Diabtologie

CHEZ LE MME DITEUR

Les maladies de la thyrode par J.-L. Wemeau. 2010 paratre.Endocrinologie diabtologie nutrition par C. Vatier, Cahiers des ECN. 2010, paratre.Endocrinologie, diabtologie et maladies mtaboliques, Collge des enseignants dendocrinologie,

de diabtologie et des maladies mtaboliques, collection Abrgs connaissances et pratique. 2009, 512 pages.

Endocrinologie diabtologie par V. Mink, collection Mmo infi rmier. 2009, 104 pages.Endocrinologie diabtologie par L. Bricaire et F. Lamazou, La collection des confrenciers. 2007,

136 pages.Diabtologie, affections mtaboliques par L. Perlemuter, 5e dition, collection Nouveaux cahiers

de linfi rmire. 2007, 192 pages.

Diabtologie

Sous la direction de L. Monnier

Dessins Carole Fumat

Tous droits de traduction, dadaptation et de reproduction par tous procds, rservs pour tous pays.

Toute reproduction ou reprsentation intgrale ou partielle, par quelque procd que ce soit, des pages publies dans le prsent ouvrage, faite sans lautorisation de lditeur est illicite et constitue une contrefaon. Seules sont autorises, dune part, les reproductions strictement rserves lusage priv du copiste et non des-tines une utilisation collective et, dautre part, les courtes citations justifies par le caractre scientifique ou dinformation de luvre dans laquelle elles sont incorpores (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la proprit intellectuelle).

2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservsISBN : 978-2-294-70868-8

ELSEVIER MASSON SAS, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedexPhotocomposition : SPI Publishers Services, Pondichry, IndeImprim en Italie par LegoPrint SpA, Lavis (Trento)Dpt lgal : mars 2010

Ce logo a pour objet dalerter le lecteur sur la menace que reprsente pour lavenir de lcrit, tout particulirement dans le domaine universitaire, le dveloppement massif du photo-copillage .Cette pratique qui sest gnralise, notamment dans les ta-blissements denseignement, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que la possibilit mme pour les auteurs de crer des uvres nouvelles et de les faire diter correctement est aujourdhui menace.Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que le recel, sont passibles de poursuites. Les demandes dautorisation de photo copier doivent tre adresses lditeur ou au Centre franais dexploitation du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006 Paris. Tl. 01 44 07 47 70.

DANGER

LEPHOTOCOPILLAGE

TUE LE LIVRE

Avant-propos

Plusieurs traits de diabtologie ont t dits au cours des trente dernires annes. Un de plus, diront certains. Chaque ouvrage a ses caractristiques propres. Celui-ci a t conu dans un esprit pratique.

Notre choix a t de limiter la partie fondamentale pour faire une place plus importante la partie clinique laquelle a bnfici davances substantielles au cours des dernires annes.

Certains pensent que la diabtologie na pas progress. Il suffit de jeter un regard sur le pass rcent pour se rendre compte que cette affirmation est errone. Lautosurveillance glycmique, dveloppe dans les annes quatre-vingts, a fondamentalement modifi le traitement du diabte sucr de type 1 en permettant lavnement des traitements par multi-injections dinsuline et de linsulinothrapie par pompe portable. Noublions pas que dans les annes quatre-vingts, au moment des premiers balbutiements de lautosurveillance glycmique, dminents diabtologues croyaient que cette technique tait voue un chec inluctable. Aujourdhui, elle est largement utilise et la matrise sans cesse croissante de lenregistrement glycmique continu en ambula-toire fait penser que cette technique va progressivement supplanter la surveillance glycmique discontinue. Le traitement du diabte de type 2 qui stagnait depuis les annes soixante-dix est lobjet dun renouveau indiscutable. Les dernires classes dantidiabtiques oraux, les analogues du GLP-1, bousculent le paysage traditionnel de la prise en charge du diabtique de type 2.

Certains diabtologues que nous pourrions considrer comme des conservateurs sarc-boutent sur les traitements prouvs, ayant un recul de plusieurs annes, voire de plusieurs dcennies. Dautres veulent brler les tapes pour largir dans les meilleurs dlais le champ dapplication des nouvelles thrapeutiques. Ceci explique que les recommandations ne cessent de prolifrer, venues dhorizons divers, mises par des groupes dexperts qui se font et se dfont en fonction des circonstances et de la sensibilit de chacun. Elles troublent le diabtologue et de manire plus gnrale, tous les professionnels de sant impliqus dans la prise en charge du diabte. Le meilleur ou le pire exemple selon lopinion que lon sen fait est donn par le dbat lanc au cours des derniers mois sur lutilisation de lHbA1c comme test de dpistage du diabte sucr. En effet, depuis toujours, il nous a t enseign que la mesure de la glycmie est loutil de choix pour diagnostiquer les tats diabtiques, lHbA1c ntant quun lment de surveillance pour vrifier lefficacit du traitement.

Le but dun trait de diabtologie est de faire le point sur ltat des connaissances un moment donn. Il a galement pour objectif de sinscrire dans la dure en tenant compte du pass, en estompant les enthousiasmes excessifs et les dceptions temporaires. Lavenir de toute spcialit mdicale, et la diabtologie ny chappe pas, ne peut tre grav dans le marbre. Dans les annes quatre-vingt-dix, certains pensaient que le diabte sucr de type 1 serait guri en lan 2000. Cette prdiction sest malheureusement avre fausse. En revanche, des avances qui navaient pas t envisages ont vu le jour. Lenregistrement glycmique continu en ambulatoire en fait partie. En

VI Avant-propos

examinant les vnements passs, quils soient rcents ou plus anciens, on saperoit que lvolu-tion dune spcialit sinscrit le plus souvent dans un continuum sur lequel peuvent sinsrer des avances, des reculs ou des espoirs qui se confirment ou qui se dissipent au bout de quelques mois ou de quelques annes. Des ides abandonnes retrouvent de la vigueur lorsque les technologies progressent. Des concepts un peu oublis revoient le jour aprs quelques annes de somnolence. Nous sommes conscients du fait que certains chapitres de cet ouvrage paratront dmods dici quelques mois ou quelques annes mais les principes gnraux resteront. Cest pour cette raison que nous avons demand aux auteurs de toujours rappeler les concepts essentiels, de les dvelop-per dans le cadre de nos connaissances et des techniques actuelles et de voir comment ils peuvent voluer dans un futur proche. Nous esprons que nous naurons pas failli dans notre tche. Nous souhaitons que cet ouvrage vous soit utile et que vous trouviez sa lecture agrable ; que soient remercis ici tous ceux qui ont particip cette aventure : les auteurs et les ditions Masson Elsevier sans qui cet ouvrage naurait pas pu voir le jour.

Pr Louis Monnier

Liste des collaborateurs

Allieu-Amara S., ophtalmologiste, clinique mutualiste Beausoleil, Montpellier.

Aubry-Qunet I., ophtalmologiste, clinique mutualiste Beausoleil, Montpellier.Banu I., vacataire de recherche, service dendocrinologie diabtologie nutrition, hpital Jean Verdier, Assistance publique Hpitaux de Paris,Universit Paris-Nord, Bondy.

Baudot M., ditticienne, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Bauduceau B., service dendocrinologie, hpital dinstruction des armes Bgin, Saint-Mand.

Blickl J.-F., professeur des universits, praticien hospitalier, service de mdecine interne, diabte et maladies mtaboliques, hpital civil, CHRU de Strasbourg.

Bordier L., service dendocrinologie, hpital dinstruction des armes Bgin, Saint-Mand.

Bousquet E., interne, clinique mutualiste Beausoleil, Montpellier.

Bringer J., professeur des universits, praticien hospitalier, service des maladies endocriniennes, hpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier.

Brunet C., praticien hospitalier, Fdration de gyncologie-obsttrique, hpital Arnaud-de-Villeneuve, CHRU de Montpellier.

Canaud B., professeur des universits, praticien hospitalier, service de nphrologie, dialyse et soins intensifs, hpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier, Institut de recherche et formation en dialyse (IRFD), Montpellier.Chambouleyron M., mdecin, service denseignement thrapeutique pour maladies chroniques, dpartement de mdecine communautaire et de premier recours, hpitaux universitaires de Genve, Suisse.

Chenine L., praticien attach, service de nphrologie, dialyse et soins intensifs, hpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier.

Chiheb S., praticien attach, service dendocrinologie diabtologie nutrition, hpital Jean Verdier, Assistance publique Hpitaux de Paris, Universit Paris-Nord, Bondy.

Ciangura C., chef de clinique assistant, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

VIII Diabtologie

Colette C., docteur en sciences, laboratoire de nutrition humaine, Institut universitaire de recherche clinique, Universit Montpellier-I.

Cosson E., praticien hospitalier universitaire, service dendocrinologie diabtologie nutrition, hpital Jean Verdier, Assistance publique Hpitaux de Paris, Universit Paris-Nord, CRNH-IdF, Bondy.

Dupuy O., service dendocrinologie, hpital dinstruction des armes Bgin, Saint-Mand.

Fontbonne A., charge de recherche, unit dpidmiologie et prvention : environnement et effi-cacit des interventions, centre IRD, Montpellier.

Galtier F., praticien hospitalier, service des maladies endocriniennes, hpital Lapeyronie, centre dinvestigation clinique, hpital St-loi, CHRU de Montpellier.Giordan A., professeur, laboratoire de didactique et dpistmologie des sciences (LDES), facult des sciences de lducation, universit de Genve, Suisse.

Golay A., professeur, service denseignement thrapeutique pour maladies chroniques, dpartement de mdecine communautaire et de premier recours, hpitaux universitaires de Genve, Suisse.

Grimaldi A., professeur des universits, praticien hospitalier consultant, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Guillausseau P.-J., professeur des universits, praticien hospitalier, service de mdecine interne B, hpital Lariboisire, Assistance publique Hpitaux de Paris, Universit Paris-VII Denis-Diderot.

Ha Van G., praticien attach, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Halbron M., praticien attach, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Halimi S., professeur des universits, praticien hospitalier, service dendocrinologie diabtologie, CHRU de Grenoble.

Hartemann A., professeur des universits, praticien hospitalier, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Jacqueminet S., praticien hospitalier, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Lagger G., docteur en sciences, service denseignement thrapeutique pour maladies chroniques, dpartement de mdecine communautaire et de premier recours, hpitaux universitaires de Genve, laboratoire de didactique et dpistmologie des sciences (LDES), facult des sciences de lduca-tion, universit de Genve, Suisse.

Lasserre Moutet A., psychopdagogue, psychothrapeute, service denseignement thrapeutique pour maladies chroniques, dpartement de mdecine communautaire et de premier recours, hpi-taux universitaires de Genve, Suisse.

Lecornet-Sokol E., praticien hospitalier, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Leray-Moragus H., praticien hospitalier, service de nphrologie, dialyse et soins intensifs, hpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier, Institut de recherche et formation en dialyse (IRFD), Montpellier.

Liste des collaborateurs IX

Marre M., professeur des universits, praticien hospitalier, service de diabtologie, hpital Bichat-Claude Bernard, Assistance publique Hpitaux de Paris, Inserm U 695, Universit Paris-VII.

Mayaudon H., service dendocrinologie, hpital dinstruction des armes Bgin, Saint-Mand.

Monnier L., professeur des universits, praticien hospitalier, service des maladies mtaboliques, hpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier et Institut universitaire de recherche clinique, Universit Montpellier-I.

Renard ., professeur des universits, praticien hospitalier, service des maladies endocriniennes, hpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier.

Renaud S., chef de clinique assistante, service de nphrologie, dialyse et soins intensifs, hpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier.

Richard J.-L., praticien hospitalier, service des maladies de la nutrition et diabtologie, centre mdical, Le Grau du Roi, CHRU de Nmes.

Robert J.-J., professeur des universits, praticien hospitalier, service du diabte de lenfant et de ladolescent, hpital Necker Enfants malades, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Roussel R., matre de confrences des universits, praticien hospitalier service de diabtologie, hpital Bichat-Claude Bernard, Assistance publique Hpitaux de Paris, Inserm U 695, Universit Paris-VII.

Sachon C., praticien hospitalier, service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Assistance publique Hpitaux de Paris.

Schlienger J.-L., service de mdecine interne et nutrition, hpital de Hautepierre, CHRU de Strasbourg.

Schuldiner S., praticien hospitalier, service des maladies de la nutrition et diabtologie, centre mdical, Le Grau du Roi, CHRU de Nmes.

Travert F., praticien attach, service de diabtologie, hpital Bichat-Claude Bernard, Assistance publique Hpitaux de Paris, Inserm 695, Universit Paris-VII.

Valensi P., professeur des universits, praticien hospitalier, service dendocrinologie diabtologie nutrition, hpital Jean Verdier, Assistance publique Hpitaux de Paris, Universit Paris-Nord, Bondy.

Vergs B., professeur des universits, praticien hospitalier, service endocrinologie, diabtologie et maladies mtaboliques, hpital du Bocage, CHRU de Dijon.Vialettes B., professeur des universits, praticien hospitalier, service de nutrition, maladies mtabo-liques, endocrinologie, hpital de la Timone, CHRU de Marseille.

Abrviations

AA : antialdostroneAAO : Acadmie amricaine dophtalmologieABCA : ATP Binding Cassette Transporter AACCORD : Action to Control Cardiovascular Risk in DiabetesACTH : Adrenocorticotrophic HormoneADA : American Diabetes AssociationADL : Activities of Daily LivingADN : acide dsoxyribonucliqueADO : antidiabtique oralADOPT : A Diabetes Outcome Progression TrialADP : adnosine diphosphateADVANCE : Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron Modified Release Controlled EvaluationAfssaps : Agence franaise de scurit sanitaire des produits de santAGE : acides gras essentielsAGE : Advanced Glycation End ProductsAINS : anti-inflammatoire non strodienAJD : Aide aux jeunes diabtiquesAlfediam : Association de langue franaise pour ltude du diabte et des maladies mtaboliquesAMIRS : anomalie microvasculaire intrartinienneAMM : autorisation de mise sur le marchAMPc : adnosine monophosphate cycliqueAnaes : Agence nationale daccrditation et dvaluation en santAOMI : artriopathie oblitrante des membres infrieursAPA : antipsychotique atypiqueAPECED : Auto-immune PolyEndocrinopathy, Candidiasis, Ectodermal Dystrophyapo : apolipoprotineAR : antirnineARA2 : antagoniste des rcepteurs de langiotensine 2

ARM : angiographie par rsonance magntiqueARN : acide ribonucliqueARF : ADP Ribosylation FactorASG : autosurveillance glycmiqueAT2 : angiotensine 2ATP : adnosine triphosphateAVC : accident vasculaire crbralAVK : antivitamine KAVOID : Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in DiabetesBASIC : Btabloquants cardioslectifs, aspirine, statine, inhibiteur de lenzyme de conversion et contrle des facteurs de risque cardiovasculairebFGF : basic Fibroblast Growth FactorBNP : Brain Natriuretic PeptideCALM : Candesartan and Lisinopril MicroalbuminuriaCAPRIE : Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic EventsCETP : Cholesteryl Ester Transfer ProteinCFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane conductance RegulatorCHL : cholestrolChREBP : Carbohydrate Responsive Element Binding ProteinCMC : carboxymthylcelluloseCMH : complexe majeur dhistocompatibilitCNAMts : Caisse nationale dassurance-maladie des travailleurs salarisCONGA : Continuous Overall Net Glycemic ActionCOX : inhibiteurs de la cyclo-oxygnaseCRH : Corticotropin Releasing HormoneCS-T : coefficient de saturation de la transferrineCSK : C-terminal Src Kinase

XII Diabtologie

CURE : Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent EventsCV : cardiovasculaireDAMAD : Dipyridamole-Aspirin Microangiopathy of DiabetesDCCT : Diabetes Control and Complications TrialDE : dysfonction rectileDFG : dbit de filtration glomrulaireDFGe : dbit de filtration glomrulaire estimDIAD : Detection of Ischemia in Asymptomatic DiabeticsDN : douleur neuropathiqueDP : diamtre papillaireDPC : duodno-pancratectomie cphaliqueDPP : Diabetes Prevention ProgrammeDPP-4 : dipeptidyl-peptidase-4DPS : Diabetes Prevention StudyDPT : Diabetes Prevention TrialDRS : Diabetic Retinopathy StudyDT1 : diabte de type 1DT2 : diabte de type 2DXM : dexamthasoneEASD : European Association for the Study of DiabetesECBU : examen cytobactriologique des urinesECG : lectrocardiogrammeEDIC : Epidemiology of Diabetes Interventions and ComplicationsEDTA : acide thylne diamine ttra-actiqueEGF : Epidermal Growth FactorELISA : Enzyme-Linked Immuno-Sorbent AssayEM : entretien motivationnelEMC : EncephalomyocarditisENDIT : European Nicotinamide Diabetes Interventional TrialENM : environnement motivationnelENMG : lectroneuromyographieEPS : ducation physique et sportiveERCF : enregistrement du rythme cardiaque ftalESC : European Society of CardiologyETDRS : Early Treatment of Diabetic Retinopathy StudyETP : ducation thrapeutique du patientEUA : excrtion urinaire albumineFC : frquence cardiaqueFEC : lastase-1 fcaleFGF : Fibroblast Growth FactorFIELD : Fenofibrate Intervention and Event Lowering in DiabetesFO : fond dilFREMS : stimulation lectromagntique frquence variable

G6P : glucose 6 phosphataseGAD : Glutamic Acid DecarboxylaseGAPDH : glycraldhyde 3 phosphate-dshydrognaseG-CSF : Granulocyte-Colony Stimulating FactorGC : glucocorticodeGH : Growth HormoneGHRH : Growth Hormone Releasing HormoneGIK : glucose, insuline, potassiumGITS : Gastrointestinal Therapeutic SystemGLP-1 : Glucagon-Like Peptide-1GMP : guanosine monophosphateGP : glycoprotineGR : rcepteurs aux glucocorticodesHAPO : Hyperglycemia and Adverse Pregnancy OutcomesHAS : Haute autorit de santHbA : hmoglobine AHbA1c : hmoglobine A glyqueHDL : High Density LipoproteinHF : High FrequencyHGPIV : hyperglycmie provoque par voie intraveineuseHGPO : hyperglycmie provoque par voie oraleHLA : Human Leukocyte AntigenHNF : Hepatic Nuclear FactorHOMA : Homeostasis Model AssessmentHOMA-IR : Homeostasis Model Assessment Insulin ResistanceHOPE : Heart Outcomes Prevention EvaluationHOT : Hypertension Optimal TreatmentHPL : hormone placentaire lactogneHR : Hazard RatioHSP : Heat Shock ProteinHTA : hypertension artrielleHVG : hypertrophie ventriculaire gaucheIADL : Instrumental Activities of Daily LivingIAPP : Islet Amyloid PolypeptideIC : insuffisance cardiaqueIC95 % : intervalle de confiance 95 %ICA : Islet Cell AntibodyICAM : Intercellular Adhesion MoleculeICCA : inhibiteur des canaux calciquesIDF : International Diabetes FederationIDL : Intermediate Density LipoproteinIDV : indinavirIEC : inhibiteur de lenzyme de conversionIF : insulinothrapie fonctionnelleIg : immunoglobulineIGF : Insulin Growth FactorIL : interleukineIMC : indice de masse corporelle

Abrviations XIII

IMS : ischmie myocardique silencieuseINF : interfronIP : inhibiteur de la protase viraleINTI : inhibiteur de la transcriptase inverse viraleInVS : Institut de veille sanitaireIPEX : Immune dysregulation Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linkedIPF : Insulin Promoter FactorIPS : index de pression systoliqueIRC : insuffisance rnale chroniqueIRM : imagerie par rsonance magntiqueIRMA : Immuno-Radiometric AssayIRS : Insulin Receptor SubstrateISPAD : Socit internationale pour le diabte de lenfant et de ladolescentIV : intraveineuxIVT : injection intravitrenneJC : Jsus-ChristJNC : Joint National CommitteeJPAD : Japanese Primary prevention of atherosclerosis with Aspirin for DiabetesLADA : Latent Auto-immune Diabetes in AdultsLCAT : Lecithin Cholesterol Acyl TransferaseLDL : Low Density LipoproteinLF : Low FrequencyLRP : LDL-Receptor Related ProteinLYP : Lymphoid Protein tyrosin phosphataseMAGE : Mean Amplitude of Glycemic ExcursionsMAPA : monitorage ambulatoire de la pression artrielleMBG : Myocardial Blush GradeMDRD : Modification of the Diet in Renal DiseaseMELAS : Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodesMEN : Multiple Endocrine NeoplasiaMI : myo-inositolMIDD : Maternally Inherited Diabetes and DeafnessMIS : graisses mono-insaturesMMF : myclophnolate moftilMMS : Mini Mental StateMNSI : Michigan Neuropathy Screening InstrumentMODD : Mean Of Daily DifferencesMODY : Maturity Onset Diabetes in the YoungMPP : mal perforant plantaireMRFIT : Multiple Risk Factor Interventional TrialMTP : Microsomal Transfer ProteinNAC : neuropathie autonome cardiaqueNaCl : chlorure de sodiumNAD : nicotinamide adnine dinuclotide

NADPH : nicotinamide adnine dinuclotide phosphateND : nphropathie diabtiqueNGF : Nerve Growth FactorNGSP : National Glycohaemoglobin Standardization ProgramNHANES : National Health and Nutrition Examination SurveyNICE : National Institute for Health and Clinical ExcellenceNIH : National Institute of HealthNK : Natural KillerNO : oxyde nitriqueNOD : Non Obese DiabeticNOSF : Nano-OligoSaccharide FactorNPH : Neutral Protamine HagedornNTSS-6 : Neuropathic Total Symptom Score 6NYHA : New York Heart AssociationOCT : Optical Coherence TomographyOMS : Organisation mondiale de la santOR : odds ratioPA : pression artriellePAD : pression artrielle diastoliquePAI1 : Plasminogen Activator InhibitorPAI : projet daccueil individualisPARD : Platelet Aggregation as a Risk factor in DiabeticsPARP : Poly ADP Ribose PolymerasePAS : Periodic Acid SchiffPAS : pression artrielle systoliquePASCAL : Pattern Scanning LaserPDGF : Platelet Derived Growth FactorPEPCK : phosphonolpyruvate-carboxykinasePG : prostaglandinePGI2 : prostacyclinePI : phospho-inositidePKC : protine-kinase CPMSI : Programme de mdicalisation des systmes dinformationPOPADAD : Prevention Of Progression of Arterial Disease And DiabetesPPAR : Peroxisome Proliferator Activated ReceptorPPR : panphotocoagulation rtinienneProactive : Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular EventsQUICKI : Quantitative Insulin Check IndexRAGE : rcepteur des produits de glycation avanceRCIU : retard de croissance intra-utrinRD : rtinopathie diabtiqueRMN : rsonance magntique nuclaire

XIV Diabtologie

RR : risque relatifSN : Socit de nphrologieSOS : Swedish Obese SubjectsSRA : systme rnine-angiotensineSR-B : Scavenger Receptor Class BSREBP-1 : Sterol Regulatory Element Binding Protein-1t-PA : activateur tissulaire du plasminogneTCC : Total Contact CastTGF-b : Tumor Growth Factor bTGL : triglycridesTIMAD : Ticlopidine Microangiopathy of DiabetesTIMI : Thrombolysis In Myocardial InfarctionTLR : Toll-Like Receptor

TNF-a : Tumor Necrosis Factor aTSH : thyrostimulineTX : thromboxaneUCP2 : Uncoupling Protein 2UGDP : University Group Diabetes ProgramUKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes StudyVADT : Veteran Administration Diabetes TrialVEGF : Vascular Endothelial Growth FactorVIH : virus de limmunodficience humaineVIP : Vasoactine Intestinal PeptideVLCD : Very Low Calorie DietsVLDL : Very Low Density LipoproteinVNTR : Variable Number of Tandem RepeatZAC : zone avasculaire centrale

CHAPITRE

1 pidmiologie des tats diabtiquesA. Fontbonne

La transition dmographique qui touche toutes les popu-lations humaines depuis environ un demi-sicle (rduc-tion de la mortalit infantile, allongement de lesprance de vie) a eu comme consquence une transition pidmio-logique caractrise par laugmentation de lincidence des maladies chroniques, comme les cancers ou les mala-dies cardiovasculaires, et de leurs facteurs de risque [1]. Depuis 10 20 ans, le phnomne de mondialisation contribue par ailleurs uniformiser les modes de vie sur un modle qui favorise laccroissement de lobsit et de la sdentarit [2]. Dans ce contexte, lincidence du dia-bte connat une forte augmentation dans tous les pays du monde, prenant mme des allures pidmiques dans certains pays en dveloppement, ou dans les populations dfavorises des pays industrialiss [3]. Si rien nest mis en uvre au niveau des socits et de leurs systmes de sant pour prvenir la maladie et ses complications, principales responsables de son cot financier, social et humain, le diabte pourrait bien devenir un des problmes majeurs de sant publique du xxie sicle.

Rappelons que le terme diabte dsigne un groupe de maladies mtaboliques caractrises par une hypergly-cmie rsultant de dfauts de la scrtion ou de laction de linsuline, ou des deux conjugues [4]. Cette hypergly-cmie est associe, des degrs divers et par des mcanis-mes encore mal connus, des complications long terme, touchant en particulier les yeux, les reins, les nerfs, le cur et les artres. Limmense majorit au moins 90 % des tats diabtiques est constitue par une maladie assez mal dfinie, longtemps asymptomatique, qui survient typiquement aprs la cinquantaine, tout particulirement chez des personnes en surpoids ou qui ont des antcdents familiaux de la mme maladie ; cest le diabte de type 2. Le diabte de type 1 est beaucoup plus rare. loppos du prcdent, cest une affection bruyante, reconnue sur des signes cliniques souvent intenses (polyurie, poly-dipsie, amaigrissement), et survenant prfrentiellement dans lenfance et ladolescence ou chez ladulte jeune. Son incidence augmente aussi, mais si la maladie reste un drame individuel qui couvre le plus souvent une vie entire, son impact en sant publique est beaucoup plus limit, compte tenu de sa faible prvalence.

Il existe dautres formes de diabte ou dtats diab-tiques, comme le diabte gestationnel, qui est gnrale-ment transitoire mais qui peut parfois persister aprs la grossesse, les diabtes secondaires ( la prise de certains mdicaments, une pancratite, une hmochromatose,

etc.), ou les diabtes gntiques (par exemple, le diabte MODY, pour Maturity Onset Diabetes in the Young, qui a une transmission autosomique dominante). Lensemble de ces tats diabtiques reprsente moins de 3 % des cas de diabte, et les tudes pidmiologiques leur sujet res-tant rares, nous les exclurons de notre propos.

En revanche, lpidmiologie des diabtes de type 1 et 2 sest considrablement dveloppe depuis une ving-taine dannes, grce en particulier aux efforts de standar-disation des protocoles de recherche et au dveloppement des collaborations internationales. Lenrichissement des connaissances sur ces maladies complexes a permis de mieux en apprcier limportance en sant publique, de progresser dans lanalyse des facteurs de risque qui y prdisposent et douvrir de solides perspectives de prvention.

pidmiologie descriptive

Le diabte dans le monde

Depuis les annes 1980, de nombreuses enqutes pid-miologiques ont t conduites de par le monde afin de dterminer la prvalence du diabte dans une rgion, un pays, ou une ethnie particulire. Les rsultats de ces enqutes ont fait lobjet dune remarquable mta-analyse par un groupe de travail de lOMS (Organisation mon-diale de la sant) [5], qui a calcul les prvalences ajus-tes sur lge pour la tranche dge 3064 ans, partir des donnes brutes denqutes pidmiologiques ralises dans 32 pays et correspondant 75 groupes ou sous- groupes de population. Nous en prsentons un extrait dans le tableau 1.1.

Les prvalences les plus basses (< 3 %) sont en gnral rencontres dans les rgions les plus pauvres et/ou les plus rurales de la plante, la seule exception notable tant une prvalence de 1,6 % dans la ville industrielle de Da Qing, en Chine continentale. Des prvalences modres (310 %) sont observes dans les pays europens ou dmigra-tion majoritairement europenne (tats-Unis, Brsil, Colombie), et aussi dans certaines communauts ethni-ques de zones plus pauvres (Indiens en Inde, Malais, Polynsiens et Mlansiens des les du Pacifique). Des prvalences plus leves (1120 %) sont essentiellement le fait de certains groupes ethniques ayant migr dans

4 Gnralits

des rgions plus favorises du globe (Indiens installs en Afrique du Sud ou lle Maurice, Malais de Singapour, Chinois lle Maurice) ou encore de populations ayant une ascendance amrindienne assez forte, comme ceux que lon appelle aux tats-Unis les Hispaniques (essen-tiellement des personnes dorigine mexicaine). Enfin, il existe quelques rares groupes de population connus o la prvalence du diabte atteint des chiffres tonnants : plus de 20 % chez les Indiens (asiatiques) de lle Fidji ou les Aborignes dAustralie, 40 50 % chez les Indiens Pima dArizona et les Micronsiens de larchipel de Nauru, dans le Pacifique.

Le simple examen de ces donnes suggre dj deux grands facteurs de risque du diabte de type 2 : lun li lethnie, lautre li au lieu de vie. La vie urbaine, ou dans des pays ou rgions plus occidentaliss , semble rv-ler des prdispositions gntiques particulires certains groupes de population. Or ceci correspond ladoption dun mode de vie diffrent, fond sur des ressources plus importantes, un meilleur accs la nourriture, par ailleurs plus diversifie, et une rduction de lactivit physique lie la mcanisation des moyens de locomotion et de travail. Lurbanisation acclre que le monde connat aujourdhui est dailleurs, avec le vieillissement dmographique, la base des projections alarmantes de lOMS sur laccroisse-ment du nombre de diabtiques pour les dcennies venir.

On estime ainsi quen 1985, environ 30 millions dadultes taient diabtiques dans le monde ; ce nombre est pass 135 millions en 1995, 173 millions en 2002 et les projections prvoient quen 2030, 366 millions din-dividus seront atteints de diabte, dont deux tiers dans les pays en dveloppement [6]. Les dix pays leaders en nombre de diabtiques sont indiqus dans le tableau 1.2. LInde, la Chine et les tats-Unis occupent et continue-ront occuper en 2030 les trois premires places de la liste. Mais la tendance est que plusieurs pays en dvelop-pement sen rapprochent, alors que des pays industrialiss comme le Japon se dcalent vers le bas de la liste.

Bien que cette augmentation de prvalence du diabte survienne principalement dans les populations adultes et chez les sujets gs, lmergence du diabte de type 2 chez les enfants et les adolescents devient une ralit incontournable. Le problme se dveloppe aux tats-Unis et au Japon depuis une dizaine dannes, o dans certaines sries hospitalires pdiatriques, ce type de dia-bte devient plus frquent que le diabte de type 1 [7]. Linteraction avec lorigine ethnique ou gographique il est plus souvent observ chez les Indiens dAmrique et les Hispano-Amricains, ou dans les populations du Pacifique fait craindre une volution pidmiologique particulirement proccupante, dans des pays o les sys-tmes de sant sont sous-dots et souvent mal prpars faire face lafflux annonc des maladies chroniques.

Qui plus est, laccroissement de la prvalence ne se limite pas au diabte de type 2. Depuis une vingtaine dannes, dans tous les pays occidentaux, lincidence du diabte de type 1 augmente rapidement et rgulirement, la tranche dge 04 ans paraissant la plus touche [8]. Les raisons voques sont diverses et encore mal luci-des : facteurs alimentaires (par exemple, introduction prcoce des produits laitiers ou des crales), facteurs infectieux (en particulier certaines infections virales asso-cies au phnomne dauto-immunit caractristique de la maladie), thorie de lhygine (selon laquelle laccrois-sement dincidence des maladies auto-immunes pourrait tre favoris par la diminution de lincidence des maladies infectieuses de lenfance, due aux antibiotiques, la vac-cination, lamlioration de lhygine et aux meilleures conditions socio-conomiques). La prvention est ici hors de mise : on ne sait ni sur quelles personnes, en dehors des apparents de diabtiques de type 1 qui ne reprsentent quun trs faible pourcentage des cas, ni sur quels fac-teurs extrieurs faire porter une intervention prventive. Malgr les progrs techniques, en termes dinjections dinsuline et de surveillance, qui ont nettement amlior la qualit de vie des jeunes diabtiques, et malgr les

TABLEAU 1-1

Prvalences du diabte dans le monde (ajustes sur lge et restreintes la tranche dge 3064 ans) dans certains grands groupes ethniques selon leur lieu de rsidence, daprs [5].

Prvalence < 3 % 310 % 1120 % > 20 %

Chinois Da Qing (Chine continentale)

Singapour le Maurice

Indiens (Inde) Inde du Sud (rurale) Dar-es-Salaam (Tanzanie)

Madras Durban (Afrique du

Sud) Singapour le Maurice

les Fidji (Pacifique)

Indiens (Amrique) Indiens Mapuche (Chili)

Indiens Pima (Arizona)

Ethnies du Pacifique Mlansiens, les Fidji (rural)

Mlansiens, les Fidji (urbain)

Micronsiens, les Kiribati (rural)

Polynsiens

Micronsiens, les Kiribati (urbain)

Micronsiens, archipel de Nauru

Aborignes, Australie

pidmiologie des tats diabtiques 5

espoirs thrapeutiques qui se dessinent, au travers des cel-lules souches et des biothrapies, les consquences indi-viduelles et sociales de la maladie sont toujours svres. Cela est encore plus vrai chez les trs jeunes enfants qui sont de plus en plus atteints. Leur prise en charge relve de la surspcialit ; elle ncessite une grande attention de la part du personnel soignant, et elle a des rpercussions importantes sur le travail des mres et le mode de garde des tout-petits.

Le diabte en France

Depuis une dizaine dannes, grce au travail de lInstitut de veille sanitaire (InVS), en association avec la Caisse natio-nale dassurance-maladie des travailleurs salaris (CNAMts), nous disposons en France dun large ventail de donnes des-criptives sur le diabte, sa surveillance et ses complications. Elles peuvent tre consultes sur le site Internet de lInVS, ladresse : http://www.invs.sante.fr/entred/.

En ce qui concerne la prvalence du diabte trait, les analyses du systme dinformation de lassurance- maladie ont permis de lestimer, partir des demandes de rem-boursement pour mdicament antidiabtique, 3,95 % de la population en France en 2007, soit 2 500 000 person-nes. Elle est bien entendu beaucoup plus importante dans les classes dge leves, avec un maximum de 18,2 % chez les hommes gs de 75 79 ans, et de 13,2 % chez les femmes de mme ge. On observe aussi des variations gographiques importantes : ge gal, la prvalence du diabte trait est beaucoup plus leve dans les dparte-ments dOutre-Mer (entre 6 et 7 %), et dans le Nord et le Nord-Est du pays (4,4 % en Lorraine, 4,5 % en Alsace et Champagne-Ardennes, 4,7 % en Picardie, et 4,8 % dans le Nord-Pas-de-Calais).

Cette prvalence augmente rapidement, en saccrois-sant en moyenne de 5,7 % par an [9]. Se conjuguent ici

les effets du vieillissement dmographique et ceux de laugmentation de la prvalence de lobsit en France, mise en vidence en particulier par les enqutes Obpi*. LInVS a dailleurs ralis une simulation pour prvoir, partir des projections sur ces deux facteurs, quelle serait la prvalence du diabte en 2016 [10] : dans lhypothse moyenne, laccroissement attendu tait de +51 % par rapport 1999, soit 942 000 patients de plus en 2016. Dans les faits, lestimation calcule alors pour lanne 2008 a dj t dpasse : elle prvoyait une prvalence de 3,73 %, et nous avons vu quen 2007, elle stablissait 3,95 % de la population franaise.

Lvolution de lobsit est donc au cur des projec-tions statistiques et son dveloppement actuel est trs proccupant, en particulier dans les couches les plus dfa-vorises de la population. En effet, lobsit, qui a long-temps t un signe extrieur de richesse, est en passe de devenir un marqueur de pauvret dans les pays dvelopps et mme dans nombre de pays en voie de dveloppement ou mergents. Aujourdhui, ce sont les classes sociales aises et duques qui font attention leur alimentation et savent que lactivit physique est bonne pour la sant. La nourriture bon march est souvent nutritionnellement la plus mauvaise (grasse et hypercalorique, trop sucre ou trop sale), et la pratique dun sport, outre quelle peut rclamer un investissement financier parfois consquent, suppose lexistence dun temps de loisir dont il est rare de disposer quand on vit au bas de lchelle sociale [11]. La lutte contre ce phnomne ne peut se concevoir unique-ment comme un effort individuel perdre (ou mieux :

* pdf disponible sur le site (accs le 8 juillet 2009) : http://www.roche.fr/gear/contents/servlet/staticfilesServlet ?type=data&communityld=re719001&id=static/attachedfile/re7300002/re72700003/AttachedFile_04700.pdf

TABLEAU 1-2

Liste des dix premiers pays du monde en nombre de diabtiques estims, en 2000 et en 2030, daprs [6].

2000 2030

Position Pays Nombre de diabtiques (millions)

Pays Nombre de diabtiques (millions)

1 Inde 31,7 Inde 79,4

2 Chine 20,8 Chine 42,3

3 tats-Unis 17,7 tats-Unis 30,3

4 Indonsie 8,4 Indonsie 21,3

5 Japon 6,8 Pakistan 13,9

6 Pakistan 5,2 Brsil 11,3

7 Russie 4,6 Bangladesh 11,1

8 Brsil 4,6 Japon 8,9

9 Italie 4,3 Philippines 7,8

10 Bangladesh 3,2 gypte 6,7

6 Gnralits

ne pas gagner) du poids. Comme souvent (comme pour la tuberculose, le tabac, etc.), la prvention passe aussi par une amlioration gnrale des conditions de vie et une rduction des ingalits sociales et de la pauvret.

Histoire naturelle du diabte de type 2 et possibilits de prvention

Prdiabte et insulinorsistance

On peut considrer aujourdhui comme tabli que le dia-bte de type 2 est, sauf dans de rares cas, une maladie caractrise par la conjonction dune insulinorsistance (moindre sensibilit tissulaire laction de linsuline) et dun dfaut de scrtion btapancratique. Plus prcis-ment, linstallation dun diabte apparat comme un pro-cessus en deux temps [4] : dabord insulinorsistance, mais normoglycmie mainte-

nue au prix dune hyperinsulinmie compensatrice ; puis basculement dans le diabte proprement dit,

quand le pancras narrive plus fournir la quantit dinsuline ncessaire lhomostasie des mtabolis-mes insulinodpendants.

Il est important de souligner que la premire priode, prdiabtique , saccompagne en gnral de diverses anomalies mtaboliques potentiellement athrognes ou thrombognes, probablement drives de lasso-ciation insulinorsistance hyperinsulinmie [12], et regroupes sous le nom de syndrome mtabolique . Daprs ses dfinitions les plus rcentes [13,14], ce syndrome runit typiquement les anomalies suivantes : surpoids et/ou obsit centrale (excs de masse grasse localis principalement dans la rgion abdomi-nale), lvation de la pression artrielle, anomalies des lipides sanguins (hypertriglycridmie et hypo-HDL [High Density Lipoprotein]-cholestrolmie), et bien entendu, anomalies de la glycmie, que ce soit into-lrance au glucose, hyperglycmie modre jeun, ou diabte franc. Il est aujourdhui considr comme un facteur de risque de maladies cardiovasculaires part entire par les socits savantes de cardiologie, et il pourrait expliquer leur incidence accrue chez les dia-btiques [15].

Ces considrations amnent mettre la lutte contre linsulinorsistance au centre des efforts de prvention du diabte de type 2, dans lespoir de rduire non seulement lapparition de la maladie mais aussi celle de ses compli-cations les plus frquentes et les plus graves.

Les grands essais de prvention du diabte de type 2

Sachant que lobsit est une des causes majeures de linsulinorsistance, et connaissant leffet favorable de lactivit physique sur cette dernire, les modifications

de lalimentation et de la pratique sportive apparais-sent comme le meilleur moyen de la combattre. Certes, quelques essais ont recouru des mdicaments insu-linosensibilisants pour prvenir le diabte [16]. Leurs rsultats ont permis de prouver le concept , mais nont pas trouv dapplications en pratique, soit du fait de leur modestie, soit cause du risque deffets indsira-bles (pour la troglitazone, par exemple), soit encore en raison du cot des mdicaments employs. Les grands essais de prvention du diabte de type 2 ont donc choisi comme intervention les modifications du style de vie [17-20]. Ils ont t conduits chez des person-nes intolrantes au glucose, et leurs rsultats principaux sont rsums dans le tableau 1.3. Il est intressant de constater, pour les trois plus anciens, la proximit de la rduction dincidence du diabte obtenue dans les grou-pes intervention : environ la moiti des cas attendus ont pu tre vits. La rduction est un peu plus faible dans lessai Indian DPP, o, au contraire de ce qui a t observ dans les autres essais, la perte de poids a t non significative.

La question qui reste en suspens est celle de lap-plication dans la vraie vie de ces interventions qui ont eu lieu dans les conditions strictes et troitement surveilles de lessai clinique randomis. En fait, les interventions en elles-mmes ne sont pas forcment loignes de ce qui pourrait tre mis en uvre en pra-tique quotidienne : les groupes intervention bnfi-ciaient rgulirement de conseils personnaliss venus de divers professionnels (nutritionnistes et moniteurs dducation physique au premier chef), sur un rythme rapproch les premiers mois, puis environ quatre fois par an ensuite. Les buts fixs taient eux aussi rai-sonnables , par exemple, perdre au moins 5 % de son poids initial, amener sa consommation journalire de fibres alimentaires 15 g/1 000 kcal, ou augmenter son activit physique de loisir dune unit par jour, soit lquivalent de 30 minutes de marche normale ou de 10 minutes de jogging.

Les rsultats du suivi post-essai des participants de la Diabetes Prevention Study sont dailleurs encourageants dans cette perspective : 3 ans aprs larrt des rendez-vous rguliers de renforcement des modifications de style de vie, les bonnes habitudes alimentaires et de dpense physique acquises staient bien maintenues dans le groupe qui avait reu lintervention, et lincidence du diabte tait toujours rduite de 36 % par rapport au groupe tmoin [21]. Diverses initiatives sont aujourdhui mises en place pour faire entrer la prvention du diabte dans la prise en charge courante des personnes risque, parmi lesquelles le programme finlandais FIN-D2D ou le projet europen IMAGE*. Les rsultats des valua-tions sont attendus avec intrt, mais la prvention du diabte de type 2 apparat dores et dj possible, avec

* Accessibles respectivement sur les sites Internet (accs le 1er juillet 2009) : www.diabetes.fi/english/programme/pro-gramme/index.html ; www.image-project.eu/default.aspx ?id=11.

pidmiologie des tats diabtiques 7

des mesures relativement simples, qui peuvent en outre contribuer la rduction du risque cardiovasculaire dans son ensemble.

Prvention des complications du diabte

La prvention des complications du diabte est possible

Le diabte, quil soit de type 1 ou 2, reprsente une charge importante en sant publique essentiellement cause des complications long terme quil favorise. Les plus connues du grand public et les plus redoutes, avec leur menace de ccit, de dialyse ou dimpuissance sont les complications microvasculaires, dont le facteur de ris-que principal est lhyperglycmie qui dfinit la maladie. Cependant, il ne faut pas oublier que la grande majorit des dcs chez les diabtiques est lie aux complications artrielles (macrovasculaires). En reprenant les rsultats observs dans les groupes tmoins de lessai multicen-trique britannique UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study [22-24]), qui a inclus plus de 5 000 diabti-ques de type 2 rcemment diagnostiqus, on peut calculer que pour un dcs li une complication microvasculaire, on dnombre environ 50 dcs dorigine macrovasculaire (tableau 1.4). La morbidit suit la mme hirarchie : si lon compare les complications microvasculaires gra-ves (insuffisance rnale terminale, ccit, hmorragie

vitrenne) aux complications macrovasculaires graves (toutes sauf langine de poitrine), on arrive des inciden-ces de 5 9 contre 30 50 pour 1 000 par an.

La prvention de ces complications est possible. En ce qui concerne la microangiopathie, les essais DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pour le dia-bte de type 1 [25] puis lUKPDS [22-24] pour le diabte de type 2 ont solidement dmontr que son incidence tait significativement rduite par lobtention dun quilibre glycmique le plus proche possible de celui dun sujet non diabtique. La prvention des complications cardio-vasculaires est moins univoque : la normalisation gly-cmique seule na pas fait la preuve de son efficacit, et pourrait mme savrer dangereuse chez certains sujets [26]. En revanche, lapproche multifactorielle de rduc-tion de tous les principaux facteurs de risque cardiovas-culaire (non seulement glycmie, mais aussi surpoids, sdentarit, hypertension, anomalies des lipides) apporte des bnfices beaucoup plus nets [27].

Mais elle ncessite de revoir lorganisation des soins

On sait donc aujourdhui quil est possible de retarder de manire significative lincidence des complications du diabte par la correction des valeurs glycmiques et le contrle des autres facteurs de risque vasculaire. On sait aussi que le dpistage prcoce des complications dbutan-tes permet dans certains cas dintervenir pour viter leur volution vers les formes svres (par exemple utilisation

TABLEAU 1-3

Incidence cumule du diabte dans quatre essais randomiss de prvention de la maladie par modification du style de vie.

Da Qing DPS* DPP** Indian DPP**

Pays de ralisation Chine Finlande tats-Unis Inde

Taille de lchantillon 530 522 3 234 502

Dure de suivi (annes) 6 4 3 3

Rfrence [18] [20] [17] [19]

Incidence du diabte dans le groupe tmoin (%) 67,7 23 28,9 55,0

Incidence dans le groupe rgime uniquement (%)

43,8

Incidence dans le groupe activit physique uniquement (%)

41,1

Incidence dans le groupe rgime + activit physique (%)

46,0 11 14,4 39,5

Rduction du risque de diabte (%) 42 58 58 28

Signification statistique, intervention vs tmoin < 0,05 < 0,001 < 0,001 < 0,022

* Diabetes Prevention Study** Diabetes Prevention Programme

8 Gnralits

du laser ophtalmologique en cas de rtinopathie modre, ou confection de semelles appropries pour viter maux perforants plantaires et amputations). Ces objectifs de contrle et de dpistage prcoce requirent dans lidal un suivi mdical rgulier, et le recours, coordonn par le mdecin gnraliste, de nombreux autres professionnels de sant (cardiologues, ophtalmologistes, endocrinolo-gues, ditticiens, podologues, ducateurs, etc.).

Dans la pratique, il savre malheureusement que ces conditions sont rarement remplies de faon satisfaisante. Cest que la prise en charge du diabte, comme celle de bien dautres maladies chroniques, remet en cause le modle dorganisation des soins qui est encore le plus rpandu dans le monde lheure actuelle. Ce modle a t dvelopp pour faire face aux maladies infectieuses, il repose sur une demande spontane des patients, moti-ve gnralement par un symptme (fivre, douleur, par exemple) ; le mdecin est charg dtablir un diagnostic et de mettre en uvre un traitement, au terme duquel le patient est guri (dans lhypothse optimiste), arrte le traitement et ne sollicite plus le mdecin. Ceci nest pas du tout adapt la prise en charge de maladies souvent asymptomatiques, o le suivi hors demande spontane des patients est indispensable, et o, malgr le traitement, aucune perspective de gurison nest attendre.

En France, les constats faits par lassurance-maladie et lInVS, au travers de ltude ENTRED en particulier, montrent certes des progrs dans la prise en charge des diabtiques, mais ils sont encore insuffisants. Si entre

ENTRED 2001 et ENTRED 2007, on constate une baisse de la pression artrielle, de la glycmie et du cholestrol, quel que soit lge, le dpistage des complications ophtal-mologiques, rnales et podologiques du diabte est tou-jours assez loin de lidal : seule la moiti des diabtiques de type 2 bnficient dune consultation ophtalmologique annuelle (49 %), 28 % dun dosage urinaire de lalbumine et 43 % de la gradation du risque podologique*, alors que tous devraient pratiquer ces examens annuellement si lon se rfre aux recommandations franaises. La situation nest pas meilleure dans les autres pays dvelopps, ce qui amne mettre en place et tester de nouvelles faons de suivre ces malades, par exemple les rseaux de soins en France [28], lincitation financire au contrle des fac-teurs de risque au Royaume-Uni [29], ou les programmes de managed care aux tats-Unis [30].

Si la situation est loin dtre idale pour les personnes atteintes de diabte ou dautres pathologies chroniques, dans des pays o les systmes de sant sont bien tablis et bien financs, il va sans dire que dans la plupart des pays en dveloppement, du fait du manque de moyens, de la structuration souvent prcaire de loffre de soins, et de la persistance des problmes mdicaux lis la pauvret (malnutrition, infections, etc.), il nest souvent mme pas envisag dorganiser leur prise en charge. Laugmentation de prvalence constate actuellement risque donc assez vite

* Cf. http://www.invs.sante.fr/entred/.

TABLEAU 1-4

Risque absolu de complications dans les groupes tmoins de lUKPDS : incidences pour 1 000 patients par an, daprs UKPDS 33, essai principal [22], UKPDS 34, essai avec metformine [23] et UKPDS 38, essai de contrle de lhypertension [24].

UKPDS 33 UKPDS 34 (obses) UKPDS 38 (hypertendus)

vnement ischmique cardiaque

29,1 28,9 40,6

Accident vasculaire crbral 5,3 5,9 12,5

AOMI (dcs ou amputation)

1,9 2,6 3,0

Total cardiovasculaire : 36,3 37,4 56,1

Dont dcs 11,2 12,3 19,0

Nphropathie (dcs ou dialyse)

1,0 0,7 3,3

Rtinopathie (photocoagulation ou ccit)

15,4 12,5 22,7

Extraction de cataracte 7,4 6,0 4,7

Total rein + il : 23,8 19,2 30,7

Dont dcs 0,2 0,2 1,0

Dcs par hypo ou hyperglycmie

0,1 0,2 0,3

AOMI : artriopathie oblitrante des membres infrieurs.

pidmiologie des tats diabtiques 9

de dborder les capacits de rponse des services de sant face des maladies graves et coteuses, occasionnant dcs prmaturs ou handicaps svres dans les populations. Si lon veut viter lanarchie dun recours aux soins bas sur des rapports dargent et livr aux intrts commerciaux, il est urgent de rationaliser loffre de prise en charge et les actions de prvention en direction de ces patients [31].

Conclusion

Il est certain que les perspectives concernant limportance du diabte au xxie sicle sont assez sombres. Sous la pres-sion de la mondialisation, les modes de vie se modifient sur lensemble de la plante, ce qui sajoute la transition dmographique pour produire une augmentation specta-culaire de lincidence de la maladie. Le terme dpidmie nest pas usurp dans bien des communauts ethniques et

gographiques, o la maladie se rpand une vitesse stup-fiante, comme dans les les du Pacifique ou dans certaines communauts amrindiennes. Les consquences sociales, financires et humaines de cette pidmie dpendront de ladaptation des ressources et de lorganisation des systmes de sant pour prvenir les complications de la maladie et y faire face. Dans les pays pauvres, ce sont les ressources qui risquent de manquer ; dans les pays riches, cest souvent la coordination des soins qui laisse dsirer.

Nous sommes avertis, nous connaissons les causes de lpidmie et les moyens (thoriques) de prvention. Celle-ci ne peut pas se contenter de cibler les individus, pour les inciter perdre du poids , manger mieux , ou se bouger , mme si ces initiatives restent indispen-sables. Le dfi majeur de la prvention se situe au niveau collectif : tous les grands acteurs de notre vie publique mdecins, pidmiologistes, administrateurs, politiques, groupes industriels doivent se mettre en situation de le relever ds prsent.

1 YACH D, KELLOGG M, VOUTE J. Chronic diseases : An increasing challenge in developing countries. Trans R Soc Trop Med Hyg 2005 ; 99 : 321-4.

2 POPKIN BM, GORDON-LARSEN P. The nutrition tran-sition : Worldwide obesity dynamics and their determinants. Intern J Obes 2004 ; 28 : S2-9.

3 ZIMMET P. Globalization, coca-colonization and the chronic disease epidemic : Can the Doomsday sce-nario be averted ? J Intern Med 2000 ; 247 : 301-10.

4 EXPERT COMMITTEE ON THE DIAGNOSIS AND CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS. Report. Diabetes Care 1997 ; 20 : 1183-97.

5 KING H, REWERS M, AND THE WHO AD HOC DIABETES REPORTING GROUP. Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care 1993 ; 16 : 157-77.

6 WILD S, ROGLIC G, GREEN A, et al. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projec-tions for 2030. Diabetes Care 2004 ; 27 : 1047-53.

7 PINHAS-AMIEL O, ZEITLER P. The global spread of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. J Pediatr 2005 ; 146 : 693-700.

8 LVY-MARCHAL C. Que nous a appris la mesure de lincidence du diabte de lenfant ? BEH 2007 ; 44-45 : 374-7.

9 KUSNIK-JOINVILLE O, WEILL A, et al. Diabte trait : quelles volutions entre 2000 et 2005 ? Prat Organ Soins 2007 ; 38 : 1-12.

10 BONALDI C, ROMON I, FAGOT-CAMPAGNA A. Impacts du vieillissement de la population et de lobsit sur lvolution de la prvalence du diabte trait : situation de la France mtropolitaine lhorizon 2016. BEH 2006 ; 10 : 69-71.

11 DREWNOWSKI A, SPECTER SE. Poverty and obesity : The role of energy density and energy costs. Am J Clin Nutr 2004 ; 79 : 6-16.

RF

REN

CES 12 REAVEN GM. Compensatory hyperinsulinemia

and the development of an atherogenic lipo-protein profile : The price paid to maintain glu-cose homeostasis in insulin-resistant individuals. Endocrinol Metab Clin North Am 2005 ; 34 : 49-62.

13 ALBERTI KG, ZIMMET P, SHAW J. Metabolic syndrome - a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006 ; 23 : 469-80.

14 EXPERT PANEL ON DETECTION, EVALUATION, AND TREATMENT OF HIGH BLOOD CHOLESTEROL IN ADULTS (ADULT TREATMENT PANEL III). Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 2001 ; 285 : 2486-97.

15 STERN MP. Diabetes and cardiovascular disease : The common soil hypothesis. Diabetes 1995 ; 44 : 369-74.

16 CHIASSON JL. Prevention of Type 2 diabetes : Fact or fic-tion ? Expert Opin Pharmacother 2007 ; 8 : 3147-58.

17 KNOWLER WC, BARRETT-CONNOR E, FOWLER SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002 ; 346 : 393-403.

18 PAN XR, LI GW, HU YH, et al. Effects of diet and exer-cise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997 ; 20 : 537-44.

19 RAMACHANDRAN A, SNEHALATHA C, MARY S, et al. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impai-red glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006 ; 49 : 289-97.

20 TUOMILEHTO J, LINDSTRM J, ERIKSSON JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1343-50.

10 Gnralits

21 LINDSTRM J, ILANNE-PARIKKA P, PELTONEN M, et al. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifes-tyle intervention : Follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006 ; 368 : 1673-9.

22 UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998a ; 352 : 837-53.

23 UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP. Effects of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998b ; 352 : 854-65.

24 UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabe-tes : UKPDS 38. BMJ 1998 ; 317 : 703-13.

25 DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIAL RESEARCH GROUP. The effect of intensive treatment of diabe-tes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993 ; 329 : 977-86.

RF

REN

CES 26 MATTHEWS DR, TSAPAS A. Four decades of uncertainty :

Landmark trials in glycaemic control and cardiovas-cular outcome in type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 2008 ; 5 : 216-8.

27 PEDERSEN O, GAEDE P. Intensified multifactorial inter-vention and cardiovascular outcome in type 2 dia-betes : The Steno-2 study. Metabolism 2003 ; 52 (Suppl 1) : 19-23.

28 VARROUD-VIAL M, OLOCCO M. Les rseaux de sant Diabte : quel bilan ? Quel avenir ? Mdecine des maladies Mtaboliques 2007 ; 1 : 75-9.

29 VAGHELA P, ASHWORTH M, SCHOFIELD P, GULLIFORD MC. Population intermediate outcomes of diabetes under pay-for-performance incentives in England from 2004 to 2008. Diabetes Care 2009 ; 32 : 427-9.

30 SALBER PR. How managed care organizations contri-bute to improved diabetes outcomes. Am J Manag Care 2008 ; 14 : 9-12.

31 UNWIN N, SETEL P, RASHID S, et al. Noncommunicable diseases in sub-Saharan Africa : Where do they feature in the health research agenda ? WHO Bull 2001 ; 79 : 947-53.

CHAPITRE

2 Physiopathologie des tats diabtiquesImmunopathologie et gntique du diabte de type 1B. Vialettes

Le diabte de type 1, maladie auto-immune spcifique des cellules b-pancratiques, est un concept qui a peine 40 ans. Dans les annes soixante-dix, la dcouverte de nouveaux marqueurs comme les anticorps anti-lots de Langerhans dtects par immunofluorescence indirecte sur coupes de pancras humain (ICA pour Islet Cell Antibody) par Bottazzo [1] et les molcules du complexe majeur dhis-tocompatibilit (CMH) associes au diabte par le groupe de Nerup [2] ont permis un classement nosographique de cette forme de diabte et son appellation actuelle de dia-bte de type 1. La maladie pouvait tre rattache la famille des maladies auto-immunes spcifiques dorgane. La dcouverte et lentretien de modles spontans de dia-bte auto-immun chez la souris (NOD, pour Non Obese Diabetic mouse) ou chez le rat (BB/Wistar) ont fourni des moyens dtude incommensurables sur les divers types de cellules immunes en cause et sur lhistoire naturelle de la maladie [3]. Ces avances rapides dans la compr-hension des mcanismes auto-immuns ont pu faire croire que les applications thrapeutiques taient envisageables. De nombreux essais ont t mens dans les annes quatre-vingt avec des rsultats divers. Surtout, il sest avr que lapplication dun traitement immunosuppresseur comme la cyclosporine A dans les semaines qui suivaient le dia-gnostic du diabte tait en mesure de freiner significati-vement la perte de scrtion insulinique rsiduelle, mme si elle tait incapable de provoquer des gurisons [4]. Lidentification progressive des autoantignes a permis damliorer les tests dvaluation de la rponse humorale antipancratique et de fournir des lments de mesure du risque dans des populations saines exposes. nouveau, lespoir de pouvoir intervenir sur lhistoire naturelle de la maladie a conduit mettre en place de grands essais internationaux de prvention ( tude DPT-1, pour Diabetes Prevention Trial type 1 [5] avec linsuline, tude ENDIT, pour European Nicotinamide Diabetes Interventional Trial [6]). Ces tentatives se sont soldes par des checs mais elles ont nanmoins eu le mrite de confirmer que nous tions en mesure de slectionner des groupes de sujets dont nous pouvions valuer lincidence spontane du diabte pour les annes venir. Malheureusement, il

savre que la complexit et la possible htrognit des mcanismes en cause, ainsi que la difficult dapprocher chez lhomme limmunit cellulaire de manire fiable, retardent lambition de tous, la prvention et/ou le traite-ment curatif du diabte de type 1.

Les modles animaux de diabte auto-immun

Le concept de diabte auto-immun a grandement bnfi-ci de la dcouverte de deux modles spontans animaux : la souris NOD [7] et le rat BB/W [8]. La souris NOD est une souche pure obtenue par croisements successifs de fratries [9]. Elle dveloppe un diabte insulinoprive vers 120 jours de vie. Les femelles sont beaucoup plus ris-que de diabte que les mles. La maladie est prcde dune phase silencieuse marque simplement par lexis-tence dune intense infiltration lymphocytaire des lots de Langerhans, la lsion dinsulite apparaissant juste aprs le sevrage et disparaissant quand la totalit des cellules b a disparu des lots de Langerhans. Le substratum gnti-que du diabte de la souris NOD fait intervenir comme chez lhomme le complexe majeur dhistocompatibilit et un ensemble dautres gnes distance du CMH. Le diabte de cette souche peut tre prvenu par de nom-breuses manipulations immunologiques visant soit sup-primer les rponses immunes, soit les stimuler. Enfin, la participation de limmunit cellulaire est confirme par la possibilit de transfrer le diabte un hte sain en lui injectant des splnocytes danimaux diabtiques. Ce transfert adoptif nest possible qu la condition de dtruire pralablement chez lhte une population cel-lulaire radiosensible (650 R) probablement phnotype immunorgulateur. On peut aussi acclrer le diabte dans cette souche grce un traitement des animaux par le cyclophosphamide. Lincidence du diabte dpend gran-dement de lenvironnement. Elle tend vers 100 % pour les animaux femelles levs dans des conditions germ-free et seffondre dans les levages exposs aux infections non

12 Gnralits

contrles. Linoculation des animaux avec certains virus (EMC [Encephalomyocarditis], choriomningite lym-phocytaire, etc.), mme tropisme pancratique, prvient le diabte. Lautoantigne principal de la souris NOD semble tre linsuline puisque linvalidation du gne de la pro-insuline 2 qui contrle lexpression thymique de linsuline chez la souris, acclre le diabte chez la souris NOD dans les deux sexes [10].

Le rat BB/Wistar dveloppe un diabte insulinoprive vers lge de 6080 jours dans environ 80 % de la porte [3]. Lincidence du diabte est identique dans les deux sexes. Cette souche de rat est caractrise par une lym-phopnie correspondant la disparition dune population de lymphocytes exprimant la molcule RT6. Le transfert adoptif du diabte est possible la condition de stimuler pralablement le greffon in vitro en prsence dune lec-tine (CONA). Le diabte peut tre aussi modul par des modifications de lalimentation des ratons en protines dans la priode qui entoure le sevrage. Il existe une sou-che dite DR rsistante au diabte permettant dexplorer plus particulirement les mcanismes protecteurs.

Il faut noter enfin que dans les deux modles, il existe dautres maladies auto-immunes spcifiques dorgane associes au diabte : sialite, thyrodite et orchite chez la souris NOD, thyrodite chez le rat BB.

Nous rsumons dans le tableau 2.1 les homologies et les diffrences du modle NOD avec le diabte de type 1 humain. Malgr les multiples homologies, il faut rappe-ler que si le diabte de la souris NOD peut tre prvenu par de nombreux types dintervention, aucun dentre eux

na pu tre ce jour appliqu avec succs dans le diabte humain. La discussion sur lutilit de tels modles ani-maux pour dfinir de nouvelles approches thrapeutiques reste lobjet de dbats [11].

Gntique du diabte de type 1

Le diabte de type 1 est sous le contrle dun petit nombre de gnes qui interfrent dune part les uns avec les autres et dautre part avec des facteurs denvironnement. ce titre, le diabte de type 1 doit tre considr comme une maladie complexe [12].

Les tudes de famille ont permis de caractriser les risques respectifs que confre lexistence dun cas de diabte de type 1 dans une famille : 5 % pour les ger-mains, 3 % pour les enfants dune mre diabtique et 4 % pour ceux dun pre diabtique. Dans les paires de jumeaux monozygotes, la concordance pour la maladie reprsente environ 40 % dans la plupart des tudes, mais le groupe dEisenbarth a rcemment montr quavec le temps, cette proportion peut encore slever (65 % aprs lge de 65 ans) [13].

Les tudes de dsquilibre de liaison dans des analy-ses cas-tmoins ont permis didentifier dans les annes soixante-dix une rgion critique sur le bras court de la sixime paire chromosomique (6p21). Cette rgion abrite les gnes du complexe majeur dhistocompatibi-lit. Lassociation avec le diabte se fait essentiellement

TABLEAU 2-1

Comparaison entre le modle de la souris NOD et le diabte de type 1 humain.

Souris NOD Homme

Sexe ratio F >> M F = M

Dterminisme polygnique + +

Lien avec CMH + +

Facteurs denvironnement + +

Insulite +++ (CD4) + (CD8)

Rponse humorale contre antignes pancratiques Insuline Insuline, GAD, IA-2, Zn T-8, etc.

Rponse cellulaire T spcifique + (CD4 et CD8) + (CD4 et CD8)

Dfaut des T rgulateurs, NKT, etc. ++ Probable

Autres maladies auto-immunes + (sialite) + (APS-1 et 2)

Transfert adoptif + +

Rcidive aprs greffe dlots + +

Effet diabtogne du cyclophosphamide + +

Traitements prventifs + (trs nombreux) Aucun ce jour

Traitements prservateurs de linsulinoscrtion + (effet partiel)

Prvention par manipulation de lalimentation nonatale

+ (effet seulement sur les autoanticorps)

Prvention par les infections + ?

GAD : Glutamic Acid Decarboxylase ; IA-2 : Insulinoma Antigen-2 ; NKT : lymphocytes Natural killer T.

Physiopathologie des tats diabtiques 13

avec certains allles de gnes de classe 2 codant pour les molcules HLA (Human Leukocyte Antigen) DR et DQ. Certains sont prdisposants des degrs divers et dautres protecteurs (tableau 2.2). Le gnotype confrant le risque le plus lev est reprsent par une htrozygotie DR3-DQ2/DR4-DQ8 (DQ8 pour DQA1*0301, DQB1*0302). En revanche, le gnotype HLA DQB1*0602 confre une protection vis--vis du risque de diabte mme chez les sujets porteurs dautoanticorps dirigs contre le pancras. La nature des allles de prdisposition peut varier selon le fond gntique de la population.

Le substratum de la prdisposition ou de la protection est confr par la structure des chanes polypeptidiques dans une zone critique correspondant la poche de pr-sentation de lautoantigne sur la portion extracellulaire de la molcule HLA. La capacit prsenter dans les meilleures conditions lautoantigne, soit dans le thymus, soit en priphrie, est importante pour le maintien de la tolrance au soi. Cette prsentation peut tre condition-ne par la structure chimique ou le niveau dexpression de la molcule HLA. Ainsi la prsence dune arginine en position 52 sur la chane DQA et/ou dun acide aspartique en position 57 sur la chane DQB, situs en vis--vis dans la poche qui prsente lantigne, sont-elles critiques. Le diabte de type 1 est associ des molcules HLADQ B1 o le rsidu aspartate en position 57 est remplac par des acides amins neutres comme la valine, la leucine ou lalanine. Il est vraisemblable que le complexe majeur dhistocompatibilit abrite dautres gnes impliqus dans la gense du diabte, comme lallle de classe I HLA 1A-24 ou dautres gnes de classe III comme le TNF-a (Tumor Necrosis Factor a). On peut considrer que lh-ritabilit du diabte li au CMH reprsente environ 40 % du dterminisme gntique (on lui attribue pour cette rai-son et son anciennet lacronyme IDDM1).

Mais il existe aussi dautres gnes de prdisposition distance du CMH [13]. Les tudes portant sur le gnome entier ralises ces dernires annes ont permis dtablir une cartographie chromosomique des zones confrant un risque accru. Au moins 25 rgions gniques distance du CMH ont t ainsi repres (figure 2.1). On remarquera que pour toutes ces rgions lassociation quantifie par lodds ratio est trs modre, entre 1 et 1,5 pour la plu-part dentre elles. Seulement un petit nombre des gnes correspondants a pu tre identifi ce jour.

Le gne IDDM2 est reprsent par le VNTR (Variable Number of Tandem Repeat) du gne de linsuline. Il repr-sente environ 10 % de lhritabilit. Cette zone, trs poly-morphe dans le nombre des rptitions dunit dADN, est situe en amont du gne de linsuline (11p15). On dis-tingue des allles de classe I avec un petit nombre de rp-titions (26 63) et des allles de classe III avec un grand nombre de rptitions (140 200). Ces rgions sont des rcepteurs du facteur de transcription Pur 1 qui contrle notamment lexpression du gne de linsuline au niveau des cellules pithliales thymiques [14]. Il peut de ce fait conditionner la prsentation de cet autoantigne au niveau thymique et influencer la qualit de la slection ngative des lymphocytes T. Ce mcanisme a t confirm chez la souris NOD par le groupe de Boitard [10]. Les rongeurs sont caractriss par deux gnes codant pour la pro-insu-line la diffrence de lhomme qui nen possde quun. Linvalidation slective du gne de la pro-insuline 2 dans le thymus (alors que le gne de la pro-insuline 1 exprim dans la cellule b est prserv) amplifie la diabtogense auto-immune spontane chez ces souris. Lhomozygotie pour des allles VNTR du gne de linsuline de classe 1 confre un risque accru dun facteur 2 5, alors que la mme situation pour les allles de classe III est protec-trice dans les mmes proportions.

TABLEAU 2-2

Diffrents rles des allles HLA DQ dans le dterminisme du diabte de type 1 en fonction des origines ethniques (daprs [16]).

Allles DQ Effet sur le risque de DT1 HLA DR associ

B1*0302, AI*0301 Susceptibilit DR4

B1*0201, AI*0501 Susceptibilit DR3

B1*0501, AI*0101 Susceptibilit DR1

B1*0201, AI*0301 Susceptibilit (Afro-Amricains) DR7

B1*0502, AI*0102 Susceptibilit (Sardes) DR2 (DR16)

B1*0303, AI*0301 Susceptibilit (Japonais) DR4

B1*0303, AI*0301 Susceptibilit (Japonais) DR9

B1*0602, AI*0102 Protection DR2 (DR15)

B1*0301, AI*0501 Protection DR5

B1*0201, AI*0201 Neutralit DR7

B1*0303, AI*0301 Neutralit DR4

B1*0301, AI*0301 Neutralit DR4

14 Gnralits

Dautres gnes ont aussi t impliqus. Des polymor-phismes de CTLA4 ont t associs une faible aug-mentation du risque de diabte et/ou de thyrodopathies auto-immunes. CTLA4 est un rcepteur exprim sur le lymphocyte T activ. On peut considrer quil joue un rle dans le contrle des rponses immunes puisque sa liaison avec son ligand spcifique B7 conduit un arrt de lactivation et de la prolifration. Des polymorphis-mes de PTPN22 ont aussi t dcrits. PTPN22 code la Lymphoide Protein tyrosin phosphatase (LYP). Cette protine agit au niveau du lymphocyte T en collabora-tion avec le complexe CSK (C-terminal Src Kinase) pour dsactiver le signal dactivation sous le rcepteur T. Elle agit en dphosphorylant des tyrosine-kinases activatri-ces comme LCK, VAV, ZAP 70 et la chane z de CD3. Paradoxalement, la mutation (R620W) associe au dia-bte et dautres maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatode, lupus, thyrodopathies) conduirait plutt un gain de fonction avec une diminution de lactivation lymphocytaire suggrant quelle pourrait influencer plus particulirement les cellules T rgulatrices.

Dautres gnes pouvant crer des anomalies des rseaux cytokiniques ont t aussi associs au diabte de type 1 comme IL2RA, IL7RA, IFH1, mais aussi dautres, de mcanisme moins vident, comme CLEC16A, une lec-tine de type C ou une deuxime phosphatase PTPN2, etc. [13].

Lidentification de ces gnes et des zones candidates pour caractriser de nouveaux gnes montre que le diabte de type 1 est une maladie dont le dterminisme est proba-blement oligognique. Ces gnes sont des gnes publics puisquils existent dans une large partie de la population o ils ne provoquent pas de diabte. Il faut donc imaginer un dialogue des diffrents gnes entre eux ou avec des

agents de lenvironnement pour que la maladie se dclare. Certains de ces gnes sont aussi retrouvs dans dautres maladies auto-immunes suggrant quils participent la diabtogense en dterminant une fragilit de la tolrance du soi. Il nest pas anodin de rappeler que beaucoup des gnes associs au DT1 participent au contrle de la slec-tion thymique (HLA, VNTR de linsuline) et de lactiva-tion (CTLA4, PTPN22) des lymphocytes T. Le gne IFIH1 (Interferon Induced Helicase) joue, lui, un rle dans la rponse immune inne en permettant la reconnaissance de picornavirus (classe laquelle appartient lentrovirus Coxsackie B4 impliqu dans certains cas de diabte dits viraux) [13].

Le caractre public des gnes associs au diabte de type 1 et la faible diffrence dincidence entre les popu-lations malades et saines leur confrent malheureusement peu dutilit clinique tant pour le diagnostic que pour la prdiction. Seul le systme HLA peut tre utilis pour slectionner, au sein des familles, des sujets trs haut risque (DR3-DQ2/DR4-DQ8) ou liminer des individus relativement protgs (HLA DQB1*0602) pour tester des approches prventives [15].

Autoantignes

Lidentification des autoantignes impliqus dans la rponse dirige contre les cellules b pancratiques a beau-coup bnfici de la recherche des autoanticorps impli-qus. Ceux-ci ont permis didentifier la plupart des cibles potentielles de la raction auto-immune. La rponse humorale associe au diabte est dirige contre plusieurs autoantignes domins par la triade GAD (Glutamic Acid Decarboxylase), IA-2 (Insulinoma Antigen-2) et insuline , mme sil existe dautres antignes mineurs.

Productiondinsuline etmtabolisme

Fonctionimmunitaires2.50

2.25

2.001.75

1.501.25

Odd

ratio

1.000.750.500.250.00

INS

PTPN

22IL2

RASH

2B3ER

BB3

PTPN

2

CLEC

16ACT

LA4

IL18R

APPT

PN2CC

RSIFIH1

CTSH

CD226

IL2RA

PAKC

Q IL2BA

CH2

UBAS

H3ARG

S1IL7

RA

CIQTN

F6

TNFA

IP3

TNFA

IP3

TAGA

P

Protectioncentre apoptose

Fonctioninconnue

Locus

Fig. 2.1. Loci potentiellement associs au diabte de type 1 (hors complexe majeur dhistocompatibilit). Pour chaque rgion, figure lodds ratio selon des donnes de la littrature. La couleur des barres indique le mcanisme possiblement impliqu dans la diabtogense ; daprs [12].

Physiopathologie des tats diabtiques 15

Lidentification de ces autoantignes a aussi permis damliorer le diagnostic humoral de lauto-immunit pancratique en conduisant des tests utilisant des auto-antignes chimiquement dfinis et donc plus fiables. La recherche des ICA ralise par immunofluorescence indi-recte sur des coupes de pancras humain et de ce fait trs oprateur- et substrat-dpendante a t abandonne par la plupart des quipes.

GAD (dcarboxylase de lacide glutamique)

Les anticorps anti-GAD ont t identifis par lquipe de Baekeskof en 1994 [17]. La constatation que le diabte compliquait assez souvent (15 20 % des cas) une mala-die neurologique caractrise par une raideur excessive, le syndrome de lhomme raide (stiffman syndrome), a suggr ce chercheur que lautoantigne impliqu dans ces deux maladies auto-immunes pouvait tre commun. Cette hypothse devait se vrifier, puisque les anticorps anti-GAD, spcifiques du syndrome de lhomme raide, taient identiques une rponse humorale contre une pro-tine membranaire de llot de 64 kd associe au diabte. La protine GAD est prsente non seulement dans les cellules b mais aussi dans les autres cellules endocrines des lots de Langerhans. Elle est localise au niveau du granule de scrtion dinsuline.

La GAD qui catalyse la synthse dacide gamma ami-nobutyrique partir de la glutamine possde deux isofor-mes de poids molculaires diffrents : la forme de 65 kd est retrouve dans le systme ner-

veux central ; et lisoforme de 67 kd dans le systme nerveux

priphrique.Chez lhomme, les lots de Langerhans nexpriment que la forme 65 kd. La mesure de ces autoanticorps anti-GAD peut se faire par des tests immunologiques (dosage immuno-radiologique ou ELISA : Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay) accessibles aux laboratoires de routine. Les autoan-ticorps anti-GAD (65 kd) sont retrouvs positifs dans 60 % des cas de stiffman syndrome et dans 85 % des cas de diabte de type 1. La spcificit de ces dosages est excel-lente, minimisant ainsi le risque de faux positifs moins de 1 %. Les autoanticorps anti-GAD peuvent prcder lapparition du diabte et persistent longtemps aprs son diagnostic et ce, aussi bien chez lenfant que chez ladulte. Ces proprits en font un excellent marqueur diagnosti-que de diabte de type 1. Les autoanticorps anti-GAD sont ainsi essentiels pour le diagnostic des diabtes de type 1 atypiques et notamment le LADA (Latent Auto-immune Diabetes in Adults). Ils peuvent tre aussi utiles pour rcuser ce diagnostic avant denvisager des recherches de diabtes monogniques comme le MODY-3 ou le MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness).

IA-2 (Insulinoma Antigen-2)

LIA-2 est une protine insulaire transmembranaire de 105 kd qui sapparente une tyrosine-phosphatase sans en avoir la fonction [18]. Comme la GAD, elle est expri-

me par toutes les cellules de llot de Langerhans et des cellules du systme nerveux. Les autoanticorps islet cell antibody 512 peuvent leur tre associs. Ils sont dirigs contre la portion extramembranaire de lIA-2. Enfin une protine ayant 80 % dhomologie avec IA-2, la phogrine, a aussi t identifie. Les autoanticorps anti-IA-2 sont moins frquents dans le diabte de type 1 que la GAD (environ 50 % au diagnostic). Ils sont dautant plus frquents que le sujet est jeune. Ils persistent moins longtemps que les anti-GAD aprs le diagnostic du diabte [19].

Insuline et pro-insuline

Linsuline et son prcurseur, la pro-insuline, sont des autoantignes bta-insulaires [20]. Au cours du diabte, la prvalence des anticorps dirigs contre ces molcules est un peu plus faible que pour la GAD, soit environ 50 %. Ces anticorps anti-insuline dtects avant toute insulino-thrapie sont surtout associs au diabte de type 1 dbut juvnile. Aprs lge de 15 ans, ils deviennent beaucoup plus rares. Ils pourraient aussi tre les premiers appa-ratre dans la vie comme la suggr fortement ltude BABYDIAB [21], suivis ds la naissance des autoanti-corps chez des enfants issus de parents diabtiques.

Zn T-8

Le criblage de micro arrays de lignes cellulaires b avec des srums de patients diabtiques a permis de mettre en vidence une nouvelle immunoractivit dirige contre un transporteur participant la sortie de cation, le Zn T-8 ou Slc30A8 [22]. Ce transporteur contrle les mouvements du zinc, cation dont on connat par ailleurs lactivit sur la stabilisation de la molcule dinsuline. Les anticorps dirigs contre Zn T-8 sont retrouvs dans 60 80 % des cas de diabte de type 1, contre seule-ment 2 % chez les contrles et 3 % dans le diabte de type 2. De surcrot, cette immunoractivit est retrouve dans environ un quart des patients souffrant de diabte de type 1 et par ailleurs ngatifs pour les autoanticorps traditionnels.

Autres autoantignes associs

Dautres autoanticorps ont t identifis [23]. La prva-lence de leur positivit au cours de la maladie est nette-ment plus faible que dans le cas des prcdents (< 30 %). Il est souvent difficile de faire la part entre un possible rle propre dans la diabtogense et la simple immunisa-tion secondaire lie la lyse des cellules b. La liste en est assez longue : GLIMA 38 : anticorps dirigs contre une glycopro-

tine de 22 kd issue dextraits insulaires. La prvalence atteint 19 % dans les diabtes rcents ;

anticorps antialbumine bovine et anticorps dirigs contre une protine de 69 kd. Ces autoanticorps recon-naissent une structure peptidique ABBOS commune ces deux protines. Ils pourraient avoir t induits par une introduction trop prcoce de lait de vache sur un

16 Gnralits

intestin encore immature. Cette hypothse reste cepen-dant trs discute ;

anticorps anti-carboxypeptidase H. Cette enzyme par-ticipe au clivage de la molcule de pro-insuline en insuline dans la cellule bta ;

anticorps anti GLUT-2. Ce transporteur de glucose non insulinodpendant est spcifique des cellules sensibles au glucose (cellules b, hpatocytes, etc.) ;

anticorps antigangliosides (GM2) ; immunisation contre des protines de choc thermi-

que. Les HSP peuvent tre impliques dans la rponse immune dans le diabte de type 1. Des anticorps contre HSP 65 ont ainsi t mis en vidence chez la souris NOD. Des essais dimmunomodulation avec un pep-tide de lHSP 60 sont en cours chez lhomme ;

immunisation contre des protines pancratiques : lipase dpendante des sels biliaires, protines REG, etc. ;

anticorps antiprotines du cytosquelette (tubuline, actine, etc.) ou des acides nucliques (ARN). Le carac-tre ubiquitaire des cibles molculaires suggre que ces autoanticorps sont plutt secondaires la lyse des cellules bta.

Diffusion des pitopes

La multiplicit des autoantignes pose le problme de savoir quel est lantigne dominant. Linsuline pourrait tre celui-ci. Chez la souris NOD, linvalidation du gne de la pro-insuline 2, forme exprime dans le thymus, conduit une exacerbation de la maladie auto-immune. Chez lhomme, le rle du VNTR du gne de linsuline et lapparition premire des anticorps anti-insuline trs fr-quente chez les futurs diabtiques de ltude BABYDIAB [21] confirment le rle cl jou par cet antigne. Il nem-pche que, une fois la raction auto-immune lance contre les cellules bta-insulaires, dautres cibles molculaires sont progressivement impliques. Il sagit la fois de limplication de nouveaux antignes et dune multiplica-tion des pitopes reconnus au sein dune mme molcule [16]. Ce phnomne de diffusion antignique ou de epi-tope spreading demeure mal connu dans ses mcanismes. Il est possible que les premiers phnomnes lytiques et la libration des autoantignes qui en dcoulent en soient responsables. Il pourrait sagir dun phnomne amplifi-cateur rendant quasiment inexorable la destruction de la quasi-totalit de la masse de cellules b. Il est ainsi utile de rappeler que le risque de dvelopper un diabte chez les apparents sains dpend du nombre dautoanticorps pr-sents [24, 25]. La prsence de trois types dautoanticorps confre un risque proche de 100 % 7,5 ans [24].

Signification de ces autoanticorps

Il est vraisemblable que ces anticorps dirigs contre des antignes bta-insulaires ne participent pas directement la lyse des cellules b du pancras. Le transfert passif des anticorps, tel quil peut survenir chez le nouveau-n par transfert transplacentaire des immunoglobulines mater-

nelles, ne cause pas de dtrioration, mme passagre, de la tolrance glucidique. Au contraire, les enfants de mre diabtique, possiblement exposs ce transfert, sont un peu moins exposs au dveloppement ultrieur du diabte que ceux dont le pre est diabtique (3 % vs 4 % avant lge de 20 ans).

Il faut donc voir dans ces anticorps plutt des tmoins dune raction auto-immune gnrale, humorale et cel-lulaire tropisme pancratique. Ils sont considrs pour cette raison comme les meilleurs marqueurs diagnostiques du diabte de type 1 quels que soient le stade volutif, la phase infraclinique qui prcde lmergence du diabte, le moment du diagnostic clinique et mme aprs plusieurs annes dvolution dans le cas du diabte LADA.

Antignes cellulaires

Si les anticorps reconnaissent des pitopes le plus souvent conformationnels, les lymphocytes T reconnaissent eux essentiellement des structures peptidiques. Ces structures peptidiques doivent tre doublement ajustes la liaison avec la molcule du CMH de la cellule prsentatrice de lantigne dune part et la reconnaissance par le rcep-teur T spcifique dautre part. Dai [26] rappelle que ces peptides peuvent devenir diabtognes, soit parce quil sagit de dterminants dominants ou cryptiques qui nont pas pu tre correctement tolriss auparavant, soit parce que des changements structuraux ponctuels proximit de lpitope modifient lnergie de liaison lors de la prsen-tation en rompant lharmonie entre la production et lacti-vation des cellules autoractives et immuno-modulatrices, soit enfin parce que la modification de lantigne dans un environnement infectieux ou inflammatoire peut rompre ltat de tolrance et librer les clones cytotoxiques.

Immunit cellulaire

Le large corpus des donnes exprimentales obtenues grce aux modles animaux, souris NOD et rat BB/W, a trs nettement soutenu lhypothse que la destruction des cellules b du pancras est le rsultat dune raction immune cellulaire de type Th1. Les lsions dinsulite observes dans le pancras de ces animaux comportent principalement des lymphocytes T au phnotype Th1 (IL-2 [interleukine-2], INF [interfron], IL-12 [interleu-kine-12], etc.). Les expriences de transfert adoptif exi-gent la prsence dans le greffon de lymphocytes T CD4+ comme T CD8+. Les immunosuppresseurs dprimant la fonction cellulaire T comme la cyclosporine A ou les anticorps MC anti-CD3 sont relativement protecteurs.

Il y a tout lieu de penser que des phnomnes identi-ques surviennent chez lhomme. Ainsi, linfiltration pan-cratique, quoique plus discrte que chez la souris NOD, est constitue principalement de lymphocytes T CD8+. De vritables transferts adoptifs du diabte de type 1 sont survenus au cours de greffes de moelle allogniques entre sujets HLA identiques [27] ainsi que des rcidives de

Physiopathologie des tats diabtiques 17

diabte au cours de greffes de pancras chez des jumeaux vrais [28]. Des manipulations des lymphocytes T ont aussi permis dobtenir des rmissions plus ou moins lon-gues quand elles sont appliques dans une priode proche du diagnostic de la maladie [4].

Il faut nanmoins signaler que la plupart des donnes et des concepts dont nous disposons concernant limmunit cellulaire proviennent de modles animaux dont aucun nest en mesure de reprsenter compltement la diversit du diabte humain. Enfin, on remarquera les difficults rencontres pour doter linvestigation clinique de tests cellulaires suffisamment sensibles, reproductibles et sp-cifiques pour un vritable monitorage des phnomnes dauto-immunit chez lhomme [29].

Mcanismes de lyse des cellules b

La disparition des cellules productrices dinsuline fait intervenir sans doute des phnomnes de ncrose et dapoptose induits par les immunocytes sans que la place de lune ou de lautre soit rellement connue. La lyse des cellules b du pancras passe probablement mais non exclusivement par laction cytotoxique des lymphocytes T CD8+ mme si lon a dcrit des CD4+ cytotoxiques. Les lymphocytes CD8+ sont capables de lyser les cellules cibles par contact direct et relargage de perforine- ou de srine-estrases. Le signal de mort cellulaire peut aussi faire intervenir le ligand de Fas (Fas ligand) prsent sur ces lymphocytes activs et Fas (CD95) exprims par les cellules b quand elles sont exposes un orage cytoki-nique (INF, TNF, IL-1) ou loxyde nitrique NO [30]. Des cytokines comme linterleukine 1, lINF ou le TNF seuls ou en association peuvent aussi participer lapop-tose des cellules productrices dinsuline en activant la NO-synthase inductible. Lexpression de Fas et dINF dans les lots de patients diabtiques semble confirmer ces pistes [31].

De nombreuses cellules impliques dans un rseau encore bien mal connu

La lsion primordiale du diabte de type 1 est reprsen-te par linsulite ou infiltration cellulaire des lots de Langerhans. Des donnes rcentes du groupe de Foulis et portant sur 29 patients confirment que linfiltration cellulaire des lots est constitue chez lhomme par une majorit de lymphocytes CD8+. Des macrophages sont aussi dtectables tous les stades de latteinte pancra-tique. Les lymphocytes CD4+ sont prsents eux aussi, mais ils sont moins nombreux que les CD8+. Les lym-phocytes B (CD20) sont en petit nombre mais semblent tre recruts au fur et mesure que la destruction des cellules bta avance. Les plasmocytes et les cellules NK (Natural Killer) sont trs rares. Les lymphocytes rgula-teurs (exprimant FoxP3+) nont t retrouvs que dans un spcimen [31].

Les lymphocytes B ne sont