Déficit en 1-antitrypsineManifestations vasculaires

Bruno TRIBOUT

Médecine Vasculaire

CHU AMIENS

Vascularites avec auto-anticorps

anti-cytoplasme des PNN

Déficit en 1-antitrypsine

ANCA : Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN

C-ANCA

P-ANCA

www.vascularite.com

Vascularites à C-ANCA anti-protéinase 3Phénotypes 1-antitrypsine

Pays Nb patients Nb PiZZ Fréquence allèle Zpatients contrôles

France 37 317,6% 1,9%

Suède 105 1 9,0% 2,4%

Autriche 32 210,9% 1,4%

Australie 31 1 6,5% 0,9%

UK 9915,6% 1,8%

Danemark 44 09,1% 2,4%

Allemagne* 79 18,9% 2,5%ATS/ERS statement Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900

*Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248

Granulomatose de Wegener

www.vascularite.com Seo P Am J Med 2004;117:39-50

Vascularite C-ANCA Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA Allèle S 1-AT

C-ANCA (n= 99) P-ANCA (n= 99)

Diagnostic spécifique 70 32

Wegener 46 5

micropolyangéite 16 13

Churg-Strauss 4 5

PAN 1 1

GN rapidement progressive 3 8

ANCA anti-PR3 72/97 anti-MPO + : 72

anti-MPO - : 27

Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443

Granulomatose de Wegener

www.vascularite.com

Vascularite C-ANCA Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA Allèle S 1-AT

Londres C-ANCA P-ANCA Contrôles

(n= 99) (n= 99) (n= 2310)

Allèle Z 5,5%1,8%

RR= 3 p= 0,004 NS

Allèle S anti-MPO + anti-MPO –

9,4% 9,1%9,3% 4,6%

NS RR=2 p= 0,004

Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443

Vascularites à ANCAHémorragie intraalvéolaire

www.vascularite.com

Vascularite à C-ANCA anti-protéinase 3Allèle Z 1-AT : facteur pronostique

Malmö vascularites à C-ANCA anti-PR3 (n= 99)

PiZ positif (n= 18) PiZ négatif

(n= 81)

Dissémination maladie : nombre organes atteints

p< 0,01

Risque récidive NS

Mortalité globale 7/18 39% p< 0,05 13/81 16%

RecommandationPhenotypage 1-AT en cas vascularite à C-ANCA anti-PR3

Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:543-548Segelmark M Kidney Int 1995;48:844-850

Vascularites à ANCA

www.vascularite.com Seo P Am J Med 2004;117:39-50

AC anticytoplasme PNN (ANCA)Déficit en 1-antitrypsine PiZZ homozygotes

Patients PiZZ (n= 191) Contrôles PiMM (n= 272)

IFI C-ANCA 15 p< 0,005 5P-ANCA 6 p< 0,05 1

ELISA anti- granules 35 p< 0,0001 8ELISA anti-PR3 0/35 NS 1/8

ELISA anti-MPO 2 NS 3

Anti-HLE 11 p< 0,05 5

ANCA 45 23,6% 186,6%

Vascularite 2/45 non MPO, PR3 1/18anti-PR3 vascularite non classéeWegener

GN rapidement progressive

Déficit 1-antitrypsine ne peut induire vascularite ANCA : Amplification

Audrain MAP Nephrol Dial Transplant 2001;16:39-44

Vascularites à ANCAGlomérulo-Néphrite

Rapidement progressive

www.vascularite.com

Déséquilibre liaison bloc Serpines Ch 14q32.1Granulomatose de Wegener

Bloc gènes des SERPINES 1-antitrypsine (1PI)situé chromosome 14q32.1 1-antichymotrypsine inhibiteur protéine C (PCI)

corticosteroid-binding globulin (CBG)

1-antitrypsine like pseudogène

Risque génétique de granulomatose de Wegener GWSimple Tamdem Repeat Polymorphism (STRP)

79 GW versus 128 contrôles

Déséquilibre liaison entre régions polymorphiques

du bloc des Serpines

Déséquilibre liaison entre 3 gènes : 1PI, PCI, CBG

Haplotype SERPINES impliqué GW

Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248

Dysplasie Anévrysme

Dissection

Déficit en 1-antitrypsine

Dysplasie fibro-musculaire artère rénaleGénotypes 1-antitrypsine : PiM1, PiZ, PiS

Paris essai Cas Contrôles

Cas (n= 161 consécutifs)

♀= 85%, caucasiens, âge moyen= 44 ± 14 ans

HTA réno-vasculaire : aspect en chapelet de perles

Contrôles (n= 1085)

HTA n= 353 ; normoTA n= 288 ; ♀ normoTA n= 444

PiM1 NS

PiZ NS puissance détection essai 67-88%

PiS NS modification 10% fréquences 3 allèles

Perdu J J Hypertens 2006;24:705-710

Anévrysme aorte abdominale

Verma S, Lindsay T Verma S, Lindsay T New Engl J MedNew Engl J Med 2006; 354: 2067-2068 2006; 354: 2067-2068

Anévrysme aorte abdominaleDéficit 1-antitrypsine ou Allèles déficitaires

Essais Cas Contrôles Malmö Autopsies Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:587-591

30 cas consécutifs déficit sévère 1-AT appariés à 120 contrôles

Anévrysmes AA 1/30 OR= 2,65 [0,5 – 15,0] 1/120

Pittsburg, London St Jean P Hum Hered 1996;46:92-97

Anévrysmes AA Pittsburg n= 77 allèles déficitaires 1-AT

London n= 96 NS versus contrôles

Munich Schardey HM J Cardiovasc Surg 1998;39:535-539

Anévrysmes AA opérés (n= 126) versus Contrôles (n= 300)

PiS 7,8% NS

PiZ 3,0% NS

Malmö Elkouzi AN Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;17:149-154

Anévrysme AA (n= 102) versus Population générale

PiZ 7/102 6,8% NS 4,7%(200 000 NNés)

Anévrysme aorte abdominale

Verma S, Lindsay T Verma S, Lindsay T New Engl J MedNew Engl J Med 2006; 354: 2067-2068 2006; 354: 2067-2068

Anévrismes viscéraux2 - 3 X moins fréquents que AAA

Localisation Sites

Splénique 60%

Hépatique 20%

Mésentérique Sup 6%

Tronc coeliaque 4%

Autres 10%

Rupture anévrysme artère spléniqueTransplantation hépatique pour Cirrhose

Déficit 1-antitrypsineNew Orleans, New York

Transplantation hépatique : série rétrospective 1989 → 1998

Rupture anévrysme art splénique : 4 cas/1767

après transplantation ¾ cirrhose par déficit 1-AT ¾

décès ¼ cirrhose biliaire primitive ¼

Anévrysme splénique déficit 1-AT + versus déficit 1-AT -

3/19 OR= 327 [32 – 3320] 1/1748

Enquête centres transplantations USA : 30 réponses/124 centres

Rupture anévrysme art splénique : 17 cas

après transplantation 12/17 70% cirrhose par déficit 1-AT 7/17 41%

décès 11/17 65% CBP/cholangite sclérosante 4/17 24%

Dépistage anévrysme artère splénique avant transplantation pour cirrhose sur déficit 1-antitrypsine

Gaglio PJ Am J Gastrolenterol 2000;95:1531-1534

Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien

Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240Anévrysme communicante antérieure

Coil endovasculaire

Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine

Anévrysmes intracrâniens rompus avec hémorragie méningée

Japan Cas versus Contrôles Population générale (n= 195) (n= 195)

Allèle PiS 0 0 0,0004

Allèle PiZ 0 0 0,0002

Korean Cas versus Contrôles Population générale(n= 189) (n= 94)

Allèle PiS 0 0 0,0031

Allèle PiZ 0 0 0,0061

Puissance détection essai ?Yoneyama T Stroke 2004;35:e376-e378

Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien

Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240

Anévrysme sommet tronc basilaireAnévrysme communicante post G

Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine

Cincinnati

Anévrysmes intracrâniens rompus et hémorragie méningée

Essai : Cas Contrôles 06/97 → 02/00

♀ : 70% ; négroïdes : 24%

Cas (n= 107) versus

Contrôles (n= 197)

Génotype S 6,5% NS 6,1%

Génotype Z 0,9% NS 1,0%

Génotype S ou Z 7,5% NS 6,6%

Kissela BM Stroke 2002;33:1321-1326

AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine

Baladona Spain

Cas (n=32) versus

Contrôles

PiS 8/32 25% p< 0,01

6%

PiZ 0

Vila N Stroke 2003;34:e168-e169Vila N abstract P108

AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine

Heidelberg, Basel

Cas (n= 74) versus Contrôles (n= 74)

allèle PiS 1NS 2

allèle PiZ 3NS 2

Grond-Ginsbach C Neurology 2004;62:1190-1192

Münster Essai : Cas Contrôles 1992 → 2002rétrospectif

Cas (n= 80) versus Contrôles (n= 80)

allèle PiS 2,7% NS 3,4%

allèle PiZ 4,0% NS 1,4%

Konrad C Stroke 2005;36:9-13

Athérosclérose

Déficit en 1-antitrypsine

Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine

Essais intervention : progression coronarographieLOCAT Lipid Coronary Angiography Trial

Finland

Gemfibrozil vs placebo : ♂ post-pontage aorto-coronaire (n= 395)

DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study

Finland, Sweden, Canada

Fenofibrate vs placebo : ♂ ♀ diabète type II (n= 418)

1-antitrypsine fréquence

allèle M1

allèle S 0,7%

allèle Z 1,2%

3’UTR 11478G→A 5,1 à 7,8%

acute phase response : absence upregulation 1-AT

Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649

Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine

LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial (n= 395)

Evolution coronarographie Gemfibrozil versus Placebo

1-antitrypsine

allèles S ou Z (n= 14) régression 3,0% p= 0,05 progression 11,5%

3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT

3’UTR11478GA (n= 24) progression 7,0% progression 14,5%p= 0,03 p= 0,003 p= 0,01

3’UTR11478GG progression 1,4% progression 4,0%DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (n= 418)

Evolution coronarographie Fénofibrate versus Placebo

3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT

3’UTR11478GA (n= 57) progression 7,5% progression 7,6%p= 0,03 NS

3’UTR11478GG progression 3,9% progression 6,3%

Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649