

Il existe un risque d’hypotension artérielle brutale et/oud’insuffisance rénale aiguë lors de l’instauration du traite-ment par un IEC (et par extrapolation un sartan) en cas dedéplétion sodée pré-existante, en particulier chez les por-teurs de sténose de l’artère rénale.

- Dans l'hypertension artérielle : lorsqu'un traitement diu-rétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée(en particulier, chez les patients récemment traités par diu-rétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialy-sés), il faut: :

- soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parsartan, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant sinécessaire ultérieurement,

- soit administrer des doses initiales réduites de sartan etaugmenter progressivement la posologie.

- Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diuré-tiques : commencer par une dose très faible de sartan, éven-tuellement après réduction de la dose du diurétique hypo-kaliémiant associé.

- Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatini-némie) dans les premières semaines du traitement par sartan.

1.2. En tant qu’antihypertenseur, les associations sui-vantes sont considérées pour l’ensemble des sartans.

* A prendre en compte

** Antidépresseurs imipraminiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatiquemajorés (effet additif).

** Corticoïdes , tétracosactide (voie générale, et, dans cer-tains cas, voies locales : intra-articulaire, cutanée et lave-ment rectal) (sauf hydrocortisone employée comme traite-ment substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydroso-dée des corticoïdes) .

** Neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatiquemajorés (effet additif).

* Précaution d'emploi

** Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur : surveillance de latension artérielle et adaptation posologique de l'antihyper-tenseur si nécessaire

2. Interactions pharmacocinétiques

Des interactions pharmacocinétiques, dont le retentisse-ment clinique n’est pas connu, ont été observées entre lelosartan et :

- Le fluconazole, inhibiteur potentiel de l’iso-enzyme ducytochrome P450 2C9 (CYP2C9) : augmentation significa-tive de l’aire sous la courbe du losartan à l’état d’équilibreet inhibition de formation du E-3174 (16, 17).

- La rifampicine : induction significative du métabolismedu losartan et du E-3174 entraînant une diminution de l’ai-re sous la courbe et de la demie-vie des 2 composés (actionsur le cytochrome P450-2C9 - iso-enzymes 3A4) (41).

- Le ritonavir : perturbation des concentrations sériques dulosartan par le biais de co-enzymes CYP 2 C9 et CYP 2 C19du cytochrome P450. La significativité clinique n’en est pasconnue (38).

Surdosage (19)

Peu de données concernent le surdosage chez l’homme.

Le tableau clinique serait essentiellement marqué par del’hypotension et de la tachycardie. Une bradycardie secon-daire à une activation vagale pourrait apparaître. Un traite-ment symptomatique avec correction de volémie devrait êtreinstitué.

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77


Dossier 1999, XX, 4

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37 - Sica DA, Lo MW, Shaw NC et al. The pharmacokine-tics of losartan in renal insuffisiency. J Hypertension 1995 ;13 (S1) : S49-S52.

38 - Toto R, Schultz P, Raij L et al. Efficacy and tolerabili-ty of losartan in hypertensive patients with renal impair-ment. Hypertension 1998 ; 31 (2) : 684-91.

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41 - Williamson KM, Patterson HP, McQueen RH et al.Effects of erythromycin or rifampicin on losartan pharma-cokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998 ;63 : 316-23.

78

En brefLe losartan, chef de file des antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II, est le premier commercialiséen France, en 1995 dans l’hypertension artérielle essentielle. À la dose de 50 à 100 mg 1 fois par jour, le losartan abaisse la pression artérielle sur l’ensemble du nycthémère.Son efficacité en monothérapie dans l’hypertension légère à modérée est similaire à celles d’antihypertenseursd’autres classes - énalapril, aténolol, félodipine LP, amlodipine -, associée à un bon profil de tolérance.Son association à un diurétique thiazidique - l’hydrochlorothiazide - montre des propriétés antihypertensivesadditives, selon le meilleur rapport 50 mg/12,5 mg.Un ajustement de la posologie du losartan n’apparaît pas nécessaire sauf en cas d’atteinte hépatique sévère.Sa capacité à prévenir les complications de l’hypertension artérielle et de réduire la morbi-mortalité reste àdémonter. Des études à long terme sont en cours. Un programme de recherche clinique dans le domaine de l’insuffisance cardiaque chronique est entrepris.


Dossier 1999, XX, 4


Présentation (MICARDIS® et HYZAAR®)

- Comprimés, sous plaquettes thermoformées (polyami-de/PVC/aluminium).

- Dosage : 40 et 80 mg.

- Substances auxiliaires : polyvidone, méglumine,hydroxyde de sodium, sorbitol, stéarate de magnésium.

Conservation

2 ans.


Tableau I


Mécanisme d’action (4, 8, 9)

Le telmisartan est un antagoniste spécifique non compétitifdes récepteurs AT1 de l’angiotensine II.Il bloque ainsi la réponse pressive de l’angiotensine II.

Pharmacocinétique (5, 6, 7)

1. Absorption

Le telmisartan est directement actif.La biodisponibilité absolue du telmisartan est en moyenned'environ 50 %.

Après absorption de 40 mg per os , les paramètres suivantssont obtenus : Cmax = 44,7 µg/l et Tmax = 1 h.

79

Telmisartan

DCI Telmisartan

Nom déposé MICARDIS® PRITOR®

Laboratoire Boehringer Ingelheim Glaxo Wellcome

Classification Pharmacothérapeutique Thériaque : Antihypertenseur/ Antihypertenseur/

antagoniste de l’angiotensine II antagoniste de l’angiotensine II

ATC : C09CA07 C09CA07

EphMRA : C09CA C09CA

Renseignements administratifsAMM - Comprimé 40 mg : Comprimé 40 mg :

349 582.9 (1998) - 349 584.1 (1998)boîte de 28 comprimés boîte de 28 comprimés

- 561 951.4 (1998)- Comprimé 80 mg boîte de 98 comprimés

349 583.5 (1998) boîte de 28 comprimés Comprimé 80 mg :

- 349 585.8 (1998) boîte de 28 comprimés

- 561 952.0 (1998)boîte de 98 comprimés

Remboursement Sécurité Sociale en cours 65 %

Agrément aux collectivités en cours oui

Liste I I


Dossier 1999, XX, 4

La prise de nourriture entraîne une légère diminution del’aire sous la courbe, sans incidence clinique.

Il n'y a pas de progression linéaire entre la dose et les tauxplasmatiques.

La Cmax et l’aire sous la courbe sont respectivement aug-mentées d'un facteur 3 chez la femme et d'un facteur 2 chezl'homme.

2. Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99,5 %,essentiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide.

Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre(Vdss) est en moyenne d'environ 500 litres.

3. Métabolisme

Le telmisartan est partiellement métabolisé au niveau hépa-tique en dérivé glucuronoconjugué.

4. Élimination

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle.

La demi-vie d'élimination terminale est de plus 20 heures.

98 % sont éliminés dans les fèces.

5. Cas particuliers

* Sujet âgé : la pharmacocinétique n'est pas modifiée.

* Insuffisant rénal traité par dialyse : diminution desconcentrations plasmatiques. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée.

* Insuffisance hépatique : augmentation de la biodisponi-bilité absolue de près de 100 %. `La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée.

ÉTUDES CLINIQUES

Cf tableaux II à IV

Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médica-ment, pouvant contribuer à son activité antihypertensive,restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartanest comparable à celui observé pour des agents antihyper-tenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évi-dence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlo-dipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril). En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisar-tan la pression artérielle revient progressivement enquelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sanseffet rebond.

80

Tableau I - Telmisartan : Propriétés physicochimiques (10)

Classe chimique Non renseigné

Dénomination scientifique acide 4’-[(1,4’-dimethyl-2’-propyl[2,6’-bi-1 H-benzimidazol]-1’-yl)methyl]-[1,1’-biphenyl]-2-carboxylique



Masse moléculaire relative 515


Dossier 1999, XX, 4

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à desinhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de latoux sèche a été significativement plus faible dans lesgroupes de patients traités par le telmisartan que dans lesgroupes de patients traités par les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Les effets bénéfiques du telmisartan sur la mortalité et lamorbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.

En dehors de la première étude rapportée, les études figu-rant dans les tableaux suivants ont uniquement fait l’objetd’un abstract et n’ont pas été publiées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont la plupart du temps modérés ettransitoires et nécessitent rarement l'arrêt du traitement.

Leur incidence n’est pas liée à la dose et aucune corrélationn'a été mise en évidence avec le sexe, l'âge ou la race despatients. Dans le tableau ci-dessous sont rapportés les effets indési-rables ayant une incidence ≥ 1 %

Incidence ≥ 1 % Telmisartan Placebo(%) monothérapie (n = 380)

(n = 1041)

Céphalée 9,7 17,4

Infection respiratoire haute 6,9 6,1

Vertige 4,2 6,3

Douleur 3,5 4,7

Lombalgie 3,1 1,1

Fatigue 3,0 3,7

Diarrhée 2,8 1,6

Sinusite 2,2 2,4

Syndrome pseudogrippal 2,1 1,8

Dyspepsie 1,9 1,6

Myalgie 1,4 1,1

Toux 1,4 1,6

Douleur thoracique 1,3 1,3

Infection urinaire 1,2 1,1

Nausée 1,1 1,6

Pharyngite 1,1 0,0

Douleurs abdominales 1,0 0,8

Par ailleurs, les effets indésirables suivants sont survenuschez plus de 1 % des 3 445 patients traités par le telmisar-tan au cours du développement clinique : bronchite, insom-nie, arthralgie, anxiété, dépression, palpitations, crampesdans les membres inférieurs, éruption cutanée. Le lien entrel'administration du telmisartan et la survenue de ces effetsindésirables n'a pas pu être établi.

Aucune modification significative des constantes biolo-giques n'a été observée.


Indications

AMM :Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Posologie

* Adultes : 40 mg par jour en une prise. Chez certains patients, une posologie quotidienne de 20 mgpeut toutefois être suffisante. Dans les cas où la pression artérielle visée n'est pas atteinteà la posologie usuelle, la dose peut être augmentée jusqu'àune dose maximale de 80 mg en une prise par jour.

* Insuffisance rénale légère à modérée : aucun ajustementposologique nécessaire.

* Insuffisance hépatique légère à modérée : la posologiequotidienne ne doit pas excéder 40 mg en une prise par jour.

* Patients âgés : aucun ajustement posologique nécessaire.

* Enfants : l’efficacité et la sécurité d'emploi du telmisar-tan n'ont pas été établies chez les enfants et les sujets demoins de 18 ans.

Contre-indications

- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

- Obstruction biliaire.

- Insuffisance hépatique sévère.

- Insuffisance rénale sévère.

- Grossesse-allaitement

81

Tableau II : Telmisartan - Etudes cliniques versus placebo


Dose response and antihypertensive efficacy of the AT1 receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension - 1998 (5).

ObjectifÉtude de l'efficacité et la tolérancedu telmisartan dans l'hypertensionartérielle légère à modérée

MéthodologieÉtude randomisée, en double aveugle,multicentrique, versus placebo274 patients

Schéma posologique- placebo (n = 46)- telmisartan 20 mg (n =47), 40 mg(n =47), 80 mg (n =44), 120 mg(n=45), 160 mg (n =45) 1 fois/j


ObjectifIncidence de la toux du telmisartan,du lisinopril ou du placebo chez despatients hypertendus

MéthodologieEtude randomisée, en doubleaveugle, multicentrique,92 patients randomisés

Schéma posologique1) Première période - lisinopril 20 mg en simple aveuglepour confirmer la toux - placebo en simple aveugle jusqu'àdisparition de la toux

2) Traitement : 8 semaines- placebo - telmisartan 80 mg - lisinopril 20 mg en une prise par jour

RésultatsTelmisartan 40 à 16 0 mg- PAD et PAS :diminution significative par rap-port au placebo (p < 0,05)

- Effet maximum pour les doses de 40 ou de 80mg par jour

- Pas modification du rythme cardiaque

Tolérance- Fréquence effets indésirables : pas de différen-ce significative entre placebo et telmisartan

- Principaux effets : céphalées et vertiges

Résultats88 patients analysés- placebo = 31- telmisartan = 32 - lisinopril = 25- 4 sorties d’étude ; motifs : NR

Incidence de la touxLisinopril = 60 % versus telmisartan = 16 %

(p = 0,001)versus placebo = 10 %

(p < 0,001)Autres effets indésirables :Infections respiratoires hautes : plus souventretrouvées sous telmisartan et sous lisinoprilque sous placebo, absence de différence signifi-cative entre les 3 bras

Pression artérielle : absence de différencesignificative entre telmisartan et lisinopril



InclusionPatients présentant une hyper-tension légère à modérée

ExclusionNR


mesure PAD et PAS- Tolérance

InclusionPatients ayant présenté unetoux sous IEC

ExclusionNR

ÉvaluationIncidence de la toux

Conclusion : il s’agit d’un abs-tract dont les résultats doiventêtre confirmés.

NR : non renseigné NS : non significatifPAD : pression diastolique PAS : pression artérielle systolique

Conclusion

Conclusion de l'article Cette étude permet de démontrer l'efficacité du telmisartan sur la baisse des chiffres tensionnels par rapport au placeboavec un effet maximum aux doses de 40 et 80 mg.

Conclusion CNHIMLes résultats obtenus par cette étude de 4 semaines doivent être confirmés par d'autres études sur de plus longues durées.

A comparison of cough in hypertensive patients receiving telmisartan, lisinopril, or placebo - 1998 (2

Tableau IV : Telmisartan - Etudes cliniques versus bêtabloquants et inhibiteurs calciques


The efficacy and safety of telmisartan compared to atenolol and placebo in patients with hypertension - 1998 (1).

ObjectifComparaison de l’efficacité et de latolérance du telmisartan et de l’até-nolol chez des hypertendus

MéthodologieÉtude randomisée, double aveugle,multicentrique,229 patients

Schéma posologiqueTraitement : 8 semaines- placebo (n = 57)-telmisartan 40-80 mg (n = 57) -telmisartan 80-120 mg (n = 56)-aténolol 50-100mg (n = 59)en une prise par jour

ObjectifComparaison de l’efficacité et de ladurée d’action du telmisartan et del’amlodipine sur la pression artérielle

MéthodologieÉtude randomisée185 patients évalués

Schéma posologique1) Période placebo : 4 semaines

2) Traitement : 8 semaines- placebo (n = 58)- telmisartan 40-80-120 mg (n = 62)- amlodipine 5-10mg (n = 65)en une prise par jour

NR : non renseignéNS : non significatifPAD : pression artérielle diastoliquePAS : pression artérielle systolique

RésultatsTous les patients sont évalués

- PAS et PAD : baisse plus importante telmisar-tan ou aténolol que sous placebo (p < 0,01)- Pourcentages de patients normalisés au boutde 8 semaines (PAD ≤ 90 mmHg) : telmisartan80-120 mg = 51% ; aténolol 46 % (p : NS)

ToléranceIncidence et sévérité des effets indésirables nonsignificativement différents

Conclusion : il s’agit d’un abstract dont lesrésultats doivent être confirmés

Résultats185 patients évalués

PAS et PAD- Baisse significativement plus importante soustelmisartan ou amlodipine que sous placebo.

- Effet maintenu sur 24 heures

- Pas de différence significative entre telmisar-tan et amlodipine sur les valeurs de pressionartérielle mesurées au cours de l’étudesauf sur :. la réduction de la PAD moyenne nocturne :

telmisartan = 10,9 +/- 1,1mmHgamlodipine = 8,0 +/- 1,1mmHg

. la réduction de la P.A.D. au cours des 4 dernières heures de traitement :

telmisartan = 11,7 +/- 1,1 mmHgamlodipine = 8,4 +/- 1,1 mmHg

p = NR

Conclusion : il s’agit d’un abstract dont lesrésultats doivent être confirmés.



InclusionNR

ExclusionNR


mesure PAD et PAS- Tolérance

InclusionPatients ayant une hypertensionartérielle légère à modérée(après la période placebo)

ExclusionNR

ÉvaluationEfficacité : mesure PAD et PAS

Twenty-four hour blood pressure monitoring to compare the efficacy and duration of action of the AT II antagonist telmisartan to amlodipine - 1997 (3).


Dossier 1999, XX, 4

Précautions d’emploi – Mises en garde

- Hypertension rénovasculaire : risque d'hypotension sévè-re et d'insuffisance rénale accru.

- Insuffisance rénale : surveillance régulière de la kaliémieet du taux de créatinine sérique.

- Hypovolémie : doit être corrigée d’administrer le telmisartan.

- Autres affections liées au système rénine-angiotensinerisque d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie, ouplus rarement d'insuffisance rénale aiguë.

- Hyperaldostéronisme primaire.

- Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathieobstructive hypertrophique.

- Hyperkaliémie : surveillance étroite de la kaliémie chezles patients à risques ou en cas de co-administration avec lessels de potassium ou les diurétiques d’épargne potassique.

- Insuffisance hépatique légère à modérée : prudence.

- Ulcère gastrique ou duodénal en évolution ou affectionsgastro-intestinales : prudence.

- Intolérance au fructose.


Cf monographie du losartan (sous réserve que les cinétiquesdes deux médicaments ne sont entièrement pas superpo-sables).


1 - Elliott HL. The efficacy and safety of telmisartan com-pared to atenolol and placebo in patients with hypertension.Am J Hypertens 1998 ; 11 (4Pt2) : 124A.

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3 - Lacourcière Y, Neutel JM, Smith DHG. Twenty-fourhour blood pressure monitoring to compare the efficacy andduration of action of the AT II antagonist telmisartan toamlodipine. Am J Hypertens 1998 ; 10 (4Pt2) : 7A.

4 - McClellan KJ, Markham A. Telmisartan. Drugs 1998 ;56 : 1039-44.

5 - Neutel JM, Smith DHG. Dose response and antihyper-tensive efficacy of the AT1 receptor antagonist telmisartanin patients with mild to moderate hypertension. Adv Ther1998 ; 15 : 206-17.

6 - Schmid J, Beschke Ebner T et al. In vivo and in vitrobiotransformation of telmisartan (poster). 1st InternationalSymposium on Angiotensin II Antagonism 1997 ; Sep 28-Oct 1 : London.

7 - Stangier J, Schmid J, Türck D et al. Pharmacokinetics of(14C)-radiolabelled telmisartan, a potent angiotensin IIantagonist, in healthy male subjects (poster). 1stInternational Symposium on Angiotensin II Antagonism1997 ; Sep 28-Oct 1 : London.

8 - Van Heiningen PNM, van Lier J.J, de Bruin H. et al.Single dose study on the phamacodynamics and pharmaco-kinetics of the angiotensin II antagonist BIBR0277SE.Pharm World Sci 1994 ; 10 (Suppl) : D1-D4.

9 - Wienen W, Hauel N, Van MJCA et al. Pharmacologicalcharacterization of the novel nonpeptide angiotensin IIreceptor antagonist, BIBR 277. Br J Pharmacol. 1993 ; 110 :245-52.


84

En brefLe telmisartan est un antagoniste spécifique non compétitif des récepteurs AT1 de l’angiotensine II.

Il réduit la pression artérielle de manière significative à partir de 40 mg par jour.

Actuellement, aucune supériorité du telmisartan par rapport aux autres sartans n'est démontrée.


Dossier 1999, XX, 4


Présentation

1. TAREG®/NISIS®

- Gélules grises (40 mg) et gélules grises-roses (80 mg)sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.

- Dosage : 40 et 80 mg.

- Substances auxiliaires :. contenu : cellulose microcristalline, povidone K 30, lau-rylsulfate de sodium, crospovidone et stéarate de magné-sium.

. enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane, oxydede fer noir, oxyde de fer rouge (80 mg) ; calibrage n°2(80mg), calibrage n°3 (40 mg).

2. COTAREG®/NISISCO®

- Comprimés pelliculés sous plaquettes thermoforméesPVC/PE/PVDC/Aluminium

- Dosage :valsartan = 80 mg ; hydrochlorothiazide = 12,5 mg.

85

Valsartan

DCI Valsartan Valsartan et hydrochlorothiazide

Nom déposé 1) TAREG® 3) COTAREG®2) NISIS® 4) NISISCO®

Laboratoire 1 = Novartis Pharma SA 3 = Novartis Pharma SA2 = Rhône-Poulenc Rorer 4 = Rhône-Poulenc Rorer

Classification Pharmacothérapeutique Antihypertenseur/ antagoniste Antihypertenseur/ antagonisteThériaque : de l’angiotensine II de l’angiotensine II, associé à

un diurétique thiazidique

ATC. : C09CA03 Non renseigné

EphMRA : C09CA CO9DA

Renseignements administratifsAMM - TAREG® 80 mg : - COTAREG® 80/12,5 mg

. 343 122.6 (1997) boîte de 28 gélules 344 300.5 (1997)

. 343 218.3 (1997) boîte de 50 gélules boîte de 28 comprimésréservé à l'usage hospitalier

- TAREG® 40 mg : 343 119.5 (1997) boîte de 28 gélules

- NISIS® 80 mg : - NISISCO® 80/12,5 mg. 345 411.5 (1997) boîte de 28 gélules 345 414.4 (1997). 345 412.1 (1997) boîte de 50 gélules boîte de 28 comprimés

réservé à l'usage hospitalier pelliculés- NISIS® 40 mg :

345 408.4 (1997) boîte de 28 gélules

Remboursement 65 % 65 %Sécurité Sociale Agrément aux collectivités oui oui

Liste I I


Dossier 1999, XX, 4

- Substances auxiliaires :. noyau : cellulose microcristalline, crospovidone, stéaratede magnésium, silice colloïdale anhydre ; . pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc, oxyde defer rouge, oxyde de fer jaune et dioxyde de titane.

Conservations

À l’abri de l’humidité et à une température inférieure à30°C.


Tableau I (27)

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES(2, 6, 7, 11, 16, 17, 18)


Le valsartan est un antagoniste compétitif puissant et sélec-tif des récepteurs AT1 de l’angiotensine II.

Pharmacocinétique

1. Absorption

Après administration orale l’absorption du valsartan estrapide (Tmax de 2 heures).À titre d’exemple, la biodisponibilité absolue moyenne deTAREG® gélule est de l’ordre de 23 %.

L'administration répétée de valsartan ne modifie pas sacinétique.

L’accumulation est faible avec une prise par jour.

Les concentrations plasmatiques sont similaires chez leshommes et les femmes.

L’aire sous la courbe est diminuée de 48 % lors de l’admi-nistration au cours d’un repas ; les taux plasmatiques sontsimilaires 8 heures après la prise, à jeun ou non.

La prise médicamenteuse doit se faire toujours dans lesmêmes conditions chez un patient donné : soit à jeun, soitau cours du repas.

2. Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est faible (17litres) avec une clairance hépatique de 2,2 litres /heure.

86

Tableau I - Valsartan : Propriétés physicochimiques (27)

Classe chimique Enantiomère (S) dérivé de la L-ValineNon hétérocyclique

Dénomination scientifique (S)-N-Valéryl-N-{[2’-(1H-tétrazole-5-yl)-biphényl – 4 –yl]-méthyl} - valine





Dossier 1999, XX, 4

La fixation protéique est de l’ordre de 94-97 % principale-ment sur l’albumine (92 %), les α1 glycoprotéines (22 %) etles γ globulines (négligeable).

Les données chez la femme enceinte ne sont pas disponibles.

3. Métabolisme

Le métabolisme du valsartan est faible (10 %).

Il est biotransformé par oxydation en un seul métaboliteinactif, le valéryl – 4 – OH – valsartan.

4. Élimination

La décroissance cinétique du valsartan est multi-exponen-tielle (t1/2α < 1 heure et t1/2β = 9 heures).La demi-vie plasmatique apparente est de 9 heures.

La clairance plasmatique est lente - 2 litres/heure - par rap-port au débit sanguin hépatique (environ 30 litres/heure).

L’élimination s’effectue à 70 % dans les fèces et 30 % auniveau urinaire, essentiellement sous forme inchangée.

Une étude pharmacocinétique (5) a permis de confirmerl’existence d’une élimination biliaire du valsartan à la foissous forme inchangée et sous forme glucuroconjuguée.

5. Cas particuliers

5.1. La personne âgée (24)

La comparaison de la pharmacocinétique d’une dose uniquede 80 mg de valsartan dans une population jeune et unepopulation âgée a été réalisée. Il en ressort que la moyennedes concentrations plasmatiques et les variations indivi-duelles sont légèrement plus élevées chez la personne âgée.Ces augmentations ne sont pas liées à la fonction rénale, laco-médication ou la cinétique du valsartan. Elles sont sanssignification clinique (AMM).

5.2. L’insuffisant rénal (23)

Une étude de cinétique monocentrique, ouverte, surgroupes parallèles, a été réalisée pour une dose unique devalsartan (80 mg) chez 19 patients répartis en 4 groupesselon leur clairance à la créatinine :

- normale (Cl > 90 ml/min),

- moyenne (Cl de 61 à 90 ml/min),

- modérée (Cl de 30 à 60 ml/min),

- sévère (Cl < 30 ml/min).Les résultats montrent que la pharmacocinétique du valsar-tan n’est pas corrélée à la fonction rénale.

Une adaptation posologique n’est donc pas nécessaire chezles patients ayant une insuffisance rénale.Toutefois, les données concernant l’insuffisant rénal sévèresont encore peu nombreuses.

5.3. L’hémodialysé

Il n’a pas été rapporté d’études chez les dialysés.Cependant, compte-tenu de son faible Vd, le valsartandevrait être dialysable.

5.4. L’insuffisant hépatique

Une étude comparative de cinétique d’une dose de 160 mgde valsartan administrée oralement a été réalisée chez 12patients ayant une insuffisance hépatique modérée oumoyenne et 12 volontaires sains. Les résultats des para-mètres pharmacocinétiques montrent une augmentation de50 % des aires sous la courbe et une diminution de la clai-rance hépatique du valsartan chez les sujets ayant une insuf-fisance hépatique.

Il convient de rappeler que la bilirubine est excrétée sous forme de di-glucuronide dans la bile et devient un di-anion qui est le substrat physio-logique hépatique du "canicular multispécific organic anion transporter"(MOAT ou cMOAT). Ce système est un triphosphate - adénosine trans-portant les molécules di-anions.Hors, la clairance du valsartan peut être corrélée à la clairance de la bili-rubine, les deux dépendant de l’activité du cMOAT.

Le valsartan étant éliminé essentiellement sous formeinchangée par voie biliaire, une surveillance particulièredevra être réalisée chez les patients présentant une insuffi-sance hépatique modérée.

ÉTUDES CLINIQUES : cf tableaux II à VII


Lors des études cliniques, le valsartan est utilisé à des dosesde 20 à 320 mg/jour et donne un taux d’effets indésirablessans différence significative par rapport au placebo.

Les effets indésirables rencontrés sont des céphalées, desvertiges, des infection virales, des infections des voies res-piratoires supérieures et de la toux.


Indications


87

Tableau II : Études cliniques versus placebo dans l’hypertension artérielle légère à modérée (sans complication)


The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of patients with essential hypertension - 1996 (20).

ObjectifDétermination de l'efficacité et duprofil de tolérance de différentesdoses de valsartan comparés au pla-cebo dans le traitement de l'hyper-tension artérielle.

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, parallèle32 centres736 patients

Schéma posologique- placebo (n = 148)- valsartan 20 mg (n = 140)- valsartan 80 mg (n = 150)- valsartan 160 mg (n = 148)- valsartan 320 mg(n = 150)


Résultats- Évaluation en intention de traiter : 668

- Arrêt traitement :placebo = 20 ; valsartan = 48

- Motifs de l'arrêt :. mauvaises réponses au traitement : 19. anormalités des paramètres biologiques : 22. effets indésirables : 27

EfficacitéTaux de réponse :- placebo : 21 % - valsartan 20 mg : 28 % (p = 0,149) - valsartan 80 mg : 43 % (p < 0,001)- valsartan 160 mg : 44 % (p < 0,001)- valsartan 320 mg : 52 % (p < 0,001)

Effet rebond :Patients évalués :placebo = 132 ; valsartan = 530

Augmentation de la pression artérielle :- placebo : 11,6 % - valsartan : 16,6 % p = NR

Tolérance placebo versus valsartan (p = NR)- Maux de tête : 10,9 % versus 6,7 (320 mg) à8,6 % ( 20 mg)- Étourdissements : 5,4 % versus 2,1à 3,4%(20 à 160 mg) et versus de 9,3 % (320 mg).



InclusionPatients masculins ou fémininsâgés de 21 à 80 ans ayant unehypertension artérielle essen-tielle non compliquée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHgaprès 2 à 4 semaines de placebo

ExclusionPathologies cardiaque, rénale ethépatique

Évaluationà 8 semaines de traitement et 2à 3 jours après arrêt du traite-ment- modification PAD et PAS - taux de réponse au traitement- tolérance

ConclusionConclusion auteurs- Efficacité du valsartan comme agent antihypertenseur dans le traitement de l'hypertension artérielle dans une popula-tion hétérogène (sexe, âge et race).- La tolérance du valsartan de 20mg à 320 mg est comparable à celle du placebo.- La posologie journalière du valsartan chez les patients hypertendus est de 80 à 160 mg.- Absence d'effet rebond lors de l'arrêt du traitement antihypertenseur.

Conclusion CNHIMÉtude permettant de déterminer l'efficacité et la posologie optimale de cette molécule dans l'indication de l'hypertensionartérielle essentielle.

NR ; non renseignéPAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique

Tableau II : Études cliniques versus placebo dans l’hypertension artérielle légère à modérée (sans complication) (suite 1)


Angiotensin II antagonist CGP 48933 (Valsartan). Results of a double blind, placebo-controlled multicenter study - 1994 (25).

ObjectifDétermination de la tolérance cli-nique du valsartan

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomisée,multicentrique,groupes parallèles90 patients

Schéma posologique- placebo (n = 18)- valsartan 20 mg (n = 18)- valsartan 40mg (n = 18)- valsartan 80mg (n = 18)- valsartan 160 mg (n = 18)


ObjectifÉlaboration de la relation dose-effetantihypertenseur du valsartan

ProtocoleMéta - analyse de 9 études en doubleaveugle, randomisées, multicentriques,groupes parallèles. 4117 patients (hommes/femmes)

Schéma posologique2 à 4 semaines de placebo.La randomisation est suivie par unepériode de 4 à 8 semaines de traite-ment en double aveugle- placebo (n = 1166)- valsartan 10 mg (n = 25)- valsartan 20 mg (n = 244)- valsartan 40 mg (n = 282) - valsartan 80 mg (n = 1793)- valsartan 160 mg (n = 407)- valsartan 320 mg (n = 150)

Résultats- Diminution de la pression artérielle :

valsartan > placebo (p < 0,001): . valsartan : 20 mmHg pour la PAS

15 mmHg pour la PAD. placebo : 4 mmHg pour la PAS

6 mmHg pour la PAD

Tolérance :Placebo = 11 % versus valsartan = 31 %- maux de tête - vertige- faiblesse musculaire - hypotension orthostatique

Conclusion : il s’agit d’un abstract dont lesrésultats doivent être confirmés.

Résultats4067 patients analysés en intention de traiter.

- Diminution de la PAD :. valsartan 10 mg : 0,8 mmHg. valsartan 20 mg : 2,8 mmHg. valsartan 40 mg : 2,6 mmHg. valsartan 80 mg : 3,9 mmHg. valsartan 160 mg : 5,1 mmHg. valsartan 320 mg : 6,4 mmHg

- Diminution de la PAS :. valsartan 10 mg : 1,3 mmHg. valsartan 20 mg : 5,7 mmHg. valsartan 40 mg : 5,3 mmHg. valsartan 80 mg : 6,8 mmHg. valsartan 160 mg : 8,6 mmHg. valsartan 320 mg : 9 mmHg

Les posologies journalières de valsartan ≥ à 80mg produisent une réduction avec une différen-ce significative de la PAD par rapport au pla-cebo (p = 0,05)



Inclusion NR

ExclusionNR

Évaluation : à 4 semaines detraitement - Pression artérielle diastolique(PAD) et systolique (PAS)- Modification des paramètresbiologiques- Tolérance

Inclusion PAD de 95 à115 mmHg

ExclusionPathologie cardiaque, rénale etcérébrale.

Évaluation : à 4 et 8 semainesde traitementPression artérielle diastolique(PAD) et systolique (PAS) 24heures après la dernière prise(vallée);

ConclusionConclusion de l'articleRéduction significative de l'hy-pertension artérielle pour desdoses de valsartan ≥ 80 mg parjour.

Conclusion CNHIMEffet antihypertenseur dosedépendant.

Dose responsive antihypertensive efficacy of Valsartan, a new angiotensin II receptor blocker 1998 - (22).

NR ; non renseigné PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique


Tableau II : Études cliniques versus placebo dans l’hypertension artérielle légère à modérée (sans complication) (suite 2)


Valsartan, a new angiotensin II antagonist : Antihypertensive effects over 24 hours - 1997 (19).

ObjectifDétermination de l'efficacité du val-sartan 20, 80, 160 et 320 mg par 24heures avec utilisation d'un monito-rage ambulatoire continu de la pres-sion artérielle

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, parallèle10 centres aux Etats Unis216 patients

Schéma posologique- placebo (n = 42)- valsartan 20 mg (n = 44)- valsartan 80 mg (n = 44)- valsartan 160 mg (n = 41)- valsartan 320 mg (n = 45)



InclusionPatients masculins ou fémininsâgés de 21 à 80 ans ayant unehypertension artérielle essen-tielle non compliquée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg après 2 à 4 semaines de placebo

ExclusionPathologies cardiaque, hépa-tique, rénale, diabète, cérébrale,gastro-intestinale et grossesse.

Évaluation : au bout de 4 à 8semaines de traitementMesure ambulatoire de la PADet de la PAS

RésultatsAnalyse en intention de traiter

EfficacitéToutes les doses de valsartan produisent uneréduction significative de la pression artériellesur plus de 24 heures à la 8ème semaine de trai-tement par rapport au placebo

- Diminution de PAD . valsartan 20 mg versus placebo :

3,52 mmHg (p = 0,01). valsartan 80 mg versus placebo :

6,61 mmHg (p < 0,001). valsartan 160 mg versus placebo :


8,44 mmHg (p < 0,001)

- Diminution de PAS. Valsartan 20 mg versus placebo :

5,92 mmHg (p = 0,008). valsartan 80 mg versus placebo :



14,34 mmHg (p < 0,001)

- Contrôle la pression artérielle sans varia-tion du cycle nycthéméral

Conclusion :

Conclusion des auteurs

La dose de 80 mg de valsartan contrôle la pression artérielle sur une période de 24 heures sans variation du cyclenycthéméral.

Conclusion CNHIM

La dose dépendance de la réduction de la pression artérielle n’est pas clairement établie.


Tableau II : Études cliniques versus inhibiteur calcique dans l’hypertension artérielle légère à modérée


Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertensionA comparative study of the efficacy and safety against amlodipine 1996 - (9).

ObjectifComparaison de l'efficacité du val-sartan versus antagoniste calcique(amlodipine)

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, comparative7 centres en Italie168 patients

Schéma posologique8 premières semaines :- amlodipine 5 mg (n = 84) - valsartan 80 mg (n = 84)

En cas d’absence de contrôle de lapression artérielle : ajout de 5 mgd’amlodipine en ouvert dans chaquebras durant les 4 dernières semainesde l’étude


Résultats162 patients analysés en intention de traiter

Arrêt de traitement : 6- valsartan : . 2 exclus à cause des critères de sélection . 1 pour effets indésirables (tachycardie)- amlodipine : . 2 absences de consentement . 1 effet indésirable (maux de tête)

Efficacité- Après 8 semaines de monothérapie :

. besoin supplémentaire en amlodipine(5 mg ) :valsartan = 28,6 % versus amlodipine = 33, 7 %

. analyse primaire de la réduction de la PAD : différence non significative de 0,5 mmHg en faveur du valsartan (p = 0,68)

. absence de différence significative entre les 2 types de traitements pour la réduction de la PAS (p = 0,82)

- Après 12 semaines de traitement :

. réduction comparable de la PAD : valsartan : 13,5 mmHgamlodipine : 14,8 mmHg

. réduction comparable de la PAS :valsartan : 16,5 mmHgamlodipine : 19,3 mmHg

Tolérance18, 5 % des patients ont des effets indésirables :- monothérapie valsartan = 13 - valsartan + amlodipine = 1- amlodipine 5 mg = 13- amlodipine 10 mg = 4

10,2 % (19 patients) rapportent des effets indé-sirables considérés être dépendants du traite-ment antihypertenseur : - maux de tête : 2,4 % valsartan versus 3,6 %amlodipine 5 mg (p = NR)- œdème : 7,1 % valsartan versus 9,5 % amlodi-pine 5 mg versus 14,3 % amlodipine 10 mg (p =NR)



InclusionPatients âgés de 18 à 80 ansmasculins ou féminins ayantune hypertension artérielleessentielle légère à modérée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg après 2 semaines de placebo

Exclusion- Pathologie cardiaque, rénale,hépatique, gastro-intestinale.- Grossesse et prise de médica-ments estrogènes et progestatifs

Évaluation- Efficacité primaire : mesure PAD initiale après de 8semaines de monothérapie.- Efficacité secondaire : mesurePAS initiale et taux de réponse- Tolérance

Conclusion :

Conclusion de l'articleEfficacité similaire du valsartan et de l'amlodipine.

Conclusion CNHIMPas de différence significative d’efficacité entre les deux traitements.


Tableau III : Valsartan - Études cliniques versus inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans l’hypertension arté-rielle légère à modérée


Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy and safety compared with placebo and énalapril 1996 - (14).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du valsartan versus place-bo et énalapril

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, comparative.43 centres : Italie, Pays-Bas et France348 patients

Schéma posologiquePatients randomisés dans un ratio2:2:1- placebo (n = 142)- valsartan 80 mg/jour (n = 137)- énalapril 20mg/jour (n = 69)


Résultats335 patients analysés en intention de traitement.

Arrêt de traitement : 13- placebo : 5- valsartan : 4- énalapril : 4Motifs d'arrêt : effets indésirables, efficacitéthérapeutique insatisfaisante

Efficacité

- Diminution de la PAD : . valsartan = 9,5 mmHg . énalapril = 9,4 mmHg . placebo = 4,5 mmHg

- Diminution de la PAS : . valsartan = 12,4 mmHg . énalapril = 13,1 mmHg . placebo = 5,7 mmHg

Absence de différence significative entre lesdeux traitements actifs .Différence significative entre les traitementsactifs et placebo (p = 0,003)

Tolérance Effets indésirables :- placebo : 17 % - valsartan 80 mg : 15 % - énalapril 20 mg : 13 %

Apparition de toux :énalapril = 4,3 % versus valsartan = 0,7 %



InclusionPatients masculins ou fémininsayant une hypertension artériel-le essentielle légère à modérée95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg

ExclusionPathologies cardiaque, hépa-tique, rénale et gastro-intestina-le

Evaluation : à 8 semaines detraitement- PAD, PAS) .- Tolérance

Conclusion

- Efficacité similaire de valsartan 80 mg et énalapril 20 mg.

- Absence d'apparition de toux caractéristique de la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion avec valsartan.


Tableau III : Valsartan - Études cliniques versus inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans l’hypertension arté-rielle légère à modérée (suite 1)


Valsartan, a new angiotensin II antagonist blood pressure reduction in essential hypertension compared with an angiotensin converting enzyme inhibitor, enalapril 1997 - (15).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du valsartan versus énala-pril

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, groupes paral-lèles 169 patients

Schéma posologique- Monothérapie pendant 8 semaines : . valsartan 80 mg (n = 86). énalapril 20mg (n = 83)

- En cas de résultats insuffisants,ajout d'hydrochlorothiazide après les8 semaines


Résultats169 patients évalués

- Diminution de la pression artérielle après 8semaines de traitement :

. diminution moyenne de la PAD valsartan = 13,2 mmHgénalapril = 12 mmHg

. absence de différence significative entre lesdeux bras (p = 0,475)

- Taux de réponse à 12 semaines de traitement :valsartan = 60,6 %énalapril = 52,6 %(p = 0,267)

- Patients ayant nécessité l’ajout d’hydrochloro-thiazide : 20 dans chaque groupe (21 %)



Inclusion Âge : entre 20 et 80 anshommes et femmesHTA légère à modérée :120 < PAD < 95

ExclusionPathologies cardiaques, céré-brales, hépatiques et rénales

Évaluation : à 4, 8 et 12semaines de traitement - PAD, PAS- Taux de réponse à 12semaines

Conclusion

Efficacité similaire du valsartan 80 mg et de l'énalapril 20 mg dans la réduction de la pression artérielle.

NR ; non renseigné PAD : pression artérielle diastolique PAS : pression artérielle systolique



Valsartan : long term efficacy and tolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension 1997 - (4).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du valsartan versus lisino-pril chez les personnes âgés

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, parallèle67 centres ; 501 patients

Schéma posologiqueGroupe valsartan : n = 334Groupe lisinopril : n = 167

- Semaine 0 :Valsartan 40 mg - Lisinopril 2,5 mgAugmentation ou diminution desdoses toutes les deux semaines etajout d'hydrochlorothiazide si besoin- Semaine 2 :valsartan 80 mg - lisinopril 10 mg- Semaine 4 :valsartan 80 mg - lisinopril 20 mg- Semaine 8 :. valsartan 80 mg

+ hydrochlorothiazide 12,5 mg . Lisinopril 20 mg

+ hydrochlorothiazide 12,5 mg- Semaine 12 :. valsartan 80 mg

+ Hydrochlorothiazide 25 mg . lisinopril 20 mg

+ hydrochlorothiazide 25 mg

Résultats496 patients analysés en intention de traiter :- valsartan (n= 332)- lisinopril (n = 164)

Arrêts de traitement : 121- valsartan = 11 %- lisinopril = 18 %Motifs d'arrêt : effets indésirables (non définis)et absence d'effet thérapeutique suffisant.

Efficacité- Absence de différence significative en termed'efficacité entre les deux bras

. à la 12ème (p = 0,925)

. et à la 52ème semaine ( p = 0,148).

- Taux de réponse - valsartan = 81 %- lisinopril = 87 %en association à la fin de l'étude

Tolérance à 12 semaines de traitement :Effets indésirables :- valsartan = 76,9 % - lisinopril = 73,7%

Toux : - valsartan = 7,5 % - lisinopril = 17,4 % (p < 0,001)

Hypotension orthostatique : - valsartan = 1,5 % - lisinopril = 0,6 %



InclusionPatients masculins ou fémininsâgés de 65 ans ou plus,ayant une hypertension artériel-le essentielle légère à modérée 96 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHgaprès de 2 semaines de placebo

ExclusionPathologies cardiaque, hépa-tique, rénale, gastro-intestinaleet cérébrale

Évaluation à 2, 4, 8, 12, 26, 39et 52 semaines de traitement.- PAD, PAS 22 à 26 heuresaprès la dernière prise orale(vallée) - Taux de réponse au traitement.- Tolérance


Conclusion :

Conclusion de l'article- Efficacité similaire de valsartan 80 mg et énalapril 20 mg .- Absence d'apparition de toux caractéristique de la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion avec le val-sartan.

Conclusion CNHIM- Absence de données de tolérance à la 4ème semaine pour les monothérapies.- Efficacité similaire des 2 groupes à la 12ème semaine et à la 52ème semaine pouvant être imputée au diurétique.- Absence de paramètres biologiques étudiés au niveau de la tolérance.




Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy, tolerability and safety compared to an angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril - 1997 (3).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du valsartan versus place-bo et lisinopril

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, parallèleLa stratification est effectuée selonl'âge (< et ≥ 65 ans)734 patients

Schéma posologique- valsartan (n =187):

80 mg/jour à 80 mg 2 fois/jour - valsartan (n = 177)

80 mg/jour à 160 mg /jour - lisinopril (n =187)

10 à 20 mg/jour - placebo (n =183)



Arrêt de traitement : 90 (dus aux effets indési-rables ou réponses thérapeutiques insatisfai-santes)

Efficacité- Diminution de la PAD

valsartan et lisinopril > placebo (p < 0,001)

- Absence de différence significative entre lessous groupes de valsartan (p = 0,481)

Tolérance:Effets indésirables :- lisinopril (toutes doses) = 27,8 % - valsartan (toutes doses) = 22,8 % - placebo = 19,1 %

Apparition de toux :- lisinopril = 8 %, - valsartan = 1,1 % - placebo = 0,5 %

Avec le lisinopril, le taux de toux est plus élevépour la posologie de 20 mg (24,2 %) que pour laposologie de 10 mg (19,3 %)



InclusionPatients masculins ou fémininsayant une hypertension diasto-lique

ExclusionPathologies cardiaque, hépa-tique, rénale et gastrointestinale

Évaluation à 12 semaines detraitement- PAD, PAS- Taux de réponse- Titration optionnelle de ladose (dépendante de la réponseau traitement)- Modification de paramètresbiologiques- Tolérance

Conclusion

Conclusion de l'article- Efficacité similaire du valsartan 80 à 160mg/jour et du lisinopril 10 à 20 mg/jour.- Incidence d'apparition de la toux réduite sous valsartan.

Conclusion CNHIM- Absence de différence d'efficacité et de tolérance entre les deux modalités de prise de valsartan.- Pas de données d'observance lors d'une prise de 160 mg ou deux fois 80 mg de valsartan.


Tableau IV : Valsartan - Études cliniques versus hydrochlorothiazide dans l’hypertension artérielle légère à modérée


Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension : efficacy and safety comparedto hydrochlorothiazide - 1997 (13).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance de valsartan versus diuré-tique thiazidique(hydrochlorothiazi-de)

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, groupes paral-lèles167 patients

Schéma posologique8 semaines de monothérapie - valsartan 80 mg (n = 82)- hydrochlorothiazide 25 mg (n = 85)

Ajout d'aténolol 50 mg pendant 4semaines dans chaque bras en casd’absence de réponse au traitement


Résultats- Taux de réponse après 8 semaines de mono-thérapie : - valsartan = 74 %- hydrochlorothiazide = 62 %(p = 0,10)

- Diminution de la PAD . à 8 semaines :

valsartan = 13,6 mmHghydrochlorothiazide = 12 mmHg

. à 12 semaines :valsartan = 15,3 mmHghydrochlorothiazide = 14,3 mmHg

- Diminution de la PAS. à 8 semaines :

valsartan = 16,6 mmHghydrochlorothiazide = 18,5 mmHg

. à 12 semaines :valsartan = 18,6mmHghydrochlorothiazide = 20,3 mmHg

- Patients ayant nécessité l’ajout d’aténololvalsartan = 16 (20 %)hydrochlorothiazide = 17 (20 %)



InclusionPatients ayant une hypertensionartérielle essentielle légère àmodérée

ExclusionPathologies cardiaque, hépa-tique, rénale et gastroduodénale

Évaluation : à 4, 8 et 12semaines.- Pression artérielle- Taux de réponse : PAD < 90 mmHg ou diminutionde 10 mmHg)

Conclusion

Efficacité similaire entre le valsartan et l'hydrochlorothiazide en monothérapie et en association avec 50 mg d’aténolol.

Le valsartan est bien toléré seul ou en association avec l’aténolol.


Tableau IV : Valsartan - Études cliniques versus hydrochlorothiazide dans l’hypertension artérielle légère à modérée (suite 1)


Efficacy and tolerability of valsartan in combination with hydrochlorothiazide in essential hypertension - 1998 (12).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance entre des monothérapies devalsartan et des bithérapies de val-sartan et d'hydrochlorothiazide

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, multicentrique, parallèle Les centres sont en majorité auxÉtats UnisLa stratification est effectuée selonl'âge (< et ≥ 65 ans)708 patients

Schéma posologiquePosologie journalière - valsartan 80 mg (n = 183)- valsartan 160 mg (n = 172)- valsartan 80 mg+ hydrochlorothiazide 12,5 mg (n = 176)

- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg(n = 177)



Arrêts de traitement : 77 - valsartan 80 mg = 26 (14 %)- valsartan 160 mg = 19 (11 %)- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

= 18 (10 %)- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg

= 14 (8 %)

EfficacitéTaux de réponse aux traitements de :- valsartan 80 mg = 36 %- valsartan 160 mg = 37%- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

= 51 %- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg

= 59 %

Différence significative des bithérapies par rap-port aux monothérapies (p = 0,001)

ToléranceEffets indésirables ( p : NR)- valsartan 80 mg = 22 %- valsartan 160 mg = 17 %- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

= 26 %- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg

= 37 %



InclusionPatients masculins ou fémininsayant une hypertension artériel-le essentielle légère à modérée 95 mmHg ≤ PAD ≤ 120 mmHg avec une pression artérielleinsuffisamment contrôlée pen-dant 4 semaines par 80 mg devalsartan

ExclusionPathologie cardiaque, hépa-tique, rénale et gastro-intestina-le

Évaluation : à 2, 4 et 8semaines de traitement - Pression artérielle - Taux de réponse- Rythme cardiaque- Tolérance

Conclusion

Conclusion de l'article :Efficacité et bonne tolérance de l'association de valsartan 80 mg et d'hydrochlorothiazide 12,5 mg chez les patients résis-tants à la monothérapie de valsartan.

Conclusion CNHIM

- Absence d'efficacité de l'augmentation de posologie de valsartan chez les patients insuffisamment contrôlées pendant 4semaines par 80 mg de valsartan.

- Gain d'efficacité observé : est - il dû à cette association valsartan-hydrochlorothiazide (effet synergique entre valsartanet diurétique) ou simplement dû au diurétique thiazidique ?


Tableau IV : Valsartan - Études cliniques versus hydrochlorothiazide dans l’hypertension artérielle légère à modérée (suite 2)


Long term efficacy, safety and tolerability of valsartan and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension 1998 - (8).

ObjectifDétermination de la posologie d'hy-drochlorothiazide nécessaire pour lecontrôle de la pression artérielle enassociation au valsartan

ProtocoleÉtude en double aveugle, randomi-sée, avec une phase d’extensionouverte multicentrique, groupesparallèles73 patients

Schéma posologique- valsartan 80 mg

+ hydrochlorothiazide 12,5 mg (n = 18)

- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg (n = 55)



Arrêt de traitement : 8- effets indésirables = 5. valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

= 2. valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg

= 3- contrôle insuffisant par valsartan 80 mg

+ hydrochlorothiazide 12,5 mg = 3

Efficacité (p : NR) - Réduction de la PAD :. valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

= 5,2 à 7 mmHg. valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg

= 7,1 à 7,8 mm de Hg

- Réduction de la PAS : . valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

= 2,5 à 7,7 mm de Hg. valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg

= 10,2 à 11, mm de Hg

ToléranceEffets indésirables (p = NR)- valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

= 52,4 % - valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 25 mg

= 70,9 %



InclusionPatients de race blanche, masculins ou féminins,âgés de 18 à 80 ans,ayant une hypertension artériel-le essentielle légère à modérée95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg

ExclusionNR

Évaluation : à 98, 114, 130 et146 semaines de traitement - Pression artérielle diastolique(PAD) et systolique (PAS)- Taux de réponse- Tolérance

Conclusion

Conclusion de l'articleEfficacité de l'association de valsartan avec hydrochlorothiazide avec un profil de tolérance correct au sein d'unepopulation hétérogène (âge, sexe).

Conclusion CNHIM- 1ère étude réalisée sur une période de 3 ans.- Meilleure tolérance de l'association valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg.- Nombre de patients faible. Absence de comparaison avec une monothérapie (valsartan ou hydrochlorothiazide) .


Tableau V :Valsartan - Études cliniques versus inhibiteur de l’enzyme de conversion dans le traitement de l’hy-pertension artérielle chez des patients ayant une insuffisance rénale


Efficacy and tolerability of Valsartan compared with Lisinopril in patients with hypertension and renal insufficiency - 1997 (21).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du valsartan versus lisino-pril chez les patients hypertendusayant une insuffisance rénale.

ProtocoleÉtude randomisée, monocentrique,double aveugle, groupes parallèles188 patientsLa stratification s’effectue selon laclairance à la créatinine (Cl)Nombre de patients par groupe : 94

Schéma posologique- Grpe 1 «Cl : 20-30 ml/min/1,73m2»valsartan 40 mg ou lisinopril 2,5 mg pendant une semaine et posologie doublée durant les 12 semaines restantes

- Grpe 2 «Cl : 31-70 ml/min/1,73m2»valsartan 40 mg ou lisinopril 5 mg pendant une semaine et posologie doublée durant les 12 semaines restantes

Si absence de réponse au traitement:ajout de furosémide à 9 semaines detraitement


Résultats178 patients analysés en intention de traiter22 patients sous valsartan et 21 patients souslisinopril ont requis l'addition de furosémide

Arrêt de traitement : 10 (de nature non précisée)- valsartan = 7- lisinopril = 3

Efficacité- Diminution pression artérielle à 9 semaines detraitement : pas de différence significative. PAD : p = 0,538 . PAS : p = 0,75

- Diminution de la filtration glomérulaire : pasde différence significative (p = 0,612)

- Taux de réponse : pas de différence significa-tive à la fin du traitement (p = 0,73) :. valsartan : 49,5 %. lisinopril : 53,8 %

ToléranceEffets indésirables :- valsartan = 4,3 % - lisinopril = 2,1% Un seul cas de toux sous lisinoprilPas de différence significative pour l’hypoten-sion orthostatique entre les deux groupes



InclusionPatients masculins ou fémininsâgés de 18 à 80 ans, ayant :. une hypertension artérielle 95 mmHg ≤ PAD ≤ 115 mmHg. une insuffisance rénale stabledéfinie par une clairance à lacréatinine de 20 à 70 ml/

min/1,73m2 (après une périodede 2 semaines sans traitement)

ExclusionNR

Évaluation : à 1, 5, 9 et 13semaines.- Filtration glomérulaire,

clairance à l’albumine, clairance à l'Ig G et protéinurie sur 24 heures évaluées à la

9ème et la 13ème semaines

- Critère primaire : PAD- Critères secondaires :

PAS, filtration glomérulaire,taux de réponse

- Tolérance (toux)- Évaluation pharmacocinétique

du valsartan chez 16 patients

ConclusionConclusion de l'article- Efficacité comparable de valsartan 80 mg et de lisinopril 5-10 mg dans la réduction de l'hypertension artérielle chez lesinsuffisants rénaux.- Effet comparable du valsartan 80 mg et du lisinopril 5 - 10 mg sur la fonction rénale chez les insuffisants rénaux.

Conclusion CNHIMAbsence d'adaptation posologique du valsartan dans l'insuffisance rénale.


Tableau VI : Valsartan - Etudes cliniques du valsartan chez les patients ayant une hypertension artérielle essen-tielle avec une hypertrophie ventriculaire gauche


Influence of the angiotensin II antagonist Valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension 1998 - (26).

ObjectifInfluence du valsartan sur la réduc-tion de l'hypertrophie ventriculairegauche

ProtocoleÉtude randomisée, en doubleaveugle, contrôlée et sur groupesparallèles69 patients

Schéma posologique- Pendant les 4 premières semaines :. valsartan 80 mg (n = 34). aténolol 50 (mg = 35)

- En cas d’absence de contrôle de lapression artérielle, la posologie estdoublée

- Si la PAD > 95 mmHg, ajout d’hy-drochlorothiazide

Durée de l’étude : 8 mois

RésultatsAnalysés en intention de traiter au terme des 8mois de l'étude

- Diminution de l’hypertrophie ventriculaire gauche :

. valsartan : diminution de 127 ± 3 à 106 ± 25 g/m2,21 g/m2 en moyenne

. aténolol : diminution de 127 ± 25 à 117 ± 27g/m2,10 g/m2 en moyenne p = NR

- Diminution de la pression artérielle :. valsartan :

14 patients ont une posologie de 160 mg/jour et 9 patients ont eu un ajout d’hydrochlorothiazide

réduction de la PAS :163 ±12 à 146 ± 13 mmHgréduction de la PAD :101 ± 6 à 90 ± 7 mmHg

. aténolol : 16 patients ont une posologie de 100 mg/jour et 8 patients ont eu un ajout d’hydro-chlorothiazide.

réduction de la PAS :160 ±14 à 147 ± 18 mmHgréduction de la PAD :103 ± 6 à 90 ± 7 mmHg

Le valsartan et l'aténolol diminuent de façonsignificative la pression artérielle (p < 0,0001)


Dossier 1999, XX, 4 100

InclusionPatients non traités, de raceblanche, hypertendus95 mmHg < PAD < 115 mmHg 150 mmHg < PAS < 180 mmHg déterminées après 3 semainesde placebo

La présence de l’hypertrophieventriculaire gauche confirméepar échocardiographie et définiepar l’index de la masse ventri-

culaire gauche >134 g/m2 pourhomme et >110 g/m2 pour lafemme et/ou une épaisseur duseptum > 12 mm en télédiastole

ExclusionHTA secondaire

Évaluation- PAD, PAS- Données échocardiogra-phiques

Conclusion

Conclusion de l'articleRégression de l'hypertrophie ventriculaire gauche obtenue après 8 mois de traitement avec valsartan supérieu-re à celle obtenue avec l’aténolol.

Conclusion CNHIML’'étude comporte un biais, l’addition d’hydrochlorothiazide ayant une action bénéfique sur l’hypertrophieventriculaire gauche.


Tableau VII : Valsartan - Études cliniques comparant l'incidence de l'apparition de la toux avec un traitement àbase de valsartan, un diurétique thiazidique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion


Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist : a double-blind study comparing the incidence of cough withlisinopril and hydrochlorothiazide - 1997 (2).

ObjectifComparaison de l'incidence de latoux sous valsartan et sous diuré-tique thiazidique (hydrochlorothiazi-de) et un inhibiteur de l'enzyme deconversion (lisinopril)

ProtocoleÉtude multicentrique, doubleaveugle, randomisée, contrôlée acti-vement, groupes parallèles19 centres aux États unis129 patients

Schéma posologique- valsartan 80 mg/jour (n = 42)- lisinopril 10 mg/jour(n = 45- hydrochlorothiazide 25 mg/jour

(n = 42)


RésultatsAbsence de différence significative d’efficacitéentre les trois types de traitement

Tolérance% de patients ayant une toux : - valsartan = 19,5 %, - lisinopril = 68,9 %- hydrochlorothiazide = 19,9 %

Toux sèche L’incidence est significativement plus faibleavec le valsartan par rapport au lisinopril(p =0,001) Il n’y a pas de différence significative entre val-sartan et hydrochlorothiazide


Dossier 1999, XX, 4 101

InclusionPatients masculins ou fémininsâgés de 18 à 80 ans,ayant une hypertension artériel-le essentielle et un antécédentde toux induite par un inhibi-teur de l'enzyme de conversion

ExclusionPathologies cardiaque, hépa-tique, rénale et cérébrale

Évaluation : à 3 et 6 semaines

Efficacité- PAD, PAS moyennes- Tolérance (toux sèche)

Conclusion

Conclusion de l'articleEfficacité comparable du valsartan et du lisinopril avec diminution significative de la fréquence de la toux dansle groupe valsartan.

Conclusion CNHIM- Etude de faible durée.- Pas de différence significative au niveau de l'efficacité et de l'incidence d'apparition de la toux entre valsartan80 mg/jour et hydrochlorothiazide 25 mg/jour.



Dossier 1999, XX, 4

* Hors AMM : Traitement de l’insuffisance cardiaque.Une étude randomisée versus IEC est en cours (Val-He FT).

Posologie

La posologie usuelle recommandée est de 80 mg par jour.

Une posologie de 40 mg/jour en une prise peut toutefoiscontrôler l’hypertension artérielle de certains patients.

La posologie est inchangée chez les sujets âgés et les insuf-fisants rénaux sous réserve d’une surveillance de la fonc-tion rénale et de la kaliémie.

Il n’a pas été rapporté d'études cliniques chez l'enfant.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l’un des produits.

- Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

- Grossesse pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse.

- Allaitement.

Précaution d’emploi

- Correction de l’hypovolémie et la déplétion sodée avantd’initier le traitement.

- Ne pas administrer aux patients présentant une sténosebilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle rénalesur rein unique par extension avec les IEC.

- Surveiller la créatininémie et la kaliémie chez l’insuffisantrénal et le transplanté.

- Éviter l’hyperkaliémie avec un suivi du potassium sériquenécessaire chez les insuffisants rénaux et cardiaques.

- Prudence chez les patients souffrant de sténose aortique oumitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

- Cardiopathie ischémique et maladie cérébrovasculaire.




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Dossier 1999, XX, 4

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103

En brefLe valsartan, antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II, est directement actif sans métabolisation ets'élimine principalement dans les fèces.

Son efficacité sur la réduction des chiffres tensionnels débute à 40 mg, mais la posologie initiale recommandéeest de 80 mg par jour, en une prise par jour.L'addition d'hydrochlorothiazide permet d'augmenter la diminution de la pression artérielle.

Les études cliniques comparant ce médicament d’une nouvelle classe à ceux d’autres classes de référence (anta-goniste calcique, bêtabloquants, diurétique thiazidique et inhibiteur de l'enzyme de conversion) dans le traite-ment de l'hypertension artérielle essentielle non compliquée montrent une efficacité équivalente avec une tolé-rance supérieure. Mais, ces études n'ont pas donné de résultats en terme de morbidité et de mortalité.

D'autres études sont nécessaires afin de positionner cette substance dans l'arsenal thérapeutique de l'hyperten-sion artérielle.


Dossier 1999, XX, 4

Sur le plan de l’efficacité

Dans l’hypertension artérielle essentielle, seule indicationAMM, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,ou sartans, sont aussi efficaces que d’autres antihyperten-seurs, tels les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lesbêtabloquants, les diurétiques et les inhibiteurs calciques.

Dans les études contrôlées, randomisées, menées endouble-aveugle contre placebo ou substances actives,l’équivalence d’efficacité porte sur la diminution des pres-sions artérielles diastoliques et systoliques.

Les études montrent également que leur association à defaibles doses de diurétiques est souvent plus efficace qu’uneaugmentation de leur posologie.

Par contre, les études actuelles ont porté :

- principalement sur l’évolution des chiffres tensionnels,critère intermédiaire,

- moins sur les complications de l’HTA (cérébrovasculaires,cardiaques, rénales ) - bien que chaque sartan ait été testésur le plan de la néphropathie (albuminurie, protéinurie), del’épaisseur de la masse ventriculaire gauche, de l’athérome(épaisseur de la plaque) et de l’AVC (animal, plus quelquesétudes chez l’homme),

ou sur des critères de morbi-mortalité.

Leur évaluation dans ces domaines doit se poursuivre.

Sur le plan de la tolérance

Les études cliniques réalisées versus placebo montrent unebonne tolérance commune à tous les représentants de laclasse, avec un profil d’effets indésirables ne différant pasde celui du placebo.

Les avantages potentiels des sartans par rapport aux inhibi-teurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont liés à leur pro-priété de bloquer l’angiotensine II plus en aval dans la cas-cade enzymatique du système rénine-angiotensine (SRA) etd’éviter les effets directement en rapport avec une accumu-lation des bradykinines, comme la toux.

Sur le plan pharmacocinétique

Les sartans n’ont pas de comportement pharmacocinétiquesuperposable. Certains sont directement actifs (valsartan, irbésartan).La durée de leur demi-vie d’élimination est compatibleavec une seule prise quotidienne, donnée intéressante pourune bonne observance de traitement.

Sur leur développement clinique

Le bénéfice du traitement antihypertenseur suppose nonseulement la diminution de la pression artérielle mais aussiune régression de l’hypertrophie cardiovasculaire, si elles’est déjà développée, et de toutes les complications poten-tielles de l’HTA, sans augmentation des autres causes demortalité.

Remarque : Les IEC seraient les antihypertenseurs ayantdémontré actuellement la plus grande efficacité dans larégression de l’hypertrophie ventriculaire gauche. Cela estde plus en plus discuté.

Des essais cliniques utilisant des sartans chez des patientshypertendus présentant une insuffisance cardiaque, unehypertrophie de la masse ventriculaire gauche, une néphro-pathie glomérulaire avec protéinurie primitive ou secondai-re à un diabète non insulino-dépendant ont donné des résul-tats encourageants. Ces résultats devront être confirmer pard’autres essais cliniques, qui devront également démontréles bénéfices attendus en terme de morbi-mortalité, notam-ment dans l’hypertrophie ventriculaire gauche, l’insuffisan-ce cardiaque et le post infarctus.

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En brefL’efficacité d’un traitement antihypertenseur ne saurait êtreévaluée que sur la baisse tensionnelle qu’il induit. Il doitsurtout être capable de prévenir le développement des com-plications de l’HTA voire, en ce qui concerne l’hypertro-phie ventriculaire gauche, en permettre la régression si elles’est déjà développée. Cela doit se traduire par une réduc-tion de de la morbi-mortalité cardio-vasculaire, toutescauses confondues.L’avis de la commission de transparence du 21/074/99 faitdes sartans des médicaments de première intention dans letraitement de l’hypertension artérielle.Leur impact sur l’évolution de l’insuffisance cardiaque etdans le post infarctus est à l’étude.

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Dossier 1999, XX, 4

Des essais thérapeutiques contrôlés contre les autres médi-caments cardiovasculaires inhibiteurs du système rénine -angiotensine conçus pour étudier la morbi - mortalité à longterme sont justifiés.

Place actuelle des sartans

* Hypertension artérielle

Les recommandations actuelles du traitement de l’hyper-tension artérielle mettent en avant l’utilisation en premièreintention des diurétiques et des bêta bloquants qui sont lesmieux évalués, dans la réduction de la morbidité et la mor-talité cardiovasculaire.

D’autres facteurs telles que les pathologies associées, lesinteractions potentielles avec d’autres médicaments, doi-vent également être pris en compte dans le choix de l’anti-hypertenseur.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistesdu calcium et les alpha bloquants de longue durée d’actionsont des alternatives de première ligne pour les patientschez lesquels les diurétiques et les bêta bloquants sont inef-ficaces, mal tolérés ou contre indiqués.

L’avis de la commission de transparence du 21/07/99 faitdes sartans des médicaments de première intention dansl’hypertension artérielle.

Ils sont notamment intéressants chez des patients hyper-tendus ayant présenté une toux persistante sous IEC, pou-vant mettre en cause la bonne observance du traitement IEC.

* Insuffisance cardiaque

Contrairement à ce qui a été établi pour les IEC, l’amélio-ration de la survie des insuffisants cardiaques traités par lessartans n’est pas encore démontrée.Leur impact dans le post infarctus fait l’objet d’investiga-tion.Les sartans ne possèdent pas d’AMM dans ces indications.

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AbstractANGIOTENSIN II INHIBITORS

Hypertensive patients - diastolic blood pressure more than 90 mmHg and systolic blood pressure more than 140 mmHg- have a significatively higher relative risk of cardiovascular morbidity and mortality. The hypertension can be mild (dias-tolic blood pressure betwen 90 and 104 mmHg), moderate (diastolic blood pressure between 105 and 114 mmHg) or seve-re (diastolic blood pressure higher than 115 mmHg).

The congestive heart failure is defined as an inability for the heart to induce a normal systemic blood flow because of asystolic and / or a diastolic dysfunction.

The two most frequent etiologies are coronary failure and hypertension. The renin angiotensin system is strongly invol-ved in the cardiovascular homeostasy regulation. The angiotensinogen is a glycoprotein catabolised by the renin intoangiotensin I which is converted into angiotensin II by the converting enzyme. The angiotensin II is the main agent in theactivity and regulation of the renin angiotensin system. It has two tissue receptors : AT1 and AT2. The AT1 receptors acti-vation by the angiotensin II is responsible of its physiological and potentially deleterious effects.

Before beginning an antihypertensive treatment, the patient must adopt hygiene and dietetic princips and correct cardio-vascular risk factors such as tabacco, dyslipidemia or diabetes mellitus. A drug treatment is begun, according to the bloodpressure, the age, the associated risk factors and the cardiovasucular past history. A blood pressure < 90/140 mm Hg hasbeen recommended by several experts.

The angiotensin II inhibitors are a new antihypertensive pharmacological class. They are indicated in the treatment ofessential hypertension.As the other anthypertensive drugs do, they induce a decrease in blood pressure without previous stimulation of the renin

angiotensin systeme. The association to a low-dose diuretic potentiates the antihypertensive efficacy. They have a goodtolerance. Their most frequent side effects are headaches, upper respiratory infections, bone and muscular pains. Unlikeangiotensin converting enzyme inhibitors, the cough frequency is the same as the placebo. They are contra-indicated incases of bilateral renal arteriol-stenosis, hyperkaliemia and pregnancy. In renal insufficiency and in old patient the poso-logy has to be adapted according to the kaliemia and the blood creatinin level.

In France, five angiotensin II inhibitors are commercialised :- alone : losartan (COZAAR®), valsartan (TAREG®, NISIS®), irbesartan (APPROVEL®), candesartan (KENZEN®,ATACAND®) telmisartan (MICARDIS®, PRITOR®),- associated with hydrochlorothiazide : + losartan (HYZAAR®), + valsartan (COTAREG®, NISISCO®). The eprosartan has an agreement in the antihypertensive treatment but it is not yet commercialised in France.

All these angiotensin II inhibitors are presently studied in cardiac insufficiency desease.

Key words : angiotensin II inhibitor, candesartan, cardiac insufficiency desease, cardiomyopathy, eprosartan, essentialhypertension, irbesartan, losartan, renin angiotensin system, telmisartan, valsartan.

Documents

D o s s i e r - cnhim.org du CNHIM - PDF/dossiers/DOSSIER 1999 n°4.pdf · L’objectif immédiat du traitement étant la réduction des chiffres de pression artérielle, ... en comparaison