Dossier CNHIM XXIX - 3 - V4

Adhérences :

Prévention en chirurgie

digestive et gynécologique

Eptacog alpha, rFVIIa,

NovoSeven

Utilisation en chirurgie cardiaque

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

ISSN 0223.5242

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

Revue d’évaluation sur le médicament

Evaluation

Le

Point

sur

Février 2008, XXIX, 3

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Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l’exploitation des données à leur disposition.

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Echos du CNHIM Bernard Certain 2 Adhérences : prévention en chirurgie digestive et gynécologique Charlotte Macorigh, Marion Nguyen, Véronique Lecante et la participation du comité de rédaction

Editorial Anne Grumblat 3 En bref 4

1. Introduction 5

2. Physiopathologie 5 2.1. Structure tissulaire du péritoine 5 2.2. Processus cicatriciel et formation des adhérences 6 2.3. Classification des adhérences 6 2.4. Epidémiologie 9 2.5. Facteurs de risque 9 2.6. Conséquences 10

3. Traitement préventif des adhérences 11 3.1. Technique chirurgicale 11 3.2. Traitements pharmacologiques 11 3.3. Traitements mécaniques 12 3.4. Solution d’hydroflottaison 12 3.5. Films barrière biorésorbables 14

4. Conclusion 28

Glossaire 30

Références bibliographiques 30

Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® Du concept de l’agent hémostatique aux diverses applications cliniques ; 4ème partie : Chirurgie cardiaque

Isabelle Jolivet, Alexandre Ouattara, Valérie Chamouard, et la participation du comité de rédaction

Editorial Olivier Bastien 35 En bref 36

1. Introduction 37

2. Epidémiologie 37 2.1. Quelques chiffres 37 2.2. Enquête du club ARTECC 38 2.3. Saignement excessif après chirurgie cardiaque 38 2.4. Physiopathologie et problématique spécifique à la chirurgie 39

cardiaque ou vasculaire 2.5. Prise en charge conventionnelle du risque hémorragique 41 2.6. Analyse des données 42

3. Conclusion 66

Acronymes 66

Références bibliographiques 66 Résumés des derniers numéros parus 69 Au sommaire de Dossier du CNHIM 70 Bulletin d’abonnement 2008 71

Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique.

Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans bibliopch.

DDDooossssssiiieeerrr ddduuu CCCNNNHHHIIIMMM 2008 Tome XXIX, 3

Le Point sur

Evaluation

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Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3

Echos du CNHIM

Appartenir à la Communauté THERIAQUE®

Portés depuis plus de 20 ans par la nécessaire rénovation de l’information thérapeutique, les pharmaciens hospitaliers ont créé THERIAQUE® www.theriaque.org pour disposer d’un outil informatique fiable et moderne, répondant à leurs besoins quotidiens, mais aussi aux évolutions prévisibles de la demande des prescripteurs et dispensateurs des produits de santé. Malgré les multiples obstacles qui ont du être surmontés depuis sa création, THERIAQUE® est reconnue aujourd’hui comme la référence en terme d’exhaustivité, de complétude, d’exigence qualité, d’indépendance et de mise à jour : c’est le résultat d’une collaboration permanente entre les professionnels de santé, hospitaliers et libéraux, et leurs sociétés savantes qui ont su l’enrichir de leurs critiques et de leurs suggestions. Nous entendons régulièrement les mauvais augures et esprits chagrins égrener tous les malheurs que cette base est susceptible de rencontrer et qui la feront immanquablement sombrer : la suppression de telle ou telle subvention du ministère, les bases privées du marché beaucoup plus puissantes, les déclarations de tel député, tel ministre ou haut fonctionnaire, l'absence de soutien d'un syndicat, l'influence des laboratoires pharmaceutiques contre l'information indépendante, la volonté de la CNAMTS de contrôler l'information théra-peutique des hôpitaux.... C’est donc toujours la question de la pérennité financière de cette base qui est posée.

La réponse est que THERIAQUE® s'est toujours développée efficacement sans moyens financiers importants, et continuera sur cette voie de façon indépendante car elle n'a pas besoin de faire des profits pour satisfaire des actionnaires, ni de se compromettre pour obtenir des financements d'où qu'ils viennent. THERIAQUE® peut continuer à vivre et se développer, en gardant cette liberté éditoriale à laquelle nombre d'entre nous tenons comme à la prunelle de nos yeux, à trois conditions : * un soutien moral des "amis de Thériaque" qui doivent se sentir les promoteurs de cette base auprès de leurs tutelles et de leurs confrères médecins et pharmaciens, * un soutien confraternel en participant aux travaux du CNHIM dont cette revue Dossier du CNHIM, et THERIAQUE®, sont les principaux chantiers, * un soutien de fidélité et de reconnaissance en utilisant THERIAQUE® comme base dans les LAP (logiciels d’aide à la prescription / dispensation) de leurs établissements. THERIAQUE® n’est pas un produit, mais un service. Il est le fruit du travail d’une communauté consciente et responsable des enjeux professionnels et éthiques que constitue la connaissance actualisée du bon usage des produits de santé. Dans le monde tourbillonnant qui nous entoure et face aux bouleversements qui s’annoncent, renforcer nos outils de travail n’est-il pas la meilleure façon de valoriser notre utilité sociale ?

E c h o s d u C N H I M Bernard Certain

Vice-président du CNHIM

Nous remercions les laboratoires Bayer-Schering-Pharma, Bristol-Meyer-Squibb, qui participent à l’impression de GlaxoSmithKline, Keocyt, Pfizer, Dossier du CNHIM en 2008. Ratiopharm, Servier.

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Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique

Prévention des adhérences : l’évaluation des moyens mis en oeuvre est complexe et difficile

Les adhérences en chirurgie digestive et gynécologique et leurs conséquences cliniques sont des réalités quotidiennes de la pratique chirurgicale, depuis fort longtemps décrites. L’identification de leurs mécanismes de formation date de ces dernières décennies. Les adhérences sont le résultat d’un dysfonctionnement du processus de cicatrisation en cas de traumatisme du péritoine. Si elles se forment, c’est dans les 5 jours suivant le traumatisme et de façon irréversible. Elles peuvent être caractérisées par leur incidence, étendue, localisation, sévérité, aspect ou bien par leurs conséquences cliniques - occlusion intestinale, stérilités secondaires, douleurs pelviennes chronique - et par d’éventuelles ré-interventions chirurgicales. Mais il n’y a pas irrémédiablement proportionnalité entre leur existence et l’expression de leur symptomatologie. Malgré toutes ces connaissances acquises, le problème de la stratégie thérapeutique à adopter face à la formation ces adhérences reste entier. En ce sens, cet article de Dossier du CNHIM est emblématique de la complexité en matière d’évaluation des dispositifs médicaux, intimement liés aux pratiques médicales ou chirurgicales associées. Comment définir des stratégies thérapeutiques lorsque les évaluations sont manquantes, partielles, ou encore méthodologiquement de faible niveau de preuve ?

Plusieurs éléments concourent à cette situation. L’obtention du marquage CE des dispositifs médicaux nécessite peu ou pas d’études cliniques, il valide essentiellement les performances et la sécurité des dispositifs médicaux. Il y donc une faible culture de l’évaluation dans ce domaine, et peu de méthodologies sont spécifiques des dispositifs médicaux. Dans cet article consacré aux traitements préventifs des adhérences, est recensé un nombre non négligeable d’études cliniques, avec quelques études cliniques randomisées, à échantillon suffisant, en simple aveugle, et quasi aucune ayant pour critère principal de jugement les conséquences cliniques des adhérences. Ceci s’explique vraisemblablement par la complexité méthodologique d’études pertinentes, du fait notamment - de l’impossibilité d’un double aveugle, - du problème posé par la vérification précise de l’absence de formation d’adhérences, ce qui nécessiterait une ré-intervention chirurgicale, éthiquement discutable, - et enfin de la difficulté de mesurer les conséquences cliniques des adhérences formées, ce qui exigerait des études de très longue durée avec un fort risque de perdre de vue les malades. Ces difficultés doivent-elles pour autant faire renoncer à baser les choix thérapeutiques sur des évaluations rigoureuses ? Dans une tendance forte de développement du bon usage au service des malades, il est sans aucun doute licite de la promouvoir, de l’encourager au sein de nos structures hospitalières.

Adhérences : prévention en chirurgie digestive et gynécologique

Editorial

Anne Grumblat

Pharmacienne praticien hospitalier Responsable UF C.A.M.S.P. – Pôle pharmaceutique

CHU Besançon, Hôpital Jean Minjoz Boulevard Flemming, 25030 Besançon Cedex

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Les adhérences chirurgicales sont dues à la réunion cicatricielle par des bandes fibreuses de 2 surfaces contiguës indépendantes. Elles peuvent avoir plusieurs causes : intervention chirurgicale, traumatisme notamment au niveau du péritoine. Leur fréquence est élevée en chirurgie digestive et gynécologique. De nombreuses études ont permis l’identification de leurs mécanismes de formation permettant ainsi la mise au point de quelques traitements préventifs. Le péritoine est une membrane séreuse tapissant l’abdomen et les viscères avec de nombreuses fonctions. En cas de traumatisme du péritoine, un phénomène de cicatrisation se met en place. Il débute par une réaction inflammatoire avec perte de substance, augmentation de la perméabilité vasculaire, exsudation de cellules inflammatoires. La cicatrisation est suivie par la fibrinolyse, faisant intervenir l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), et la colonisation du site par des cellules mésothéliales. Les adhérences sont le résultat d’un mauvais déroulement de la cicatrisation, avec intervention de certaines cytokines de l’inflammation diminuant le phénomène de fibrinolyse. Il en résulte une prolifération de fibroblastes et la formation de collagène. Les adhérences relient alors les organes entre eux ou au péritoine. Plusieurs critères permettent de définir les adhérences et leur gravité : l’incidence, l’étendue, la localisation, la sévérité, l’aspect. Plusieurs classifications ont été élaborées par différents groupes de travail. Elles permettent notamment de comparer les résultats des différentes études cliniques. Une seule étude, l’étude SCAR en Ecosse, a évalué l’épidémiologie des adhérences après chirurgie digestive ou gynécologique. Cette étude a permis de classer les causes de ré-hospitalisation en 3 catégories : directement liées aux adhérences, potentiellement liées aux adhérences, non liées a adhérences mais pouvant se compliquer par des adhérences.

L’incidence des adhérences dépend de différents facteurs liés au malade, au site anatomique d’intervention ou aux pratiques chirurgicales. Les conséquences des adhérences sont diverses. Parmi les plus importantes, il y a : - les occlusions intestinales : les adhérences en sont la cause la plus répandue et nécessitent des adhésiolyses et des interventions chirurgicales supplémentaires ; - les stérilités secondaires chez les femmes : les adhérences provoquent 40 % de ces stérilités ; - les douleurs pelviennes chroniques, non corrélées à la sévérité des adhérences.

La technique chirurgicale peut jouer un rôle dans la prévention des adhérences. Ainsi, la technique par coelioscopie est moins traumatisante que la technique par laparotomie et serait associée à un taux plus faible d’adhérences. De nombreux essais expérimentaux ont testé différents traitements pharmacolo-giques pour réduire les adhérences post-opératoires. Mais les résultats de ces essais sont souvent divergents et peu probants en terme d’efficacité avec parfois des risques plus importants que la formation même des adhérences. Des médicaments ou dispositifs médicaux ont été mis au point pour éviter le contact entre les organes et le péritoine et ainsi limiter la formation des adhérences. Six dispositifs médicaux sont actuellement utilisés en France. Ils agissent par un mécanisme d’hydroflottaison ou par la formation d’une barrière physique. L’évaluation du rapport bénéfice/risque de ces produits dans la prévention des adhérences est très difficile. L’avenir est peut être aux associations barrières- principe actif permettant un meilleur ciblage. Mots clés : adhérence, chirurgie digestive, chirurgie gynécologique, dispositif médical, médicament.

Abstract. Adhesions: prevention in digestive and gynaecological surgeries

The surgical adhesions are due to a healing combination of 2 contiguous independent surfaces. They may have several causes: surgery, trauma especially at the peritoneum. Their frequency is high in digestive and gynaecological surgery. Several studies have identified mechanisms responsible for adhesions. Preventive treatments are based on the use of medical devices. The peritoneum is a serous membrane lining the abdomen and viscera. In case of a trauma peritoneum, a healing process takes place. Adhesions are the result of an improper healing process, involving cytokines which reduce the fibrinolysis process. The result is a proliferation of fibroblasts and a collagen formation. Adhesions then connect organs with each other or with the peritoneum. Several criteria are used to define the adhesions and their severity: the impact, extent, location, severity, appearance. Only one study, SCAR study in Scotland, has evaluated the epidemiology of adhesions after gynaecological or digestive surgeries. This study has led to classify causes of re-hospitalization in 3 categories: directly related to adhesions, potentially related to adhesions, non-related to adhesions but possibly complicated by adhesions.

The incidence of adhesions depends on various factors related to the patient, the anatomical site of intervention or surgical practices. The consequences of adhesions are various. Among the most important, there is: intestinal obstructions: adhesions are the most frequent cause; secondary infertilities in women: adhesions cause 40% these infertilities; chronic pelvic pain which are not correlated with the severity of adhesions. The surgical technique may play a role in the prevention of adhesions. Thus, coelioscopy is less traumatic than laparotomy and is associated with a lower rate of formation of adhesions. Many trials have been testing different pharmacological treatments to reduce post-surgical adhesions. But the results of these trials are often divergent and little significant in terms of efficiency. Few drugs or medical devices have been developed to prevent contact between the organs and the peritoneum and thus limit the formation of adhesions. Six medical devices are used in France. The benefit/risk ratio is very difficult to evaluate. In the future barriers combinated with active substances could allow a better efficacy.

Key words: adhesion, digestive surgery, drug, gynaecological surgery, medical device.


En bref Marie Caroline Husson

Rédactrice en chef

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1. Introduction

Les adhérences chirurgicales sont définies comme la réunion cicatri-cielle par des bandes fibreuses, de deux surfaces contiguës (64, 95) normalement indépendantes. Elles apparaissent à la suite d’une intervention chirurgicale, en raison du traumatisme subi par le péritoine, le péricarde, les structures nerveuses du rachis ou les tendons (35, 70). Si toutes les chirurgies sont susceptibles de provoquer des adhérences, toutes ne représentent pas le même risque et il a été observé notamment des disparités en fonction de la chirurgie, de son site, de la technique chirurgicale utilisée et des prédispositions individuelles. Chez la plupart des malades, les adhérences post-opératoires sont asymptomatiques et silencieuses,

mais elles peuvent se révéler associées à des pathologies sérieuses (70) : les adhérences sont la première cause d’occlusions intesti-nales (30 à 40 % chez la femme) (35), elles sont également responsa-bles de douleurs pelviennes chroni-ques et de stérilités féminines (68, 100, 132) ; dans ces dernières pathologies, elles ont été impliquées dans 20 à 40 % des cas (14, 48, 68, 116, 131). Avec le vieillissement de la popu-lation, il faut s’attendre à une aug-mentation du taux de ré-intervention et donc à une augmentation de l’incidence des complications liées aux adhérences post-opératoires (48). Les adhérences chirurgicales consti-tuent donc un enjeu médical majeur avec des conséquences cliniques importantes, une fréquence élevée après une chirurgie, notamment digestive et gynécologique et un poids financier lourd notamment engendré par les ré-hospitalisations qu’elles induisent. Ces dernières décennies, de nombreuses études ont ainsi eu pour objectif l’identification des mécanis-mes de formation des adhérences et la recherche de moyens préventifs. Parallèlement, en raison de leur fréquence dans les chirurgies gynécologique et colorectale, des traitements appelés barrières anti-adhérences, ont été développés dans la prévention des adhérences péritonéales post-opératoires. Ces traitements sont des dispositifs médicaux, ils se présentent sous la forme de barrières solides, de liquides ou de gels. L'objectif de cet article est donc de présenter les barrières anti-adhérences

actuellement disponibles en chirur-gie gynécologique et abdominale.

2. Physiopathologie

A la base du processus de formation des adhérences, il y a un trauma-tisme au niveau du péritoine. La connaissance de sa structure permet de mieux comprendre le processus de leur formation.

2.1. Structure tissulaire du péritoine Le péritoine est une membrane séreuse continue, formée par une couche simple de cellules épithéliales, qui tapisse l’abdomen et les viscères (93). Il comprend 2 feuillets en continuité l’un avec l’autre : - le feuillet viscéral tapisse la surface des organes non accolés de la cavité péritonéale en y épousant les moindres reliefs. Il fait partie intégrante de la paroi des viscères dont il assure la vascularisation et l’innervation. - le feuillet pariétal tapisse la face interne des parois de l’abdomen. Il recouvre la face profonde du pelvis, les organes génitaux et urinaires, le rectum ; il forme des replis et des fosses différents suivant le sexe. Entre ces 2 feuillets, se trouve un espace virtuel tapissé d’un film liquidien.


Charlotte Macorigh1, Marion Nguyen2, Véronique Lecante3

et la participation du comité de rédaction

1 Service de pharmacie, Hôpital Trousseau, AP HP 2 Service de pharmacie, Hôpital d’Angoulême 3 Service de pharmacie, Hôpital de Montreuil

Remerciements : C. Bonnel (Montreuil), Dominique Goeury (Paris), G. Izard (Tarbes), A. Josephson (Suresnes), Dr Pinel (Suresnes), Jean-Pierre Triboulet (Lille), A. Wattiez (Strasbourg).

E v a l u a t i o n

En bref Les adhérences chirurgicales cor-respondent à la réunion cicatri-cielle par des bandes fibreuses de 2 surfaces contiguës indépen-dantes. Elles peuvent avoir plusieurs causes : intervention chirurgicale, traumatisme notam-ment au niveau du péritoine. Elles représentent la première cause d’occlusion intestinale. Les consé-quences cliniques sont impor-tantes et leur fréquence est élevée en chirurgie digestive et gynéco-logique. De nombreuses études ont permis l’identification des mécanismes de formation des adhérences permettant ainsi la recherche de moyens préventifs. Ces traitements reposent sur l’utilisation de dispositifs médi-caux.

En bref Le péritoine est une membrane séreuse tapissant l’abdomen et les viscères avec de nombreuses fonctions. Les adhérences en chirurgie digestive et gynécolo-gique sont la conséquence d’un traumatisme du péritoine.

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Le péritoine ressemble donc à un grand sac fermé qui recouvre les organes de la cavité péritonéale. Il possède de nombreuses fonctions : - il maintient les organes en place afin qu’ils ne se précipitent pas vers le bassin ou bougent avec les mouvements de l’individu, du fait de la pression négative qui s’exerce entre les feuillets viscéraux, - il sert de structure porteuse aux vaisseaux et aux nerfs des organes, - il assure le glissement et la mobilité des viscères grâce au film lubrifiant qu’il contient, - il lutte contre les infections, - il assure la sécrétion, la circulation et la résorption du liquide péritonéal.

2.2. Processus cicatriciel et formation des adhérences (figure 1) 2.2.1. Phénomène de cicatri-sation

Après lésion du péritoine, une réaction inflammatoire s’enclenche. Le trauma-tisme mécanique généré par l’acte chirurgical, entraîne une perte de substance, une augmentation de la perméabilité vasculaire et l’exsudation de cellules inflammatoires (macro-phages, fibroblastes) (36, 135).

Une matrice de fibrine se forme. A ce stade, elle possède des propriétés

adhésives réversibles qui favorise déjà l’adhésion des surfaces intra-abdominales adjacentes. La cicatrisation est suivie par l’étape de fibrinolyse (destruction de la matrice de fibrine) et la colonisation du site par les cellules mésothéliales (113). Cette étape de fibrinolyse est réalisée grâce au tPA (activateur tissulaire du plasminogène) qui est synthétisé et libéré par l’endothélium vasculaire. Il se forme un complexe ternaire, fibrine – plasminogène - activateur, permettant la transforma-tion du plasminogène en plasmine qui est l’enzyme fibrinolytique sous forme active (39). 2.2.2. De la cicatrisation aux phénomènes adhérentiels

Les adhérences sont le résultat d’un mauvais déroulement du processus de cicatrisation. D’une part la cicatrisation du péritoine s’effectue simultanément sur toute la surface altérée, et non à partir du tissu sain périphérique comme le tissu épithélial (38). D’autre part, certaines cytokines de l’inflammation telles que le TNFα (facteur nécrosant des tumeurs), l’interleukine 1 (IL-1) ou l’interleukine 6 (IL-6) diminuent l’activité fibrino-lytique (43). Ces cytokines stimulent la production des inhibiteurs du tPA et donc diminuent l’activité fibrinoly-tique (39). De plus, l’activité fibrino-lytique est réduite par l’acte chirur-gical lui-même (36, 39).

Lorsque la fibrinolyse est trop lente, la matrice de fibrine est envahie par des fibroblastes en prolifération qui induisent la formation de composants plus durables comme le collagène.

La prolifération des cellules mésothéliales sous jacentes à la zone lésée et leur migration en îlots conduisent, de plus, à une ré-épithélialisation. Ainsi, la matrice de fibrille collagénique devient irréver-sible pour former un pont définitif (37, 81, 130) : ce sont les adhéren-ces qui relient les organes entre eux ou au péritoine (39).

Le processus de formation des adhérences débute au cours du geste chirurgical et se poursuit pendant 5 à 7 jours selon la surface lésée (39, 70). Des études sur le modèle animal ont montré qu’elles apparaissent principalement dans les 3 premiers jours après le traumatisme (47).

2.3. Classification des adhérences Les adhérences sont définies par plusieurs critères permettant un jugement de gravité et de sévérité (24) : 1) Leur incidence : - de novo apparaissant au niveau de sites où elles n’existaient pas avant l’intervention ; - de récidive se formant au même endroit que les adhérences initiales qui ont été réséquées ;

2) Leur étendue : - circonscrites au niveau du site opératoire ; - étendues aux zones avoisinantes ;

3) Leur localisation : - localisées si elles sont inférieures au tiers du site opératoire ; - modérées si elles sont comprises entre le tiers et les deux tiers du site opératoire ; - étendues si elles sont supérieures aux deux tiers du site opératoire ;

4) Leur sévérité qui dépend de : - leur épaisseur ; - leur vascularisation ; - la cohésion des bandes fibreuses ;

5) Leur aspect : - fines et non vascularisées ; - denses et vascularisées ; - cohésives. Plusieurs classifications, sur lesquel-les s’appuient les investigateurs des essais cliniques, ont été élaborées par différents groupes de travail, permettant ainsi une harmonisation et une comparabilité des résultats : * Classification de Zühlke (157) - Type 1 : adhérences lâches faciles à libérer au doigt.

En bref En cas de traumatisme du péritoine, un phénomène de cicatrisation se met en place. Il débute par une réaction inflam-matoire avec perte de sub-stance, augmentation de la perméabilité vasculaire, exsuda-tion de cellules inflammatoires. La cicatrisation est suivie par la fibrinolyse, faisant intervenir l’activateur tissulaire du plasmi-nogène (tPA), et la colonisation du site par des cellules mésothé-liales. Les adhérences sont le résultat d’un mauvais déroule-ment de la cicatrisation, avec intervention de certaines cytoki-nes de l’inflammation diminuant le phénomène de fibrinolyse. Il en résulte une prolifération de fibroblastes et la formation de collagène. Les adhérences relient alors les organes entre eux ou au péritoine.

En bref Plusieurs critères permettent de définir les adhérences et leur gravité : l’incidence, l’étendue, la localisation, la sévérité, l’aspect. Plusieurs classifications ont été élaborées par différents groupes de travail. Elles permettent notamment de comparer les résultats des différentes études cliniques.

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Figure 1. Principaux évènements de la formation des adhérences (d’après 6). - Type 2 : adhérences serrées, dissection au doigt possible mais nécessité de ciseaux à certains endroits, début de vascularisation. - Type 3 : adhérences serrées, dissection possible seulement aux ciseaux, vascularisation évidente. - Type 4 : adhérences très serrées, dissection aux ciseaux, lésion d’organe difficile à éviter.

* Classification de l'American Fertility Society (4) Cf. Figure 2. En ce qui concerne l'endométriose, le schéma de référence international est actuellement la classification corrigée du score AFS (American Fertility Society, désignée aujourd'hui sous le nom de l’American Society of Reproductive Medecine, ASRM). Cette classification date de 1979 et a été modifiée en 1985 (revised AFS). Elle est basée sur un système de

points et de scores en fonction des sites lésionnels et de leur étendue. Prenant en compte la présence et l’étendue des adhérences, elle est utilisée dans les études cliniques pour évaluer leur niveau de gravité.

* Classification OLSG (Operative Laproscopy Study Group) (60)

0 = absence d’adhérences, 1 = adhérences en film, avasculaires, 2 = adhérences denses ou vascula-risées, 3 = adhérences cohésives.

Traumatisme péritonéal

Etape 1- Perméabilité vasculaire accrue

Etape 2 - Exsudat inflammatoire (fibrine + cellules + débris cellulaires)

Histamine

Etape 3- Fibrinolyse

Plasminogène

Activateur du plasminogène (tPA) + fibrine

Plasmine : ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE

Etape 4- Prolifération fibroblastique

Péritoine cicatriciel

Mésothélium

Dégradation de la fibrine

Activité fibrinolytique normale (intervention des métalloprotéinases matricielles)

Persistance de fibrine et organisation

Formation d’adhérences

Activité fibrinolytique diminuée (ischémie, TNFα + IL1, IL6…)

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1 - Lésions péritonéales Ne coter que la lésion la plus sévère (superficielle ou profonde)

Péritoine Superficielles Profondes < 1 cm 1 2 1 à 3 cm 2 4 > 3 cm 4 6

2 - Lésions ovariennes Ne coter que la lésion la plus sévère et ajouter les scores des ovaires droit et gauche

Ovaire droit Superficielles Profondes < 1 cm 1 4 1 à 3 cm 2 16 > 3 cm 4 20

Ovaire gauche Superficielles Profondes < 1 cm 1 4 1 à 3 cm 2 16 > 3 cm 4 20

3 - Adhérences annexielles selon la circonférence ajouter les scores des ovaires droit et gauche et des trompes droite et gauche

Ovaire droit Superficielles (ou transparentes) Profondes (ou opaques)

< 1/3 1 4 1/3 à 2/3 2 8 > 2/3 4 16

Ovaire gauche Superficielles (ou transparentes) Profondes (ou opaques) < 1/3 1 4

1/3 à 2/3 2 8 > 2/3 4 16

Trompe droite Superficielles (ou transparentes) Profondes (ou opaques) < 1/3 1 4*

1/3 à 2/3 2 8* > 2/3 4 16

Trompe gauche Superficielles (ou transparentes) Profondes (ou opaques) < 1/3 1 4*

1/3 à 2/3 2 8* > 2/3 4 16

* Si le pavillon de la trompe est complètement immobilisé (adhèrent sur toute la circonférence), compter 16

4 - Oblitération du Douglas

Partielle 4 Totale 40

Calculer le score AFS

Stade de l'endométriose degré de sévérité Score AFS

Stade I endométriose minime 1 - 5

Stade II endométriose modérée 6 - 15

Stade III endométriose moyenne 16 - 40

Stade IV endométriose sévère > 40

Figure 2. Scores AFS de l'endométriose (Score de l'American Fertility Society, révisé en 1985)

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2.4. Epidémiologie

Une seule étude épidémiologique évaluant les adhérences après chirurgie abdomino-pelvienne a été publiée, il s’agit de l’étude SCAR (Surgical and Clinical Adhesions Research) (48, 101, 134). Elle sert actuellement de référence à l’ensem-ble des études cliniques réalisées dans ce domaine.

L’étude SCAR a évalué des données provenant des dossiers médicaux du service national de santé en Ecosse (NHS). Les données de réadmissions des malades ayant subi une chirurgie abdominale ou pelvienne en 1986 ont été évaluées sur une période de 10 ans.

Les causes de ré-hospitalisation ont été classées en 3 catégories (48, 101, 134) : - directement liées aux adhérences (adhésiolyses, réadmissions non chirurgicales liées à des adhérences et adhésiolyse de l’appareil génital féminin), - potentiellement liées aux adhérences (chirurgies gynécologique et abdominale potentiellement liée aux adhérences, réadmissions non chirurgicales pour douleurs pelvien-nes ou abdominales), - ré-interventions non liées aux adhérences mais qui pourraient être compliquées par des adhérences. Puis les résultats ont été séparés selon le site de chirurgie (101, 134) : - abdomen inférieur : en chirurgie ouverte et en cœlioscopie, - gynécologie : en chirurgie ouverte et en cœlioscopie.

Les chirurgies ouvertes étaient classées par type d’intervention (101, 134) : - risque faible : stérilisation tubaire, - risque modéré : autres interventions, - risque élevé : adhésiolyse.

Résultats sur les 29 790 malades ayant subi une laparotomie :

• Dans les 10 ans après chirurgie : 34,7 % des malades ont été réadmis dont 38,6 % de réadmissions poten-tiellement liées aux adhérences et 5,7 % de réadmissions directement liées aux adhérences. Les résultats d’une étude (134) confirment les observations de l’étude SCAR puis-que 52 % des réadmissions sur une période de 10 ans sont dues à un problème potentiellement lié aux adhérences.

• Parmi les 12 584 malades opérés par laparotomie de l’abdomen infé-rieur, 7,3 % des réadmissions étaient directement liées aux adhérences.

• Parmi les 8 489 femmes ayant subi une première intervention gynécolo-gique, 34,5 % ont été réadmises dans les 10 ans suivant l'interven-tion. Les réadmissions directement liées aux adhérences après une première chirurgie gynécologique ont concerné 16 % des cas. Les chirurgies concernant le colon, le rectum, les ovaires, les trompes et l’utérus ont entraîné un risque plus important de réadmissions liées aux adhérences. Cependant, les résultats de cette étude sont à prendre avec précaution au vu des résultats exposés dans d'autres études. Une étude (19) semble montrer qu'après une laparotomie dans le cadre d'une endométriose, seules 15 % des femmes avaient des adhérences, dont toutes ne sont pas symptomatiques ; une autre (125) que 91,7 % ne présentaient pas d'adhérences de novo au niveau du site péritonéal opéré. Tous ces chiffres sont à prendre avec précuation du fait des disordances de résultats et de biais à prendre dans les différentes études.

2.5. Facteurs de risque De multiples facteurs ont une influence sur l’incidence des adhérences.

2.5.1. Le malade

• un âge avancé (8, 39) ; • le nombre et le type des

interventions précédentes : 83 % des malades ayant déjà subi une intervention chirurgicale (93) et 93 % des malades ayant subi une laparotomie développent des adhérences (45, 48) ; • les complications post-opératoires (103) ; • l’existence de brides (adhérences entre deux organes, prenant l'allure de véritables cordelettes, étroites et fermes) (103) ; • des maladies inflammatoires non traitées telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémor-ragique (103) ; • certaines pathologies comme l’endométriose, les salpingites chroniques (35, 43, 70) ; • la diminution des capacités fibrinolytiques du tissu péritonéal chez certains individus qui favorisent la formation d'adhérences. Il peut s’agir d’un déficit en métallopro-téinases matricielles, d’une quantité importante de cytokines de l’inflam-mation (interleukine 1, interleukine 6, TNFα) ou d’un taux élevé d’inhibiteur du tPA (20, 21, 76).

2.5.2. Site anatomique de l’intervention

Les interventions à risque de formation d’adhérences, en fonction du site opératoire, sont (82) : • chirurgie gynécologique :

- myomectomie, - traitement de l’endométriose, - exérèse de kystes ovariens, - salpingotomie, - hystérectomie, - ovariectomie, - lyse d’adhérences préexistantes.

• chirurgie viscérale et digestive : - appendicectomie, - colectomie, - chirurgie du grêle, - lyse d’adhérences préexistantes, - intervention sur le rectum.

2.5.3. Pratiques chirurgicales

Certaines particularités de l’acte chirurgical sont également respon-sables d’un risque accru de formation d’adhérences : - l’incision de l’abdomen qui induit une réaction inflammatoire au niveau du péritoine ; - la dessiccation des tissus favorisée par la durée (allongée) des interventions ainsi qu’une humidifi-

En bref

Une seule étude, l’étude SCAR en Ecosse, a évalué l’épidé-miologie des adhérences après chirurgie digestive ou gynéco-logique. Cette étude a permis de classer les causes de ré-hospitalisation en 3 catégories : directement liées aux adhéren-ces, potentiellement liées aux adhérences, non liées aux adhérences mais pouvant se compliquer par des adhérences.

En bref L’incidence des adhérences dépend de différents facteurs liés au malade, au site anato-mique d’intervention ou aux pratiques chirurgicales.

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cation insuffisante des tissus pendant l’acte chirurgical constituent des éléments aggravant la formation des adhérences (81) ; - la présence de corps étrangers tels que les agrafes et les ligatures qui forment des points ischémiants ou bien la poudre des gants et les débris divers (poussières des compresses) sont potentiellement inflammatoires et par suite adhésiogènes (42, 69, 79, 103, 113) ; - la qualité de l’hémostase est déterminante en terme de survenue de complications adhérentielles (34, 39). En effet, la présence de sang entraîne la formation de caillots de fibrine qui ne peuvent être résorbés car le processus fibrinolytique est dépassé par la réaction inflammatoire qui se déroule au niveau du site opératoire ; - la survenue d’infection lors des suites opératoires augmente le risque de formation d’adhérence, car ces infections majorent l’ischémie, l’in-flammation des tissus et donc les dépôts de fibrine (103).

La microchirurgie a été élaborée pour limiter les conséquences des trauma-tismes chirurgicaux que sont la formation d’adhérences, la nécrose et la destruction des tissus fonctionnels nobles (145). Les données de la littérature montrent de plus l'intérêt de cette approche pour l'adhésiolyse, la plastie tubaire distale et la reperméabilisation tubaire (153).

La prise en charge des adhérences est rendue complexe par le taux élevé (85 %) de reformation après adhésiolyse quel que soit le type d’adhérence (35) ; les adhérences reformées ont tendance à être plus denses et plus graves que les adhérences de novo (148).

2.6. Conséquences

Les conséquences les plus importantes sont les douleurs pelviennes, les occlusions intestinales et les stérilités secondaires chez les femmes auxquelles il faut ajouter les répercussion importante sur la qualité de vie des malades (14, 48, 68, 116).

Il faut cependant également souligner que les enfants ne sont pas épargnés et 8 % des nouveaux-nés qui ont subi une chirurgie abdominale vont néces-siter une laparotomie en réponse aux complications engendrées par la formation de ces adhérences (100).

2.6.1. Occlusion intestinale

Les adhérences sont la cause la plus répandue dans le monde d’occlusions intestinales et représentent 40 % des occlusions du gros intestin et de 60 à 70 % des occlusions du petit intestin (46, 111, 126).

C’est une complication commune de la chirurgie colorectale touchant aussi bien les intestins, le colon que le rectum (82). Le risque est évalué de 1 à 10 % pour les appendicectomies, de 6,4 % pour les cholécystectomies, de 10 à 25 % pour les chirurgies intestinales et de 17 à 25 % pour les restaurations de proctocolectomies (5). Ainsi, le risque d’occlusion de l’intestin provoqué par la présence d’adhérences est de 11 % dans l’année de la première chirurgie et augmente jusqu’à 30 % dans les 10 ans qui suivent une colectomie (38, 126). De même, les adhérences faisant suite à des hystérectomies contribuent fréquemment à des occlusions intestinales (100). Les adhérences entraînent le recours à des adhésiolyses et des chirurgies abdominales supplémentaires (14). La chirurgie colorectale est associée à un taux considérable de réadmissions dues aux adhérences (68, 114, 127, 141). Bien que 80 % des épisodes d’obstruction partielle de l’intestin grêle se résolvent sans chirurgie, 1 % des réadmissions en chirurgie et 3 % des laparotomies sont le résultat d’une obstruction intestinale secon-daire à des adhérences (100).

2.6.2. Stérilité secondaire

Les adhérences sont à l’origine de grossesses extra-utérines et de stérilité (20 à 40 %) (43). L’indice de fertilité diminue avec la sévérité des adhérences. Les adhérences post-chirurgicales provoquent 40 % des stérilités secondaires. (35, 36, 100)

Ainsi, une étude réalisée en 2001 (100) a montré que 60 à 100 % des femmes ayant subi une chirurgie gynécologique majeure développent des adhérences provoquant une stérilité secondaire dans 15 à 20 % cas. De plus, une autre étude (101) a confirmé que les appendicectomies représentent un risque d’adhérences gynécologiques similaire à une chirurgie de l’appareil génital féminin. Ces adhérences peuvent également être le résultat d’endométriose, d’une maladie inflammatoire du pelvis ou d’infections péritonéales.

Deux phénomènes en sont la cause : - d’une part les adhérences gênent l’interaction entre l’ovaire et la trompe de Fallope dans la capture et le transport de l’ovule, - d’autre part, les adhérences intra-utérines empêchent l’implantation de l’œuf dans l’endomètre (35). Après adhésiolyse, une étude a montré que le taux de fécondité augmente d’environ 50 % chez des femmes présentant des adhérences mais également des hydrosalpinx (149). Ceci renforce l’imputabilité des adhérences dans les phénomènes de stérilité bien qu’il soit difficile de l’évaluer car un suivi à long terme serait nécessaire et toutes les femmes opérées n’ont pas de désir de grossesses ou ne sont plus nécessairement en âge de procréer.

2.6.3. Douleurs pelviennes chroniques

Les adhérences pelviennes peuvent engendrer des douleurs chroniques, soit de manière mécanique car elles placent les organes de la cavité abdominale sous tension (91), soit au niveau de l’adhérence elle-même qui peut contenir des fibres nerveuses (87). Il est montré que les femmes souffrant de douleurs pelviennes chroniques ont des adhérences pelviennes (36, 120) et que ces douleurs pelviennes diminuent après adhésiolyse. Cependant, il n’existe aucune corrélation entre la douleur et la sévérité des adhérences (142).

2.6.4. Conditions opératoires

La présence d’adhérences augmente le temps opératoire lors d’une laparotomie colorectale (13, 24, 48, 70). La présence d’adhérences rend aussi la pratique de la cœlioscopie difficile notamment en augmentant le risque de perforation des intestins ou des organes lors de l’installation des trocarts (36, 90). Un risque d’environ

En bref

Les conséquences des adhé-rences sont diverses. Parmi les plus importantes, il y a : - les occlusions intestinales : les adhérences en sont la cause la plus répandue et nécessitent des adhésiolyses et des interventions chirurgicales supplémentaires ; - les stérilités secondaires chez les femmes : les adhérences provo-quent 40 % des stérilités secon-daires ; - les douleurs pelviennes chroni-ques, non corrélées à la sévérité des adhérences.

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19 % d’entérotomies lors d’une ré-opération par laparotomie et de 10 à 25 % de lésions de l’intestin lors de laparotomie pour adhésiolyse ont été rapportés (147).

3. Traitement préventif des adhérences

Les conséquences liées au phénomène d’adhérence sont importantes et il est indispensable de limiter leurs appa-ritions afin d’améliorer la qualité de vie des malades, les conditions de travail des chirurgiens lors des opérations ultérieures et de limiter les coûts liés aux réadmissions engendrées.

3.1. Technique chirurgicale Le traumatisme mécanique dû à la manipulation des tissus est inévitable et est à l’origine de zones d’ischémie, d’inflammation et d’hémorragie, d’où l’importance de la maîtrise des gestes chirurgicaux dans le but de limiter ces facteurs de risque.

Il a été mis en évidence que la technique par cœlioscopie est moins traumatique qu’une chirurgie par laparotomie et diminue ainsi le risque d’adhérence. D’après les résultats de Diamond, la cœlioscopie réduirait l’incidence des adhérences de novo par rapport à la laparotomie. Par contre, les taux seraient équivalents entre les 2 techniques en ce qui concerne les récidives lorsqu’une nouvelle intervention est pratiquée (17, 33, 36, 60). La cœlioscopie n’apporterait donc qu’une réponse partielle à la prévention des adhérences post-chirurgicales.

La cœlioscopie est, par exemple, une technique de choix pour certaines interventions gynécologiques car elle est associée à un taux plus faible de formation d’adhérences (55, 83). En terme d’incidence, l’étude de Lower montre que 4 ans après une intervention sur les ovaires, 33 % des malades opérées par cœlioscopie ont été ré-hospitalisées pour adhérences, versus 43,6 % par laparotomie (101). Une autre étude décrit que le « second-look » par cœlioscopie révèle des adhérences chez plus de 50 % des malades (grossesse extra-utérine) ayant subi une chirurgie tubaire par laparotomie et 15 % par cœlioscopie (104). Ainsi, une étude menée chez l’animal (119) suggère que l’hypoxémie superficielle induite par la formation d’un pneumopéritoine lors de l’admi-nistration du dioxyde de carbone (CO2, gaz utilisé en cœlioscopie) favoriserait la formation des adhérences. Enfin, après adhésiolyse par laparotomie, les douleurs sont diminuées dans 60 à 90 % des cas et le pourcentage de grossesse augmente de 38 à 52 % (100).

L’adhésiolyse par cœlioscopie ne semble pas apporter de meilleurs résultats en terme de réduction des adhérences par rapport à la lapa-rotomie (60, 143).

3.2. Traitements pharma-cologiques

De nombreux traitements pharmaco-logiques ont été testés au travers d'essais thérapeutiques expérimen-taux dans le but de réduire les adhérences post-opératoires. Mais les résultats obtenus sont souvent divergents d'un essai à l'autre ou montrent des résultats non probants.

• Inhibition de la coagulation : - l’héparine et les HBPM (150) ; - l’aspirine (58, 121) ;

• Diminution de la réponse inflammatoire : - corticoïdes (49, 73, 78, 105, 106, 134, 152) ;

- noxytioline (129) ; - prométhazine (118) ; - ibuprofène (71, 9, 102, 137) ; - indométacine (29) ; - action sur l’angiotensine (16, 86, 124) ;

- octréoïde (62, 94) ; - progestérone (109, 77) ; - anti-histaminiques (56) ; - colchicine (59, 123) ; - inhibiteurs calciques (139, 140).

• Action fibrinolytique (67) : - streptokinase et urokinase (57, 63, 77, 89, 133, 138) ;

- tPA (41, 110, 115).

• Hypo-œstrogènie : - analogues de la LH-RH ou de la Gn-RH (61, 136).

• Inhibiteurs de l’angiogénèse : - TNP-470 (23) ; - thalidomide (108) ; - pénicillamine (123).

• Agents antifibrotiques : - halofunginone (122) ; - pirfenidone (3).

• Inhibiteurs des aromatases (84) ;

• Enzymes impliquées dans les phénomènes d’adhérence (20-22) : - collagénases ; - métallo-protéinases.

Tableau 1. Taux d’adhérences selon le type de chirurgie et la voie d’abord en chirurgie gynécologique (6)

Type de chirurgie Laparotomie Cœlioscopie

Adhésiolyse 76 % 66 %

Chirurgie ovarienne 90 % 80 %

Grossesse extra-utérine Non renseigné 50 %

Fimbrioplastie Non renseigné 67 %

Myomectomie 68 % 88 %

Endométriose 82 % Non renseigné

En bref La technique chirurgicale peut jouer un rôle dans la prévention des adhérences. Ainsi, la tech-nique par coelioscopie est moins traumatisante que la technique par laparotomie et serait associée à un taux plus faible de formation d’adhérences.

En bref

De nombreux essais expérimen-taux ont testé différents traite-ments pharmacologiques pour réduire les adhérences post-opératoires. Mais les résultats de ces essais sont souvent diver-gents et peu probants en terme d’efficacité avec parfois des risques plus importants que la formation même des adhé-rences.

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Une méta-analyse réalisée en 2006, a conclu à l'absence de bénéfice concernant les stéroïdes, le dextran et tous les autres agents pharma-cologiques étudiés (noxytioline, prométhazine, héparine) (118).

3.3. Traitements mécani-ques

Les substances pharmacologiques ont donné des résultats très décevants en termes d’efficacité, elles se sont avérées parfois plus dangereuses que la formation d’adhérences. En parallèle, ont été mis au point d’autres médicaments ou dispositifs médicaux dont le but était d’éviter le contact entre les organes et le péritoine ou des organes entre eux afin de limiter la formation d’adhérences. Ils agissent soit par un mécanisme d’hydroflot-taison, c'est-à-dire par la mise en suspension des organes dans la cavité abdominale, soit en formant une barrière physique.

Le RINGER LACTATE est le premier médicament à avoir été utilisé en prévention des adhérences abdomi-nopelviennes par mécanisme d’hydroflottaison. Il s’agit d’une solution d’électrolytes, commer-cialisée par de nombreux laboratoires pharmaceutiques dont l’obtention de la première AMM date de 1976. Il est indiqué dans : - les états de déshydratation extra-cellulaire, - les hypovolémies, - les acidoses métaboliques, en dehors de l’acidose lactique. Il s’utilise hors AMM dans la prévention des adhérences. Le RINGER LACTATE est utilisé comme soluté de rinçage des organes pendant l’opération afin d’éviter leur dessic-cation, puis l’abdomen est fermé avec une quantité de ce liquide, pour mettre en suspension les organes. Il est cependant utilisé comme

comparateur lors d’un certain nombre d’essais cliniques. Cependant, sa résorption est rapide, environ 1 à 2 jours, alors que le risque adhésiogène persiste jusqu’à 7 jours après l’intervention chirurgicale (100). Ainsi, l’idée a été émise d’utiliser des solutions résorbées plus lentement.

Des essais ont été réalisés avec l’HYSKON® (32 % Dextran-70), une solution de polymère de glucose qui n’est plus commercialisée en France. Il a été utilisé pour ses propriétés d’hydroflottaison, sa résorption étant plus longue puisque les polymères doivent être dégradés en glucose avant d’être assimilés par l’orga-nisme.

Cependant, son efficacité n’a pas été clairement démontrée dans les études cliniques et il a été relevé des effets indésirables graves de type allergique pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique, ainsi que des épanchements pleuraux, des oedèmes et des allongements de temps de saignement. D’autres produits de prévention des adhérences, dispositifs médicaux, ont depuis été commercialisés.

3.3.1. Renseignements géné-raux

Cf. tableau 2.

3.3.2. Problématique des essais cliniques

L’interprétation des essais cliniques est difficile car ils sont souvent conduits sur des populations de faible taille, réalisés la plus part du temps à l’étranger en raison du « second look » laparoscopique (SLL).

Le SLL consiste à pratiquer une nouvelle cœlioscopie sous anesthésie générale, après l’opération afin de contrôler les adhérences. Si dans certaines indications, comme dans les cancers de l’ovaire, il est préconisé de réaliser ce type d’exploration, cela soulève un problème d’éthique pour d’autres indications : de nombreux malades inclus ne veulent pas revenir lorsque cette seconde intervention est à but uniquement évaluatif. Il serait intéressant, et plusieurs équipes se sont penchées sur ce problème, de trouver un marqueur sérique quantifiable prédictif de la formation des adhérences, mais jusqu’à présent, sans succès.

De plus les essais jugeant des adhérences avec un SLL sont rarement sauf cas exceptionnel, en double aveugle, ce qui crée un biais supplémentaire pour l’interprétation des résultats.

Enfin le problème des adhérences est un problème chronique et il est difficile de suivre l’évolution sur du long terme des malades traités. Ainsi, la stérilité chez la femme qui est une des conséquences des adhérences est difficile à évaluer.

Les essais dans le cadre des préventions des adhérences mérite-raient une standardisation. Il y a beaucoup de disparité quant au choix du comparateur, les classifications sont différentes, les critères princi-paux aussi et les temps de suivi également.

Afin de sélectionner pour cet article les essais les plus pertinents, le choix s’est porté, autant que possible, sur les essais prospectifs, randomisés, portant sur une cohorte de malades suffisante et présentant une inter-prétation en aveugle.

3.4. Solution d’hydroflot-taison : ADEPT

3.4.1. Mécanisme d’action

L’icodextrine est un polymère de glucose de masse moléculaire d’environ 20 000 daltons, produit par hydrolyse d’amidon de maïs fraction-née par séparation membranaire.

Elle agit par un effet physique en maintenant une séparation tempo-raire entre les surfaces péritonéales par hydroflottaison, réduisant ainsi fortement les accolements tissulaires pendant la phase critique post-opératoire de formation de fibrine et de régénération mésothéliale, créant ainsi une barrière contre la formation d’adhérences.

L’icodextrine permet de maintenir une réserve de liquide dans la cavité péritonéale pendant une durée de 3 ou 4 jours. L’absorption se produit au travers du péritoine vers le sang circulant où l’icodextrine est dégra-dée par l’amylase en oligosaccharides plus petits, puis en maltose et enfin par la maltase en glucose (161).

Remarque : La solution peut être administrée en solution de lavage pendant l’intervention et comme solution d’irrigation en post-opératoire.

En bref

Des médicaments ou dispositifs médicaux ont été mis au point pour éviter le contact entre les organes et le péritoine et ainsi limiter la formation des adhé-rences. Six dispositifs médicaux sont actuellement utilisés en France. Ils agissent par un mécanisme d’hydroflottaison ou par la formation d’une barrière physique.

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Tableau 2. Renseignements généraux des dispositifs utilisés en prévention des adhérences.

Nom ADEPT® HYALOBARRIER GEL® INTERCEED®

Laboratoire Baxter Fidia Advanced biopolymers Ethicon

Mécanisme d’action Hydroflottaison Barrière biorésorbable Barrière biorésorbable

Composition Icodextrine à 4 % dans une solution d’électrolytes (278 mOsm par litre)

Acide hyaluronique d'origine aviaire

Cellulose oxydée régénérée

Présentation

Solution incolore, limpide, stérile, à usage unique pour administration intra-péritonéale conditionnée en poche de 1,5 L

Gel biorésorbable conditionné en seringue pré-remplies de 10 mL

Film biorésorbable (7,6/10,2cm, vendus par boîte de 5 ou de 10).

Résorption 3 à 4 jours 3 à 7 jours 4 semaines

Marquage CE Classe III Non renseigné classe III

Laparotomie Oui Oui Oui Utilisation

Cœlioscopie Oui Oui Oui

Modalités d’utilisation Chauffer à température corporelle avant irrigation Hémostase partielle

Nécessite une surface sèche et une hémostase complète

Conservation Température ambiante +2°C - +8°C Température ambiante

Application Chirurgie digestive et gynécologique Chirurgie gynécologique Chirurgie gynécologique

Service attendu (SA) Amélioration du service attendu (avis de la CEPP)

SA suffisant ASA IV par rapport à la stratégie thérapeutique existante (avis du 12/12/2007)

SA insuffisant (avis du 03/03/2004)

SA suffisant ASA V par rapport à Preclude Goretex® et Seprafilm® (rapport du 14/04/2004)

Nom PREVADH® SEPRAFILM® SPRAYGEL®

Laboratoire Covidiem Genzyme Confuent surgical

Mécanisme d’action Barrière biorésorbable Barrière biorésorbable Barrière biorésorbable

Composition

Atelocollagène de type I d'origine porcine + maltodextrine + PEG + Glycérol

Acide hyaluronique de synthèse + support de Carboxy-méthyl-cellulose (CMC)

PEG + bleu de méthylène

Présentation

Film monocouche (17/12cm) / film biface (12/12cm) / émulsion (ml). Un spray sera bientôt sur le marché

Film biorésorbable trans-lucide (12,7/15,2 cm)

Spray bleu synthétique, biorésorbable

Résorption 15 jours 28 jours 5 à 7 jours

Marquage CE Non renseigné classe III Non renseigné

Laparotomie Oui Oui Oui Utilisation

Cœlioscopie Oui Oui Non

Modalités d’utilisation Hémostase partielle, nécessite un dispositif de chauffage

Hémostase partielle, sensible à l'humidité, pas d'application en cœlioscopie

Hémostase partielle

Conservation Température ambiante Température ambiante Température ambiante

Application Chirurgie digestive Chirurgie digestive et gynécologique

Chirurgie digestive

Service attendu (SA) Amélioration du service attendu (avis de la CEPP)

SA insuffisant SA suffisant ASA IV (Rapport du 24/01/2007)

SA insuffisant

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3.4.2. Etudes cliniques

Tableaux 3 et 4.

3.4.3. Indications

Indications revendiquées par le laboratoire : - Réduction des adhérences en instillation intra-péritonéale après chirurgie abdominale.

Indications reconnues par la commission des produits et prestations de santé : - Réduction des adhérences post- Chirurgicales lors d’interventions gynécologiques, avec adhésiolyses par laparoscopie.

3.4.4. Contre-indications

ADEPT ne doit pas être administré à des malades présentant une allergie connue aux polymères à base d’amidon ou à des malades intolérants au maltose ou à l’isomaltose.

3.4.5. Précautions d’emploi

- Non recommandée chez l’enfant. - Pas de données disponibles pour les femmes enceintes ou allaitantes. - Pas de mise en évidence d’incompatibilités avec un large éventail d’antibiotiques. - Ne jamais administrer en perfusion intraveineuse.

3.4.6. Effets indésirables

Il a été observé quelques rares cas d’éruptions cutanées parfois accom-pagnées de desquamation lors d’administration d’icodextrine à 7,5 % au cours de dialyse péritonéale.

3.4.7. Mode d’administration

ADEPT est administré dans la cavité péritonéale, utilisé comme solution d’irrigation pendant l’intervention chirurgicale abdominale. A la fin de la procédure chirurgicale, tous les liquides restant dans la cavité sont aspirés puis un dernier volume d’au moins un litre est introduit dans la cavité avant sa fermeture.

3.5. Films barrière bioré-sorbables

3.5.1. HYALOBARRIER

3.5.1.1. Mécanisme d’action.

Il s’agit d’un produit obtenu par estérification de l’acide hyaluronique pour former un réseau de chaînes polymériques (26, 75) appelé Auto-Crosslinked-Polymer (ACP) ou acide

hyaluronique pur réticulé, plus visqueux (112) et plus stable que l’acide hyaluronique endogène. Cet acide hyaluronique est donc un complexe polymérique d’origine animale (aviaire) se présentant sous la forme d’un gel, non immunogène et biodégradable. Il est un glucosami-noglycane présent naturellement dans l’organisme, en particulier au niveau des articulations (1). Il peut être appliqué sur des surfaces où l’hémostase n’a été réalisée que partiellement (26), pour se trans-former en un réseau de chaînes polymériques et jouer son rôle de barrière anti-adhérence.

L’acide hyaluronique est éliminé de la cavité abdominale en 3 à 7 jours.

3.5.1.2. Etudes cliniques

Tableaux 5 et 6.

3.5.1.3. Indications

Indications revendiquées par le laboratoire : prévention des adhérences post-myomectomie (1, 18, 107).

3.5.1.4. Contre-indications

Non renseigné.

3.5.1.5. Précautions d’emploi

Non renseigné.

3.5.1.6. Effets indésirables

Non renseigné.

3.5.1.7. Mode d’administration

Le laboratoire recommande une application en monocouche de un à deux millimètres.

3.5.2. Interceed

3.5.2.1. Mécanisme d’action

INTERCEED est une barrière anti-adhérence résorbable stérile compo-sée uniquement de cellulose oxydée régénérée et dont la fabrication est dérivée du pansement hémostatique SURGICEL® (laboratoire Ethicon) (2). La cellulose a été choisie pour ces propriétés de viscosité et d’adhésion. C’est une molécule entièrement naturelle et biodégradable dans l’environnement, qui ne l’est pas dans notre organisme (absence de cellulases), on ne peut donc pas l’utiliser telle quelle. En revanche, si la cellulose subit une oxydation sélective, cela lui confère

plusieurs propriétés remarquables : bio-résorption, activité hémostatique et antimicrobienne, chélation, échan-geur d’ions.

INTERCEED est placé sur le tissu à protéger et y adhère à mesure qu'il s’humidifie, soit au contact de l’humidité tissulaire soit à l’aide d’une solution d’irrigation. Il agit également en augmentant l’expression de t-Pa et du ratio t-PA/PAI-1 qui est un indicateur de l’activité fibrinolytique (132).

Ce dispositif en matière tissée, va former un gel visqueux au niveau du site d’application dans les 8 h, avant d’être résorbé sur le site d’implantation en 4 semaines (66).


Tableaux 7 et 8.


Indications revendiquées par le laboratoire, en chirurgie gynéco-logique (162) :

- Prévention de la reformation d’adhérences post-chirurgicales chez des malades stériles éligibles à une lyse des adhérences par laparo-tomie ;

- Prévention de la reformation des adhérences post-chirurgicales après chirurgie pour stérilité et en présence d’endométriose sévère ;

- Prévention de la formation d’adhérences lors des chirurgies ovariennes (inflammation pelvienne, adhérences pelviennes, occlusions tubaires, endométriose).

Indications reconnues par la commission des produits et prestations de santé (66) : Prévention de la formation ou de la reformation des adhérences post- opératoires chez les malades en période d’activité génitale lors d’interventions par laparotomie ou cœlioscopie : • Myomectomies ; • Exérèse des kystes ovariens ; • Lyse d’adhérences ; • Intervention de plastie tubaire ;

3.5.2.4. Contre indications

- Présence d’infection déclarée ; - Présence de sang (nécessite une hémostase préalable pour éviter une diminution de l’efficacité d’INTERCEED) ; - Imprégnation avec des solutions ; - Préparations à base de thrombine qui est inactivée par le faible pH d’INTERCEED;

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- Produits ulcérants (tel que le nitrate d’argent) car la résorption d’INTERCEED peut être empêchée sur des zones cautérisées chimiquement (66). 3.5.2.5. Précautions d’emploi Eviter la conception au cours du premier cycle menstruel après l’emploi d’INTERCEED (66).


Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans les études en relation avec l’application d’INTERCEED. 3.5.2.7. Mode d’administration

Son application doit se faire sur un milieu sec. Une seule couche doit être disposée sur les surfaces à

risque, juste avant de suturer, avec une marge de 3 à 5 mm (154, 155) et après une hémostase méticuleuse. Ainsi, l’application du film nécessitant une surface opératoire sèche et une hémostase parfaite, il est parfois impossible d’utiliser l’INTERCEED en cas d’endométriose sévère, d’adhé-siolyse importante ou de certaines myomectomies (66).

Tableau 3. Etude randomisée, comparant l’icodextrine au RINGER LACTATE dans la chirurgie gynécologique par cœlioscopie (40)

A randomized, controlled pilot study of safety and efficacy of 4% icodextrin solution in the reduction of adhesions following laparoscopic gynecological surgery -2002 (40)

Méthodologie Objectif Evaluer la tolérance et l’efficacité d’une solution d’ico-dextrine en intra-péritonéale après chirurgie gynécologique par cœlioscopie. Type d'étude Etude randomisée, multicen-trique, avec une évaluation en aveugle. Schéma de l’étude - bras 1 : Icodextrine (n = 34) - bras 2 : RINGER LACTATE® (n = 28) 100 mL de solution per-opératoire puis 1 L en post-opératoire.

Inclusion/Evaluation Inclusion - femme > 18 ans, - douleur pelvienne, - stérilité, - chirurgie des ovaires et des trompes, - bon état de santé général. Exclusion - femme enceinte et grossesse extra utérine, carcinome, - infection active du pelvis ou l’abdomen, - allergie aux polymères, - utilisation de corticostéroïdes, antinéo-plasiques ou de radiations, - présence de sang dans les urines, - bilan perturbé, - cancer, - adhérence préexistante, - toute intervention pour adhésiolyse. Evaluation SLL 6 à 12 semaines après chirurgie par une tierce personne non informée du traitement. Critères : - Sévérité définie selon le score AFS modifié - Etendue (localisée = <1/3 ; modérée = 1/3-2/3 ; étendue = >2/3) - Incidence définie par le score suivant : Aucun : n = 0 Faible : n = 1-4 Modéré : n = 5-9 Sévère : n ≥ 10

Résultats

9 sorties d’études pour violation du protocole, utilisation incorrecte de l’icodextrine, présence d’adhérences > 50 % des sites visibles.

Analyse en per protocole Absence d’évolution du score d’incidence - Bras 1 = 14/27 (52 %) - Bras 2 = 14/26 (54 %) ; NS Amélioration du score d’incidence - Bras 1 = 10/27 (37 %) - Bras 2 = 4/26 (15 %) ; NS Aggravation du score d’incidence - Bras 1 = 3/27 (11 %) - Bras 2 = 8/26 (31 %) ; NS

Analyse chez les malades présentant au moins une adhé-rence lors de la 1ère intervention Amélioration du score AFS modifié moyen - Bras 1 = 17 % ± 100 (n = 23) - Bras 2 = -22 % ± 150 (n = 19) ; NS Nombre de malades présentant une amélioration du score AFS modifié - Bras 1 = 16/23 (70 %) - Bras 2 = 12/19 (63 %) ; NS Les évolutions des scores d’incidence et d’étendue sont également non significativement différentes entre les 2 groupes.

Tolérance Pas de différence significative entre les 2 groupes.

Conclusion des auteurs

Dans cette étude préliminaire, l’icodextrine en lavage et instillation post-opératoire est bien toléré et réduit la formation des adhérences ou leur reformation après une chirurgie gynécologique par cœlioscopie.

Conclusion du CNHIM

Aucun des résultats ne montre une différence statistiquement significative entre les 2 groupes. Dans cette étude qui inclut un nombre de malades peu élevé, il est difficile de conclure à la supériorité de l’icodextrine sur le RINGER LACTATE®.

NS : non significatif

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Tableau 4. Etude randomisée, comparant l’icodextrine au RINGER LACTATE® dans la chirurgie gynécologique par cœlioscopie pour adhésiolyse (15)

Adept (icodextrin 4% solution) reduces adhesions after laparoscopic surgery for adhesiolysis: a double-blind, randomized, controlled study – 2007 (15)

Méthodologie Objectif Evaluer la tolérance et l’efficacité d’ADEPT dans la réduction des adhérences après chirurgie gynécologique par cœlioscopie pour adhésiolyse. Type d'étude Etude prospective, multicen-trique, comparative, randomi-sée, en double aveugle. Schéma de l’étude - Bras ADEPT, n = 227 - Bras RINGER LACTATE, n = 222 Irrigation par 100 mL toutes les 30 min pendant l’intervention puis instillation de 1 L en fin.

Inclusion/Evaluation Inclusion - au moins trois sites anatomiques avec des adhérences, - sites anatomiques adhérentiels clairement visibles, - plus de 18 ans et en bonne santé.

Exclusion - traitement par corticoïdes, - traitement par agents anti-néoplasiques et/ou radiation, - femmes enceintes, - infection pelvienne ou abdominale - cancer - allergie connue aux polymères - utilisation d’une autre barrière anti-adhérence - traitement chirurgical d’une autre pathologie lors de l’intervention - laparotomie

Evaluation SLL 28 à 56 jours après l’intervention.

Critère principal : - Succès clinique si réduction du nombre de sites entre les 2 cœlioscopies d’au moins 3 sites ou d’au moins 30% des sites.

Critères secondaires : - Réduction du score AFS entre les 1ère et 2nde cœlioscopies - Etendue (localisée = <1/3 ; modérée = 1/3-2/3 ; étendue = >2/3) - Sévérité (moyen = film et avasculaire ou sévère = dense, cohésive ou vasculaire) - Evaluation de la douleur (échelle visuelle analogique) - Incidence (nombre de sites d’adhérence)

Résultats 47 sorties d’étude : ADEPT (n = 24), RINGER LACTATE (n = 23) Analyse en sous-groupe en per protocole

Succès clinique - Bras ADEPT : 49 % - Bras RINGER LACTATE : 38 % ; p = 0,018 chez les malades stériles - Bras Adept : 55 % - Bras RINGER LACTATE : 33 % ; p = 0,0007

Incidence des adhérences - Bras ADEPT : 2,6 ± 3,7 - Bras RINGER LACTATE : 2,0 ± 3,2 ; p = 0,039

Absence d’adhérences de novo - Bras ADEPT : 53 % - Bras RINGER LACTATE : 43 % ; p = 0,029

Réduction du score AFS - Bras ADEPT : 43 % - Bras RINGER LACTATE : 35 % ; NS Chez les malades stériles - Bras ADEPT : 53 % - Bras RINGER LACTATE : 30 % ; p = 0,001 Chez les malades / endométrioses - Bras ADEPT : 54 % - Bras RINGER LACTATE : 25 % ; p = 0,003 Chez les malades / douleurs pelviennes - Bras ADEPT : 51 % - Bras RINGER LACTATE : 23 % ; p = 0,006

Réduction de l’étendue des adhérences - Bras ADEPT : 77% - Bras RINGER LACTATE : 70% ; NS

Réduction de la sévérité des adhérences - Bras ADEPT : 73% - Bras RINGER LACTATE : 70% ; NS

Tolérance Pas de différence significative entre les 2 groupes


Ce premier essai clinique randomisé, en double aveugle concernant une barrière anti-adhérence a démontré son efficacité et sa tolérance dans la réduction des adhérences en cœlioscopie.

Conclusion du CNHIM

Cette étude repose sur une bonne méthodologie et a inclus un grand nombre de malades. Cependant, si les résultats sont significatifs en termes d’incidence, ils ne le sont plus lorsque sont considérés l’étendue ou la sévérité des adhérences. Cette étude est à l’origine d’un changement de protocole d’utilisation de l’ADEPT (500 mL en irrigation puis 1 L en instillation) et de sa présentation, maintenant en 1,5 L.

AFS : American Fertility Society ; NS : non significatif ; SLL : Second look laparoscopique

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Tableau 5. Etude randomisée d’évaluation de HYALOBARRIER® dans la prévention des adhérences post-opératoires après myomectomie par cœlioscopie (1)

Effectiveness of autocrosslinked hyaluronic acid gel after laparoscopic myomectomy in infertile patients: a prospective, randomised, controlled study – 2003 (1)

Méthodologie Objectif Evaluer la tolérance et l’efficacité de HYALOBARRIER® dans la prévention des adhérences post-opératoires après myomectomie par cœlioscopie. Type d'étude Etude prospective, multicentrique, comparative, randomisée. Schéma de l’étude Bras 1 : HYALOBARRIER® (n = 18) Bras 2 : groupe contrôle (n = 18) Stratification en fonction du type de suture.

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades traitées pour myomectomie par cœlioscopie dans les cas suivants : - stérilité depuis plus de 3 ans, - avortements récurrents, - saignements vaginaux augmentés, - douleur ou pression pelvienne, - myome entre 4 et 500 cm3 non pédonculé, - présence d’un fibrome sous muqueux.

Exclusion - calcification au niveau du myome principal, - hyperplasie avec cytologie atypique, - test de Papanicolaou anormal, - test urinaire de grossesse positif. Evaluation SLL 60 à 90 jours après l’intervention, par le même chirurgien.

Critère principal : - % de formation des adhérences

Critère secondaire : - Evaluation de l’incidence des adhérences en fonction du type de suture.

Résultats Incidence de la formation d’adhérences - Bras 1 = 5/18 (27,8 %) - Bras 2 = 14/18 (77,8 %) soit p < 0,01. Incidence des adhérences en fonction du type de suture : - Bras 1 suture figure 8 = 4/9 (44,4 %) suture subéreuse = 1/9 (11 %) soit p < 0,01 - Bras 2 suture figure 8 = 8/9 (89 %) suture subéreuse = 6/9 (66,7 %) soit p < 0,05. Pas d’effets indésirables rapportés.

Conclusion des auteurs Le gel de HYALOBARRIER® est une barrière résorbable prometteuse dans la prévention des adhérences après une myomectomie par cœlioscopie. Ce gel est considéré comme particulièrement utile chez les malades stériles. Cette étude met également en avant que le type de suture est un facteur influençant la formation d’adhérences post-chirurgicales.

Conclusion du CNHIM Cette étude montre l’intérêt du Hyalobarrier dans une indication très spécifique. Cette étude est cependant peu puissante en raison du faible nombre de malades et de l’absence d’aveugle (c’est le même chirurgien qui opère et vérifie les adhérences en post-opératoires).

SLL : Second look laparoscopique

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Tableau 6. Etude randomisée d’évaluation de HYALOBARRIER® dans la prévention des adhérences intra-utérines après chirurgie par hystéroscopie (27)

Hyaluronan derivative gel (Hyalobarrier® gel) in intrauterine adhesion (IUA) prevention after operative hysteroscopy – 2003 (27)

Méthodologie Objectif Evaluer la tolérance et l’efficacité de HYALOBARRIER® dans la prévention des adhérences intra-utérines après chirurgie par hystéroscopie. Type d'étude Etude prospective, comparative, randomisée, réalisée dans un seul centre. Schéma de l’étude 60 malades randomisées, répartition non précisée. Bras 1 : HYALOBARRIER® En fin d’intervention, 10,5 ± 5,5 ml (5 à 20 ml) de gel sont introduits grâce à une canule dans la cavité utérine. Bras 2 : groupe contrôle Aucune application.

Inclusion/Evaluation Inclusion - endométriose, - fibroïdes sous-muqueux, - polypes endométriaux, - utérus cloisonné, - synéchies intra-utérines. Evaluation SLL : Hystéroscopie par un investigateur, procédure en aveugle, 9 semaines après la première intervention. Critère principal - Score AFS modifié Critères secondaires - Etendue des adhérences - Absence d’adhérences

Résultats 20 perdues de vue Analyse per protocole avec : - Bras 1, n = 18 - Bras 2, n = 22 Score AFS modifié, % stade II - Bras 1 = 5,6 % - Bras 2 = 22 % NS Etendue des adhérences < 1/3 de la cavité utérine - Bras 1 = 16,7 % - Bras 2 = 13,6 % ; NS > 1/3 et < 2/3 de la cavité utérine - Bras 1 = 11 % - Bras 2 = 13 % ; NS > 2/3 de la cavité utérine : - Bras 1 = 0 % - Bras 2 = 4,6 % ; NS Absence d’adhérences - Bras 1 = 72,2 % - Bras 2 = 68,2 % ; NS Pas d’effets indésirables rapportés.

Conclusion des auteurs L’absence de différence significative entre les deux groupes est due au faible nombre de malades inclus. Cependant, les synéchies induites se sont avérées moins sévères dans le groupe traité par HYALOBARRIER®.

Conclusion du CNHIM Cette étude est peu puissante en raison du faible nombre de malades et du nombre important de perdus de vue (2/3). Aucune différence significative n’a été démontrée. De plus, les auteurs concluent sur un point dont aucun résultat n’est présenté dans l’article.

NS : non significatif SLL : Second look laparoscopique

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Tableau 7. Etude randomisée d’évaluation de l’ INTERCEED dans la prévention des adhérences après une chirurgie ovarienne (53)

Reduction of Ovarian Adhesions by the Use of Interceed – 1995 (53)

Méthodologie Objectif Evaluer la tolérance et l’efficacité d’INTERCEED dans la prévention des adhé-rences après une chirurgie impliquant les 2 ovaires. Type d'étude Etude prospective, multi-centrique, comparative, randomisée. Schéma de l’étude 57 malades randomisées, chacune étant son propre témoin. - Bras 1 : INTERCEED sur un des ovaires. - Bras 2 : groupe contrôle correspondant à l’ovaire non traité préventivement.

Inclusion/Evaluation Inclusion - Age > 18 ans, - Deux ovaires impliqués, - Adhérence ≥ 1 cm² de surface ovarienne, - 2 ovaires et trompes présents. Exclusion - femmes enceintes, - infection pelvienne, - désordre hématologique, - chimiothérapie anticancéreuse. - adjuvants anti-adhérentiels (HYKSON, corticostéroïdes, anticoagulants et AINS) Evaluation SLL 10 jours à 14 semaines après l’intervention. Critères principaux : - Absence d’adhérences, - Réduction de la surface des adhérences, - Sévérité des adhérences basée sur le score suivant : 0 = pas d’adhérence 1 = film avascularisé 2 = adhérence vascularisée et/ou dense 3 = adhérence cohésive.

Résultats 2 malades exclus de l’étude. Absence d’adhérences - Bras 1 : 26/55 - Bras 2 : 14/55 ; p=0,028 Etendue des adhérences - Bras 1 : 1,66 ± 0,34 cm² - Bras 2 : 2,75 ± 0,60 cm² ; NS Réduction moyenne de la surface des adhérences - Bras 1 : 4,97 ± 1,15 cm² - Bras 2 : 3,08 ± 0,85 cm² ; p = 0,055 Sévérité des adhérences Grade INTERCEED Contrôle

0 1 3

1 16 19

2 23 19

Laparotomie

3 15 14

0 26 14

1 16 24

2 9 12

Cœlioscopie de contrôle

3 4 5 Différence du score de sévérité entre les 2 bras A la 1ère intervention : différence non significative Au SLL, Score INTERCEED – score contrôle +2 = 0 malade +1 = 5 malades 0 = 23 malades -1 = 20 malades -2 = 4 malades p = 0,02 Pas d’effets indésirables rapportés.


INTERCEED diminue significativement la formation des adhérences et leur sévérité.

Conclusion du CNHIM

Cette étude présente une méthodologie particulière où chaque malade est son propre témoin. Cependant, le nombre de sujets inclus est faible, trois critères principaux ont été définis au lieu d’un, le délai pour le SLL est large et, en fonction des critères, la méthode d’analyse est différente (réduction moyenne ou différence de score au SLL). Les résultats sont difficilement interprétables.


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Tableau 8. Etude randomisée d’évaluation de l’INTERCEED dans la prévention de la reformation des adhérences après adhésiolyse pelvienne bilatérale par microchirurgie (7)

Microsurgery alone or with INTERCEED® Absorbable Adhesion Barrier for pelvic sidewall adhesion re-formation – 1993 (7)

Méthodologie Objectif Evaluer la tolérance et l’efficacité d’INTERCEED dans la prévention de la reformation des adhérences après adhésiolyse pelvienne bilatérale par microchirurgie. Type d'étude Etude prospective, multi-centrique, comparative, randomisée. Schéma de l’étude 134 femmes randomisées, chacune étant son propre témoin. - Bras 1 : INTERCEED sur un côté ; - Bras 2 : groupe contrôle correspondant au côté non traité préventivement.

Inclusion/Evaluation Inclusion - Stérilité liée à des adhérences pelviennes bilatérales, - Endométriose, - Salpingotomie, - Anastomose tubaire ou myomectomie. Exclusion - Carcinomes, - Femmes sans trompe ou ovaire, - Irrigation ou instillation de corticoïdes, AINS, - Désordres hématologiques ou de la coagulation. Evaluation SLL 10 jours à 14 semaines après l’intervention. Critères principaux : - Absence d’adhérences - Etendue - Sévérité définie selon la classification suivante :

- Aucune, - film adhérentiel ou avascularisé,

- sévère = adhérence vascularisée ou cohésive.

Les évaluations du SLL se font par le même chirurgien que celui qui a réalisé la laparotomie.

Résultats Absences d’adhérences - Absence d’adhérences des 2 côtés : 22 - Absence d’adhérences du côté traité : 46 - Absence d’adhérences du côté non traité : 10 - Présence d’adhérences des 2 côtés : 56 p < 0,0001 (test de Mc Nemar)

Réduction moyenne de la surface des adhérences - Bras 1 : 8,6 ± 0,9 cm² - Bras 2 : 5,6 ± 0,5 cm² ; p < 0,0001 Amélioration de 20,1 % dans le groupe Interceed par rapport au groupe contrôle

Sévérité Si le type d’adhérences est initialement sévère, au SLL : - Bras 1 : 86 (61 %) absences d’adhérences - Bras 2 : 53 (39 %) absences d’adhérences ; p < 0,0001

- Bras 1 : 27 (19 %) films - Bras 2 : 37 (28 %) films ; NS

- Bras 1 : 29 (20 %) adhérences sévères - Bras 2 : 44 (33 %) adhérences sévères ; NS

Si le type d’adhérences est initialement un film, au SLL : - Bras 1 : 44 (72 %) absences d’adhérences - Bras 2 : 37 (60 %) absences d’adhérences ; NS

- Bras 1 : 14 (22 %) films - Bras 2 : 19 (31 %) films ; NS

- Bras 1 : 4 (6 %) adhérences sévères - Bras 2 : 6 (9 %) adhérences sévères ; NS

Sur 38 cas d’endométriose, - Absence d’adhérences uniquement du côté traité : 11 - Absence d’adhérences uniquement du côté non traité : 4 ; NS


Une réduction mesurable de la formation d’adhérences a été observée, avec la microchirurgie, en fonction du type d’adhérences initiales. L’addition d’un film INTERCEED à une microchirurgie diminue l’incidence, l’étendue et la sévérité des adhérences post-opératoire. Dans cette étude 90% des malades ont eu un bénéfice à l’utilisation de l’ INTERCEED.

Conclusion du CNHIM

Cette étude présente une méthodologie particulière où chaque malade est son propre témoin. Trois critères principaux ont été définis au lieu d’un. Le délai pour le SLL est large et, en fonction des critères, la méthode d’analyse est différente (réduction moyenne ou différence de score au SLL). Les résultats sont difficilement interprétables.


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3.5.3. SEPRAFILM


Un hydrogel se forme par incorporation d’eau à l’acide hyaluronique et à la carboxy-méthyl-cellulose (CMC). Le mode d’action commun à ces agents repose sur leur effet viscosifiant qui permet d’aug-menter le temps de contact après la pose sur les sites à traiter. Après l’application, le film se transforme en gel en 24h et assure le rôle de barrière pendant la période de cicatrisation en séparant organes et mésothélia pour empêcher la formation d’adhérences.

De plus, SEPRAFILM agit grâce à des phénomènes physiques locaux en formant une barrière contre la migration désordonnée des cellules mésothéliales attirées par l’exsudat, riche en fibrine et en collagène, inhérent au traumatisme (97).

Enfin, SEPRAFILM est également efficace en présence modérée de sang et son caractère d’adhésion aux tissus et aux surfaces humides, lui permet de rester en place jusqu’à résorption.

L’acide hyaluronique et la carboxy-méthyl-cellulose sont deux polysac-charides qui ont été modifiés chimiquement pour donner un composé insoluble et stable pendant 7 jours, la résorption complète se faisant en 28 jours (11, 54).


Tableaux 9 à 13.


Indications revendiquées par le laboratoire : • en chirurgie digestive :

- colectomies et iléostomies - péritonites (intervention de Hartmann) - résections colorectales - adhésiolyses

• en chirurgie gynécologique : - myomectomies

Indications reconnues par la commission des produits et prestations de santé : - prévention des adhérences postopératoires lors de la chirurgie sous-mésocolique non septique par laparotomie.


Non renseigné.


L’utilisation de SEPRAFILM n’est pas recommandée en coeliochirurgie en raison des difficultés d’application dues aux propriétés d’adhésion très élevées aux tissus.

Le film Seprafilm ne doit pas être posé directement au niveau d’une suture (fils chirurgicaux ou agrafes) en raison d’un risque de fistule (12, 159).


Aucun effet indésirable, en relation avec l’application de SEPRAFILM, n’a été rapporté dans les études. Un cas de réaction inflammatoire grave a été décrit (88).


SEPRAFILM est très adhérent et colle aux gants et aux tissus très rapidement, l’application est délicate et nécessite une formation des utilisateurs (38). Des études ont été réalisées de manière à mettre au point des techniques d’application du film plus aisées mais elles ne sont pour le moment qu’expérimentales (85, 144).

Il est souvent nécessaire de mettre en place plusieurs films (12, 25). L’application du SEPRAFILM est possible sur les sites tissulaires en présence de sang. 3.5.4. PREVADH


L’atelocollagène est un dérivé du collagène déjà utilisé en chirurgie esthétique. Des études histologiques et cliniques ont montré plusieurs avantages de l´atelocollagène en comparaison avec d´autres matériaux collagénés :

• Il ne contient aucun télopeptide antigène et il est donc bien toléré, sans réaction immunitaire,

• Il contient moins de 0,1% de protéines non-collagène et, ainsi, ne favorise pas la croissance des micro-organismes.

Comme le collagène, l’atelocollagène possède des propriétés d’adhésion qui vont permettre son maintien sur le site après son application. La cinétique de résorption s’étale sur une à deux semaines (158).


Tableau 14.

3.5.4.3. Indications (158)

Indications revendiquées par le laboratoire

- Chirurgie digestive générale : chirurgie colorectale, chirurgie hépatique et biliaire, chirurgie de l’intestin grêle, chirurgie endocri-nienne…

- Chirurgie gynécologique : chirurgie de l’utérus, chirurgie de l’ovaire et des annexes…


Non renseigné.


Non renseigné.


Non renseigné.


PREVADH® peut être utilisé aussi bien en cœlioscopie qu’en laparotomie. Chaque kit contient le film ou le gel PREVADH® ainsi que l’ancillaire d’utilisation (connecteur embout d’application et canule d’application pour cœliochirurgie).

Kit PREVADH film Les films s’appliquent sur des lésions siégeant au niveau des surfaces simples ou complexes, sèches ou hémorragiques. Une hydrophilie importante leur permet de se transformer rapidement après hydratation. Il existe deux types de film : • PREVADH® film monocouche est un film lisse non poreux qui se réhydrate pour se transformer en un film élastique qui s’applique sur des surfaces planes. • PREVADH® film biface se compose de deux faces de structures différentes : - une face lisse, non poreuse constituée d’atelocollagène type I, de polyéthylène glycol et de glycérol étanche à la fibrine, - une face lyophilisée poreuse constituée également d’atelocolla-gène type I et qui a un caractère absorbant et emprisonne les caillots de fibrine, permettant son application sur des sites hémor-ragiques.

(Suite p. 27)

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Tableau 9. Etude randomisée d’évaluation de l’efficacité du SEPRAFILM sur la diminution des occlusions dues aux adhérences sur l’intestin grêle (51)

Reduction in adhesive small-bowel obstruction by Seprafilm adhesion barrier after intestinal resection – 2006 (51)

Méthodologie Objectif Evaluer l’efficacité du SEPRAFILM sur la diminution des occlusions dues aux adhérences sur l’intestin grêle. Type d'étude Etude prospective, randomisée, multicentrique, en simple aveugle. Schéma de l’étude 1701 malades sont randomisés. - Bras 1 : SEPRAFILM (n = 840) - Bras 2 : groupe contrôle, aucune application (n = 861)

Inclusion/Evaluation

Inclusion

Malades entre 18 et 85 ans devant subir une intervention sur l’intestin grêle, le colon et/ou le rectum, présentant une survie supérieure à 5 ans au moment de l’inclusion. Exclusion - Abcès intra-abdominale, - Malignité avancée, -Survie inférieure à 5 ans. Evaluation Critère principal : - Incidence de la survenue des occlusions intestinales. Critères secondaires : Analyse en sous-groupe en fonction de la classification suivante : Classe Ia : l’occlusion est confirmée par l’intervention ; Classe Ib : l’occlusion est confirmée par radiologie ; Classe II : l’occlusion est définie par la présence de signes cliniques (au moins 1 parmi les symptômes suivants : nausée, vomissement, distension, douleur abdominale, intestinale ou absence de selles ou de flatulences pendant les 24 heures suivantes).

Résultats Suivi moyen = 3,5 ans (2-5 ans) Incidence des occlusions intestinales - bras 1 = 101 (12 %) - bras 2 = 102 (12 %) Pas de différence significative entre les 2 groupes. Incidence des occlusions intestinales dans le groupe Ia (occlusions nécessitant une intervention) - bras 1 = 15 (1,8 %) - bras 2 = 29 (3,4 %) ; p < 0,05 Incidence des occlusions intestinales dans le groupe Ib et II Pas de différence significative entre les 2 groupes. Dans les 2 groupes, - 50 % des 1ers épisodes d’occlusion intestinale apparais-sent dans les 6 premiers mois suivant la chirurgie initiale, - dont 30 % des cas apparaissant dans les 30 jours.


L’incidence des occlusions intestinales n’est pas diminuée par l’utilisation de SEPRAFILM. Cependant, les occlusions nécessitant une ré-intervention chirurgicale sont significativement réduites dans le groupe SEPRAFILM.

Conclusion du CNHIM

Cette étude présente une bonne méthodologie (calcul du nombre de sujets nécessaires, définition d’un seul critère principal, stratification prévue lors du design de l’étude). Elle prend, de plus, en compte la symptomatologie liée aux adhérences et non uniquement la présence de ces adhérences. Cependant, les résultats ne sont pas probants.

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Tableau 10. Etude randomisée d’évaluation de l’efficacité du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences post-opératoires (151)

Fewer intraperitoneal adhesions with use of hyaluronic acid-carboxymethylcellulose membrane – 2002 (151)

Méthodologie

Objectif Evaluer l'efficacité de SEPRAFILM dans la prévention des adhérences post-opératoires. Type d'étude Etude prospective, multicentrique, comparative, randomisée. Schéma de l’étude 67 malades sont randomisés. - Bras 1 : SEPRAFILM (n = 32) - Bras 2 : groupe contrôle, aucune application (n = 35)


Inclusion Malades traités pour diverticulite ou obstruction du rectosigmoïde par l’intervention de Hartmann (laparotomie avec résection du rectosigmoïde, colostomie et fermeture de l’ampoule rectale).

Exclusion - Femmes enceintes, - Carcinomes du péritoine, - Irrigation abdominale par povidone iodée, corticostéroïdes, héparine, salicylates, AINS. ou antibiotiques, - Nécessité d’une ré-intervention dans les 3 semaines après l’intervention de Hartmann, - Maladie concomitante interférant avec la chirurgie.

Evaluation SLL 1 à 30 mois après l’intervention lors de la restauration de la continuité du colon Critères principaux : - Incidence des adhérences - Sévérité des adhérences sur l’incision = sévérité définie selon la classification de Zühlke x étendue des adhérences - Sévérité des adhérences pelviennes = sévérité définie selon la classification de Zühlke X étendue des adhérences dans la région pelvienne (score de 0 à 4) Les évaluations du SLL se font par le chirurgien lui-même. Pour 26 malades (10 dans le bras 1 et 16 dans le bras 2), les évaluations sont réalisées, en aveugle, par 2 observateurs à partir d’une vidéo de l’intervention.

Résultats

11 sorties d’étude dans le bras SEPRAFILM et 14 dans le bras contrôle.

Incidence des adhérences Pas de différence significative entre les 2 groupes.

Sévérité des adhérences en fonction du site segment inférieur de l’incision - bras 1 = 6 (0-16) - bras 2 = 16 (5-24) ; NS segment médian de l’incision - bras 1 = 4 (0-8) - bras 2 = 18 (11-38) ; p < 0,0001 segment supérieur de l’incision - bras 1 = 4 (0-11) - bras 2 = 16 (9-38) ; p = 0,002 Totalité de l’incision - bras 1 = 18 (7-44) - bras 2 = 50 (41-67) ; p = 0,002 Sévérité des adhérences dans la région pelvienne - bras 1 = 3 (1-5) - bras 2 = 5 (3-14) ; p = 0,042 Evaluation en aveugle Sévérité des adhérences sur la totalité de l’incision - bras 1 = 14 (8-25) avec n = 10 - bras 2 = 53 (46-66) avec n = 12 Sévérité des adhérences pelviennes - bras 1 = 0 (0-2) avec n = 6 - bras 2 = 5 (2-10) avec n = 10 Effets indésirables - bras 1 = 8 (infections, abcès, déhiscence) - bras 2 = 3 (abcès)


SEPRAFILM est efficace dans la réduction de la sévérité des adhérences post opératoires après la majorité des interventions abdominales bien que l’incidence des adhérences n’ait pas diminuée. Des études à plus long terme doivent être réalisées pour évaluer le rapport coût/efficacité et l’intérêt de SEPRAFILM dans la prévention de la stérilité, des occlusions intestinales et des douleurs abdominales chroniques. SEPRAFILM est recommandé comme barrière anti-adhérence dans les cas où une ré-intervention est prévue.

Conclusion du CNHIM

Le nombre important de malades non évalués et le délai très variable entre les 2 interventions rendent les résultats difficiles à interpréter. De plus les auteurs concluent sur la «majorité des interventions abdominales» alors que n’ont été inclus que des malades devant subir une intervention de Hartmann.

SLL : Second look laparoscopique

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Tableau 11. Etude randomisée d’évaluation du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences post-opératoires après myomectomie (32)

Reduction of adhesions after uterine myomectomy by Seprafilm membrane (HAL-F), a blinded, prospective, randomized, multicenter clinical study - 1996 (32)

Méthodologie Objectif Evaluer l'efficacité et la sécurité de SEPRAFILM dans la prévention des adhérences post-opératoires après myomectomie. Type d'étude Etude prospective randomisée, comparative, en simple aveugle, multicentrique. Schéma de l’étude 127 malades sont randomisées. - Bras 1 : SEPRAFILM (n = 59) - Bras 2 : groupe contrôle, aucune application (n = 68) Laparotomie pour myomectomie et traitement d’une éventuelle maladie tubaire ou péritonéale. Vont être évalués : l’incidence, l’étendue, la sévérité, l’aire des adhérences et les effets secondaires.

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades ayant subi une myomectomie nécessitant une incision d’une longueur d’au moins 1cm sur la surface utérine postérieure.

Exclusion - Traitement par INTERCEED, PRECLUDE ou autre traitement anti-adhérences - Irrigation avec dextran, héparine, corticoïde ou AINS, - Traitement par corticoïdes au long court, - Administration d’AINS ou corticoïdes dans les 24h entourant la chirurgie, - Maladies pelviennes inflammatoires, - Salpingotomies ou ovariectomies partielles ou totales.

Evaluation SLL 4 à 5 mois après l’intervention. Critères principaux : - Incidences des adhérences - Etendue des adhérences définie à partir du score suivant : 0 = pas d’adhérence ; 1 = < 25 % de la surface utérine totale ; 2 = 26 à 50 % de la surface utérine totale ; 3 = ≥ 51 % de la surface utérine totale. - Sévérité des adhérences définie à partir du score suivant : 0 = pas d’adhérence ; 1 = film adhérentiel ou avascularisé ; 2 = adhérence vascularisée et/ou dense ; 3 = adhérences cohésives.

L’évaluation est réalisée après enregistrement d’une vidéo par un autre chirurgien.

Résultats 10 sorties d’étude : 6 n’ont pas eu de SLL et 4 présentaient une vidéo incomplète ou inadéquate). Nombre d’adhérences - bras 1 = 4,98 ± 0,52 - bras 2 = 7,88 ± 0,48 ; p < 0,0001 Etendue des adhérences - bras 1 = 1,23 ± 0,12 - bras 2 = 1,68 ± 0,10 ; p < 0,001 Sévérité des adhérences - bras 1 = 1,94 ± 0,14 - bras 2 = 2,43 ± 0,10 ; p < 0,001 Superficie des adhérences - bras 1 = 13,2 ± 1,67 cm2 - bras 2 = 18,7 ± 1,66 cm2 ; p < 0,02 Tolérance Pas de différence significative entre les 2 groupes.


Seprafilm diminue significativement l’incidence, la sévérité, l’étendue et la surface des adhérences après myomectomie. De plus, SEPRAFILM n’est pas associé à une augmentation des complications post-opératoires.

Conclusion du CNHIM

Cette étude présente plus de malades et moins de sorties d’étude que la précédente. De plus, une analyse en aveugle de l’ensemble des résultats est plus puissante, le critère principal n’est cependant pas clairement défini. Cependant, l’article présente un grand nombre d’évaluations autres en fonction du site des adhérences qui n’apportent rien à la pratique chirurgicale. SLL : Second look laparoscopique

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Tableau 12. Etude randomisée d’évaluation du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences après une chirurgie digestive chez l’enfant (74)

Efficacy of Seprafilm for reducing reoperative risk in pediatric surgical patients undergoing abdominal surgery – 2005 (74)

Méthodologie Objectif Evaluer l'efficacité et la sécurité de SEPRAFILM dans la prévention des adhérences après une chirurgie digestive chez l’enfant. Type d'étude Etude randomisée, prospective et comparative. Schéma de l’étude 122 malades sont randomisés. - Bras 1 : SEPRAFILM (n = 67) - Bras 2 : groupe contrôle, aucune application (n = 55)

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades nécessitant une laparotomie. Exclusion Non renseigné Evaluation SLL au cours de la 2ème ou 3ème intervention. Critères principaux : - Sévérité définie selon la classification de Zühlke ; - Incidence des adhérences.

Résultats Seule une évaluation sur les 31 enfants nécessitant une ré-intervention pourra être effectuée. - bras 1, n = 18 puis 4 - bras 2, n = 13 puis 4 Incidence des adhérences Absence d’adhérences - bras 1, n = 13/22 soit 59,1% - bras 2, n = 3/17 soit 17,6%, p = 0,007 Sévérité des adhérences Grade 1 - bras 1, n = 7/22 soit 31,8% - bras 2, n = 3/17 soit 17,6% Grade 2 - bras 1, n = 2/22 soit 9,1% - bras 2, n = 7/17 soit 41,2% Grade 3 - bras 1, n = 0/22 soit 0% - bras 2, n = 4/17 soit 23,5% => p = 0,0009 Tolérance Pas de différence significative entre les 2 groupes Diminution de la durée d’intervention - bras 1 : 20 à 73 min - bras 2 : 31 à 185 min, p = 0,04


SEPRAFILM est un produit efficace et sûr, qui diminue les adhérences post-opératoires et contribue à diminuer le temps nécessaire à l’adhésiolyse au cours des ré-interventions. Néanmoins il est nécessaire de réaliser d’autres essais pour confirmer les effets du SEPRAFILM dans la réduction du risque lié aux adhésiolyse lors des ré-interventions et sur l’incidence des occlusions intestinales.

Conclusion du CNHIM

Au final, peu de malades ont été inclus ; néanmoins il s’agit du seul essai clinique concernant la prévention des adhérences réalisé en pédiatrie.

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Tableau 13. Etude randomisée d’évaluation du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences abdominales après résection radicale d’un carcinome rectal (92)

Bioresorbable Hyaluronate-Carboxymethylcellulose Membrane (Seprafilm) in Surgery for Rectal Carcinoma: A Prospective Randomized Clinical Trial – 2005 (92)

Méthodologie Objectif - Evaluer l’efficacité de SEPRAFILM dans la prévention des adhérences abdominales après résection radicale d’un carcinome rectal. - Observer les effets secondaires chez les malades traités par radiothérapie et chimiothérapie. Type d'étude Etude prospective, randomisée, comparative. Schéma de l’étude 62 malades sont randomisés - Bras 1 : SEPRAFILM (n = 32) - Bras 2 : groupe contrôle, aucune application (n = 30) Durée de suivi 43,6 mois (24-66 mois)

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades âgés de moins de 80 ans ayant un cancer rectal avancé (stade > II). Ces malades ont préalablement reçu une radiothérapie préopératoire (4 x 5 Gy en 1 semaine) 1 semaine avant la résection chirurgicale. Exclusion Non renseigné. Evaluation L’évaluation de l’adhérence est réalisée par un évaluateur indépendant lors de la fermeture de l’iléostomie par cœlioscopie. Critères principaux : - Sévérité définie par le score suivant : 1 = film, avasculaire. 2 = épaisseur modérée, vascularisation limitée. 3 = épaisseur dense, vascularisation importante. - Etendue définie par le score suivant : 1 = ≤ 25 % de la superficie totale, 2 = 26 à 50 % de la superficie totale, 3 = > 50 % de la superficie totale. Critères secondaires : - Récidive tumorale définie par une élévation persistante du taux sérique de l’ACE (antigène carcinoembryon-naire) après l’opération, ou par un taux élevé retournant à la normale après l’opération puis augmentant progressi-vement pendant la période de suivi, confirmé par des résultats anatomo-pathologiques ou par radiographie ; - Complications tardives ; - Conséquences sur la fermeture de l’iléostomie.

Résultats 3 sorties d’étude. Sévérité des adhérences - bras 1 = 1 (0-3) - bras 2 = 4 (1-5) ; p < 0,001 Etendue des adhérences - bras 1 = 1,0 (0-3) - bras 2 = 4,0 (1-6) ; p < 0,001 Suivi sur le plan oncologique Taux de survie à 5 ans - bras 1 = 93 % - bras 2 = 89 % ; NS Récidive tumorale - bras 1 = 3 métastases dans le poumon - bras 2 = 2 métastases dans le poumon, 1 dans le foie, 1 rechute pelvienne. Incidence des occlusions intestinales post-opératoires - bras 1 = 2/30 soit 6,7 % - bras 2 = 5/29 soit 17,2 % ; NS Conséquence sur la fermeture de l’iléostomie Temps opératoire (en min) - bras 1 = 95 (65-140) - bras 2 = 105 (65-175) ; p = 0,01 Perte sanguine (en g) - bras 1 = 50 (20-120) - bras 2 = 75 (20-150) ; p = 0,02 Elargissement de l’incision (nombre de malades) - bras 1 = 2/30 soit 6,7 % - bras 2 = 10/29 soit 34,5 % ; p = 0,007 Tolérance Pas de différence significative entre les 2 groupes.

Conclusion des auteurs SEPRAFILM réduit les adhérences abdominales chez les malades recevant une radiothérapie et chimiothérapie associée et n’affecte pas le taux de survie après une résection d’un cancer du rectum traité par radiothérapie. SEPRAFILM est sûr et efficace dans la chirurgie du carcinome rectal.

Conclusion du CNHIM Cette étude faite sur peu de malades porte sur une indication très spécifique. Les résultats obtenus bien qu’intéressants sont alors difficilement extrapolables.

NS : non significatif

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Tableau 14. Etude non randomisée d’évaluation du PREVADH® dans les chirurgies par laparotomie ou cœlioscopie (10)

Prévention des adhérences en chirurgie digestive par le kit Prevadh®. Indications, mise en oeuvre et expérience – 2004 (10)

Méthodologie Objectif Evaluer l’efficacité, la mise en oeuvre et la sécurité de PREVADH® en tant que barrière anti-adhérence dans les chirurgies par laparotomie ou cœlioscopie. Type d'étude Etude prospective en ouvert. Schéma de l’étude 78 malades sont inclus. Durée de suivi 1 à 3 mois


Inclusion - sections hépatiques (25), - cholécystectomies (7), - dépéritonisation après colec-tomie ou amputation du rectum (46).

Exclusion Non renseigné.

Critères d’évaluation - Recherche visuelle d’adhérences en cas de chirurgie itérative - Incidence des complications attribuables à d’éventuelles adhérences (syndrome occlusif) - Détection radiologique du transit du grêle pour les malades avec amputation abdomino-périnéale et une résection rectosigmoïdienne. ; - Mise en œuvre du dispositif (facilité, visibilité, hémostase).

Résultats Mise en œuvre du dispositif : 7,7/10 Recherche visuelle d’adhérences 5 cas de ré-interventions réalisées aucune d’adhérence n’a été observée sur le site protégé. Détections radiologiques (21 cas) - absence d’adhérences : 17 cas (81%) - diagnostic incertain : 3 cas (14%) - présence d’adhérence : 1 cas (5%) Tolérance Pas de complication postopératoire.


Les résultats de l’étude valide l’efficacité de PREVADH® dans la prévention des adhérences sur zones cruentées, potentiellement hémorragiques. PREVADH® permet de protéger efficacement les zones dépéritonisées car sa période de biodégradation couvre efficacement la période de formation des adhérences postopératoires. La manipulation est simple et le système de fixation exclut toute mobilisation possible. L’utilisation unitaire ou combinée des deux formes galéniques permet de traiter la plupart des sites.

Conclusion du CNHIM

Essai en ouvert non comparatif, de faible cohorte, basé sur plusieurs critères d’évaluation, présentant des résultats cliniques que sur moins de 30% des malades inclus. Cette étude ne permet en rien de garantir l’efficacité et la bonne tolérance du PREADH® en pratique clinique.

(suite de la page 21)

Dans le cas des surfaces hémorragiques : le film biface doit être utilisé seul de manière à ce que la face lyophilisée joue son rôle hémostatique en emprisonnant le caillot de fibrine formé.

Dans le cas des surfaces sèches, une solution à préparer extempora-nément est livrée avec le kit afin de fixer le film sur la surface à protéger. Cette solution à reconstituer est contenue dans 2 seringues, l’une contenant du maltodextrine oxydée et l’autre contenant un tampon.

Kit PREVADH gel-émulsion Il est composé d’atelocollagène de type I et d’une maltodextrine oxydée formant secondairement après poly-

mérisation, une surface de préven- tion des adhérences. Les deux solutions de maltodextrine et d’atelo-collagène sont contenues dans deux seringues distinctes. Celle contenant l’atelocollagène doit être chauffée préalablement à son emploi par un dispositif infrarouge spécifique placé au bloc opératoire. Après mélange extemporané du contenu des deux seringues (assem-blées face à face en activant successivement les deux pistons une dizaine de fois pour obtenir un produit homogène) et homogénéisation, le gel est immédiatement appliqué à travers un embout d’étalage ou une canule, sur la surface lésée. Le gel-émulsion

est conditionné sous deux formes différentes, adaptées à des surfaces à traiter différentes (5 ml environ 25 cm² et 10 ml environ 50 cm²). Cette forme est recommandée pour des applications sur des surfaces à géométrie complexe. 3.5.5. Spray gel

3.5.5.1. Mécanisme d’action.

SPRAYGEL est constitué de deux polyéthylènes glycols (PEG) qui sont des polymères linéaires constitués de molécules d'éthylène glycol. Ce sont des PEG liquides à température ambiante, incolores, visqueux et légèrement hygroscopiques. Une fois

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mélangés ils donnent un hydrogel après polymérisation en quelques secondes (44, 52). Le bleu de méthylène aurait une action anti-adhérentielle (129). Le gel est résorbable en 5 à 7 jours (80). 3.5.5.2. Etudes cliniques Tableau 15. 3.5.5.3. Indications

Indications revendiquées par le laboratoire, en gynécologie et dans les chirurgies abdomino-pelviennes : - douleurs sévères post-opératoires (telles que les occlusions intestinales), - prévention des traumatismes et coûts associés aux adhérences post-chirurgicales. Cependant SPRAYGEL n’a encore fait l’objet que de peu d’essais cliniques et uniquement dans le cadre de chirurgie gynécologique. 3.5.5.4. Contre-indications Non renseigné.

3.5.5.5. Précautions d’emploi Non renseigné. 3.5.5.6. Effets indésirables SPRAYGEL, évalué au travers des essais cliniques en chirurgie gynécologique, n’a pas montré d’effets indésirables liés à son utilisation. 3.5.5.7. Mode d’administration SPRAYGEL se présente sous forme de spray qui facilite son utilisation. De

plus, la coloration en bleu du gel par du bleu de méthylène permet de le visualiser son application. SPRAYGEL est appliqué par cœlioscopie grâce à un dispositif cf. figure 3) : le « Spraygel Laparoscopic Sprayer », connecté au Spraygel Air Pump. Ce dispositif est compatible avec les trocarts de 5 mm ou plus larges. Il est formé d’un matériel flexible pour faciliter l’application.

4. Conclusion

L’analyse de la littérature concernant les barrières anti-adhérences montre qu’il existe dans la plupart des cas une insuffisance de preuve scienti-fique en terme d’efficacité alors que ces produits ont tous obtenus le marquage CE.

En effet, le manque de puissance, le faible nombre de malades inclus dans les études, les interventions variées, les évaluations "centre-dépendant", le manque de comparabilité entre études et le manque d’essais évaluant un produit par rapport à un autre, ne permettent pas de conclure à une efficacité ou à une supériorité certaine de ces produits.

L'explication la plus probable est la difficulté de mener des essais cliniques dans ce type de pathologie où le recours à une seconde intervention pour évaluation (SLL) est difficilement acceptable par le malade et le chirurgien.

Une conférence d’experts de l’European Society of Gynecological Endoscopy a publié un consensus sur les adhérences postopératoires et leur prévention en chirurgie gynécologique (30, 31). Celui-ci définit une stratégie préventive dans

les interventions gynécologiques à haut risque reposant avant tout sur des gestes chirurgicaux précis. Les barrières anti-adhérences, si elles doivent être considérées comme faisant partie de la stratégie de prévention des adhérences, doivent, cependant, être utilisées en fonction de leurs données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation pratique et leur coût devant également être pris en compte. Afin d’apporter une preuve clinique suffisante, les études doivent donc, à présent, se centrer non plus sur un résultat anatomique mais sur l’efficacité de ces produits sur l’incidence des occlusions intes-tinales, sur la préservation de la fertilité et la prévention des douleurs pelviennes chroniques. L'avenir est peut-être aux barrières associées à un principe actif permettant une meilleure efficacité et un meilleur ciblage. Des essais ont été réalisés avec :

- des barrières bioactives, compor-tant des nanofibres (les nanofibres issues des nouvelles technologies apparaissent comme un environ-nement favorable à la différenciation, la prolifération et l’adhésion cellulaire (99, 99) : poly (lactide-co-glycolide) imprégné de céfoxitine (156).

- des barrières associées à du t-PA montrent une meilleure efficacité que le gel seul, peut être dû à un meilleur ciblage ? (50)

- une association de l’ibuprofène à un gel de polyéthylène glycol, qui montre une efficacité chez l’animal sans les inconvénients d’un passage systémique (96).

Figure 3. Dispositif d’administration du SPRAYGEL (159)

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Tableau 15. Etude randomisée du SPRAYGEL dans la prévention des adhérences post-opératoires après myomectomie par laparotomie ou cœlioscopie (117)

A randomized, prospective, controlled, multicenter clinical trial of a sprayable, site specific adhesion barrier system in patients undergoing myomectomy – 2004 (117)

Méthodologie

Objectif Evaluer la tolérance et l’efficacité de SPRAYGEL dans la prévention des adhérences post-opératoires après myomectomie par laparotomie ou cœlioscopie. Type d'étude Etude de phase III, prospective, multicentrique, comparative, randomisée. Schéma de l’étude 64 malades seront randomisées. - Bras 1 : SPRAYGEL (n = 34) - Bras 2 : groupe contrôle, aucune application (n = 30) Durée totale du suivi : 15 mois


Inclusion Malades traitées pour myomectomie par cœlioscopie ou laparotomie pour un fibrome utérin. Exclusion - Autres traitements par des produits de prévention des adhérences, - Sutures non résorbables, - Entérotomie accidentel, - Exposition à des solutés autres que le RINGER LACTATE ou les solutions salines lors de l’intervention. Evaluation SLL 3 à 16 semaines après l’intervention. Critères d’évaluation : - Incidence des adhérences (nombre moyen de sites d’adhérences utérines) - Sévérité selon la classification suivante : 0 = pas d’adhérence 1 = film adhérentiel ou avascularisé 2 = adhérence vascularisée et/ou dense 3 = adhérences cohésives - Superficie des adhérences - Formation d’adhérences de novo.

Résultats

24 perdus de vu : - Bras 1, n = 12, soit 35,3 % - Bras 2, n = 12, soit 40,0 % Absence d’adhérences - Bras 1 = 7/22 soit 31,8 % - Bras 2 = 2/18 soit 11,1 % ; NS Sévérité des adhérences - Bras 1 = 1,0 - Bras 2 = 1,9 ; p = 0,002 Superficie des adhérences - Bras 1 = + 7,4 cm² - Bras 2 = + 7,8 cm² ; NS Augmentation de l’incidence des adhérences - Bras 1 = + 0,64 - Bras 2 = + 1,22 ; p = 0,035 Augmentation de la sévérité des adhérences - Bras 1 = + 0,6 - Bras 2 = + 1,7 ; p = 0,001 Augmentation de la superficie des adhérences - Bras 1 = + 4,5 cm² - Bras 2 = + 7,2 cm² ; p = 0,001 Tolérance Aucun effet indésirable lié au SPRAYGEL n’a été noté.


Le SPRAYGEL est un produit bien toléré et qui a démontré son efficacité chez une population connue pour être à haut risque de formation d’adhérences. Il n’y a pas eu d’effets indésirables attribuables au SPRAYGEL et aucune malade chez qui il n’a pu être utilisé.

Conclusion du CNHIM

Les critères d’évaluation semblent s’être modifiés au cours de l’étude : l’évaluation lors du SLL devient une comparaison des évolutions entre les 2 interventions pour obtenir des résultats significatifs. De plus, le grand nombre de perdus de vue (37,5 %) rend ses résultats difficilement interprétables.


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Glossaire Adhérences : bandes fibreuses qui relient des surfaces tissulaires normalement isolées, vascularisées et pouvant être innervées. Adhésiogène : particularité à créer des adhérences. Adhésiolyse : intervention chirur-gicale visant à décoller et supprimer les zones d'adhérences. Cellules mésothéliales : cellules qui font partie des séreuses recouvrant les viscères au niveau thoracique et abdominal (plèvre et péritoine respectivement). Colectomie : résection d'un seg-ment plus ou moins étendu du gros intestin. Endométriose : maladie gynéco-logique dans laquelle on retrouve du tissu de l'endomètre en dehors de l'utérus, sur les ovaires, les trompes, les ligaments qui soutiennent l'utérus et quelques fois, sur les autres organes du petit bassin, comme la vessie, l'intestin et le vagin. Fibrome : tumeur bénigne déve-loppée à partir du muscle utérin. Fimbrioplastie : intervention dont le but est de restaurer l'anatomie normale du pavillon lorsqu'il y a un phimosis ou des adhérences. Hémorroïdectomie : intervention chirurgicale consistant à enlever l’hémorroïde. Hydroflottaison : mise en sus-pension des organes dans la cavité péritonéale. Intervention de Hartmann : résection chirurgicale du rectosigmoïde et fermeture de l’ampoule rectale et colostomie. Kyste ovarien : tumeur de l'ovaire, le plus souvent bénigne. Laparoscopie = cœlioscopie : technique chirurgicale visant à introduire dans l’abdomen, via de petites incisions, des appareils optiques reliés à un écran vidéo, afin de réaliser certaines interventions ou d’observer l’état des organes de l’abdomen dans un but diagnostic.

Laparotomie = chirurgie ouverte : acte chirurgical consistant en l'ouverture de l'abdomen par une incision large, permettant des actes chirurgicaux sur les organes abdominaux et pelviens. Myomectomie : ablation chirur-gicale de fibrome utérin tout en conservant l'utérus. Léiomyome ou le fibrome utérin : lésion bénigne de l'utérus Oophorectomie = ovariectomie : amputation chirurgicale des ovaires. Péritoine : membrane séreuse continue (formée par une couche simple de cellules épithéliales), qui tapisse l'abdomen et ses viscères. Il comprend 2 feuillets en continuité l'un avec l'autre (feuillet pariétal et feuillet viscéral). Pneumopéritoine : présence d'air dans la cavité péritonéale qui provo-que la séparation, le décollement des deux feuillets du péritoine. Proctocolectomie : extraction chi-rurgicale de l’anus, du rectum et du colon. Second Look laparoscopique (SLL) : le SLL consiste à pratiquer une nouvelle cœlioscopie, sous anesthésie générale, après l’opération afin de vérifier la présence ou l’absence d’adhérences. Test de Papanicolaou : méthode de dépistage du cancer cervical. Utérus cloisonné : malformation congénitale de l’utérus. Zone cruentée : zone dépourvue de revêtement de protection, laissant alors sourdre du sang. Les zones cruentées ont tendance à s’accoler plus fortement.

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158. Documentation du laboratoire Covidiem, PREVADH®.

159. Documentation du laboratoire Genzyme, SEPRAFILM®.

160. Documentation du laboratoire Confluent Surgical, SPRAYGEL®.

161. Documentation du laboratoire Baxter, ADEPT®.

162. Documentation du laboratoire Gynecare, INTERCEED®.

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Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque

Facteur rVIIa en chirurgie cardio-vasculaire : l’encadrement des prescriptions est nécessaire

Le contrôle des situations d’hémorragie grave en chirurgie cardio-vasculaire est toujours une question cliniquement pertinente, car les situations cliniques évoluent, comme la lourdeur des gestes chirurgicaux (reconstruction de la crosse aortique, transplantation cardiaque redux, épuration extracorporelle etc.). L’augmentation du risque hémor-ragique lié à la prise d’antiagrégants plaquettaires chez les malades coronariens a conduit, dans un premier temps les cliniciens, à l’arrêt préopératoire. Puis devant le risque confirmé d’infarctus péri opératoire, ces traitements ont été poursuivis avec une gestion du risque hémorragique. Par ailleurs l’utilisation des antifibri-nolytiques a évolué brutalement du fait de l’analyse récente des données concernant le risque rénal de l’aprotinine par la FDA. Même si ce dossier n’est pas clos, le principe de précaution a fait changé les recommandations et prescriptions. L’utilisation de facteur VII activé, d’origine recombinante (eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN), fait actuellement l’objet d’une littérature abondante justifiant plusieurs mises au point, dont celle-ci dans Dossier du CNHIM très complète, basée sur une analyse systématique de la littérature. Un observatoire Français a été placé sous l’égide de la Société Française de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire et en collaboration avec la Société Française d’Anesthésie Réanimation et la Société Française d’Hématologie. Les observations d’utilisation du rFVIIa en chirurgie cardio-vasculaire des centres français ont été recueillies du 01/01/2005 au 01/10/2007 et analysées par le Centre d’Epidémiologie Clinique de Nancy. 109 observations d’administration du rFVIIa après échec du contrôle de l’hémorragie par traitement médical et chirurgical conventionnel ont été collectées, provenant de 23 centres. Dans cette population il y avait 52,3 % d’urgences, 26,6 % d’interventions redux, 23,9 % d’interventions combinées, 17,4 % de transplantations, 33,9 % d’assistance circulatoire. Donc une situation clinique différente de celle envisagée de l’hémorragie sous antiagrégant plaquettaire. NOVOSEVEN®, issu du génie génétique et identique au FVIIa plasmatique humain, entraîne une génération locale de thrombine en favorisant la formation du complexe FVIIa-facteur tissulaire (FT) au site lésionnel. Chez les malades

non porteurs de coagulopathie, non hémophiles, l’efficacité hémostatique du rFVIIa a été démontrée dans la plupart des situations hémorragiques traumatiques et chirur-gicales. Au site de la lésion à l’origine de l’hémorragie, le rFVIIa agit en se liant au FT exposé, initiant la coagulation, et probablement aussi sur la surface des plaquettes activées pour produire de la thrombine indépendamment du FT. Ainsi il a été proposé un mécanisme où le rFVIIa a principalement un effet localisé au site de la lésion, limitant ainsi théoriquement le risque de thrombose particulière-ment redouté chez les porteurs de valves. L’utilisation du rFVIIa s’est ainsi répandue et l’engouement pour ce médicament a été rapidement grandissant avant toute démonstration scientifique par un essai randomisé puissant. Cet essai paraissait difficile à réaliser lors de situations de rescue inhomogènes, avec des volumes de produits sanguins très importants, et une morbi-mortalité à priori très élevée. Cependant, le coût de sa prescription l’a fait encadrer avec juste raison dans beaucoup d’établissements de santé. L’encadrement apparaît d’autant plus nécessaire qu’il n’est pas possible d’exclure un risque thrombotique et que les utilisations injustifiées doivent être évitées. Il faudra poursuivre le suivi des utilisations du facteur VIIa et la société ARCOTHOVA regroupant les anesthésistes réanimateurs Français en chirurgie cardiovasculaire s’est proposée de poursuivre un suivi plus global des hémorragies graves dans le contexte actuel. Références 1- Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with recombinant factor VIIa: a multicenter study. Thromb Haemost 1997 ; 78 : 1463-7.

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Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®

Du concept de l’agent hémostatique aux diverses applications cliniques

4ème partie : Chirurgie cardiaque

Editorial

Pr Olivier Bastien Professeur d’anesthésie et de réanimation. Université Cl Bernard Lyon I,

Hôpital Cardiologique et Pneumologique Louis Pradel, BP Lyon-Bron, 69677

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Le contrôle périopératoire de l’hémostase est l’une des pierres angulaires de la chirurgie cardiaque. La chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle nécessite une anticoagulation efficace, rapidement réversible en fin d’intervention. Malgré les progrès réalisés, elle entraîne encore chez un certain nombre de malades un saignement excessif. La chirurgie à cœur battant a permis de réaliser une anticoagulation moins importante mais n’a pas résolu tous les problèmes. Par ailleurs la population concernée est de plus en plus nombreuse et âgée, de plus en plus compliquée et souvent polymédicamentée. C’est dans ce contexte que le rFVIIa a donc fait son apparition dans le traitement des hémorragies réfractaires. La définition d’un saignement excessif est un saignement de plus de 100 ml/h pendant 4 heures, ou plus de 1000 ml pendant les 24 premières heures. La présence d’un saignement excessif, en peropératoire ou en post-opératoire, est une des principales causes de morbi-mortalité en chirurgie cardiaque. Malgré les techniques de plus en plus performantes, 2 à 4 % des malades auront un saignement excessif.

La prise en charge conventionnelle du risque hémorragique à titre soit préventif, soit curatif, est aujourd’hui assez bien codifiée. Elle peut être : - à visée hémostatique avec les antifibrinolytiques (aprotinine, acide tranexamique, acide epsilon-aminocaproïque, neutralisation de l’héparine par la protamine, desmopressine) ; - à visée substitutive avec la transfusion de concentrés de globules rouges, de concentrés plaquettaires, ou de plasma frais congelé ; - une ré-exploration chirurgicale. En l’absence d’efficacité de ces thérapeutiques le rFVIIa peut constituer un traitement curatif (non recommandé en préventif) de secours, toujours en deuxième intention. Ce médicament très onéreux a fait l’objet en avril 2008 d’un protocole thérapeutique temporaire dans l’indication « syndrome hémorragique en chirurgie cardiaque, en dernier recours au bloc ou en réanimation ». La littérature suggère d’utiliser une posologie de 35 à 80 µg/kg pouvant être renouvelée si nécessaire. Mots clés : chirurgie cardiaque, circulation extracorporelle, eptacog alpha, hémorragie.

Abstract. Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®, 4th part: Cardiac surgery The control of perioperative hemostasis is a cornerstone of cardiac surgery. The cardiac surgery with extracorporeal circulation requires an effective anticoagulation, quickly reversible at the end of the intervention. Despite progress, it still leads in a number of patients excessive bleeding. The beating heart surgery allowed an anticoagulation less important but did not solve all problems. In addition, the affected population is growing older and, increasingly complicated by the lot of drugs they take. It is within this context that the rFVIIa arrived in the treatment of refractory bleeding. The definition of excessive bleeding is bleeding more than 100 ml/h for 4 hours, or more than 1000 ml during the first 24 hours. The presence of excessive bleeding, intra-or post-operative, is a major cause of morbidity and mortality in cardiac surgery. Despite the technical increasingly successful, 2 to 4% of patients will have an excessive bleeding.

The conventional treatment of bleeding as either preventive or curative is now fairly well codified. It may be: - Hemostatic treatment with antifibrinolytics (aprotinin, tranexamic acid, epsilon-aminocaproic acid, neutralization of heparin by protamine, desmopressin); - Substitution treatment with the transfusion of red cells or platelet concentrates, or fresh frozen plasma; - A re-exploration surgery. If these treatments are not effective the rFVIIa may be recommended as a curative treatment (could not be recommended as a preventive treatment). In France this very expensive drug has obtained in April 2008 a temporary therapeutic indication ie "haemorrhagic syndrome in cardiac surgery, as a last resort in operating theatre suite or in intensive care unit." The literature suggests using a dose of 35 to 80µg/kg which can be renewed if necessary. Key words: cardiac surgery, eptacog alpha, extracorporeal circulation, haemorrhage.




En bref Marie Caroline Husson

Rédactrice en chef

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Cet article fait suite à trois autres articles publiés dans Dossier du CNHIM en 2007 et en 2008 : - 2007 n°4-5, 1ère partie : généralités ; - 2007 n°6, 2ème partie : utilisation en traumatologie. - 2008 n°2, 3ème partie : utilisation en gynéco-obstétrique.

1. Introduction

Le contrôle périopératoire de l’hémostase est l’une des pierres angulaires de la chirurgie cardiaque. La mise au point de nouveaux protocoles dans ce domaine constitue un sujet de recherches et de controverses permanent. La chirurgie

cardiaque avec circulation extra-corporelle (CEC) nécessite une anticoagulation efficace suivie d’une réversion rapide en fin d’interven-tion. De plus, le contact du sang avec la surface d’un matériel étranger favorise l’activation de la coagulation et de la fibrinolyse et la dysfonction plaquettaire.

La réponse inflammatoire induite par la CEC et par la chirurgie elle-même, favorise la fragilité capillaire. Si la majorité des malades tolère ces profondes modifi-cations, un certain nombre d’entre eux présentent un saignement excessif. Les développements de la chirurgie à cœur battant n’ont pas résolu tous les problèmes. Une très grande variabilité de la réponse à ces modi-fications est observée selon les malades. Cette variabilité n’est pas toujours possible à prévoir, même si les connaissances des mécanismes de la coagulation ont grandement évolué ces dernières années. De surcroît, la population à laquelle s’adresse cette chirurgie est en constante évolution du fait du vieil-lissement de la population, des progrès des techniques chirurgicales, de ceux de l’anesthésie ou de la réanimation mais aussi de la cardio-logie interventionnelle et de ceux en matière de thérapeutique médica-menteuse. Elle s’adresse désormais de plus en plus à des malades aux âges extrêmes de la vie, de plus en plus compliqués et polymédica-

mentés qui par le passé auraient été récusés. C’est dans ce contexte en perpétuelle évolution que le rFVIIa a fait son apparition dans le traitement des hémorragies réfractaires post-opératoires. Cet article dans un premier temps de dressera un tableau aussi complet que possible de la problématique de l’hémostase particulière à ce type de chirurgie. Puis il fera le point sur les études encore préliminaires du rFVIIa dans ce domaine. Enfin, en s’appuyant sur la biblio-graphie et les recommandations des sociétés savantes, il essaiera de proposer un arbre décisionnel guidant le choix vers le recours ou non à ce médicament (65).

2. Epidémiologie

2.1. Quelques chiffres (12)

Les besoins estimés en chirurgie cardiaque en France en 2007 sont de 500 à 550 interventions par million d’habitants et par an (soit ramené à 60 millions d’habitants 30 000 à 33 000 par an).




Isabelle Jolivet1, Alexandre Ouattara2, Valérie Chamouard3 et le comité de rédaction

1 Service de pharmacie, Hôpital Pitié Salpétrière, APHP, Paris. 2 Département d'Anesthésie-Réanimation chirurgicale, Institut de Cardiologie, Hôpital Pitié Salpétrière, APHP, Paris. 3 Service de pharmacie, Hôpital Edouard Herriot, Hospices civiles de Lyon. Remerciements : Olivier Bastien (Lyon), Pierre Colinet (Lille), Michel Cosson (Lille), Jean-Luc Fellahi (Caen), Pascal Leprince (Paris), Ivan Philip (Paris), Sylvie Schlumberger (Suresnes).

L e P o i n t s u r

En bref

Le contrôle périopératoire de l’hémostase est l’une des pierres angulaires de la chirurgie cardia-que. La chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle néces-site une anticoagulation efficace, rapidement réversible en fin d’intervention. Elle entraîne chez un certain nombre de malades un saignement excessif. La chirurgie à cœur battant n’a pas résolu tous les problèmes. Par ailleurs la population concernée est de plus en plus nombreuse et âgée, de plus en plus compliquée et souvent polymédicamentée. C’est dans ce contexte que le rFVIIa a fait son apparition dans le traitement des hémorragies réfractaires post-opératoires.

En bref

En France, en 2007 les besoins estimés en chirurgie cardiaque de étaient 500 à 550 interventions par million d’habit-ants. La répartition entre la chirurgie avec circulation extra-corporelle et la chirurgie à cœur battant est très variable d’un centre à l’autre.

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En Ile-de-France, 77 % des malades opérés viennent de leur domicile et 23 % d’une unité de court séjour. Il est observé 5,9 % de mortalité hospita-lière. Les parts respectives de l’activité avec CEC et de celle menée à cœur battant sont difficiles à évaluer et très variables d’un centre à l’autre. La prévalence des ré-explorations chirurgicales postopératoires immé-diates pour saignement en chirurgie coronaire est de 3 % (41). La chirurgie coronaire est l’intervention la plus fréquente en chirurgie cardiaque avec 500 000 interven-tions annuelles aux USA et environ 1 000 000 par an dans le monde (11).

2.2. Enquête du club ARTECC (Anesthésie Réa-nimation Techniques en Chirurgie Cardiaque) En janvier 2001, le club ARTECC a réalisé une enquête prospective portant sur tous les malades adultes de plus de 18 ans, opérés en chirurgie cardiaque, avec ou sans CEC, urgences comprises (mais à l’exclusion des greffes cardiaques) en France, que ce soit dans des établissements publics ou privés. Cela a permis de disposer d’une « photographie » de cette population à l’échelon national. L’étude incluait près d’une centaine de variables et plus particulièrement le type d’intervention réalisée, les caractéris-tiques préopératoires, le traitement préopératoire le type de monitorage mis en place pour l’intervention, le type d’anesthésie, les données concernant la conduite de la CEC, le déroulement des suites opératoires immédiates dont la durée de ventilation artificielle, la durée de séjour en réanimation, les compli-cations post opératoires. Sur les 3 jours, 61/69 des équipes contactées ont participé, 425 fiches ont été

retournées et 399 malades ont été évaluables. Concernant le sujet qui nous intéresse, il est à noter que dans cette population : - la moyenne d’âge des opérés était de 64 ± 13 ans, - 2,5 % des opérés étaient âgés de plus de 80 ans, - 6 % des malades étaient opérés dans l’urgence vraie, 15 % dans l’urgence différée et 7 % pour ré-intervention. La nature de l’intervention dans la population générale étudiée était répartie comme suit : - 50 % pour un pontage coronaire exclusif ; - 28 % pour un geste valvulaire ; - 10 % pour un pontage coronaire associé à un geste valvulaire ; - 12 % pour une chirurgie de l’aorte ; - 13 % pour des interventions consistant en une revascularisation coronarienne exclusive (sans CEC). Concernant les malades faisant l’objet d’interventions sur les coronaires : - l’âge moyen était de 65 ± 10 ans ; - le nombre moyen de pontage par malade était de 2,6 ± 0,9 ; - 13 % de ces interventions seule-ment se faisaient sans CEC ; - la durée moyenne de CEC était de 77 ± 33 minutes avec une durée de clampage de 50 ± 22 minutes - des différences liées au sexe sont notées (les malades de sexe féminin sont plus âgées que les malades de sexe masculin, subissent moins de CEC [chirurgie sans CEC : 25 % pour les femmes versus 10,7 % pour les hommes]) ; - autres différences associées à l’utilisation ou non d’une CEC :

• la créatinine était plus élevée, et l’indice de masse corporelle (IMC) plus bas dans le groupe CEC et, • le nombre de pontages par malade était inférieur et le nombre de malades transfusés était plus faible dans le groupe sans CEC,

- prise d’antiagrégants plaquettai-res : 52 % des malades étaient sous aspirine et 3 % de malades sous ticlopidine.

Concernant les pathologies associées il est relevé : - 12 % de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ; - 54 % d’antécédents d’hyperten-sion artérielle ; - 6 % de diabète insulinodépendant (DID) ; - 23 % de diabète non insulino-dépendant (DNID).

Concernant les malades faisant l’objet d’interventions valvulaires : - 56 % étaient des hommes, l’âge moyen était de 64 ± 15 ans, - 14 % d’urgences vraies ou différée ; - causes majeures = insuffisance mitrale : 35,5 % et rétrécissement aortique : 48,2 %. - nature du geste :

• au niveau mitral : plasties mitrales (46,2 %) et, • au niveau aortique 97,1 % de remplacements valvulaires aortiques (RVA) (dont RVA mécaniques : 57,7 %) ; • 12,7 % des malades étaient sous aspirine et dans cette population 0 % de malades sous ticlopidine.

Concernant les pathologies associées il est relevé : - 7,3 % de BPCO ; - 31,8 % d’antécédents d’hyperten-sion artérielle ; - 1,8 % de DID ; - 10 % de DNID. Concernant la CEC, elle était préférentiellement (à 90 %) utilisée en normothermie ou hypothermie modé-rée dans la chirurgie coronaire ou valvulaire. Cela montre que le recours aux conditions de normothermie progresse à 50 % alors qu’il était minoritaire à 14,5 % dans une étude menée précédemment en 1997. La chirurgie mixte (coronaire plus valvu-laire) se faisait en 2001 encore en hypothermie modérée ou inférieure à 30°C. Il est à noter que l’ARTECC prévoyait d’actualiser ces données mais à notre connaissance, aucune étude française plus récente n’a été publiée.

2.3. Saignement excessif après chirurgie cardiaque

La notion de « saignement excessif » peut se définir comme étant un saignement de plus de 100 ml /h pendant 4 heures ou un saignement de plus de 1000 ml les 24 premières heures (10). La survenue d’un

En bref

En janvier 2001, une enquête française prospective portant sur tous les malades de plus de 18 ans ayant subi une chirurgie cardiaque a permis de disposer d’une « photographie » de la population concernée à l’échelle nationale : type d’intervention, caractéristiques préopératoires, traitement préopératoire, anes-thésie, suites opératoires, compli-cations post-opératoires.

En bref

La définition de saignement excessif est de plus de 100 ml/h pendant 4 heures ou plus de 1000 ml pendant les 24 premières heures. La présence d’un saignement excessif, en per-opératoire ou en postopé-ratoire, est une des principales causes de morbi-mortalité en chirurgie cardia-que. Malgré les techniques de plus en plus performantes, 2 à 4 % des malades auront un saignement excessif.

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saignement excessif est une des causes de morbi-mortalité en chirurgie cardiaque (41). Il peut survenir : - soit en per opératoire et rendre la fermeture du malade impossible ; - soit en post opératoire. Les malades repris au bloc après intervention pour motif de saigne-ment ont un risque 4 fois supérieur de mortalité mais également d’infection sternale. Cette chirurgie mobilise une grande partie des stocks de sang disponibles [encore de l’ordre de 30 % aux USA en 2007 (10)]. Malgré la mise au point de techniques de plus en plus performantes visant à réduire le saignement péri opératoire en chirurgie cardiovasculaire telles que la chirurgie à « cœur battant » ou avec CEC mais en conditions de normo-thermie ou/et avec l’emploi d’anti-fibrinolytiques, il reste un pourcentage incompressible de l’ordre de 2 à 4 % de malades chez qui il sera malgré tout observé un saignement excessif. Une étude prospective réalisée sur une cohorte canadienne de 9215 malades ayant bénéficié d’une chirurgie cardiaque entre 1999 et 2003 a montré une corrélation entre la survenue d’une hémorragie massive (définie comme ayant nécessité la transfusion d’au moins 5 unités de concentrés de globules rouges (CGR) à J1 et la mortalité. Après ajustement des données, le risque est selon l’auteur majoré par un facteur 8,1 (39). D’où l’intérêt majeur d’une stratégie nouvelle.

2.4. Physiopathologie de l’hémorragie et probléma-tiques spécifiques à la chirurgie cardiaque ou vasculaire

Le risque d’hémorragie après chirurgie cardiaque a une double origine : une origine chirurgicale, qui se traduit par un saignement généralement localisé à un seul site et une origine multifactorielle ayant pour origine l’hémodilution et une défaillance des processus de la coagulation et qui génère un saigne-ment plus diffus. La reperfusion du myocarde après revascularisation coronaire est associée à une réponse inflammatoire diffuse caractérisée par le relargage de cytokines pro-inflammatoires, l’activation de com-plément, des neutrophiles et des plaquettes ayant pour conséquence l’initiation de thrombose intracel-lulaire (8, 17).

Cette cascade de réactions immuni-taires augmente les perturbations de la coagulation, la perméabilité vasculaire et la lésion ischémique qui caractérise la période qui suit le pontage (30).

Ce phénomène est plus particu-lièrement aggravé sous CEC, qui entraîne un contact plus ou moins prolongé entre le sang et des surfaces synthétiques, et est source de dysfonction plaquettaire, d’hémo-dilution, d’activation de la fibrinolyse, de consommation de facteurs de la coagulation et d’hypothermie. Tous ces mécanismes concourent à une perturbation globale de l’hémostase. Il en résulte un saignement excessif qui débute généralement durant l’intervention.

2.4.1. Facteurs d’origine non chirurgicale

2.4.1.1. Pathologies sous-jacentes interférant avec l’hémos tase

- insuffisance hépatique (notam-ment liée à un bas débit), - insuffisance rénale, - âge avancé, - malade préalablement sous assistance circulatoire (ballon de contre pulsion, cœur artificiel ou ECMO) qui elle-même engendre insuffisance hépatique, rénale, anémie et consommation de facteurs à relier au contact du sang avec du matériel étranger.

2.4.1.2. Prise de médicaments

Un certain nombre de médicaments, fréquemment utilisés dans la population concernée peuvent favoriser le saignement :

- anticoagulants oraux ;

- antiagrégant plaquettaires : aspi-rine, clopidogrel, voire association des deux chez le coronarien.

L’augmentation du risque hémorra-gique lié à la prise d’antiagrégants plaquettaires chez les malades coronariens a conduit, dans un premier temps les cliniciens, à l’arrêt préopératoire de ces médicaments, notamment en cas de chirurgie coronaire. Mais un certain nombre d’études a mis en évidence un risque hémorragique modeste au regard du risque d’occlusion coronaire post-chirurgicale ou de complication ischémique pré et post-pontage.

Une revue de la littérature publiée en 2005 a fait le point sur la fréquence, la nature des complications hémorragiques ou ischémiques à partir des études publiées entre 1970 et 2003 sur les malades traités par AAP et ayant subit une chirurgie coronaire. Le but était de voir à grande échelle quelle était l’influence des AAP sur le saignement en vue d’établir des recommandations sur les stratégies à adopter pour le minimiser. Les auteurs concluent qu’en cas de pontage programmé chez le malade en état stable, il peut être raisonnable de suspendre le traitement 3 jours avant seulement avant l’intervention, en s’appuyant sur les données biologiques (recons-titution d’un stock de plaquettes suffisant théoriquement en 3 jours) et le reprendre dans les 6 heures suivant l’intervention (11).

Concernant la chirurgie à coeur battant, il a été envisagé de maintenir le clopidogrel dans la mesure ou cette chirurgie est considérée moins hémorragique. Cette attitude est controversée. De plus retarder la chirurgie chez un malade ayant reçu du clopidogrel jusqu’au retour à la normale des fonctions plaquettaires augmente le risque d’hémorragies et rallonge l’hospitalisation chez le malade en situation instable avec l’impossibilité, en cas de besoin, de revasculari-sation d’urgence. Une étude a comparé les suites opératoires de malades ayant un pontage à cœur battant entre 2000 et 2002 qui avaient reçu (n = 281) ou non (n = 1291) du clopidogrel avant opération à l’aide d’une analyse avec un score de propension.

En bref

Après chirurgie cardiaque, le risque hémorragique peut avoir 2 origines : chirurgicale et/ou multi-factorielle. Les facteurs non chirur-gicaux pouvant intervenir sont les pathologies sous-jacentes jouant sur l’hémostase, ainsi que les traitements associés et leur possible arrêt en pré-opératoire. Parmi les facteurs liés à l’acte chirurgical, l’utilisation d’une circulation extracorporelle peut être un facteur de risque. L’alternative à cœur battant a permis de résoudre certains problèmes avec notam-ment une anticoagulation beaucoup moins importante.

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Le groupe clopidogrel montre un risque accru de saignement objectivé par plus de reprises chirurgicales et des besoins transfusionnels en érythrocytes et plaquettes significa-tivement plus élevés. En revanche, la mortalité n’était pas significativement différente dans les 2 groupes (29).

- anti-Gp IIb IIIa administrés préalablement au cours du séjour hospitalier, - thrombolytiques, - HBPM en préopératoire car une étude a montré que ce traitement augmentait le saignement post opératoire.

2.4.2. Facteurs liés à l’acte

Certains facteurs influent sur le risque hémorragique lié à la chirurgie cardiaque.

- Rôle de la circulation extra-corporelle

Le développement au siècle dernier des techniques de la CEC, de la protection myocardique et de la cardioplégie a permis aux chirurgiens d’avoir accès aux structures intra et extracardiaques mais au prix de traumatismes sanguins, du déclen-chement d’une série de réactions inflammatoires, d’un flux non pulsatile et du risque d’embolies d’air ou de débris chirurgicaux. Sur le plan de l’hémostase, la CEC entraîne une activation des facteurs de la coagulation et des altérations plaquettaires car les membranes artificielles au contact desquelles le sang se trouve dans le circuit sont de puissants stimuli pour la coagulation. C’est pourquoi la CEC nécessite une anticoagulation rapide à mettre en œuvre, prédictible, facile à contrôler, profonde et surtout rapidement réversible. Le recours à l’héparine non fractionnée (HNF) demeure la référence après plus de 45 ans de recherches (53, 65).

Par ailleurs, les anomalies de la coagulation et de la fibrinolyse directement associées à la CEC ont fait l’objet de nombreuses études afin de comprendre le mécanisme de survenue de fréquentes hémorragies péri opératoires grevant le devenir des malades de chirurgie cardiaque. D’importants changements sont remarqués concernant la numération et les fonctions plaquettaires, mais aussi les concentrations des d-dimères et du fibrinogène. Les

plaquettes jouent un rôle majeur dans le maintien de l’hémostase postopératoire immédiate et leur dysfonction est à l’origine des saignements au cours de cette période.

Les anomalies transitoires sont liées à l’activation plaquettaire par pas-sage à travers des membranes synthétiques et au contact des surfaces non-endothéliales du circuit de CEC et déclenchent secondaire-ment le relargage et la déplétion des granules alpha.

Les anomalies plaquettaires peuvent également être mises en relation avec l’activation de la coagulation et de la fibrinolyse soit par la CEC soit par la déplétion en granules alpha. Une étude (43) a montré que la durée de la CEC avait une incidence directe sur le volume du saignement mesuré 2 heures après la fin de la CEC et relient cette observation à la dysfonction plaquettaire secondaire aux aspirations de cardiotomie.

- Chirurgie sans CEC dite à « cœur battant »

Depuis quelques années, une alternative à la CEC en chirurgie coronaire a été mise au point et progressivement de plus en plus utilisée : elle est dite chirurgie « à cœur battant » (ou off-pump chez les anglo-saxons) (57).

Dans cette chirurgie, certains phénomènes délétères sont évités ou limités tels que le contact du sang avec des surfaces artificielles de la machine ou des surfaces de l’oxygénateur, les aspirations de cardiotomie et les filtres. De plus en phase opératoire, l’anticoagulation nécessaire est beaucoup moins importante. L’espoir étant, en les évitant, de réduire la survenue des effets délétères pour les malades en matière de pronostic et par là également de réduire les coûts notamment ceux liés aux besoins transfusionnels.

Une revue de la littérature datant de 2006 et qui s’intéressait à ce domaine (60) comparant chirurgie avec et sans CEC a montré qu’effectivement la chirurgie à cœur battant, réduisait de manière significative le saignement et les besoins transfusionnels allogéniques.

Mais en revanche, cette évolution ne règle pas tous les problèmes d’hémostase, notamment elle ne résout pas le problème de coagulopathie ayant son origine dans le syndrome inflammatoire.

- Chirurgie redux (malades reve-nus pour une 2ème chirurgie) ou tridux (malades revenus pour une 3ème chirurgie) Elle augmente notablement le risque hémorragique.

- Chirurgie complexe : chirurgie de l’aorte ascendante, chirurgie com-binée qui nécessitent des CEC particulièrement longues.

- Chirurgie d’urgence et en particulier dissection aortique et endocardite 2.4.3. Facteurs liés à la gestion de l’acte

Arrêt du traitement en pré-opératoire

- L’arrêt de l’aspirine n’est plus indiqué chez le coronarien. Certaines équipes n’arrêtent pas non plus le clopidogrel dans la primo-chirurgie coronaire (55). De surcroît, l’arrêt est impossible dans l’urgence.

- Relais d’un antivitamine K (AVK) par l’héparine. Dans certains cas (urgence, TP non équilibré), il est possible d’utiliser du PPSB (complexe prothrombinique).

- Relais d’une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) vers une héparine non fractionnée : certains proposent d’utiliser un traitement par antifibrinolytiques.

- Rôles de l’hypothermie, du pH et de la calcémie

L’hypothermie altère les fonctions plaquettaires, altère la coagulation (une baisse de 1°C s’accompagne d’une baisse de la fonction de 10 %), induit une inhibition enzymatique et favorise la fibrinolyse. Une tempéra-ture corporelle inférieure à 34°C compromet la coagulation mais cela n’est pas objectivé par les tests d’hémostase de routine qui sont effectués à 37°C. Les troubles de la coagulation sont aggravés par l’acidose provoquée par une inadéquation des apports d’oxygène aux tissus (71).

- Autres facteurs favorisants

Les enfants de moins de un an sont plus sensibles à l’effet de dilution des facteurs de coagulation (50).

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- Utilisation de colles biologiques

Très lié aux habitudes des praticiens, le recours aux colles biologiques a essentiellement une action sur le saignement de nature chirurgicale par une action hémostatique directe. - Neutralisation de l’héparine par la protamine en fin d’inter-vention

L’héparine non fractionnée sodique (HNF) reste l’anticoagulant de référence pour l’anticoagulation peropératoire de chirurgie cardiaque.

En raison des importants stimuli procoagulants lors de la CEC, des doses massives sont utilisées pour éviter à la fois la formation de thrombus dans les circuits et le champ opératoire et pour éviter la consommation de facteurs.

Une étude du Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT) de 1998 a montré qu’il n’y a pas de protocole commun universellement reconnu entre les centres. En chirurgie à cœur ouvert, le plus souvent, une dose initiale de 300 à 400 UI/kg est administrée avant le branchement de la CEC et d’éventuelles injections complémen-taires sont réalisées de façon à maintenir tout au long de la CEC, un

temps de coagulation activé (ACT) sur sang total > 420 secondes.

Il s’agit de trouver un équilibre entre le risque hémorragique et le risque de thrombose du circuit et celui de consommation incontrôlée de facteurs V et VIII, fibrinogène, plas-minogène antithrombine, plaquettes responsable d’une diminution du pool circulant qui pourrait être responsable d’une hypocoagulabilité en postopératoire. En chirurgie à cœur battant la tendance est à l’utilisation d’une dose de 150 UI/Kg avant le premier clampage mammaire et 150 UI/Kg à la fin des pontages avec un objectif de TCA compris entre 350 et 400 secondes (7). 2.4.4. Facteurs liés à la gestion périopératoire

Les facteurs pouvant intervenir dans la gestion périopératoire, on trouve :

- les solutés de remplissage qui entraînent une certaine hémodilution voire des effets pharmacologiques propres ;

- la reprise des agents anti-plaquettaires (AAP) comme le clopidogrel ou l’aspirine en post-opératoire avec un risque d’aug-mentation du saignement (13, 32).

2.5. Prise en charge conventionnelle du risque hémorragique (45)

Le traitement pharmacologique est soit préventif soit curatif et dans ce cas mis en oeuvre après avoir éliminé une cause chirurgicale.

2.5.1. Traitement à visée hémostatique

2.5.1.1. Antifibrinolytiques

Aprotinine Lors des procédures complexes à haut risque hémorragique il était devenu d’usage d’administrer de manière prophylactique selon le

Physiopathologie des troubles de l’hémostase liés à la CEC

HEMODILUTION

- Rinçage CEC (cristalloïdes, colloïdes)

- Liquide de cardioplégie

- Utilisation des laveurs cellulaires (avec perte de plaquettes et de facteurs de coagulation)

ACTIVATION

- Liée au contact o XIIa, Kallikreine

- Activation de facteur tissulaire o Dommage tissulaire o Lié aux monocytes o Aspiration péricardique

- Activation de la fibrinolyse o Augmentation du tPA via les cellules endothéliales et la cavité péricardique

o Activation intrinsèque o Héparine ou protamine

CONSOMMATION

- liée à la thrombine

- liée à la plasmine

- liée à l’inflammation o Elastase o Complément o Complexes plaquettes / globules blancs

- Mécanique o Oxygénateur, cardiotomie, pompes, filtres

Figure 1. Physiopathologie des troubles de l’hémostase liés à la CEC (d’après 53)

En bref

La prise en charge conventionnelle du risque hémorragique à titre soit préventif, soit curatif, peut être : - à visée hémostatique avec les antifibrinolytiques (aprotinine, aci-de tranexamique, acide epsilon amino-caproïque, neutralisation de l’héparine par la protamine, desmopressine) ; - à visée substitutive avec la transfusion de concentré de globules rouges, de concentrés plaquettaires, ou de plasma frais congelé ; - une ré-exploration chirurgicale.

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schéma posologique dit « Royston » ou « pleine dose » (62). - une dose de charge d’aprotinine de 2 MUI suivie ; - d’une dose d’entretien de 500.000 UI/heure à la seringue électrique et ; - d’une seconde dose de 2 MUI dans le circuit de CEC. Ce schéma visait à maintenir une concentration plasma-tique suffisante pour inhiber la kallicréine pendant la CEC. Plus récemment, des protocoles à « demi dose » se sont révélés efficaces chez des malades à risque de saignement.

L’innocuité de l’aprotinine a été remise fortement en question par plusieurs études observationnelles récentes (35, 49). Ces études rap-portaient un risque accru d’insuf-fisance rénale associé à une surmor-talité. Ces études allaient à l’encontre de plusieurs études prospectives randomisées et de méta-analyses initiales démontrant l’absence d’effets indésirables majeurs à l’utilisation de l’aprotinine (5, 46, 63, 64). La publication de ces résultats récents imposait déjà de réserver l’utilisation de l’aprotinine aux malades à très haut risque hémor-ragique. Il faut noter que la FDA a récemment redéfini les bonnes pratiques de l’utilisation de l’aprotinine www.fda.gov /medwatch/report.htm.

Une étude canadienne randomisée multicentrique en aveugle, contrôlée visant à comparer chez des malades à fort risque hémorragique, en terme d’efficacité et de sécurité, l’aprotinine à haute dose, l’acide tranexamique et l’acide epsilon aminocaproïque a été interrompue par suite de la consta-tation lors de l’analyse intermédiaire d’une surmortalité dans le groupe aprotinine. Les détails viennent d’en être publiés. Cette étude (21) commanditée par Bayer Pharma dont la méthodologie est irréprochable va devoir induire soit un retrait définitif du marché français, soit de nouvelles recommandations sur l’usage de ce médicament émanant des autorités de tutelle.

Acide tranexamique L’acide tranexamique peut-être une alternative à l’utilisation de l’apro-tinine. Le choix d’une posologie est problématique puisque les doses utilisées sont extrêmement variables selon les publications (allant de 10 à 100 mg/kg) en periopératoire. Des schémas posologiques plus clairs devraient être publiés au courant de l’été sous l’égide de l’AFFSaPS.

Acide epsilon-aminocaproïque Il n’est pas commercialisé en France.

2.5.1.2. Neutralisation de l’hépa-rine par la protamine

Durant la CEC, l’anticoagulation est maintenue constante de sorte que l’activated clotting time ou temps de coagulation activé (ACT) soit supé-rieur à 420 secondes par adminis-tration répétée d’héparine. L’effet de l’héparine est antagonisé à l’arrêt de la CEC par de la protamine.

Desmopressine (56) La desmopressine ou 1-deamino-8-D-arginine vasopressine ou dDAVP (MINIRIN®) est un analogue synthé-tique de la vasopressine initialement utilisé pour le traitement du diabète insipide pitresso sensible d’origine centrale ou pour le traitement préventif des hémorragies chez des hémophiles ou des malades de Willebrand. Dans ce cas, son administration vise à augmenter le relargage de facteur VIII chez l’hémophile modéré ou de FcVW chez les malades de Willebrand de type I. Chez le volontaire sain également, l’administration des dDAVP augmente de façon rapide mais transitoire ce relargage à partir des pools de stockage intracellulaires des cellules endothéliales. Cet effet est mis à contribution pour réduire le temps de saignement de malades ayant certaines anomalies plaquettaires (insuffisants rénaux chroniques, malades traités par aspirine). La dose administrée est de 0,3 µg/kg IV sur 20 min. La CEC entraînant des altérations plaquettaires, la dDAVP a également été essayée dans des chirurgies majeures dont notamment la chirurgie cardiaque sous CEC et ce chez des malades sans anomalie de l’hémostase préexistante et avec des résultats contradictoires.

Deux méta-analyses ont essayé de faire le point. Seule celle de l’International Study Group of Peri-Operative Transfusion a conclu que la dDAVP était certes sans effet sur le nombre de malades devant être transfusés mais suggérait néanmoins un possible effet bénéfique et à confirmer pour les malades traités par aspirine (47). Ces 2 méta-analyses ont également noté un risque majoré d’IDM péri-opératoires et c’est pourquoi il convient d’être particuliè-rement prudent surtout lorsqu’il s’agit de malades présentant une maladie coronaire ou artérielle. Cette stratégie

est de nos jours abandonnée par la plupart des équipes.

2.5.2. Traitement à visée substitutive

Il consiste en la transfusion de CGR de sorte que l’hématocrite soit maintenu au dessus de 24 %, de transfusion de concentrés plaquet-taires afin de maintenir les plaquet-tes au dessus de 50 000/mm3, de transfusion de PFC si le TQ est < 50% pour apporter des facteurs de coagulation voire de concentré de fibrinogène pour maintenir le fibrino-gène au dessus de 0,8 à 1 g/L.

2.5.3. Ré-exploration chirur-gicale

En cas d’hémorragie menaçant le pronostic vital et réfractaire au traitement dit conventionnel, il peut être décidé d’effectuer une réexplo-ration chirurgicale afin de traiter une éventuelle cause chirurgicale au saignement. Néanmoins cette prise de décision est importante car peut en elle-même aggraver les ano-malies de l’hémostase. De plus, la ré-intervention a été identifiée comme un facteur de risque indépendant de morbi-mortalité postopératoire (41).

2.6. Analyse des données

Nous disposons à ce jour de la littérature qui ne comporte que : - quelques séries rapportées et essais cliniques de méthodologie imparfaite ; - un seul essai pilote, en double aveugle, publié.

Cf. tableaux 1 à 18.

Il est à noter qu’un essai en double aveugle est en cours. Les données communiquées oralement obtenues à partir d’un observatoire national placé sous l’égide de la Société Française de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire, mené sur une période de 2 ans (2005-2007) re-groupant 209 cas d’utilisation dans le cadre des hémorragies graves, réfractaires aux thérapeutiques habi-tuelles et ce au niveau national. Cet observatoire semble confirmer une efficacité thérapeutique du rFVIIa avec un recours à une posologie moyenne de 80 µg/Kg en une dose (donc légèrement supérieure à celle déduite de la littérature). Au total, des essais complémentaires de méthodologie plus rigoureuse restent nécessaires pour conclure sur la dose optimale à utiliser.

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Tableau 1. Etude prospective randomisée sur l’efficacité d’une dose de rFVIIa en prophylactique chez des enfants de moins de 1 an (17)

Elective administration in infants of low-dose recombinant activated factor VII (rFVIIa) in cardiopulmonary bypass surgery for congenital heart disease does not shorten time to chest closure or

reduce blood loss and need for transfusions: a randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled study of rFVIIa and standard haemostatic replacement therapy versus standard haemostatic

replacement therapy. – 2006 (17)

Méthodologie

Objectif Evaluer l’efficacité de l’administration prophylactique d’une dose de rFVIIa en chirurgie cardiaque pédiatrique sous CEC chez des enfants de moins de 1 an opérés pour maladie cardiaque congé-nitale (choix de l’âge en raison de l’effet particulièrement délétère de la dilution des facteurs de coagulation liée à la CEC dans cette population). Type d’étude Etude prospective, randomisée contre placebo en groupes parallèles et en double-aveugle en complément d’une thérapie hémostatique de substitution standard. Schéma posologique 40 µg/kg vs placebo (1ère dose administrée juste après la neutrali-sation de l’héparine par la protamine, éventuellement renouvelée à la 20ème minute voire une 3ème dose administrée après fermeture) + traitement hémos-tatique et protocole transfusionnel selon standards. Durée de l’étude Dates d’inclusion non précisées. En théorie suivi 6 semaines après l’acte chirurgical.


Inclusion Enfants < 1 an subissant une chirurgie cardiaque sous CEC pour maladie cardiaque com-plexe congénitale. Exclusion Insuffisance hépatique, anoma-lies de l’hémostase connues, antécédents de traitement par les rFVIIa, traitement par antifibrinolytiques, procédure de Norwood, malades sous assistance ventilatoire, sepsis préopératoire, coagulopathie préopératoire, espérance de vie < 3 mois, suspicion d’allergie, Hypersensibilité aux protéines de souris, hamster et boeuf. Évaluation Critère principal : délai de fermeture thoracique après neutralisation de l’héparine par la protamine (choisi car le plus facile à mesurer) exprimé en minutes Critères secondaires : - Besoins transfusionnel en : CGR, plaquettes, PFC. - Pendant la chirurgie et au décours des 48 et 72 heures post chirurgie. - Pertes sanguines en ml/kg. au cours de la chirurgie puis des 12 premières heures lui faisant suite. - Effets indésirables.

Résultats

82 malades inclus : 42 malades groupe rFVIIa ; 40 malades groupe placebo.

Groupes homogènes 6 malades exclus de l’analyse en ITT car n’ont pas pu recevoir le traitement assigné (erreur de l’opérateur).

Groupe rFVIIa 40 malades ; âge moyen 4,0 mois, poids moyen 5,2 kg, durée de chirurgie moyenne 236,1 ± 75,09 min, posologie moyenne : 63 µg/kg ; 22 malades ont reçu 2 doses.

Groupe placebo 36 malades (sauf 1 pour le temps de fermeture moyen non relevé donc exclu de l’analyse pour ce paramètre) ; âge moyen 3,9 mois, poids moyen 5,3 kg, durée de chirurgie moyenne 233,4 ± 67,51 minutes ; posologie moyenne : 55,56 µg/kg, 12 malades ont reçu 2 doses.

Critère principal Groupe traité : 98,825 min ± 27,27 min versus groupe placebo : 55,314 min ± 29,15 min. En fait, le temps de fermeture est significativement allongé dans le groupe traité ; p = 0,0263

Critères secondaires Pertes sanguines à 12 h non différentes ; 15,2 ml/kg groupe traité vs 12,7 ml/kg placebo (p = 0,103) Besoins transfusionnels : différence NS. Effets indésirables majeurs : identiques dans chaque groupe. Aucun accident thromboembolique. Au final, seuls 41 malades ont pu avoir un suivi à la 6ème semaine. Même dans cette population, le temps de fermeture était allongé dans le groupe traité par rapport au group placebo (p = 0,515).


Aucun bénéfice n’est relevé dans cette population dans le groupe traité en prophylactique par 40 µg/Kg. Hypothèses avancée : dose inefficace chez ces enfants chez qui la clairance est par ailleurs plus élevée que chez l’adulte.

Conclusion CNHIM

Quelques erreurs majeures dans le déroulement de l’étude amenuisent les effectifs. Intérêt : c’est la seule étude randomisée chez le nouveau-né (population particulière plus sensible à l’effet de dilution lié à la CEC) qui met en évidence l’inefficacité de la prophylaxie à la dose utilisée.

CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; ITT : intention de traitement ; PFC : plasma frais congelé

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Tableau 2. Etude randomisée en double aveugle sur l’efficacité et la sécurité du traitement prophylactique par rFVIIa (15)

Activated recombinant factor VII after cardiopulmonary bypass reduces allergenic transfusion in complex non-coronary cardiac surgery: randomized double blind placebo-controlled pilot study - 2005 (15)

Méthodologie

Objectif Evaluer l’efficacité du rFVIIa en traitement prophylactique pour réduire les besoins transfusionnels et sa sécurité d’emploi.

Type d’étude Etude pilote randomisée en double aveugle versus placebo.

Schéma posologique rFVIIa 90µg/kg ou placebo après CEC après antagonisation de l’héparine.

Procédure selon protocole habituel : Aprotinine : 2 M KUI IV au début de l’intervention, anticoagulation standard et dose identique dans le priming puis 500 000 KUI/h durant l’intervention ACT > 800 secondes (le réactif étant exceptionnellement de la chélite). Cell-saver ré-administration si Hb < 7 g/dl. Protamine en fin d’intervention : 4mg/kg puis rVIIa ou placebo. Pas de transfusion (allo ou auto) durant les 10 minutes suivantes. Après déclampage ré administration du volume résiduel de CEC dans le cell-saver et retransfusion de l’ensemble. Cible : maintenir Hb > 8,5 g/dl.

Durée de l’étude 2 jours après l’administration chez le dernier malade Pour 1 malade donné : jusqu’à la sortie


Inclusion - Malades de 18 ans ou plus devant faire l’objet d’une opération chirurgicale cardiaque complexe non coronaire, chirur-gie valvulaire multiple, crosse aortique et intervention sur endocardite ou dissection aortique ; - Consentement écrit.

Exclusion - MTE récente car le facteur tissulaire est exprimé sur le site de l’athérome coronaire, - Refus de la transfusion, allogénique ou de l’adminis-tration de produits sanguins.

Évaluation - Critère principal - Nombre de malades allo transfusés ; - Nombre total d’unités de CGR transfusées ou autres produits sanguins ; - Effets secondaires. - Hémoglobine, plaquettes, fibrinogène, INR, APTR ;

Remarque : Saignement excessif : . Soit > 4 ml/kg.h n’importe quand ; . Soit > 2 ml/kg.h durant 2 h ; . Soit > 5 ml/kg.h durant les 4 1ères heures post opératoire ;

Résultats

24 malades sélectionnés : 20 ayant donné leur consentement pour participer.

Groupe rFVIIa 10 inclus et 9 évaluables dans le groupe rFVIIa (1 violation de protocole – ouverture du code de randomisation par suite de saignement et transfusion de 72 unités de CGR + reprise) ; 2/9 malades transfusés ; 13 CGR et produits sanguins utilisés.

Groupe placebo 10 inclus et 10 évaluables dans le groupe placebo ; 8/10 malades transfusés ; 105 CGR et produits sanguins utilisés.

Analyse 2/9 malades transfusés rVIIa ; 8/10 malades transfusés placebo (RR 0,26 – p = 0,037) 13 CGR et produits sanguins utilisés rVIIa ; 105 CGR et produits sanguins utilisés placebo. Pas de différence sur hémoglobine, plaquettes, INR, APTR à l’inclusion mais plaquettes plus élevées chez les rFVIIa avant et après administration.

Pas d’impact sur durée de séjour (en unité de soins intensifs ou durée totale d’hospitalisation).

Coût des PSL allogéniques : - dans le bras placebo 10.000 £ - dans le bras rVIIa 2.000 £ mais le coût du rVIIa est de 32.000 £ L’emploi du rVIIa aurait économisé 92 PSL et réduit de risque de transfusion allogénique de 74 %

Conclusion des auteurs Cette étude met en exergue un rôle potentiel du rVIIa mais pour connaître la réelle efficacité et la sécurité, il convient de faire des études supplémentaires.

Conclusion CNHIM Il s’agit d’une étude pilote et les auteurs expliquent qu’un effectif de 32 malades évaluables par groupe aurait été nécessaire pour mettre en évidence une diminution de 40 % du risque d’être transfusé chez ce type de malades avec une puissance de 80 % et un risque d’erreur de 5 %. Ils signalent plusieurs biais : Numération de plaquettes identiques à l’inclusion mais plus élevées dans le groupe rFVIIa avant et après l’administration du rFVIIa :

Sévérité plus importante du groupe placebo (plus de simples valves dans le groupe traité) Poids moyen des malades plus important pour le groupe rFVIIa. Or un faible poids est corrélé avec un risque plus élevé de transfusion.

Impossibilité de disposer de protocole transfusionnel précis dans les situations hémodynamiques instables minimisé par le TEG et static coagulation tests.

Certains malades ont développé une coagulopathie après la protamine � dose inappropriée ? (mais dose utilisée en routine)

Certains malades ont peut-être été exposés au rFVIIa de façon inutile. De plus, le malade exclu pour « violation du protocole a été transfusé ». La conclusion des auteurs semble appropriée.

APTR : activated partial thromboplastin ratio ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; Hb : hémoglobine ; INR : International Normalized Ratio ; PSL ; produits sanguins labiles ; RR : risque relatif.

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Tableau 3. Etude rétrospective d’une série de cas évaluant l’efficacité et la sécurité du rFVIIa en cas d’hémorragies réfractaires (37)

Recombinant factor VIIa for intractable blood loss after cardiac surgery: a propensy score-matched case-control analysis. – 2005 (37)

Méthodologie Objectif Evaluer la sécurité et l’efficacité du rFVIIa dans le traitement de sauvetage des hémorragies réfractaires en chirurgie cardiaque. Type d’étude Etude rétrospective d’une série de cas traités versus une série de cas contrôles concurrents sélectionnés dans une base de données appariés sur le score de propensité. Schéma posologique 4,8 mg en bolus IV (environ 70 µg/kg) pour les malades avec hémorragie sévère incontrôlable. 2,4 mg (environ 35 µg/kg) pour les malades avec saignements moins graves. 62 µg/kg en moyenne. Durée de l’étude Les cas traités l’ont été sur une période de « recrutement » de 16 mois.

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades de chirurgie cardiaque présentant une hémorragie incontrôlable entre novembre 2002 et février 2004 alors que durant la même période un collectif de 2225 adultes ont été opérés. Évaluation - Pertes sanguines, - Besoins transfusionnels, - Recueil des effets indésirables majeurs.


La plupart des malades traités sont répondeurs. La dose de 2,4 mg est efficace chez 2/3 des malades et les auteurs proposent de garder ce schéma posologique sauf pour les cas les plus sévères. Les auteurs soulignent l’absolue nécessité d’éliminer au préalable une cause chirurgicale. En ajustant les populations sur le risque, les complications sont comparables entre les 2 groupes mais on observe 4 AVC dans le groupe traité contre 1 dans le groupe contrôle. Nécessité d’études complémentaires randomisées et contrôlées.

Conclusion du CNHIM

Ces cas sont communs avec ceux de l’étude de 2006 (40). Y aurait-il une tendance à la thombogénicité du rFVIIa malgré l’emploi de plus faibles doses ?

Résultats Groupe traité n = 51 ; contrôle n = 51 Tous les malades ont reçu des antifibrinolytiques.

Dose initiale de 4,8 mg : 7/51 Posologie initiale : 62 ± 13 µg/kg en moyenne. 1/7 nécessitent une seconde dose de 4,8 mg mais une cause chirurgicale est retrouvée.

Dose initiale de 2,4 mg : 44/51 Posologie initiale : 37 ± 9 µg/kg en moyenne. 13/44 nécessitent une seconde dose de 2,4 mg mais une cause chirurgicale est retrouvée chez 3 de ces 13 malades. L’intervalle moyen est de 2,5 heures entre les 2 doses (de 1 à 5 h).

Comparaison à la population témoin appariée Saignement massif chez 92 % des malades traités et 60 % de la population témoin appariée. 60 % des malades traités ont été ré-explorés (40% dans la population témoin).

19/51 malades traités le sont au bloc chez 19/19 le rFVIIa a été suffisamment efficace pour permettre la fin de l’intervention.

32/51 malades traités le sont en unité de soins intensifs idem Réduction du saignement dans l’heure suivante : > 25 % chez 28/32 soit 87 % des malades > 33 % chez 24/32 soit 75 % des malades > 50 % chez 19/32 soit 59 % des malades

Réduction des transfusions Produits sanguins (tous PSL confondus) avant : 31 (22-43) ; après : 2 (0-8) soit p < 0,0001 CGR avant : 8 (6-12) ; après : 2 (0,3) soit p < 0,0001

7 (15 %) décès dans la série de malades traités 1 décès par embolie pulmonaire, 2 chocs cardiogéniques, 1 défaillance multiorgane (MOF), 1 arrêt cardiaque, 1 thrombopénie induite à l’héparine de type 2, 1 sepsis. Même incidence de décès dans la population témoin appariée. 7 décès (15 %) dans la population témoin

Effets secondaires liés au traitement 4 AVC, 1 décès précédemment évoqué par embolie pulmonaire.

AVC : accident vasculaire cérébral ; CGR : concentré de globules rouges ; MOF : défaillance multiorgane ; PSL : plasma frais congelé.

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Tableau 4. Etude cas contrôle pour évaluer l’innocuité du rFVIIa en cas de pertes sanguines excessives réfractaires (40)

Determinants of complications with recombinant factor VIIa for refractory blood loss in cardiac surgery. – 2006 (40)

Méthodologie Objectif Evaluer l’innocuité du rFVIIa dans les pertes sanguines excessives réfrac-taires après chirurgie cardiaque. Type d’étude Etude cas contrôles concurrents. Schéma posologique Posologie initiale : 2,4 à 4,8 mg en fonction de la sévérité ; renouvelé éventuellement 30 à 60 minutes après si le saignement excessif continu (> 100 ml/h). Durée de l’étude Novembre 2002 à Avril 2005.

Inclusion/Evaluation Inclusion Parmi les 4630 malades opérés dans le centre durant cette période, 655 ont présenté une perte sanguine excessive réfractaire Groupe traité : 114 malades consécutifs de cardiochirurgie avec pertes sanguines exces-sives réfractaires ayant reçu du rFVIIa. Contrôle : 541 malades consécutifs avec pertes san-guines excessives réfractaires mais non traités. Définition de réfractaire : - cause chirurgicale exclue, - malades traités par anti-fibrinolytiques, - au moins 5 Unités de plaquettes ou 4 unités de PFC, - essais de correction des tests de coagulation et de l’hématocrite. Évaluation Critère principal : critère composite incluant = AVC ; infarctus du myocarde ; insuf-fisance rénale aiguë ; throm-bose majeure.

Résultats Groupe traité : 114 malades (posologie : 56 ± 25 µg/Kg) divisés en : - traitement précoce : rFVIIa administré alors que le malade a reçu 8 CGR ou moins (posologie : 54 ± 22 µg/Kg). - traitement tardif : rFVIIa administré alors que le malade a reçu plus de 8 CGR (posologie : 58 ± 30 µg/Kg). Contrôle : 541 malades Résultats : Critère combiné effet indésirable : Non traité = 24 % (129/541) Traité précoce = 30 % (20/66) Traité tardif = 60 % (29/48). L’administration de rFVIIa semble augmen-ter le risque de plus de 2 fois (OR 2,41 ; 95% CI : 1,58-3,67). Cependant seul le traitement tardif est associé à une augmentation du risque. Et celui-ci disparaît après ajustement du risque lié aux malades. Après ajustement sur les cofacteurs de risque, le rFVIIa n’est plus associé à aucune augmentation du risque d’effets indésirables (OR 1,04 ; 95 % CI 0,60-1,81). De plus le risque ajusté est inférieur dans le groupe traité précocement : (early vs late OR 0,41 ; 95 % CI 0,18 -0,92).


Cette étude suggère que les malades présentant une hémorragie pourraient bénéficier d’un traitement précoce par le rFVIIa. Toutefois il ne s’agit que d’une étude observationnelle qui doit être confortée par une étude prospective randomisée et à plus large échelle.

Conclusion DU CNHIM

51 malades ont déjà été publiés dans une autre étude (37 ; p. 48). Les résultats tendent à montrer que les malades étaient loin d’être homogènes, pour que l’ajustement inverse les effets ! AVC : accident vasculaire cérébrale ; CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congelé.

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Tableau 5. Etude cas contrôle historique pour tester l’efficacité du rFVIIa à faibles doses dans les hémorragies réfractaires en chirurgie cardiaque (61)

Small dose recombinant factor VIIa (NovoSeven) in cardiac surgery – 2006 (61)

Méthodologie Objectif Tester l’efficacité du rFVIIa à faible dose administré à titre de thérapie de dernier recours dans les hémorragies réfractaires après chirurgie cardiaque. Type d’étude Cas contrôle historique. Schéma posologique 1,2 mg soit 17 µg/kg en moyenne. Durée de l’étude Groupe traité : 15 malades consécutifs traités à partir octobre 2005 (borne supérieure non précisée). Témoins : malades sélectionnés parmi une population opérée et janvier 2004 à janvier 2005 appariés sur des caractéristiques préopératoires et considérés comparables à la population traitée sur le nombre de CGR, concentrés plaquettaires, PFC et complexe prothrombinique reçus.

Inclusion/Evaluation Inclusion 15 malades traités et 15 des 1212 malades opérés cardiaques ayant eu une hémorragie incoercible post-opératoire réfractaire au traite-ment palliatif conventionnel. Évaluation - Pertes sanguines, - Données biologiques, - Durée de séjour, - Devenir.

Résultats Groupe traité : 15 dont 2 pontages Contrôle : 15 Posologie moyenne : 11,1 – 21,5 µg/kg (moyenne, 25ème, 75ème percentile � 17 (15-18,4 µg/kg) renouvelé éventuellement si le saignement persiste (> 100 ml/l ou si nécessité de réexploration). Considéré efficace Les malades sont tous traités par antifibrinolytiques (acide tranexamique ou aprotinine si haut risque hémorragique) : Moyenne, 25ème, 75ème percentile des pertes des 24heures furent : 1685 (1590-1770) pour les malades traités vs 3170 (2700-3850) pour la série historique ; p = 0,0004. Transfusion CGR : 7 (4-8) U versus 18 (12-21) ; p = 0,001 PFC : 7,5 (6-11) U versus 11 (9-15) ; p = 0,003 Plaquettes : 0 (0-4) U versus 9 (6-13) ; p = 0,001 Mortalité intra hospitalière dans le groupe contrôle : 20 %, groupe traité 0 mais morbidité plus importante dans le groupe traité. AVC : 2 dans le groupe traité, 0 dans le groupe témoin ; IR : 1 dans le groupe traité, 0 dans le groupe témoin ; Syndrome de bas débit : 1 dans le groupe traité ; Infection sévère : 1 dans le groupe traité, 0 dans le groupe contrôle ; Défaillance respiratoire 2 dans le groupe traité, 1 dans le groupe témoin ; Réduction de la durée de séjour et diminution du risque de ré exploration.

Conclusion des auteurs Les faibles doses sont efficaces mais il y a nécessité d’études complémentaires.

Conclusion du CNHIM

Cette étude présente plusieurs limites : étude rétrospective, méthodologie discutable : cas/contrôle historique et effectif faible.

AVC : accident vasculaire cérébral ; CGR : concentré de globules rouges ; IR : insuffisance rénale ; PFC : plasma frais congelé.

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Tableau 6. Etude ouverte rétrospective sur l’efficacité du rFVIIa à réduire les besoins transfusionnels (73)

Recombinant activated factor VII for refractory bleeding after cardiac surgery –2005 (73)

Méthodologie Objectif Efficacité à réduire les besoins transfusionnels et sécurité Type d’étude Etude ouverte rétrospective de cohorte de 24 malades qui ont été traités pour hémorragie réfractaire après chirurgie cardiaque et comparaison à une série historique appariée. Schéma posologique Traitement hémostatique conventionnel : PFC, Plaquettes, fibrinogène, complexe prothrombinique, antithrombine, Fc XIII plus aprotinine et desmopressine] + rFVIIa à raison d’une dose de 60 à 80 µg /kg éventuellement renouvelée 4 à 8 h après si la réduction du saignement était insuffisante (saignement > 100 ml/h) ou maintien du besoin transfusionnel ; versus traitement conventionnel seul. Durée de l’étude Période analysée : malades ayant reçu rFVIIa entre 2000 et mars 2003 et témoins (malades appariés sur perte sanguine> 1000 ml, chirurgie combinée, et utilisation de l’hirudine en peropératoire) opérés entre 1998 et 2002.

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades adultes 27 à 82 ans ayant été traités en dernier ressort pour hémorragie réfractaire excessive en moyenne 14 h (interquartile range 11 à 24 heures) après chirurgie cardiaque. Évaluation Efficacité : CGR, PFC, période avant administration ou 14 h suivant chirurgie (période 1) vs 24 h suivantes (période 2). Sécurité : Après rFVIIa : CK, lactates recherche de thromboembolie veineuse L’appariement portait sur : - pertes sanguines > 1000 ml, - procédure simple remplace-ment valvulaire ou pontage vs multiple, - l’emploi d’hirudine recombi-nante pour la CEC. Analyse secondaire des facteurs favorisants : - sepsis (endocardite), - insuffisance hépatique, - inhibiteurs plaquettaires, - nombre d’antécédents de chirurgie cardiaque, - assistance ventriculaire, - chirurgie en urgence.

Résultats Entre juin 2000 et mars 2003 : 4100 interventions cardiaques. 26 malades traités par rFVIIa et 24 retenus (2 : données incomplètes). 2 malades exclus car décès dans les 24h00 suivant l’administration (1 choc cardiogénique et 1 syndrome de défaillance multiviscéral septique) pris en compte dans l’analyse. Dose médiane (1ère dose) : 60 µg/kg. 10/24 malades (42 %) ont reçu une 2ème dose 2/24 malades (8 %) ont reçu une 3ème dose Dose médiane totale = 116 µg/kg Cas traités 18/24 malades (75 %) : répondeurs (diminution du saignement et du besoin transfusionnel) ; Mais 8/18 décès considérés non liés au traitement (seuls 3 autopsiés) 24 h à 9 jours après l’administration : 6 pour choc cardiogénique, 1 pour défaillance multiviscérale septique, 1 insuffisance hépatique décompensée ; 6/24 non répondeurs dont : 2 avaient une cause chirurgicale de saignement ; 2 ont été aggravés par l’assistance pour choc cardiogénique ; 2 sepsis (endocardite aiguë). Cas témoins 7/24 (29 %) non répondeurs au traitement conventionnel (il n’y a pas de différence avec le groupe traité : cf. conclusion) 3 avaient une cause chirurgicale de saignement, 3 ont été aggravés par l’assistance pour choc cardiogénique, 1 sepsis (endocardite aiguë).

Conclusion des auteurs Il n’y a pas d’effets indésirables thromboemboliques. Une réduction significative des pertes hémorragiques est notée chez les malades traités mais il n’y a pas de différences entre le groupe traité et le groupe contrôle sur la période 2. Il n’y a pas d’amélioration de la survie dans le groupe traité. Les malades traités sont à plus haut risque et plus haute comorbidité associée. Il est donc nécessaire de réaliser d’une étude complémentaire randomisée avec escalade de doses.

Conclusions du CNHIM Il s’agit une série courte, insuffisante pour prouver un effet de l’eptacog alpha.

CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; CK : créatinine kinase ; PFC : plasma frais congelé.

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Tableau 7. Série rétrospective de cas sur l’évaluation de l’efficacité du rFVIIa dans les hémorragies réfractaires (48)

Audit of factor VIIa for bleeding resistant to conventional therapy following complex cardiac surgery. – 2006 (48)

Méthodologie Objectif Evaluation de l’efficacité hémostatique dans les hémorragies réfractaires en salle d’opération pendant la chirurgie cardiaque pour juguler les saignements qui entravent la fermeture du thorax. Type d’étude Série de cas analysés rétrospecti-vement. Schéma posologique 90 µg/kg en moyenne Durée de l’étude 3 ans

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades ayant subi en majorité une chirurgie aortique ou valvulaire complexe sous CEC et qui présentent en per-opératoire une hémorragie de nature à entraver la fermeture du thorax malgré une prise en charge habituelle par protamine, transfusion de produits sanguins et hémostase chirur-gicale. Évaluation Besoins transfusionnels ou en MDS avant et dans les 12 heures après et données biologiques avant et dans les 12 heures avant après. Evaluation des pertes sanguines par le chirurgien.

Conclusion des auteurs Le rFVIIa en chirurgie cardiaque peut être efficace mais des études cliniques approfondies devront clarifier son rôle dans une pratique clinique sûre.

Conclusion du CNHIM Des études complémentaires sont nécessaires.

Résultats 53 malades traités à la posologie d’1 dose de 90 g/kg (n = 50) 3 malades reçoivent une seconde dose 30 min après. En tout 58 doses administrées. Tous les malades sauf 1 étaient considérés à haut risque hémorragique avant la chirurgie et furent traités par antifibrinolytiques : - 45 par aprotinine (2 MUI Dose de charge, 2 MUI dans la CEC et 500.000 UI /heure) ; - 4 par acide tranexamique (10 mg/kg dose de charge, 2mg/kg dans le circuit de CEC et 5mg/kg/h en perfusion) ; - 3 par acide aminocaproïque (5 g dose de charge, 5 g dans le circuit de CEC et 1g/h. Et 2 acide aminocaproïque + aprotinine Durée moyenne de CEC : 266 minutes 22 % des malades en hypothermie profonde 11 % atteints d’endocardite Besoins transfusionnels moyens entre le clampage et l’administration de rFVIIa - 4 CGR - 5 Concentrés plaquettaires - 8 PFC - 10 cryoprécipité Et dans les 12 heure suivantes - 1 CGR - 0 Concentrés plaquettaires - 0 PFC - 0 cryoprécipité 58 doses administrées en moyenne 102 minutes après la fin de CEC pour lesquelles : - Hémostase excellente : 11/58 (19 %) - Hémostase modérée : 35/58 (64 %) - Hémostase insuffisante : 5/58 (9 %) - Non réponse : 4/58 (7 %) Le total ne fait que 55 Temps moyen pour pouvoir fermer après le rFVIIa = 60 min Décès : 10 (19 %) Morbidité chez 9 des survivants (17 %) dont 2 AVC

AVC : accident vasculaire cérébral ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; MDS : médicament dérivé du sang ; PFC : plasma frais congelé.

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Tableau 8. Série rétrospective de cas sur l’utilisation du rFVIIa (23)

Effective management of refractory postcardiotomy bleeding with the use of activated factor VII. – 2006 (23)

Méthodologie Objectif Bilan rétrospectif d’utilisation de l’utilisation du rFVIIa. Type d’étude Série de cas analysés rétrospecti-vement. Schéma posologique Dose unique administrée sur 15 min renouvelée éventuellement à H2. Durée de l’étude Juin 2003 – décembre 2005

Inclusion/Evaluation Inclusion Hémorragie réfractaire chez des malades adultes ayant des facteurs de risque hémorragique. Évaluation Mesure du saignement dans le drain. Paramètres de coagulation. Besoins transfusionnels.


Dans cette étude, le rFVIIa a été efficace et bien toléré dans le contrôle des hémorragies réfractaires post cardiotomie. Nécessité d’études complémentaires pour en préciser l’innocuité et l’efficacité et le rôle précis dans les coagulopathies postopératoires.

Conclusion du CNHIM

Une autre étude observationnelle de plus, d’intérêt modéré.

Résultats n = 17 malades avec des facteurs de risque de saignement (11 hommes et 6 femmes) - 7 redux - 7 chirurgies d’urgence sous antiagrégant plaquettaires ou anti-Gp IIb IIIa - 3 insuffisances hépatiques ou rénales Nature de la chirurgie : - chirurgie de l’aorte n = 7 - chirurgie valvulaire complexe : n = 7 - pontage n = 2 - résection tumorale n =1 Age : 65 ± 18 ans Dose moyenne : 103 ± 30,2 µg/kg Nécessité de recourir à une seconde dose chez 3 malades ; 12 traités en salle d’opération, 5 en réanimation. Pour ceux traités en réanimation : réduction du saignement dans le drain : de 300 ml/h avant à 60 ml/h après (p = 0,024). Un malade nécessite une réexploration chirurgicale pour élimination d‘un gros caillot médiastinal. Modification des paramètres de coagulation : - TP avant : 18 ± 7 secondes, après 14 ± 3 secondes ; p = 0,03 - APTR 94 ± 50 vs 49 ± 14 secondes ; p = 0,02 Réduction des besoins transfusionnels - CGR : 5,875 ± 4,98 vs 2,46 ± 1,99 p = 0,010 - PFC : 6,93 ± 4,31 vs 2,26 ± 1,62 p = 0,001 - Plaquettes : 17,1 ± 7,1 vs 5,1 ± 5,14 p = 0,001 - Cryoprécipité : 22,3 ± 18,4 vs 5,73 ± 10,35 Avec cryoprécipité : 10 ml/U, PFC : 250 ml/U, plaquettes : 50 ml/U et CGR = 250 ml/U 5 décès considérés non liés : - 1 IC, - 2 AVC (sur dissection aortique), - 2 MOF.

APTR : activated partial thromboplastin ratio ; AVC : accident vasculaire cérébral ; CGR : concentré de globules rouges ; IC : insuffisance cardiaque ; PFC : plasma frais congelé ; TP : taux de prothrombine.

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Tableau 9. Série rétrospective de cas évaluant l’efficacité du rFVIIa dans les hémorragies réfractaires au traitement conventionnel (8)

Recombinant factor VII: treating postoperative haemorrhage in cardiac surgery. – 2006 (8)

Méthodologie Objectif Evaluer l’efficacité du rFVIIa dans les hémorragies post-opératoires réfrac-taires au traitement conventionnel. Type d’étude Série de cas étudiés rétrospectivement. Schéma posologique 100 µg/kg en moyenne. Durée de l’étude Série de cas traités sur une période de 23 mois de Janvier 2003 à Novembre 2004.

Inclusion/Evaluation Inclusion 12 malades à haut risque sur une population totale de 1393 opérés. Évaluation Besoins transfusionnels avant et dans les 4 h après ; Biologie avant et après : - INR, - APTR, - fibrinogène.


Traitement bien toléré et très efficace en cas de coagulopathie postopératoire en chirurgie cardiaque dans cette courte série de malades relativement jeunes et essentiellement de chirurgie aortique ou valvulaire (seulement 2/12 malades avec pontage). Nécessité d’études complémentaires.

Conclusion du CNHIM

Les auteurs ont évalué l’INR, l’APTR, la fibrinogénémie ; mais dans la mesure où les malades reçoivent des transfusions et du cryoprécipité, les résultats peuvent-ils être significatifs ? La posologie est relativement élevée et peu fréquente en cardiologie sans accidents thrombotiques ; mais il s’agit d’une petite série et de malades jeunes.

Résultats 12 malades lors de 13 interventions. Age moyen : 60 ans (32-78). Durée moyenne de CEC 288 min (186-393) - 8 (75 %) chirurgie de l’aorte (dont un opéré 2 fois), - 3 chirurgies valvulaires multiples et, - 1 ré-opération de remplacement valvu-laire ayant saigné lors de la première opération traité pour cette raison en prophylaxie. Traités par aprotinine (12/12) et desmopressine (4/12) Résultats Arrêt du saignement chez tous les malades & chez le malade traité en prophylactique pas de transfusions au décours de l’intervention. Comparaison Avant l’utilisation du rFVIIa : - PFC : 18,7 U (10-40) - CGR : 7,7 U (0-18) - Cryoprécipité : 19,5 U (8-32) - Plaquettes : 22,5 UP (10-40) Après l’utilisation du rFVIIa : - PFC : 0,15 U (0-2) ; p = 0,0005 - CGR : 0,08 U (0-1) ; p = 0,0019 - Cryoprécipité : 0 U (0) ; p = 0,0005 - Plaquettes : 0 UP (0) ; p = 0,0005 Pas de complications thrombotiques ni ischémiques. Pas de décès à J30.

APTR : activated partial thromboplastin ratio ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; INR : International Normalized Ratio ; PFC : plasma frais congelé.

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Tableau 9. Etude ouverte rétrospective évaluant l’efficacité du rFVIIa en sus du traitement conventionnel en cas d’hémorragie massive et réfractaire (32)

Recombinant activated factor VII in the management of life-threatening bleeding in cardiac surgery. – 2005 (32)

Méthodologie Objectif Evaluation a posteriori de l’efficacité du rFVIIa administré en sus du traitement conventionnel en cas d’hémorragie massive et réfractaire, menaçant le pronostic vital, après chirurgie cardiaque. Type d’étude Etude ouverte rétrospective de cohorte de 24 malades traités pour hémorragie réfractaire après chirurgie cardiaque. Schéma posologique Traitement conventionnel (acide tranéxamique en début et fin d’opération, neutralisation de l’héparine par protamine après la CEC APTR < 130 s, en cas de procédure complexe : TRASYLOL® 2 MUI dose de charge et 500 000 UI/h En cas de besoin : desmopressine et chez les non répondeurs : PFC et plaquettes CGR pour Hb # 10 g/dl + rFVIIa : 1 dose bolus ± ré administration en cas d’hémorragie massive persistante + plaquettes et 2 g de fibrinogène Durée de l’étude Recrutement sur 8 mois.

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades adultes (34 – 82 ans) ayant développé une hémorragie menaçant le pronostic vital ayant suite à une intervention de chirurgie cardiaque entre janvier et août 2004 Population traitée 22/24 avec CEC, 1 opéré à cœur battant 1 dispositif d’assistance ventri-culaire gauche + ECMO 12/24 en chirurgie programmée, 12/24 en urgence 9/24 en reprises 10 étaient sous anticoagulants (Aspirine : 7, warfarin et/ou dalteparine : 3, clopidogrel : 3 dont 2 également traités par thrombolytiques). 16/24 avaient reçu de l’aprotinine et certains de la desmopressine. 20/24 ont aussi reçu 2 g de fibrinogène juste avant le rFVIIa. Évaluation Saignement recueilli par le drain thoracique (exprimé en ml/h) pendant 2 h précédant l’adminis-tration et après.

Résultats n= 24 traités sur 676 opérés (21 hommes et 3 femmes) Age moyen : 60 ans (34–82) Poids moyen : 75 kg (55–125) Conditions de traitement Durée moyenne de l’hémorragie avant rFVIIa = 2 heures ; Posologie : 60 µg/kg (19,2 à 104 µg /kg) administrés ; chez 19/24 : en dose unique ; chez 5/24 : en 2 à 5 injections. Réponse 24 malades /24 répondeurs 15 malades / 24 ont été ré-explorés : 9 pour hémorragie massive, 6 pour tamponnade. Une origine chirurgicale du saignement a été mise en évidence chez 40 % de ces malades. 5 malades / 15 ont eu une seconde ré-exploration pour saignement diffus (n = 4) ou tamponnade (n = 1) mais aucune cause chirurgicale n’a été alors mise en évidence. 7 malades / 24 ont reçu du rFVIIa après leur première intervention et aucun n’a dû être ré exploré. 7 malades / 24 ont reçu rFVIIa après leur reprise et 6/7 ont dû être ré-explorés ensuite. 7 malades /24 (29 %) décédés entre J1 et 2,5 mois après (1 fibrillation ventriculaire, 1 arrêt cardiaque dû à une dissection des artères coronaires et 5 syndromes de défaillance multiviscérale). Aucun malade n’est décédé d’hémorragie et aucun effet indésirable médicamenteux n’a été relevé.


Les auteurs concluent au succès chez les 24 malades traités, même si dans cette série ils ont observé 29 % de décès l’origine n’a jamais été directement liée à l’hémorragie. Ils n’excluent pas cependant une part de réduction spontanée des saignements au fil du temps. La dose et le moment d’administration optimaux restent à établir. Il y a nécessité d’études randomisées contrôlées, multicentriques pour établir l’efficacité et la sécurité et définir les limites des indications en chirurgie cardiaque.

Conclusion du CNHIM

Simple case report de plus.

APTR : activated partial thromboplastin ratio ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; ECMO : extra corporeal membrane oxygenation.

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Tableau 10. Série rétrospective de cas sur la tolérance et l’efficacité du rFVIIa en thérapeutique de sauvetage dans les hémorragies réfractaires (59)

Recombinant factor VIIa in the treatment of postoperative haemorrhage after cardiac surgery. – 2005 (59)

Méthodologie Objectif Efficacité et tolérance du rFVIIa administré en thérapeutique de sauvetage dans les hémorragies réfractaires. Type d’étude Série de cas analysés rétrospec-tivement. Schéma posologique 65 µg/kg en moyenne administré en per ou postopératoire pour cause de saignement incoercible. Durée de l’étude « Inclusions » sur une période de 39 mois.

Inclusion/Evaluation Inclusion 16 malades ayant subit une chirurgie cardiovasculaire et traités au cours de la période allant du 31 mai 2002 au 5 octobre 2005 (39 mois) ayant eu une hémorragie incoercible susceptible de grever le pronos-tic vital parmi une population de 2800 opérés cardiaques. Évaluation - Volume de saignement rap-porté à l’heure, - Produits sanguins transfusés ou perfusés, - Devenir clinique, - Complications thromboembo-liques.

Résultats N = 16 malades traités Age moyen : 58 ans (27-77) sans déficit de l’hémostase préexistant 10/16 opérés dans l’urgence EuroScore moyen = 9,3 et risque corrélé de mortalité attendue en préopératoire 19,8 % - 6/16 chirurgie en hypothermie profonde - 4/16 redux - 11/16 chirurgie de l’aorte dont 7pts avec dissection ou rupture aortique

Tous sauf 1 traités par antifibrinolytiques : - 4 ont reçu en peropératoire de l’acide tranéxamique - 9 ont reçu en peropératoire de l’aprotinine et - 1 a reçu à la fois de l’acide tranexamique et de l’aprotinine

Dose moyenne administrée = 65 µg/kg (24 - 192 µg/kg)

Résultats : 13/16 (82 %) : effet hémostatique immédiat ; les 3/16 non répondeurs sont décédés de MOF.

Chez les répondeurs diminution des besoins transfusionnels En moyenne : comparaison des 6 heures avant et 6 heures après - saignement 2180 ml / 350 ml ; p < 0,001 - transfusion de plaquettes : 12 UP/0 UP ; p = 0,005 - PFC : 3 ,0 / 1,0 U ; p = 0,017 - CGR : 4,0 / 2,0 U ; DNS

Mortalité = 4/16 (25 %) dont - 1 décès du à un rejet aigu (malade ayant fait un IDM), - 1 défaillance multiorgane (MOF), - 2 hémorragies non contrôlée, 4 malades ont eu un accident thrombo-embolique ou thrombotique.

Conclusion des auteurs Le rFVIIa s’est montré efficace dans cette série mais au prix de complications thromboemboliques. Ces complications sont des complications de la chirurgie aortique et valvulaire mais il est possible que le rFVIIa ait contribué à leur survenue. Des études randomisées et contrôlées sont nécessaires. Les auteurs recommandent la prudence et appellent des consensus institutionnels.

Conclusion du CNHIM Les auteurs soulignent bien la nécessité d’utiliser avec prudence ce médicament en attendant des études plus puissantes.

CGR : concentré de globules rouges ; IDM : infarctus du myocarde ; MOF : défaillance multiviscérale ; PFC : plasma frais congelé.

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Tableau 11. Etude évaluant l’efficacité et la sécurité du rFVIIa en cas de saignement réfractaire, lors d’une chirurgie en hypothermie profonde sous CEC (68)

Recombinant activated factor VII for refractory bleeding after acute aortic dissection surgery: a propensity score analysis. - 2007 (68)

Méthodologie Objectif Sécurité et efficacité du rFVIIa chez des malades présentant un saignement réfractaire subissant une chirurgie en hypothermie profonde sous CEC pour dissection aortique. Type d’étude Analyse appariée sur score de propensité. Schéma posologique rFVIIa bolus : 70 µg/kg administré après le protocole transfusionnel habituel Seconde dose si saignement persistant de plus de 150 ml/heure Durée de l’étude Janvier 2000 à Mars 2006

Inclusion/Evaluation Inclusion Sur une population de 240 malades consécutivement opérés de dissection aortique selon les standards locaux entre Janvier 2000 à Mars 2006, sont retenus ceux qui reçurent du rFVIIa en dernier recours. Tous reçoivent une prévention par anti-fibrinolytique : acide tranexamique 10 mg/kg bolus avant incision de la peau puis 1mg/kg/heure durant l’interven-tion. Ceux qui saignent reçoivent le protocole transfusionnel de l’institution en vue de maintenir l’Hb ≥ 7g/dl pendant la CEC et ≥ 9 g/dl en post-opératoire. Sont éligibles pour recevoir le rFVIIa ceux chez lesquels une cause chirurgicale étant exclue suite à réexploration au moins 2 heures après procédure chirurgicale et la neutralisation de l’héparine ou ceux qui ont un saignement > 150 ml/heure en réanimation. Évaluation - pertes sanguines, - besoins transfusionnels, - tests de coagulation.

Résultats n = 23 malades traités par rFVIIa comparés à 23 malades « contrôles » 5/23 malades traités au bloc (dont 4/5 nécessitent une seconde dose en réanimation et 18/23 traités en réanimation. Les receveurs de rFVIIa sont plus transfusés que la population témoin. CGR : Avant rFVIIa : 6,0 (4,0-12,0) Après rFVIIa : 2,0 (0,0-4,0) ; p < 0,0001 PFC Avant rFVIIa : 10,0 (10,0-10,0) Après rFVIIa : 0,0 (0,0-0,0) ; p < 0,0001 Plaquettes Avant rFVIIa : 10,0 (10,0-10,0) Après rFVIIa : 0,0 (0,0-0,0) ; p < 0,0001 INR Avant rFVIIa : 1,5 (1,2-1,9) Après rFVIIa : 0,9 (0,2 -1,5) ; p < 0,0001 PTT sec 56,0 (35,0-68,0) 38,0 (28,0 – 60,0) ; p < 0,0001 Plaquettes x 103 1020, (87,0-120,0) 110,0 (92,0 – 126,0) ; p < 0,0001 ATIII % 86,0 (68,0 -105,0) 90,0 (78,0 – 110,0) ; p < 0,0001 Fibrinogène 198,0 (130,0 – 280,0) 267,0 (149,0 – 338,0) ; p < 0,0001

Conclusion des auteurs Le rFVIIa est efficace pour contrôler les hémorragies réfractaires chez cette population de malades opérés pour dissection aortique aigue sous hypothermie profonde. Les besoins transfusionnels sont diminués. Les auteurs ne rapportent pas d’effets secondaires différents entre le groupe traité et le groupe contrôle. Ils soulignent les limites de l’étude (il ne s’agit pas d’une étude prospective randomisée contre placebo) ainsi que l’intérêt (population homogène).

Conclusion du CNHIM Il s’agit d’une étude observationnelle de plus.

ATIII : antithrombine III ; CGR : concentré de globules rouges ; INR : International Normalized Ratio ; PFC : plasma frais congelé ; PTT : partial thromboplastin time.

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Tableau 12. Etude ouverte prospective évaluant le devenir des malades traités par rFVIIa pour hémorragie réfractaire au traitement habituel (2)

Recombinant activated factor VII (rFVIIa) as salvage treatment for intractable haemorrhage. – 2004 (2)

Méthodologie

Objectif Evaluer le devenir des malades traités par rFVIIa pour hémorragie réfractaire au traitement habituel après chirurgie cardiaque ou autre cause. Type d’étude Etude ouverte rétrospective d’après dossier médical des besoins transfusionnels avant et après administration. Analyse : Avant/après par - Test-t de Student apparié et comme N > 50, - Wilcoxon apparié/Ranks test Schéma posologique Après échec des traitements de référence, sur décision conjointe du chirurgien, de l’hématologue et de l’hémobiologiste à la dose de 90 µg/kg Les 2 premiers malades ont reçu une seconde dose de 90 µg/kg 6 heures après la 1ère. Durée de l’étude Malades traités de juillet 2001 à juin 2003 Suivi à 30 jours (car c’est la limite de la société de chirurgie thoracique comme seuil de décès intra/extra hospitalier)


Inclusion Malades adultes traités par rFVIIa pour hémorragie réfractaire au traitement habituel après chirurgie cardiaque ou autre cause Groupe chirurgie cardiaque âge moyen : 65 ans (28-84) H/F = 19/5 - 15 pontages coronariens ; - 3 réparations de la crosse aortique ; - 2 réparations aortiques (dont 1 ayant aussi subi un pontage coronarien) ; - 3 changements de valve ; - 1 rupture ventriculaire.

Groupe autre âge moyen : 42 ans (23-82) H/F = 10/6 - 5 plaies à l’arme blanche ou à feu ; - 2 lacérations hépatiques traumatiques ; - 2 remplacements articulaires ; - 3 anomalies de la coagulation ; - 1 hémorragie du post-partum - 1 surdosage en AVK - résection de l’intestin - 1 accident de moto Évaluation Besoins transfusionnels avant et durant les 24 heures après traitement (ou jusqu’au décès): - CGR - Plaquettes - PFC - Cryoprécipité Les malades décédant dans les 4 heures post administration sont considérés comme non évaluables et exclus de l’analyse.


Posologie et timing inconnus. Posologie établie d’après le RCP du rFVIIa dans l’hémophilie. Un traitement plus précoce aurait peut-être amélioré le pronostic dans cette série. Des études prospectives complémentaires sont nécessaires pour répondre à ces questions.

Conclusion du CNHIM

Mélange de populations, étude rétrospective pas de comparateur.

Résultats Population totale étudiée = 40 malades : 24 malades traités par rFVIIa pour hémorragie réfractaire au traitement habituel après chirurgie cardiaque.

12/24 survivent > 4 heures Besoins transfusionnels moyens des 12 malades survivants: - avant traitement : CGR : 17 unités (5-39) Plaquettes : 18 unités (6-37) PFC : 18 unités (6-33) Cryoprécipité : 15 unités (0-50) - dans les 24h après traitement CGR : 6 unités (0-28) p = 0,007 Plaquettes : 10 unités (0-19) p = 0,038 PFC : 9 unités (0-28) p = 0,009 Cryoprécipité : 4 unités (0-20) p = 0,03 8/12 malades : réduction rapide des besoins transfusionnels avec une moyenne de 2 poches de CGR après administration (de 0 à 6) et 4/12 nécessitant d’être transfusés au-delà de 24heures. 6/12 malades (50 %) décèdent entre 3 et 30 jours post chirurgie (MOF et infection) Mortalité du groupe total : 75 % Besoins transfusionnels avant / après traitement 16 malades traités par rFVIIa pour hémorragie réfractaire liée à une autre cause 11/16 survivent > 4 heures Besoins transfusionnels moyens des 11 malades survivants : - avant traitement : CGR : 10 unités (2-28) Plaquettes : 11 unités (0-36) PFC : 14 unités (0-34) Cryoprécipité : 10 unités (0-70) - dans les 24 h après traitement CGR : 1 unité (0-6) p=0,004 Plaquettes : 2 unités (0-6) p=0,017 PFC : 2 unités (0-10) p=0,017 Cryoprécipité : 0 unités (0-0) DNS p = 0,122 9/11 rentrent à domicile 2/11 malades décèdent entre 3 et 30 jours post chirurgie (MOF arrêt cardiaque infection) Mortalité à 30 jours = 18%, mortalité totale : 44 % Effets secondaires : 1/23 TVP à J2 diagnostiqué par Doppler. Aucun des malades décédés dans les 4 heures n’a été évaluable sur le plan thromboembolique.

AVK : antivitamine K ; CGR ; concentre de globules rouges ; MOF : défaillance multiviscérale ; PFC : plasma frais congelé.

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Tableau 13. Etude rétrospective pour déterminer l’efficacité et la sécurité du rFVIIa en chirurgie cardiaque pédiatrique (1)

Recombinant factor seven therapy for postoperative bleeding in neonatal and pediatric cardiac surgery – 2007 (1)

Méthodologie Objectif Déterminer l’efficacité et la sécurité du rFVIIa en chirurgie cardiaque pédiatrique Type d’étude Etude rétrospective de cas contrôles non appariés monocentrique : revue des dossiers. Analyse de variance. Schéma posologique Groupe traité = rFVIIa administré en bolus en postopératoire immédiat & à titre de traitement de sauvetage, posologie laissée à discrétion du praticien Ré administration si pas de réduction significative du saignement Groupe contrôle = malades traités uniquement par transfusion et dérivés sanguins Durée de l’étude « inclusion » 5 ans Durée du suivi non précisé

Inclusion/Evaluation Inclusion Tous les malades de moins de 19 ans sans coagulopathie préexistante connue ayant présenté une hémorragie sévère en post opératoire immédiat de chirurgie cardiaque réalisée entre janvier 2000 et décembre 2004 au Pediatric Cardiac Intensive Care Unit du Monroe Carrell Jr Children’s hospital de Vanerbilt Tennessee USA. La reprise chirurgicale en cas de saignement chirurgical fut systématiquement recherchée Pour le groupe contrôle : ceux chez qui un saignement de nature chirurgicale est mis en évidence lors de la reprise sont exclus Évaluation Après débranchement de la CEC, tous sont monitorés chaque heure. Saignement excessif. Variables étudiées : Efficacité • Saignement recueilli dans le drainage médiastinal, • Besoins transfusionnels (estimés en ml/kg ou Unités/Kg car pédiatrie) et • Etude de la coagulation : TP ; PTT ; INR ; Plaquettes ; Fibrinogène ; Hématocrite Sécurité • Pouls périphérique • Doppler pulsé • Recherche de caillot dans le drainage

• Recherche de thrombose du circuit d’ECMO le cas échéant

Population : 46 enfants dont 27 sous ECMO. Dans ce cas, l’ECMO était réalisée avec un flux d’environ 100 à 150 ml/Kg/min et sous héparinothérapie continue (HNF) constante pour un ACT de 180 à 200 secondes sans antifibrino-lytiques. Groupe témoin : 22 malades dont 15 sous ECMO

Résultats Réponse groupe traité avant/après rFVIIa: 23/24 (96 %) incluant les 12 malades sous ECMO. 1/24 non répondeur mais cause chirurgicale mise en évidence Chez les 23 répondeurs avant//après fut objectivée une diminution moyenne du saignement passant de 52,3 ± 36,1 ml/kg/heure avant à 18,8 ± 20,9 ml/Kg/heure sur les 6 heures après p = 0,0003 Diminution des besoins transfusionnels (données avant/après) CGR : 137,9 ± 24,2 ml/kg vs 75,1 ± 75,3 ml/kg ; p = 0,0004 PFC : 31,0 ± 21,8 ml/kg vs 9,5 ± 25,0 ml/kg ; p = 0,0005 Plaquettes : 31,2 ± 32,2 ml/kg vs 6,2 ± 13,5 ml/kg ; p = 0,0006 cryoprécipité : 8,9 ± 9,5 ml/kg vs 0,57 ± 2,0ml/kg ; p = 0,0004 sur les 23 malades : différence significative p < 0,001 Comparaison groupe entier répondeur traité n = 23 vs groupe contrôle n = 22 Valeurs respectives groupe traité avant administration vs groupe contrôle entre 0 et 4 heures après arrêt de la CEC Saignement : 52,3 ± 36,1 ml/kg vs 35,1 ± 209 ml/kg CGR : 137,9 ± 24,2 ml/kg vs 98,8 ± 68,5 ml/kg PFC : 31,0 ± 21,8 ml/kg vs 25,1 ± 19,4 ml/kg Plaquettes : 31,2 ± 32,2 ml/kg vs 23,9 ± 14,5 ml/kg Cryoprécipité : 8,9 ± 9,5 ml/kg vs 4,2 ± 9,3 ml/kg Valeurs respectives groupe traité sur les 6 heures après administration vs groupe contrôle entre 5 et 10 heures après arrêt de la CEC et comparaison des valeurs Saignement : 18,8 ± 20,9 ml/kg vs 35,2 ± 25,2 ml/kg ; p = 0,0003 CGR : 75,1 ± 75,3 ml/kg vs 153,7 ± 132,2 ml/kg ; p = 0,001 PFC : 9,5 ± 25,0 ml/kg vs 44,9 ± 45,1 ml/kg p < 0,0001 Plaquettes : 6,2 ± 13,5 ml/kg vs 19,6 ± 19,5 ml/kg ; p = 0,0067 cryoprécipité : 0,57 ± 2,0 ml/kg vs 5,9 ± 5,8 ml/kg ; p = 0,008

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Groupe traité : 24 malades dont 12 sous ECMO Délai moyen entre la fin de la CEC et la première dose de rFVIIa : 3,9 heures - 15 malades /24 : 1 dose - 7 malades /24 : 2 doses - 1 malade /24 : 3 doses - 1 malade /24 : 4 doses En moyenne calculée sur les 24 malades, la valeur d’une dose était de 43 ± 22,9 µg/Kg Malades traités : ECMO vs non ECMO Les 12 malades sous ECMO ont eu un dosage inférieur, dose= 36,5 ± 18,19 µg/Kg vs 55,5 ± 26,6 µg/Kg et fréquent 1,6 ± 0,7 vs 1,1 ± 0,4 doses mais différence non significative.


Le rFVIIa, administré à la dose de 30 à 50 µg/Kg toutes les 2 à 4 heures semble être efficace pour contrôler une hémorragie sévère post opératoire en chirurgie cardiaque pédiatri-que. Il en est de même pour les malades sous ECMO. Pas en routine (données insuffisantes) mais en traite-ment de sauvetage. Rester prudent quand l’ECMO est utilisée (recherche de thrombus ou turbulence dans le circuit avant).

Conclusion du CNHIM

Le rFVIIa semble effectivement efficace dans cette courte série mais au risque de 30 % de thrombose !

Comparaison groupe ECMO traité répondeur n = 11 dans les 6 heures faisant suite à l’administration/ groupe ECMO contrôle n = 15 pendant la même période de H5 à H10 Répondeurs : 11/12 (91 %) Le groupe contrôle sous ECMO ne diminue pas son saignement entre a première période (0 à 4 heures) et la seconde (H5 à H10) et ses besoins transfusionnels augmentent au cours de la seconde période. Comparaison des valeurs respectives du saignement et des besoins transfusionnels sur la seconde période pour le groupe traité vs groupe contrôle (NB les valeurs moyennes des paramètres NFS sont au moins égales dans le groupe traité que dans le groupe contrôle) Saignement : 30,9 ± 19,7 ml/kg vs 43,9 ± 25,8 ml/kg ; p = 0,0017 Besoins transfusionnels (estimés en ml/kg ou Unités/Kg car pédiatrie) CGR : 124,1 ± 76,4 ml/kg vs 196,4 ± 139,4ml/kg ; p = 0,035 PFC : 16,0 ± 35,4 ml/kg vs 62,6 ± 44,4 ml/kg p = 0,016 Plaquettes : 13,7 ± 18,3 ml/kg vs 25,8 ± 22,3 ml/kg cryoprécipité : 1,2 ± 2,8 ml/kg vs 9,3 ± 10,2 ml/kg Effets secondaires 2/23 cas de thrombose majeure dans le groupe traité les 2 sous ECMO (1 cas traité par 1 injection de 50 µg/kg résolutif après changement du circuit sans séquelles, 1 cas traité par 2 doses de 40 µg/kg ayant entraîné l’amputation d’un genou) 5/23 malades traités ont nécessité l’évacuation d’un caillot au niveau du médiastin. Aucune thrombose dans le groupe contrôle.

ACT : temps de coagulation activé ; ECMO : extra corporeal membrane oxygenation ; CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congelé

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Tableau 14. Etude ouverte rétrospective pour évaluer l’effet du rFVIIa en dernier recours en cas d’ablation du dispositif d’assistance ventriculaire (24)

Use of activated recombinant factor VII for severe coagulopathy post ventricular assist device or orthotopic heart transplant. – 2007 (24)

Méthodologie Objectif Evaluer a posteriori l’utilisation hors AMM du rFVIIa administré en traitement de dernier recours pour obtenir l’hémostase chez les malades ayant subi la pose ou l’ablation d’un dispositif d’assistance ventriculaire.

Type d’étude Etude ouverte non contrôlée rétrospective sur 17 malades pré-sentant un saignement persistant de cause non chirurgicale après la pose ou l’ablation d’un dispositif d’assistance ventriculaire ou une greffe cardiaque.

Schéma posologique sur avis hémato/hémobiologie selon un schéma défini localement en 1 à 3 doses. Dose moyenne totale : 78,3 µg/Kg (24-189 µg/Kg) Dose initiale moyenne : 40,7 µg/Kg (16-85,7 µg/Kg). 9/15 malades présentent un saignement persistant après la 1ère dose et reçoivent une 2ème dose en moyenne de 40,7 µg/Kg (12-79 µg/Kg). 4/15 malades continuent de saigner reçoivent une 3ème dose en moyenne de 31,5 µg/Kg (4,3-79 µg/Kg). Le malade ayant reçu les 3 doses de 79 continuent de saigner reçoivent une 3ème dose en moyen-ne de 31,5 µg/Kg est celui qui a reçu la plus forte dose totale et aussi celui qui avait une TIH et a thrombosé son circuit.

Durée de l’étude Malades traités de janvier 2003 à août 2005 durée du suivi non précisée. A titre indicatif, sur la même période, l’équipe a pratiqué : 66 GCO et 134 VADs

Inclusion/Evaluation Inclusion Malades adultes sans coagulopathie préexistante subissant la pose ou l’ablation d’un dispositif d’assistance ventriculaire (DAV) ou une greffe cardiaque orthotopique (GCO) sous CEC - avec circuit non coaté et ECMO (« membrane oxygenator »). - Sous HNF monitoré par ACT et héparinémie toutes les 30 minutes et objectif ≥ 480 sec. - 1 malade CEC sous bivalirudine (antécédents de TIH) Tous traités par aprotinine 2500 UI/kg ou 3,5 mg/kg dose de charge et renouvelé à raison d’un quart de dose toutes les heures. Hte maintenue entre 21 et 25 % pendant la CEC et 30 % après. Traités par rFVIIa si saignement persistant et coagulopathie non corrigée malgré la neutralisation complète de l’HNF et le protocole transfusionnel PFC et plaquettes optimisé. Évaluation Analyse des besoins transfu-sionnels et des paramètres sanguins avant et dans les 12 heures suivant l’administration.

Conclusion des auteurs Efficacité sur la réduction des hémorragies grevant le pronostic vital et diminution significative des saignements et des besoins transfusionnels. Près d’un tiers des malades ont développé un accident thromboembolique dont 3 furent fatals. Les auteurs évoquent la possibilité d’une intervention thérapeutique trop tardive qui pourrait prédisposer ces malades à un risque majoré et concluent à l’utilité d’études complémentaires.

Conclusion du CNHIM Il s’agit d’une série courte, qui ne permet pas de conclure.

Résultats Population 17 malades - Age moyen 53 ans (38-67 ans) - 73 % d’hommes - 2 TIH préexistante 15 évaluables (2 malades avec des données incomplètes dont 1 ayant présenté une TIH)

9/15 : ablation du DAV suivi de GCO dont un ayant nécessité la mise sous ECMO 5/15 : pose de DAV 1/15 : GCO

8 traités en peropératoire et 7 dans les 6 heures ayant suivi leur arrivée en USICT 7/15 des malades ont subi une reprise chirurgicale mais 2/7 seulement avaient une cause chirurgicale de saignement.

Volume du saignement avant : 698 ± 285 ml/h (médiane 584 ml/h) dans les 6 heures post rFVIIa : 186 ± 146 ml/h (médiane 147 ml/h) ; p = 0,001 dans les 12 heures post rFVIIa : 136 ± 127 ml/h (médiane 108 ml/h) ; p = 0,001 INR Avant 2,34 ± 0,91 après 1,44 ± 0,93 ; p = 0,001 PTTs : 83,8 ± 43,4 sec avant et 53,7 ± 16,8 sec après ; p = 0,030 Hématocrite : avant et après non différentes 0,27 ± 0,79 ; p = 0,175 Plaquettes avant (116 ± 71) et après (122 ± 51) Non différentes ; p = 0,379 Besoins transfusionnels : Avant : CGR : 16 ,9 ± 13,3 poches (médiane 14) PFC : 13,1 ± 8,21 unités (médiane 12) Plaquettes : 4,0 ± 2,8 unités plaquettaires (médiane 3) Cryoprécipité : 6,3 ± 6,3 unités (médiane 4) Après : CGR : 7,1 ± 6,9 poches (médiane 7) PFC : 4,1 ± 4,9 unités (médiane 2) Plaquettes : 2,1 ± 2,2 unités plaquettaires (médiane 1) Cryoprécipité : 0,3 ± 0,6 unités (médiane 0) Tous : réduction significative : p <0,04

Mortalité : 5/17 malades décèdent (29%) dont 2 dans les 24 h après administration 1/17 : rejet aigu & échec ECMO 1/17 : RVA mis sous LVAD ABIOMED et MOF 3/17 AVC (dont 1 TIH, 1 athérosclérose de l’aorte connue et 1 embolie gazeuse pulmonaire lors de l’implantation du LVAD)

AVC : accident vasculaire cérébral ; ECMO : extracoporeal membrane oxygenation ; CGO : greffe cardiaque orthotopique ; CGR : concentré de globules rouges ; MOF : défaillance multiviscérale ; PFC : plasma frais coingelé ; RVA : remplacement valvulaire aortique ; TIH : thrombopénie induite par l’héparine

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Tableau 15. Analyse de données extraites d’un registre pour analyse l’efficacité, la mortalité et le devenir de malades traités par rFVIIa en chirurgie cardiaque (16)

Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: experience from the Australian and New Zealand Haemostasis registry. – 2008 (16)

Méthodologie Objectif Efficacité, mortalité et devenir d’une cohorte de malades ayant reçu du rFVIIa dans un contexte d’hémorragies post chirurgie cardiaque Type d’étude Analyse de données extraites d’un registre exhaustif (ANZHR = Australian and New Zealand Haemostasis registry) obtenu en rétrospectif puis prospectif) concernant tous malades chirurgicaux traités par rFVIIa dans 46 hôpitaux d’Australie et de Nouvelle Zélande dont 21 centres de chirurgie cardiaque. L’étude publiée ici reprend uniquement les malades de chirurgie cardiaque. La cohorte entière est publiée ailleurs. Schéma posologique Durée de l’étude / période de déroulement Janvier 2001 – septembre 2006 pour l’inclusion. Malades suivis 28 jours post administration du rFVIIa.

Inclusion/Evaluation Inclusion 304 malades de chirurgie cardiaque au sein de 695 malades inclus dans le registre. Exclusion NA Évaluation Critère principal : - répondeurs (saignement arrêté ou réduit) ; - non répondeurs (saignement inchangé ou accru). Critère(s) secondaire(s) : - Paramètres d’hémostase avant après ; - Produits sanguins transfusés dans les 24 précédant et 24heures suivant l’adminis-tration.

Résultats Sur 304 malades : 9 sont exclus car d’âge de moins de 15 ans donc 293 malades analysés. Age médian 66 ans (IQR 53-75 ans)

Types de chirurgie Pontages : 42 (14 %) Chirurgie valvulaire : 56 (19 %) Pontage et chirurgie valvulaire : 35 (12 %) Chirurgie aortique et valvulaire 107 (37 %) Autre 53 (18 %) dont greffes 13 %.

48 redux (15 %) Administration au bloc (57 %) et en réanimation (34 %) Administration après fin de la CEC chez tous les malades sauf 1 opéré à cœur battant.

Dose médiane : 93 µg/Kg (IQR 82-102) En tout 343 doses administrées. 6 malades (2 %) reçoivent 3 doses consécutives, 38 (13 %) reçoivent 2 doses et les 249 autres une dose unique (85 %).

Répondeur après une dose unique : 84 % dont 23 % arrêt du saignement et 61 % réduction du saignement.

Transfusion : diminution significative avant / après administration de la transfusion de CGR, PFC, plaquettes, cryoprécipité et tous PSL.

Mortalité à 28 jours : 49/293 (17 %) dont 13 dans les 24 heures et 33 entre 24 h et J28. Analyse en fonction de la réponse au traitement : Malades survivants à 28 jours : 97 % si le saignement était arrêté, 87 % s’il était réduit, 63 % pour les non répondeurs.

Effets secondaires : 161 effets indésirables majeurs rapportés chez 130 (44 %) malades dont 127/161 (79 %) considérés comme improbablement liés ou non liés au traitement et 22 (7 %) liés au traitement dont 13 (4 %) d’accidents thromboemboliques.


Traitement de sauvetage potentiel. Le taux de réponse était important et associé à une meilleure survie. Ils déplorent le manque de groupe contrôle et de critères objectifs d’efficacité autres que cliniques ainsi que la non exhaustivité des relevés concernant certaines données biologiques notamment tels que le pH. Ils remarquent une tendance à une moindre réponse chez les malades en acidose.

Conclusion du CNHIM

Grande série hélas non comparative et non contrôlée. Même si elle est en partie rétrospective et sur une population hétérogène, elle a cependant l’intérêt de montrer une expérience de l’utilisation du rFVIIa multicentrique et dans une situation plus proche de la réalité clinique que ne le ferait un essai.

CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congelé ; PSL : produits sanguins labiles.

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Tableau 16. Etude rétrospective sur l’évaluation de l’efficacité du rFVIIa en faible dose en cas d’hémorragie réfractaire en chirurgie cardiaque (25)

Treatment of refractory bleeding after cardiac operations with low-dose recombinant activated factor VII (NOVOSEVEN®): a propensity score analysis. – 2008 (25)

Méthodologie

Objectif Evaluation de l’efficacité d’une dose faible de rFVIIa chez des malades de chirurgie cardiaque ayant développé une hémorragie réfractaire. Type d’étude Analyse rétrospective et comparaison à un groupe non traité choisi par la méthode des scores de propensité. Schéma posologique administration de 1.2 mg en bolus IV éventuellement renouvelé si le saignement se maintenait à plus de 150 ml/h pendant 3 heures après le traitement. Durée de l’étude / période de déroulement Septembre 2005 – Juin 2007


Inclusion Durant la période d’analyse, le centre 2398 malades ont subi une intervention de chirurgie cardiaque et 298/2398 ont développé une hémorragie significative de plus de 500ml/heure durant la première heure ou 300 ml/heure durant les 3 premières heures postopéra-toires sans cause chirurgicale. Les datas ont été collectées par un TEC en aveugle et analysés par un chirurgien. Celui-ci a retenu 228 malades étiquetés comme ayant une hémorragie réfractaire. Groupe traité : malades traités pour hémorragie réfractaire post-chirurgie cardiaque. Groupe contrôle : témoins appariés.

Exclusion NA

Évaluation Critère principal Efficacité en terme de - réduction des pertes sanguines, - besoins transfusionnels, - changement dans les analyses d’hémostase et - devenir clinique

Critères secondaires Effets indésirables majeurs Screening en vue de rechercher un effet indésirable majeur de nature thromboembolique (Doppler, échocardiographie trans-oesopha-gienne, scanner et biologie)


Les auteurs concluent à l’efficacité des faibles doses et soulignent les limites de leur étude : le score de propensité vise à ajuster les données concernant les deux groupes mais il ne s’agit pas d’une étude randomisée prospective.

Conclusion du CNHIM

Cette étude suggère que même les faibles doses de FVIIa peuvent permettre de lutter contre le syndrome hémorragique postopératoire. Elle constitue ainsi un argument fort dans la réflexion de la dose optimale à choisir.

Résultats

N= 40 traités et 40 témoins Age moyen 70.1 ± 9.2 ans

Posologie : administration de 1.2 mg en bolus IV entraînant des doses de 10,9 à 19,3 µmol/kg. Dose médiane : 18 µg/kg (IQR : 9 -16 µg/kg).

Pertes sanguines moyennes Avant rFVIIa : Non calculé (donnée par tranches horaires) Après rFVIIa : Non calculé (donnée par tranches horaires) : p < 0,001

Pertes sanguines à 24h Médiane Groupe traité : 1610 ml [IQR 1285-1800 ml] Groupe contrôle : 3171 ml [IQR : 2725 – 3760 ml] ; p < 0,001 Saignement horaire Groupe traité : 51,1 ml [IQR 34,7-65,4 ml] Groupe contrôle : 196,2 ml [IQR : 142,1-202,9 ml] ; p < 0,001 CGR transfusés Groupe traité : 6,5 U [4-8,5 U] Groupe contrôle : 17 U [12-19,5U] ; p < 0,001 PFC transfusés Groupe traité : 7 U [5 – 10U] Groupe contrôle : 12 U [10-16,5 U] ; p < 0,001 Plaquettes transfusées Groupe traité : 1 U [0-2U] Groupe contrôle : 9,5 U [6-13 U] ; p < 0,001

à H24 INR : Groupe traité : 0,9 [0,2-1,4] Groupe contrôle : 1,2 [0,6-1,5] APTR sec Groupe traité : 39,1 [32,2-42,6] Groupe contrôle : 36,1 [40,2-66,5] Plaquettes x 103 Groupe traité : 115 [87,5-154] Groupe contrôle : 60,9 [37-92] TP Groupe traité : 131 [104-168] Groupe contrôle : 95,5 [99-119] Fibrinogène Groupe traité : 250 [214-328] Groupe contrôle 203 [217-346]

Groupe contrôle : 35 malades ont eu une réexploration chirurgicale liée au saignement (et 2/35 avaient une cause chirurgicale à l’hémorragie

Groupe traité : 3 malades ont eu une réexploration chirurgicale liée au saignement (et 3/3 avaient une cause chirurgicale à l’hémorragie Groupe traité : 2 AVC (avec des facteurs favorisants autres que le rFVIIa)

APTR : activated partial thromboplastin ratio ; AVC : accident vasculaire cérébral ; INR : international normalized ratio ; TP : taux de prothrombine.

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Tableau 17. Autres études portant sur des cas rapportés et/ou des petites séries

Auteurs Pathologie N

(malades)

Evaluation Posologie Réponse Conclusions des auteurs – Remarques

Pychnska-Pokorska M et al (58)

NN et enfants (âgés de 5 jours à 4 ans). Saignement excessif après chirurgie cardiaque sous CEC ne répondant pas au traitement optimal (transfusions des plaquettes et PFC). Traités entre Jan 2001 et Déc 2002.

Réduction du saignement permettant d’éviter la reprise chirurgicale.

30 µg/Kg (60 µg/Kg si coagulopathie, MOF pré-opératoire ou situation nécessitant un traitement d’urgence à T0 ± 30 ou 60 µg/Kg 15 min et 2 h après Maximum 4 doses.

Population particulière (hémodilution plus prononcée chez les jeunes enfants, capacités de compensation réduites et clairance réduite de l’héparine. 8/8 malades ont vu l’hémorragie diminuer après la 1ère dose. Volume de saignement avant 157 ± 111 ml et après 32 ± 33 ml) chez 7/7 malades inclus dans l’analyse statistique. Le malade N°7 est exclu de l’analyse statistique car administration rapide (30 min après le début de l’hémorragie). 7 malade seulement ont reçu le schéma posologique prévu dans son intégralité (1 malade N°8 n’a reçu qu’une dose suite à problème de disponibilité). 7/7 de ces malades ont stoppé leur hémorragie dans les 3 heures.

Intéressant dans cette situation (chirurgie cardiaque pédiatrique). Efficace car aucun malade traité selon « protocole » n’a nécessité de reprise chirurgicale. Nécessité d’études contrôlées contre placebo. Pas d’effets secondaires dans cette série mais risque thrombotique à prendre en considération.

Verrijckt A et al (70)

NN âgé de 3,2 kg transposition des grandes artères, sous ECMO en situation d’hémorragie réfractaire.

1 Clinique Dose unique : 30 µg/Kg.

Arrêt du saignement mais décès au 11ème jour postopératoire d’insuffisance ventriculaire.

Premier cas pédiatrique d’un NN sous ECMO traité avec succès pour hémorragie réfractaire avec une dose unique de rFVIIa. Nécessité d’études complémentaires pour mieux définir le rapport bénéfices/risques et le rapport coût/efficacité.

Tobias JD et al (67)

NN de 4 mois et 3,7 kg, trisomique, HTAP, chirurgie cardiaque réparatrice du septum auriculaire sous CEC.

1 Dose unique 260 µg (soit 70 µg/kg).

Normalisation du TP et PTT Bien toléré et efficace.

Second cas pédiatrique.

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Tableau 17. Autres études portant sur des cas rapportés et/ou des petites séries (suite 1)


(malades)


Velik-Salchner C et al (69)

NN âgée de 15 jours, sous ECMO, pour assistance d’une greffe pulmonaire partiellement occluse.

1 Clinique Effet indésirable

Dose unique : 90 µg/Kg

Occlusion du truncus brachiocephalicus

Walsham J et al (74)

Hémorragies réfractaires post chirurgie cardiaque. Parmi eux : 3 épisodes sous assistance ventriculaire, 5 greffes coeur-poumon.

10 (12 adminis-trations).

Volume du saignement.

Médiane : 85 µg/kg Diminution du saignement recueilli dans le drainage de 445 ml/h à 171 ml/h (p = 0,03) mais - mortalité importante lorsque le rFVIIa est utilise après la 24ème heure post chirurgie. - cause chirurgicale retrouvée chez les non répondeurs.

Efficace à une posologie inférieure à celle utilisée chez les hémophiles pour reverser la coagulo-pathie. Lien entre rFVIIa et accidents thrombotiques difficiles à établir dans cette série. Utiliser après thérapeutique substitutive adaptée et après avoir éliminé une cause chirurgicale.

Halkos ME et al (27)

Thérapie de sauvetage chez des malades une hémorragie réfractaire post chirurgie cardiaque. 2 chirurgies de l’aorte 4 pontages (3 malades traités la veille par 81 mg d’aspirine, 1 par aspirine clopidogrel) 2 doubles valves 1 remplacement de valve mitrale dont 4 ré-opérations (redux) Tous ont reçu de l’aprotinine.

9 Réduction du drainage thoracique. Etude rétros-pective.

Posologie : 68 à 120 µg/kg En moyenne après 10,9 ± 7,2 heures post opératoire. 2 malades nécessitent une seconde dose.

Moyenne : - 640 ml/h avant - < 100 ml/h dans

les 5 heures suivant l’administration.

Tous les malades répondent. Mais 2 malades décédés : 1 MOF et 1 sepsis grave

Thérapie de sauvetage semblant efficace en cas d’hémorragie incoercible après chirurgie cardiaque pour induire l’hémostase, prévenir la ré-exploration et diminuer les besoins transfusionnels.

Egan JR et al (19)

Malades pédiatri-ques (moyenne d’âge : 32 mois) opérés de chirur-gie cardiaque dont 5 avec CEC et 1 sans CEC. 3 malades : sai-gnement post-opératoire > 10 ml/kg par heure pendant 2 heures 1 malade : hémo-thorax récurrent ; 2 malades : sai-gnement peropé-ratoire rendant impossible la fer-meture malgré une prise en charge optimale.

6 Mesure avant/après des pertes dans le drainage thoracique pour 5 malades (et pour un dans hémo-thorax).

180 µg/kg arrondi à un multiple de 1,2 mg. Renouvelé à H2 chez 5/6 malades.

Diminution significative du saignement après la seconde dose. Tous les malades sont répondeurs.

Efficace et bien toléré, mais doses élevées ! Petite étude rétrospective nécessitant des études complémentaires.

-63-



Tableau 17. Autres études portant sur des cas rapportés et/ou des petites séries (suite 2 et fin)


(malades)


Al Douri M et al (3)

Thérapie de sauvetage chez des malades (4 adultes et 1 enfant de 2,5 ans) présentant une hémorragie réfractaire post chirurgie cardiaque suite à un replacement valvulaire. 4 traités en per-opératoire 1 en post-opératoire.

5 30 µg/kg Réduction du saignement chez tous les malades.

Efficace et bien toléré.

Stratmann G et al (66)

Hémorragie réfractaire après chirurgie cardiaque redux de l’aorte sous CEC et cardioplégie sous hypothermie profonde ayant reçu pleine dose d’aprotinine. Saignement 16L/h.

1 Besoins transfusionnels et paramètres sanguins avant/après.

2 doses de 90 µg/kg à T0 et T2 h (malgré arrêt).

Arrêt du saignement rapide (en 10 minutes). Extubé à J3. Sorti à J6.

Succès : 1er cas publié

Kogan A et al (44)

Hémorragie réfractaire après greffe cardiaque et implantation d’un dispositif d’assistance ventriculaire. Malade sous HNF.

1 Besoins transfusionnels et paramètres sanguins avant/après.

70 µg/kg x2 à 1 heure d’inter-valle.

Arrêt du saignement rapide. Extubé à J3. Sorti de l’USI à J6. Sorti à J19.

Succès malgré héparine pour ACT entre 200 et 220 secondes.

-64-



Tableau 18. Recommandations publiées dans différents pays

Date de parution

Pays concernés

Domaine Indications possibles Indications réfutées Remarques

Oct 2006 (71)

Europe

Non spécifiques à la chirurgie cardio-vasculaire mais incluent un paragraphe spécifique.

Saignement post-opéra-toire non contrôlé en chirurgie cardiaque. Grade D supporté par au moins une étude de niveau III (c.a.d étude non randomisée avec témoins contemporains)

La prophylaxie de chirurgie réglée n’est pas recommandée. Grade A. supporté par au moins 2 études de niveau I (c.a.d étude randomisée).

Monitorage sur l’observation clinique et les besoins transfusionnels

Juillet 2007 (34)

Canada

Spécifiques à la chirurgie cardiovasculaire

Thérapie de sauvetage, en deuxième intention en cas de saignement incoercible malgré une prise en charge optimale et rapidement agressive. Faible recommandation Grade 2C Posologie : 35 à 70µg/kg Une attention particulière chez les malades à fort risque thromboembo-lique (AVC surtout).

Prophylaxie (cas général) = non recom-mandée grade 1B (recommandation forte basée sur évidence de qualité moyenne RCTs avec des limitations importantes ou études observationnelles d’évi-dence exceptionnellement forte)

Prophylaxie (sujets à risque ou refusant les transfusions) à étudier

Utilisation de première intention en alternative à ou en parallèle avec les traitements standard : transfusion, correction des FcR reprise chirurgicale etc… Rapport bénéfices risque non en faveur d’une recommandation. Non recommandé Grade 2C recomman-dation faible basée sur une évidence de qualité faible : études observa-tionnelles ou séries de cas.

Avril 2008 http://agmed.sante.gouv.fr

France

Chirurgie cardiaque

Protocole Thérapeu-tique Temporaire : Syndrome hémorragi-que en chirurgie car-diaque, en dernier recours au bloc opéra-toire ou en réanima-tion.

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Figure 2. Recommandations européennes pour l’utilisation du facteur VII activé recombinant comme thérapeutique adjuvante du saignement majeur (d’après 71).

Pas d’autre traitement

Saignement arrêté

Contrôle de l’hémorragie (chirurgie / embolisation) Produits sanguins Antagonisation des anticoagulants Tenter de corriger Hématocrite > 24 % Fibrinogène > 0,5 à 1 g/l Plq > 50.000/mm3 pH > 7,20

Réévaluer après 1 h

Ré-administrer le rFVIIa

35 à 70 µg/kg

Saignement massif persistant

Saignement arrêté

Pas d’autre traitement

- Contrôle de l’hémorragie (chirurgie / embolisation) - Produits sanguins - Antagonisation des anticoagulants

Traitement

prophylactique

Echec

Saignement massif

Neutralisation de l’HNF Antifibrinolytiques

Saignement massif persistant

Administrer le rFVIIa 60 µg/kg (35 à 70)

défini comme ayant nécessité la transfusion d’au moins 5 unités de CGR

Tenter de corriger Hématocrite > 24% Fibrinogène > 0,5 – 1 g/l Plq > 50.000/mm3 pH > 7,20

Correction de : - l’hypothermie, - de l’acidose - de l’hypocalcémie - de l’hématocrite

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3. Conclusion

Si des progrès ont été faits dans la prise en charge du risque hémor-ragique péri-opréatoire en chirurgie cardiaque, il persiste un pourcentage incompressible de malades présen-tant un syndrome susceptible de présenter un risque hémorragique excessif mettant en jeu le pronostic vital.

Le risque hémorragique doit être appréhendé par une gestion optimale des médications préopératoires et une thérapeutique antifibrinolytique préventive associée à la correction de facteurs aggravants. La stratégie thérapeutique curative, basée sur la transfusion de produits sanguins labiles, est assez bien codifiée.

Malgré tout, en l’absence d’efficacité de ces thérapeutiques, le rFVIIa peut constituer une thérapeutique de secours (efficacité démontrée dans certaines situations rares) mais extrêmement onéreux. En fonction du risque thrombotique (notamment les sujets sous assistance ventri-culaire), la littérature suggère d’utiliser une posologie allant de 35 à 80 µg/kg pouvant être renouvelée si besoin. Il ne peut pas être recommandé à titre prophylactique même chez des malades à haut risque chez lesquels des études complémentaires pour-raient être utiles. En curatif, il reste exclusivement un traitement de deuxième intention à mettre en œuvre après une prise en charge optimale rapidement agressive.

En avril 2008, ce médicament a fait l’objet d’un protocole thérapeutique temporaire (PTT) dans le cadre des référentiels nationaux de suivi de la des médicaments hors GHS, dans cette indication : « syndrome hémor-ragique en chirurgie cardiaque, en dernier recours au bloc ou en réanimation ». Il convient d’informer le malade, et auparavant et dans l’urgence la famille ou un proche. A noter que le centre de Nancy effectue un suivi prospectif des dossiers lui étant transmis sous l’égide de la société française de chirurgie cardiaque et thoracique.

Acronymes

Nous avons retenu les abréviations les plus communément utilisées même si elles correspondent parfois

à une expression anglo-saxonne, et en donnant l’équivalent français.

ACT : Activated clotting time = temps de coagulation active. ARHIF : agence régionale d’hospita-lisation d’Île-de-France. ARTECC : Anesthésie Réanimation et Techniques en Chirurgie Cardiaque. AVK: anti-vitamine K. BPCO : bronchopneumopathie obs-tructive. CEC : circulation extracorporelle. CGR : concentré de globules rouges Granule alpha : corpuscule plaquet-taire contenant des facteurs de croissance (tels que insuline growth factor, platelet derived growth factor, TGFbeta), PF4 (ligand de l’héparine) et protéines de la coagulation (thrombospondine, fibronectine). Les granules alpha expriment la P-Selectine (molécule d’adhésion). DAV : dispositif d’assistance ventri-culaire. DID : diabète insulinodépendant. DNID : diabète non insulino-dépendant. ECMO: extra corporeal membrane oxygenation (dispositif de suppléance cardiaque et pulmonaire). GCO : greffe cardiaque orthotopique Hb : hémoglobine. HBPM : héparine de bas poids moléculaire. HNF : héparine non fractionnée. Hte : hématocrite. IDM : infarctus du myocarde. INR : international normalized ratio. MTEV : maladie thrombo-embolique veineuse. PFC : plasma frais congelé. PSL : produits sanguins labiles. Redux (ou plus) : malades ayant bénéficié d’une intervention cardia-que antérieure et à distance de l’intervention actuelle. rFVIIa : facteur VII activé recombinant. RVA : remplacement valvulaire aortique. TCA : temps de céphaline activé. TIH : thrombopénie induite par l’héparine.

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Résumés des derniers numéros

N°1, 2008 : Immunoglobulines humaines normales sous-cutanées : traitement substitutif Le système immunitaire est un système complexe indispensable à l’organisme dans sa lutte contre les agents extérieurs. On distingue 2 types de déficits immunitaires : primaires, d’origine génétique, secondaires, provoqués par un facteur externe. Le traitement préconisé dans les déficits immunitaires humoraux (défaut quantitatif ou qualitatif des immunoglobulines) est l’administration d’immunoglobulines (Ig) humaines normales par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. L’avantage principal de la voie sous-cutanée est de permettre aux malades de s’auto administrer les Ig et donc d’améliorer leur condition de vie. De nombreux facteurs participent à la réponse immunitaire : les phagocytes, les lymphocytes T et les lymphocytes B qui produisent des anticorps ou Ig. Les Ig sont des protéines sériques très spécialisées et spécifiques d’un antigène particulier. Le déficit immunitaire primaire se traduit par des infections à répétition plus ou moins sévères. Parmi les différents traitements, il y a : l’administration d’antibiotiques pendant une longue période ; l’administration d’Ig en cas d’hypogammaglobulinémie ; la greffe de moelle dans les formes sévères. Il existe une multitude de déficits immunitaires primaires. Les déficits immunitaires secondaires sont acquis à la suite d’une pathologie qui affecte la lignée immunitaire. C’est le cas notamment des leucémies et des myélomes mais également du SIDA. Trois Ig humaines normales sous-cutanées ont obtenu

l’AMM en France en 2005 : SUBCUVIA®, GAMMANORM® et VIVAGLOBIN®. Ces spécialités sont utilisées dans le cadre d’un traitement préventif visant à ramener à une valeur normale les taux d’Ig afin d’augmenter la résistance aux infections et de diminuer leur sévérité et leur récurrence. Les Ig sont issues de dons de sang humain bénévoles et non rémunérés. Elles sont obtenues par différents procédés permettant d’assurer une qualité optimale et le risque infectieux le plus faible possible. Les Ig humaines normales par voie SC sont indiquées dans le traitement substitutif : des déficits immunitaires primitifs ; du myélome ou de la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes. Le traitement par Ig humaines normales diminue la fréquence des épisodes infectieux, la consommation d’antibiotiques, l’absentéisme scolaire et professionnel et prévient les infections chroniques sinusiennes et bronchiques. Il doit assurer en 3 à 6 mois un taux d’Ig résiduel d’au moins 5 g/l chez l’adulte et 8 g/l chez l’enfant. L’administration par voie sous cutanée permet également un traitement plus aisé pour les malades en ambulatoire. Les Ig sont indiquées dans : le traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs chez l’adulte et l’enfant ; le traitement de substitution du myélome ou de la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.

Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de la moxifloxacine La classe des fluoroquinolones comprend différentes substances actives parmi lesquelles la norfloxacine, la péfloxacine, l’ofloxacine et la ciprofloxacine, longtemps les plus utilisées en Europe. 2 nouvelles substances actives sont arrivés ensuite en France, en 1998 puis 2002: la lévofloxacine, isomère de l’ofloxacine, et la moxifloxacine, du groupe des 8-méthoxyquinolones. Les fluoroquinolones sont des antibiotiques bactéricides. Elles inhibent la synthèse de l’ADN bactérien en interagissant avec l’ADN gyrase et l’ADN topoisomérase IV. L’effet bactéricide responsable de l’activité antibactérienne résulterait des dommages irréversibles causés à l’ADN par l’interruption du fonctionnement des ADN topoisomérases. L’adjonction d’un atome de fluor en position 6 et la substitution du sommet 7 sur la structure des quinolones de 1ère génération a permis une augmentation de l’activité intrinsèque des fluoroquinolones. On peut classer les fluoroquinolones soit en fonction de critères pharmacocliniques soit en fonction de leur structure chimique qui conditionne leur spectre antibactérien. Les résistances acquises aux fluoroquinolones ont pour mécanisme : des mutations chromosomiques ; une diminution d’accumulation intra-cellulaire par défaut de pénétration passive ; une exacerbation de l’excrétion active de l’antibiotique par une «pompe d’efflux». La lévofloxacine comme la moxifloxacine sont essentiellement utilisées en alternative des traitements classiques pour leur activité dans les infections respiratoires ; ce

sont des fluoroquinolones antipneumococciques. Les indications de la lévofloxacine sont plus étendues, et elle dispose d’une forme injectable. Deux revues d’essais cliniques randomisés résument leur efficacité dans le traitement des infections des voies respiratoire : pneumonies aiguës communautaires ; exacerbations aiguës de bronchite chronique ; sinusites bactériennes aiguës. Bien que n’ayant pas d’AMM dans ces pathologies, la moxifloxacine possède une activité intéressante sur les mycobactéries tuberculeuses ou atypiques. Aucun essai clinique comparatif n’a permis de montrer une supériorité de l’une sur l’autre. Ces 2 quinolones sont en général bien tolérées avec peu d’effets indésirables. Un problème majeur posé par leur utilisation est l’augmentation de la fréquence des résistances dans tous les groupes bactériens y compris ceux considérés initialement comme très sensibles. L’usage de ces 2 quinolones doit donc être réservé aux cas où elles présentent un avantage par rapport aux traitements de référence : sujets âgés ou présentant une comorbidité, échec du traitement de première intention, pneumocoque multirésistant ou allergie aux bétalactamines ou aux macrolides. En mars 2006, la conférence de consensus pour la prise en charge des infections des voies respiratoires a commencé à définir la place en thérapeutique des fluoroquinolones anti-pneumocciques.

N°2, 2008 : Solutions de conservation d’organes Lors d’une transplantation, les solutions de conservation de l’organe permettent de le refroidir avant prélèvement, de le conserver, puis de le rincer avant la transplantation. Dans le contexte de la pénurie d’organe, ces solutions doivent être de plus en plus performantes pour permettre une conservation de qualité. La loi du 1er juillet 1998 a donné un statut à part entière aux produits ayant un usage thérapeutique qui ne sont ni des médicaments ni des dispositifs médicaux. Les solutions de conservation d’organe sont des produits thérapeutiques annexes (PTA) définis par l’article L1261-1 du code de la santé publique. Les PTA nécessitent une AMM, des bonnes pratiques de fabrication, une traçabilité, une vigilance spécifique. Quatre catégories de PTA peuvent actuellement être identifiées selon qu’ils sont en contact avec les organes (c’est le cas des solutions de conservation), les tissus, les cellules, les gamètes et embryons. Les transplantations d’organes sont en hausse (+ 38 % depuis 2000) avec une augmentation de 5,1 % des prélèvements entre 2005 et 2006. Cependant, la pénurie de greffons demeure. L’âge des malades prélevés augmente (âge moyen de 49,7 ans en 2006). La loi de bioéthique du 6 août 2004 a défini le don d’organe comme étant basé sur le principe de consentement présumé. En cas de mort encéphalique, le prélèvement d’organe est donc possible si la personne n’a pas exprimé son refus. Alors interviennent le coordinateur hospitalier des greffes et le service de régulation et d’appui (SRA) pour organiser la logistique. L’agence de biomédecine est organisée en 7 zones interrégionales de prélèvement et de répartition des greffons placées sous l’autorité de 4 SRA. La transplantation d’organes comprend 4 grandes étapes : prélèvement du greffon ; stockage et transport hypothermique de l’organe ;

réimplantation ; reperfusion. La perfusion du greffon avec une solution réfrigérée permet de diminuer le métabolisme cellulaire et ainsi le risque de mort cellulaire. La conservation de l’organe pendant le transport peut se faire soit avec une machine à perfusion, soit par conservation statique dans une solution de conservation hypothermique d’organe. Lors d’une transplantation, la réfrigération est le principe de base de la conservation de l’organe. Le phénomène d’ischémie – reperfusion entraîne de nombreuses lésions que la solution de conservation doit tenter de limiter : œdème cellulaire, accumulation intracellulaire de calcium, perte de substrats énergétiques, acidose intracellulaire, lésions oxydatives, inflammation tissulaire. La 1ère solution de conservation d’organe, EUROCOLLINS®, fut développée en 1969. En 1988, apparaît VIASPAN® ou solution de Belzer, spécifique du foie et du pancréas. CUSTODIOL®, ou solution de Breitschneider, est une solution de cardiopléglie, son utilisation s’est étendue aux organes intra-abdominaux et aux greffons pulmonaires. CELSIOR®, solution de cardioplégie et de protection myocardique, est la 1ère solution extracellulaire à faible teneur en potassium. L’IGL-1® et la solution SCOT®, contiennent un PEG. La dernière solution commercialisée, PERFADEX®, contient un dextran comme agent osmotique. Les différentes solutions pour conservation d’organe présentent chacune des avantages et des inconvénients : solutions prêtes à l’emploi ou non, nécessité (ou non) d’un rinçage du greffon avant réimplantation en raison de la présence de K+. L’AFSSaPS a accordé des autorisations de mise sur le marché à certaines de ces solutions dans des utilisations bien définies par les études cliniques. Les recommandations pour le choix de ces solutions de conservation reposent sur leur composition et leur utilisation.

Eptacog alpha, NOVOSEVEN® : Gynéco-obstétrique L’hémorragie du post-partum (HPP) est une complication grave de l’accouchement définie par une perte sanguine supérieure à 500 ml dans les 24 heures qui suivent la naissance. L’HPP grave correspond à un saignement supérieur à 1000 ml. Les HPP constituent la 1ère cause de mortalité maternelle en France (21 % des cas). Les complications sévères de l’hypertension artérielle constituent la 2ème cause de mortalité (12 %) et les embolies amniotiques, la 3ème cause (7 %). Les causes les plus fréquentes d’HPP sont l’atonie utérine, la rétention placentaire et les plaies cervico-vaginales. Moins fréquemment des anomalies d’insertion placentaire peuvent également être responsables d’HPP (placenta praevia, placenta accreta). Les troubles de la coagulation sont rarement à l’origine des HPP, mais peuvent venir les compliquer. Des recommandations ont été publiées en 2004 à l’initiative du Collège National de Gynécologie Obstétrique Français et sous l’égide de la HAS concernant la prévention et le traitement

de l’HPP en matière de : prévention clinique anténatale, prévention clinique au moment de l’accouchement avec utilisation d’ocytocine, prise en charge initiale et multidisciplinaire de l’HPP, administration de sulprostone en cas d’aggravation, prise en charge par des méthodes invasives. L’HPP peut être fatale. Les recommandations de 2004 ont mentionné l’utilisation avec succès du rFVIIa. Une seule étude rétrospective multicentrique a été publiée. Le rFVIIa a été utilisé dans le traitement des hémorragies très importantes avec coagulations intravasculaires disséminées, rebelles aux autres traitements. La question qui demeure est de faire le choix entre deux stratégies : utiliser une faible dose avec un risque thrombotique moindre, ou une dose plus élevée afin d’obtenir une action hémostatique efficace. A ce probléme de la dose s’ajoute celui des intervalles entre les doses. En pratique actuellement le FVIIa est utilisé en dernière ligne, du fait de son insuffisance d’évaluation clinique et du fait de son coût.

Résumés des derniers numéros parus Dossier du CNHIM

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Au sommaire

Année 1999-Tome XX N°1 Traitement de la sclérose en plaques N°2 Vaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B N°3 Corticothérapie anténatale prévention de la maladie

des membranes hyalines et des complications de la prématurité Nutrition parentérale 2) Pancréatite aiguë

N°4 Les sartans N°5-6 L’aérosolthérapie par nébulisation Année 2000-Tome XXI N°1 Béthanéchol

Nutrition parentérale : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin Approche pharmaco-économique généralités Cytochromes P450 et interactions médicamenteuses

N°2 Antibactériens et épisodes de neutropénie fébrile Fomépizole N°3 Nouveaux traitements dans l’angor instable Les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) N°4 Traitement actuel de l’hépatite C : place de la

ribavirine Les vaccins contre la grippe N°5-6 Traitements de la douleur, 2ème édition. Année 2001-Tome XXII N°1-2 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.) N°3 Traitements de la bronchiolite à VRS : place du

palivizumab Perchlorate de potassium et pathologies thyroïdiennes

N°4 Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux

N°5 Traitements d’éradication de Helicobacter pylori N°6 Traitement de la maladie de Crohn Année 2002-Tome XXIII N°1 Olanzapine dans le traitement de la schizophrénie

Hémine humaine dans le traitement des crises aiguës de porphyries hépatiques

N°2 Prévention des accidents ischémiques cérébraux par les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants

N°3 Tocolytiques et menace d’accouchement prématuré N°4 Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans le

traitement des épisodes dépressifs majeurs N°5-6 Principales associations d’antirétroviraux dans le

traitement des infections à VIH Année 2003-Tome XXIV N°1 Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de la

maladie de Fabry Valganciclovir Fludrocortisone N°2 Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2 N°3-4 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif

de l’hémophilie A et B N°5 Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique N°6 Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements et

biomatériaux. Aide à la cicatrisation. Année 2004-Tome XXV N°1 Prévention du rejet aigu de greffes rénales place des

anticorps monoclonaux N°2 Ostéoporose : place des bisphosphonates et du

SERM

N°3 Sepsis sévère et choc septique : données actuelles - Place de la protéine C

N°4-5 Anticancéreux : utilisation pratique (5ème éd.) N°6 Candidoses et aspergilloses invasives : stratégie

thérapeutique Année 2005-Tome XXVI N°1 Statines et prévention des risques cardiovasculaires N°2 Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies de

prise en charge Ibuprofène injectable dans le traitement de la persistance du canal artériel

N°3 Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteux N°4-5 Médicaments radiopharmaceutiques : évaluation

pratique – 2ème édition Année 2006-Tome XXVII N°1 Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité :

prise en charge thérapeutique N°2 Syndrome de lyse tumorale : prise en charge Mucopolysaccharidose de type I : traitement actuel Interactions : anticoagulants oraux ; antalgiques

morphiniques N°3 Insulines : utilisation pratique Interactions : macrolides sauf spiramycine N°4 Cystinose et cystéamine

Interactions : apparentés macrolides et spiramycine ; antirétroviraux ; immunosuppresseurs

N°5-6 Maladie thromboembolique : stratégies thérapeutiques préventives et curatives

Interactions : anticancéreux ; hypolipémiants ; cyclines ; fluoroquinolones ; sulfamides antibactériens

Année 2007-Tome XXVIII N°1 Produits de contraste pour imagerie par résonance

magnétique Interactions : bêtalactamines ; aminosides ;

antituberculeux. N°2 Maladie de Gaucher : traitements actuels Interactions : antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion

N°3 Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhalée Interactions : antidépresseurs imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ; antifongiques azolés.

N°4-5 Thérapie photodynamique Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®, 1ère partie Interactions : Anticonvulsivants, antipar- kinsoniens, Anti Alzheimer N°6 Migraine : stratégies thérapeutiques

Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®, 2ème partie : Traumatologie

Année 2008-Tome XXVIII N°1 Immunoglobulines humaines normales sous- cutanées : traitement substitutif Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de la moxifloxacine Interactions : Antisécrétoires antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons N°2 Solutions de conservation d’organes

Eptacog alpha, NOVOSEVEN®, 3ème partie : Gynéco-obstétrique

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