Dépistage du ganglion sentinelle et mélanome

F. MARCHAL & Département de Chirurgie Centre Alexis Vautrin

Service des Isotopes CHU Brabois

Département d’anatomo-pathologie Centre Alexis Vautrin

INTRODUCTION (1)

Incidence :

9 à 10 nouveaux cas / 100 000 hab./ an

4 à 6 000 nouveaux cas / an (62 190 / an aux EU)

Augmente de 10% par an

1er cancer en terme d’augmentation d’incidence

Première cause de décès chez les femmes de moins de 35 ans, devant les accidents de la route

INTRODUCTION (2)

Incidence :

Une personne naissant en 1935 avait 1 risque sur 1500

de développer un mélanome.

Ce risque est passé à 1 pour 600 pour les personnes

nées en 1960 puis à 1 pour 105 pour les jeunes nés en

1990

et vraisemblablement à 1 pour 75 pour les enfants qui

sont nés en l'an 2000.

INTRODUCTION (3)

Les métastases ganglionnaires : 50-60% des métastases de mélanome malin (MM)

Précèdent souvent les métastases viscérales

Métastases viscérales: poumon, foie, …

80% des MM sont diagnostiqués au stade I

20% des stades I ont des métastases ganglionnaires infracliniques

Mode de dissémination

Hypothèse de l’incubationDissémination se fait par voie lymphatique

Migration vers le premier relais (ganglion sentinelle)

Puis phase de latence (« incubation »)

Avant de se développer localement et de migrer par voie hématogène

Autre hypothèse: marqueur d’agressivitéDissémination lymphatique et hématogène concomitante

L’atteinte du GS serait un marqueur d’agressivité et n’aurait qu’un intérêt pronostique

Absence de métastase dans le GS signerait le bon pronostic de la tumeur initiale

Mode de dissémination

Hypothèse de l’incubation intérêt du curageDissémination se fait par voie lymphatique

Migration vers le premier relais (ganglion sentinelle)

Puis phase de latence (« incubation »)

Avant de se développer localement et de migrer par voie hématogène

Autre hypothèse: marqueur d’agressivitéintérêt en l’absence de traitement?

Dissémination lymphatique et hématogène concomitante

L’atteinte du GS serait un marqueur d’agressivité et n’aurait qu’un intérêt pronostique

Absence de métastase dans le GS signerait le bon pronostic de la tumeur initiale

Facteurs pronostiques

Statut ganglionnaire le plus important (la présence de N+ réduit la survie de 40%)

La survie est inversement proportionnelle au nombre total de N+

Les autres facteurs : macro vs micrométastase, ulcération, Breslow, nombre mitoses (MM ≤ 1 mm), niveau de Clark, le type de mélanome, des signes de régression, sexe masculin, localisation (tronc)

CM Balch, JCO 2001;19:3622-34; CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-47

FL Baehmer Ann Surg Oncol 2012;19:1034-42

Risques de récidive et de décès

En cas d’atteinte ganglionnaire la survie à 10 ans est inférieure à 50 %

Survie à 5 ans en fonction stade

Stade AJCC 2010Stade 1: T1a-b, T2a, N0, M0

Stade 2: T2b, T3a-b, T4a-b, N0, M0

Stade 3: tout T, N1-3, M0

Stade 4: tout T, tout N, M1

Survie à 5 ansStade 1-2: 85 %

Stade 3: 40 %

Stade 4: 10 %

F. Armesi Adv Surg 2007:41:241-56

Curage ganglionnaire

Pas de bénéfice de survie en réalisant un curage prophylactique dans les stades I pour 2 études (1, 2)

Une étude positive pour un sous-groupe (patients < 60 ans, Breslow de 1 à 4 mm), augmentation survie de 84 à 96% à 5 ans (p=0,007) (3)

concept du ganglion sentinelle

1. Veronesi U. N Engl J Med 1977;297:627-30

2. Sim FH. Mayo Clin Proc 1986;61:697-705

3. Balch CM Ann Surg 1996;224:255-63

Ganglion sentinelle

CONCEPT GANGLION SENTINELLE

Individualisation du premier relais lymphatique drainant la tumeur primitive et susceptible d’être siège d’un envahissement métastatique

permet d’accéder à la connaissance du statut ganglionnaire, facteur pronostique déterminant.

HISTORIQUE

1977 CABANAS pour cancer verge

1992 MORTON pour les mélanomes malins

cutanés

1994 GIULIANO pour cancer sein

Utilisation de colorants bleus (bleu Isosulfiant,

Patent, Méthylène,Evans, Ciel Pontamine) et/ou

de radiotraceurs

TECHNIQUE (1)

LYMPHOSCINTIGRAPHIEInjection la veille en 4 points intradermiques 800 uCi sulfure rhénium colloïdal préfiltré (100 nm taille particulaire) dans 0,1 ml, clichés à 60’ en mode statique ou en balayage

Elle identifieTous les sites de drainage

Les sites inhabituels ou aberrants

La position du GS par rapport aux autres ganglions

Le nombre de GS à enlever

FACE ANTERIEURE PROFIL G

FEMME 64 ans, MM GENOU G

OBLIQUE ANTERIEURE DROIT

FEMME 71 ans MM CUIR CHEVELU

FEMME 53 ans, MM DOS

FACE ANTERIEUREFACE ANTERIEURE

INGUINAL GAUCHE

AXILLAIRE DROIT

FACE ANTERIEUREFACE ANTERIEURE

HOMME 50 ans, MM JAMBE DROITE

TECHNIQUE (2)

2. EN PER-OPERATOIRE

- Injection intradermique de 2 ml Bleu Patenté aux 4 points cardinaux de la cicatrice ou de la lésion et massage doux (plus de vaisseaux en intradermique que dans l’hypoderme)

- Excision large 10’ plus tard

- Recherche du ou des GS à l’aide

d’une sonde de détection portable

- Recherche de ganglions bleutés

Critères de définition du GS

Colorimétrique : canalicule bleuté aboutissant à un ganglion coloré selon les nuances variables de bleu (bleu turquoise, marine, ardoisé)

Isotopique : tout ganglion dont la radioactivité est > à 10% de la radioactivité du ganglion le plus chaud

Aucun moyen de déterminer le premier relais: retirer tout ganglion bleu et/ou radioactif

EFFETS INDESIRABLES BLEU PATENTÉ V

Choc anaphylactique < 1% (colorant en

alimentaire, textile, cosmétique, excipient de

nombreux médicaments)

Rush cutané < 1%

Coloration bleutée des urines et cutanée pendant

12 à 24 heures

Pseudo-désaturation per-opératoire

Rémanence du bleu jusqu’à 4 - 6 mois

ETUDE HISTOLOGIQUE

Histologie standard: étudie moins de 1% du GSDétecte 1 cellule anormale parmi 10 000 cellules normales

Les métastases sont plus fréquentes dans un plan central passant par le hile et le grand axe du GS

GS sectionné en 2 et examen des coupes adjacentes à ce plan: taux de détection des métastases: 20%

6 coupes à 50 μm: détection de 33% des métastases

AL Cochran Ann Surg Oncol 2004;11:156S-61SMG Cook Curr Diagn Pathol 2003;9:296-301

ETUDE HISTOLOGIQUE

Immunohistochimieaugmente le taux de détection de 10%

AC utilisés: antiprotéine S100 et HMB 45

1 cellule anormale parmi 100 000 cellules normales

biologie moléculaireTechnique d’amplification RT-PCR de l’ARN messager de la tyrosinase

Détecte 1 cellule anormale parmi 3 106 cellules normales

Mais identifie aussi les cellules de Schwann et les cellules naeviques présentes dans le ganglion

Rôle restant à établirHJ Blaheta J Invest Dermatol 2000;114:637-42

ETUDE HISTOLOGIQUE

Recommandations conférence consensus d’Augsburg

10 coupes de 4 μm par demi ganglion avec alternance de coloration standard et IHC

Protocole EORTC20 coupes par demi ganglion avec coloration HE et IHC si HE négative

Attention au nombre de GS prélevés!

HJ Blaheta J Invest Dermatol 2000;114:637-42 MG Cook J Pathol 2003;200:314-9

Ganglion sentinelle et mélanome

Taux de détection par le bleu et la lymphoscintigraphie préop

- Taux de détection GS 96-100%

- GS positif 10-29% (moyenne 20%)

- 80% d’envahissement seul du GS

- 1-2 à 20% faux négatif, fonction de la durée de suivi et de la localisation (tête & cou): moyenne 10 %

- Valeur prédictive négative: de 94 à 98,5 %

Courbe d’apprentissage: 30 cas pour obtenir un taux d’identification supérieur à 85%

Gershenwald JE Surgery 1998;124:203-10; Reintgen DS Surg Oncol Clin 1996;5:105-20VK Sondak Ann Surg Oncol 2009;17:670-3

Résultats du ganglion sentinelleRousseau DL Jr et al. Ann Surg Oncol 2003 ;10:569-74 (1375 cas)

T > 1 mm non ulcérée

1-2 mm ou ≤ 1 mm

ulcérée

1-2 mm ulcérée

ou 2-4 mm non ulcérée

2-4 mm ulcéréeou > 4 mm non ulcérée

> 4 mm ulcérée

Récidives ganglionnaires après ganglion sentinelle négatif

Auteur (année de publication)

 

Nombre de patients

Suivi médian Taux de ganglion

sentinelle positif, TP/tout

les cas (%)

 

Nombre de récidive dans territoire de

drainage négatif (% de

tous les patients)

 

Valeur prédictive

négative (%)

 

Taux de faux négatif, FN/

(VP +FN) (%)

 

Chao (2002) 1183 16 233/1183 (19.7%)

14 (1.1%) 98.5 5.6

Testori (2009) 1313 54 220/1313 (16.9%)

36 (2.7%) 96.3 14.4

Morton (2006) 769 60 122/769 (16%) 26 (3.3%) 96.0 17.6

Nowecki (2006) 1207 36 228/1207 (18.9%)

43 (3.6%) 94.2 20.0

Cascinelli (2006)

1108 61 176/1108 (15.9%)

47 (4.2%) 95.0 21.0

Scoggins (2009) 2451 61 486/2451 (19.8%)

59 (2.4%) 97.0 10.8

FN faux négatif, VP vrai positif

Facteurs influençant le taux de faux négatif

Antécédents de chirurgie

Augmente avec l’âge

Cellules en transit?Pas d’augmentation dans l’essai randomisé MSLT-1

Pronostic identique au groupe surveillance

Comment améliorer?Place du SPECT/CT

Amélioration de l’anatomo-pathologie

Échographie préopératoire?Très faible sensibilité (8%)

CY Chai Ann Surg Oncol 2012;19:1000-6; AM Alvarez Paez Melanoma Res 2012

Patients à risque de récidives après GS négatif

Patient âgé

Localisation tête et cou

GS après chirurgie

Résultats discordants entre la lymphoscintigraphie et le résultat final

3 ganglions à l’imagerie, 2 retrouvés en peropératoire

Surveillance échographique du territoire de drainage

Deux grandes études prospectives randomisées

MSLT Multicenter Selective LymphadenectomyInternationale, 17 centres, 1000 patients

Validité de la procédure du GS

Intérêt thérapeutique d’un curage précoce si GS+

SBMT SunBelt Melanoma TrialNord américaine, 79 centres, 3 600 patients

En plus intérêt d’un staging par biologie moléculaire

Rôle de l’IF en adjuvant quand atteinte modérée / ceux présentant une atteinte microscopique du GS

MLST de 1994 à 2002

1269 patients présentant MM de 1,2 à 3,5 mm d’épaisseur

Randomisation surveillance vs SLN +/- curage

3,4 % de faux négatifs

Intérêt pronostique du GSSurvie à 5 ans 72,3% en présence de microméta vs 90,2% en leur absence (p < 0,001)

En terme d’efficacité16 % des sujets groupe GS avaient des microméta avec 1,4 ganglions envahis au curage et survie à 5 ans 72,3%

Chez 15,6% du groupe observation, récidive ganglionnaire avec 3,3 ganglions atteints et survie à 5 ans de 52,4%

Survie sans récidive à 5 ans: 78,3 vs 73,1% (p=0,009)

Mortalité liée au MM: 12,5 vs 13,8% (manque de puissance statistique? Suivi trop court, 60 mois?)

Ganglion sentinelle

Survie à 5 ans meilleure dans le groupe GS + curage versus curage à la demande

Morbidité moindre dans le premier groupe

Ganglion sentinelle inclut dans la nouvelle classification AJCC

Recommandé par la société américaine de dermatologie et l’INCa

Statut du GS est le facteur pronostique le plus important

CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-47; MS Sabel Surgery 2007;141:728-35

Que faire en cas de GS positif?

Curage systématique?Dans l’étude SBMT, 16% de curages positifs

Pas de facteur de risque permettant de prédire l’envahissement

Etude du MSLT: pas de différence significative en terme de survie spécifique chez les patients GS+ ayant eu un curage complémentaire versus surveillance simple

Morbidité du curage: 10 à 15% avec 15% lymphoedème

Morbidité plus élevée quand curage pour N+ par rapport au curage post GS +

SL Wong Ann Surg Oncol 2006;13:809-16 R Murali Ann Surg Oncol 2012;19:1089-99; C Kunte J Am Acad Dermatol 2011;64:655-62; MS Sabel Arch Surg 2007;141:728-35

Que faire en cas de GS positif?

Curage systématique?Dans l’étude SBMT, 16% de curages positifs

Pas de facteur de risque permettant de prédire l’envahissement

Etude du MSLT: pas de différence significative en terme de survie spécifique chez les patients GS+ ayant eu un curage complémentaire versus surveillance simple

Morbidité du curage: 10 à 15% avec 15% lymphoedème

Morbidité plus élevée quand curage pour N+ par rapport au curage post GS +

Essai MSLT-II: randomise curage quand GS+ (survie spécifique à 10 ans) résultats 2022

SL Wong Ann Surg Oncol 2006;13:809-16 R Murali Ann Surg Oncol 2012;19:1089-99; C Kunte J Am Acad Dermatol 2011;64:655-62; MS Sabel Arch Surg 2007;141:728-35

S classification pour GS positif

70 à 90% de curage négatif après GS +

Prédiction de la positivité du curage

H Starz Cancer 2001;91:2110-20; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:1414-21

S classification pour GS positif

70 à 90% de curage négatif après GS +

S-classificationPostulat: progression des cellules métastatiques de la périphérie du ganglion aux sinus sous capsulaires

SI dépôt ≤ 0,3 mm

SII de 0,31 à 1 mm

SIII > 1 mm

H Starz Cancer 2001;91:2110-20; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:1414-21

S classification pour GS positif

70 à 90% de curage négatif après GS +

Prédiction de la positivité du curage

H Starz Cancer 2001;91:2110-20; R Younan Ann Surg Oncol 2010;17:1414-21

Postulat: progression des cellules métastatiques de la périphérie du ganglion aux sinus sous capsulaires

SI dépôt ≤ 0,3 mm: 0% curage +SII de 0,31 à 1 mm: 11% curage +SIII > 1 mm: 22% curage +

INDICATIONS GS

MM de stade I avec un indice de Breslow supérieur à 1 mm

MM < 0,76 mm avec 4 ou 5 des facteurs pronostiques suivant:

- sexe masculin ou âge jeune

- ulcération

- signes de régression

- siège axial

- niveau de Clark supérieur à III ou index mitotique ≥ 1/mm2

0,76<MM<1 mm avec ulcération et/ou Clark IV: 5 % N+

Morton D et al. N Engl J Med 2006; 355: 1307-17; CK Bichakjian J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-47

CONCLUSIONS

Attente des résultats définitifs des essais

20% de GS positif, 10-30 % de curage + post GS

Place du ganglion sentinellePar équipes entrainées (médecin isotopiste, chirurgien, anatomopathologiste)

Sélectionne les patients potentiellement à haut risque et susceptible de bénéficier d’un traitement adjuvant

Son rôle curatif semble prometteur mais non démontré

Quand GS +, curage recommandé