Définition Principes de la tératologie Organogénèse Mécanismes de la tératogénicité Évaluation de la tératogénicité Counselling tératogénique Quelques tératogènes connus Ressources en tératologie

Définition: Agent agissant durant la période de

développement embryonique ou foetal pour produire une altération morphologique ou fonctionnelle permanente

Hadegène: interfère avec maturation et fonction d’un organe

Trophogène: altère croissance Potentiels tératogènes:

Virus, agents environnementaux, chimiques, facteurs physiques, drogues, médicaments› Femmes enceintes prendraient13,6Rx

(Lacroix et al. 2000)

Spécificité du tératogène selon espèce› Aspirine et corticostéroïdes: tératogènes chez rats mais

sécuritaires pour humains› Thalidomide: inverse!

Dose minimale mortelle difficile à établir

Relation dose-effet souvent présente Dépend du poids moléculaire

› Si >1000 ne traverse pas barrière placentaire› Influencent transfert placentaire: polarité, liposolubilité,

liaison protéinique

Dépend du « timing » dans la grossesse

Altération du métabolisme de l’acide folique› Acide folique nécessaire à la production de

méthionine essentiel pour la méthylation donc production de protéines, lipides, myéline essentiel pour méiose et mitose

› Hydantoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital inhibent absorption d’acide folique ou l’antagonise

› Anomalies du tube neural, anomalies cardiaques, fentes palatines

Métabolites d’oxydation› Hydantoïne, carbamazépine, phénobarbital sont

métabolisés en métabolites oxidatifs qui sont détoxifiés par hydrolase epoxide

› Activité de l’hydrolase epoxide foetale est faible donc accumulation de radicaux libres oxydés

Anomalies génétiques foetales› MTHFR677 CT: anomalie tube neural si acide folique

inadéquat› Si homozygote pour mutation génétique

causant↓hydrolase epoxide

Dérèglement des gènes homéotiques› Gènes qui codent pour des protéines qui se lient à des

séquences spécifiques d’ADN et qui influencent ainsi le développement ultérieur d’un organisme

› Rétinoïdes, acide valproïque activent ces gènes prématurément expression gènes chaotique

› Anomalies tube neural, anomalies des membres

Maladies maternelles concomittentes› Ex.: Mère alcoolique qui s’alimente mal et consomme

aussi drogues. Effets tératogènes combinés ↑ risques malformations

Exposition paternelles› Induction mutation génétique ou anomalie

chromosomique dans le sperme› Exposition à un agent tératogène durant 2 mois avant

conception (spermatogénèse prend 64 jours)› Enfants d’hommes travaillant dans industrie artistique

ou textile sont à risque ↑ de TPT, MFUI, RCUI› Anomalies rapportées chez concierges, menuisiers,

pompiers, peintres...

Critères pour prouver tératogénicité Cotation pour usage en grossesse (FDA 1979)

Beaucoup de fausses croyances concernant le risque et sous-estimation du risque de base d’anomalie congénitale dans la population en général:

Toute femme a un risque de 3% d’avoir un enfant avec une anomalie congénitale

Même si l’exposition à un tératogène est confirmée, ↑ ce risque de seulement 1-2% ou au plus, x2 ou x3

Pré-conception/ prénatal; Questionner:› Prise de médication, drogues illicites, alcool et

tabac› Si emploi l’exposant à tératogènes potentiels› Prise de suppléments d’acide folique, sélénium,

vitamines Si exposition: cerner la signification de

l’exposition Dose, fréquence, durée, “timing” dans la

grossesse Recueillir toutes les données sur l’agent et tirer

conclusions concernant le risque de l’exposition

Informer la patiente: Du risque de base de malformation majeure Si le foetus est à risque plus élevé Quelles anomalies sont associées avec l’agent en

question Moyens de détection prénatal disponibles et leurs

limitations Moyen préventifs lorsque applicable (ex.: supp

d’acide folique si exposition à carbamazépine) Peser risques vs bénéfices

Certaines maladies non-traitées posent plus de risques pour le foetus et la mère que tout risque théorique d’une exposition médicamenteuse

IECA Aminopterin Androgènes ARA Busulfan Carbamazépine Chlorbiphenyls Cocaïne Coumadin Cyclophosphamide Danazol Diethylstilbestrol Ethanol Etretinate Isotretinoïne

Kanamycine Lithium Methimazole Methotrexate Misoprostol Penicillamine Phénitoïne Iode radioactif Streptomycine Tamoxifen Tetracycline Thalidomide Tretinoïne Trimethadione Acide Valproïque

Centre IMAGe du CHU Sainte-Justine

› Ouvert du lundi au vendredi de 9h à 12h et de 13h à 16h

› Téléphone : (514) 345-2333 › http://www.chu-sainte-justine.org/Pro/micro-portails.aspx?AxeID=22

Organization of Teratology Information

Specialists (OTIS)

Importance du counselling prénatal/ préconception ++

Reconnaitre un potentiel tératogène et savoir s’informer auprès des ressources

Consommation recommandée/ dose minimale pour causer morbidité

Quelques chiffres Counselling et techniques d’entrevue Syndrome alcoolisation fœtale et

impacts

Un des tératogènes les plus puissants connu

Pas de dose minimale nocive établie mais corrélation dose/effet bien démontrée› Permet de rassurer patientes ayant exposé

leur foetus à de petites quantités d’alcool par inadvertance (*sans oublier la période “tout ou rien”)

Ad âge de 5 ans, il n’y a toujours pas d’↑ du risque de problèmes comportementaux ou cognitifs chez les enfants nés de mères buvant <1 à 2 consommations d’alcool /semaine (Royaume-Uni, octobre 2010)

Femmes plus à risque seraient celles qui consomment de grandes quantités régulièrement et celles qui consomment 4-6 par occasion (binge drinking)

Alcoolique consommant >8 die aurait un risque de 30-50% d’avoir un enfant avec toutes manifestations du SAF

Déclarations sommaires:

1. Nous disposons de données indiquant que la consommation d’alcool pendant la grossesse peut causer des torts au foetus. (II-2) Nous ne disposons pas de données suffisantes pour affirmer que la consommation de faibles niveaux d’alcool pendant la grossesse s’avère sûre ou nocive pour le foetus. (III)

2. Nous ne disposons pas de données suffisantes pour définir quelque seuil que ce soit pour ce qui est de la consommation de faibles niveaux d’alcool pendant la grossesse. (III)

3. L’abstinence constitue le choix prudent pour une femme enceinte ou qui pourrait le devenir. (III)

Québec CanadaEnquête canadienne sur l’expériencede la maternité (2006)

21,2% 10,5%

Enquête sur la santé dans les collectivitéscanadiennes (2003)

26,0% 12,4%

Enquête sur la santé dans les collectivitésCanadiennes (2005)

17,7% 10,5%

Recueil statistique sur l’allaitementmaternel – données de 2005

34,1% --

142 ml 341 ml 43 ml 85 ml(5 onces) (12 onces) (1,5 onces) (3 onces)

vin bière spiritueux vin fortifiéà 12% à 5% à 40% à 18%

93,6% des MD rapportaient discuter de la consommation d’alcool avec leur patientes enceintes mais seulement 62% utiliserait un outil standardisé de dépistage.

À quand remonte votre dernière consommation d’alcool? Vous arrive-t-il de prendre un verre ou deux? Prenez-vous parfois de la bière, du vin ou d’autres boissons

alcoolisées? Vous arrive-t-il de prendre de l’alcool? Au cours du mois dernier ou des deux derniers mois, vous est-il

arrivé de prendre un verre ou deux?

Assumer que toutes les femmes consomment ROH. Suggérer un nombre plus élévé de consommations pour avoir une

réponse plus juste:› « À ces occasions, avez-vous bu de 3 à 4 verres ou de 8 à 10

verres? » Poser questions au passé pour éviter stigmates de ROH et

grossesse:› « Dans le cadre d’une semaine typique, à combien de reprises avez-

vous habituellement pris un verre? » Évitez les questions telles que les suivantes :

› « Buvez-vous souvent? »› « À combien de reprises buvez-vous? »

Utiliser questions ouvertes, éviter réponses oui/non: › « Savez-vous des conséquences de la consommation d’alcool

pendant la grossesse? »

Si ATCD ou suspicion de dépense/abus ROH:› « Avez-vous déjà connu des problèmes d’alcool? », suivie

de› « À quand remonte votre dernière consommation? »

Si patiente admet continuer à consommer, ne pas utiliser déclarations culpabilisantes:› « Il est possible que vous ayez déjà causé du tort à votre

enfant. » Utiliser plutôt:

› « Vous pourriez améliorer la santé de votre enfant en cessant de consommer pendant le reste de votre grossesse. »

Lorsqu’une femme indique qu’elle ne consomme pas d’alcool, l’octroi d’un renforcement positif s’avère bénéfique.

La recherche démontre que remettre information/dépliants concernant alcool et grossesse s’avère bénéfique.

La recherche a démontré que de brèves interventions peuvent être très utiles pour ce qui est d’aider une femme enceinte qui boit des quantités d’alcool allant de légères à modérées à réduire son apport en alcool pendant la grossesse.

Recommandations:

1. Le dépistage universel de la consommation d’alcool devrait être mis en oeuvre périodiquement auprès de toutes les femmes enceintes et de toutes les femmes en âge de procréer. Idéalement, la consommation entraînant des risques pourrait être identifiée avant la grossesse, ce qui en permettrait la modification. (II-2B)

2. Les fournisseurs de soins de santé devrait créer, pour leurs patientes, un milieu sûr favorisant le signalement de la consommation d’alcool. (III-A)

3. Le public devrait être avisé que le dépistage de la consommation d’alcool et l’offre d’un soutien aux femmes exposées à des risques font partie des soins de santé qui sont systématiquement offerts aux femmes.(III-A)

4. Les fournisseurs de soins de santé devraient prendre connaissance des facteurs de risque associés à la consommation d’alcool chez les femmes en âge de procréer. (III-B).

Femmes plus à risque:› Autochtones ++› 15-24 ans › 35-44 ans› Sans emploi, faible

revenu› Célibataires› Tabagisme actif› Consommation

drogues

Recommandations5. Les interventions de courte durée sont efficaces et

devraient être mises en oeuvre par les fournisseurs de soins de santé auprès des femmes qui présentent une consommation risquée d’alcool. (II-2B)

6. Lorsqu’une femme continue à consommer de l’alcool pendant la grossesse, la mise en oeuvre de stratégies de réduction des torts/ de traitement devrait être favorisée. (II-2B)

7. Les femmes enceintes devraient se voir accorder un accès prioritaire aux services de prise en charge du sevrage et de traitement. (III-A)

8. Les fournisseurs de soins de santé devraient aviser les femmes du fait qu’une faible consommation d’alcool aux débuts de la grossesse ne constitue pas une indication d’interruption de grossesse. (II-2A)

Retard de croissance prénatal et/ou postnatal;

Atteinte du SNC:› anomalies neurologiques,› malformations cérébrales› microencéphalie› retards de développement et autres déficits

intellectuels› troubles de comportement et d'apprentissage

Dysmorphie faciale: › ptose palpébrale› philtrum et vermillon hypoplasiques› lèvre supérieure amincie› micrognathie› Microphtalmie› nez court› aplatissement de la région maxillaire

Malformations cardiaques et articulaires

Incidence SAF varie entre 0.5 à 3 pour 1000 naissances. Risque de récidive chez les femmes ayant eu un enfant atteint du

SAF est très élevé, avec une incidence de 771 sur 1000 On évalue à $1,4 million le coût à vie par individu que

représentent les soins de santé, de services sociaux et d'éducation pour les personnes atteintes du SAF.

Nourrisson :› irritabilité› comportement agité, tremblements› faible réflexe de succion› problèmes de sommeil et d’alimentation› retard de croissance› mauvais contrôle moteur

Période préscolaire: › TDAH› troubles de langage› mauvaise coordination motrice

Âge scolaire: › TDAH, mauvais contrôle des impulsions› difficultés d’apprentissage, notamment en calcul et en langage› déficit intellectuel, QI qui varie entre 65 et 70.

Adolescence et âge adulte: › troubles de la mémoire› problèmes de jugement et de raisonnement abstrait› Troubles d’adaptation, d’anxiété et dépression› Difficultés relationnelles et intéractions sociales› démêlés avec la justice et toxicomanie

Tolérance ZÉRO pendant toute la grossesse, pas de DMM établie

...Mais déculpabiliser si consommation pendant période “tout ou rien”

SAF ne peut pas être diagnostiqué prénatal, d’où l’importance du counselling pré-conception/prénatal

Cause ÉVITABLE de malformation congénitale mais encore trop fréquente et lourdes morbidités associées!

SOGC. Directive clinique de consensus sur la consommation d’alcool et la grossesse. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, volume 32, numéro 8 , août 2010.

Cunningham et al. 2005. Williams Obstetrics. 22e édition, p.341-367 MSSS Québec. 2009. Grossesse: Alcool et Drogues, ce qu’il faut savoir.

http://publications.msss.gouv.qc.ca/acrobat/f/documentation/2009/09-804-02F.pdf

Centre for Disease Control and Prevention. 2010. Fetal Alcohol Spectrum Disorders. http://www.cdc.gov/ncbddd/fasd/data.html

Agence de la Santé Publique du Canada. 2000. Les enfants, source de santé et d'unité pour la collectivité: Vue d'ensemble du Programme d'aide préscolaire aux Autochtones dans les collectivités urbaines et nordiques. http://www.phac-aspc.gc.ca/hp-ps/dca-dea/publications/ahs-papa-cmcw-essuc/index-fra.php

Kelly et al. 5 octobre 2010. Light drinking during pregnancy: still no increased risk for socioemotional difficulties or cognitive deficits at 5 years of age? Journal of Epidemiology and Community Health.