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nnales de dermatologie et de vénéréologie (2011) 138, 302—306

AS CLINIQUE

ermatose à IgA linéaire induite par le vérapamil :résentation inhabituelle à type de nécrolysepidermique toxique

erapamil-induced linear IgA disease mimicking toxic epidermal necrolysis

D. Schroedera, D. Saadaa, M. Rafaaa,S. Ingen-Housz-Orob, L. Valeyrie-Allanoreb,M.-L. Sigal a,∗

a Service de dermatologie, hôpital Victor-Dupouy, 69,rue du LC-Prudhon, 95100 Argenteuil, Franceb Service de dermatologie, CHU Henri-Mondor, 94010 Créteil, France

Recu le 25 mai 2010 ; accepté le 28 octobre 2010Disponible sur Internet le 22 janvier 2011

MOTS CLÉSDermatose à IgAlinéaire ;Nécrolyseépidermiquetoxique ;Vérapamil

RésuméIntroduction. — La dermatose à IgA linéaire (DIGAL) est une dermatose bulleuse auto-immunerare, caractérisée par un dépôt linéaire d’IgA dans la zone de la membrane basale. La DIGALpeut être idiopathique ou induite par des médicaments, en particulier la vancomycine. Lediagnostic clinique peut s’avérer difficile en raison de l’hétérogénéité de sa présentation, avecdes formes évocatrices de dermatite herpétiforme, de pemphigoïde bulleuse, de pemphigusvulgaire, d’érythème polymorphe ou encore de nécrolyse épidermique toxique.Observation. — Nous rapportons un cas de DIGAL survenu chez une femme de 91 ans traitée parvérapamil pour un angor stable. L’éruption évoquait cliniquement une nécrolyse épidermiquetoxique (NET) mais l’immunofluorescence directe révélait la présence d’IgA sur la membranebasale, permettant de rectifier le diagnostic.

Discussion. — À notre connaissance, aucun cas de DIGAL induite par le vérapamil n’avait étépublié jusqu’ici. De nouvelles observations de ce type pourraient confirmer le lien entre le médicament et l’éruption. © 2011 Publie par Elsevier Masson SAS.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : michele-sigal@ch-argenteuil.fr (M.-L. Sigal).

151-9638/$ — see front matter © 2011 Publie par Elsevier Masson SAS.oi:10.1016/j.annder.2010.10.028

Dermatose à IgA linéaire induite par le vérapamil 303

KEYWORDSLinear IgA bullousdermatosis;Toxic epidermalnecrolysis;Verapamil

SummaryBackground. — Linear IgA bullous dermatosis is a rare auto-immune bullous dermatitis characte-rized by linear IgA deposits in the basal membrane zone. Clinical diagnosis may be difficult dueto the various clinical presentations mimicking bullous pemphigoid, pemphigus, erythema mul-tiforme or toxic epidermal necrolysis. Linear IgA may be idiopathic or due to drugs, particularlyvancomycin.Patients and methods. — We describe a 91-year-old woman treated with verapamil for coronarydisease who developed an eruption presenting as a toxic epidermal necrolysis, although thediagnosis was amended after direct immunofluorescence revealed IgA deposits in the basalmembrane zone.Discussion. — Ours appears to be the first reported case of verapamil-induced linear IgA bullousdermatosis.© 2011 Published by Elsevier Masson SAS.

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velslkltElune unité de soins intensifs (CHU de Créteil).

À son entrée, on notait alors un exanthème maculo-papuleux touchant 20 % de la surface corporelle et delarges nappes de décollement superficiel du dos (Fig. 1),

La dermatose à IgA linéaire (DIGAL) est une maladieauto-immune rare dont le diagnostic repose sur la miseen évidence, en immunofluorescence directe, d’un dépôtlinéaire d’immunoglobulines de type A (IgA) dans la zone dela membrane basale. Sa présentation habituelle correspondà une éruption vésiculobulleuse touchant surtout le tronc etles extrémités, à laquelle peuvent s’associer des érosionscutanées ; une atteinte muqueuse est décrite dans 40 % descas. Alors que le tableau clinique est souvent typique chezl’enfant, avec une disposition en « rosettes » des lésions, lediagnostic clinique peut être difficile chez l’adulte en raisond’une présentation polymorphe pouvant mimer une derma-tite herpétiforme, une pemphigoïde bulleuse, un érythèmepolymorphe, une pemphigoïde cicatricielle ou une nécrolyseépidermique toxique.

L’étiopathogénie de la DIGAL est variable. Elle semble leplus fréquemment idiopathique. Des associations à certainesmaladies systémiques, notamment digestives ou néopla-siques, ont été décrites [1,2] mais ce sont surtout des DIGALd’origine iatrogène qui ont été rapportées. De nombreuxmédicaments ont été imputés, principalement la vancomy-cine et la phénytoïne [2—5]. Nous rapportons un cas deDIGAL secondaire à la prise de vérapamil et se présentantcomme une nécrolyse épidermique toxique.

Observation

Une femme de 91 ans développait une éruption maculopapu-leuse prédominant sur le tronc au 13e jour d’un traitementpar vérapamil prescrit pour un angor stable. Ses principauxantécédents étaient un adénocarcinome colique localisétraité par chirurgie deux ans plus tôt, et un angor stableévoluant depuis 20 ans. Son traitement habituel comportaiten outre un dérivé nitré, du furosémide, de l’ésoméprazoleet du lorazépam. Le vérapamil (Isoptine®) avait été intro-duit en remplacement du diltiazem (Tildiem®) en raison dela survenue d’œdèmes des membres inférieurs. Treize jours

plus tard, la patiente était hospitalisée pour une éruptionmaculopapuleuse prurigineuse avec des lésions en cocardelocalisées au tronc, associées à des ulcérations buccales(palatines et jugales), des érosions labiales et une conjoncti-vite bilatérale. Il existait un décollement cutané de la région

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orsale estimé à 10 % de la surface corporelle. Le signe deikolsky était absent. Il existait une fièvre à 39,5 ◦C et unyndrome inflammatoire biologique modéré.

Devant la suspicion de nécrolyse épidermique toxique, leérapamil était interrompu et un traitement par émollientst antihistaminiques était mis en place. Après 24 heures,e décollement cutané s’étendait progressivement et unigne de Nikolsky apparaissait. La biopsie d’une lésion macu-euse de la cuisse était peu spécifique : absence de nécroseératinocytaire, quelques polynucléaires neutrophiles dans’épiderme avec des micropustules et un infiltrat inflamma-oire dermique discret fait de polynucléaires neutrophiles.n l’attente du résultat de l’immunofluorescence directe sura biopsie cutanée, la patiente était alors transférée dans

igure 1. Décollements bulleux du dos : aspect évocateur deécrolyse épidermique toxique.

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mplfImLdu temps spontanément, une à trois semaines après inter-

igure 2. Dépôt linéaire d’IgA le long de la jonction dermoépi-ermique en immunofluorescence cutanée directe.

vec une surface décollée ou décollable estimée à 15 %.l existait également un érythème conjonctival associé àn érythème œdémateux des lèvres et du vagin, ainsi quees érosions labiales. Le reste de l’examen clinique révé-ait un pouls irrégulier sans souffle et des râles crépitantses deux bases pulmonaires. L’électrocardiogramme mon-rait une arythmie complète par fibrillation auriculaire. Lesxamens biologiques montraient une majoration du syn-rome inflammatoire, une hypoalbuminémie à 25 g/L et’apparition d’une insuffisance rénale fonctionnelle modé-ée avec créatininémie à 185 micromol/L. Il existait aussine atteinte hématologique avec thrombopénie à 68 000 parillimètre cube et lymphopénie à 200 par millimètre cube.

a glycémie était à 6,1 mmol/L. Les sérologies pour lesycoplasmes, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

t les virus des hépatites B et C étaient négatives eta recherche d’anticorps anti-nucléaires était faiblementositive à 1/80, correspondant au seuil de positivité. Laadiographie thoracique montrait un discret syndrome inter-titiel avec épanchement pleural minime. Le score deravité SCORTEN initial [6] était de 3 (âge supérieur à 40 ans,rée plasmatique supérieure à 10 mmol/L, décollement épi-ermique à l’arrivée supérieur à 10 %). Devant l’hypothèsenitiale d’une toxidermie bulleuse de type nécrolyse épider-ique toxique, un traitement spécifique par ciclosporine

tait alors introduit à la dose de 3 mg/kg par jour, soit80 mg/j. Le vérapamil n’était pas réintroduit.

L’examen histologique de la biopsie cutanée mettait alorsn évidence un décollement bulleux sous-épidermique avecustule intra-cornée, sans apoptose, et un discret infil-rat inflammatoire. L’immunofluorescence directe trouvaites dépôts linéaires d’immunoglobulines de type A et desépôts granuleux de C3 dans la zone de la membrane basale,onduisant au diagnostic de dermatose à IgA linéaire (Fig. 2).a ciclosporine était interrompue au quatrième jour et unraitement par dermocorticoïde de très forte activité (pro-ionate de clobétasol, Dermoval®) était débuté, permettant

n début de réépidermisation dès le septième jour. La cica-risation complète des lésions était obtenue 12 jours après’arrêt du vérapamil. Aucune rechute n’était observée à dis-ance (neuf mois de recul). Les prick-tests et les patch-tests

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D. Schroeder et al.

ux inhibiteurs calciques n’étaient pas effectués, en raisonu refus de la patiente, d’autant que la réévaluation cardio-ogique jugeait inutile la reprise de ces molécules. L’examenoloscopique prévu initialement était de même refusé para patiente.

iscussion

es premiers cas de dermatose à IgA linéaire ont été décritst considérés comme appartenant à une entité distinctee la dermatite herpétiforme à la fin des années 1970. Lahysiopathologie de cette affection reste à l’heure actuellencore incomplètement connue [3,4]. Cliniquement, dans laorme idiopathique de l’adulte, la maladie peut prendre desspects assez polymorphes à type de bulles et d’érythèmee topographie ubiquitaire, auxquels peut s’associer un pru-it ; l’atteinte muqueuse est présente dans 20 à 30 % des cas.a DIGAL est aussi la plus fréquente des maladies bulleusesous-épidermiques de l’enfant, chez qui elle adopte une pré-entation plus caractéristique, avec une éruption souventésiculeuse, en rosettes ou en bouquets herpétiformes.

L’examen histologique d’une biopsie de lésion cuta-ée montre, dans la forme la plus typique de DIGAL,ne bulle sous-épidermique associée à un infiltrat inflam-atoire dermique fait le plus souvent de polynucléaires

eutrophiles ou éosinophiles [4]. Une vacuolisation desellules basales et des microabcès papillaires à polynu-léaires neutrophiles sont présents dans 50 % des cas.’est l’immunofluorescence directe en peau péribulleuseui apporte la certitude diagnostique, avec la mise en évi-ence d’un fin dépôt linéaire d’immunoglobulines de typele long de la membrane basale. On trouve parfois aussi

es dépôts d’immunoglobulines de type G et de fraction3 du complément [3]. L’immunofluorescence indirecte estn revanche souvent négative ; sa sensibilité est augmen-ée par l’analyse en peau clivée, visualisant des anticorpsirculants anti-membrane basale de type IgA, parfois IgG5]. L’immunotransfert permet de mettre en évidence laible antigénique des autoanticorps (antigène 97 ou 120 kDA)7]. L’immunomicroscopie électronique, si elle est réali-ée, montre typiquement une « image en miroir » avec desépôts d’IgA de chaque côté de la lamina densa [8]. Le trai-ement de première intention est la dapsone, poursuivieusqu’à négativation de l’immunofluorescence directe [4],oire la sulfapyridine chez l’enfant ou en cas d’échec ou’intolérance à la dapsone. Dans les cas réfractaires peuvente discuter des traitements par interferon alpha, colchicineu corticothérapie générale [3,4].

Les DIGAL d’origine médicamenteuse sont significative-ent moins nombreuses. Les patients atteints sont souventlus âgés ; l’éruption survient entre un et 15 jours après’instauration du traitement et l’on observe une moindreréquence de l’atteinte conjonctivale ou muqueuse [2]. LesgA circulantes anti-membrane basale ne sont habituelle-ent pas détectables en immunofluorescence indirecte [2].

es DIGAL d’origine médicamenteuse régressent la plupart

uption du médicament responsable [4], avec disparition desépôts immuns dans la peau. En cas de réintroduction duédicament, une récidive peut survenir avec un temps de

atence plus court et une disparition des signes cutanés plus

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sis mimicking toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol

Dermatose à IgA linéaire induite par le vérapamil

longue à obtenir. Dans la littérature, tous les patients ayantune DIGAL iatrogène et qui ont survécu à leurs comorbi-dités ont guéri après interruption du ou des médicamentsresponsables. Chez les patients polymédicamentés, le médi-cament imputable est plus difficile à mettre en évidence etla survenue d’une DIGAL peut conduire à l’arrêt de plusieursmédicaments suspects [9].

Parmi les différents médicaments identifiés commepotentiellement pourvoyeurs de DIGAL, on compte prin-cipalement la vancomycine, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens et la phénytoïne [1—3,7], plus exceptionnelle-ment l’interféron gamma et l’interleukine 2 [10]. Pour lavancomycine, le risque de DIGAL n’est pas lié à la doseadministrée et la sévérité des lésions cutanées n’est pas pro-portionnelle aux concentrations sériques de vancomycine[3].

Parmi les DIGAL iatrogènes, plusieurs cas mimant des NETont été publiés dans la littérature. Cette présentation cli-nique n’est pas le fait d’une molécule en particulier. Dansla quasi-totalité des cas, la guérison est survenue sans trai-tement spécifique deux à trois semaines après l’arrêt dumédicament [11—17].

Dans l’observation rapportée, le diagnostic de DIGALa été porté sur l’immunofluorescence cutanée directe.L’origine médicamenteuse était suspectée devant plusieurscritères d’imputabilité intrinsèque : âge élevé (91 ans),délai d’apparition des lésions après l’introduction de médi-cament comparable à ceux de la littérature (13 jours).Même si l’on ne peut exclure que la ciclosporine, admi-nistrée durant quatre jours en association à quelques joursd’application de clobetasol, ait été responsable de la gué-rison, il paraît peu probable qu’une DIGAL idiopatiquen’ait pas récidivé sans traitement spécifique (absence derechute avec neuf mois de recul). Des prick- et des patch-tests positifs auraient permis de conforter les critèresd’imputabilité : ils n’ont pas été réalisés en raison du refusde la patiente, et ce d’autant que la réévaluation cardio-logique montrait qu’elle ne nécessitait pas de traitementpar inhibiteurs calciques. Pour les critères d’imputabilitéextrinsèque, nous n’avons pas trouvé dans la littératurede cas de DIGAL rapportés aux inhibiteurs calciques. Enrevanche, les réactions cutanées aux inhibiteurs calciquessont connues et très variables, allant du simple exan-thème à des atteintes plus sévères à type de syndromede Stevens-Johnson, NET ou de pustulose exanthématiqueaiguë généralisée. Le diltiazem est le plus souvent en cause[18,19].

Dans notre cas, avant l’introduction du vérapamil, lapatiente recevait depuis plusieurs années un traitement parun autre inhibiteur calcique (diltiazem), bien toléré. Cer-tains auteurs suggèrent qu’il existe des réactions croiséesentre le diltiazem et la nifédipine, ou entre l’amlodipine etle vérapamil. Mais le mécanisme des réactions cutanées liéesaux inhibiteurs calciques est obscur et l’existence d’uneréaction croisée entre les différents inhibiteurs calciquesn’est pas établie [18].

L’hypothèse d’une DIGAL paranéoplasique a été égale-ment évoquée en raison de l’antécédent d’adénocarcinome

colique. Aucun argument clinique n’était en faveur d’unereprise évolutive de la néoplasie, et la coloscopie detémoin proposée à titre systématique était refusée par lapatiente.

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305

En conclusion, la DIGAL est une affection rare, par-ois d’origine iatrogène, avec des présentations cliniquesnhabituelles orientant initialement vers des diagnostics deécrolyse épidermique toxique ou de syndrome de Stevens-ohnson. Toute toxidermie bulleuse doit faire l’objet d’unemmunofluorescence directe. Le cas rapporté ajoute le véra-amil à la liste des médicaments associés à la survenue deIGAL.

onflit d’intérêt

ucun.

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