Diabète et Néphrologie Dr. L.Weekers 16/02/2013. Plan de lexposé Introduction Rappel physiologie Définition(s) de la Néphropathie diabétique Physiopathologie

Diabète et Néphrologie

Dr. L.Weekers 16/02/2013

Plan de l’exposé

• Introduction• Rappel physiologie• Définition(s) de la Néphropathie diabétique• Physiopathologie• Histoire naturelle• Prévention et traitement• Conclusion

DiabèteHTAGlomérulonéphriteMaladies kystiques

Evolution de l’incidence ajustée de l’Insuffisance Rénale Terminale par diagnostic étiologique & diabète dans la population générale aux

USA

http://www.usrds.org/

Incidence (pmh) de la prise en charge en dialysePrévalence du diabète dans la population (%)

Enquête INTERREG III

Prévalence du diabète dans la population et Incidence de l’IRT sur ND en communauté française de Belgique.

Plan de l’exposé

• Introduction• Rappel physiologie• Définition(s) de la Néphropathie diabétique• Physiopathologie• Histoire naturelle• Prévention et traitement• Conclusion

• Epuration sanguine : – Petites et moyennes molécules (urée, créatinine, ß2-

microglobuine, C-peptide,...)– Ions : sodium, potassium, phosphore, acides fixes,...

• Régulation acide-base

• Régulation de la volémie et de l’osmolarité et de la

pression artérielle

• Synthèse EPO, activation vitamine D

Rappel Physiologique

Microcirculation rénale et histologie glomérulaire

Pavenstadt, H. et al. Physiol. Rev. 83: 253-307, 2003

Membrane glomérulaire

Plan de l’exposé

• Introduction• Rappels d’anatomie et de physiologie

rénales• Définition(s) de la Néphropathie diabétique• Physiopathologie• Histoire naturelle• Prévention et traitement• Conclusion

Définition

La néphropathie diabétique est une complication chronique du diabète qui se caractérise par une albuminurie > 300 mg/24h et une détérioration progressive de la fonction rénale conduisant dans une majorité des cas à l’insuffisance rénale terminale ou au décès.

Histologie

Forme nodulaire décrite par Kimmelstiel et WilsonForme diffuse

Examens complémentaires

• Biologie– sanguine– urinaire

• Epreuves fonctionnelles• Imagerie

– echo– doppler– CT-Scan– IRM + angio

• Néphrogramme isotopique

• Examen histologique (biopsie rénale)

• Recherche atteinte des autres organes cibles– FO / Angio-fluo– évaluation coronaire– artériopathie périphérique

• Mesure ambulatoire de la PA/24 heures

Albuminurie: conditions qui invalident le dosage

• Infection urinaire

• Fièvre

• Hématurie

• Décompensation cardiaque

• HTA sévère

• Exercice physique intense <24 h

• Hyperglycémie sévère

Définition des valeurs normales d’albuminurie

K-DIGO (1) Stade EchantillonRécolte minutée

Urines de 24 heures

A1 Pas de ND< 30 mg/g créat.

urinaire< 20 g/min

< 30 mg/24 heures

A2 ND incipiens30 à < 300 mg/g

créat. urinaire20 à < 200 g/min

30 à < 300 mg/24 heures

A3 ND avérée>= 300 mg/g créat. urinaire

>= 200 g/min>= 300 mg/24

heures

Mesure de la fonction rénale Filtration Glomérulaire (GFR/DFG)

• Mesurée par la clairance* d’un traceur (non lié aux protéines, filtré librement, non sécrété et non réabsorbé, non dégradé et facile à mesurer)

* clairance d’une substance A = volume de sang débarrassé de A /unité de temps : UA (mg/l) x V (ml/min) / PA (mg/l)

• Traceur de référence : Créatinine => clairance de créatinine estime GFR/DFG

Estimation de la GFR/DFG par la créatinine

• Production créatinine dépend de la masse musculaire

• Relation hyperbolique Pcreat / GFR

• Mesure de la clairance urinaire de la créatinine (nécessite une récolte urines /24h)

• Formules :– Cockroft-Gault

(140-âge) x poids / (72 x Pcreat) x 0,85 si Fém – MDRD simplifiée (sexe, âge,

race ; réponse en ml/min/1,73m2)– CKD-EPI

Classification KDIGO(1) du niveau de fonction rénale



Plan de l’exposé

GlucoseGlucose

Hormones Hormones

vasoactivesvasoactives

(Ag II, endothélines, NO)(Ag II, endothélines, NO)

MétaboliqueMétabolique HémodynamiqueHémodynamique

ProtéinurieProtéinurieAccumulation Accumulation

matrice extra-cellulairematrice extra-cellulaire

pression pression

intra-glomérulaireintra-glomérulaire

perméabilité perméabilité

vasculairevasculaire

Cytokines - Facteurs de croissanceCytokines - Facteurs de croissance(TGF(TGFVEGF, IGFs,…)VEGF, IGFs,…)

PKC PKC ProduitsProduits

de glycationde glycation

Matrice E-CMatrice E-C

Stress OxidatifStress Oxidatif

Voies physiopathologiques impliquées dans la ND

Sytème rénine-angiotensine

Art. Art.

AfférenteAfférente

Art. Art.

EfférenteEfférente

AgIIAgII

Sytème rénine-angiotensine

Art. Art.

AfférenteAfférente

Art. Art.

EfférenteEfférente

AgIIAgII

• L’hyperglycémie est donc une condition nécessaire, mais pas suffisante au développement de la ND, alors qu’elle semble nécessaire et suffisante pour la rétinopathie après plusieurs années.

0

1

2

3

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5

0 10 20 30 40

Durée d'évolution (années)

Inci

den

ce/1

000 p

ts./

an

Rétinopathie Néphropathie

Evolutions comparées de la Néphropathie et de la Rétinopathie

Cas « particulier » du Diabète de type 2

• Sujet plus âgés (1)• HTA (2) précède souvent

le diabète => néphro-angiosclérose mixte hypertensive et diabétique

• Dyslipidémie (3) plus marquée et plus précoce

• (1) + (2) + (3) => macroangiopathie accompagne souvent la microangiopathie

Est-ce une néphropathie diabétique ou un diabète compliqué d’une insuffisance rénale ?

Plan de l’exposé



00 22 55 1010 2020 3030

Années après le diagnostic du diabèteAnnées après le diagnostic du diabète

Normoalbuminurie G1A1Normoalbuminurie G1A1

Microalbuminurie (ND Incipiens) G1A2 Microalbuminurie (ND Incipiens) G1A2

Macroalbuminurie (ND Avérée) G1A3Macroalbuminurie (ND Avérée) G1A3

Créatinine G2->4 A3Créatinine G2->4 A3

Dialyse G5A3Dialyse G5A3

15 - 30%15 - 30%

40 - 80%40 - 80%

>90%>90%

>80%>80%

Histoire naturelle de la Néphropathie Diabétique (D1)

Perkins B et al. N Engl J Med 2003;348:2285-2293

20 ans plus tard, notion de régression de la microalbuminurie

UKPDS 64, KI 2003UKPDS 64, KI 2003

Histoire naturelle de la Néphropathie Diabétique (D2)

Rôle prédictif de la pression artérielle

• La perte du rythme nycthéméral de la pression artérielle précède le développement de la microalbuminurie chez les patients D1.

Phase de normoalbuminurie (G1A1)

La Néphropathie Incipiens (G1A2)

• Facteur de risque de progression vers une ND avérée :– PA– Equilibre glycémique– Niveau albuminurie– Lipides (triglycérides surtout)– Tabac– Sexe masculin– Génotype DD de l’Angiotensine convertase (ACE)

Macroalbuminurie (G1A3)

• Stade irréversible• Prévalence 20-30% dans D1 et 2-46 % dans D2• Vitesse de progression dépend des facteurs de

risques suivant : – Pression artérielle (élément majeur)– Contrôle glycémique (HbA1c)– Degré d’albuminurie de départ– Réduction de l’albuminurie en réponse au traitement– Appartenance à une minorité ethnique– Tabac

• Risque de mortalité accrue

Plan de l’exposé


rénales• Définition(s) de la Néphropathie

Diabétique• Physiopathologie• Histoire naturelle• Prévention et traitement• Conclusion

Prévention Primaire (G1-2A1-2)

• Diabète de type 1– Traitement intensif pour maintenir HbA1c <7 voire <6,5%

(DCCT/EDIC), notion de mémoire métabolique– PA <130/80 mm Hg– IEC si albuminurie A2 (> 30 mg/g ou équivalent)

• Diabète de type 2– Traitement intensif de la glycémie (UKPDS : HbA1c 7% mieux

que 9%)– PA <130/80 mm Hg– Sartan (IEC) si albuminurie A2 (> 30 mg/g ou équivalent)– Importance d’une prise en charge globale des FR

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986

Réduction de la progression de l’albuminurie dans l’Etude DCCT: importance du contrôle glycémique stricte

(HbA1c 7 vs 9%)

Prévention primaire Prévention secondaire

- 34

% R

R

Parving H et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

Réduction de la progression de l’albuminurie dans le diabète de type 2: importance de l’inhibition du système rénine-angiotensine avec un sartan

Prévention secondaire (G>2A3)

• Diabète de type 1– (DCCT groupe prévention secondaire)– Etude de Lewis sur le Captopril (IEC)

• Diabète de type 2– Contrôle intensif de la glycémie, mais pas trop (<6% peut-être

dangereux : ACCORD)– Rappel risque principal : décès > progression vers IRT– PA <130/80 (voire <120/75 si protéinurie > 1g/l ??)– Sartan (+IEC ?)– Importance d’une intervention multiple

Lewis E et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462

Cumulative Incidence of Events in Patients with Diabetic Nephropathy in the Captopril and Placebo Groups

Doublement de la créatinine

Décès, dialyse ou transplantation

Brenner B et al. N Engl J Med 2001;345:861-869

Kaplan-Meier Curves of the Percentage of Patients with the Primary Composite End Point (Panel A) and Its Individual Components, a Doubling of the Serum Creatinine Concentration (Panel B), End-Stage Renal Disease (Panel C), and the Combined End Point of End-Stage Renal Disease or Death (Panel D)P

Etude RENAAL : importance du Sartan dans la prévention secondaire de la ND du D2

Lewis E et al. N Engl J Med 2001;345:851-860

Prévention secondaire dans la diabète de type 2 : sartan vs anti-calcique

A. Doublement de la créatinine ou dialyse ou décès

B. Doublement de la créatinine

C. Dialyse

D. Décès

Discontinuation of the ACCORD glycemic trial

The intensive treatment arm was terminated early due to higherall-cause mortality compared with the standard treatment strategy

8ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

Hazard ratio: 1.22 (1.01 - 1.46); p = 0.04

AC8

Quelle valeur cible pour l’HbA1C ?

Risque accru de 22 % groupe Intensif

Optimisation du traitement de l’urémique chronique (G3b/4 A3)

• Corriger l’anémie (EPO, fer)

• Corriger les troubles du métabolisme phosphocalcique (hyperphosphatémie, hypocalcémie, hypovitaminose D) pour prévenir l’hyperparathyroïdie secondaire

• Corriger l’acidose

• Préparer la suppléance de la fonction rénale (hémodialyse, dialyse péritonéale, greffe)

Effet de l’IRC sur la pharmacocinétique des ADO

• Biguanides– Metformine (Metformax® , Glucophage®)– Danger : acidose lactique (fatale !?)– Recommendations les plus larges (UK):

Adapatation de la dose si eGFR <45 ml/min (G3b) Ne pas débuter si eGFR<45 ml/min (G3b) Stop si eGFR < 30 ml/min (G4) Attention aux conditions hypoxiques et à l’insuffisance hépatique

• Sulfamidés hypoglycémiants et glinides

• Inhibiteurs de la DDP-IV ou sécrétagogues– Sitagliptine (Januvia ®); Vildagliptine (Galvus ®); Linaglipitine (Trajenta®), Saxagliptin (Onglyza ®)– Elimination rénale sous forme inchangée via sécrétion tubulaire (compétiton possible avec autres

médicaments)– Utilisation déconseillée si IRC sévère, adaptation dose pour Januvia si IRC modérée- pas pour Galvus, ni

Trajenta

Quand débuter la dialyse ?

• eGFR <= 10 (15) ml/min (en fonction des symptômes)

ou

• HTA non-contrôlée + œdèmes

• Surcharge cardio-vasculaire (OAP)

• Hyperkaliémie

• Acidose

Techniques de suppléance de l’insuffisance rénale terminale

• Transplantation rénale

• Dialyse péritonéale

• Hémodialyse

Greffe combinée rein-pancréas

« Multivariate analyses showed that the overall mortality in all three categories was not increased after transplantation (for SPK recipients only, it was significantly decreased). In summary. the mortality for solitary pancreas transplant recipients is not higher than for wait-listed patients »

Gruessner et al Am J Trans 4. 2018

Risque relatif de mortalité en fonction du type de greffe de pancréas

Copyright restrictions may apply.

Becker. B. N. et al. Arch Intern Med 2006;166:44-48.

Importance du timing de la greffe rein+pancréas

Cas n°1

• Jeune homme né en 1971 diabétique depuis l’âge de 2 ans et ½

• Motif de la consultation (1995)– Adressé via ophtalmologue pour « diabète

mal équilibré », âgé de 24 ans– Actuellement en traitement laser pour

rétinopathie sévère de l’œil droit

• ATCD Héréditaires :– pas de diabète dans la famille– Père asthmatique– Mère BS– 3 sœurs BS– 2 frères BS– 1 frère décédé (mort accidentelle)

• ATCD personnels– Médicaux

Diabète de type 1– Chirugicaux :

Néant

• « Assuétudes » – Tabagisme 1 pq cigarettes/jour– Alcool :

la semaine néant Le week-end : 10-15 bières + blanc-coca

• Traitement– Monotard: 14 U matin ou à midi– Actrapid: 14 U matin ou à midi– Pas de PDJ le plus souvent– Ne varie pas les sites d’injection

• Equilibre– Polyurie-polydypsie– Probable amaigrissement de 10 kg en 2 ans– Malaises assez fréquents fin de matinée– Plus de contrôle glycémique depuis 2 ans (suite à la

perte de l’invalidité)

Examen clinique

• Taille 167 cm, poids 66,5 kg (IMC 23,8 kg/m²)• Acné ++• Cardio-vasc:

Pouls 104/min RE PA couché 170/100 SS 3/6 apex Pas d’OMI T.P. +/+ et pédieuses +/+

• Pulmo : MV symétrique Pas de râle

• Abdo : Pas d’organomégalie

• Neuro : Achiléens abolis Ssb symétrique


• Biologie Glycémie: 167mg/dl HbA1c : 10.94 % (4-6%) Ionogramme :

– Na+ 143 mmo/l– K+ 3,4 mmol/l– Urée 0.24 g/l– Créatinine 8mg/l

Bilan lipidique :– Chol 232 mg/dl– Triglycéride 250 mg/dl– HDL 52 mg/dl– LDL c 130 mg/dl

• Analyse d’urine RU : protéine +, pH 5, sang, nitrites, corps cétoniques: nég SU : nl Microalbuminurie : 3622 mg/l

En résumé

• Diabète de type 1 évoluant depuis 22 ans

• Complications microvasculaires avancées– Rétinopathie au stade prolifératif nécessitant

un traitement laser– Néphropathie diabétique avérée à fonction

rénale conservée

• HTA sévère (probable)

• Contexte psycho-social difficile

Explorations complémentaires ?Attitude thérapeutique ?

• Pas d’autre examen demandé à ce stade

• Traitement :– Demande de remboursement du contrôle

glycémique– Passage à deux injections d’insuline/j (Mixtard

30/70 24 U matin + 12 U soir)

• Suivi :– A revoir dans 4 semaines

Evolution à court terme

• 4 semaines plus tard– Moins asthénique, persistance polyurie + 2 kg– Quelques hypoglycémies le soir– PA 155/80 couché, 130/80 debout– Protéinurie à 800 mg/l– => ajout capoten 25 mg/j

• 6 mois plus tard– 1 coma hypoglycémique (sortie)– PA idem => augmentation du capoten à 50 mg/j

Evolution HbA1c

0

2

4

6

8

10

12

1/01/1995 1/01/1996 1/01/1997 1/01/1998 1/01/1999 1/01/2000 1/01/2001 1/01/2002 1/01/2003 1/01/2004 1/01/2005

Passage de 1 à 2 injections insuline /J

Admission aux urgences

• Diarrhée depuis 3 jours et vomissements noirâtres depuis 24 heures

• Douleurs épigastriques• N’a pas plus injecté d’insuline depuis 24 heures

et n’a rien mangé• Traitement habituel

– Mixtard 30/70 : 22 U matin ou à midi et 8 U soir– Capoten stoppé (depuis plusieurs mois ?)

Examen clinique

• Poids 62 kg• T° 36,5 °C, langue chargée • Cardio-vasculaire

– PA 150/80 , pouls 96/min, SS 2/6, pas d’OMI

• Pulmonaire : sp• Abominal

– Ssb épigastrique nette– Pas de défense, ni de rebond– Pas d’organomégalie


• Biologie– Sang complet

Hb 11 g/dl, macrocytose et tendance hypochrome GB 19.000 /mm³ dont 89% de PNN Plaquettes nle à 332.000 /mm³

– Coagulation : sp– CRP : 9 mg/l (0-6)– Orientation générale et iono.

Na+ 125 mmol/L ; K+ 6mmol/l ; Cl- 68 mmol/l ; bicabonate 9 mmol/l Urée 1.98 g/l ; Créatinine 64.1 mg/l Glycémie 14.77 g/l

– Exploration hépatique et pancréatique : sp– Gaz sanguins : pH 7.19 ; paO2 103 mm Hg ; pa CO2 27 mmHg

• AAB : sp

En résumé

• Acido-cétose diabétique– Acidose métabolique décompensée

(trou anionique = 54 !)– Insuffisance rénale aiguë

• Pas d’argument en faveur d’un ulcère perforé

Traitement

• Sondage urinaire et mise en place d’une voie centrale

• Transfert en unité de SI pour surveillance– Hydratation 1l LP/h pdt 3 h, puis 500 ml/h

additionné de 1.5 mEq KCl pendant 6h, puis 100 ml/h pdt 24 heures

– Insulinothérapie IV à 10 U/h (50 U/50 ml à 10 ml/h) tant que glycémie >400 mg/dl + 6 bolus supplémentaires 10 U IVD

Evolution à court terme

• Salve de TV lors de la mise en place de la voie centrale (! Hyperkaliémie)

• 12 h d’insulinothérapie IV (200 U)

• pH 7,3 après 3h et 7,36 après 6h

• K+ normalisé après 3 heures de perfusion puis un peu bas => supplémentation

• Quitte les SI après 36 heures et quitte l’hôpital contre avis médical après 4 jours

Evolution créatinine

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Cré

atin

ine

plas

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ique

mg

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Coma acido-cétosique

Evolution HbA1c

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1/01/1995 1/01/1996 1/01/1997 1/01/1998 1/01/1999 1/01/2000 1/01/2001 1/01/2002 1/01/2003 1/01/2004 1/01/2005

Passage de 1 à 2 injections insuline /J


4 injections

Passage au schéma basal-prandial

• Ancien traitement :– Mixtard 30/70: 22 U + 8 U =30 U/J, mais

insuffisant vu déséquilibre du diabète, dose quotidienne majorée à 0,6 U/kg soit 36 U/J

• Nouveau traitement– 1/3 d’insuline lente au coucher : 12 U

Insulatard– 2/3 d’insuline rapide (24 U) réparties avant les

3 repas principaux : 40 % matin (10 U) , 30 % midi (7 U) et 30 % soir (7 U)

Ventilation du schéma de rapide

• Principes de base– Insuline pour vivre (besoins de base en dessous des quels on

ne peut pas descendre)– Insuline pour manger (bolus pré-prandiaux nécessaires à

l’absorption de la charge glucidique)– Insuline pour soigner (correction des hyperglycémies)

• En pratique :– < 50 : 4 3 3 (après le repas)– 51-100 : 6 5 5 (en commençant à

manger)– 101-200 : 10 7 7 (15 ‘ avant repas)– 201-300 : 12 9 9– >300 : 14 11 11

Nuit PDJ Diner Souper Soirée

05.09.00 47

06.09.00 516 427 381 559

07.09.00 HI 85 152

08.09.00 308 339 110

09.09.00 43 70 49 222

10.09.00 116 71 37 263 91

11.09.00 208 109 33 350

12.09.00 255 153 121 46

13.09.00 157 164 52 78

14.09.00 135 88

175 68

15.09.00 HI 45 153 201

16.09.00 153 245

71

17.09.00 349 53 128 227 126

18.09.00 163 84 73

247

Monitoring de pression artérielle de 24h(décembre 1999; sous capoten 50 mg/J et Lasix 40 mg/j)

Jour• PAS : 184

• PAD : 108

• Charge systolique (>140) : 100 %

• Charge diastolique (>90) : 98 %

Nuit• PAS : 165

• PAD : 100



Majoration du traitement anti-hypertenseur

• Double but :– Diminution de la pression artérielle en-

dessous de 130/85 (voire de 120/75 si protéinurie >1g/l)

– Diminution de l’albuminurie le plus bas possible

• Inhibition du système rénine-angiotensine incontournable

• Importance d ’utiliser des associations synergiques (place des diurétiques)

Monitoring de pression artérielle de 24h

Jour• PAS : 149

• PAD : 83



Nuit• PAS : 154

• PAD : 85




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80

100

120

Cré

atin

ine

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mg

/l



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60

80

100

120

Cré

atin

ine

plas

mat

ique

mg

/l


début de la dialyse

Greffe rein -pancréas

Cas n°2 : Histoire Clinique

• Homme né en 1943

• Diagnostic diabète de type 2, âge de 41 ans

• Pas d’atcd familiaux

• BMI 28,8

• Glycémie à 300 mg/dl, HbA1c 10%

• Pas d’ICA, GADA

• C-peptide à 0,764 pmol/l

Histoire Clinique

• Essai de TTT par ADO bref

• Mixtard 30® 2x/j + metformine

• Equilibration rapidement ok (HbA1c = 7%)

Bilan des complications

• Neuropathie périphérique (EMG +)

• Neuropathie autonome (impuissance…)

• FO: hémorragie rétinienne à D, ttt par laser

• Pas d’autre FRCV (tabac, HTA, lipides)

Fonction rénale

• Durant les 10 premières années après diagnostic, valeurs de créat., GFR, clairance…..normales

Fonction rénale - evolution

• Consultation banale de suivi (10 ans):

PA: 15/8

Hématurie microscopique

Protéinurie > 800 mg/l

Diagnostic de néphropathie diabétique – début de ttt par captopril 100 mg

Evolution fonction rénale

• IEC mais….

↑ créatininémie et urémie

Aggravation HTA

↑ protéinurie

Persistance hématurie microscopique

Admission aux urgences

• AEG

• Vomissements

• Créat. 56 mg/l, urée 1,65 g/l

• TGO 155 et TGP à 178

• Echo rénale, scan abdo, scinti rénale: reins de morphologie normale avec fonction très altérée

Problème diagnostique

• Etiologie insuff.rénale ?

Diabète?

Eléments + ?

Eléments - ?

Diagnostic différentiel ?

• Atteinte voies urinaires: infection, obstruction, lithiases

• Néphropathie hypertensive• Atteinte toxique• IEC – origine hémodynamique• Atteinte immunologique (lupus,

cryoglobulinemie)• Atteinte virus: HIV, hépatite C, hépatite B• Polycystic kidney disease

Bilan ? Diagnostic ?

• Biopsie rénale: néphroangiosclérose diabétique modérée + glomérolonéphrite proliférative avec croissants fibreux dans 50% des glomérules

• Immunofluorescence: dépôts d’IgA, IgM, IgG et complément à prédominance mésangiale

• Bilan hépatique: sérologie + virus hépatite C• Biopsie hépatique: hépatite chronique active

compatible avec une origine virale C

Diagnostic

• = glomérulonéphrite sur hépatite C

• TTT

Contrôle PA et diabète optimal

Hémodialyse transitoire

IFN-alpha

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