Dr Mireille Canal-RaffinLaboratoire de Pharmacologie Clinique et de

Toxicologie

Devenir du médicament dansl’organisme

etBases de pharmacocinétique

Pharmacocinétique (PK)

• Etude descriptive et quantitative du devenir desmédicaments dans l’organisme

• Paramètres PK spécifiques pour quantifier les différentesétapes du devenir du médicament– Biodisponibilité (F)– Volume de distribution (Vd)– Clairance (Cl) métabolique, rénale ou totale– Demi-vie d’élimination (t 1/2)

Les 4 phases du cheminement d’unmédicament dans l’organisme

• Absorption (A)• Distribution (D)• Métabolisme (M)• Elimination (E)

Dose administrée

Concentration dans la circulation générale

Concentration au site d’action

Effet pharmacologique

Effet cliniqueEffet toxique

ABSORPTION

DISTRIBUTION

METABOLISME

ELIMINATION

ABSORPTION

= Ensemble des phénomènes régissant le transfert du principe actifmédicamenteux depuis sa libération par la formepharmaceutique jusqu’à son arrivée dans la circulation sanguinesystémique

Notion de barrière : Paroi cellulaireséparant deux compartiments pouvant êtrede compositions différentes- plasma/urine- lumière digestive/plasma- plasma/lait ; etc..

Lumière

intestinaleSang

Tissu

Eau EauEau

EauLipide

Lipide

Filtre

Voies avec résorption

• Sans effraction cutanée– Voie trans-cutanée (« patches »)– Voie orale– Voie rectale– Voie sublinguale– Voie nasale (« sprays »)– Voie respiratoire

Voie orale

• La plus commune et laplus pratique

• Beaucoup de possibilités(absorption rapide ouretardée)

• Soumise à l’effet depremier passagehépatique

• Toxicité locale• Non utilisable dans

certaines circonstances

FRANCHISSEMENT DES BARRIERES PAR LESMEDICAMENTS

- Diffusion passive→diffusion simple (entre cellules)→diffusion trans-cellulaire (diffusion non ionique)→diffusion facilitée

- Transport actif

DIFFUSION PASSIVE FACILITEE (transporteur)- dans le sens du gradient de concentration- passage jusqu’à équilibre de la concentration

(en forme libre)- risque de saturation- risque de compétition

TRANSPORT ACTIF (transporteur)- consomme de l ’énergie (ATP)- peut aller contre le gradient de concentration- risque de saturation- risque de compétition

Ex : excrétion tubulaire

DIFFUSION PASSIVE TRANS-CELLULAIRE- dans le sens du gradient de concentration (δ)- vitesse de passage proportionnelle à δ- passage jusqu ’à équilibre des concentrations (en forme libre)- n ’intéresse que les molécules suffisamment liposolubles

(forme non ionisée, non dissociée du médicament)- pas de risque de saturation, ni de compétition

Ex : la plupart des barrières cellulaires

Paramètre PK : Biodisponibilité (F)

Permet d’évaluer l’absorption :

Fraction de la dose de médicament administré oude principe actif libéré par la forme pharmaceutiquequi atteint sous forme inchangée la circulationsanguine systémique.

Influence de la voie d’administrationVoie intraveineuse = voie de référence : F = 100%100% du PA libéré arrive dans la circulation systémique

La quantité de médicament qui atteint la circulation générale estfonction :

De la dose administrée ou de la quantité absorbée par l’épithélium digestifD’éventuels processus d’élimination pré-systémique :

— dégradation dans la lumière intestinale,— métabolisme au niveau des entérocytes (cf métabolisme),— captage hépatique important au premier passage (si forte affinité pour

l’hépatocyte et les enzymes hépatiques)

Effet de premier passage hépatique => quantité médicament quiarrive dans la circulation générale.Concerne : la voie orale et, en partie, la voie rectale.

Biodisponibilité

•Biodisponibilité ABSOLUE : comparaison d’une formeextravasculaire à la voie IV = 100%

•Biodisponibilité relative : comparaison de labiodisponibilité d’un même principe actif sous deux formesdifférentes ou du même principe actif commercialisé par unautre laboratoire (ex.: génériques)

Facteur vitesse- Mesure de la constante de vitessed’absorption Ka- Mesure du temps maximal (Tmax)pour atteindre la concentrationmaximale (Cmax)

Temps

Co

nce

ntr

ati

on

pla

sma

Amplitude de l’effet

Durée de l’effet

Cmax

Tmax

X

Ex. Voie IV

Absorption

Biodisponibilité 100 %Dose différente de per os

Pas de premier passage hépatique

Ex. Voie orale

Absorption : diffusion passive à travers muqueuse gastrique etintestinale

Acides faibles (aspirine, AINS…) puis bases faibles en fonction du pH (4,8 À8)

Premier passage hépatique : transformation du médicament avanttoute distribution dans l’organismeDestruction des médicaments par les enzymes digestivesFacteurs influençant :

Vacuité de l’estomacDébit sanguin intestinalInteractions nutriments-médicamentsÂge, déficiences enzymatiquespathologies

Temps

Con

cen

trati

on

pla

sma

Amplitude de l’effet

Durée de l’effet

Cmax

Tmax

DISTRIBUTION

Quelque soit la voie par laquelle ils sont absorbés, lesmédicaments atteignant le compartiment y seront distribués versles différents liquides de l’organisme puis vers les tissus.

Transport sanguin (phase plasmatique)

Diffusion tissulaire (phase tissulaire):Franchissement de la paroi capillaire (phase extra-vasculaire et extra-cellulaire)Diffusion dans l’organe cible

Transport sanguinDans le sang, les médicaments peuvent• Se dissoudre dans l’eau plasmatique (hydrosolubles)• Se lier à la membrane cellulaire ou pénétrer dans les cellules sanguines• Être partiellement métabolisés par les enzymes circulantes ou

intracellulaires

• Se lier aux protéines plasmatiques (albumine, alphaglycoP…) :– équilibre avec leur forme libre dans l’eau plasmatique (réversible)

Médicament libre+ protéine libre---> complexe médicament-protéine– Forme inactive, forme de réserve, non diffusible

• pas diffusion, pas de métabolisme

• Seule la forme libre est active, diffusible, métabolisable, éliminable

Formes libre et liée

• Liée– Saturable– Non diffusible (non

active)– Réserve– En équilibre permanent

avec la concentrationlibre

• Libre– Non saturable– Diffusible– Active– Métabolisable et

éliminable– En équilibre permanent

avec la concentration liée

Liaison des médicaments auxprotéines du plasma

• Groupe 1– Ionisés au pH du plasma

(acides faibles)– Fraction liée supérieure à la

fraction libre– Forte affinité pour un nombre

limité de sites « spécifiques »– Risque de saturation et de

compétition– Ex : Médicament acide faible

• Groupe 2– Peu ionisés au pH du plasma– Liaisons de faible intensité

pour un nombre « illimité »de sites non spécifiques

– Pas de risque de saturation oude compétition

– Ex : Médicament base faible

Quelques médicaments fortement liés

•Anticoagulants oraux (AVK, ex: warfarine)•Aspirine et anti-inflammatoires non stéroidiens•Sulfamides (hypoglycémiants, antibactériens,diurétiques thiazidiques)•Digitaliques,•Méthotréxate, hormones thyroïdiennes

- Interactions médicamenteuses• déplacement du médicament moins fixé et doncaugmentation de la fraction libre active : surdosage• Ex : AINS + AVK : risque hémorragique

- Age, IR, IHC : hypoalbuminémie

En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle estélevée (> 90 %) et si le médicament a une marge (ou un index)thérapeutique étroite (concentration toxique proche de laconcentration efficace).

Facteurs modifiant la fixation

Diffusion tissulaire

- Le médicament diffuse et se fixe réversiblement aux tissus à desconcentrations qui peuvent être considérablement plus élevées queles concentrations plasmatiques (en forme libre).

- Action pharmacologique ou non (simple stockage)

- Diffusion tissulaire dépend :• Caractéristiques physico-chimiques du médicament

(lipophilie)• La fixation protéique (sanguine et tissulaire)• Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein,

faible pour l’os et la peau…)

Avant l’injection

Immédiatement après l’injection

A l’équilibreaprès distribution

Vd =Quantité de médicament dans l’organisme

Concentration plasmatique

Vd grand concentration tissulaires élevée/plasmadistribution non homogène

Vd petit Au maximum volume plasmatique = 0,04 l/kg

Volume théorique fictif dans lequel le médicament devrait se répartirpour être à la même concentration que celle du plasma

x F

Paramètre PK : Volume de distribution

Dose 10 mg

Avec charbonSans charbonConcentration 10 mg/l

Volume apparent 1 litreConcentration 1 mg/l

Volume apparent 10 litres

Volume réel 1 litre

- Si le principe actif a une forte fixation tissulaire :La concentration plasmatique sera faible etle volume de distribution sera grand.(et réciproquement).

- Etre humain standard : 40 litres d’eau corporels= 3 l plasma + 12 l liquide interstitiel + 25 l

liquide intra-cellulaire

- Ex: antidépresseurs imipraminiques : Vd > 1000 LEn cas d’intoxication, dialyse rénale peu efficace

Volume de distribution

Facteurs limitant la diffusion

Volume liquidiens de l’organismeAge (nourrisson…), déshydratation

Rapport masse maigre/tissu adipeuxObésité, age

Hémodynamique Etat de choc, insuffisance cardiaque chronique

Diminution de la concentration d’albumine Grossesse, dénutrition, grands brûlés, cirrhose

Les 4 phases du cheminement d’unmédicament dans l’organisme

• Absorption (A)• Distribution (D)• Métabolisme (M)• Elimination (E)

Dose administrée

Concentration dans la circulation générale

Concentration au site d’action

Effet pharmacologique

Effet cliniqueEffet toxique

ABSORPTION

DISTRIBUTION

METABOLISME

ELIMINATION

METABOLISME

• Après l’absorption et la distribution dansl’organisme, les médicaments peuvent être

– éliminés totalement ou partiellement sousforme inchangée, (ex : aminosides)

– ou subir des transformationsenzymatiques

Médicamenthydrophobe

Métabolites hydrophyles

Métabolisme hépatique

METABOLISME

• Définition : il s’agit d’une biotransformation (modification de lastructure chimique) de la molécule par des réactionsenzymatiques.

• Lieu de la Métabolisation : dans de nombreux sites mais surtoutau niveau du foie +++ (poumon, rein, intestin..)

• Objectif : rendre les molécules plus hydrosolubles donc plusfacilement éliminables par voie urinaire

Métabolites inactifs éliminésMétabolites actifs (diazépam donne oxazépam)

- Molécule mère inactive et métabolite actif : prodrogue

Métabolites toxiques

2 types de réactions enzymatiques :

• Réaction enzymatique de Phase I :– Oxydation, hydrolyse, hydroxylation..– Enzymes : les Cytochromes P450 (3A4, 2D6…)

• Réaction enzymatique de Phase II :– Réaction avec résidus endogènes polaires (acétylation,

glucuronoconjugaison…)– Produit conjugué (acétyl, glucuronyl…) plus hydrosoluble que la molécule

mère

Conséquences : formation de

Cytochromes P450- Famille d’enzymes pouvant agir sur différents substrats ou

agissant sur les mêmes mais avec des affinités et des vitessesdifférentes

- Localisées majoritairement au niveau hépatique, mais aussi auniveau intestinal

- Nombreux isoformes isolés dans les microsomes hépatiques :CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4

– Ils réalisent 90 % des réactions d’oxydo-réduction hépatique

dont 60% par le CYP 3A4

Facteurs de variation

• Polymorphisme génétique– Différence de métabolisme entre les individus– Polymorphisme d’acétylation : isoniazide

• acétyleurs lents : 45 % européens, 90 % asiatiques– Polymorphisme d’oxydation : 3A4, 2D6

• Facteurs pathologiques– atteinte hépatique (hépatites, cirrhose), âge

• Interactions (CYP450 +++)– Induction enzymatique– Inhibition enzymatique

Définition : Augmentation, par une autre substance, de la vitesse debiotransformation d’un médicament.

- Exemples les plus fréquents au niveau d’un processus d ’oxydation liéau système des cytochromes 450

- Barbituriques : phénobarbital- Rifamycine RIFADINE®- Anti-épileptiques : phénytoïne DIHYDAN® , carbamazépine TEGRETOL® -alcool chronique

Induction enzymatique

- Induction lente : 15 jours- agent inducteur lui même substrat de l’enzyme induite(induction de son propre métabolisme = tolérance à cemédicament)

Définition : Diminution, par une autre substance, de la vitesse debiotransformation d’un médicament.

- Exemples les plus fréquents : processus d ’oxydation lié au systèmedes cytochromes 450

- Macrolides (antibiotiques) : érythromycine- Imidazolés (antifongiques) : métronidazole FLAGYL ®,miconazoleDAKTARIN®- Anti-sécrétions, anti H2 : cimétidine TAGAMET®- antiprotéases (ARV) : ritonavir- Jus de pamplemousse

Inhibition enzymatique

- L’inhibition des CYP 450 est rapide : 24-48h

INDUCTION ET INHIBITION ENZYMATIQUESINDUCTION ET INHIBITION ENZYMATIQUES

inductioninduction inhibitioninhibition

med→métabolite inactif ↓activité ↑ activité

med→métabolite actif ? ?

précurseur→ métabolite actif ↑ activité ↓activité

med→métabolite toxique ↑toxicité ↓toxicité

Ex. d’ induction enzymatique

Ex.: Warfarine (antivitamine K, anticoagulant oral) augmentationde son métabolisme par induction du CYTP2C9 par lacarbamazépine (anticonvulsivant), la rifampicine(antituberculeux)

Il faut augmenter les doses pour garder une efficacitéanticoagulante

Si augmentation des doses, risque hémorragique à l’arrêt del’inducteur si oubli de rebaisser les doses de l’AVK.

Ex. d’inhibition enzymatiquemacrolides (Antibiotiques)

+alcaloides de l’ergot de seigle (Dihydroergotamine, méthylergométrine,

méthysergide)

==> Risque d’ergotisme, de nécrose des extrémités

antifongiques azolés (itraconazole, miconazole, fluconazole, ketoconazole)+

cisapride

==> Risque de troubles du rythme (torsade de pointe)

ELIMINATION

Définition : Excrétion du principe actif et/ou de son (ses) métabolites à l ’extérieur del’organisme

• Voies d’élimination :

– Rénale : principale voie d’élimination

– Biliaire :• !!! «  cycle entéro-hépatique »

– Réabsorption dans l’intestin du médicament excrété par la bile

– Autres voies : respiratoire, mammaire, salive, sperme, cheveux…

Elimination

• Le médicament sous forme inchangée(active)

• Un métabolite inactif• Un métabolite actif• Un métabolite toxique• Un métabolite conjugué• Le médicament conjugué

Concerne

Elimination rénale3 sortes

• Filtration glomérulaire• Réabsorption tubulaire• Sécrétion tubulaire

Filtration glomérulaire

• Passive (entre espaces intercellulaires)• Non spécifique: seules les très grosses

molécules (protéines) ne passent pas• Dans le sens du gradient de concentration

(sous forme libre)• Pas de phénomène de saturation ni de

compétition• Médicament hydrosoluble

Re-absorption tubulaire

• La réabsorption (passive) :– concerne les molécules non-ionisée au pH de

l’urine (variable: 5 à 8)– Réabsorption dans le sens du gradient de

concentration

Sécrétion tubulaire

• Active (consomme de l’énergie)• Utilise un transporteur: possibilité de

saturation et de compétition• Peut aller contre le gradient de

concentration• La clairance tubulaire s’ajoute à la clairance

de filtration (cas de M à forte élimination rénale)

Elimination biliaire (intestinale)

• Molécules non éliminables par le rein(grosses molécules, molécules nonhydrosolubles, etc.)

• Elimination intestinale avec possibilité decycle entéro-hépatique

Cycle entéro hépatique

Exemple de la digitoxineMédicament indiqué dans les troubles du rythme

Très liposoluble (biodisponibilité > 90%)

Métabolisme hépatique (>80%) : métabolites actifs

Excrétion par la bile +++ dans la lumière intestinale et réabsorbptionpar l’intestin

Demi-vie = 168 heures, effet très prolongé

L’élimination est peu diminuée en cas d’insuffisance rénale

Paramètres PK : clairance et demi-vie

Définition : volume de plasma épuré d’une substance par unitéde temps (ml/min)

Clairance totale = somme des clairances = dose/AUC

Clairance rénale = 1, 2 ou les 3 mécanismes impliqués

Clairance hépatique = clairance biliaire + clairance métabolique

Clairance (= débit) ml/min

Définition : T1/2 temps nécessairepour que la concentration plasmatique diminue de moitié

La demi-vie dépend de la clairance etdu volume de distribution

T1/2= 0,693xVd/Cl

Après 5 demi-vie, le produit estconsidéré comme totalement éliminé

Demi-vie

La pharmacocinétiqueà quoi ça sert en pratique?

• Déterminer la posologie et rythme d’administration• Eviter les interactions potentielles avec les médicaments éventuellement

associés• Adapter la posologie selon certaines pathologies, l’âge …

• Choisir le médicament en fonction– Des traitements associés– De la rapidité d’action souhaitée (demie-vie..)– Du rythme d ’administration souhaité (observance)– Du patient (âge, pathologies…)