Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs

SFCP PONT A MOUSSON

19 septembre 2008

Docteur Elisabeth LUPORSI

Centre Alexis Vautrin

Vandoeuvre les Nancy

e.luporsi@nancy.fnclcc.fr

Différents types de facteurs pronostics …

De la tumeur : taille, grade, micrométastase évaluation moléculaire…

Des caractéristiques de l’individu : âge, caractère ménopausé…

Du traitement local : conservation

De la chimiothérapie adjuvante

De la toxicité

Des séquelles

…

Différents types de facteurs prédictifs…

De la tumeur : micrométastase, évaluation moléculaire

Du traitement local : conservation

Du traitement général: de l’hormonsensibilité, de la chimiothérapie

Des traitements spécifiques en particulier ciblés

Du choix et de la durée du traitement mais aussi prolongation: par exemple l’ hormonthérapie

De la toxicité

Des séquelles radioinduites

De l’amélioration de la qualité de vie

De la 1ere ligne métastatique

Du cancer controlatéral

Du 2ème cancer

…

Facteurs Pronostiques Prédictifs

validés

Âge grade

N RH

T her2

UPA PAI1

RE

Her2

en cours de validation

N- 21 gènes

70 gènes p53

à évaluer p53

Prolifération

sous types moléculaires

Prolifération Topo2

Map Tau, bcl2

pharmacogénétique

Les différents facteurs

Un peu de méthodologie

Prognostic and / or predictive factors

(e.g., for response)

0%

20%

40%

60%

Standard New

0%

20%

40%

60%

Standard New0%

20%

40%

60%

Standard New

PrognosticPrognostic

PredictivePredictive Prognostic and predictivePrognostic and predictive

Factor present

Factor absent

0%

20%

40%

60%

Standard New

Standardisation des phases d’évaluation

Hypothèse :

Cible moléculaire potentielle

Phase 1

Objectif : caractérisation et mesure de la cible : définition de la méthode analytique

Acteur(s) : laboratoire de recherche Méthodes : étude de faisabilité

Phase 2

Objectif : standardisation, contrôle

Acteur(s) : laboratoire expert

Méthodes : étude pilote

Phase 3 Objectif : utilité clinique

Acteur(s) : réseau de laboratoires et groupes cliniques

Méthodes : études rétrospectives, méta-analyses

Phase 4

Objectif : valeurs pronostique et/ou prédictive

Acteur(s) : groupes cliniques

Méthodes : essai prospectif dédié

Utilité et Preuve

Utilité clinique Niveau de preuve

+ + + - Critère spécifique de la décision clinique

- Standard dans la pratique clinique

Niveau I (LOEI)

-Activité clinique du biomarqueur

-Métaanalyse

-Validation par un essai prospectif ou l’analyse des marqueurs est l’objectif principal

+ + - Information nouvelle et indépendante

- Doit être pris en considération dans des conditions spécifiques

Niveau II (LOEII)

-Technique analytique validée

-Études prospectives

-Analyse des marqueurs en objectif secondaire

+ - Signification biologique

- inutilisable

Niveau III (LOEIII)

-Hypothèse biologique

-Large étude rétrospective

-Analyse rétrospective des marqueurs

Marqueurs de substitution (surrogate marker) ou critère intermédiaire ou critère composite

- L’effet du traitement doit être significatif sur le marqueur (régression logistique)

- L’effet du traitement doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox)

- L’effet du critère intermédiaire doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox)

- Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il n’y a plus d’effet traitement

Ce que peuvent nous apporter les études…

Design de HERA

Survie sans maladie

Survie sans maladiepar sous groupes (1 an Herceptine vs

Observation)

c-KIT

EGFR/HER1

HER2

Basal

Luminal

Proliferation

Basal-like subtype1. 10-20% of tumors2. very proliferative, p53+3. Triple-negative = chemotherapy only

CRYABTCF4

LY6D

Keratin 5Keratin 17P-Cadherin

Frizzled 7

c-KIT

EGFR/HER1

CK 5-6

BCIRG 006DFS By Amplification Status

Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1):S5. Abstract 1.

% D

isea

se F

ree

Months

0.5

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Patients Events Treatment

227 23 AC->T265 13 AC->TH252 21 TCH

Logrank P= 0.24

0.7

0.9

458 92 AC->T472 45 AC->TH

446 54 TCH

Logrank P= <0.001

% D

isea

se F

ree

0.5

0.6

0.8

1.0

0.7

0.9

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Patients Events Treatment

Months

DFS Non Co-Amplified Topo II by ArmDFS Co-Amplified Topo II by Arm

Is HER-2 a surrogate predictive marker?

Modified from Modified from JarvinenJarvinen et al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000et al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000

HER-2 amplifiedtopo 2 deleted

HER-2 amplifiedHER-2 amplifiedtopo 2 topo 2 normal normal

HER-2 amplifiedHER-2 amplifiedtopo 2 topo 2 amplified amplified

Doxorubicin IC 50

0

10

20

30

40

50

MDA - 361 BT - 474 UACC - 812

Définition de l’hormono-sensibilité selon Saint-Gall 2005 attention : non hormonosensibilité ne veut pas dire

chimiosensibilité

Hormono-sensibilité

RE et RP absents

Absente Incertaine Sûre

RE et RP bas et/oul’un de :- PgR absent- UPA/PAI-1 haut- HER2+++- marqueurs de prolifération accrue

RE et RP hauts/modérément élevés :- non- non- non- non- non

SABCS 2005 – D’après Piccart M.J. et al., Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1 actualisé

Les critères des consensus: St Paul de Vence(1), NCCN(2), St Gallen(3)

Critères décisifs Réponse à l’hormonothérapie (HT) Absence ou présence Her2

Mais HT inconstamment efficace :

- si grade tumoral élevé

- si taux élevé de prolifération

Critères secondaires

N, taille tumorale

(facteur de croissance tumorale et non pas

biologique)(1) St Paul de Vence Oncologie 2007

(2) NCCN www.nccn.org

(3) Goldhirsch Annals Oncolog 2005

http : // www.Adjuvantonline.com : objectifs Prédire l’effet de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie

et de l’association (DFS et OS)

informer le patient

tient compte de la taille tumorale, N, RH

ce n’est pas un outil de validation

Ravdin – San Antonio (Texas) JCO 2001

Bon pronostic ou mauvais pronostic? En fait les questions actuelles…

Triple negative

Basal

Luminal A : ER+ HER2-

Luminal B : ER+ HER2+

HER2+ et RH-

Hors ces classes

Key-issue : heterogeneity of HER-2 negative breast cancer

HER-2 negative

ER+ and PgR+G1

↓ proliferation

Moderatelyhormono-sensitive

↑ proliferation ↓ proliferation

↓ proliferation

↑ proliferation

Anthracyclines?

Anthracyclines?

ER and PgR-

Role of chemotherapy

?

Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2 deficient cells are particularly sensitive to topoisomerase II α

inhibitors

BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2 deficient fibroblasts exposed to etoposide

Restored BRCA function in both cell lines by plasmid transfection

Treszezamsky A et al, Cancer Res 67: 7078–81, 2007

Su

rviv

ing

fra

ctio

n

0 10 20 30

0.1

1.0

Etoposide Concentration (mol/L)

BRCA1 mutBRCA1 wt

A

0 5 10

0.1

1.0 BRCA2 mutBRCA2 wt

B

0.01

In presence of a topo II α inhibitor

(aclarubicin)

Su

rviv

ing

fra

ctio

n

0 0.5 1.00.1

1.0

BRCA1 mut/–BRCA1 wt

A

0 0.5 1.0

1.0B

0.1

BRCA2 mut/mutBRCA2 wt

Aclarubicin Concentration (mol/L)

(cDNA microarrays, oligonucléotides arrays et RT-PCR)Corréler le niveau d’expression de gènes spécifiques et

les types histologiques et/ou les événements (métastases)

ouSélectionner un grand nombre de gènes candidats

suspectés être associés à un type de cancer et de trouver les plus robustes sur le plan pronostique

essais cliniques dédiés

L’ère des « omics »

- Puces ADN mesurent l’expression de plusieurs gènes à partir d’un seul prélèvement

- Tissue-Arrays étude simultanée de l’expression d’un gène donné dans les prélèvements de plusieurs patients

- MAISÉtudes rétrospectives interprétation biologique a

posteriori

Problème méthodologique :

- Petit nombre de patients avec milliers de variables pour chaque patient

- Résultats instables et peu reproductibles

Un peu de méthodologie…

Profil d’expression génique : Sortiriou (abs1047)

Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes

Confrontation des données génétiques et cliniques pour montrer les corrélations entre le typage moléculaire, les signatures pronostiques et les facteurs pronostiques connus

Modèles moléculaires utilisés : gènes associés aux voies de signalisation , RH, Her2, prolifération et réponse immune.

9 signatures pronostiques : résultats homogènes, le dénominateur commun est la prolifération (Ki67, mais problème de sensibilité)

SABCS 2007

Profil d’expression génique : Sortiriou (abst1047)

RH-, HER2 amplifié, niveau de prolifération élevé

RH+ faible risque, avec plus d’information grâce aux signatures

Taille tumorale et envahissement ganglionnaire utiles pour le stade

Signature moléculaire : meilleure idée de l’activité tumorale

SABCS 2007

Méta-analyse : relation entre signature et survie sans rechute

17 cohortes 2908 patients

suivi médian : 2 à 14 ans

52,6 % patientes classées haut risque sur expression génétique

20,5 % ont fait des métastases dont 31,2% haut risque et

8,5 % bas risque

Lyman Clin Breast Cancer 2006; 7:372-379

En conclusion

Pas d’attitude pratique à tirer de tout cela Manque de contrôles de qualité Validation obligatoire par des études rétrospectives et

prospectives Places des essais thérapeutiques (études en cours

pour confirmer le rôle des outils basés sur la biologie moléculaire-gene expression profiling)

Prélèvements tumoraux nécessaires Bonnes pratiques à diffuser avec classification des

phases de validation des « biomarqueurs »

Facteurs Pronostiques Prédictifs

validés

Âge grade

N RH

T her2

UPA PAI1

RE

Her2

en cours de validation

N- 21 gènes

70 gènes p53

à évaluer p53

Prolifération

sous types moléculaires

Prolifération Topo2

Map Tau, bcl2

pharmacogénétique

Les différents facteurs