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Des essais theacuterapeutiques
Des essais theacuterapeutiques
Pr C Jorgensen Universiteacute Montpellier 1Uniteacute Clinique Theacuterapeutique ImmunoRhumatologie
Pourquoi des essaisPourquoi des essais Eacutevaluer une strateacutegie de traitement
Comparer 2 traitements eacutetudes drsquoeacutequivalence
Valider une nouvelle moleacutecule eacutetude controlleacutee contre placebo
Meacutedecine plus rationelle fondeacutee sur des preuves scientifiques (evidence based medecine)
Pourquoi des essais Recherche clinique acadeacutemiquePourquoi des essais Recherche clinique acadeacutemique
Indeacutependante de lrsquoindustrie
But Ameacuteliorer qualiteacute des soins
Optimiser les traitements
Choisir les meilleurs moleacutecules
Publications et communications scientifiques
Transparence
Pourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustriePourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustrie
But developpeacute de nouvelles moleacutecules
Reacuteticence a comparer aux traitement concurent
Absence de publication des eacutetudes neacutegatives
Biais dans le design des eacutetudes
Choix marketing
Lecture critique
Essais CliniquesEssais Cliniques
Deacuteveloppement drsquoun nouveau meacutedicamentdrsquoune strateacutegie theacuterapeutiqueEacutetude du devenir de la substance et de ses effets chez lrsquohommeDiffeacuterentes eacutetapes chronologiques mais toujoursPour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
QualiteacuteSeacutecuriteacute
Development drsquoun meacutedicamentDevelopment drsquoun meacutedicament
preacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacutepreacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacute
Toxiciteacute aiguumle DMT 2 espegraveces 2 voies 1 administrationToxiciteacute sub-aiguumle 3 doses 2 espegraveces jusqu rsquoagrave 6 moisToxiciteacute chronique 1-2 ans (si utilisation chronique)Reproduction du comportement agrave la progeniureCarcinogeacuteniciteacute 2 ans 2 espegraveces (histo heacutemato autopsie)Mutageacuteniciteacute test ames cent mammifegravereToxicologie approfondie meacutecanismes et meacutethodes
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Pourquoi des essaisPourquoi des essais Eacutevaluer une strateacutegie de traitement
Comparer 2 traitements eacutetudes drsquoeacutequivalence
Valider une nouvelle moleacutecule eacutetude controlleacutee contre placebo
Meacutedecine plus rationelle fondeacutee sur des preuves scientifiques (evidence based medecine)
Pourquoi des essais Recherche clinique acadeacutemiquePourquoi des essais Recherche clinique acadeacutemique
Indeacutependante de lrsquoindustrie
But Ameacuteliorer qualiteacute des soins
Optimiser les traitements
Choisir les meilleurs moleacutecules
Publications et communications scientifiques
Transparence
Pourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustriePourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustrie
But developpeacute de nouvelles moleacutecules
Reacuteticence a comparer aux traitement concurent
Absence de publication des eacutetudes neacutegatives
Biais dans le design des eacutetudes
Choix marketing
Lecture critique
Essais CliniquesEssais Cliniques
Deacuteveloppement drsquoun nouveau meacutedicamentdrsquoune strateacutegie theacuterapeutiqueEacutetude du devenir de la substance et de ses effets chez lrsquohommeDiffeacuterentes eacutetapes chronologiques mais toujoursPour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
QualiteacuteSeacutecuriteacute
Development drsquoun meacutedicamentDevelopment drsquoun meacutedicament
preacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacutepreacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacute
Toxiciteacute aiguumle DMT 2 espegraveces 2 voies 1 administrationToxiciteacute sub-aiguumle 3 doses 2 espegraveces jusqu rsquoagrave 6 moisToxiciteacute chronique 1-2 ans (si utilisation chronique)Reproduction du comportement agrave la progeniureCarcinogeacuteniciteacute 2 ans 2 espegraveces (histo heacutemato autopsie)Mutageacuteniciteacute test ames cent mammifegravereToxicologie approfondie meacutecanismes et meacutethodes
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Pourquoi des essais Recherche clinique acadeacutemiquePourquoi des essais Recherche clinique acadeacutemique
Indeacutependante de lrsquoindustrie
But Ameacuteliorer qualiteacute des soins
Optimiser les traitements
Choisir les meilleurs moleacutecules
Publications et communications scientifiques
Transparence
Pourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustriePourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustrie
But developpeacute de nouvelles moleacutecules
Reacuteticence a comparer aux traitement concurent
Absence de publication des eacutetudes neacutegatives
Biais dans le design des eacutetudes
Choix marketing
Lecture critique
Essais CliniquesEssais Cliniques
Deacuteveloppement drsquoun nouveau meacutedicamentdrsquoune strateacutegie theacuterapeutiqueEacutetude du devenir de la substance et de ses effets chez lrsquohommeDiffeacuterentes eacutetapes chronologiques mais toujoursPour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
QualiteacuteSeacutecuriteacute
Development drsquoun meacutedicamentDevelopment drsquoun meacutedicament
preacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacutepreacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacute
Toxiciteacute aiguumle DMT 2 espegraveces 2 voies 1 administrationToxiciteacute sub-aiguumle 3 doses 2 espegraveces jusqu rsquoagrave 6 moisToxiciteacute chronique 1-2 ans (si utilisation chronique)Reproduction du comportement agrave la progeniureCarcinogeacuteniciteacute 2 ans 2 espegraveces (histo heacutemato autopsie)Mutageacuteniciteacute test ames cent mammifegravereToxicologie approfondie meacutecanismes et meacutethodes
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Pourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustriePourquoi des essais Recherche sponsoriseacutee par lrsquoindustrie
But developpeacute de nouvelles moleacutecules
Reacuteticence a comparer aux traitement concurent
Absence de publication des eacutetudes neacutegatives
Biais dans le design des eacutetudes
Choix marketing
Lecture critique
Essais CliniquesEssais Cliniques
Deacuteveloppement drsquoun nouveau meacutedicamentdrsquoune strateacutegie theacuterapeutiqueEacutetude du devenir de la substance et de ses effets chez lrsquohommeDiffeacuterentes eacutetapes chronologiques mais toujoursPour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
QualiteacuteSeacutecuriteacute
Development drsquoun meacutedicamentDevelopment drsquoun meacutedicament
preacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacutepreacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacute
Toxiciteacute aiguumle DMT 2 espegraveces 2 voies 1 administrationToxiciteacute sub-aiguumle 3 doses 2 espegraveces jusqu rsquoagrave 6 moisToxiciteacute chronique 1-2 ans (si utilisation chronique)Reproduction du comportement agrave la progeniureCarcinogeacuteniciteacute 2 ans 2 espegraveces (histo heacutemato autopsie)Mutageacuteniciteacute test ames cent mammifegravereToxicologie approfondie meacutecanismes et meacutethodes
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Essais CliniquesEssais Cliniques
Deacuteveloppement drsquoun nouveau meacutedicamentdrsquoune strateacutegie theacuterapeutiqueEacutetude du devenir de la substance et de ses effets chez lrsquohommeDiffeacuterentes eacutetapes chronologiques mais toujoursPour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
ConceptionReacutealisationAnalyse des reacutesultats etpublication
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
Pour le volontaire sainou le patient qui se precircte agrave la recherche
QualiteacuteSeacutecuriteacute
Development drsquoun meacutedicamentDevelopment drsquoun meacutedicament
preacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacutepreacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacute
Toxiciteacute aiguumle DMT 2 espegraveces 2 voies 1 administrationToxiciteacute sub-aiguumle 3 doses 2 espegraveces jusqu rsquoagrave 6 moisToxiciteacute chronique 1-2 ans (si utilisation chronique)Reproduction du comportement agrave la progeniureCarcinogeacuteniciteacute 2 ans 2 espegraveces (histo heacutemato autopsie)Mutageacuteniciteacute test ames cent mammifegravereToxicologie approfondie meacutecanismes et meacutethodes
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Development drsquoun meacutedicamentDevelopment drsquoun meacutedicament
preacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacutepreacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacute
Toxiciteacute aiguumle DMT 2 espegraveces 2 voies 1 administrationToxiciteacute sub-aiguumle 3 doses 2 espegraveces jusqu rsquoagrave 6 moisToxiciteacute chronique 1-2 ans (si utilisation chronique)Reproduction du comportement agrave la progeniureCarcinogeacuteniciteacute 2 ans 2 espegraveces (histo heacutemato autopsie)Mutageacuteniciteacute test ames cent mammifegravereToxicologie approfondie meacutecanismes et meacutethodes
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
preacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacutepreacute-clinique Seacutecuriteacute et toxiciteacute
Toxiciteacute aiguumle DMT 2 espegraveces 2 voies 1 administrationToxiciteacute sub-aiguumle 3 doses 2 espegraveces jusqu rsquoagrave 6 moisToxiciteacute chronique 1-2 ans (si utilisation chronique)Reproduction du comportement agrave la progeniureCarcinogeacuteniciteacute 2 ans 2 espegraveces (histo heacutemato autopsie)Mutageacuteniciteacute test ames cent mammifegravereToxicologie approfondie meacutecanismes et meacutethodes
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Limites du preacute-cliniqueLimites du preacute-clinique
Etudes coucircteuse et longues (gt 106euro 2-5 ans)
Expeacuterimentation animale
Extrapolation non totalement fiable ()
Effets indeacutesirables graves indeacutetectables (taille eacutechantillon)
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuterance
Phase 2
Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique
Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacute
Phase 4
Objectif toleacuterance long terme
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 1
Objectif toleacuteranceDose unique dose maxProgression par palierPharmacologie sujets sains
Phase 2Objectif deacutefinir la dose theacuterapeutique n faibleDureacutee limiteacuteePlusieurs doses eacutetude controcircleacutee
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Deacutefinition et Objectifs PHASE 1Deacutefinition et Objectifs PHASE 1 Deacutefinition phase 1 Essais cliniques de premiegravere administration agrave lrsquohomme en dose unique drsquoun meacutedicament expeacuterimental (sauf vaccins produits deacuteriveacutes du sang theacuterapie cellulaire et geacutenique)
Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de sa seacutecuriteacute drsquoemploi en fonction de la dose et drsquoeacutetablir un premier profilpharmacocineacutetiquepharmacodynamique
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Les essais de phase ILes essais de phase IPremiegravere administration agrave lrsquohomme sainbull le plus souvent reacutealiseacutees dans des uniteacutes de pharmacologieclinique (CIC)bull font suite aux eacutetudes in vitro et chez lrsquoanimalbull particulariteacute en heacutemato-oncologie chez le sujet (tregraves) malade Butndash pharmacocineacutetiquendash relation dose-toxiciteacute DMT
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Choix de la premiegravere doseChoix de la premiegravere dose
Deacutefinir une relation exposition effet pour lrsquoespegravece la plus pertinente
dose AUC plasmatique effets observeacutes- si toxiciteacute directe du produit choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)- si intoleacuterance lieacutee agrave lrsquoeffet pharmacodynamique choix de la dosemax sans effet pharmacologique NOEL (No Observed EffectLevel)
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Phase 1Phase 1
Preacuteciser dans le protocolebull le nombre de volontaire recevant en mecircme temps la substancebull lrsquointervalle entre un volontaire et le suivantbull les critegraveres drsquoadministration ou de non administration au suivantbull le deacutelai entre une dose et la dose suivante (second bloc)bull modaliteacutes de deacutecision (qualification personnes responsables)
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
PHASE 2 Deacutefinition et ObjectifsPHASE 2 Deacutefinition et Objectifs
- Essais cliniques drsquoadministration agrave lrsquohomme sain ou malade une ou plusieurs doses en administration unique ou reacutepeacuteteacuteedrsquoun meacutedicament expeacuterimental- Objectif Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave court terme de la pharmacocineacutetique pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s)
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
PHASE 2PHASE 2
- Lieu structure de recherche habiliteacutee (service clinique CIC CR priveacute)-le CPP demande lrsquoautorisation de lieu selon la structure de recherche deacutelivreacutee par la DRAS (compeacutetence territoriale)- Population petits effectifs (de 6 agrave 30 sujets groupes) calcul du nombre de sujet- volontaires patients (pathologie cible) agrave faible risque- population homogegravene ( variabiliteacute inter-sujet eacutetat stable paucimeacutedicamenteacutes)
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
PHASE 2PHASE 2
Phase 2bull double aveuglebull eacutetude controcircleacutee contre placebobull 1 ou plusieurs doses par sujetbull randomisation
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Essais theacuterapeutiquesEssais theacuterapeutiques Phase 3
Objectif deacutemontrer lrsquoefficaciteacuteControcircleacutee comparativeRandomiseacutee tirage au sortDureacutee 6 mois ou plusDouble aveugle +++
Phase 4Objectif toleacuterance long termeNon controcircleacutee effectif important post
AMMMarketing
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
PHASE 3PHASE 3
Essais cliniques deacutemontrant la preuve delrsquointeacuterecirct drsquoun meacutedicament expeacuterimental chez le malade-geacuteneacuteralement critegraveres intermeacutediaires-comparaison au placebo ou traitement de reacutefeacuterenceObjectifs -Efficaciteacute-Proceacuteder agrave une eacutevaluation agrave moyen terme de sa-pharmacodynamie en situation theacuterapeutique-ajustement des doses-confirmer sa seacutecuriteacute drsquoemploi dans ces conditionsexpeacuterimentales
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
PHASE 3PHASE 3
- Essais en milieu ldquoreacuteelrdquo-Inteacuterecirct malades agrave qui est reacuteellement destineacute le traitement Limites - faible temps consacreacute agrave la recherche par le praticien-rigueur meacutethodologique difficile- Essais en milieu hospitalier- Seacutelection des patients- Biais en termes drsquoefficaciteacute et de toleacuterance- Difficulteacutes de recrutement des patients- Trop peu de Meacutedecins inteacuteresseacutes patients trop seacutelectionneacutes- Avantage des essais multicentriques
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3bull double aveuglebull controcircleacute placebo ou traitement de reacutefeacuterencebull allocation aleacuteatoire des traitements randomiseacutebull importance du calcul drsquoeffectifbull hypothegraveses de supeacuterioriteacute ou drsquoeacutequivalence
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3Scheacutema drsquoeacutetude PHASE 3
bullEacutetude cross-over bull dureacutee longue du traitementbull risque eacuteleveacute de sortie drsquoessaibull instabiliteacute de la maladie entre peacuteriodes-effet traitement reacutemanent- geacuteneacuteralement en groupes parallegravelesbull risque de manque de puissanceGroupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
randomise
Moleacutecule X
placebo
eacutevaluation
Groupe AGroupe A
Groupe BGroupe B
Moleacutecule X
placebo
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Les traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterenceLes traitements controcirclesplaceacutebo ou meacutedicaments de reacutefeacuterence
- Avantages du placebo vs produit actif Moins de sujetsPas drsquoambiguiumlteacute au moment de conclure- Inconveacutenients difficulteacutes eacutethiques - Placebo acceptable en terme de risque etabsence de perte de chance- Si la question est reacuteelle absence de traitementde reacutefeacuterence efficace- Eacutevaluation de lrsquoobservance
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Eacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethiqueEacutetude controcircleacutee contre placeboEt lrsquoeacutethique
Eacutetude contre placebo produit de reacutefeacuterence
D grand petit
N faible important
Test unilateacuteral bilateacuteral
Eacutethique Oui
Mieux vaut une eacutetude bien faite contre placebo et deacutemonstrative que 10 eacutetudes non contributives contre produit de reacutefeacuterence
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Eacutethique des essais theacuterapeutiquesEacutethique des essais theacuterapeutiques
Preacute requis eacutetude justifieacutee sur le plan scientifique Eacutetude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comiteacute eacutethique CPP Fichier nominatif accord CNIL Recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou non
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Puissance drsquoun essai Puissance drsquoun essai
Aptitude agrave mettre en eacutevidence lrsquoeffet rechercheacute- Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop eacuteleveacutee)- Facteurs statistiques - Nombre de patients- Nombre drsquoeacutevegravenements (dans le groupe controcircle)- Preacutecision de lrsquoeacutevaluation du critegravere- Facteurs meacutethodologiques - Plan drsquoexpeacuterimental peacuteriode drsquoobservation (nonobservants non reacutepondeurs)- Organisation de lrsquoessai et perdus de vue
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Effets indeacutesirablesEffets indeacutesirables
- Situation en theacuteorie ideacuteale pour leur
eacutevaluation
- Limitation pour les effets
indeacutesirables rares
Calculeacutee en fonction de lrsquoobjectif
efficaciteacute
Trop faible pour les effets indeacutesirables
rares
- Inteacuterecirct des meacuteta-analyses de la
surveillance post-AMM
- Imputabiliteacute parfois difficile
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Validiteacute des essais de phase 3Validiteacute des essais de phase 3
- Repreacutesentativiteacute de lrsquoeacutetude par rapport agrave la population malade- type de patients seacutelectionneacutes- Environnement- Qualiteacute des donneacutees des proceacutedures- Suivi de lrsquoeacutetude (perdus de vue valeurs ou visites manquantes erreurs de recueil hellip)- Audit
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Deacutefinition phase 4 Deacutefinition phase 4
Essais reacutealiseacutes apregraves la mise sur lemarcheacute du meacutedicamentObjectifs - Pharmacovigilance- Preacuteciser le maniement du meacutedicamentSur des terrains particuliersEn association avec drsquoautres meacutedicaments- Comparer son activiteacute agrave drsquoautres meacutedicaments dans lamecircme indication- Affiner sa posologie- Mieux comprendre son meacutecanisme drsquoaction
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
Reacuteglementation et essais
theacuterapeutiques
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988la Loi Huriet du 20 deacutecembre 1988
Deacutefini et distingue recherche avec beacuteneacutefice individuel direct ou sans beacuteneacutefice (phase 1-2)
Mise en place des CCPPRB
Information et consentement obligatoires
Fichier national des particpants volontaire sains
Autorisation preacutealable des lieux de recherches
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Dossier reacuteglementaire de recherche cliniqueDossier reacuteglementaire de recherche cliniqueIl comprend
lrsquoavis du CCPPRB (Comiteacute drsquoeacutethique)
La demande du promoteur
Une assurance obligatoire
Lrsquoaccord de lrsquoAFSSAPS sur la qualiteacute du meacutedicament les normes de production GMP la seacutecuriteacute virale le dossier de toxiciteacute des donneacutees preacute-cliniques des donneacutees des phases I sur des volontaires sains la pharmacologie de la moleacutecule
Lrsquoagreacutement du centre hospitalier (structure sur-coucircts archivage traccedilabiliteacute)
Organisation de la recherche par lrsquoinvestigateur principal les investigateurs associeacutes et les assistants de recherche clinique
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessais-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
-Il assure le suivi de lrsquoeacutetude la qualiteacute de recueil des donneacutees
-Il peut ecirctre informatiseacute
-Il doit ecirctre archiveacute pendant 10 ans
-Les feuilles du dossier sont en double exemplaire Une copie doit ecirctre toujours disponible dans le dossier patient
-Le patient a accegraves aux donneacutees
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Dossier meacutedical dans lrsquoessaisDossier meacutedical dans lrsquoessaisLe cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Le cahier comporte date de preacute-inclusion date de randomisation Copie consentement le numeacutero drsquoinclusion du patient la date de la signature du
consentement la date de lrsquoinformation donneacutee au
patient les informations meacutedicales sur lrsquoeacutetat
clinique du patient et les donneacutees biologiques
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Dossier meacutedicalDossier meacutedical
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
- une lettre du meacutedecin le motif drsquoentreacutee le type de prise en charge la nature des soins lrsquoimagerie les deacutemarches meacutedicales les risques iatrogegravenes
- le dossier drsquoanestheacutesie compte-rendu opeacuteratoire consentement eacutecrit et signeacute par le patient
- le dossier de soins infirmiers prescriptions transfusion
- le compte-rendu drsquohospitalisation et la correspondance meacutedicale
- modaliteacutes de sortie
- fiche de liaison
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Reacuteglementation et autorisation de
mise sur le marcheacute
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
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Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Haute Autoriteacute de SanteacuteHaute Autoriteacute de Santeacute
Commission Transparence
Commission eacuteconomique
lInstitut de veille sanitaire
lAgence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des aliments
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
Reacutedige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santeacute
Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
statutstatut
La Haute autoriteacute de santeacute sera
une autoriteacute publique indeacutependante
agrave caractegravere scientifique
comprendra un collegravege
des commissions speacutecialiseacutees preacutesideacutees par un membre du collegravege
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
Commission de transparenceCommission de transparence
Admission du meacutedicaments au remboursement
Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
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Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
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ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
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Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales
Haute autoriteacute de Santeacute5 missions principales eacutevaluer et hieacuterarchiser le service rendu
des actes prestations et produits de santeacute
eacutelaborer des recommandations sur les processus des soins
contribuer par son expertise meacutedicale et de santeacute publique agrave la pertinence des deacutecisions de remboursement
veiller agrave la diffusion de reacutefeacuterentiels de bonne pratique et de bon usage des soins aupregraves des professionnels de santeacute et agrave linformation du public
eacutetablir et mettre en œuvre les proceacutedures de certification des eacutetablissements de santeacute
Commission transparenceCommission transparence
Lrsquoindustriel depose une demande agrave la Haute Autoriteacute de Santeacute en vue dun examen par la Commission de la Transparence pour
Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
Soit disponible agrave lhocircpital
Commission transparenceCommission transparence
la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
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Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
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1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
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sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
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Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
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Que le meacutedicament soit remboursable par la Seacutecuriteacute Sociale
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- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
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Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
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ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
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ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
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sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
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ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
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la Commission propose aux Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale un avis sur
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes agreacuteeacutees aux collectiviteacutes publiques dans le cadre dun meacutedicament devant ecirctre commercialiseacute agrave lhocircpital
- linscription sur la liste des speacutecialiteacutes remboursables aux assureacutes sociaux et un taux de remboursement de 35 65 ou 100 dans le cadre dun meacutedicament commercialiseacute agrave lofficine
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Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
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Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
Commission de transparenceCommission de transparence
ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
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Deacutefini lrsquointeacuterecirct du nouveau meacutedicament dans la strateacutegie (SMR)
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Compare les meacutedicaments dans une mecircme classe
Propose une ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo de 1-5
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
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ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
Reacutealisation drsquoun essaiReacutealisation drsquoun essai
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo
ASMR lsquoameacutelioration du service meacutedical rendursquo En fonction drsquoun meacutedicament de
reacutefeacuterence
Innovation theacuterapeutique eacutetudes de phase III convainquantes
Essais theacuterapeutiques de bonnes qualiteacute
De la seacuteveacuteriteacute de la pathologie
Beacuteneacutefice toleacuterance
Impact sur le pronostic de la maladie
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ASMR ameacutelioration du service meacutedical rendu
1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
3 beacuteneacutefice theacuterapeutique certain mais modeacutereacute
4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
prononce un avis scientifique sur le service meacutedical rendu par ce meacutedicament
sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
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1 progregraves theacuterapeutique majeur
2 nouvelle moleacutecule dont le beacuteneacutefice important par rapport aux meacutedicaments existant
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4 Apport modeste en terme de toleacuterance et de mode de deacutelivrance
5 pas de beacuteneacutefice
Commission transparenceCommission transparence
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sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
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sur son inteacuterecirct par rapport agrave la theacuterapeutique deacutejagrave sur le marcheacute ameacutelioration du Service Meacutedical Rendu
Lavis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comiteacute Economique du Meacutedicament qui neacutegociera avec le laboratoire pharmaceutique le PrixASMR 1-3 remboursement 35
ASMR 4 remboursement 65
ASMR 5 pas de remboursement
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
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Long cheminement entre la phase preacuteclinique lrsquoAMM et la connaissance approfondie drsquoun nouveaumeacutedicament1048698 Diffeacuterentes phases questions reacuteponses speacutecifiques1048698 Neacutecessiteacute drsquoune meacutethodologie adapteacutee et rigoureuse1048698 Impeacuteratifs eacuteconomiques (deacutelais courts)1048698 Impeacuteratifs humains de qualiteacute et seacutecuriteacute1048698 pour la deacutecouverte de voies de modulationpharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibiliteacutes theacuterapeutiques
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