Perspectives d’alternatives thérapeutiques

Les avancées médicales majeures dansle traitement des maladies infectieusessont largement dues à la découverte etau développement des antibiotiquesdepuis les travaux pionniers sur la péni-cilline découverte en 1928. L’âge d’ordes antibiotiques (années 1940-1960)durant lequel la majorité des famillesont été identifiées a été suivi d’une uti-lisation très étendue et souvent inap-propriée (Carlet et le Coz 2015), et aengendré l’apparition de résistancesbactériennes simples puis multiples quisont aujourd’hui une menace tangibled’échec thérapeutique de la médecinemoderne (Zahar et Lesprit 2014). Cettemenace est aggravée par le déclin del’identification et du développementde nouveaux antibiotiques en ce débutde XXIème siècle (Donadio et al 2010).Aussi, « le risque de se trouver, à moyenneéchéance, dans une véritable impassethérapeutique empêchant de traiter cer-taines infections microbiennes est doncmajeur, y compris dans les pays déve-loppés, à moins que des actions de lutteambitieuses et coordonnées soient misesen place » (European Commission2011).Cette préoccupation a conduit les instan-ces internationales (WHO, FAO et OIE2010, OMS 2015) à adopter des plansconcertés pour optimiser l’usage desantibiotiques et promouvoir la recherchepour des solutions alternatives, tant chezl’Homme que chez l’animal. Les pouvoirspublics nationaux et européens (EuropeanCommission 2011) ont eux aussi engagédes actions ambitieuses. En santé animale

en France, le plan EcoAntibio 2017(Ministère de l’agriculture 2012) comp-rend un ensemble de 40 mesures com-plémentaires destinées à promouvoir desactions préventives des maladies, mettreen œuvre un usage raisonné et économedes antibiotiques et développer desapproches thérapeutiques alternatives(disposition numéro 19).

En élevage, une réduction drastiquede l’usage des antibiotiques repose surtrois approches qui devraient être pour-suivies de manière complémentaire :i) Mettre l’accent sur la prévention desmaladies infectieuses, ii) rationaliser etoptimiser l’usage des antibiotiques encas de maladie infectieuse, et iii) utiliserdes traitements curatifs alternatifs auxantibiotiques. Cet article aborde le troi-sième point, en mettant l’accent sur desapproches thérapeutiques dont l’usagen’est pas réglementé de manière satis-faisante actuellement ou qui pourraientreprésenter un potentiel dans le futur.Un dossier récent (Le point vétérinaire2016) aborde un ensemble d’approchesthérapeutiques déjà existantes et utiliséesen pratique sur le terrain. Ainsi, les baseset les circonstances d’utilisation sontabordées notamment pour l’homéopathie(Ansoud 2016, Dordain 2016b, Filliat etSouvestre 2016, Issautier 2016), la phyto-thérapie (Dordain 2016a, Filliat etSouvestre 2016, Mauvisseau 2016), l’acu-puncture (Lecat 2016), ces approchesétant comparées (Gromont 2016a) et misesen perspective dans une autre approche

de la santé du troupeau (Gromont 2016b).Il existe aussi d’autres possibilités théra-peutiques sur lesquelles des travaux derecherche et de développement sont encours. Le présent article présente plu-sieurs d’entre elles, leurs caractéristiques,leurs avantages et inconvénients, leurscontraintes techniques et réglementaires,leurs enjeux et perspectives. Elles sontprésentées en fonction de la plausibilitéplus ou moins lointaine d’être mises enœuvre en pratique.

1 / Phytothérapie

1.1 / Pharmacopée

Il paraît paradoxal d’aborder ici la phy-tothérapie comme médicament en déve-loppement dans la mesure où l’homme atoujours eu recours à l’utilisation des plan-tes pour se soigner ou pour soigner lesanimaux et les remèdes à base de plantesou de plantes transformées existent depuisla plus haute antiquité. Néanmoins, ilexiste un vide juridique partiel et l’utili-sation thérapeutique de la phytothérapiene va pas de soi dans le contexte actueloù l’autorisation de mise sur le marchéd’un médicament requiert d’assurer lapreuve de son innocuité, de son efficacitéet de l’absence de résidus dans les pro-duits issus des animaux traités, élémentsdont on ne dispose pas précisément.

La phytothérapie désigne l’utilisationdes plantes à des fins thérapeutiques.

INRA Productions Animales, 2017, numéro 1

INRA Prod. Anim.,2017, 30 (1), 77-88

C. DUCROT1, D. FRIC2, A.-C. LALMANACH3, V. MONNET4, P. SANDERS5, C. SCHOULER3

1 Épidémiologie Animale, INRA, 63122, Saint-Genès-Champanelle, France2 Vétérinaire praticien homéopathe, Commission élevage ITAB, 23150, Sous-Parsat, France

3 ISP, INRA, Université François Rabelais de Tours, 37380, Nouzilly, France4 Micalis Institute, INRA, AgroParisTech, Université Paris-Saclay, 78350, Jouy-en-Josas, France

5 Anses, Laboratoire de Fougères, Bâtiment Bioagropolis, 35306, Fougères, FranceCourriel : [email protected]

Perspectives d’alternatives thérapeutiquesantimicrobiennes aux antibiotiques en élevage

La diminution drastique de l’usage des antibiotiques en élevage passe par la prévention desmaladies et les mesures de biosécurité, l’usage raisonné des antibiotiques, mais également parle développement de méthodes alternatives ou complémentaires à l’antibiothérapie.Différentes approches sont étudiées dont certaines sont basées sur des découvertes biologiquesanciennes, insuffisamment explorées et qui sont remises au goût du jour.

78 / C. DUCROT, D. FRIC, A.-C. LALMANACH, V. MONNET, P. SANDERS, C. SCHOULER


Selon les cas, la plante entière ou certai-nes parties de celle-ci sont utilisées,incluant les parties souterraines, tiges,feuilles, fleurs, sommités fleuries, bour-geons, fruits, graines, qui sont utiliséessous forme fraiches ou séchées. Plusieurstypes de transformation de ces plantessont appliqués : infusion, décoction (dansl’eau maintenue bouillante), macération(dans l’eau froide), extraction hydro-alcoolique, pour obtenir différentes pré-parations finales. L’aromathérapie, quiest l’utilisation médicale des extraitsaromatiques de plantes (essences et hui-les essentielles) est une des modalités dela phytothérapie. Les propriétés théra-peutiques des plantes sont associées àla présence en leur sein de moléculesappartenant à une grande diversité declasses chimiques (par exemple alcaloï-des, terpènes…).

Pour leur utilisation chez l’Homme, uneliste de drogues végétales a été réviséeen 2012 dans la pharmacopée française,scindée en deux parties. La partie A cor-respond aux 364 drogues végétales àbase de plantes médicinales utiliséestraditionnellement ; les pharmaciens ontle monopole de la vente de ces plantesmédicinales mais 148 d’entre elles peu-vent être vendues hors circuit pharma-ceutique car utilisées dans des produitscosmétiques ou alimentaires. La partieB comprend 123 drogues végétales àbase de plantes médicinales utilisées tra-ditionnellement en l’état ou sous formede préparations et dont les effets indési-rables potentiels sont supérieurs au béné-fice thérapeutique attendu ; ces plantespeuvent toutefois servir à la préparationde médicaments homéopathiques.

L’agence européenne du médicamenta mis en place une démarche de recen-sement et d’évaluation des plantes àvertus thérapeutiques dans le cadre de ladirective 2004/24/CE. Le recours à desplantes dites médicinales existe danstoutes les cultures. L’étude de ces pharma-copées ancestrales (par exemple, chinoise,ayurvédique (Inde), amazone) constitueun domaine de recherche pluridiscipli-naire très actif dans l’identification denouveaux principes actifs. Dans les 40dernières années, moins de 40% despetites molécules développées en tantque médicament étaient d’origine syn-thétique, plus de la moitié étaient déri-vées ou inspirées de la nature (Newmanet al 2012).

1.2 / Traitement des maladiesinfectieuses

Les plantes contiennent un très grandnombre de molécules pouvant avoir desmodes d’action pharmacologiques variésvoire synergiques vis-à-vis des bactériesou de l’animal infecté, en prévention ouen traitement des maladies d’étiologie

bactérienne. Chez les bactéries, l’activitépeut être antibactérienne ou réduire lavirulence des bactéries en perturbant,par exemple, la communication bacté-rienne ou la formation de biofilm. Chezl’animal, les propriétés des plantes peu-vent être anti-inflammatoires, immuno-modulatrices ou physiologiques, réduisantles signes cliniques de l’infection tout enaidant aux processus de guérison.

À titre d’exemples dans le cadre demaladies infectieuses, certaines plantescomme l’eucalyptus, le fenouil, la mus-cade ont des effets antibiotiques. D’autrescontiennent des tannins qui ont un effetpréventif ou curatif pour les diarrhées,par exemple l’épicéa ou le chêne. Denombreuses revues bibliographiquesdiscutent des propriétés antibactérien-nes de substances (par exemple le car-vacrol ou le thymol) présentes dans leshuiles essentielles. Ces effets observésin vitro ne sont pas forcément reproduitsdirectement au niveau de l’intestin dufait des propriétés physico-chimiquesde ces molécules. L’obtention de l’effet,au niveau distal de l’intestin, nécessiteune formulation galénique libérant lesmolécules actives à ce niveau (de Lange2010). En aviculture, les huiles essen-tielles et les tannins peuvent être utilisa-bles pour contrôler l’entérite nécrotique(Diaz-Carrasco 2016). Chez le poisson,l’utilisation de la phytothérapie avec dif-férents extraits et huiles essentielles denombreuses plantes (par exemple, ail,romarin, curcuma, origan, romarin) conte-nant des composés phénoliques, poly-saccharides, protéoglycanes, flavonoïdesfait l’objet de multiples travaux pouraccroître la résistance des poissons auxinfections bactériennes (Bulfon et al2015).

Par ailleurs, dans un dossier consacréaux thérapeutiques alternatives (Le pointvétérinaire 2016), plusieurs illustrationssont données. Un article traite de la phy-tothérapie en élevage bovin, avec desapplications aux troubles infectieuxdiarrhéiques et pulmonaires (Dordain2016a). Un autre aborde son usage enmédecine collective, avec l’exemple del’action sur l’équilibre microbien et para-sitaire du tube digestif chez les volailles(Filliat et Souvestre 2016). L’usage deshuiles essentielles contre les maladiesbactériennes est aussi abordé à partir du« phytogramme® » (Mauvisseau 2016),pour identifier lesquelles sont les plusinhibitrices de la multiplication de lasouche bactérienne concernée, avec desapplications illustrées sur la pathologiedigestive, respiratoire et mammaire.

1.3 / Contraintes réglementaires

Les procédures d’évaluation préalableà l’autorisation de mise sur le marchénécessitent de garantir la qualité du pro-

duit notamment la reproductibilité de sacomposition quantitative et qualitatived’un lot de médicament à l’autre. C’estun premier défi pour des produits dephytothérapie dont la composition de lamatière première (plante) peut varier enfonction de nombreux facteurs (origine,conditions de cultures…) et s’avérercomplexe compte tenu de la diversitédes molécules présentes. Le second défiest la démonstration de l’efficacité thé-rapeutique. Elle est basée sur la connais-sance des mécanismes d’action et sur ladémonstration de l’efficacité en condi-tions de terrain.

Pour l’Homme, le choix a été fait auniveau européen de se baser sur les phar-macopées traditionnelles nationales enmettant en place une démarche d’éva-luation spécifique à la phytothérapie.Pour la médecine vétérinaire, la preuvede l’efficacité de la phytothérapie est àapporter en fonction de l’indication thé-rapeutique revendiquée. La démonstra-tion de l’efficacité préventive et/ou cura-tive d’un traitement de phytothérapie,alternatif à un traitement antibiotique,nécessite donc des essais cliniques ; unealternative proposée par l’Agence natio-nale de sécurité sanitaire de l’alimenta-tion, de l’environnement et du travail(Anses 2016) est d’apporter la preuved’un usage bien établi depuis plus de10 ans dans la communauté européenne.

En médecine vétérinaire, le cadreréglementaire prévoit aussi d’assurer laprotection de la santé publique, notam-ment pour limiter l’exposition des consom-mateurs à des résidus nocifs (Règlementeuropéen 470/2009). Dans ce cadre, plusd’une centaine de plantes (sous formed’huiles essentielles, ou partie de plan-tes) ont été évaluées pour une utilisationsous forme de médicaments vétérinaireschez les animaux producteurs de denréesalimentaires sans nécessité de fixer delimites maximales de résidus (Anses2016). La moitié environ de ces plantesest autorisée dans la composition demédicaments vétérinaires (tableau A durèglement 37/2010), uniquement en tantque médicaments vétérinaires homéo-pathiques ou topiques (usage externelocal). L’autre moitié peut être utiliséechez toutes les espèces, avec cependantquelques restrictions d’usage (espècesanimales, âge) ; la plupart de ces plantesautorisées font partie du régime alimen-taire de l’Homme et des animaux.

Bien que la réglementation européennesur les productions biologiques encou-rage le recours à des produits de phyto-thérapie, très peu de ces produits sontmis sur le marché en tant que médica-ments vétérinaires (Mayer et al 2014) etle cadre réglementaire du médicamentvétérinaire semble un frein à leur dévelop-pement. En France, le décret n°2013-752

permet un allègement des pièces du dos-sier de demande d’Autorisation de Misesur le Marché (AMM) des médicamentsvétérinaires à base de plantes. L’avis del’Anses de février 2016 (Anses 2016)recommande d’établir une liste priori-taire de substances végétales aujourd’huinécessaires pour la phytothérapie desanimaux producteurs de denrées afind’encourager leur évaluation dans lecadre réglementaire ; il propose aussides voies d’allégements sur l’évaluationde la qualité et la démonstration de l’ef-ficacité.

1.4 / Conditions d’utilisationactuelles

Les plantes et produits dérivés ont despropriétés nutritionnelles et métaboliquesqui peuvent conduire à une combinai-son d’effets physiologiques et pharmaco-logiques, sachant qu’il n’y a pas defrontière claire entre un état d’équilibreet l’apparition d’un état pathologique.La difficulté avec les plantes médicina-les ou produits dérivés est leur position-nement sur des statuts réglementairesdifférents, entre les secteurs de l’alimen-tation et de la supplémentation alimen-taire et la revendication de propriétés ouindications thérapeutiques, domaine dumédicament vétérinaire.

Compte tenu de la définition juridiqueactuelle du médicament vétérinaire (direc-tive 2001/82/CE) dès lors que le produità base de plantes est positionné sur desindications de prévention et de traitementdes maladies infectieuses avec une pré-sentation destinée à une administrationà l’animal, il relève par fonction et parprésentation du statut de médicamentvétérinaire et doit se conformer à cetteréglementation et suivre le processusd’évaluation conduisant à une AMM.

Dans le cadre de la cascade (articleL 5143-4 du Code de la Santé Publique)qui détermine les conditions de pres-cription en l’absence de médicamentvétérinaire approprié autorisé, le vétéri-naire peut également prescrire une pré-paration magistrale à base de droguesvégétales et produits dérivés, qui serafabriquée par le pharmacien à partir dematières premières.

Le produit à base de plantes peut aussiêtre positionné dans certains cas commeun additif à l’alimentation animale, etajouté aux aliments pour animaux ou àl’eau pour remplir des fonctions définiespar le règlement européen (CE) 767/2009comme ayant un effet positif sur la pro-duction, le rendement ou le bien-être, eninfluençant la flore gastro-intestinale oula digestibilité des aliments pour animaux.La réglementation en matière d’alimen-tation animale doit alors être respectée.

Enfin, il y a consensus sur la nécessitéd’adapter les cadres réglementaires pourclarifier le positionnement des produitsà base de plantes en tant que produitsutilisables en production animale condui-sant à un moindre recours aux antibio-tiques.

2 / Phagothérapie

2.1 / Phages

La phagothérapie est une thérapievieille d’un siècle qui revient en forcesur le devant de la scène ainsi que lereflète l’augmentation du nombre depublications sur le sujet depuis lesannées 2000. Elle fait appel à l’utilisa-tion de phages virulents comme agentsantibactériens. Les phages, ou bactério-phages, sont des virus n’infectant quedes bactéries, constitués d’une enveloppeprotéique (la capside) qui contient del’ADN (dans la majorité des cas) ou del’ARN. Ils présentent une grande variététant au niveau morphologique qu’auniveau génomique (figure 1). Ainsi, cer-tains phages possèdent une queue pou-vant être rigide ou contractile (figure 2),d’autres des appendices, des manchons,des spicules caudales. Ils représenteraientl’entité biologique la plus abondante dela biosphère. Ils interviennent dans lemaintien de la diversité et la régulationdes populations bactériennes au sein desécosystèmes.

Le cycle de vie des phages peut êtrede deux types (figure 3) : i) soit lyso-génique, avec intégration de l’ADN duphage dans le chromosome de la bacté-

rie ; ii) soit virulent, avec multiplicationdu phage dans la bactérie, destructionde la bactérie et libération de nouveauxphages. Certains phages ne se répliquentque suivant un cycle virulent et sontnommés phages virulents, d’autres peu-vent se répliquer selon les deux cycleset sont nommés phages tempérés. Lacaractéristique principale du cycle lyso-génique est que le phage ne détruit pasla bactérie et va ainsi pouvoir se main-tenir à l’état dormant au sein de la popu-lation bactérienne.

2.2 / Thérapie phagique

Seuls les phages se multipliant selonun cycle lytique sont considérés en thé-rapeutique car ils peuvent agir en détrui-sant les bactéries. Divers points sont àprendre en considération pour maximiserles chances de succès de la thérapie pha-gique (Carlton 1999, Sulakvelidze et al2001, Inal 2003, Loc-Carrillo et Abedon2011, Prevel et Dufour 2016). Le plusimportant est de s’assurer que les phagesutilisés sont strictement à cycle lytiqueet que leur génome ne code pas de gènesindésirables comme des gènes de viru-lence. Bien que plusieurs études rappor-tent que les phages pourraient coder desgènes de résistance aux antibiotiques,une étude récente tend à démontrer lecontraire (Enault et al 2016). Les phagesont une étroite spécificité d’hôtes dansla mesure où ils n’agissent que sur cer-taines souches bactériennes. Avant trai-tement il est donc préférable d’isoler labactérie responsable de l’infection pourpouvoir cibler le traitement par les phages.Ensuite deux types d’approches théra-peutiques peuvent être envisagées : i) soit

Perspectives d’alternatives thérapeutiques antimicrobiennes aux antibiotiques en élevage / 79


Figure 1. Classification des phages selon Ackermann (Ackermann 2003).

une stratégie de traitement « prêt-à-porter » avec l’administration de cocktailsde bactériophages ciblant les principalessouches bactériennes de l’espèce iden-tifiée, cette approche nécessitant dansl’idéal une veille microbiologique pouradapter régulièrement la composition deces cocktails ; ii) soit une stratégie detraitement « sur mesure » avec l’admi-nistration d’un cocktail de bactériophagesciblant spécifiquement la souche bacté-rienne responsable (Pirnay et al 2011).Il est primordial de s’assurer de l’extrêmepureté des suspensions phagiques utili-sées afin d’éviter la présence de débrisbactériens, de bactéries, de phages lyso-gènes ou de toxines.

2.3 / Enjeux et questions derecherche

Il est dans un premier temps essentielde développer des projets de recherchesur l’évaluation du potentiel thérapeu-tique de la phagothérapie en alternativeou en complément à l’antibiothérapie.Ces projets devraient conduire à étudierla biologie des phages, leurs effets surl’organisme, leur impact potentiel surles écosystèmes animaux et environne-mentaux, l’apparition de systèmes derésistance aux phages et l’évaluation del’immunité adaptative des organismestraités qui pourrait impacter l’efficacitéde traitements successifs. Ils devraientviser à produire des suspensions pha-giques répondant aux normes GMP(« Good Manufacturing Pratice ») afinde les valider en essais cliniques vétéri-naires sur la base d’une liste de critères(Pirnay et al 2015).

2.4 / Perspectives d’utilisation

Une question préalable majeure est desavoir si on doit réserver ou non l’usagede la phagothérapie à la médecinehumaine comme traitement de dernierrecours pour des patients en impassethérapeutique face à des bactéries résis-tantes aux antibiotiques. En effet, si lathérapie phagique est appliquée enmédecine vétérinaire, deux types d’in-tervention peuvent être envisagés : auniveau de l’individu ou à l’échelle du lotou du troupeau en métaphylaxie. Dansce dernier cas plus particulièrement, ilest indispensable d’évaluer préalablementquelles pourraient être les conséquencesdu relargage massif de phages dans l’en-vironnement, car les phages sont résis-tants dans le milieu extérieur et pourraienttolérer des conditions physico-chimiquesdifficiles. De ce fait il est important d’éva-luer leur impact sur la modulation éven-tuelle des écosystèmes en participant àla sélection de souches résistantes auxphages, souches qui pourraient alorsinfecter l’Homme et engendrer de nou-velles impasses thérapeutiques. Le débat

sur l’utilisation massive des phages enmédecine vétérinaire est donc ouvert etla modélisation des risques potentielsest essentielle. Toutefois, une applicationdérivée des phages serait l’utilisationd’enzymes phagiques, produites par lesphages, telles que les endolysines quidégradent le peptidoglycane et les dépo-lymérases qui dégradent les polysaccha-rides capsulaires (Pires et al 2016). Detelles enzymes couplées aux antibioti-ques pourraient permettre de déstructurer

les biofilms bactériens qui sont sourced’agents pathogènes et qui sont très pré-sents dans les bâtiments d’élevage,notamment dans les conduites d’eau.

2.5 / Contraintes réglementaires

Aux États-Unis, la « Food and DrugAdministration » (FDA) a autorisé desproduits à base de phages pour un usagede décontamination en industrie agro-alimentaire, toutefois elle n’a pas pour le



Figure 2. Coliphage ESCO3 observé par coloration négative à l’acétate d’uranyleen microscopie électronique.

Figure 3. Cycles de réplication des phages (http://www.microbiologie-medicale.fr/vi-rologie/generalitesvirus.htm).

moment autorisé un usage en médecine.En France, les phages ne possèdent plusd’AMM en médecine humaine et vétéri-naire. L’application de la réglementationrelative aux médicaments n’est pas tota-lement adaptée au développement indus-triel de phages ce qui entraine un floujuridique et législatif. Un positionne-ment sur l’utilisation des phages en tantqu’agent thérapeutique et bio-médica-ment doit être établi. Ce travail serait encours d’élaboration par l’Agence Natio-nale de Sécurité du Médicament (ANSM)(JO Sénat du 22/05/2013). À l’heureactuelle, la phagothérapie n’est appli-quée que très rarement en médecinehumaine, dans des cas d’impasses théra-peutiques (usage dit compassionneldans le cadre de l’article 37 de la décla-ration d’Helsinki).

3 / Peptides antimicrobiensou peptides de défense del’hôte

3.1 / Peptides de défense de l’hôte

Découverts dans les années 1970 àpartir d’études sur la peau des amphibienset sur les insectes (figure 4), les peptidesantimicrobiens sont des molécules dedéfense produites par l’organisme. Ilsont été renommés depuis une dizained’années comme peptides de défense del’hôte (HDP) car leur activité biologiques’étend bien au-delà d’une fonctionantimicrobienne stricte (Hancock et al2016). Ils sont présents dans virtuelle-ment toutes les formes de vie du royaumebactérien, fongique, animal et végétal,et sont des composants essentiels trèsanciens de l’immunité innée. L’« Anti-microbial Peptide Database » (http://aps.unmc.edu/AP/main.php) contientaujourd’hui plus de 2 700 peptidesrépertoriés dont plus de 2000 d’origineanimale. Chez les animaux, les HDPsont produits essentiellement par lescellules épithéliales et les phagocytessitués à l’interface entre l’organisme etson environnement (peau, tractus respi-ratoire, digestif, urinaire et reproduc-teur).

Les HDP sont de petite taille (12 à 50acides aminés), cationiques et à domaineshydrophobes (Zasloff 2002), ce quiexplique leur propension à interagir avecles membranes bactériennes. Leur clas-sification en quatre classes est basée surleur structure secondaire avec deux prin-cipales chez les animaux : peptides enhélice-a (cathélicidines) et peptides enfeuillet-b (défensines), ces derniers étantles plus abondants et les plus compacts.Chaque classe peut contenir de nombreuxvariants assurant à l’hôte un répertoirediversifié de peptides à large spectre anti-bactérien.

3.2 / Activité biologique

L’activité biologique des HDP estd’abord décrite comme antimicrobiennecompte tenu de leur capacité à déstabili-ser les membranes des microbes jusqu’àles rompre. Certains peuvent pénétrer àl’intérieur des microbes pour perturberla machinerie cellulaire (réplication desacides nucléiques, transcription, traduc-tion). Ces mécanismes de perturbationsans haute affinité pour une cible micro-bienne spécifique réduisent la possibilitépour les bactéries de développer des résis-tances à ces peptides. Cependant, l’activitéantimicrobienne est souvent diminuée enconditions physiologiques dans la mesureoù des inhibiteurs sont présents. Toutefois,à proximité de la source de productiondes HDP, les concentrations atteintessont suffisamment importantes pourexercer une activité de barrière aux patho-gènes au niveau des muqueuses. Parailleurs, à des concentrations inférieuresaux concentrations inhibitrices sur lesbactéries, certains HDP peuvent aussiprévenir la formation de biofilms, sourcede colonisation bactérienne persistanteet d’infections chroniques.

Depuis les années 2000, des études ontdémontré que des HDP des animaux etde l’Homme peuvent recruter des cellu-les immunitaires et les stimuler, ceci àdes concentrations en HDP bien infé-rieures à celles requises pour une activitéantimicrobienne directe. Depuis, il a étémontré que les HDP ont non seulementdes propriétés immuno-modulatricesmais aussi une action anti-inflammatoire,anti-endotoxine, anti-tumorale, pro-angio-genèse et sur la réparation des lésions.


Les multiples fonctions des HDP issusdes animaux, à la fois directes sur lesmicrobes eux-mêmes et indirectes enpromouvant l’immunité de l’hôte qui leshéberge, constituent un avantage majeurqui mérite d’être approfondi. Dans ce

sens, l’étude de l’apport des HDP commeadjuvants lors d’une vaccination est àexplorer. Par ailleurs, l’utilisation théra-peutique en synergie avec d’autres anti-microbiens pour augmenter l’efficacitéet diminuer le risque d’apparition derésistances bactériennes est égalementune voie prometteuse. Toutefois, leureffet, qui peut être délétère sur les cellu-les de l’organisme et sur le microbiote,reste également à mesurer pour évaluerle risque de toxicité et de déséquilibredu microbiote. Stimuler la productiondes peptides antimicrobiens propres àl’organisme hôte (grâce à des additifsalimentaires, médicaments) est une autrevoie prometteuse qui commence à êtreabordée ces dernières années en recher-che (Prado Montes de Oca 2013).

3.4 / Contraintes à l’usage despeptides antimicrobiens

Le processus de développement dedrogues pharmaceutiques depuis leurdécouverte jusqu’à leur mise sur le mar-ché est long (plus de 10 ans) et coûteux,avec de nombreuses contraintes et untaux de succès très bas pour les anti-microbiens (Projan et Shlaes 2004). Onrecense aujourd’hui moins d’une ving-taine de peptides antimicrobiens en essaiclinique pour la médecine humaine, avecdes applications antimicrobiennes etanti-inflammatoires dermatologiques etplus rarement systémique. En médecinevétérinaire, les coûts de traitement doi-vent être considérablement inférieurs auxcoûts pratiqués en médecine humainepour une commercialisation possible, cequi constitue un frein majeur à l’appari-tion de nouveaux traitements anti-infec-tieux en élevage.

La complexité structurale des moléculesnaturelles les rend souvent difficiles àobtenir par voie recombinante qui est laplus facilement transposable à l’échelleindustrielle. La synthèse chimique estégalement compliquée et coûteuse pourun développement pharmaceutique vété-rinaire ; de plus, le choix de synthétiser



Figure 4. Études pionnières des principaux peptides antimicrobiens (Courtoisie duDr Mohamed Amiche, Directeur Adjoint du Groupe de Recherche (GdR3625 CNRS)MultiFonction des Peptides AntiMicrobiens (MuFoPAM)).



par voie chimique des peptides raccour-cis à la longueur strictement active peutdiminuer la stabilité, la biodisponibilitéet entraîner des effets secondaires detoxicité in vivo. Enfin, l’industrie phar-maceutique n’est pas encline à utiliserdes produits animaux (sous-produitsdes filières viande) qui pourraient cons-tituer pourtant une source potentielled’HDP à extraire et à purifier à moindrecoût.

3.5 / Perspectives d’utilisation

Les HDP des animaux sont des molé-cules naturelles qui présentent doncl’avantage d’être bien tolérées par lesorganismes et plus facilement accepta-bles d’un point de vue sociétal. Si nousn’avons pas actuellement de perspectivesd’usage en pratique de ces HDP à courtet moyen terme, leur large spectre anti-bactérien allié à leur efficacité vis-à-visde souches multi-résistantes aux anti-biotiques ainsi que leur effet promou-vant l’immunité de l’hôte laissent toute-fois de bonnes raisons d’espérer à l’avenirde nouveaux traitements utilisant desHDP pour lutter contre les maladiesinfectieuses majeures et émergentes enélevage.

4 / « Quorum quenching » et« quorum sensing »

4.1 / Conversations bactériennes

Dans les années 1960, deux étudespionnières ont montré que les bactériesn’étaient pas indépendantes les unes desautres mais qu’elles étaient capables decommuniquer entre elles. Depuis, denombreuses études ont montré que cettecommunication était la norme dans lemonde bactérien, introduisant la notionde « conversations bactériennes »(Monnet et al 2016). En coordonnantl’expression de gènes au sein d’unepopulation, cette communication donnedu poids à un ensemble de bactéries quimodifient ainsi leur comportement de

manière coordonnée au sein d’une mêmeespèce où d’espèces proches partageantle même mode de communication.

Dans les grandes lignes, le scenario esttoujours à peu près le même : les bacté-ries produisent et sécrètent des molécu-les de signalement qui indiquent leurprésence et s’accumulent dans le milieuextracellulaire. Lorsque la concentra-tion de ces molécules atteint une valeurseuil, d’où le nom de « quorum sensing »(détection d’atteinte du quorum), lesmolécules sont perçues par l’ensemblede la population bactérienne soit auniveau d’un récepteur à la surface bac-térienne, soit par un transporteur qui« réinternalise » (réincorpore) la molé-cule de signalement dans la bactérie.Cette perception modifie l’expressionde gènes cibles de manière coordonnéeentre toutes les bactéries présentes quiont réagi au signal, donnant ainsi unpoids fort à la réponse et au changementde phénotype (forme ou action de labactérie) (figure 5). La nature des molé-cules diffère selon qu’il s’agit de bacté-ries de type Gram+, comme par exem-ple Staphylococcus aureus, qui utilisentcomme molécule de signalement desoligopeptides, ou Gram-, comme parexemple Pseudomonas aeruginosa, quiutilisent des acyl homoserine lactones.Au-delà de ces deux groupes de molé-cules de signalement bien caractérisées,de nouvelles molécules sont constam-ment décrites.

De nombreuses fonctions sont contrô-lées par des mécanismes de communica-tion de type « quorum sensing » : conju-gaison, transformation, sporulation,formation de biofilms et surtout virulen-ce pour les bactéries pathogènes. Dèslors, il devient intéressant de chercher àcontrôler cette communication soit pourinduire certaines fonctions d’intérêt soitau contraire pour éviter l’expression degènes impliqués dans la virulence. Dansce dernier cas, on parle de « quorumquenching » (blocage du mécanisme de« quorum sensing ») ; il s’agit de chercherà interférer avec le mécanisme de « quo-

rum sensing ». Cette approche vise àempêcher l’expression de gènes de viru-lence sans forcément éliminer les bacté-ries ce qui permet de limiter l’apparitionde mécanismes de résistance comme ceuxobservés dans le cas de l’utilisation d’an-tibiotiques.


Le contrôle de la communication bac-térienne permet d’empêcher l’expressionde gènes de virulence. C’est donc unedes pistes identifiées pour développerdes alternatives aux antibiotiques. Unegrande partie des travaux publiés dans cedomaine se base le plus souvent sur laconnaissance des mécanismes de com-munication. Ils visent différentes étapesdu mécanisme de « quorum sensing »(figure 6) :

a) Production de la molécule de signalement

La première cible est l’étape de syn-thèse de la molécule de signalement. Unarticle récent rapporte par exemple laconception par analyse structurale etmutagénèse dirigée d’un composé[(z)-5-octylidenethiazolidine-2, 4-dione]ayant une affinité pour le site actif del’enzyme qui synthétise l’acyl homoserinelactone de Pseudomonas aeruginosa etqui s’avère être un inhibiteur de cetteenzyme et donc de la communicationcellulaire. Ce composé est proposé pourservir de base aux développements d’inhi-biteurs d’autres acyl homoserine lactones(Lidor et al 2015).

b) Stabilité ou biodisponibilité de lamolécule de signalement dans le milieuextracellulaire

Si la production de la molécule designalement n’a pas été empêchée, desstratégies de piégeage ou de dégradationdans le milieu extérieur peuvent êtreenvisagées. Des enzymes de type lacto-nases, capables de dégrader les acylhomoserine lactones des bactériesGram- ont été identifiées et utilisées avec

Figure 5. Représentation schématique de la régulation d’expression de gènes par « quorum sensing ».

succès pour lutter contre les bactériespathogènes des plantes (Grandclémentet al 2016). Un autre bel exemple depiégeage de molécule de signalementa été rapporté chez Staphylococcusaureus où le peptide de signalement estimmobilisé par un anticorps dirigé contrelui. Cette stratégie a donné des résultatsconvaincants dans un modèle d’infectioncutanée chez la souris (Park et al 2007).

c) Perception de la molécule designalement par un récepteur ou untransporteur en surface de la bactérie

La troisième étape qui peut être cibléeest celle de l’interaction entre la molé-cule de signalement et son récepteur ouson transporteur à la surface de la bacté-rie. Là encore un bel exemple est donnéchez Staphylococcus aureus où des ana-logues du peptide de signalement ontété conçus pour inhiber le récepteur desurface (George et al 2008).

D’autres types de travaux utilisent dessouches modifiées contenant un gènerapporteur (gène codant une enzyme dontl’activité est facilement quantifiable) sousla dépendance du promoteur du systèmede « quorum sensing » qui sont utiliséescomme biosenseurs (bactéries modifiéesutilisées comme outils de détection) pourcribler de manière assez large différen-tes banques de molécules ou différentséchantillons contenant potentiellementdes inhibiteurs naturels. Ces approchespermettent d’identifier des moléculesinhibitrices sans toutefois comprendre àquel niveau du mécanisme de « quorumsensing » elles agissent. Dans ce domaine,des extraits végétaux de différentes ori-gines sont le plus souvent testés et ontmontré leur potentiel dans ce domaine(Truchado et al 2015).

4.3 / Perspectives d’utilisation etréserves techniques

À notre connaissance, il n’y a pasencore d’application du « quorum quen-ching » à l’hôpital ou sur le terrain enmédecine humaine ou vétérinaire. Lespremières applications auront probable-ment lieu dans le domaine des affec-tions cutanées qui sont les plus accessi-bles à des molécules ou des extraitsinhibiteurs. Pour les infections plus pro-fondes, se pose la question complexe dela galénique (type de présentation du

médicament) et de l’accès aux sites d’in-fection. Dans ce domaine, l’une despistes de progrès est peut-être l’utilisationde nanoparticules comme vecteurs de« quorum quencheurs », qui a été testéeavec succès in vitro (Miller et al 2015).Se pose aussi la question de la non-élimination systématique de la bactériepathogène et donc aussi de la durée dutraitement. Ces stratégies de « quorumquenching » doivent donc sans douteêtre envisagées en combinaison avecd’autres thérapeutiques.

D’autres approches d’écologie micro-bienne sont aussi à considérer (Helmanet Chernin 2015). Chez les plantes, l’uti-lisation de bactéries dotées d’activitésenzymatiques capables de dégrader lesacyl homoserine lactones de bactériespathogènes des systèmes racinaires etdonc de diminuer leur virulence a ététestée avec succès. Par exemple, Rhodo-coccus, agissant comme agent de bio-contrôle « quorum quencheur », a étéutilisé pour diminuer la virulence dePectobacterium dans un système de cul-ture hydroponique de pomme de terre.Il est donc possible de modifier les éco-systèmes microbiens racinaires en intro-duisant ou en stimulant des bactériesdotées d’activité « quorum quenching »capables de dégrader ou de capter lesmolécules de signalement produites parune bactérie pathogène. Ces stratégiesde modifications d’écosystèmes micro-biens, plus complexes à mettre en œuvresont cependant intéressantes à explorerà l’avenir.

Conclusion

À part les alternatives thérapeutiquesaux antibiotiques déjà utilisées en pra-tique, telles que l’homéopathie ou laphytothérapie, d’autres approches sontpotentiellement prometteuses pourcontrôler les populations bactériennesou leur virulence, telles que la phago-thérapie, l’usage de peptides antimicro-biens ou le « quorum quenching ».Néanmoins différents travaux de recher-che puis de développement industrielsont encore nécessaires avant de voirapparaître des produits utilisables enpratique. Par ailleurs, pour la phagothé-rapie et la phytothérapie, des évolutionsréglementaires seraient nécessaires pourfaciliter leur commercialisation.

Par ailleurs, il paraît illusoire de vouloirremplacer simplement et directementles antibiotiques par ces thérapeutiquesalternatives (Gromond 2016b). Intégrerles thérapeutiques alternatives dansl’approche de la santé du troupeaurequiert d’avoir engagé une démarchepréventive globale en prenant en compteles besoins physiologiques des animaux,en maintenant les conditions d’unebonne immunité innée, en respectant leséquilibres microbiens environnementaux(Gromond 2016b), ce qui permet lemaintien d’un bon équilibre de la santédu troupeau recherché en AgricultureBiologique (cf. encadré). Dans ces condi-tions, la thérapeutique ne concerne plusque des cas sporadiques et peut êtreenvisagée avec des solutions alternatives.



Figure 6. Représentation schématique des différents niveaux possibles de blocagedu mécanisme de régulation de l’expression des gènes par « quorum sensing ».



Encadré. Approche de la santé de l’élevage en Agriculture Biologique (Source Denis Fric).

Dans cet article consacré aux alternatives thérapeutiques aux antibiotiques, un encart est consacré à l’approche de la santéen Agriculture Biologique car elle intègre de manière organisée à la fois la prévention des maladies par une approche systé-mique de la santé et l’utilisation préférentielle de médicaments alternatifs aux antibiotiques quand c’est possible. De faitcertains de ces systèmes d’élevage sont en quelque sorte pionniers dans la réduction d’usage des antibiotiques et leur appro-che pertinente à analyser.

Différents points de vue coexistent sur ce qu’est l’Agriculture Biologique. Dans cet encart, nous ne considérons pas simple-ment l’Agriculture Biologique comme le respect d’un cahier des charges, avec substitution des intrants chimiques par desintrants biologiques. Nous considérons qu’elle n’est pas une forme d’agriculture parmi d’autres, qu’elle se distingue du modèleintensif de production par une approche différente : « L’Agriculture Biologique est un mode de production, une manière deproduire, de respecter et de valoriser l’environnement, de favoriser le bien-être animal, d’être acteur du développement rural,de créer emplois et richesses économiques » (Benoît Canis, préface de Ragot 2001). D’autres approches de l’agriculturepartagent certains de ces enjeux, mais les moyens d’y parvenir sont différents ; l’Agriculture Biologique a recours à despratiques culturales et d’élevage soucieuses du respect des équilibres naturels, notamment en matière de recyclage desmatières organiques, de pratiques culturales, d’exclusion des pesticides, etc. (Institut Technique de l’Agriculture Biologique2016). En matière d’élevage, un des éléments de la démarche de l’Agriculture Biologique est la préservation de la santécollective des animaux. Les aspects sanitaires de l’élevage en Agriculture Biologique vont donc couvrir l’ensemble desparticularités d’un système qui peuvent avoir une influence sur la préservation de la santé : sol, cultures, alimentation, conditionsd’élevage, contraintes diverses telles qu’éloignement des parcelles ou remboursement d’emprunt, tout en intégrant la visionde l’éleveur sur son exploitation.

Approche globale et équilibre du système d’élevage

Ces fondements de l’Agriculture Biologique impliquent la nécessité pour celui qui s’intéresse aux aspects sanitaires enAgriculture Biologique d’avoir une approche globale de la ferme. Une des particularités de l’Agriculture Biologique est ladiversité de ses systèmes : aucun n’est semblable à un autre et la maîtrise de la santé ne peut de ce fait relever de « recettes »applicables à tous les élevages biologiques. L’objectif est donc de comprendre les « contraintes objectives et les objectifscontraignants » d’une exploitation donnée en mettant en évidence ses facteurs de risque, ses points faibles et en prenant encompte l’ensemble des liens qui unissent étroitement éleveur, sol, plante et animal.

Le système d’élevage doit trouver un équilibre, mais il est souvent en constante évolution car soumis aux aléas du climat, desfilières de la commercialisation ou des pratiques de l’éleveur. Cet équilibre n’est donc pas statique mais dynamique(cf. figure 1). L’approche globale de la ferme, à l’occasion d’un « suivi sanitaire », a pour objectif de découvrir les signes etles sources du déséquilibre car, dans la grande majorité des cas, les problèmes sanitaires en Agriculture Biologique ontpour origine un déséquilibre : alimentation mal maîtrisée, bâtiment mal adapté ou techniques d’élevage inappropriées. Ceciest aussi vrai en agriculture conventionnelle ; néanmoins l’approche en Agriculture biologique met l’accent sur la correctiond’ensemble de ces déséquilibres dans une approche systémique, afin d’éviter le recours aux médicaments.

Figure. Schéma représentant la réaction de l’animal confronté à des déséquilibres du système d’élevage.

Observation du troupeau

L’animal est le premier à extérioriser les déséquilibres du système (cf. fgure) ; il est l’élément le plus réactif par son « discourspathologique » (impact clinique du déséquilibre sur la santé quand le seuil de tolérance a été dépassé) et, avant cette phase,par les signes d’adaptation ou de tolérance qui précèdent l’atteinte clinique : son « discours pré-pathologique ». Ce discourspré-pathologique peut s’exprimer de diverses manières, notamment par des signes alimentaires (mouvements de poils, matière

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sébacée, mis en exergue par la méthode Obsalim (Giboudeau 2016), des signes comportementaux (concurrence alimentaire,rythmes d’un lot ou d’un troupeau….) ou physiques (toux, vaches qui défèquent en salle de traite…).

La compréhension du fonctionnement de la ferme et son approche globale reposent donc avant tout sur l’observation : savoirobserver ses animaux et prendre le temps de les observer est un principe de base pour tous les éleveurs, en particulier enAgriculture Biologique. Par ailleurs, pour l’éleveur qui a « le nez dans le guidon », il peut être difficile de prendre du recul etl’analyse par un œil extérieur à la ferme est souvent un besoin, d’où l’apport bénéfique de l’œil extérieur de groupes d’éleveurs,du technicien ou du vétérinaire. Sur la base de l’analyse de ces observations, l’enjeu est de mettre en œuvre des améliora-tions afin d’élargir au maximum la zone de bien-être et d’équilibre de l’animal pour rendre le système moins sensible aux diver-ses agressions de type aléas climatiques, mauvaises récoltes, augmentation du chargement par report de ventes etc.

Approche des problèmes sanitaires

Ainsi, la visite lors d’un suivi sanitaire comprend deux aspects :- Proposer des mesures préventives pour corriger les facteurs de risque identifiés lors de l’observation et de l’analyse del’ensemble des signes exprimés par les animaux. Ces mesures doivent être compatibles avec les objectifs et les possibilitésde l’éleveur. Le « discours pré-pathologique » des animaux permet de hiérarchiser les facteurs et choisir ceux qui ont le plusd’impact sur l’élevage.

- Apporter en cas de besoin des solutions thérapeutiques allant dans le sens de l’éthique et du Cahier des Charges del’Agriculture Biologique : donner la priorité aux médecines naturelles. L’homéopathie et la phytothérapie, même si elles nesont pas les seules, ont leur place dans le choix d’alternatives thérapeutiques à l’allopathie utilisant des produits chimiquesde synthèse.

Pour simplifier, ceci revient à dire que toutes les pathologies collectives relèvent de l’observation des signes pré-pathologiqueset de la correction des facteurs de risque, qui peuvent dans certains cas être couplées avec une thérapeutique de typehoméopathie ou médecine naturelle ; et que toutes les pathologies individuelles (accidents cliniques) relèvent des médecinesnaturelles, par exemple de l’homéopathie qui est basée sur l’observation des signes exprimés par l’animal face à son déséqui-libre.

Pour le vétérinaire, cette approche est néanmoins difficile en raison du manque de références : l’analyse des pratiques et dessavoir-faire des éleveurs pour la gestion de la santé de leurs animaux est encore à découvrir. Les données sur les compor-tements des animaux sont peu documentées ; à titre d’exemple quelle est l’influence sur la santé au pâturage de prairies àflores complexes par rapport au pâturage « plat unique » ?

Questions de recherche

Les éleveurs sont dépositaires de savoir-faire et d’observations sur leur ferme et il est important de recueillir, de diffuser et defaire échanger les éleveurs sur leurs pratiques. La recherche en Agriculture Biologique aurait beaucoup à apprendre deséleveurs. Plutôt que de poser la question « comment faire pour respecter le nombre de traitements chimiques autorisé par leCahier des Charges ? » une démarche plus proactive consiste à se demander « comment augmenter les défenses immu-nitaires de mes animaux, comment mieux équilibrer leur alimentation ? ».

De nombreuses années d’exercice de l’auteur l’ont amené à visiter des fermes en Agriculture Biologique dans des régionsdiverses et des types de production différents : bovins viande, bovins lait, ovins, caprins avec des ateliers multiples ou spé-cialisés. Certaines de ces fermes ont su trouver un équilibre presque parfait dans lequel les problèmes sanitaires se résumentà des « accidents » : maîtrise de l’alimentation, plus aucun traitement antiparasitaire, bien-être des animaux (et de l’éleveur)visible. Examiner pourquoi certains systèmes ont une telle capacité de résilience pourrait donner des pistes sur les pratiquesfavorisant la résistance aux déséquilibres, donc aux pathologies. La difficulté de cette recherche réside dans la nécessitéd’aborder ces questions à l’échelle du système car décomposer l’approche en analysant séparément chacune de ses partiesne permet pas de répondre à la question de manière pertinente. Au-delà de l’Agriculture Biologique, ces travaux devraientpermettre d’acquérir des connaissances généralisables aux autres systèmes d’élevage.

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Les principes, contraintes et questions de recherche relatifs à plusieurs perspectives d’alternatives thérapeutiques aux antibiotiquessont présentés. Différentes approches telles que la phytothérapie et la phagothérapie, basée sur l’activité lytique des phages infectantles bactéries, sont anciennes mais leur utilisation pratique nécessiterait des recherches complémentaires en matière de qualité, efficacitéet sécurité ainsi que des évolutions réglementaires. D’autres approches sont plus récentes et requièrent de poursuivre des travaux derecherche avant d’envisager leur application sur le terrain. C’est le cas notamment des peptides de défense de l’hôte, molécules del’immunité innée produites essentiellement par les cellules épithéliales et phagocytes, qui ont une activité antimicrobienne à largespectre et un pouvoir de régulation de l’immunité. Il y a peu de développement industriel lié à des difficultés techniques, malgré legrand nombre de peptides candidats. Une autre approche concerne le « quorum sensing », lié à la sécrétion de molécules de signalementpar les bactéries, qui permet des changements coordonnés chez les bactéries présentes au-delà d’un certain seuil, notamment laproduction de facteurs de virulence ou de biofilms. Le blocage de ces mécanismes, ou « quorum quenching », pourrait permettre deréguler ces propriétés.

Résumé

Abstract

Prospects for therapeutic alternatives to antimicrobials on farms

Principles, constraints and research questions related to several perspectives of therapeutic alternatives to antimicrobials are presented.Different approaches are not new such as phytotherapy and phagotherapy that relies on the lytic properties of phages infectingbacteria, but their use in practice would require further research on quality, efficacy and security of the products, as well as regulatorydevelopments. Other approaches are more recent and require further research before considering their application in the field. Thisis the case for host defence peptides, molecules of innate immunity that are mainly produced by epithelial cells and phagocytes; theyhave large spectrum antimicrobial properties and immunity regulation capacity. There are few industrial developments due totechnical problems despite a high number of candidates. Another approach concerns quorum sensing, based on signalling moleculesproduced by bacteria, that allows coordinated changes of the bacteria properties above a certain threshold, such as producing virulentfactors or biofilms. Quorum quenching might allow regulating these properties.

DUCROT C., FRIC D., LALMANACH A.-C., MONNET V., SANDERS P., SCHOULER C., 2017.Perspectives d’alternatives thérapeutiques antimicrobiennes aux antibiotiques en élevage. INRA Prod.Anim., 30, 77-88.

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Perspectives d’alternatives thérapeutiques