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Évaluation thérapeutique Neutropénies fébriles

Dossier 2000, XXI, 2 5

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Antibactériens lors des épisodes de neutropénie fébrile

1. Évaluation clinique2. Évaluation pharmaco-économique

ANTIBACTÉRIENS ET ÉPISODES DE NEUTROPÉNIE FÉBRILE

1. Évaluation clinique

Nathalie Le Guyader*et la participation du comité de rédaction

* Service Pharmacie (Tenon, Paris)

Remerciements : A. Andremont (Paris), E.Chachaty (Villejuif), C. Cordonnier (Créteil), M.C. Escande (Paris), G. Leverger (Paris), J.P. Marie (Paris)

Dossier 2000, XXI, 2

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Résumé La prise en charge d’une neutropénie fébrile est une urgence thérapeutique. La neutropénie est définie par un nombre abso-lu de polynucléaires neutrophiles (PN) circulants inférieur à 1,5 G/l. Elle est caractérisée par sa profondeur et sa longueur.La définition de la fièvre est consensuelle. Les caractéristiques d’une infection permettent de distinguer les fièvres micro-biologiquement documentées, cliniquement documentées, celles d’origine indéterminée ou inexpliquée, les surinfectionset les rechutes. Plusieurs facteurs de risque infectieux ont été identifiés lors d’un épisode de neutropénie : profondeur etdurée de la neutropénie, écologie bactérienne de l’environnement, altération des barrières anatomiques, type de chimio-thérapie administrée et présence de matériel étranger. Pour certaines infections, des facteurs de risque plus spécifiques ontété identifiés. Lorsqu’une infection est diagnostiquée, les facteurs pronostics (profondeur et durée de la neutropénie, natu-re du germe, existence d’un foyer clinique, nature de l’affection sous jacente) permettent de définir deux types de popu-lations selon le risque infectieux : les patients dits " à bas risque " et les patients dits " à haut risque". La documentationmicrobiologique d’une infection chez le patient neutropénique est difficile à établir. Au cours des vingt dernières années,il s’est produit une modification considérable de l’épidémiologie des infections avec l’émergence croissante de bactérié-mies à cocci Gram positif (Staphylocoque coagulase-négative) et la diminution des bacilles Gram négatif (Escherichiacoli, Pseudomonas). Les infections fongiques retrouvées sont essentiellement des candidoses à Candida albicans.L’évaluation clinique doit être exhaustive et il faut très rapidement procéder aux divers prélèvements permettant une éva-luation biologique et microbiologique (hémocultures...).Le traitement anti-infectieux des épisodes de neutropénie fébrile repose sur la mise en route rapide d’un traitement proba-biliste. La prise en charge des patients se fait encore majoritairement en hospitalisation. La prise en charge à domicile estparfois envisageable. L’antibiothérapie de première ligne dans la situation de la neutropénie fébrile est le plus souvent uneassociation et doit être à large spectre, synergique, à forte activité sur les bacilles Gram négatif, rapidement bactéricide,sans toxicité cumulative ni émergence de résistances. Quatre classes pharmacologiques d’antibiotiques peuvent être utili-sées : les bêtalactamines à large spectre, les aminosides, les glycopeptides et les fluoroquinolones, le plus souvent par voieveineuse. L’association de référence reste la bithérapie bêtalactamine - aminoside. Une association bêtalactamine + fluo-roquinolone est proposée en cas d’insuffisance rénale. En cas d’allergie réelle aux bêtalactamines, deux types d’associa-tions peuvent être proposés : fluoroquinolone + aminoside, ou aztréonam + aminoside, avec la nécessité d’associer systé-matiquement un glycopeptide. En raison de la néphrotoxicité et du coût des aminosides, des bêtalactamines puissammentbactéricides (ceftazidime, céfépime, cefpirome, imipénème-cilastatine) ont été utilisées en monothérapie chez des patientsà bas risque infectieux. Pour des raisons de toxicité, de coût, et peut être de pression de sélection l’administration de gly-copeptide en association aux autres antibiotiques (mono ou bithérapies) n’est pas recommandée en première intention defaçon systématique mais réservée à des cas précis. En pratique la bithérapie reste l’option recommandée chez les patientsdits à haut risque, associée ou non à un glycopeptide. L’évaluation du traitement antibiotique de première intention doit sefaire dans les 48-72 heures suivant son instauration, sauf événement nouveau ou aggravation rapide. L’attitude diffère selonque l’apyrexie est obtenue avec ou sans documentation microbiologique ou clinique ou que le patient reste fébrile ; dans lepremier cas, il faut poursuivre l’administration de la bêtalactamine jusqu’à la sortie d’aplasie ; dans le second cas, l’anti-biothérapie doit être maintenue tant que le nombre de polynucléaires est inférieur à 1500/mm3 et poursuivie au delà si lagravité de l’infection initiale le justifie. La persistance de la fièvre peut s’expliquer par une infection bactérienne ou nonbactérienne (virale, mycosique), ou par une origine non infectieuse ce qui nécessite l’adaptation appropriée du traitement.

Mots clés : aminoside, antibiotique antibactérien, bêtalactamine, fièvre, fluoroquinolone, glycopeptide, neutropénie,revue, thérapeutique.




NEUTROPÉNIE FÉBRILE

Contexte

L’amélioration du pronostic de certaines pathologies héma-tologiques ou cancéreuses passe par l’utilisation de nou-veaux médicaments plus actifs mais aussi par l’intensifica-tion thérapeutique. Celle-ci est justifiée par la relationlinéaire liant l’intensité de l’effet cytotoxique observé à ladose de chimiothérapie anticancéreuse administrée (20).Elle entraîne une augmentation des effets indésirables et enparticulier de la toxicité médullaire. Une leucopénie, uneanémie et une thrombopénie, qui traduisent l’aplasiemédullaire, peuvent être observées.

L’objet de ce dossier est de traiter des agents anti-bactérienset de leurs indications dans les épisodes de neutropéniefébrile survenant après chimiothérapie anticancéreuse. Il existe d’autres causes de neutropénie : toxicité médica-menteuse, réaction auto-immune….

La prise en charge d’une neutropénie fébrile est une urgen-ce thérapeutique.Cet événement peut survenir schématiquement dans troistypes de situations :

- après une chimiothérapie d’intensité modérée, administréeen hôpital de jour ou lors d’une courte hospitalisation ; lepatient est alors ré-hospitalisé lorsque survient l’épisodefébrile,

- après une chimiothérapie plus lourde d’induction ou deconsolidation, par exemple pour des patients atteints de leu-cémies aiguës ; le patient reste habituellement hospitalisédu début du traitement à la sortie d’aplasie, période pendantlaquelle se produit presque toujours un épisode fébrile,

- après une greffe de cellules souches hématopoïétiques ;l’aplasie se produit entre le traitement habituellement myé-loablatif et la prise fonctionnelle du greffon réinjecté.

Définitions

1. Neutropénie

La neutropénie est définie par un nombre absolu de poly-nucléaires neutrophiles (PN) circulants inférieur à 1,5 G/l(49).

1.1. Profondeur

La profondeur de la neutropénie correspond à l’importan-ce de l’aplasie.

— La neutropénie est dite sévère quand le taux de PNatteint 0,5 G/l (définition stricte de l’aplasie).

La situation est équivalente quand le nombre de PN est auxenvirons de 1 G/l et qu’une baisse vers un nombre de 0,5G/l est prévisible dans les 48 heures.

— La neutropénie devient majeure quand le nombre de PNest inférieur à 0,1 G/l.

L’O.M.S. a proposé quatre grades comme critère d’évalua-

tion de l’atteinte de la lignée des PN :

1.2. Longueur

La longueur de la neutropénie est évaluée par rapport à unevaleur seuil de 7 jours (12) même si cette valeur est parfoiscontestée.

— La neutropénie courte se produit généralement lors destraitements par cycles successifs pour des tumeurs solidesou des lymphomes. La durée moyenne d’aplasie est de 4jours avec moins de 0,5 G/l et de 5 jours avec un nombre dePN inférieur à 1G/l (6).

— La neutropénie longue est plutôt la conséquence d’untraitement lourd pour hémopathie maligne aiguë ou d’unechimiothérapie intensive suivie d’auto- ou allogreffe de cel-lules souches hématopoïétiques.

2. Fièvre

2.1. Définition

Un patient est dit fébrile lorsqu’il présente (30) :

- une seule détermination de la température centrale (aprèscorrection selon le mode de prise de température) supérieu-re à 38,3°C (en théorie) mais en pratique, la valeur de38,5°C est souvent choisie comme limite dans les servicescliniques,

- ou 2 déterminations supérieures à 38°C sur un intervallede 8 heures.

2.2. Prise de la température

La prise rectale de la température est prohibée dans ce cascar elle fait courir un risque :

- "traumatique " chez des patients aux muqueuses fragili-sées et le plus souvent thrombopéniques, donc à risquehémorragique,

9

Grades Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Taux de PN en G/l

2,01,5 à

1,9

1,0 à

1,4

0,5 à

0,9< 0,5



- infectieux supplémentaire en constituant une porte d’en-trée éventuelle.

En pratique, les services concernés utilisent la prise axillaireou la prise tympanique (plus simple pour les prises répétées).

2.3. Fièvre et infection

Les caractéristiques d’une infection permettent de distin-guer différents cas (31).

* Les fièvres microbiologiquement documentées qu’ellessoient bactériennes, mycosiques ou virales. Il peut s’agir :

- de bactériémies (mono ou poly microbiennes), de fongé-mies ou virémies sans site infectieux associé,

- de foyers microbiologiquement documentés associés ounon à une bactériémie ou une fongémie.

Cette documentation est apportée dans 80-90 % des cas parles hémocultures (12).

* Les fièvres cliniquement documentées définies par laprésence d’un foyer infectieux clinique sans documentationmicrobiologique (non accessibilité du foyer, pas de prélè-vement réalisé ou prélèvement stérile). Ces infections touchent principalement les poumons, lapeau, le tube digestif et les tissus mous.

* Les fièvres d’origine indéterminée ou inexpliquée. Il s’agit d’une fièvre récente et isolée (pas de documenta-tion microbiologique, pas de foyer infectieux).

* Les surinfections qui sont des infections survenant encours de traitement antibactérien avec un germe différent ousurvenant sur un autre site si aucun germe n’a été isolé.

* Les rechutes : la même infection réapparaît avec le mêmegerme après la guérison ait été obtnue.

Fréquence et risque

La neutropénie, et le risque infectieux qu’elle apporte, estun des facteurs susceptibles d’amener à limiter les doses etles rythmes d’administration des chimiothérapies.

1. Fréquence

La neutropénie est une cause de mortalité importante chezles patients traités par chimiothérapie (54).Selon des études réalisées après autopsie, l’infection asso-ciée ou non à une hémorragie est la cause directe du décèspour 50 à 80 % des patients décédés atteints de leucémies

aiguës et pour 50 % de ceux atteints de lymphomes. De même, lors de l’évolution d’une tumeur, l’infection estune cause primaire ou associée de décès dans environ 50 %des cas. La mortalité infectieuse reste élevée dans la population desgreffés allogéniques de cellules souches hématopoïétiquesoù, à l’impact du conditionnement myéloablatif, s’ajoutecelui des traitements immunosuppresseurs.

Dans la majorité des neutropénies de plus d’une semaine,un épisode fébrile est identifié. Dans 30 à 50 % des cas, cesépisodes pourront être documentés comme infectieux clini-quement ou microbiologiquement (34).

2. Facteurs de risques

2.1. Facteurs généraux

Plusieurs facteurs de risque infectieux ont été identifiés lorsd’un épisode de neutropénie.

* La profondeur et la durée de la neutropénie

L’incidence et la gravité des infections sont corrélées à laprofondeur et à la durée de la neutropénie (9). Le risque d’infection est de 12 % quand le taux de PN estinférieur à 1 G/l et de 28 % lorsque ce taux est inférieur à0,1 G/l.

Le risque d’infection est majeur si la neutropénie dure plusd’une semaine ; il y a de plus augmentation du risque fon-gique et viral (42).

La profondeur et la durée de la neutropénie sont elles-mêmes liées à la pathologie sous-jacente (hématologique ounon), à l’ancienneté de celle-ci, à l’immuno-dépression et àla chimiothérapie.

* L’écologie bactérienne de l’environnement

* L’altération des barrières anatomiques : si les ulcéra-tions cutanées sont rares, les mucites sont fréquentes etreprésentent une porte d’entrée majeure ; la présence decathéters centraux participe également à cette altération.

* Le type de chimiothérapie administrée :

- le cyclophosphamide, le méthotrexate et la 6-mercaptopu-rine entraînent une augmentation du risque infectieux parimmunodépression cellulaire,

- la cytarabine, l’étoposide, le 5-fluorouracile et le métho-trexate sont responsables de mucites.

* La présence de matériel étranger comme les cathéterscentraux, même tunnellisés, les chambres implantables fontcourir un risque infectieux.

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2.2. Facteurs spécifiques

Pour certaines infections, des facteurs de risque plus spéci-fiques ont été identifiés (24) :

* Pour les septicémies à Streptococcus viridans :

- une neutropénie majeure,

- une mucite oropharyngée sévère,

- une antibioprophylaxie par fluoroquinolone ou cotrimoxa-zole,

- une chimiothérapie par cytarabine à haute dose,

- un traitement par antisécrétoire gastrique ou antiacide,

- une colonisation marquée par des streptocoques oraux.

* Pour les candidoses invasives :

- une neutropénie intense et prolongée,

- la présence d’une voie veineuse centrale,

- une antibioprophylaxie à large spectre,

- une corticothérapie,

- des antécédents récents de chirurgie abdominale.

* Pour les aspergilloses (25) :

- une neutropénie profonde et prolongée,

- la durée et l’intensité d’une corticothérapie sans qu’unseuil bien précis n’ait été fixé,

- l’existence de travaux à proximité immédiate (émission depoussières).

3. Facteurs pronostics

Lorsqu’une infection est diagnostiquée, les facteurs pronos-tics sont (12) :

- la profondeur et la durée de la neutropénie,

- la nature du germe,

- l’existence d’un foyer clinique,

- la nature de l’affection sous jacente.

Leur prise en compte permet de définir deux types de popu-lations selon le risque infectieux :

— les patients dits " à bas risque " :- neutropénie de courte durée,- traitement séquentiel,

— les patients dits " à haut risque " :- neutropénie profonde et longue,- chimiothérapie aplasiante.

Le premier groupe est constitué de patients traités pour unetumeur solide ou un lymphome. Les patients atteints de leucémie aiguë ou en cours de gref-fe de cellules souches hématopoïétiques, auto- ou allogé-niques, constituent le deuxième groupe.

Cette classification, intéressante en première intention, estsouvent remise en cause dès que les hospitalisations devien-nent itératives.

Origines et mécanismes de l’infection

Deux portes d’entrée des micro-organismes ont été identi-fiées dans les infections chez le patient neutropénique : uned’origine digestive et une d’origine cutanéee.

1. Origine digestive

Une origine digestive est démontrée pour bon nombre desepticémies à bacilles à gram négatif (BGN).Le mécanisme impliqué est une translocation bactérienne àpartir du tube digestif découverte lors de travaux expéri-mentaux (5) et confirmés chez l’homme (52). Il se produit un passage, à travers la barrière intestinale,d’une bactérie qui y est normalement résidente quelle quesoit l’origine initiale de cette bactérie (endogène et résidentdu tube digestif, ou exogène apporté par l’alimentation).La muqueuse oro-pharyngée peut être à l’origine de septi-cémies à Streptococcus viridans.

2. Origine cutanée

Une origine cutanée a été rapportée pour les septicémies àstaphylocoques coagulase-négative par le biais des voiesveineuses centrales.Elle concerne 60 à 90% des patients inclus dans les essais (3).

Microbiologie

La documentation microbiologique d’une infection chez lepatient neutropénique est difficile à établir. Ainsi, lors des essais VIII et IX de l’InternationalAntimicrobial Therapy Cooperative Group (IATCG) del’European Organisation for Research and Treatment ofCancer (EORTC) regroupant 1290 neutropénies, cettedocumentation ne fut obtenue que dans 25 % des cas etgénéralement par hémoculture. Dans 40 % des cas la fièvre est restée inexpliquée. Lesautres fièvres sont cliniquement documentées (existenced’un foyer clinique) ou ont une origine non infectieuse.

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tus et Aspergillus flavus.2. Gravité des infections

La conduite thérapeutique est aussi beaucoup orientée parla gravité respective des infections dues à chaque germe. L’évolution des septicémies est en grande partie liée à lanature du germe isolé (2).

2.1. Bacilles à gram négatif

La mortalité est maximale pour le Pseudomonas et les enté-robactéries soit l’ensemble des BGN rencontrés le plus cou-ramment. En l’absence de traitement approprié, 15 % des patientsneutropéniques présentant une septicémie à Pseudomonasmeurent dans les 12 heures, 57 % dans les 24 heures et 70 % dans les 48 heures (10).

2.2. Staphylocoque coagulase-négative

La mortalité due au Staphylocoque coagulase-négative estnulle dans la plupart des séries, sauf en cas de co-morbidi-té majeure (39).

2.3. Staphylococcus aureus

Selon la pathologie sous-jacente et la porte d’entrée de l’in-fection, la mortalité liée au Staphylococcus aureus va de 10à 70 % (55).

2.4. Streptococcus viridans

Streptococcus viridans peut pour sa part être la cause decomplications graves à type de syndromes de détresse res-piratoire aigu (jusqu’à 33 %), de chocs précoces (jusqu’à18 %), d’endocardites (8 %) avec une mortalité assez élevée (8).

3. Résistance

Au delà de la gravité de l’infection, se pose aujourd’hui defaçon souvent préoccupante le problème des résistances desmicro-organismes aux traitements antimicrobiens.Deux cas de résistances doivent être plus particulièrementsurveillés : celle des BGN aux bêtalactamines et celle desCGP aux glycopeptides.

3.1. Escherichia coli

Escherichia coli représente le bacille à gram négatif le plusfréquemment isolé chez les patients neutropéniques. Il estnaturellement sensible à toutes les bêtalactamines. La résistance d’E. coli aux amino-pénicillines est avant toutliée à la production de pénicillinase de type TEM-1, enzy-me présente dans d’autres genres bactériens. La présence decette pénicillinase confère une résistance croisée aux

amino, carboxy et acyluréidopénicillines.C’est la production à haut niveau de cette enzyme quiconfère la résistance aux céphalosporines de première géné-ration et aux associations avec inhibiteurs, à un degrévariable.

Par ailleurs, il existe des bêtalactamases à large spectre, quiinactivent les céphalosporines de génération ultérieure à lapremière. Elles sont beaucoup moins fréquemment asso-ciées à la résistance aux bêtalactamines

3.2. Entérocoques

Le problème de la résistance des entérocoques aux glyco-peptides se pose aux États-Unis avec une gravité infectieu-se directement liée à l’absence d’arme thérapeutique efficace.En France, peu de cas ont été rapportés (dont une épidémienosocomiale) (1) mais il est important de prévenir cetterésistance : le transfert du gène de résistance pourrait se réa-liser vers d’autres espèces comme le staphylocoque mêmesi ceci n’a été observé qu’in vitro.

Évolution de l’épisode fébrile

1. Généralités

La neutropénie atténue les signes cliniques habituellementassociés aux foyers infectieux par diminution de la réactioninflammatoire ; la fièvre est souvent la seule manifestationde l’infection. Ainsi dans les essais de l’IATCG-EORTC,plus de la moitié des patients n’ont pas d’autres signes quela fièvre (33).

Un patient neutropénique devenant fébrile doit bénéficiertrès rapidement d’une prise en charge médicale appropriéeque cela soit en ville, en hôpital de jour ou en hospitalisa-tion conventionnelle.

Même si certaines chimiothérapies ou transfusions peuventêtre pyrogènes, l’existence d’une fièvre chez un patientneutropénique doit être considérée comme un argument deprésomption majeur pour une infection bactérienne et fairedébuter une antibiothérapie à large spectre le plus tôt pos-sible.

2. Évaluation clinique

L’évaluation clinique doit être exhaustive et reposer plusparticulièrement sur :

— une lecture du dossier et un interrogatoire du patientpour connaître :

- la pathologie sous-jacente : le risque infectieux des patho-logies hématologiques est habituellement supérieur à celui

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d’une tumeur solide,

- les antécédents infectieux, les septicémies, une éventuellecolonisation, la notion d’hospitalisation récente,

- les traitements de chimiothérapies anticancéreuses etimmunosuppresseurs reçus avec les dates et les doses,

— un examen clinique minutieux, complet recherchant unfoyer, une porte d’entrée infectieuse. Il faut ainsi vérifier tous les sites : la sphère oropharyngée,les poumons, l’abdomen, le périnée, la peau, les éventuelssites de ponction (ponction lombaire, myélogramme, biop-sie ostéomédullaire …) et le point d’entrée de la voie vei-neuse centrale.Les foyers les plus graves dans ce contexte sont les foyerspulmonaires, les foyers cutanés extensifs à type de celluli-te, en particulier les cellulites périnéales, et les foyers intra-abdominaux (14).

3. Prélèvements à effectuer

Il faut très rapidement procéder aux divers prélèvementspermettant une évaluation biologique et en particuliermicrobiologique.

3.1. Hémoculture

L’examen à effectuer systématiquement et rapidementavant tout traitement est l’hémoculture. Deux ou troishémocultures doivent être réalisées : un prélèvement auniveau de la voie centrale et un ou deux en périphérie sonteffectués.

3.2. Autres prélèvements

Parallèlement à l’hémoculture, d’autres types de prélève-ments peuvent être effectués selon le contexte clinique sanstoutefois que leur réalisation ne retarde la mise en route del’antibiothérapie :

- un examen cyto-bactériologique des urines,

- une coproculture,

- éventuellement des écouvillons au niveau nez-gorge-péri-née à la recherche d’une colonisation,

- un recueil de liquide de drain ou d’un écoulement suspectau niveau d’un cathéter.

De plus, il peut être nécessaire dans certains cas de procé-der à des recherches plus spécifiques encore : recherche demycobactéries, antigénurie légionelle (recherche de l’anti-gène dans les urines), antigénémie aspergillaire, en cas depneumopathie par exemple.

Sont aussi effectués :

- une numération-formule-sanguine pour connaître la pro-

fondeur de la neutropénie, l’existence possible d’une ané-mie et/ou d’une thrombopénie,

- un ionogramme et un bilan hépatique pour détecterd’éventuelles perturbations liées à l’infection et repérerensuite la toxicité éventuelle des traitements.

3.3. Radio de thorax

Une radio de thorax doit être réalisée même s’il n’existeaucun signe pulmonaire ; il est toujours nécessaire d’avoirun cliché de base chez ces patients qui peuvent développerde façon retardée des symptômes pulmonaires.

3.4. Examens divers

Dans certaines situations plus spécifiques, il peut êtrenécessaire de procéder à d’autres explorations comme unesimple radiographie de l’abdomen, une échographie abdo-minale, un scanner…

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Généralités - Historique

La neutropénie constitue une urgence médicale. Toutpatient à risque doit avoir été prévenu, dès la chimiothéra-pie par exemple, de la nécessité de contacter un médecindans les meilleurs délais en cas d’hyperthermie.

En l’absence de traitement, le pronostic vital peut être rapi-dement mis en jeu ; ce traitement doit commencer dès lesprélèvements microbiologiques réalisés et sans en attendreles résultats. Le traitement anti-infectieux de ces épisodesrepose sur la mise en route rapide d’un traitement probabiliste.

S. Schimpff et collaborateurs ont été les premiers à proposerd’instituer un traitement empirique immédiatement aprèsl’apparition d’hyperthermie pour améliorer le pronosticdésastreux de tels épisodes (47). Ils utilisent une associationprincipalement active sur le Pseudomonas et les autresBGN qui étaient les germes les plus fréquents. La carbéni-cilline et la gentamicine sont administrées dès l’apparitiond’hyperthermie chez le patient neutropénique sans attendreune documentation clinique ou microbiologique. La morta-lité est réduite de façon marquée pour les infections dues auPseudomonas mais aussi dans une moindre proportion parles autres BGN. Le concept de thérapie empirique de laneutropénie fébrile par une antibiothérapie à large spectreest adopté.

Depuis trente ans, ce concept n’a pas été remis en cause ; ila fallu s’attacher à améliorer cette thérapie empiriste en

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essayant de toujours mieux s’adapter aux micro-organismeset en évitant de créer des résistances.Les études épidémiologiques, l’analyse des grands essais,des études spécifiques sur les facteurs de risque permettentmaintenant de proposer des options thérapeutiques sensi-blement différentes selon le contexte (7, 12, 29).

Sont abordées dans ce qui suit, l’ensemble des options thé-rapeutiques recommandées lors d’un épisode de neutropé-nie fébrile. La prise en charge des patients se faisant enco-re majoritairement en hospitalisation, ce cas de figure vaêtre développé avant d’aborder le problème de la prise encharge à domicile.

Traitement probabiliste

1. Caractéristiques des antibiotiques utilisés

L’antibiothérapie de première ligne dans la situation de laneutropénie fébrile doit présenter certains critères :

- être à large spectre,

- avoir une forte activité sur les BGN et en particulier lePseudomonas (même si les CGP sont les plus fréquents, lagravité immédiate reste en effet liée à un éventuel BGN),

- être rapidement bactéricide,

- limiter l’émergence de résistances,

- réaliser autant que possible une synergie thérapeutique,

- tenir compte de l’écosystème bactérien de l’hôpital et duservice quand la neutropénie survient à l’hôpital,

- tenir compte de la toxicité possible de l’accumulation dela chimiothérapie anticancéreuse et de l’antibiothérapie (otoet néphrotoxicité),

2. Classes d’antibiotiques utilisés

Quatre classes pharmacologiques d’antibiotiques peuventêtre utilisées (cf Tableau III) :

- les bêtalactamines à large spectre : carboxy- ou uréidopé-nicillines, céphalosporines de 3ème génération, imipénème,monobactam,

- les aminosides,

- les glycopeptides,

- les fluoroquinolones.

Il s’agit de traitements presque toujours administrés parvoie veineuse.

3. Associations d’antibiotiques utilisés

3.1. Bithérapie bêtalactamine - aminoside

L’association de référence reste une bithérapie bêtalactami-ne - aminoside.Elle présente un large spectre et son efficacité clinique estdémontrée (y compris sur les anaérobies). Elle exerce unesynergie puissante entre les deux antibiotiques et donc unemeilleure bactéricidie. Ces caractéristiques devraient per-mettre de limiter l’émergence de souches résistantes.

Des dosages sériques de certains de ces antibiotiques et unesurveillance métabolique sont garants de l’efficacité théra-peutique mais aussi de la prévention de l’otoet de lanéphrotoxicité des aminosides.

Pour limiter la toxicité due aux aminosides certaineséquipes ont diminué la durée d’administration. Un essai(15) a testé une administration d’aminoside pendant 3 joursau lieu des 9 jours plus couramment utilisés ; il est démon-tré que cette attitude pénalisait les patients porteurs d’infec-tion à BGN, en particulier à Pseudomonas, en terme d’effi-cacité, sans qu’aucun bénéfice en terme de toxicité n’appa-raisse.

D’autres essais montrent qu’une administration uniquejournalière des aminosides (18) pourrait en limiter la toxi-cité ; l’efficacité est équivalente à celle d’une administra-tion avec deux ou trois injections par jour, la bactéricidie del’aminoside étant liée à la concentration au pic ; la toxicitéest diminuée puisqu’elle repose sur un mécanisme saturablede transport intracellulaire de l’aminoside. En pratique le traitement «monodose journalière» rested’usage limité chez les patients neutropéniques : aucuneautorisation n’a été accordée en France pour la monodoseen cas de neutropénie fébrile.

3.2. Autres bithérapies

Une association de type bêtalactamine + fluoroquinolone(32) est proposée en cas d’insuffisance rénale. Le spectreest large mais la synergie est moins constante qu’entre bêta-lactamines et aminosides.

En cas d’allergie réelle aux bêtalactamines, deux typesd’associations peuvent être proposés :

- fluoroquinolone + aminoside,

- aztréonam + aminoside (42) (l’aztréonam ne présentantpas d’allergie croisée avec les autres bêtalactamines),

avec la nécessité d’associer systématiquement un glycopep-tide pour couvrir l’inefficacité de ces produits sur les strep-

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Tableau III : Principaux médicaments utilisés lors des épisodes de neutropénies fébriles

* chez le patient adulte aux fonctions rénale et hépatique normales

Uréidopénicillinespipéracilline (DAKOTA PHARM,PANPHARMA)

pipéracilline + tazobactam(TAZOCILLINE®)

Céphalosporines de troisième génération

céfotaxime (CLAFORAN®)

ceftazidime (FORTUM®)

ceftriaxone (ROCÉPHINE®)

cefpirome (CEFROM®)

céfépime (AXÉPIM®)

Pénèmeimipénème (TIÉNAM®)

Monobactamaztréonam (AZACTAM®)

200 mg/kg/j, en 3 à 4 injections

12 g/1,5 g par jour, en 3injections, maximum 16 g/2 gpar jour

3 g/j et jusqu’à 12 g/j

1 à 2 g toutes les 8 heuresou 4 g en IV continu

1 à 2 g par jour en une injection

2 g toutes les 12 heures

2 g, 2 à 3 fois par jour

1 à 2 g/j en 3 à 4 perfusions

2 à 3 g/j, et jusqu’à 6 à 8 g/j

élimination à 65 % dans lesurines et 35 % dans la bile ;pas de métabolisme

tazobactam : métabolite bac-tériologiquement inactif, éli-mination rénale

élimination rénale majoritaire


élimination urinaire et biliaire




élimination rénale majoritaire,faible métabolisation

indiqué chez l’enfant

indiqué chez l’enfant de plusde 12 ans ; indiqué dans lesépisodes fébriles lors deneutropénies en bithérapie

indiqué chez le nouveau-né,le prématuré, le nourrissonet l’enfant

indiqué chez le nouveau-né,le nourrisson et l’enfant


indiqué dans les neutropénies fébriles

indiqué dans les neutropénies fébriles

indiqué chez le nourrisson et l’enfant

pas d’allergie croisée avecles autres bêtalactamines

Antibiotique

Carboxypénicillinesticarcilline (TICARPEN®)

ticarcilline + acide clavula-nique (CLAVENTIN®)

Posologie usuelle*

maximum 15 g/j, en 3 à 6 injections

12 à 15 g/j ; administrationtoutes les 8 heures (indiquéchez «l’immunodéprimé enhématologie»)

Métabolisme/Excrétion

élimination rénale principa-lement sous forme active ;pas de métabolisme

élimination rénale

Remarques





Tableau III : Principaux médicaments utilisés lors des épisodes de neutropénies fébriles (suite)

* chez le patient adulte aux fonctions rénale et hépatique normales** pas d’indication en monodose dans les épisodes fébriles des neutropénies

Antibiotique

Aminosides**amikacine (AMIKLIN®)

tobramycine (NEBCINE®)

gentamicine (GENTALLINE®)

nétilmicine (NÉTROMICINE®)

isépamicine (ISÉPALLINE®)

Glycopeptidesvancomycine (VANCOCINE®)

téicoplanine (TARGOCID®)

Anti-anaérobiesmétronidazole (FLAGYL®)

ornidazole (TIBÉRAL®)

Fluoroquinolonesciprofloxacine (CIFLOX®)

ofloxacine (OFLOCET®)

péfloxacine (PÉFLACINE®)

Polyèneamphotéricine B (FUNGIZONE®,ABELCET®, AMBISOME®)

Posologie usuelle*

15 mg/kg/j, en 2 à 3 injections, maximum 1,5 g/j

3 mg/kg/j, en 3 injections, jusqu’à 5 mg /kg/j

3 mg/kg/j, en 2 à 3 injections

4 à 6 mg/kg/j, en 2 à 3 injections, jusqu’à 7,5 mg/kg/j

15 mg /kg/j en 2 injections

30 mg/kg/j soit 500 mgtoutes les 6 heures ou 1 g toutes les 12 heures

dose d’attaque de 400 mgtoutes les 12 heures pendant1 à 4 jours, puis dose d’en-tretien de 400 mg/j

1 à 1,5 g/j en 2 à 3 perfusions

1 g en 1 perfusion (jusqu’à 1,5 gen 3 perfusions par jour)

400 mg, 2 à 3/j, jusqu’à 3 g/j

200 mg toutes les 12 heures,jusqu’à 600 mg/j

400 mg, 2 fois par jour

0,5 à 1 mg/kg/j

Métabolisme/Excrétion

élimination rénale majoritaire, faible élimination biliaire








élimination rénale et biliairemétabolisme hépatique

métabolisme hépatique modéréélimination rénale et biliaire

élimination rénale et biliaire,métabolisme hépatique trèsfaible

élimination rénale et biliaire,métabolisme hépatique fort

élimination rénale et biliaire

Remarques

indiqué chez le nourrisson et l’enfant




indiqué chez l’enfantindiqué dans les neutropénies fébriles


indiqué chez le nourrisson etl’enfant



—

—

—




tocoques et, à un moindre degré, les staphylocoques.

4. Monothérapie

4.1. Justifications théoriques

En raison de la néphrotoxicité possible des aminosides, deleur coût et de l’apparition de bêtalactamines puissammentbactéricides, des essais de monothérapie de ces nouvellesbêtalactamines ont été entrepris dans des situations requé-rant classiquement une association.

La notion de large spectre est conservée avec cependant unmanque d’action sur le staphylocoque coagulase-négative,le Staphylococcus aureus méticilline-résistant, les entéro-coques et certains streptocoques. La toxicité est diminuéemais il est nécessaire de surveiller le patient de façon rap-prochée.

Le risque de sélection de germes résistants et de colonisa-tion à ces germes n’est pas négligeable.

La monothérapie ne peut être réalisée qu’avec un nombrelimité de substances actives et pour des patients considéréscomme à bas risque infectieux.

4.2. Ceftazidime

La ceftazidime a été le premier médicament utilisé enmonothérapie avec une efficacité reconnue (47). Le problème de l’efficacité relative sur certains germes àgram positif (streptocoques) et l’apparition de résistances,potentiellement favorisées par un contexte de monothérapie ,reste posé.

4.3. Céfépime et cefpirome

Bêtalactamines plus récentes que la ceftazidime, le céfépi-me et le cefpirome (44) sont également employés en mono-thérapie. Ils ont une efficacité plus importante sur les streptocoqueset les staphylocoques méticilline sensibles qui ont une placeimportante dans l’écologie microbienne actuelle.

L’activité du céfépime sur certains mutants à gram négatif(Enterobacter) est meilleure en raison d’une moindre sensi-bilité aux bêtalactamases chromosomiques.

4.4. Imipénème-cilastatine

L’imipénème-cilastatine (23) a un large spectre couvrantl’ensemble des aérobies à gram positif et négatif et la majo-rité des anaérobies. Son utilisation est très sûre mais limitéechez l’enfant par la tolérance (douleurs abdominales etconvulsions).

4.5. Quinolones

L’emploi des quinolones en monothérapie est déconseillé àcause d’une activité inadéquate sur les CGP et de la possi-bilité de résistance des germes à gram négatif, en particulieren France où elles sont largement administrées, en ville ouà l’hôpital, de façon préventive ou empirique.

5. Place des glycopeptides

5.1. Justifications théoriques

Étant donné l’évolution de l’écologie microbienne ces der-nières années, les glycopeptides ont été utilisés pour faireface à la prédominance actuelle des CGP et à l’inefficacitéde certains traitements de bithérapie. L’idée est qu’une uti-lisation systématique d’un glycopeptide en première inten-tion serait bénéfique.

Une étude a montré qu’il n’est pas péjoratif d’attendre 48-72 heures après l’instauration de l’antibiothérapie pourintroduire un glycopeptide sur des critères cliniques ou uneéventuelle documentation microbiologique (17) : ceci estlié au caractère rarement fulminant des infections àStaphylocoque coagulase-négative.

De plus, l’apparition rapide de résistances a sensibilisé lesmédecins au danger de cette escalade thérapeutique tropprécoce.

5.2. En pratique

Pour des raisons de toxicité, de coût, et peut être de pressionde sélection, l’administration de glycopeptide en associa-tion aux autres antibiotiques (mono ou bithérapies) n’estdonc pas recommandée en première intention de façon sys-tématique mais doit être réservée à des cas précis (29) :

* Hypotension ou état de choc : la stratégie étant alorsd’avoir le spectre le plus large possible, puis d’adapter letraitement en fonction du résultat des hémocultures ;

* Infection patente au niveau du cathéter : la probabilitéd’un germe à gram positif est alors élevée ;

* Mucite sévère, celle-ci étant corrélée à un risque élevéd’infection à Streptococcus viridans résistant à la pénicilline ;

* Prophylaxie par des quinolones ;

* Colonisation connue à pneumocoque résistant auxpénicillines et céphalosporines, ou encore à staphylo-coque méticilline-résistant ;

18



* Documentation préalable d’un CGP requérant d’em-blée un glycopeptide (antibiogramme) ;

* Écologie particulière du service avec des staphylo-coques dorés méticilline-résistants fréquemment isolés.

Les deux glycopeptides (vancomycine et téicoplanine) sontcomparables en terme d’efficacité (41). Cette dernière pré-sente une plus grande facilité d’administration et, a priori,une meilleure tolérance rénale. Cependant, la téicoplanine doit être réservée à la secondeintention notamment en cas de réaction allergique à la van-comycine.

6. Conclusion

Tableau IV

En pratique, la bithérapie reste l’option recommandée chezles patients dits à haut risque (cf définition ci-dessus), asso-ciée ou non à un glycopeptide.

Dans les cas où le patient est suivi pour une tumeur solide(voire un lymphome) avec une aplasie devant être courte etsans facteurs de comorbidité, la monothérapie peut être pri-vilégiée.

Il n’est pas possible de conseiller une bêtalactamine préci-se. Les études sont certes nombreuses mais présentent tropde différences méthodologiques. De plus, le spectre, le pou-voir bactéricide et la toxicité des bêtalactamines sont extrê-mement proches.

Le choix thérapeutique repose sur certaines différences despectre et de pharmacocinétique (Cf Tableau III). De plus,il faut prendre en compte des critères propres au servicecomme les résistances connues, les germes les plus fré-quemment retrouvés, les facteurs de risque locaux, la pra-tique d’une prophylaxie anti-infectieuse ou d’une déconta-mination digestive.

Les principales études cliniques prouvant l’efficacité decertains médicaments disponibles sont résumées dans lestableaux d’études cliniques ci-après (Tableaux V à XVI).Loin d’être exhaustif, le choix a porté pour chaque médica-ment sur une étude ayant un nombre de patients inclusimportant et une méthodologie satisfaisante (essais contrôlés).

19

Tableau IV : Attitudes thérapeutiques envisageables lors d’un épisode de neutropénie fébrile en première ligne

Traitements Avantages Inconvénients

Bithérapiebêtalactamine - efficacité démontrée - peu d’activité sur certains CGP (monobactam exclu) - large spectre pour certaines bêtalactamines+ aminoside - synergie - toxicité potentielle des aminosides

- rapidité de la bactéricidie (oto et néphro-toxicité)(liée à l’aminoside)

Alternatives (en bithérapie)- bêtalactamine - en cas d’insuffisance rénale association à un glycopeptide

+ fluoroquinolone nécessaire pour mieux couvrir les CGP

- aztréonam - en cas d’allergie prouvée + aminoside aux bêtalactamines

- fluoroquinolone - en cas d’allergie prouvée + aminoside aux bêtalactamines

Trithérapie- bêtalactamine très large spectre - risque d’émergence de résistance

+ aminoside - risque de toxicité rénale+ glycopeptide

MonothérapieSeulement certaines substances - large spectre - peu d’action sur certains Gram positif*actives : ceftazidime, céfépime, - diminution de la toxicité - pas de synergiecefpirome, imipénème - risque d’induction de résistances

* sauf imipénème

Tableau V : Étude ceftazidime en monothérapie

Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion

Ceftazidime compared with piperacilline - tobramycine for the empiric treatment of febril neutropenic patients with cancer - 1999 (4).

ObjectifEvaluer l’efficacité et la tolérance dela ceftazidime en monothérapie com-paré à l’association pipéracilline-tobramycine .

MéthodologieÉtude ouverte, internationale, multi-centrique, randomisée

Schéma posologique* Groupe 1 : Ceftazidime IV : 2 g toutes les 8 heures

* Groupe 2 : - Pipéracilline IV : 16 à 18 g toutes les 4 ou 6 heures (maximum 12 g/j pour certains pays)

- Tobramycine IV : 1,7 à 2 mg/ kg toutes les 8 heures

Durée de l’étude- Arrêt du traitement lors de la sortied’aplasie et disparition des signes etsymptômes existants préalablementdepuis au moins deux jours (oudepuis au moins 5 jours si la neutro-pénie persiste)

- Les patients encore neutropéniquesà l’arrêt du traitement sont gards enobservation pour détecter d’éven-tuelles rechutes ou nouvelles fièvres.

- Les ajouts au traitement de l’essaisont admis quand elles sont néces-saires selon des critères cliniques oumicrobiologiques : vancomycine,amphotéricine B, acyclovir, erythro-mycine et sulfamethoxazole-trime-thoprime

Résultats

* Nombre de patients

- 876 épisodes fébriles chez 696 patients

- 722 épisodes évaluables . groupe 1 : 367. groupe 2 : 355

* Pathologies

- leucémies : 68 %, - lymphomes : 9 %, - tumeurs solides 5 %, - greffes de CSP : 15 % - myélomes : 3%

* Durée moyenne de neutropénie

18 jours

* Documentation

- infections microbiologiquement documentées : 41 % (81% de bactériémies)

- infections cliniquement documentées :10,5 %

- fièvres d’origine indéterminée : 48,5 %

* Succès

- groupe 1 : 35 % - groupe 2 : 33 %

- taux de modification du traitement dans cha-cun des deux groupes :

. groupe 1 : 219 épisodes

. groupe 2 : 209 épisodes

avec principalement ajout de la vancomycine : . groupe 1 : 44 % . groupe 2 : 45 %

* Echecs

. groupe 1 : 21 décès (6 %)

. groupe 2 : 29 décès (8 %)



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logiques, de tumeurs solides oulors d’une greffe de cellulessouches hématopoiétiques,avec stratification selon le typede pathologie : leucémies etgreffes de cellules souches péri-phériques (CSP), ou lym-phomes et tumeurs.

Patients âgés de plus de 12 ans

Exclusion- Antibiothérapie IV durant lemême épisode de neutropénie

- Allergie connue à l’un desmédicaments du protocole

- Caractère palliatif du traite-ment anticancéreux

- Créatinine sérique supérieureà 265mmol/l


Tableau V : Étude ceftazidime en monothérapie (suite)

Évaluation Résultats (suite)

Conclusion

Évaluation

* Classement des infections :

- Infection microbiologiquement documentée

- Infection cliniquement documentée

- Fièvre inexpliquée

- Bactériémie

* Définition du succès

- " sans modification " : survie à l’épisode fébrile et dispa-rition des signes et symptômes sans modification du traite-ment initial

- " avec modification " : survie à l’épisode fébrile avec unchangement dans le traitement tel que l’addition d’un autreantibactérien, d’un antiviral ou d’un antifongique ou enco-re passage à un traitement prophylactique après résolutionde l’épisode fébrile

* Définition de l’échec

- Décès causé par l’infection primaire

- Rechute

- Germe documenté comme résistant

- Réponse inadaptée : détérioration clinique ou persistancede la fièvre plus de 3 jours

- Récurrence de la fièvre ou surinfection


Résultats

* Surinfections

- menant au décès :. groupe 1 : 7 cas. groupe 2 : 14 cas

- autres surinfections prouvées microbiologiquement(hémocultures) ou cliniquement :. groupe 1 : 31 cas. groupe 2 : 24 cas

* Rechutes

. groupe 1 : 1 cas

. groupe 2 : 1 cas

* Effets indésirables

- 2,9 fois plus d’effets indésirables dans le groupe 2 quedans le groupe 1 avec principalement des réactions aller-giques (p < 0,001)

- Toxicité rénale plus élevée dans le groupe 2 (p < 0,001)

ConclusionLa ceftazidime est aussi efficace que l’association pipéracilline-tobramycine dans le cadre du traitement empirique de laneutropénie fébrile (en dehors des épisodes où une infection à staphylocoque ou à anaérobies est suspectée)

Remarques CNHIM

Cet essai démontre l’efficacité de la monothérapie par ceftazidime {avec des taux de succès cependant meilleurs pour lespatients dits " à bas risque " (lymphomes et tumeurs solides)}.Il faut noter le caractère très pragmatique de cet essai (avec la possibilité de compléter le traitement par d’autres antibac-tériens ou antiviraux sans considérer cela comme un échec).

Seuls les résultats concernant les patients ne présentant ni infection de la peau ou des tissus mous (possiblement à staphy-locoque), ni infection abdominale à germes anaérobies sont présentés.

Tableau VI : Étude pipéracilline-tazobactam


Piperacillin-tazobactam plus amikacin versus ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for feverin granulocytopenic patients with cancer - 1995 (11).

ObjectifÉvaluer l’efficacité, la sécurité et latolérance de l’association pipéracilli-ne-tazobactam-amikacine comparéesà celles du traitement de référenceceftazidime-amikacine

MéthodologieÉtude internationale, multicentrique,randomisée et ouverte

Schéma posologique* Groupe 1 : - Pipéracilline-tazobactam IV : . adulte : 4 g/500 mg toutes les 6 heures . enfant : 80 mg/10 mg/kg

- Amikacine IV : maximum 20 mg/kg/j en une prise

* Groupe 2 : - Ceftazidime IV : . adulte : 2 g toutes les 8 heures. enfant : 35 mg/kg toutes les 8 heures . Amikacine IV :

même posologie que groupe 1

Durée de l’étude- Minimum 7 jours pour les infec-tions documentées ou suspectées(dont 4 jours successifs sans fièvre)

- Arrêt du traitement de l’essai lorsd’une fièvre non infectieuse

- Arrêt de l’amikacine au 4ème jourpour fièvre non microbiologique-ment documentée et poursuite de labêtalactamine pendant 7 jours (cf.ci- dessus).

Résultats


- 858 épisodes fébriles chez 696 patients (dont185 enfants)

- 706 épisodes évaluables : . groupe 1 : 342 . groupe 2 : 364

* Pathologies

- leucémies : 57 %- lymphomes : 19 %- tumeurs solides : 17 %- syndromes myélodysplasiques : 2,5 %- autres pathologies : 4,5 %


- groupe 1 : 18 joursgroupe 2 : 17 jours

* Durée moyenne de traitement


* Documentation

- infections microbiologiquement documentées :29 % (dont 181 bactériémies)

- infections cliniquement documentées : 30 % - fièvres d’origine indéterminée : 41 %

* Succès

- groupe 1 : 210 / 342 soit 61% - groupe 2 : 196 / 364 soit 54 %

(Différence significative ; p = 0,05).

Temps nécessaire à l’obtention de l’apyrexie :diminution significative dans le groupe 1 (p = 0,01)

* Échec : pas de différence entre les 2 groupes

- groupe 1 : 132- groupe 2 : 168



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de :

- pathologies hématologiques,

- tumeurs solides,

- greffe de cellules soucheshématopoïétiques,

avec stratification selon le typede pathologie (hématologie ouoncologie).

Exclusion- Antibiothérapie IV dans les 96heures précédant l’inclusion


- Randomisation précédentedans ce protocole au cours dumême épisode de neutropénie

- Insuffisance rénale nécessitantune dialyse, créatinine sériqueou clairance de la créatinineélevée

- Grossesse

- Âge inférieur à 2 mois

- Séropositivité pour le VIH

- Patient pédiatrique ayant reçudans les 30 jours un traitementexpérimental


Tableau VI : Étude pipéracilline-tazobactam (suite)


Conclusion

Évaluation

Comparer les taux de réponse respectifs des deux traite-ments


- Infection microbiologiquement documentée avec ou sansbactériémie


- Fièvre inexpliquée ou fièvre non infectieuse


- Disparition de la fièvre et des symptômes (quand initiale-ment présents) avec éradication du (des) germe(s) éventuel-lement isolé(s).

- Maintien de la réponse au moins 4 jours après l’arrêt dutraitement

- Pas de réapparition de l’infection primaire dans les 7 jourssuivants



- Bactériémie persistante après les 24 premières heures detraitement

- Documentation d’une bactériémie intercurrente

- Résistance du germe isolé à la bêtalactamine (d’aprèsl’évolution clinique du patient)

- Pas de réponse au traitement entraînant une modificationrapide du traitement

- Modification du traitement devant un état de choc, un syn-drome de détresse respiratoire aigu, une coagulation intra-vasculaire disséminée ou une défaillance multi-organique

- Résistance documentée in vitro du germe isolé


Résultats

* Microbiologie

- Pas de différence entre les deux bras pour le type degermes isolés.

- Succès lors des bactériémies. groupe 1 : 50 % . groupe 2 : 35 % (DS ; p = 0,05).

- Germes résistants dans les documentations microbiolo-giques . groupe 1 : 25 % . groupe 2 : 35 %

Non significatif (NS)

* Ajout d’un glycopeptide

- groupe 1 : 83/342, soit 24 % des épisodes - groupe 2 : 128/364, soit 35 % des épisodes (DS ; p = 0,002).

* Ajout d’un antifongique : pas de différence entre les deux bras

* Analyse en intention de traiterTient compte des patients évaluables et des patients nonévaluables pour infections fongique ou virale, toxicité,changement de traitement injustifié, fièvre non infectieuse,traitement trop court :- groupe 1 : 228 succès / 399 épisodes soit 57 % - groupe 2 : 202 succès / 404 épisodes soit 50 %(DS ; p = 0,05).

* Infection secondairepas de différence entre les deux bras

* Mortalitépas de différence entre les deux bras (8 % au total)

* Effets indésirablespas de différence entre les deux bras

Conclusion

L’association pipéracilline-tazobactam - amikacine est plus efficace que l’association ceftazidime - amikacine dans lecadre du traitement empirique de la fièvre et des bactériémies chez les patients neutropéniques.

L’effet indésirable possible lié à l’utilisation de pipéracilline-tazobactam est une réaction cutanée d’intensité modérée d’in-cidence comparable à celle liée aux autres pénicillines.

Tableau VII : Étude pipéracilline


Comparison of two antibiotic regimens (Piperacillin plus Amikacin versus Ceftazidime plus Amikacin) as empiric therapy for febrile neutropenic patients with cancer - 1992 (20).

ObjectifÉvaluer l’efficacité de l’associationpipéracilline-amikacine comparée àcelle du traitement de référence cef-tazidime-amikacine

MéthodologieÉtude unicentrique, randomisée etouverte

Schéma posologique* Groupe 1 : - Pipéracilline IV :

4 g toutes les 6 heures - Amikacine IV :

7 mg/kg toutes les 8 heures

* Groupe 2 : - Ceftazidime IV :

2 g toutes les 8 heures - Amikacine IV :

même posologie que le groupe 1

- Si persistance de la fièvre à H72 :adjonction de vancomycine (500 mg toutes les 6 heures)

- Si persistance de la fièvre à J7 :adjonction d’amphotéricine B(0,5 à 1 mg/kg)

Durée de l’étudeTraitement à poursuivre au moins 5jours après obtention de l’apyrexieou jusqu’à disparition de la neutro-pénie

Résultats


170 épisodes fébriles chez 118 patients éva-luables. groupe 1 : 84 . groupe 2 : 86

* Pathologies- leucémies : 67,5 % - lymphomes : 20 %- tumeurs solides : 12,5 %


- groupe 1 : 10 joursgroupe 2 : 11,1 jours


- groupe 1 : 9,2 joursgroupe 2 : 10,5 jours

* Documentation



* Succès global à 7 jours de traitement - groupe 1 : 94 %- groupe 2 : 92 %



InclusionNeutropénie fébrile dans lecadre de pathologies hématolo-giques ou oncologiques



- Cause non infectieuse de lafièvre (chimiothérapie, transfu-sion...)

- Insuffisance rénale ou hépa-tique

- Identification d’un agentinfectieux avant la randomisa-tion


Tableau VII : Étude pipéracilline (suite)


Conclusion

Évaluation


- Infection microbiologiquement documentée avec/sansbactériémie



* Critères d’évaluation

- Diminution de la température et «amélioration» clinique

- Prévalence des effets indésirables

- Mortalité infectieuse dans les 30 jours suivant la rando-misation


- Persistance de la fièvre ou des signes cliniques après 72heures de traitement

- Persistance de l’agent isolé au niveau d’un foyer ou surdes hémocultures

- Réapparition de la fièvre dans les 4 jours suivant l’arrêtdu traitement

- Décès du à l’infection


Résultats

* Microbiologie

- bactériémies à Gram négatif : pas de différence de succès entre les deux bras

- bactériémies à Gram positif :. groupe 1 : 1 succès /8 cas . groupe 2 : 6 succès /10 cas (p = 0,04)


Conclusion

L’association pipéracilline-amikacine est aussi efficace que l’association ceftazidime-amikacine dans le cadre du traite-ment empirique de la fièvre et des bactériémies chez les patients neutropéniques.

Tableau VIII : Étude céfépime


Cefepime-amikacin vs Ceftazidim-amikacin as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients : a comparative study - 1997 (13).

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la sécurité del’association céfépime-amikacinecomparées à celles du traitement deréférence ceftazidime-amikacine

MéthodologieÉtude nationale (France), multicen-trique, randomisée (2/1) et ouverte

Schéma posologique* Groupe 1 : - Céfépime IV :

2 g toutes les 12 heures- Amikacine IV :

7,5 mg/kg toutes les 12 heures* Groupe 2 : : - Ceftazidime IV :

2 g toutes les 8 heures- Amikacine IV :

même posologie que groupe 1

* Adjonction de glycopeptide possible

- avant le 3ème jour en cas de fièvrepersistante et/ou dégradation del’état clinique

- après le 3ème jour en cas de fièvrepersistante sans isolement de germe

- en cas d’isolement de staphylo-coque coagulase négative méti-R (aumoins deux hémocultures) ou de toutautre germe Gram positif résistantaux céphalosporines.

Durée de l’étude- Minimum 7 jours quand le traite-ment est efficace

- Arrêt de l’amikacine possible aprèsle 7ème jour en cas de réponse cli-nique satisfaisante et poursuite de labêtalactamine en monothérapie.

Résultats


- 353 patients randomisés- 319 patients évaluables. groupe 1 : 212/242 . groupe 2 : 107/111

* Durée médiane de neutropénie

- groupe 1 : 23 joursgroupe 2 : 19 jours(p = 0,07)

* Durée médiane de traitement

13 jours dans les deux bras (pour la bêtalactamine)

* Documentation

- infections microbiologiquement documentées :31 % (dont 89 % de bactériémies)


* Succès (sans modification de traitement)

- groupe 1 : 27 % - groupe 2 : 21 %

(Différence non significative)

* Microbiologie

- taux de succès pour les infections à Gram positif :pas de différence entre les deux bras

- taux de succès pour les infections à Gram négatif : pas de différence entre les deux bras

* Ajout d’un glycopeptide

- groupe 1 : 64 % des sujets- groupe 2 : 68 % des sujets

avec un taux de succès de :- groupe 1 : 60 % - groupe 2 : 51 %

(Différence non significative)



Inclusion-Neutropénie fébrile lors dutraitement de pathologieshématologiques ou oncolo-giques, lors d’autogreffe de cel-lules hématopoïétiques

- Âge supérieur ou égal à 18 ans


- Allergie connue aux céphalo-sporines ou aux aminoglyco-sides

- Phase blastique de leucémiemyéloïde chronique


- Insuffisance rénale

- Inclusion préalable dans l’essai

- Choc septique, infectiondocumentée à germe résistant àla bêtalactamine, infection duSNC


Tableau VIII : Étude céfépime (suite)


Conclusion

Évaluation

- Précoce à J3- Puis 4 jours après l’arrêt du traitement

* Classement des infections





- Disparition de la fièvre et des symptômes (quand initia-lement présents) avec éradication du (des) germe(s) éven-tuellement isolé(s).

- Maintien de la réponse 4 jours au moins après l’arrêt dutraitement

- Pas d’adjonction d’antibiotiques en cours de traitement


2 catégories :

- Ajout d’un glycopeptide au traitement initial

- Toute autre modification du traitement initial


Résultats

* Ajout d’un antifongique et/ou d’un antiviral

— Ajout d’un antiviral seul :- groupe 1 : 16 %- groupe 2 : 16 %

— Ajout d’un antifongique seul :- groupe 1 : 21 %- groupe 2 : 23 %

— Ajout d’un antiviral et d’un antifongique :- groupe 1 : 16 %- groupe 2 : 13%


* Mortalitépas de différence entre les deux bras


Conclusion

Le céfépime en association à l’amikacine est aussi sûr et efficace à fréquence d’administration plus basse que l’associa-tion ceftazidime-amikacine dans le cadre du traitement empirique de la fièvre et des bactériémies chez les patients neu-tropéniques.

Tableau IX : Étude imipénème


A comparative study of imipenem versus piperacillin plus gentamicin in the initial management of febrile neutropenic patients with haematological malignancies - 1992 (36).

ObjectifÉvaluer l’efficacité de l’imipénèmecomparée à celle du traitement deréférence pipéracilline-gentamicine

MéthodologieÉtude nationale (Royaume Uni),multicentrique, randomisée et ouverte

Schéma posologique* Groupe 1 : - Imipénème IV : dose moyenne de 3 à 5 g par jour en 4 administrations

* Groupe 2 : - Pipéracilline IV : dose moyenne de 16 g par jour en 4 administrations - Gentamicine IV : dose moyenne de 240 mg par jour en 3 administrations

Durée de l’étudeTraitement jusqu’à obtention del’apyrexie

Résultats


- 312 épisodes fébriles chez 234 patients- 213 épisodes évaluables :. groupe 1 : 103 . groupe 2 : 110

* Pathologies- leucémies : 74 %, - lymphomes : 21 % - autres pathologies : 5 %





* Documentation

- infections microbiologiquement documentées :44,5 % (dont 91 bactériémies)

- infections cliniquement documentées : 10,5 %- fièvres d’origine indéterminée : 35 %- fièvres non infectieuses : 10 %

* Succès- groupe 1 : 58/103 soit 56 % - groupe 2 : 58/110 soit 53 % (Différence non significative))



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logiques chez l’adulte

Exclusion- Allergie connue à l’un desmédicaments du protocole

- Infection documentée à germerésistant à un médicament uti-lisé dans l’essai


Tableau IX : Étude imipénème (suite)


Conclusion

Évaluation




- Fièvre d’origine indéterminée

- Fièvre non infectieuse


- Disparition de la fièvre

- Maintien de la réponse 48 heures


- Ajout d’un autre antibiotique, d’antiviraux ou d’antifon-giques

- Durée de traitement inférieure à H72 sans aggravation cli-nique

- Résistance du germe isolé au traitement en cours


Résultats

* Microbiologie

- Pas de différence entre les deux bras pour le type degermes isolés.

- Pas de différence de succès selon le type d’infections

* MortalitéPas de différence entre les deux bras


Proportion d’épisodes de moindre tolérance : - groupe 1 : 21 % - groupe 2 : 12 % (p = 0,029)

Conclusion

L’imipénème représente une alternative possible à l’association pipéracilline-gentamicine dans le cadre du traitementempirique de la fièvre et des bactériémies chez les patients neutropéniques.

Remarque CNHIM :Cette étude illustre l’efficacité de l’imipénème dans les épisodes de neutropénie fébrile.Cependant, l’imipénème, antibiotique à spectre large et fortement actif, doit être réservé aux cas sévères.

Tableau X : Étude ceftriaxone


Efficacy and toxicity of single daily doses of amikacin and ceftriaxone versus multiple daily doses of amikacin and ceftazidime for infection in patients with cancer granulocytopenia - 1993 (18).

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la toxicité del’association ceftriaxone-amikacineen une injection quotidienne compa-rées à celles du traitement de réfé-rence ceftazidime-amikacine (plu-sieurs administrations)

- Objectif principal : prouver l’équi-valence entre les deux traitements

- Objectif secondaire : comparer lafréquence de la néphrotoxicité et del’otoxicité


Schéma posologique* Groupe 1 : - Ceftriaxone IV : . adulte : 30 mg/kg

en une administration (maximum 2 g /jour)

. enfant : 80 mg/kg en une administration

- Amikacine IV : 20 mg/kg/jour en une administration (maximum 1,5 g/jour)

* Groupe 2 : - Ceftazidime IV : 100 mg/kg en 3 administrations (maximum 6 g/jour)- Amikacine IV : 20 mg/kg/jour en trois administrations (maximum 1,5 g/jour)

Durée de l’étude- Minimum 7 jours pour les infec-tions documentées ou suspectées(dont 4 successifs sans fièvre)

- Arrêt du traitement au 4ème jour lorsd’une fièvre non infectieuse

Résultats


- 858 épisodes fébriles chez 677 patients- 694 épisodes évaluables chez 537 patientsdont 455 enfants . groupe 1 : 350. groupe 2 : 344

* Pathologies- leucémies aiguës : 60,5 %- greffe de cellules souches hématopoïétiques :8,5 %- lymphomes : 10,5 %- tumeurs solides : 16 % - autres pathologies : 4,5 %




- groupe 1 : 8,5 joursgroupe 2 : 8 jours

* Documentation

- infections microbiologiquement documentées :29,5 % (dont 170 bactériémies)

- infections cliniquement documentées : 27,5 % - fièvres d’origine indéterminée : 43 %

* Échecs pas de différence entre les deux bras

* Succès

- groupe 1 : 249/350 soit 71 % - groupe 2 : 256/344 soit 74 %

* Microbiologie

pas de différence entre les deux braspour le type de germes isolés



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logiques ou de tumeurs solides

Stratification selon le centre etla pathologie sous-jacente

Exclusion- Antibiothérapie IV dans les 4jours précédant l’inclusion


- Insuffisance rénale nécessitantune dialyse

- Grossesse ou allaitement


Tableau X : Étude ceftriaxone (suite)


Conclusion

Évaluation





- Fièvre non infectieuse (liée à une transfusion, à la chimio-thérapie ou à la pathologie sous-jacente)


- Disparition de la fièvre et des symptômes (quand initiale-ment présents) avec éradication du (des) germe(s) éventuel-lement isolé(s).- Maintien de la réponse 4 jours au moins après l’arrêt dutraitement



- Bactériémie persistante après les 24 premières heures detraitement

- Documentation d’une bactériémie intercurrente

- Pas de réponse au traitement entraînant une modificationdu traitement

- Rechute de l’infection 4 jours après l’arrêt du traitement


Résultats


* Mortalitépas de différence entre les deux bras : 11 %

* Néphrotoxicité

- groupe 1 : 3 %groupe 2 : 2 % (NS)

- Apparition de la néphrotoxicité lors de la co-administra-tion de produits néphrotoxiques (glycopeptides, amphoté-ricine B et furosémide)

- Apparition de la néphrotoxicité retardée dans le groupe 1 groupe 1 : 10 joursgroupe 2 : 7 jours

(DS, p = 0,048)

- Elévation de la créatinine moins élevée dans le groupe 1 groupe 1 : 75 mmol/l groupe 2 : 120 mmol/l

(DS, p = 0,06)

- Réversibilité constante de l’altération de la fonctionrénale

- Après ajustement en fonction des co-variables associéesà la néphrotoxicité (âge, créatinine sérique initiale), pas dedifférence entre les deux groupes en terme de néphrotoxi-cité.

* Ototoxicitépas de différence entre les deux groupes :groupe 1 : 9 %groupe 2 : 7 %

ConclusionL’association ceftriaxone-amikacine en administration unique journalière est aussi efficace et pas plus toxique (oto etnéphrotoxicité) que l’association conventionnelle ceftazidime-amikacine (trois administrations) dans le cadre du traite-ment empirique de la fièvre et des bactériémies chez les patients neutropéniques.

Tableau XI : Étude vancomycine


Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients - 1991 (17).

ObjectifÉvaluer la place de la vancomycinedans le traitement empirique desneutropénies fébriles


Schéma posologique* Groupe 1 : - Ceftazidime IV : 100 mg/kg/j toutes les 6 heures- Amikacine IV : 15 mg/kg/jourtoutes les 12 heures

* Groupe 2 : - Ceftazidime IV : 100 mg/kg/j toutes les 6 heures- Amikacine IV : 15 mg/kg/jour toutes les 12 heures- Vancomycine IV : 30 mg/kg/j toutes les 6 heures

Durée de l’étudeMinimum 7 jours

Résultats


- 891 patients (dont des enfants)- 747 épisodes évaluables . groupe 1 : 370. groupe 2 : 377

* Pathologies- leucémies aiguës : 77 %- greffe de cellules souches hématopoïétiques :16,5 %- autres pathologies : 6,5 %

* Documentation



* Succès

- groupe 1 : 232/370 soit 63 % - groupe 2 : 288/377 soit 76 % (DS, p < 0,001)

* Microbiologie

- Succès lors des infections cliniquement docu-mentées :. groupe 1 : 55 % . groupe 2 : 75 % (DS, p = 0,009)

- Succès dans les infections microbiologique-ment documentées sans bactériémie :. groupe 1 : 67 % . groupe 2 : 91 % (NS)

- Succès dans les bactériémies polymicrobiennes :. groupe 1 : 36 % . groupe 2 : 65 % (NS)

- Succès dans les bactériémies à Gram négatif :. groupe 1 : 80 % . groupe 2 : 63 % (NS)

- Succès dans les bactériémies à Gram positif :. groupe 1 : 43 % . groupe 2 : 72 % (DS, p = 0,001)



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logiques ou oncologiques, lorsde greffe de cellules soucheshématopoïétiques



- Créatinine sérique supérieureà 300 µmol/l

- Fièvre non infectieuse (liée àla chimiothérapie, à une trans-fusion)


Tableau XI : Étude vancomycine (suite)


Conclusion

Évaluation





* Définition d’une septicémie

- Isolement d’un micro-organisme pathogène dans une ouplusieurs hémocultures

- Deux hémocultures positives sont nécessaires pour le sta-phylocoque coagulase négative, les corynébactéries ouautres contaminants d’origine cutanée à moins qu’ils nesoient isolés en même temps en un autre site infecté


- Disparition de la fièvre et des symptômes (quand initiale-ment présents) avec éradication du (des) germe(s) éventuel-lement isolé(s) sans modification du traitement




- Pas d’amélioration clinique, persistance du germe isoléentraînant une modification du traitement

* Épisode non évaluable

- Infection considérée comme douteuse

- Infection fongique ou virale

- Violation majeure du protocole

* Infections secondaires

- Infection au niveau du site initial causée par un autremicro-organisme = surinfection

- Infection au niveau d’un autre site causée par un autremicroorganisme

- Se produisant pendant le traitement ou dans la semainesuivant l’arrêt du traitement

* Décès infectieux

Conséquence directe de l’infection


Résultats* Microbiologie (suite)Il faut noter qu’une modification du traitement initial estconsidérée comme un échec dans cet essai. Ces modifica-tions consistent le plus souvent en un ajout de vancomyci-ne chez des patients ne répondant pas correctement au trai-tement sans qu’un échec réel ait le temps d’être défini. Iln’y a eu aucun décès lors de ces épisodes dans les trois pre-miers jours et la mortalité globale est faible dans les deuxgroupes. La durée de la fièvre est la même dans les deuxgroupes

* Ajout d’un antifongique. groupe 1 : 4 %. groupe 2 : 16 %(DS, p = 0,03)

* Infection secondaireEnviron 12 % dans les deux bras

* Effets indésirablesNéphrotoxicité, hépatotoxicité et hypokaliémie supérieures dans le groupe 2

Conclusion

Contrairement à ce qui se passe avec les bactériémies àGram négatif, le succès dans le traitement des bactériémiesà Gram positif peut facilement être obtenu, sans une morta-lité supplémentaire, par ajout du médicament adapté aprèsidentification du micro-organisme.

L’utilisation de la vancomycine est liée à une augmentationde la néphro et de l’hépatotoxicité.

L’utilisation de la vancomycine doit donc être limitée auxinfections documentées à staphylocoques méti-R ou à bac-téries Gram positif sensibles ne répondant pas au traitementinitial.

Dans les centres où les septicémies sont principalementdues aux Gram positif, la vancomycine doit être ajoutée autraitement initial empirique.

Cependant, il faut tenir compte du risque d’émergence derésistance avec l’emploi de la vancomycine.

Tableau XII : Étude imipénème-ceftazidime en mono- et bithérapies


The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients - 1998 (54).

ObjectifComparer l’imipénème et la ceftazi-dime en monothérapie, ainsi qu’enassociation à l’amikacine (bithéra-pie) dans les neutropénies fébriles

MéthodologieÉtude nationale (États-Unis), unicen-trique, randomisée et ouverte

Schéma posologique

* Groupe 1 : C* Groupe 2 : I* Groupe 3 : C + A* Groupe 4 : I + A

I = Imipénème IV : 12.5 mg/kg toutes les 6 heures

A = Amikacine IV : 200 mg/m2

en une demie heuresuivie d’une perfusion continue sur24 heures

C = Ceftazidime IV : 1 g toutes les 4 heures

Durée de l’étudeMinimum 7 jours

Résultats


- 908 épisodes fébriles randomisés- 750 épisodes évaluables chez 567 patients

* Pathologies- pathologies hématologiques : 67 %, - tumeurs solides : 33 % de tumeurs solides


- groupe 1 : 9 jours- autres groupes : 8 jours

* Documentation


- infections cliniquement documentées : 20 %- fièvres d’origine indéterminée : 54 %

* Succès- groupe 4 : meilleur taux de réponse : 76 %- groupes 2 et 3 : pas de différence significative

avec le groupe 4- groupe 1 : taux significativement plus faiblede réponse (59 %, p = 0,009)

* Microbiologie

- Succès lors de fièvres d’origine indéterminée. groupe 4 : 84 % (le plus efficace). groupe 1 : 69 % (le moins efficace). autres groupes : taux de réponse intermédiaires(NS)

- Succès lors des infections documentées . groupes 2, 3 et 4 : différence non significative. entre les groupes 2 et 4 et le groupe 1 : diffé-rence significative (p = 0,04 pour groupe 2 ver-sus groupe 1 ; p = 0,02 pour groupe 4 versusgroupe 1)

- Succès lors des infections microbiologique-ment documentées : même tendance . groupe 4 : 65 %. groupe 2 : 59 %. groupe 3 : 54 %. groupe 1 : 44 %



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logiques ou oncologiques

Exclusion

- Antibiothérapie systémiquepour cet épisode fébrile admi-nistrée avant l’inclusion

- Fièvre prolongée d’origineindéterminée

- Allergie connue aux bétalacta-mines

- Insuffisance rénale nécessitantune dialyse

- Âge inférieur à 16 ans

- Grossesse


Tableau XII : Étude imipénème-ceftazidime en mono- et bithérapies (suite)


Conclusion

Évaluation






Disparition de la fièvre et des symptômes (quand initiale-ment présents) avec éradication du (des) germe(s) éven-tuellement isolé(s) sans modification du traitement


Pas de réponse au traitement, voire aggravation entraînantune modification rapide du traitement

* Définition de la rechute

Réapparition de la fièvre dans les 7 jours suivant l’arrêt dutraitement

* Infection secondaire

- Infection se produisant pendant le traitement et causéepar un autre micro-organisme

- Infection se produisant en un autre site si aucun micro-organisme n’est isolé


Résultats* Microbiologie (suite)La même tendance est obtenue après ajustement selon deuxfacteurs (caractère compliqué de la bactériémie, présencede Gram positif)

* Infection secondairePas de différence entre les quatre bras.

* Effets indésirablesConvulsions plus fréquentes dans les traitements compor-tant l’imipénème (p = 0,002)

* Remarque- Moins bonne réponse chez les patients présentant une neu-tropénie sévère et prolongée en particulier dans le groupe 1

Conclusion

L’imipénème est plus efficace que la ceftazidime dans le traitement des épisodes fébriles chez le neutropénique. Les asso-ciations ceftazidime-amikacine et imipénème-amikacine sont plus efficaces que la ceftazidime en monothérapie mais pasplus efficaces que l’imipénème en monothérapie.Aucun des traitements n’est optimal en cas d’infection à Gram positif (facteur le plus souvent associé à l’échec du traite-ment) ; l’usage de la vancomycine est recommandé selon les données de l’EORTC (ajout après 48 heures de traitement enl’absence de réponse).

Remarque CNHIM : l’imipénème, antibiotique à spectre large et fortement actif, doit être réservé aux cas sévères.

Tableau XIII : Étude aztréonam


A comparison of Aztreonam plus Vancomycin and Imipenem plus Vancomycin as initial therapy for febrile neutropenic cancer patients - 1996 (43).

ObjectifÉvaluer l’efficacité de l’associationaztréonam-vancomycine comparée àcelle du traitement imipénème-van-comycine

MéthodologieÉtude nationale (États-Unis), unicen-trique, randomisée et ouverte

Schéma posologique

* Groupe 1 : - Imipénème IV : 500 mgtoutes les 6 heures - Vancomycine IV : 1 g toutes les 12 heures

* Groupe 2 :- Aztréonam IV : 2 g toutes les 6 heures- Vancomycine IV : même posologie que pour le groupe 1

Durée de l’étude- 7 jours de traitement en cas d’effi-cacité (ou 4 jours après obtention del’apyrexie)

- Si apyrexie après au moins 48heures de traitement ou administra-tion de 4 jours de traitement effec-tuée avec succès, possibilité de pas-sage à un traitement per os : cipro-floxacine 500 mg et amoxicilline-acide clavulanique 500 mg toutes les8 heures (ou en cas d’allergie à lapénicilline, 600 mg de clindamycine)

Résultats


- 390 patients- 300 épisodes évaluables. groupe 1 : 148 . groupe 2 : 152

* Pathologies

- pathologies hématologiques : 59 %- tumeurs solides : 41 %



* Documentation

- infections microbiologiquement documentées :35 %


* Succès (en intention de traiter)

- groupe 1 : 61 %- groupe 2 : 55 % (NS)

* Échecs

- Pas de différence entre les deux bras pour lescauses d’échec sauf ceux liés à la toxicité - 5 cas d’arrêt de traitement liés à la toxicitédans le groupe 1

* Microbiologie

Pas de différence entre les deux bras pour letaux de succès dans les infections à CGP ou àBGN.



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logique ou oncologiques

Stratification selon le type depathologie

Exclusion- Antibiothérapie préalablepour cette infection

- Allergie connue aux bêtalacta-mines

- Patient en état de choc nerépondant pas au remplissagevasculaire

- Patient déjà inclus dans cetteétude pour le même épisode deneutropénie

- Insuffisance rénale sévère

- Insuffisance hépatique sévère

- Infection causée par un germerésistant au traitement étudié

- Âge inférieur à 18 ans


- Antécédent de convulsions,métastases cérébrales connuesou tumeur cérébrale

- Traitement par anticonvulsi-vants


Tableau XIII : Étude aztréonam (suite)


Évaluation



- Infection cliniquement documentée : pneumopathie,infection urinaire



Disparition de la fièvre et des symptômes (quand initiale-ment présents) avec éradication du (des) germe(s) éventuel-lement isolé(s).


- Pas de réponse au traitement ou aggravation entraînantl’ajout d’un autre antibiotique

- Arrêt du traitement à cause d’une toxicité due au médica-ment

* Définition de la rechute

Réapparition de la même infection dans les 7 jours aprèsl’arrêt du traitement

* Définition de la surinfection

Infection apparaissant pendant le traitement avec un autregerme ou en un autre site 3 jours après le début du traite-ment


Résultats

* Infection secondairePas de différence entre les deux bras pour les surinfections

* Mortalité

- Plus de décès dans le groupe 1 principalement liés à lapathologie sous-jacente (p = 0,02)

- Pas de différence entre les deux bras pour les décès dus àl’infection


- Toxicité significativement plus élevée dans le groupe 1 (p = 0,04)

- Même chose pour les effets indésirables

Conclusion

Il n’y a pas de différence significative entre l’efficacité de l’association imipénème-vancomycine et celle de l’associationaztréonam-vancomycine. Cependant l’association imipénème-vancomycine est liée à une plus forte proportion d’effets indésirables (éruptions cuta-nées).

Remarque CNHIM : l’imipénème, antibiotique à spectre large et fortement actif, doit être réservé aux cas sévères ; il fautaussi tenir compte du risque d’émergence de résistance avec l’emploi de la vancomycine.

Tableau XIV : Étude téicoplanine


Effects of teicoplanin and those of vancomycin in initial empirical antibiotic regimen for febrile neutropenic patients with hematologic malignancies. Gimena Infection Program - 1994 (40).

ObjectifÉvaluer l’efficacité de l’administra-tion journalière unique de téicopla-nine comparée à l’administrationplusieurs fois par jour de vancomyci-ne en association à une bithérapie

MéthodologieÉtude nationale (Italie), multicen-trique, randomisée et ouverte

Schéma posologique

* Groupe 1 : - Ceftazidime IV : 90 mg/kg/jour en trois administrations- Amikacine IV : 15 mg/kg/jour en trois administrations- Téicoplanine IV : 6 mg/kg/jour en une seule administration

* Groupe 2 :- Ceftazidime et amikacine :mêmes doses que pour le groupe 1- Vancomycine IV : 30 mg/kg/jour en deux administrations

Durée de l’étude- Minimum 5 jours après résolutionde la fièvre et des symptômes (mini-mum 10 jours de traitement)

- En cas de persistance de la fièvreaprès 4 à 6 jours de triple antibiothé-rapie il est prévu d’ajouter l’ampho-téricine B IV

Résultats


- 635 patients- 527 épisodes évaluables. groupe 1 : 275 . groupe 2 : 252

* Pathologies- leucémies aiguës : 85,5 %- greffe de cellules souches hématopoïétique :9,5 % - autres pathologies hématologiques : 5 %



* Documentation

- infections microbiologiquement documentées :(dont 129 bactériémies) : 29 %


* Succès- groupe 1 : 78 %- groupe 2 : 75 % (NS)

* ÉchecsLes échecs de traitements dans ces infectionssont principalement dus à des bactériémies àstaphylocoque coagulase négative liées aucathéter et guéries uniquement par éliminationde celui-ci.

* Microbiologie

- Succès lors des infections à CGP . groupe 1 : 92 % . groupe 2 : 87 % (NS)

- Succès lors des infections à BGN . groupe 1 : 50 % . groupe 2 : 100 %



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logiques et de greffe de cellulessouches hématopoïétiques



- Insuffisance rénale


Tableau XIV : Étude téicoplanine (suite)


Conclusion

Évaluation






- Disparition de la fièvre et des symptômes (quand initiale-ment présents) avec éradication du (des) germe(s) éventuel-lement isolé(s) sans modification du traitement initial



Absence de réponse au traitement : persistance du germe,absence d’amélioration clinique, persistance de la fièvre,décès infectieux

* Infection secondaire

- Surinfection = infection au site initial

- Infection en un autre site


Résultats

* Microbiologie (suite)Remarque : moindre sensibilité à la ceftazidime et à l’ami-kacine des Pseudomonas isolés dans le groupe 1

* Ajout d’un antifongiquePas de différence entre les deux bras (27 %)

* Infection secondairePas de différence entre les deux bras


* Effets indésirables- groupe 1 : 3,2 % - groupe 2 : 8 %(p = 0,03)différence principalement due à l’incidence des éruptionsdans le groupe 2 qui ne peuvent jamais être imputées aveccertitude à la vancomycine

Conclusion

La téicoplanine est aussi efficace que la vancomycine dans le traitement des neutropénies fébriles dans le cadre du trai-tement empirique en association. Meilleure tolérance de la téicoplanine.

Remarque CNHIM : la téicoplanine doit en principe être réservée aux patients intolérants à la vancomycine.

Tableau XV : Étude per os (étude 1)


Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy - 1999 (33).

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la sécuritéd’un traitement empirique oral et lescomparer à un traitement IV.Cette étude est effectuée chez despatients hospitalisés jusqu’à obten-tion de l’apyrexie.


Schéma posologique

* Groupe 1 : - Ciprofloxacine per os : 750 mg toutes les 12 heures (15 mg/kg pour les enfants de moinsde 40 kg)- Amoxicilline-acide clavulanique peros : 625 mg (15 mg/kg pour les moins de 40 kg)

* Groupe 2 :- Ceftriaxone IV : 2 g/j (80 mg/kg pour les enfants de moinsde 25 kg)- Amikacine IV : 20 mg/kg/j

Durée de l’étudeNon renseigné

Résultats


- 370 patients (dont 5 enfants)- 353 épisodes évaluables. groupe 1 : 177 . groupe 2 : 176

* Pathologies- pathologies hématologiques : 31,5 %(dont 11,5 % d’autogreffe)- tumeurs solides : 68,5 %





* Documentation

- infections documentées sans bactériémies : 25 %

- bactériémies : 12 %

* Succès- groupe 1 : 86 %- groupe 2 : 84 % (NS)- mêmes résultats en " intention de traiter " :. groupe 1 : 80 %. groupe 2 : 77 % (NS)

* Échecs- 4 % de patients du bras per os en échec- 4 % de détérioration clinique dans le bras peros versus 9 % dans le bras IV- 6 patients du groupe per os sont passés dans legroupe IV pour incapacité de la prise orale (1,7 %)



InclusionNeutropénie fébrile :- lors du traitement de patholo-gies hématologiques, oncolo-giques, - lors d’autogreffe de cellulessouches hématopoïétiques avecune durée prévue de neutropé-nie inférieure à 10 jours.

Stratification selon le centre, lapathologie sous-jacente et lenombre de PN à l’inclusion.

Exclusion- Allogreffe de cellules soucheshématopoïétiques

- Antibiothérapie dans les 7jours précédant l’inclusion


- Insuffisance rénale, insuffi-sance respiratoire ou tout signeou symptômes nécessitant uneprise en charge IV

- Incapacité de prise orale

- Espérance de vie inférieure à48 heures

- Séropositivité au VIH

- Infection sur cathéter ou dusystème nerveux central


- Infection bactérienne, viraleou fongique connue

- Randomisation précédentedans ce protocole


Tableau XV : Étude per os (étude 1) (suite)


Conclusion

Évaluation






- Normalisation de la fièvre et maintien de cette réponse aumoins 3 jours

- Disparition des symptômes (quand initialement présents)avec éradication du (des) germe(s) éventuellement isolé(s)

- Pas de réapparition de l’infection primaire dans les 7 jourssuivants l’arrêt du traitement

- En intention de traiter = disparition de la fièvre sans modi-fication du traitement

* Définition de l’échecEntre autres : impossibilité de la prise orale


Résultats


* Effets indésirablesPas de différence entre les deux bras, mais plus de troubles digestifs dans le groupe 1

Conclusion

Cette étude propose des arguments pour l’utilisation d’un traitement oral aussi sûr que le traitement IV dans la prise encharge des neutropénies fébriles des patients " à bas risque "

Tableau XVI : Étude per os (étude 2)


A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy - 1999 (22).

ObjectifÉvaluer si un traitement oral peutêtre une alternative au traitementparentéral en hospitalisation chez lespatients à bas risque.

MéthodologieÉtude nationale (États-Unis), multi-centrique, randomisée et doubleaveugle

Schéma posologique

* Groupe 1 : - Ciprofloxacine per os : 30 mg/kg/j en trois administrations- Amoxicilline-acide clavulanique peros : 40 mg/kg/j en trois administrations

* Groupe 2 :Ceftazidime IV : 90 mg/kg/j en trois injections (maximum 2 g toutes les 8 heures.)

Remarque : essai avec double place-bo : formes orales et IV administréestoutes les 8 heuresSi problème avec comprimés, passa-ge à la forme liquide.

Durée de l’étude- Jusqu’à la fin de la neutropénie

- Lors de la sortie d’aplasie : si aucu-ne documentation et apyrexie :décharge du patient

Si documentation : mise en place dutraitement le plus approprié.

Résultats


- 284 épisodes fébriles chez 211 patients (dont des enfants ; âge minimum de 5 ans)- 232 épisodes évaluables chez 163 patients

évaluables

* Pathologies- leucémies aiguës ou lymphomes : 27 %- tumeurs solides : 73 %


- groupe 1 : 3,4 joursgroupe 2 : 3,8 jours

* Documentation

- fièvres d’origine indéterminée : 64 % - infections documentées : 36 %

* Succès- groupe 1 : 71 %- groupe 2 : 67 % (NS)

* Échecs- Taux déchec :. groupe 1 : 29 %. groupe 2 : 33 % (NS)

- Causes d’échecs :. modifications de traitement

groupe 1 : 32 %groupe 2 : 13 % (DS, p < 0,001)

- modifications pour intolérance groupe 1 : 16 %groupe 2 : 1 % (DS, p < 0,001)

* MortalitéPas de décès



InclusionNeutropénie fébrile lors du trai-tement de pathologies hémato-logiques ou oncologiques chezdes patients de plus de 5 ans etayant une durée prévisible deneutropénie inférieure à 10jours.

Les patients doivent êtrecapables de prendre les médica-ments par voie orale sansvomissements.

Leur fonctions rénales et hépa-tiques doivent être normales.



- Instabilité hémodynamique

- Douleurs abdominales, nau-sées et vomissements, diarrhées

- Grossesse

- Problèmes neurologiques,infection sur cathéter, infiltratpulmonaire nouveau


- Greffe de cellules soucheshématopoïétiques


Tableau XVI : Étude per os (étude 2) (suite)


Conclusion

Évaluation






Survie à l’épisode de neutropénie fébrile sans modificationdu traitement, ni mise en évidence d’une infection activelors de la résolution de la neutropénie


- Modification du traitement (antibactérien, antiviral ouantifongique)

- Changement d’antibiotique pour progression de l’infec-tion

- Passage du traitement per os au traitement IV pour muci-te sévère, nausées, vomissements, rash, diarrhées


Résultats


- Taux d’effets indésirables. groupe 1 : 29 %. groupe 2 : 7 %

- Sortie d’étude. groupe 1 : 9 %. groupe 2 : 1 %

Pas de différence entre les deux bras.

Conclusion

Étudiée chez des patients hospitalisés, le traitement per os associant la ciprofloxacine et l’amoxicilline-acide clavulaniqueest équivalent à une monothérapie par ceftazidime chez des patients à " bas risque ".

Remarque CNHIM : véritable essai d’équivalence thérapeutique

43



Évaluation du traitement de première intention

L’évaluation du traitement antibiotique de première inten-tion doit se faire dans les 48-72 heures suivant son instau-ration, sauf événement nouveau ou aggravation rapide (7,12, 29).

1. Apyrexie obtenue

1.1. Apyrexie obtenue en l’absence de documentationmicrobiologique ou clinique

L’antibiothérapie doit être poursuivie jusqu’à la sortie ded’aplasie dans les neutropénies à haut risque, et peut êtreinterrompue après 7 jours d’apyrexie sous surveillance dansles autres cas (29).

1.2. Apyrexie obtenue avec une documentation microbio-logique ou clinique

L’antibiothérapie doit être maintenue tant que le nombre depolynucléaires est inférieur à 500/mm3. Elle est poursuivieau delà si la gravité de l’infection initiale, en raison de sonsite et/ou des micro-organismes impliqués (Pseudomonasaeruginosa, Staphylococcus aureus), le justifie.

Il est possible d’adapter le traitement pour l’optimiser maisil faut garder un large spectre d’activité. L’arrêt du traitement n’est possible qu’à la sortie de l’apla-sie (PN supérieurs à 1500). La stérilisation des cultures, dessites infectés, la disparition des symptômes et des signescliniques doivent être obtenus. Le traitement doit être prolongé au delà de la sortie d’apla-sie en présence de certains foyers (pneumopathie, ostéite,méningite….) ou en cas de septicémie à germes particuliè-rement pathogènes comme le Pseudomonas. Si une combinaison avec un aminoside a été initialementadministrée, l’aminoside peut être arrêté après 7 jours detraitement.

2. Persistance de la fièvre

En cas de neutropénies fébriles longues et profondes, 50 %des patients ne sont apyrétiques qu’au 5ème jour, même sil’évolution apparaît favorable. Il convient donc de distin-guer cliniquement à 48-72 heures la persistance d’unehyperthermie importante chez un patient stable, qui va bienet cette même température chez un patient qui évolue defaçon défavorable.

La persistance de la fièvre peut s’expliquer par une infec-tion bactérienne ou non bactérienne, ou par une origine noninfectieuse.

2.1. Infections bactériennes

L’infection bactérienne peut présenter :

- un foyer enclos ou inaccessible, sans passage sanguin,

- des concentrations d’antibiotiques insuffisantes dans le foyer,

- un corps étranger entretenant l’infection (sonde urinaire,cathéter central),

- une infection secondaire, c’est à dire une autre infection.

2.2. Infections non bactériennes

* Infection à herpès simplex virus (HSV)

* Infection mycosique dont la gravité potentielle estimportante. Il faut tenir compte du fait qu’il n’existe à ce jour aucunmoyen diagnostic pour infirmer, avec une sécurité suffisan-te, la présence d’une infection fongique. Il s’agit surtout d’aspergillose (dont le foyer pulmonairepeut ne pas être patent au début de l’évolution) ou de can-didose (avec, en particulier, diffusion systémique).L’hypothèse d’une infection fongique justifie la mise enroute d’un traitement empirique par amphotéricine B entrele 3ème et le 7ème jour de fièvre. Les formes «liposomales» d’amphotéricine B de typeAMBISOME® et ABELCET® se sont révélées aussi efficaces,et moins toxiques dans cette indication. Elles sont haute-ment coûteuses. Elles devraient être réservées à des patientsinsuffisants rénaux ou à haut risque rénal.

* Fièvre due à un autre virus que HSV, ou à une infec-tion à Pneumocystis carinii.Ce type d’infection est très inhabituel et intéresse surtoutles patients ayant d’autres facteurs de risque (greffe, corti-cothérapie…) concomitants à la neutropénie.

2.3. Hyperthermie d’origine non infectieuse

L’apparition d’une hyperthermie d’origine non infectieusepeut être due à la chimiothérapie, aux antibiotiques ou auxtransfusions sanguines. Le risque vital encouru par lepatient nécessite cependant de considérer la fièvre comme«a priori» infectieuse si le patient est en aplasie.

Évaluation ultérieure et traitement

Lorsque l’hyperthermie se prolonge, il est nécessaire deréévaluer méticuleusement la situation du patient selon lemême plan qu’à l’admission.

44



Il faut alors pratiquer certaines explorations : scanner tho-raco-abdominal, lavage broncho-alvéolaire, biopsiesdiverses, exploration cardiaque, antigénémie aspergillairehebdomadaire, échodoppler (à la recherche d’une thrombo-se profonde)...

* Si une cause précise est identifiée, le traitement estadapté en conséquence : changement d’antibiotiques,adjonction d’un antiviral, d’un anti-anaérobie, le but étantd’élargir au maximum le spectre d’action.

* Si aucune cause n’est retrouvée et que la fièvre persis-te après 3 à 7 jours, il est possible de :

- continuer le traitement initial si l’évolution se fait vers lastabilité,

- changer d’antibiotique ou ajouter un glycopeptide avecparfois la possibilité de s’orienter en fonction des signes deprogression de l’infection (tableau cutané, abdominal, étatde choc),

- conserver les antibiotiques (traitement initial et glycopep-tide) et ajouter un antifongique, généralement l’amphotéri-cine B ; l’amphotéricine B trouve son utilité majeure chezun patient restant fébrile après une semaine d’antibiothéra-pie à large spectre, en dehors des administrations plus pré-coces lors d’un isolement significatif ou de lésions dues àCandida ou Aspergillus.

Prise en charge à domicile

1. Généralités

Pour des raisons de coût, de confort pour le patient, et ausside risque nosocomial, une des tendances actuelles dans laprise en charge des neutropénies fébriles est d’alléger letraitement pour les patients à «faible risque» infectieux(neutropénie modérée - PN > 500/mm3 - ou courte).

L’idée est de mieux adapter le traitement empirique tout enpréservant la sécurité des patients, c’est à dire :

- ne pas traiter de façon inutilement «lourde» un patient àfaible risque infectieux, en raison des implications de coûtet de toxicité d’une telle attitude,

- ne pas sous traiter des patients à haut risque infectieux, cequi leur ferait courir un risque inacceptable.

Le concept de prise en charge à domicile avec un traitementIV ou per os a été développé pour répondre aux besoins despatients à faible risque infectieux.

2. Avantages

La prise en charge à domicile suppose de pouvoir réduire lenombre de perfusions.

Elle présente certains avantages :

- améliorer la qualité de vie du patient pendant l’épisode deneutropénie fébrile,

- diminuer le nombre des hospitalisations et donc le risquenosocomial.

3. Patients impliqués

De nombreux travaux ont cherché à définir les critères per-mettant de sélectionner les patients susceptibles de bénéfi-cier de ce type de prise en charge.

Des auteurs (50, 51) ont créé un modèle permettant de défi-nir les patients à risque :

- groupe I : patients déjà hospitalisés au moment de l’épi-sode fébrile,

- groupe II : patients ambulatoires ayant une co-morbiditéassociée,

- groupe III : patients avec une pathologie cancéreuse noncontrôlée,

- groupe IV : autres patients, pouvant être considéréscomme à faible risque de complications infectieuses en rai-son d’une mortalité nulle sous antibiothérapie.

Dans cette évaluation, il n’est pas tenu compte de la duréeprévisible de la neutropénie, mais le modèle concerne uni-quement les tumeurs solides et les lymphomes, tumeurs quis’accompagnent de neutropénies courtes.

4. Stratégies

D’autres équipes ont évalué les patients neutopéniquesselon différents modèles assez proches du modèle ci-dessus,et ont testé des stratégies variées :

- l’association aztréonam et clindamycine IV (46),

- un traitement per os par ofloxacine (28, 37),

- un traitement oral par ciprofloxacine et pénicilline V (53),

- un traitement oral par ciprofloxacine et clindamycine (46).

Ces études concernent des effectifs souvent réduits ; lesrecrutements sont presque constamment monocentriques etempêchent de poser une conclusion pertinente.L’association ceftriaxone et amikacine en une administra-tion quotidienne (essai incluant exclusivement des patients

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hospitalisés) s’est révélée aussi efficace que l’associationceftazidime et amikacine en trois injections (18). Cette attitude est favorable à une administration à domicilepuisqu’elle permet de passer de trois injections quoti-diennes à une injection unique.

Une étude récente de l’EORTC a comparé en milieu hospi-talier un traitement per os associant la ciprofloxacine etl’amoxicilline - acide clavulanique au traitement précédem-ment cité (ceftriaxone - amikacine) (33) (Tableau XV). Cetype de traitement per os a cependant été marqué d’une tolé-rance diminuée nécessitant parfois un passage à la voie IV.

Le même type de résultats a été obtenu dans une autre étudecomparant le traitement per os précédent à une monothéra-pie par ceftazidime (22) (Tableau XVI).

Ces essais montrent que, en suivant les recommandationsqui préconisent l’utilisation d’une antibiothérapie à largespectre, il serait possible, chez des patients à faible risque,d’utiliser un traitement per os ; il est alors possible d’envi-sager une prise en charge ambulatoire aisée avec diminutionde l’intervention du personnel infirmier.

Cependant les expériences et la justification de ces straté-gies sont différentes d’un pays à l’autre et surtout d’un sys-tème de santé à l’autre.

Ces stratégies imposent d’avoir vérifié au préalable qu’encas d’échec, d’hyperthermie persistante, voire d’accidentplus grave (état de choc, pneumopathie), le patient pourrarejoindre rapidement un centre hospitalier pour être pris encharge.

En France, cette attitude nécessite le développement pluslarge des systèmes de soins à domicile.

En pratique

L’ensemble de cette stratégie thérapeutique de prise encharge du patient neutropénique fébrile est résumé par leschéma 1.

Cas de la pédiatrie

Une étude rétrospective a montré les différences existantentre les épisodes de neutropénie chez les adultes et lesenfants lors de diverses études de l’EORTC (26).Les différences certes existent au plan clinique, microbiolo-gique ou encore biologique mais sans être majeures et laprise en charge en pédiatrie est proche de celle de l’adulte

(35).

Les caractéristiques du traitement seront les mêmes quechez l’adulte tout comme les critères d’évaluation et laconduite à tenir.La seule différence porte sur la posologie des médicamentset la validation des indications : certains médicaments utili-sés chez l’adulte n’ont pas d’AMM chez l’enfant bien queplusieurs d’entre eux soient utilisés en pratique.

CONCLUSION

Un épisode de neutropénie fébrile est d’une gravité poten-tielle importante. La prise en charge en milieu hospitalier est bien établie avecun traitement par bithérapie ou, depuis l’apparition demédicaments particulièrement efficaces, par monothérapiechez des patients à «bas risque infectieux». L’évolution plusrécente s’est faite vers une simplification du traitement per-mettant à terme une prise en charge ambulatoire. Cette der-nière attitude ne peut concerner que les patients ayant unedurée prévisible d’aplasie courte et étant exempts de toutautre facteur de gravité. Un traitement monodose injectablepourrait même laisser la place à une antibiothérapie per os.Cependant, ces traitements nécessitent le développementd’une collaboration particulière entre les différents interve-nants : médecins hospitaliers et libéraux, infirmiers hospita-liers et libéraux, pharmaciens pour favoriser une prise encharge sûre et efficace de tels patients. Ceci pourrait voir lejour au sein de réseaux ville-hôpital spécialisés.

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50

Abstract

ANTIBIOTICS MANAGEMENT IN FEBRILE NEUTROPENIC PATIENTS

The management of febrile neutropenic patients is an emergency treatment. The neutropenia is defined by the number of circulating neutrophilic granulocytes (less than 1,5 G/l). It is characterizedby its depth and duration. The characteristics of the infection lead to distinguish the microbiological documented feversfrom those clinically documented or from the secondary infections and the relapses.

Several risk factors have been identified during a neutropenic episode : neutropenia depth and duration, bacterial ecology,anatomical barriers alterations, type of chemotherapy…When the infection is diagnosed, the pronostic factors lead to define two populations : the low-risk patients and the hig-risk patients.The infection at the origin can be digestive or cutaneous.The microbiological documentation in a neutropenic patient is difficult to make out. During the last twenty years, the grampositive bacteriema have increased (almost due to the coagulase-negative staphylococci) and the gram negative bacterie-ma decrease (Escherichia Coli, Pseudomonas). The fungical infections are essentially candidiasis (Candida albicans).

The clinical evaluation has to be exhaustive (case history, history taking, personal history, past history infections…).

The antiinfection treatment is first an empirical therapy, generally in hospital. The ambulatory management can be some-times envisaged.The first-line antibiotherapy is the most often cases a broad-spectrum, synergetic, very efficient against gram negative bac-teriema, rapidly bactericide and without cumulative toxicity nor resistant bacterial strains emergence, combination.Four pharmacological antibiotic classes can be used : broad spectrum beta lactam antibiotics, aminoglycosides, glyco-peptides and fluoroquinolones. These drugs are generally administered intravenously.The reference combination is the beta lactam - aminoglycoside bitherapy. A beta lactam - fluoroquinolone bitherapy issuggested in renal failure patients. In case of allergy to beta lactam two combinations are proposed : fluoroquinolone -aminoglycoside or aztreonam - aminoglycoside, always combined with a glycopeptide.Due to the aminoglycosides nephrotoxicity and cost, several strong bactericide beta lactam (ceftazidime, cefepime, cefpi-rome, impeneme-cilastine) have been used as amonotherapy in low risk patients.Bitherapy combined or not with a glycopeptide, remains recommanded in high risk patients.

The evaluation of the antibiotic treatment efficacy has to be realised in the 48-72 hours after the beginning.

Key words : aminoglycoside, antibiotic, beta lactam, fever, fluoroquinolone, glycopeptide, neutropenie, review, thera-peutic.



Neutropénie fébrile

Suivi quotidien et évaluation à H72

Neutropénie courtePatients à «bas risque»

Neutropénie longuePatients à «haut risque»

Prise en chargeà domicile

Monothérapie Bithérapie

Risque d’infectionà Cocci G+

Réponse

Pathogène identifié

Ajuster éventuellementle traitement sans réduire le spectre

Si aggravationhospitalisation

en urgence

- Bilan- Glycopeptide (3ème j)ou changement antibiotique- Amphotéricine B (3-7ème j)- Infection non bactérienne

Pathogène non identifié

Continuer jusqu’à la sortied’aplasie, voire jusqu’à

7 jours de traitement dansles neutropénies à

«bas risque»

Pas de réponse

Traitement IVou per os

Glycopeptide

Bithérapie

Schéma 1 : arbre décisionnel



Les neutropénies fébriles ont été un des premiers domainesd’application des études pharmaco-économiques. Le développement et la mise sur le marché des facteurs decroissance hématopoïétique ont en effet été, et restent, àl’origine de très nombreuses analyses.

En revanche, les données concernant l’utilisation des anti-biotiques sont beaucoup plus limitées.Le coût de prise en charge d’une neutropénie fébrile, l’inté-rêt éventuel des monothérapies et la place des glycopep-tides ont fait l’objet d’analyses économiques plus ou moinsrobustes. Elles sont successivement abordées dans ce cha-pitre économique.

COÛTS DE PRISE EN CHARGE D’UNE NEUTROPÉNIE FÉBRILE

Il est difficile d’identifier le surcoût directement imputableà un épisode infectieux survenant au décours du traitementd’une pathologie primaire. L’évaluation de la prolongationde la durée d’hospitalisation est délicate et souvent approxi-mative.Au début des années 90, Chaplin (UK) et Glaspy (USA)évaluent respectivement le coût d’une neutropénie fébrile à1 500 £ et 5 000 $US (2, 7).

— La première analyse économique spécifique est réaliséeau Royaume-Uni en 1993 (11). Elle évalue le coût d’un épisode fébrile chez des patientstraités pour une tumeur solide. Six cliniciens issus de sixhôpitaux différents se soumettent à un questionnaire stan-dardisé à propos de leur pratique dans différentes situationscliniques.

Les paramètres étudiés sont l’hospitalisation (durée, type),les agents anti-infectieux, les autres médicaments et les exa-mens complémentaires.

Le coût de prise en charge est obtenu à partir de l’analysedes questionnaires. La durée moyenne d’hospitalisation (etde traitement) liée à la neutropénie fébrile est estimée à 6,3jours. Tous les cliniciens ont recours à une association bêta-lactamine (pipéracilline ou ceftazidime) + aminoside enpremière ligne.

Le coût moyen de prise en charge s’élève à 1 540 £ (1 050 -

1 960). Il se décompose en coûts d’hospitalisation (62 %),antibiotiques (19 %), examens (14 %) et autres médica-ments (5 %).

— À la même période, cette équipe évalue le coût d’uneneutropénie fébrile en hématologie (12). Quarante six épi-sodes sont étudiés de façon rétrospective (leucémie aiguëmyéloblastique (LAM) et lymphome malin non hodgki-niens (LMNH). Une bithérapie bêtalactamine (pipéracilline ou ceftazidime)+ aminoside est systématique en première intention. Le coût médian est de 2 070 £ (420 - 7 020). Il est nettementsupérieur dans les LAM (2 270 £) que les LMNH (1 300 £).La répartition des coûts est sensiblement équivalente àl’étude précédente : hospitalisation (58 %), médicaments(26 %) et examens (16 %).

— En France, seule une enquête de pratiques en hématolo-gie (hospitalisation conventionnelle et soins intensifs) estpubliée (n = 74) (13). L’évaluation du coût de traitement antibiotique n’est qu’unobjectif secondaire. Celui-ci diffère largement en fonctionde la durée de neutropénie (< 1 G/l) : 2 800 FF (neutropé-nies ≤ 7 jours) versus 6 500 FF (neutropénies > 7 jours). La durée de traitement (16,2 versus 10 jours), les modifica-tions de traitement et le recours aux antibiotiques récentssont nettement plus importants dans les neutropénies pro-longées.

MONOTHÉRAPIE VERSUS ASSOCIATION

Longtemps proscrit, le recours à une bêtalactamine à largespectre en monothérapie chez le patient neutropéniquefébrile est aujourd’hui proposé par certains auteurs.

Un des objectifs est de réduire le coût de prise en charge,notamment en limitant les effets indésirables de l’antibio-thérapie (1). Les études cliniques conduites avec différentesbêtalactamines récentes n’ont pas fait l’objet d’analyseséconomiques robustes.

— Une étude économique canadienne compare 3 schémas

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ANTIBACTÉRIENS ET ÉPISODES DE NEUTROPÉNIE FÉBRILE

2. Évaluation pharmaco-économique

Samuel Limat*, Marie-Christine Woronoff-Lemsi* et la participation du comité de rédaction

* Service Pharmacie - CHU Besançon - Bld Fleming, Besançon

Éva

luat

ion

thér

apeu

tique



différents : CAP (cefazoline + pipéracilline + tobramycine)versus AP (pipéracilline + tobramycine) versus ceftazidimeseule (6). Pour cette étude, les auteurs ont réalisés une méta-analyseau plan clinique sur plus de 2 600 patients. Les coûts sont modélisés selon la même méthode. Ils pren-nent en compte l’hospitalisation, les traitements et les exa-mens. La prise en charge de l’échec thérapeutique ou d’uneéventuelle néphrotoxicité est inclue dans le modèle écono-mique.

Les taux de réponse sont respectivement de 75,3 % (CAP),58,8 % (AP) et 63,5 % (ceftazidime) ; la différence n’estpas significative. Malgré la toxicité rénale des schémas CAP (6,6 %) et AP(5,8 %), l’analyse coût-efficacité est en faveur du schémaCAP. Le coût par réponse obtenue est de 11 à 12 000 $Cn,contre 12 à 13 000 $Cn avec la monothérapie et 13 à 15000 $Cn avec le schéma AP. L’analyse de sensibilité fait varier les taux de réponseobservés. Elle montre la robustesse de ces résultats etconfirme la supériorité du schéma CAP.

— Klastersky modélise des coûts de prise en charge à par-tir des résultats de deux essais thérapeutiques comparantméropénème (non commercialisé en France) versus ceftazi-dime + amikacine (9). L’efficacité des deux schémas est identique. Si le coût detraitement antibiotique est inférieur avec la monothérapie,le coût total de prise en charge est moindre avec l’associa-tion (3 520 $US versus 3 930 $US), grâce à une réductiondes durées de traitement et d’hospitalisation (7,2 versus 8,9jours).

— Inversement, Dietrich, à partir d’une revue de 37 étudesrandomisées (n = 1 786), conclut à un coût hospitalier parsuccès en faveur de l’imipénème (7 475 DM) ou la ceftazi-dime (7 810 DM) en monothérapie, comparés à l’associa-tion ceftriaxone + nétilmicine (8 970 DM), malgré des coûtsde traitement médicamenteux journaliers nettement plusimportants pour imipénème et ceftazidime (4). En utilisant le point de vue de la société et en intégrant descoûts indirects (incapacité, perte de productivité), les résul-tats restent largement en faveur des monothérapies : imipé-nème (23 838 DM) et ceftazidime (24 985 DM) versusassociation (29 838 DM). Ces résultats sont confortés par une analyse de sensibilitéfaisant successivement varier (10 %) les taux de réponse etles coûts de traitement. Néanmoins, les auteurs font état de deux limites impor-tantes de cette analyse. Le taux de succès obtenu avec l’association ceftriaxone -nétilmicine (40,6 %) est obtenu à partir d’un échantillonbeaucoup plus restreint (n = 106) que les autres schémas.Les pathologies étudiées diffèrent également largement

entre les trois groupes. Le taux de patients traités pour leu-cémie (durées d’aplasie très prolongées) est de 85 % pourl’association, contre respectivement 65 % et 50 % pour laceftazidime et l’imipénème. Ceci explique en partie lefaible taux de réponse obtenu avec l’association, et pèselourdement en sa défaveur dans le calcul du ratio coût-effi-cacité.

PLACE DES GLYCOPEPTIDES

La seule analyse économique concernant l’intérêt des gly-copeptides en première intention provient d’une modélisa-tion, réalisée à partir de l’essai IATCG comparant ceftazidi-me + amikacine ± vancomycine (9). Sans réduire la mortalité, le recours au glycopeptide en pre-mière ligne est à l’origine d’un surcoût par patient de 700$US.

Après autogreffe de cellules souches périphériques, uneanalyse rétrospective et non comparative (n = 125) conclutégalement à l’absence d’intérêt d’un glycopeptide en pre-mière intention de façon systématique et évalue le surcoûtpar patient à plus de 900 $US (10).

DISCUSSION

Les études présentées ont été analysées selon la grilled’évaluation de M Drummond (16) (Cf tableau).

L’évaluation dans les neutropénies fébriles, tant cliniquequ’économique, pose des problèmes méthodologiques liésà la pathologie (faible taux de documentation, choix du cri-tère d’évaluation...).

Peu des publications présentées ci-dessus répondent auxcritères de qualité des études économiques (16). Seulesdeux d’entre elles font appel à une analyse de sensibilité,alors que les coûts d’hospitalisation et d’acquisition desmédicaments sont extrêmement variables d’un système desanté à un autre. Le critère de jugement retenu, à savoir letaux de réponse à l’antibiothérapie initiale, est discutable.L’objectif clinique de l’antibiothérapie est de " passer le capde la neutropénie. Ainsi, le nombre de décès évités par stra-tégie serait peut-être plus pertinent pour l’analyse écono-mique. Malgré ces limites méthodologiques importantes, cetterevue fournit quelques informations intéressantes par rap-port aux discussions et controverses actuelles.

Les études descriptives montrent que la prise en charge

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d’une neutropénie fébrile est très coûteuse. Compte tenu del’incidence croissante des cancers et de l’intensificationcontinue des traitements, les stratégies thérapeutiques doi-vent à tout prix être optimisées. L’hospitalisation étant leparamètre le plus important, l’approche économique ne doiten aucun cas se limiter aux simples traitements. Enfin, lecoût total de prise en charge dépend de la durée de neutro-pénie et du type de pathologie tumorale. Ces deux critèresdoivent donc être pris en compte pour la mise en placed’études et la généralisation de leurs résultats.

Concernant la place de la monothérapie, sujet très contro-versé, les études font appel à des schémas (CAP) non utili-sés ou des médicaments (méropénème) non disponibles enFrance.

D’un point de vue économique, les résultats sont contradic-toires. Au regard des données actuellement disponibles,l’intérêt économique des monothérapies reste à démontrer(6, 9). En particulier, les conséquences écologiques (pression desélection), et donc économiques d’une utilisation générali-sée des bêtalactamines récentes (imipénème, céfépime, cef-tazidime...) en monothérapie devront impérativement êtreévaluées. Il est par ailleurs regrettable que des médicaments moinsrécents (ceftriaxone, céfotaxime) n’aient pas fait l’objetd’études économiques en association. La question de laplace des glycopeptides est plus claire. L’intérêt de ces der-niers en première intention n’a jamais été démontré. Unetelle stratégie est par définition non coût-efficace, horscontextes cliniques particuliers (9).

Dans de récentes recommandations, plusieurs axes sontproposés afin de limiter les coûts liés aux neutropéniesfébriles (3, 5, 8). La prise en charge ambulatoire apparaîtpossible pour les patients à faible risque, tant chez l’adultequ’en pédiatrie (14, 15). Les auteurs proposent égalementune révision des doses (souvent majorées chez le patientneutropénique) et des durées de traitement, ainsi qu’unrecours plus important à une administration des antibio-tiques par voie orale.

CONCLUSION

Malgré l’apport incontestable des facteurs de croissancehématopoïétique, les services de cancérologie et d’hémato-logie sont parmi les plus gros consommateurs d’antibio-tiques à l’hôpital.

Les études économiques disponibles sont quantitativement

et qualitativement trop limitées pour conduire à des conclu-sions solides et précises. Elles ne remettent actuellement pas en cause le traitementde première intention de référence en France (bêtalactami-ne + aminoside ou fluoroquinolone). À efficacité équivalente, d’autres schémas thérapeutiquesne pourront être adoptés qu’au regard d’analyses écono-miques mieux construites et plus robustes. De façon plus générale, la maîtrise des coûts de prise encharge des neutropénies fébriles passe avant tout par l’éla-boration et l’évaluation de stratégies consensuelles danschaque service.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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(suite page 56)

11 - Leese B. The costs of treating febrile neutropenia in six

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Tableau : Analyse des études selon la grille de Drummond (16).

Références Point de vue Type d’étude Comparative Origine des données

Leese Hôpital Identification Non Modélisation à partir des (11) des coûts résultats d’un questionnaire

Leese Hôpital Identification Non Recueil rétrospectif (12) des coûts Données individuelles

(n = 46)

Limat Hôpital Enquête Non Recueil prospectif (13) de pratiques Données individuelles

(n = 74)

Dranitsaris Hôpital Coût-Efficacité Ceftazidime Méta-analyse d’essais(7) vs AP comparatifs (n > 2600)

vs CAP Modélisation des coûtsAP : pipéracilline + tobramycineCAP : cefazoline + pipéracilline + tobramycine

Klastersky Système Minimisation Ceftazidime Modélisations des coûts(9) de Santé de coût + Amikacine (CA) à partir des résultats de

vs Méropénème (M) 2 essais thérapeutiques

Hôpital Minimisation Ceftazidime Modélisations des coûtsde coût + Amikacine à partir des résultats

+ Vancomycine d’1 essai thérapeutiquevs Ceftazidime (n = 747)+ Amikacine

Dietrich (4) Hôpital Coût-Efficacité Ceftriaxone Méta-analyse d’essais Société + nétilmicine (CN) comparatifs (n =1 786)

vs Ceftazidime (C) Modélisation des coûtsvs Imipénème (I)

Koya Hôpital Enquête Non Recueil rétrospectif (10) de pratiques Données individuelles

(n = 125)

vs : versus



Coûts pris Critère Résultats Analyse de Commentaires du CNHIMen compte d’efficacité (ratio) sensibilité

Coûts directs : Aucun 1 540 £ Non Études, certes descriptives, mais - hospitalisation (aucun) apportant des éléments sur la répartition- traitements des divers postes de coûts et sur - examens l’influence du type de pathologie.

Coûts directs : Aucun 2 070 £ Non- hospitalisation (aucun)- traitements- examens

Coûts directs Aucun 2 800 FF Non Intérêt économique limité, mais médicaux : à argument pour l’influence de la durée traitements 6 500 FF de la neutropénie.

Coûts directs : Réponse au Coût/réponse - Taux Étude intéressante par la production de - hospitalisation traitement obtenue ($Cn) de réponse données par méta-analyse mais schémas- traitements initial CAP : 11 à 1 2000 - Coûts de de traitement non classiques.- examens C : 12 à 1 3000 traitement- toxicité AP : 13 à 15 000 - échec

Coûts directs : Réponse au CA : 3 520 $US Non Modélisation à partir de résultats - hospitalisation traitement M : 3 930 $US publiés, mais sans analyse de sensibilité. - traitements initial : Ce travail revient seulement à une - visites et soins identique valorisation des études cliniques à la à domicile différence d’une approche pragmatique

qui s’appuierait sur des données popu-- Hospitalisation Taux de succès Surcoût lié Non lationnelles.- Traitements (modifications au glycopeptide

de traitement = 700 $UScomprises) :identique

- Coûts directs : Taux - Hôpital : - Taux Parmi toutes les études, c’est l‘analyseHospitalisation de succès CN : 8 970 DM de réponse la mieux construite, mais un biais deTraitements (modifications C : 7 810 DM - Coûts sélection très important existe entre les Laboratoires de traitement I : 7 475 DM de traitement 3 stratégies comparées.

- Coûts indirects : comprises) - Société :Perte de productivité CN : 29 838 DMIncapacité C : 24 985 DM

I : 23 838 DM

Traitements Aucun Surcoût lié Non Intérêt économique limité.au glycopeptide = 900 $US

DM : deutch mark FF : franc français £ : livre anglaise$Cn : dollar canadien $US : dollar US



UK hospitals. Eur J Cancer 1993 ; 29 (suppl 7) : 15-8.

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Documents

Évaluation thérapeutique - cnhim.org du CNHIM - PDF/dossiers... · Le traitement anti-infectieux des épisodes de neutropénie fébrile repose sur la mise en route rapide d’un