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David.Taïeb
Service Central de Biophysique et de Médecine Nucléaire
CHU Timone
INSERM U624, Parc Scientifique de Luminy
Physiologie EndocriniennePhysiologie Endocrinienne
AUTOCRINE
PARACRINE
ENDOCRINE
Hormone
Endocrine, Hormone
• Hormones peptidiques agissent via récepteurs membranaires
• Hormones stéroïdiennes agissent via récepteurs nucléaires
Hormones et Récepteurs
Les Organes Endocrines
EpiphyseHypothalamusHypophyse
ThyroïdeParathyroïdes
Surrénales
Pancréas
Ovaires
Testicules
• Boucles de régulation
• Rythmes circadiens
Caractéristiques
8h 20h 8h
Rythme circadien du cortisol
Axe corticotrope
• Hypofonctionnements (auto-immunes)• Hyperfonctionnements d’origine auto-immune ou
tumorale• Les tumeurs non fonctionnelles• Anomalies géniques intéressant les récepteurs ou
voies de signalisation (protéine G) à l’origine de syndromes d’insensibilités ou d’hyperfonctionnements
Pathologies Endocriniennes
Hypophyse
Selle turcique
Hypophyse et hypothalamus
Chiasma optique
Sinus caverneux
Système hypothalamo-hypophysaire
Neurones SO et PV
Post-HP
Capillaires
AVP, ocytocineACTH, LH/FSH, PRL, GH, TSH
Capillaires
Neurones à Releasing Hormones
Anté-HP
Système Porte
Hypothalamus Hypothalamus
Excès de GH: Acromégalie
Syndrome de Cushing
Thyroïde et Parathyroïdes
Unité fonctionnelle: le follicule
Les colloïde est constituée de thyroglobuline (Tg), le précurseur des hormones thyroïdiennes. La Tg est une glycoprotéine de 660 KDa. Les hormones thyroïdiennes (T3 et T4) proviennent de la protéolyse de la Tg.
• Effets tissulaires multiples: métabolismes, thermorégulation, activité SNS, développement SNC chez foetus
• Ce sont des hormones iodées• On distingue:
Thyroxine= T4
Triiodothyronine= T3• La thyroïde synthétise surtout de la T4
• L’effet tissulaire passe par la T3
• La T3 provient de la conversion périphérique de T4 en T3 (5’ déiodases)
• Le récepteur est nucléaire (THRα, THRβ)• La synthèse des hormones thyroïdiennes est sous la dépendance de
la TSH, elle-même contrôlée par la T3.
Les hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes sont synthétisées à partir de la tyrosine et de l’iode
DIT+DIT= T4; MIT+DIT= T3
Dans la circulation, elle sont liées à des protéines vectrices (dont la TBG)
Biosynthèse
NIS
P
2Na+ I-
2 K+
Noyau
ATP
2 Na+
RE
G
DUOX
TPO
H2O2
I-
T4
T4MIT
Lys-Endo
Lumière
MIT DIT
T4
Membrane basolatéraleNIS: Sodium/iodide symporterNa/K ATPase
Membrane apicaleDUOX: Dual oxydasesP: PendrinTPO: Thyroperoxidase
Endo
TG
DIT
Le NIS
II IIII IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII
2 46
8 10
12
14
1 35
79
11
13
Sites de N-glycosylationExtracellulaire
Intracellulaire
11 79 86 157 163 217241 303
340 411 417 468 522
37 54 111 136182
191 260 286 368 388438
444 550
643
hNIS: 19p12-13.3, 643 aa, precurseur 56 kDa, formes glycosylées jusqu’à 87kDa, 13 TMD
• Indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes, qui régulent le développement neurologique jusqu’à son achèvement (vers 14 ans).
• Chez l’adulte et la femme enceinte, les besoins sont de 150 g/j et 200 g/j, respectivement.
• Il convient de supplémenter la femme enceinte en iode (comme pour le fer).
• Les enfants nés d’une mère avec un apport insuffisant en iode ont une baisse de QI (jusqu’à 10 points).
• Le sel domestique enrichi contient 10 à 15 g/g d’iode. • Les produits d’origine marine (17-330 g/100g), le lait et les produits
laitiers (2,8 à 50 g/100g) et les œufs (9 à 52 g/100g) sont des source importantes d’iode.
Iode
Parathyroïdes
120
1.00 1.10 1.20 1.30 1.40 1.50
Calcium ionisé, mmol/L
PT
H s
éri
qu
e,
% d
u M
ax
imu
m
Set-point
A1
D1
(A1+D1)/2
100
80
60
40
20
0
[Ca2+]
CaSR
PTH(1-84)
PTH
PTH
Relation Ca ionisé/PTH
PPP
P
P
NH2
HOOC
outside
inside
SP
HS
1 2 3 4 5 6 7
Calcium
Dimérization
Phospholipase C Plasma membrane localization,
desensibilization
Calcimimetiques
Récepteur sensible au Ca
Homéostasie Calcique
Le calcium ionisé régule sa propre concentration via un récepteur sensible au calcium (Rca) situé sur les cellules parathyroïdiennes et le tubule rénal. La parathormone (PTH) agit directement (rein, os) et indirectement (via 1OHase rénale) sur le métabolisme du calcium.
Parathyroïde
Récepteur sensible au Ca
(Rca)
RCa Rein
Os
TD
Ca2+
Ca2+
Ca2+
PTH
VitD
Surrénales
Les surrénales
La corticosurrénale
• Production d’aldostérone, de cortisol et d’androgènes à partir du cholestérol
La Médullosurrénale
• Production de catécholamines à partir de la tyrosine
Les surrénales
Stéroïdogénèse surrénalienne
Cholesterol
ACTH
Progesterone 17OH-Prog Androstenedione
Aldostérone
Pregnenolone 17OH-Preg DHEA
Cortisol
21OHase
AII
Glom. Fasc. Ret.
• Métabolisme glucidique• Réponse immunitaire• Réponse au « stress »• Mémoire, apprentissage et comportement
Le Cortisol
Spécificité de l’aldostérone vis-à-vis des glucocorticoïdes
Aldostérone RM
Cortisol RG
Il y a environ 100 fois plus de glucocorticoïdes (GC) que de minéralocorticoïdes (MC), donc les GC devraient occuper les RM.
Système de protection: La 11 hydroxystéroïde deshydogénase (11HSD) hydrolyse le cortisol en cortisone, inactive sur le RM. L’aldostérone à une fonction OH libre en C11 qui la rend insensible à l’action de la 11HSD.
O
HO
11
O
OH
CortisolO
O
11
O
OH
Cortisone
CH3
CH3
CH2OH
CH3
CH3
CH2OH
11-hydroxysteroid Deshydrogénase
Aldostérone et réabsorption du sodium
SangLumière Cellule Principale
RM
Canal apical
sodique
canauxPompes
Synthèse protéique
Translocation
K sécrété
Na réabsorbé
La réabsorption distale de sodium est finement régulée par l’aldostérone. Cette régulation porte sur 2 à 3% du sodium filtré.
A II hypokaliémie
Appareil juxta-glomérulaire (AJG): formé par les cellules situées dans la média de l’art. afférente. Il fabrique la rénine.
Les cellules de la macula densa recueillent les signaux dépendant de la composition de l’urine qui interviennent dans la sécrétion de rénine.
Appareil juxta-glomérulaire
Baisse de la PA
Diminution de P art. aff.
AJG: Rénine
Angiotensinogène Angiotensine I
(Foie)
Angiotensine IIECA (Poumons)
VC Art. eff Sécrétion Aldo Soif
AVP
Contractilité cardiaque
Restauration de la PA
Système rénine-angiotensine
Médullosurrénale
La dopamine est synthétisée dans les neurones dopaminergiques du SNC et la médullo-surrénale.
La DOPA décarboxylase catalyse la
décarboxylation de la L-3,4-
dihydroxyphenylalanine (DOPA) en
dopamine, de L-5-hydroxytryptophane en
sérotonine et de tryptophane to tryptamine.
Pancréas
Le Pancréas Endocrine
• Glande mixte: exocrine (acini) et endocrine (îlots de Langerhans)
Glucagon Insuline
Somatostatine PP
îlot
Hormones et Glycémie• Hormone
hypoglycémiante: Pancréas= Insuline
• Hormone hyperglycémiantes:
Pancréas= Glucagon
Cortico-surrénale: Cortisol
Médullo-surénale: Adrénaline
Antéhypohyse: GH
• Hormone hypoglycémiante
• Cibles: muscle, tissu adipeux (TA), foie
• Augmente captation et utilisation de glucose (G)
Insuline
Preproinsuline Ribosome
Proinsuline
RE
Golgi
ProinsulinePeptide signal
Insuline
Vésicule
Espace extracellulaire
Vx. sg
Muscle T.A Foie
G
Gln
aa
G
TG
G
Gln
TG
glu
cose
Fermeture des KATP
dépolarisation Ca2+
VOCscanaux calcium dépendant du potentiel (Voltage-operated Calcium Channels)
(-)K+
KATP
[Ca2+]i10-7 M à 10-6 M
Ca2+
(+)
exocytose
Impact de l’élévation du Glucose sur cellule
[ATP]i GLUT2
glycolyse
Senseur de glucose
insuline
AutophosphorylationTyrPO4
TyrPO4
TyrPO4
TyrPO4
TRE
Expression de gènes cibles
(+)
transporteurs
glucose
(+)translocation
GLUT
Récepteur de l’insuline
Gonades et Prostate
Initiation
Croissance basale
Sélection du follicule dominant
Atrésie
Fenêtre de sélection
Folliculogénèse
Le capital folliculaire est constitué dès la naissance (environ 2 millions). La Ménopause s’observe lorsqu’il est épuisé. A chaque cycle, un follicule (dominant) est sélectionné parmi 5 à 6 pour l’ovulation. Le stock folliculaire et la vitesse d’épuisement sont génétiquement déterminés.
Gonadotrophines et Cycle ovarien
GnRH
FSH
E2
Hypothalamus
Antéhypophyse
Ovaires
Endomètre
LH
Prog
Ovulation
Dominance
Corps jaune
1 28
-
Testostérone Estradiol (E2)
Estrone (E1)Androstenedione
Origine des Estrogènes
Tissu Adipeux
Granulosa
P450 Aromatase
17HSD
Cholesterol
A-dione Estrone (E1)
Estradiol (E2)
E1
E2
E1
E2
P450 Aromatase
Cel. Thécale Cel. Granulosa Cel. Cible Foie
17HSD-1
17HSD-2
Dégradation
Les Estrogènes
LH FSH
PolCA
CR
R+E
17 H
SD
Traitement du Cancer du Sein
• Les estrogènes stimulent la croissance des cellules tumorales et diminuent leur apoptose
• Approches (combinaison): - Diminution des effets génomiques des estrogènes au
niveau du sein: SERMs (Selective estrogen receptor modulator, Tamoxifène)
- Blocage de la production d’estrogènes: inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole, letrozole)
1= lumière des tubes séminifères, 2= spermatides, 3= spermatocytes, 4= spermatogonies, 5= Sertoli, 6= myofibroblates, 7= Leydig, 8= capillaires
Tubes séminifères
Tissu interstitiel
Le Testicule
Tube Séminifère
• Spermatogénèse= 60j• Sous contrôle de la FSH• Cellules de Sertoli: rôle
nourricier et régulation spermatogenèse (inhibine B qui inhibe la FSH). Rôle aussi dans la différenciation sexuelle par sécrétion de l’hormone antimüllérienne (HAM).
• Testostérone: testicule (cellules de Leydig, sous contrôle LH)
• DHEA: corticosurrénale
• Androstènedione: gonades, corticosurrénale
• Androstérone
• Androsténolone
• Dihydrotestostérone (DHT): produit à partir testostérone par l’action de la 5-réductase dans prostate, testis et follicule pileux, notamment
Les Androgènes
5-réductase
DHT= Hormone active
DHTTestostérone
Action des Androgènes dans la Prostate
TESTO
Testicule
Corticosurrénale
Dépistage du CaP
Labrie et al
Suppression Androgénique