Modélisation in silico des réseaux métaboliques

M. Beurton-Aimar, S. Pérès, N. Parisey, C. Nazaret, J.P.Mazat.

LaBRI - Université Bordeaux, Laboratoire de physiologie mitochondriale - Université

Bordeaux

Objectif du projet MitoScoP:Construire un modèle informatique pour lareprésentation de l’activité mitochondriale.

Application :

Étudier et simuler le comportement du “système”mitochondrial, normal ou pathologique.

– p.1

La mitochondrie

Un organelle intra-cellulaire qui possède ses proprescaractéristiques métaboliques :

Le cycle de Krebs

La chaîne respiratoire

. . .

– p.2

Modéliser les données biologiques

Un modèle pour l’informatique.

Modéliser séparément les données et les traitements.

Capacités à partager les données entre plusieursmodules de traitements.

– p.3

Les différents outils existants

La capitalisation de connaissances : les banques dedonnées, généralement un environnement statique.

Les banques pour la mitochondrie : Mitodat,Mitomap, Brenda, KEGG . . .

Les logiciels de simulation ”programmables”, souplemais qui exigent une connaissance approfondie deleur fonctionnement.

Les projets de modélisation ”in silico” des systèmesbiologiques : E-Cell, Virtual Cell ...

– p.4

L’équation de base d’une réaction métabolique

Paramètres cinétiques

Réactions

Substrats ProduitsEnzymes

Inhibiteurs

– p.5

L’équation de base d’une réaction métabolique

Paramètres cinétiques

Réactions

Substrats ProduitsEnzymes

Inhibiteurs

– p.5

L’équation de base d’une réaction métabolique

Paramètres cinétiques

Réactions

Substrats ProduitsEnzymes

Inhibiteurs

– p.5

Modèle de données E-Cell

L’ensemble des paramètres et des opérations sontorganisées autour de

�

concepts :

1. Substances : toutes les molécules constituant lacellule ou le milieu de culture.

2. Reactors : description des inter-actions entre lesdifférents composants de la cellule dans une base derègles.

3. System : organisation spatiale et fonctionnelle de lacellule.

– p.6

Modèle orienté objet

Les principes :

Introduire la sémantique des données.

Modéliser indépendemment d’un outil de traitement.

Mais en prenant en compte un objectif, unenvironnement, un domaine d’application.

Concevoir une architecture modulaire et décrire lesystème à un “bon” niveau d’abstraction..

Objectif :

Construire un environnement intégré de simulation .

– p.7

Organisation des données

NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique

Objet Biologique

Reaction

Substrat Produit

– p.8

Organisation des données

NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique

Objet Biologique

Reaction Substrat Produit

– p.8

Organisation des données

NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique

Objet Biologique

Reaction Substrat Produit

– p.8

Organisation des données

NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique

Objet Biologique

Reaction Substrat Produit

– p.8

Organisation des données

NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique

Objet Biologique

Reaction Substrat Produit

– p.8

Une architecture orientée objet

Application

Rôle

listOfProductlistOfReactantsenzyme

operation

Reaction

Enzyme

EnzymeClass

mathematic formula

DifferentialEquation

Rule

Scenario

ReactionChain

aclassOfEnzyme

scenario

Function

Model

GenericOperationMetabolite

rôle

biologicalDescriptions

biologicalFunctions

Metabolic Pathway

LigantReactant Product

BiologicalDescription

Organite/Organelle

Multi−AgentBehavior

socialRule

– p.9

Utiliser un langage de description de données

Indépendant des langages de programmation .

XML : eXtended Markup Language1. Langage à base de TAGS.2. Création de fichiers de texte pouvant être relus

(parser) ou écrits automatiquement.3. Communications aisées avec des logiciels existants

ou des programmes “maison” interfacés.

SBML : une version adaptée à la biologie par lacréation de TAGS spécifiques.

– p.10

Schéma SBML

NameVolumeUnitsOutside

Model

UnitdefinitionName

Compartment

RuleReaction

SpecieParameters

NameReactantProductKineticLawReversibleFast

Reaction

SpecieReference

SpecieStoichiometryDenominator

Specie

InitialAmountCompartmentName

UnitsCharge KineticLaw

FormulaParametersTimeUnitsSubstanceUnits

Compartment

Parameters

NameValueUnits

Programme

GepasiScilab

– p.11

Schéma SBML

NameVolumeUnitsOutside

Model

UnitdefinitionName

Compartment

RuleReaction

SpecieParameters

NameReactantProductKineticLawReversibleFast

Reaction

SpecieReference

SpecieStoichiometryDenominator

Specie

InitialAmountCompartmentName

UnitsCharge KineticLaw

FormulaParametersTimeUnitsSubstanceUnits

Compartment

Parameters

NameValueUnits Programme

GepasiScilab

– p.11

Le cycle de Krebs en SBML

<model name="cycle-de-krebs"><lisOfCompartments>

<Compartment name="Mitochondria"/><Compartment name="Matrice" outside="Mitochondria"/>

</lisOfCompartments>

<!-- METABOLITES --><Species name="acetyl-CoA"

Compartment="Matrice"initialAmount="0.0"/>

<Species name="citrate"Compartment="Matrice"initialAmount="0.0" />

<!-- ENZYMES --><Species name="citrate synthase"

Compartment="Matrice"initialAmount="0.0?" />

– p.12

Le cycle de Krebs en SBML

<!--REACTIONS DE BARBARA WRIGHT--><Reaction name="W1" reversible="false">

<listOfReactants><specieReference specie="OAA2" /><specieReference specie="acetyl-CoA" />

</listOfReactants><listOfProducts>

<specieReference specie="citrate" /><specieReference specie="CoA" /><specieReference specie="H+" />

</listOfProducts><listOfEnzymes>

<specieReference specie="citrate synthase" /></listOfEnzymes>

– p.13

Le cycle de Krebs en SBML

<kineticLaw formula =

’’ �� � � �� � � � � � � �� � � � � � �� � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �� � � � � � � �’’>

<listOfParameters>

<Parameter name=’’vcs’’ value= ’’8.23 ’’ />

<Parameter name= ’’k11aco’’ value= ’’0.01 ’’ />

<Parameter name= ’’k11oaa2’’ value= ’’0.007 ’’ />

<Parameter name= ’’k11icoa’’ value= ’’0.11 ’’ />

</listOfParameters>

</ kineticLaw>

</Reaction>

– p.14

Conception du système

Modifications structurelles de SBML :

Amélioration du niveau d’abstraction, ajout denouveaux concepts, explicitation de toutes les entités.

La racine de la description n’est plus un traitement.

Ajouts de fonctionnalités :

Élaboration d’un langage de description de scénario(ou de graphes de processus).

Prise en compte des informations concernant lalocalisation des composants et les unités temporelles.

– p.15

Organiser les simulations

Décrire un système comme un assemblage defonctions.

Instancier le modèle avec un processus de calculd’équations linéaires ou différentielles.Implémenter des algorithmes de traitements desgraphes - réseaux - orientés.Instancier le modèle avec le système multi-agents,ajout de la notion d’espace, de structure,d’hypersructure.

– p.16

La chaine respiratoire - Modèle de Bohnensack

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– p.17

Modélisation d’un réseau métabolique

Le cas du cycle de Krebs :

La base de données KEGG cite

� �

enzymes commeappartenant au TCA toutes espèces confondues.

� �

enzymes chez Homo sapiens.

� �

enzymes chez S. cerevisiae.

� �

enzymes chez Schizosaccharomyces pombe.

S. Schuster fournit le programme Metatool qui calculela matrice de stochiométrie, les modes élémentaires etles modes fondamentaux du réseau (méthode descones convexes).

- A General Definition of Metabolic Pathways Useful for Systematic Organization and

Analysis of Complex Metabolic Networks. Nature Biotechnol. 18 (2000) 326-332.

- METATOOL: for studying metabolic networks. Bioinformatics 15(3): 251-257 (1999)

– p.18

Recherche des chemins dans un réseau

Un graphe est un ensemble de noeuds (sommets)auquel est associé un ensemble de transitions,orientées ou non.

Définition extrêmement proche du réseau métabolique.

On dispose d’un ensemble d’algorithmes bien connusqui fournissent tous les chemins possibles, leschemins minimaux, l’ensemble minimal de sommetsqui garantissent la connexité . . .

Stockage plus économique si la matrice est creuse,coût inférieur pour les ajouts ou les délétions desommets.

– p.19

Intérêts d’un modèle orienté objet

Comparaison entre les tissus ou les espèces facilitéepar le niveau d’asbtraction.

Effet de zoom ou d’échelle automatiquement intégrégrâce à la composition.

Collaborations possibles entre différents types detraitements.

Recherche des configurations possibles pour desréseaux métaboliques complexes.

Évolution du système, réutilisation des modules.

Construction d’un système intégré et communicant.

– p.20

Les problèmes difficiles qui vont se poser

Structuration des données :Trouver le bon niveau de traduction des fonctionsbiologiques.Gestion de la revision de connaissances, d’unhistorique.

Organisation des traitements :Interpréter les résultats de simulations complexes“qui marchent”.Gestion de résultats de formats hétérogènes.

– p.21

Un réseau de mitochondries ou une mitochondrieen réseau ?

– p.22