Myopathies mitochondriales

Isabelle Desguerre

Intolérance à l’effort et myopathies métaboliques chez

l’enfant

I Desguerre, P de Lonlay CR Maladies Neuromusculaires

CR Maladies Métaboliques Hôpital Necker Paris

Les symptômes

• Fatigabilité permanente/variable

• Intolérance à l’effort – intense ou modéré et durable

– Notion de seuil

– phénomène de second souffle

• Douleurs musculaires – crampes

– impotence fonctionnelle

Rhabdomyolyse

• Rhabdomyolyse aigue, récurrente – à l’effort – fièvre – stress infectieux – jeun

• Associée à – une myoglobinurie, corps cétoniques – hyperlactatémie, hypoglycémie, acidose – cytolyse hépatique

Examen clinique

• Déficit musculaire permanent • Hypertrophie musculaire, • Amyotrophie proximale(LGMD),distale • Myotonie • Atteinte faciale

• Ptosis, ophtalmoplégie

• Cardiomyopathie • Atteinte respiratoire(diaphragme), • Hépatomégalie

50 Rhabdomyolyses Acta Neurol Scandinavia 1998

• 22 rhabdomyolyses récidivantes

• 28 rhabdomyolyse isolées

• 28 % myopathies métaboliques identifiées • MELAS, PFK, PK, myophosphorylase

• 23% de myopathies autres • Becker, Myoshi,sarcoglycanopathie

Tout n’est pas métabolique

• Douleurs limitant l’effort – des dystrophies musculaires (CK élevées)

– dystrophinopathie – dysferlinopathie – Sarcoglycanopathie, FKRP – FSH

– des dystrophies myotoniques

• Fatigabilité musculaire fluctuante – bloc neuromusculaire congénital

• EMG et recherche de décrément • Channelopathie

Le visage L’EMG

Dystrophinopathies Acta Neuropathol 1997,94;48-53;

Neuromuscular disorders, 1993, 3(2):141-148

• Phénotype d’intolérance à l ’effort

• Myoglobinurie paroxystique

• CK augmentées au repos • Pas de déficit de la

force musculaire • Intérêt de la biopsie

musculaire • immunohistochimie et

Western Blot • lésions dystrophiques

peuvent être minimes • mutation à type de

délétion ou duplication

• Transmettrices symptomatiques

• Age variable , atteinte asymétrique

• CK un peu augmentées, fatigabilité

• Cardiomyopathie 10 à 40 %

• Phénomène de lyonnisation de l ’X

• Mosaïcisme sur la biopsie de muscle

oxydation

• Épisodes de myolyse – à l ’effort

– lors des infections

– +/- myoglobinurie

• fatigabilité / douleurs à l ’effort

• CK au repos

• Signes musculaires ++: CPT 2

• Hypoglycémie, coeur, rétine

un cas classique….

• L., 26 ans • à 2 ans : hypoglycémies sans cétose,

convulsions • plusieurs épisodes de rhabdomyolyse • cardiomyopathie dilatée • rétinite pigmentaire • Neuropathie périphérique axonale

sensitivo-motrice • Déficit en LCHAD

Plus trompeur…. • R. 15 ans • 3 épisodes de rhabdomyolyse (8, 12, 13 ans) • fatigabilité à l ’écriture • CK au repos : 2100 • Neuropathie sensitivomotrice axonale sévère

(Mb inférieurs, mains) à début précoce : marche dandinante / VCN à 3 ans

• Rétine normale • Déficit en enzyme trifonctionnelle

Ibdah, Tein, Dionisi-Vici 1998, Mutations dans l ’exon 9 de la sous-unité α de la TFP.

•Rhabdomyolyses (n=170).

•CK>10000 U/L (n=124; 95 enfants; 29 adultes) (76<6y)

•CK < 10000 U/L (n=46, enfant)

•Age < 6ans : n=112; Age > 6ans n=58

•Intolerance a l’effort sans rhabdomyolyse

•n=30, 20/30 enfants < 6y

•CK<500

• Exclusion: beta-oxydation. Dystrophies musculaires

Etude de Necker:200 patients (P de Lonlay)

LPIN1 , LPIN2, LPIN3 gènes (cDNA + introns-exons boundaries + long range PCR).

35 patients (28 families): 2 mutations dans LPIN1 gene Age de 22 mois –46 ans

35/35: rhabdomyolyses sévères (CK above 10,000 U/L)

33/35: premier épisode avant 6 ans, (âge médian 30 months)

46% CK > 10,000 U/L, age < 6 ans

Pas de LPIN1 mutations

• Myolyse modérée (CK < 10,000 U/L, n=46),

• Douleurs musculaires à l’effort sans myolyse (30 patients)

Trigger? fièvre et infections +++, effort, anesthésie, jeun….

Résultats

Décès

• 11 patients,

• Hyperkaliemie, troubles du rythme cardiaque.

• Cardiomyopathie dilatée :3 patients

Coeur

a) (HES): mediomural infiltrat graisseux.

b) (Rouge Sirius) adipocytes et fibrose

Liver

c): (HES) vacuoles.

d) (Oil Red O): vacuoles graisseuses.

Déficit en maltase acide formes tardives ,Brain 2005

• 54 patients

• 28 ans +/-14 ans

• 58 % des symptômes durant l’enfance (>5ans)

– fatigabilité 76%

– douleur à l ’effort 46%

Bilan à la phase aigue

• CK, transaminases, NH4+

• iono sang, glycémie

• lactates, pyruvates

• myoglobinurie, corps cétoniques

• carnitine totale et estérifiée

• profil des acylcarnitines

• CAO

• Echographie cardiaque

Bilan à distance

• CK, points redox • au repos

• après un repas

• à l’effort ?

• profil des acylcarnitines, carnitine L et E, CAO

• enzymes • glycolyse distale

• maltase acide

Examens plus spécialisés

Quelle hiérarchie?

• Épreuve d ’effort métabolique – VO2 max – lactates et CK, NH4+, PH

• SRM – d ’effort Phosphore, Proton, – 13Cglucose

• Etude de la béta-oxydation sur lymphocytes et fibroblastes

• Mutations LPN1 si rhabdomyolyse+++

Les myopathies mitochondriales: de quoi parle-t-on?

• Tableau myopathique isolé rare

• Cardiomyopathie et myopathie

• Fatigabiblité musculaire , ptosis et Ophplégie dans une encéphalopathie

• Anomalies mitochondriales sur BM – Ragged Red Fibers MELAS, MERRF, Polg….

– Déficit Complexe de la CR, coenzyme Q en spectro/polaro

– Déplétion mt DNA

Biopsie musculaire est–elle un examen clé?

• Métabolique • RRF, Surcharge lipidique ou glycogène • SDH, COX, myophosphorylase • Activité de la chaine respiratoire

• Structurelle • Immunohistochimie, Western Blot

• Inflammatoire • Dystrophie, fibrose, macrophages • MAC, HLA, vaisseaux • faux positif (FSH, dysferline…..)

Red oil

RRF

COX

SDH/COX

Famille 1, Khalid

• Deuxième enfant fratrie de trois

• Parents marocains cousins germains

• PN 4100 PC 37

• marche 16 mois, 4 pattes =0

• chutes à 2 ans, fatigabilité+++

• Cassure courbe SP - 2DS vers 18 mois

• bronchites fréquentes++

Examen clinique 3 ans

• Gowers++

• marche dandinante

• déficit moteur axial et périphérique

• amyotrophie distale, aspect longiligne

• ptosis-0, OPHplégie=0, discrète amimie bas du visage, mâche, croque

• langage fluide

Bilan

• Échographie cardiaque et holter N

• FO N, IRM cérébrale N

• Pas de surdité

• Points redox N, CK 2N

• CAA, CAO N

• carnitine L et E normale

• Elastase dans les selles et lipase N

Résultats

• Dépletion de l’ADN mitochondrial <10%

• Mutation homozygote TK2

Evolution sévère

• Insuffisance respiratoire par paralysie diaphragmatique – trachéotomie et ventilation 24h/24H

• 6 ans plus tard… – Quadriplégie flasque avec

ophtalmoplégie

• 1 sœur – Marche 15 mois

– Déficit des racines à 2ans

– Perte de la station assise à 3ans

Famille 2 (2 sœurs de 8 et 10 ans)

• Tableau de myopathie congénitale

• Marche à 2 ans

• Déficit axial et proximal modéré

• Atteinte faciale+++

• Toux faible

• Infection respiratoire récidivantes

• CK 2N

Diagnostic sur BM

• Ragged red fibers+++

• Mutation TK 2 – Double hétérozygotie

• Syndrôme restrictif aux EFR – CV 50%

– Fonction diaphragmatique altérée

Dépletion de l ’ADNmt et TK2 (Di Mauro Arch Neurol 2003

• 3 enfants

• marche 12-14 mois

• 18 mois: chutes, infections respiratoires

• ataxie=0, marche dandinante

• CK 2 à 4N; lactates N

• Biopsie: RRF++; Cox - 60%

• déplétion Mt DNA et CI et CIII bas

• C-T228 exon 5

2 sœurs TK2 Oldfors Neuromuscular Disorders 2005

• Cas 1 • hypotonie dès 6 mois et infections

respiratoires

• langage N

• CK 5N, LDH 6N, EMG N

• décès 18 mois

• Cas 2 • hypotonie à 12 mois, perte station assise 24

mois

• infections respiratoires , décès 2 ans

• CK 2N, LDH 4N, lactates 3,2 mmoles/l

• scanner N, EMG N, EEG N, écho cœur N

Adult cases of mitochondrial DNA depletion due to TK2 defect: an expanding spectrum. (A Behin, Neurology 2012)

• generalized muscle weakness predominating on

axial and proximal muscles

• affecting facial, ocular, and respiratory muscles

• Progressive and moderate pattern

• RRF

• Milder Mt DNA depletion

Résultats et littérature • Muscle

• RRF +

• fibres cox - 30%

• mitochondries AN en ME

• déplétion Mt DNA profonde 10%

• C191T codon 64, exon 3

• 20 patients décrits • myopathie précoce, décès par I Respiratoire

• 1 cas réversible de 14 ans (Neurology 2003)

• 4 TK2 myopathie mais 1avec corne ant (Neurology 2002)

Novel CHKB mutation expands the megaconial muscular dystrophy phenotype. Cabrera-Serrano M Muscle Nerve. 2014 Aug

• The patient presented with limb girdle weakness and hypotonia

• from birth with mental retardation, and experienced sudden and transient

• deteriorations of muscle strength with acute intercurrent illnesses

• Mitochondrial myopathy with dystrophic features due to a novel mutation in the MTTM gene. Peverelli L , 2014

• A case of 3243A>G mutation in mtDNA presenting as apparently idiopathic hyperCKemia. Rubegni A. .Neuromuscul Disord. 2014 Feb

• Episodic weakness due to mitochondrial DNA MT-ATP6/8 mutations. Auré K(1) Neurology 2013,

A novel de novo mutation of the

mitochondrial tRNAlys gene mt.8340G>a associated with pure myopathy. Jeppesen

TD Neurology 2014

myopathy associated with a novel de novo mtDNA mutation, mt.8340G>A, which was

heteroplasmic in muscle (53%), blood, urine and mouth epithelial cells (<7%).

muscle biopsy revealed ragged red fibres (10%), no COX negative fibres, and many fibres with central nuclei (30%),

• Atteinte myopathique peu signalée

• Ataxie majorée par la faiblesse musculaire

• CPK peuvent être augmenté (3N)

• Rôle du coenzyme Q sur le muscle ?

• Cardiomyopathie 25/29

• Cataracte 28/29

• Acidose lactique 20/27

• 2 formes différentes: néonatal et plus tardive

• Atteinte myopathique 8/23

The expanding phenotype of mitochondrial myopathy. DiMauro S 2005

• mutations in protein encoding genes of mtDNA in causing isolated myopathies has been confirmed.

• mutations in tRNA genes of mtDNA can

• cause predominantly myopathic syndromes and - contrary to conventional wisdom -

• these mutations can be homoplasmic.

Conclusion • CK élevées permanentes et symptômes

musculaires à l ’effort, cardiomyopathie • maltase acide, bétaox, mitochondriopathie

• Dystrophie musculaire(dys, FKRP…)

• Rhabdomyolyse à l’effort et second souffle : Mac Ardle

• Rhabdomyolyse au stress , au jeun • Oxydation des acides gras, LPN1

• si CK normales et pas de rhabdomyolyse • Chercher l’erreur?