Traitements non insuliniques du patient diabétique de type 2

Régis Radermecker MD PhD

Chef de Clinique

Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques

Université de Liège

CHU Sart Tilman Liège

Centre médical du Pérou

Grâce Hollogne

Prévalence du diabète de type 2 en Belgique: + 33% en 6 ans

Germany10.2%

6.3 million

Sweden7.3%

460,000

Italy6.6%

2.9 million

Netherlands3.7%

432,000

Belgium20031

4.2% (315,000)20092

5.6% (420.000)

UK3.9%

1.7 million

France6.2%

2.7 million

Spain9.9%

3.0 million

Adapted from IDF E-Atlas. Available at www.eatlas.idf.org. Accessed 9 March 2007.1: Prevalence data, 20032: Thalès data 2009

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- N

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0

Diabeticretinopathy

Rétinopathie diabétiquePrincipale cause de cécité chez les adultes en âge de travailler

DiabeticnephropathyNéphropathie diabétique

Principale cause d’insuffisance rénale en phase terminale

Cardiovasculardisease

StrokeAVC1.2- à 1.8 fois plus d’attaques

Diabeticneuropathy

Neuropathie diabétiquePrincipale cause non-traumatique d’amputation des membres inférieurs

Evènements CV75% des patients diabétiques meurent d’accidents CV

Le diabète de type 2 n’est pas une maladie anodine

Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102; Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98; Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676; Gray RP & Yudkin JS. In: Textbook of Diabetes 1997; Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

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0

Diabète de type 2 : une physiopathologie complexe.

Glucose (G)

Carbohydrate

GlucoseDIGESTIVE ENZYMES

Insulin(I)

I

I

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

G

GI

G

G

G

Defective -cell secretion

Excess glucoseproduction

Excessivefatty acid release

Resistance: résistance à l’action de l’insuline

Reduced glucose uptake

Adipose Tissue

Liver

Pancreas

Muscle

Défaut partiel en insulinosécrétion

0

5 0

1 00

1 5 0

2 00

2 5 0

Insulin Resistance Insulin production Glycemia

Triumvirat

Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

The Pathophysiology of Type 2 Diabetes Includes Three Main Defects

Hyperglycemia

Liver

Insulin deficiency

Excess glucose output

Insulin resistance (decreased glucose

uptake)

Pancreas

Muscle and fat

Excess glucagon

Islet

Diminishedinsulin

Diminishedinsulin

Alpha cellproduces excess glucagon

Beta cellproduces less insulin

Octet

RelativeActivity

Glucose

Years From Diabetes Diagnosis–10 –5 0 5 10 15 20 25 30

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

*Conceptual representation. NGT=normal glucose tolerance; IGT=impaired glucose tolerance; IFG=impaired fasting glucose.Adapted with permission from Ferrannini E. Presentation at 65th ADA Meeting in Washington, DC, 2006.; and Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771–789.

NGT ® Insulin ® IGT / IFG ® Type 2 Diabetes Resistance

Postprandial glucoseFasting glucose

Insulin resistance—hepatic and peripheral

Insulin level

β-cell function

Development and Progression of Type 2 Diabetes*

6

Adapted from Williams G. Lancet 1994; 343: 95-100.

+ +

Régime etexercice

Monotherapie orale

Combinaison orale

Oral plus insuline

Insuline

+Question clé:

Quelle place pour une thérapie combinée plus rapide ?

Principaux objectifs: 1) Protection des cellules bèta2) Protection cardiovasculaire

3) Protection micro-angiopathique

Gestion par étapes du diabète de type 2

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0

La nature évolutive du diabète de type 2 induit une perte de contrôle glycémique avec le temps1,2

1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-53. 2. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-43.

HbA 1c

méd

iane

(%)

6

9

7

0

8

Temps depuis la randomisation (années)

3 6 9 12 15

Patients suivis pendant 10 ans

ConventionnelIntensif

Tous les patients sous traitement

ConventionnelIntensif

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0

Dans les 2 ans, environ 50% des patients initialement contrôlés sous metformine n'atteignent plus les objectifs glycémiques1

1. Cook MN, et al. Diabet Med. 2007;24:350-8.

Patie

nts

avec

HbA

1c <

7% q

ui o

nt in

itiale

men

tat

tein

t une

HbA

1c <

6,5

(%)

20

40

100

60

1 an 2 ans

34%

80

3 ans

Années après avoir atteint l’objectif

53%

81%

0

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0

ADA (Association américaine du diabète) et EASD (Association européenne du diabète)

Lifestyle

+

Metformine

Etape 1Lifestyle+Metformine+Insuline basale

Lifestyle+Metformine+Sulfonylurée

Lifestyle+Metformine+Insuline intensive

Le mieux validéEtape 2

Lifestyle+Metformine+Pioglitazone

Lifestyle+Metformine+Agoniste GLP1 *

Lifestyle+Metformine+Pioglitazone+Sulfonylurée

Lifestyle+Metformine+Insuline basale

Moins validé

Etape 3

* Pas remboursé en Belgique

Algorithme thérapeutique du diabète de type 2Consensus ADA & EASD 2010

Anti-Hyperglycemic Therapy: General Recommendations

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Sequential Insulin Strategies in T2DM

Glucose

Insuline

I

I

I

II

I

I

I

G

G

GG

G

G

G

GI

G

G

G

Tissu adipeux

Foie

Pancreas

Muscle

Intestin

IG

Hydrate de Carbone Estomac

-glucosidase inhibitors

Sulfonylurées et meglitinides

Biguanides

Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 S32–S40.

Thiazolidinediones

Site d’action des médicaments anti-diabétiques

Biguanides

CB1 receptor inhibitors

Incrétines

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Metformine (Biguanides)

Glucophage®, Metformax®, Metformine®

16

Action:

- Réduit la production hépatique de glucose- Diminue IR

CI:

- Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, hypoxie sévère: Acidose Lactique!

ES:

-Intolérance digestive: titrer, au milieu du repas…(Stagid® 700 mg)-Pas d’hypo sauf si patient à jeun.

Sulfamides (Sulfonylurées)

Daonil®, Euglucon®, Minidiab®, Glibenese®, Glurenorm®, Unidiamicron®, Amarylle®

17

Action:

- Sécrétion d’insuline

CI:

- Insuffisance rénale (sauf Glurenorm®)

ES:

- Prise de poids- Hypo

Glinides: même mécanisme (Novonorm®) mais courte durée d’action et peut être donné en cas d’IR.

Inhibiteurs des alpha-glucosidases

Glucobay®

18

Action:

-Inhibition de l’absorption digestive des glucides

CI:

Pas connue

ES:

-Flatulences

Glitazones (Thiazolidinediones)

Actos®

19

Action:

-Réduit IR

CI:- Insuffisance hépatique, insuffisance rénale, décompensation cardiaque

ES:

-Prise de poids-Décompensation cardiaque

Signaux Endocriniens

Signaux Neuronaux

Nutriments

L’axe entéro-insulaire

ILOT de LANGERHANS

L’effet incrétine explique la réponse des cellules lors d’une charge de glucose orale vs IV

Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

Glu

co

se

pla

sm

ati

qu

e (

mm

ol/

L)

Temps (min)

C-p

ep

tid

e (

nm

ol/

L)

11

5.5

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Temps (min)02

02

Effet Incretine

Glucose oralGlucose IV

**

*

*

**

*

Mean ± SE; n=6; *p .05; 01-02 = glucose infusion time ME

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Incrétines primaires : GLP-1 et GIP

• Deux incrétines primaires ont été identifiées:–Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

•Synthétisé et libéré par les cellules L de l’iléon •Différents sites d’action: pancreas, cellules et , tractus gastro-intestinal, SNC, poumons et coeur•Action liée au récepteur

–Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)•Synthétisé et libéré par les cellules K du jéjunum•Site d’action: principalement le pancréas, les cellules ; agit aussi sur les adipocytes•Action liée au récepteur

Wei Y, et al. FEBS Lett 1995;358:219-24; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-40.Kieffer TJ. Endocr Rev 1999;20:876-91.

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Provoque une satiété et diminue l’appétit

Cellules β:Augmentent la secrétion

gluco-dépendante d’insuline

Foie : ↓ Glucagon réduit la production hépatique

de glucose

Cellules α:↓ sécrétion

postprandiale de glucagon

Estomac: Aide à réguler la vidange gastrique

Adapted from: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-20; Adapted from: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand 1997;160:413-22.; Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia 1996;39:1546-53; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-69.

GLP-1 sécrétée lors de l’ingestion d’aliments

Role gluco-régulatoire des incrétines

GLP-1 est responsable de la majeure partie de l’effet incrétine mais est rapidement inactivé par l’enzyme DPPIV

↑ Réponse des

cellules β

↓ charge de travail des cellules β

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Analogues du GLP-1

GLP-1

Exendin - 4- peptide isolé dans le venin du lézard Gila monster.- 53% d’homologie de séquence avec le GLP-1. - actions similaires à celles du GLP-1.

clivé par la DPP-IV

non clivé par la DPP-IV

Demi-vie jusqu’à 4 heures

Demi-vie de 2 minutes

GLP-1

clivé par la DPP-IV

Demi-vie de 2 minutes

Inhibiteur DPP-IV

Inhibiteur DPP-IV

Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1).

Inhibition de l’enzyme DPP-4 augmente l’activité du GLP-1

GLP-1inactif

(>80% )

GLP-1actif

repas

DPP-4

Libération intestinale de

GLP-1

GLP-1 t½ = 1–2 min

DPP-4inhibitor

422H

Q09

PM

065(

6)

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Les nouvelles approches pharmacologiques

Emergence des molécules à action incrétine (GLP-1)

- Les incrétinopotentiateurs : gliptines = inhibiteurs de la DPP-4

- sitagliptine (Januvia ®)

- vildagliptine (Galvus ®)

- saxagliptine (Onglyza ®)

-linagliptine (Trajenta ®)

- Les incrétinomimétiques :

- exénatide (Byetta ®)

- liraglutide (Victoza ®)

INCRETINES

Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines)

- Sitagliptin (Januvia®) 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j)- Vildagliptin (Galvus ®) 2 prises orales par jour(100 mg/j)- Saxagliptine (Onglyza ®) : 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j)- Linagliptine (Trajenta®): 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j)

. Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1

. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante

. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante

Þ Diminution du risque d’hypoglycémies. Tolérance ++. Effet neutre sur le poids

INCRETINES

Analogues du GLP-1:- Exenatide (Byetta®) : 2 injections s/c /jour (5 µg puis 10 µg)

- Liraglutide (Victoza ®): 1 injection s/c/jour (0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg)

. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante

. Diminue la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendanteÞ Diminution du risque d’hypoglycémies

. EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique)

. Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire)

INCRETINES

Analogues du GLP-1

-Monitoring Amylase, Lipase

-Patients à risque de pancréatite

-Titration car nausées:

-Demande de remboursement (critères:ADO + Metformine)

Years from diagnosis

b-Cell Function Declined While Insulin Sensitivity Remained Stable in Type 2 Diabetes.

Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7.

HO

MA

% b

eta

HO

MA

% s

en

sit

ivit

y

Years from diagnosis

00

40

60

80

20

2 4 60

40

60

20

0 2 4 6

Beta-cell functionInsulin sensitivity

Belfast Diet Study : Levy J et al Diabetic Medicine 1998;15:290–296.

Le passage à l’insulineest programmé !!

Evolution du diabète de type 2Echappement au traitement oral

32

33

34

« Chaque patient est unique.

Chaque cas doit être individualisé tant pour l’objectif glycémique que pour l’approche thérapeutique.

Des guidelines ne remplaceront jamais la Médecine! »

35

Merci pour votre participation

Saxaglyptine, nouvel inhibiteur DPP4 augmente les taux de GLP-1 et de GIP, diminuant ainsi les taux de glucagon et augmentant la sécrétion d'insuline1

Taux de glucose, d'insuline et de glucagon pendant une HGPO* au départ et à la semaine 24 avec Onglyza 5 mg2-3

Cellules β

Cellules a

mg/

dl

100

150

300

200

0Temps (minutes)

250

50

0m

g/dl

20

30

70

40

Temps (minutes)

50

10

040 80 120 160

60

0 40 80 120 160

Glucose Insuline

mg/

dl

40

60

120

80

Temps (minutes)

100

20

00 40 80 120 160

Glucagon

Valeurs initialesSemaine 24

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit.2. Données internes. SAXA 040. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2401-11.* Epreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale

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INCRETINO-MIMETIQUES

Analogues du GLP-1:. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glocose-dépendante

Þ Diminution du risque d’hypoglycémies. EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique). Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire)

Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines). Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1. 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j). Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante

Þ Diminution du risque d’hypoglycémies. Tolérance ++. Effet neutre sur le poids

Banting Lecture

Octet

Metabolic Defect Medications To Treat

Insulin resistance in muscle Metformin ,TZD’s (Actos)

Insulin resistance in liver Metformin ,TZD’s (Actos)

Beta-cell decline (reduced insulin secretion by the pancreas)

Sulfonylureas,Insulin,TZD’s(Actos)GLP-1 (Byetta, Victoza) DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza)

Increased free-fatty acid levels in the blood from fat cell breakdown (more insulin resistance, toxic to beta-cells)

TZD’s (?) , Insulin, GLP-1 analogs (?) (Byetta, Victoza)

Loss of incretin function from the gut GLP-1 (Byetta, Victoza) DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza)

Increased activity of alpha-cells in the pancreas (higher blood levels of glucagon increase blood glucose levels)

GLP-1 (Byetta, Victoza) DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza)

Onglyza améliore l'équilibre entre les entrées et les sorties de glucose par une voie physiologique pour contrôler l'HbA1c, la glycémie postprandiale et la glycémie à jeun1

L'homéostasie physiologique du glucose pour réduire le risque de complications diabétiques nécessite que les entrées et les sorties de glucose soient équilibrées en permanence2-4

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65. 3. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.4. Ceriello A and Colagiuri S. Diabet Med. 2008;25:1151-56.

Vaisseau sanguin

Foie

RégimeENTREE

DE GLUCOSE

SORTIE DE

GLUCOSE

Tissus périphériques

Libération d’insuline induite par le glucose

Une augmentation de laproduction d’insuline induitune augmentation de la

sortie de glucose Cellules des îlots pancréatiques

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Consensus ADA-EASD 2009(Diabetes Care 2009, 32: 1-11)

Sulfamides = glimepiride (Amarel®) ou glicazide (Diamicron®)

Modifications si HbA1c ≥ 7%Objectif < 7%

Pour obtenir un contrôle optimal de l'HbA1c, il faut un contrôle journalier de la GPP et de la GPJ – la triade du glucose1-3

1. IDF. International Diabetes Foundation. Guidelines for Postmeal Glucose. Disponible sur: http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf.

Consulté le 26 janvier 2009. 2. Monnier L, et al. Diabetes Metab. 2006;32:2S11-16. 3. Woo V, et al. Int J Clin Pract. 2008;62:1935-42.

HbA1c

Influencée par:• Production hépatique de glucose • Sensibilité hépatique à l’insuline• Exercice la veille • Repas depuis la nuit précédente• Alcool• Glycémie nocturne

Influencée par:• Glucose préprandial• Charge en glucose du repas• Taux d’incrétines• Sécrétion d’insuline • Sensibilité à l’insuline des

tissus périphériques• Diminution de la suppression

du glucagon

GPP= + GPJ

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Onglyza induit un contrôle physiologique gluco-dépendant, de la triade glucose1,2

Onglyza agit par la voie des incrétines pour contrôler la triade glucose2,3

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Ahrèn B. Expert Opin Emerging Drugs. 2008;13(4):593-607. 3. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

Réduit la glycémie avant etaprès les repas

Réduction de la production

deglucagon

Sécrétion accrue

d’insuline

Réduction de la production de

glucose

Captureaugmentée du glucose

Action prolongée des incrétines

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L'efficacité d'Onglyza pour contrôler la triade du glucose est étayée par un vaste programme de développement clinique1

Programme de développement clinique pour Onglyza1 (n=5346)

1. FDA Briefing Document. April 2009. Disponible sur: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-Bristol.pdf. Consulté le 7 mai 2009.

DT2: diabète de type 2;MET: metformine; SU: sulphonylurée; TZD: thiazolidinedione.

Tous les sujetsn=5346

n=401+ 66 OL

CV181011

Phase 3n=4250

Pharmacologie clinique n=673

Monothérapie n=832

Mécanisme d’action

n=36CV181041

Combinaison add-onn=2076

Combinaison initialeavec MET

n=1306CV181039

Sujets sainsn=583

21 études

Sujets avec DT2n=40

CV181002

Sujets avec insuffisance hépatique

n=18CV181020

Sujets avec insuffisance rénale n=32

CV181019

n=365CV181038

Add-on à la METn=743

CV181014

Add-on à une SUn=768

CV1811040

Add-on à une TZDn=565

CV181013

Phase 2bn=423

CV181008

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0

En tant que traitement additionnel à la metformine seule, Onglyza 5 mg réduit significativement l'HbA1c, la GPP et la GPJ par rapport au placebo1,2

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55. 2. Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

Varia

tion

moy

enne

aju

stée

à 2

4 se

mai

nes

de l’

HB

A1c

par

rapp

ort à

la

vale

ur in

itial

e (%

)

HbA1c

-0,7

-0,5

-0,3

-0,1

-0,8

-0,2

-0,4

-0,6

0,2

-60

-40

-20

-70

-10

-30

-50

0

10

Varia

tion

moy

enne

à 2

4 se

mai

nes

par r

appo

rt à

la v

aleu

r ini

tiale

(m

g/dl

)

GPP GPJ

0,1

0

-0,7%

Metformine +Placebo (n=175)

+0,1%

Metformine +Onglyza 5 mg

(n=186)

P<0,0001∆= -0,8%

IC à 95% =-1,0, -0,6

Metformine+ Placebo

Metformine +Onglyza 5 mg

Metformine +Onglyza 5 mg

Metformine+ Placebo

(n=176)

+1mg/dl

-22mg/dl

(n=187)(n=155)(n=135)

-18mg/dl

-58mg/dl

P<0,0001∆= -40

IC à 95%=-56,4, -24,1

P<0,0001∆= -23

IC à 95%=-30,3, -16,3

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0

Ajouté à la metformine seule, Onglyza aide davantage de patients à atteindre l'HbA1c cible (<7%) que le placebo associé à la metformine1

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55.

Patie

nts

atte

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24

(%)

10

20

50

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Metformine +Placebo

Metformine +Onglyza 5 mg

40

17%

44%P<0,0001

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Onglyza induit des réductions plus importantes de l'HbA1c chez les patients présentant une HbA1c initiale plus élevée lorsqu'il est ajouté à une monothérapie par metformine1

1. Données internes. SAXA 034. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

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à 2

4 se

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nes

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)

-0,8

-0,4

HbA1c initiale≥9%

-0,2

-0,6

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0,2

-1,0%

0

-0,2%

Metformine + Placebo Metformine + Onglyza 5 mg

(n=31) (n=30)

∆= -0,8%IC à 95%=-1,33, -0,65

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†P < 0.0001; ‡P = 0.035

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(%)

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

Toutes complications diabétiques

21%

Décès liés au diabète

14%

Mortalité toutes causes

14%

Infarctus du

Myocarde

43%

Complications artérielles

périphériques

37%

Complications micro-

vasculaires

Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS: Données observationnelles pour 1% de diminution des taux d’HbA1c

–55

†

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Ajouté à la metformine en monothérapie, Onglyza procure un contrôle glycémique soutenu jusqu'à 102 semaines par rapport au placebo1

DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA). Données internes. SAXA 054. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

HbA

1c m

oyen

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OC

F %

)

7,2

7,4

7,8

4

8,2

Semaines

8,4

7,6

8 12 20 30 37 50 63 76 89 102

Onglyza 5 mg + Metformine (n=191)

Placebo + Metformine (n=179)

∆= -0,7

∆= - 0,8

8,0

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Les actions de la metformine et d'Onglyza sont complémentaires pour restaurer l'équilibre entre les entrées et les sorties de glucose1-4

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55. 2. Ahrén B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13(4):593-607.3. Krentz AJ and Bailey CJ. Drugs. 2005;65(3):385-411. 4. Fonseca V. Curr Med Res Opin. 2003;19(7):635-41.

Onglyza 5 mg(Inhibiteur de la DPP-4)

Metformine(Biguanides)

↑Sécrétion d’insuline

↓Sécrétion de glucagon

↓GPP

↓GPJ

↓Production hépatique de glucose

↑Sensibilité à l’insuline

↓Absorption intestinale du glucose

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Sécurité/Tolérance

Onglyza a un profil de sécurité et de tolérance favorable chez un large éventail de patients

atteints de diabète de type 2

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Le profil d'efficacité, de tolérance et de sécurité d'Onglyza a été étudié dans un grand nombre de groupes de patients1,2

Les patients traités avec Onglyza comportent:1-3

• Des patients âgés1*

• Des patients de diverses ethnies2

• Un large évental d’HbA1c initiale2

• Des patients avec insuffisance rénale1

• Des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée et sévère1

• Des patients avec maladie CV préexistante1,3✝

• Des patients avec complications microvasculaires liées au diabète3

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Données internes. SAXA 047. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. 3. FDA Briefing Document. Avril 2009. Disponible sur: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-Bristol.pdf. Consulté le 7 mai 2009. M

E 4

22H

Q09

PM

065(

6) -

NS

188

3-06

-10

Patients at risk

Control 1251 935 860 774 545 288 144 123 102 57

All saxagliptin 3356 2615 2419 2209 1638 994 498 436 373 197

All saxagliptin

Contrôle

Time to onset of first primary Major Adverse Cardiovascular Event (MACE)

0 24 37 50 63 76 89 102 115 1280

1

2

3

4

5

Weeks

Fir

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dve

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)

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder09. Accessed on 7th July 09.

Cardiovascular events:Saxagliptin controlled Phase 2b/3 pooled population

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Aspect pratique

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Onglyza 5 mg une fois par jour est une addition pratique et flexible à un traitement par metformine pour un large éventail de patients adultes1

Dose initiale et d’entretien de 5 mg

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit.

A n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas1

5 mg une fois par jour en association avec la metformine

5 mg

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Conclusions

• Saxagliptin – Action efficace sur les 3 paramètres glycémiques (triade) et meilleur

contrôle de l’HbA1c3-4

– Maintien du contrôle de l’HbA1c dans le temps2

– A un profil de sécurité et de tolérabilité favorable (faible risque d'hypoglycémie; pas d’incidence apparente sur le poids) 1

– Simplicité au quotidien: 1 prise par jour, n’importe quand, pendant ou en dehors des repas1

– Dans une méta-analyse d’études cliniques en phase 2/3 (n=3356), Onglyza n’était pas associé à un risque augmenté d’évènements cardiovasculaires. Le rapport bénéfice/risque CV à long terme avec Onglyza est encore en évaluation1

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit.2. DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA)3. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55. 4. Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca

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Onglyza convient comme traitement additionnel pour les patients chez lesquels une monothérapie par metformine, sulphonylurées ou glitazones se solde par un échec1-4

Approche par paliers des thérapies hypoglycémiantes en cas de diabète de type 2 – options thérapeutiques1-3

1. NICE, Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. Disponible sur: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87NICEGuideline.pdf. Consulté le 12 juin 2009.2. NICE, Type 2 diabetes, Quick Reference Guide. Disponible sur: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87QuickRefGuide.pdf. Consulté le 3 juillet 2009.3. UK NICE Guidelines 2009. Disponible sur http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87ShortGuideline.pdf. Consulté en juin 2009.4. German Diabetes Association (DDG). http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_Dm_Typ2_Update_2008.pdf. Consulté le 24 avril 2009.

Metformine Sulphonylurée

Sulphonylurée Thiazolidinedione

Ajouter à la metformineAjouter à une sulphony-urée

Gliptine

Ajouter à la metformineAjouter à une sulphony-urée

Approche habituelle

Alternatives

Envisager en première ligne:

Envisager en seconde ligne:

Directives NICE pour les gliptines

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Cas Clinique 1

• Femme de 58 ans, laveuse de vitre• Prise de poids de 4 kgs en 6 mois• DT2 depuis 11 ans, coronaropathie stable stentée• IMC 31 kg/m2 • Traitement:

– Glucophage 500 2 X– Zocor 20 mg– Tritace 5 mg– Plavix 1 X

Cas clinique 1

• TA 145/90• FC 80 régulière• Reste sp• Biologie:

– CT 264 mg/dl– LDLc 134– TG 298– HbA1c 9,3%– Microalbuminurie 275 mg/24h

ATTITUDE THERAPEUTIQUE?

Cas Clinique 2

• Homme de 67 ans, retraité, bricoleur• Perte de poids de 8 kgs en 6 mois, syndr PUPD• DT2 depuis 17 ans, coronaropathie stable • IMC 24 kg/m2 • RD + (prépoliférante)• Traitement:

– Glucophage 850 2 X– Crestor 10 20 mg– Lipanthyl Nano– Vasexten 20 mg – Cardioaspirine 1 X

Cas clinique 2

• TA 130/80• FC 64 régulière• Reste sp• Biologie:

– CT 156 mg/dl– LDLc 97– TG 154– HbA1c 10%– Microalbuminurie 113 mg/24h

ATTITUDE THERAPEUTIQUE?

Résumé Caractéristique du Produit

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Onglyza 5 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate). Excipient : chaque comprimé contient 99 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé rose, biconvexe, rond, portant l’impression à l’encre bleue «5» d’un côté et «4215» de l’autre côté. 4. DONNEES CLINIQUES4.1 Indications thérapeutiques En association. Onglyza est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie : • en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie • en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée • en association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée.4.2 Posologie et mode d’administration. Posologie En association La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois par jour en association avec la metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant. L’efficacité et la tolérance de saxagliptine en trithérapie orale en association avec la metformine et une thiazolidinedione ou en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant n’ont pas été établies. Populations particulières Patients insuffisants rénaux. Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. L’expérience des essais cliniques avec Onglyza chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent, l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Patients insuffisants hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’âge uniquement. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir également rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique. Compte-tenu de l’absence de données d’efficacité et de tolérance, Onglyza n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. Mode d’administration Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas à n’importe quel moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Il ne doit pas prendre une double dose le même jour. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Général. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique. La saxagliptine n’a pas été étudiée en association avec l’insuline. Insuffisance rénale L’expérience des essais cliniques avec la saxagliptine chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique. La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants. Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour entraîner des hypoglycémies. C’est pourquoi une dose plus faible de sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afin de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association avec Onglyza. Réactions d’hypersensibilité. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Sujets âgés. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

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Troubles cutanés. Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Bien qu’une augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des essais cliniques, l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète. Des cas d’éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un évènement indésirable d’Onglyza (section Effets indésirables). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. Insuffisance cardiaque. L’expérience chez les patients insuffisants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n’y a pas d’expérience dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV. Patients immunodéprimés. Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients atteints d’un syndrome de l’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le programme clinique d’Onglyza. Par conséquent, l’efficacité et le profil de tolérance de la saxagliptine n’ont pas été établis chez ces patients. Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4. L’utilisation d’inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peuvent réduire l’effet hypoglycémiant d’Onglyza (voir section Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Lactose. Le comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pasprendre ce médicament. 4.5 Effets indésirables Un total de 4 148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3 021 patients traités par Onglyza ont été randomisés dans 6 études cliniques d’efficacité et de tolérance, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets d’Onglyza sur le contrôle de la glycémie. Dans une analyse poolée, l’incidence globale d’événements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement en raison d’événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %). Les effets indésirables rapportés (indépendamment de l’évaluation de causalité par l’investigateur) chez au moins ≥ 5% des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez ≥ 2% de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1% plus fréquemment comparé au placebo sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou Très rare (<1/ 10 000), non connue (ne pouvant être estimée selon les données disponibles). Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables par classe de système d’organes En plus des effets indésirables décrits ci dessus, des évènements indésirables secondaires ont été rapportés indépendamment d’une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez les patients traités avec Onglyza incluent une hypersensibilité (0,6% versus 0 %) et une éruption cutanée (1,4% versus 1%) par comparaison avec le placebo. Les évènements indésirables, considérés par l’investigateur comme au moins possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport au contrôle, sont décrits ci dessous. En monothérapie: étourdissements (fréquent) et fatigue (fréquent). En association à la metformine : dyspepsie (fréquent) et myalgie (fréquent). En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide): fatigue (peu fréquent), dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent). En association initiale avec la metformine: gastrite (fréquent), arthralgie (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent). Tests biologiques Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des évènements indésirables biologiques a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant traitement d’environ 2 200 cellules/μL, une diminution moyenne d’environ 100 cellules/μL a été observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre moyen de lymphocytes est resté stable lors d’une administration quotidienne allant jusqu’à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n’ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au placebo n’est pas connue. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG - Bristol-Myers Squibb House - Uxbridge Business Park - Sanderson Road - Uxbridge - Middlesex - UB8 1DH - Royaume-Uni 6. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/09/545/001, EU/1/09/545/002, EU/1/09/545/003, EU/1/09/545/004, EU/1/09/545/005, EU/1/09/545/006, EU/1/09/545/007, EU/1/09/545/008, EU/1/09/545/009, EU/1/09/545/010 7. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 8. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Octobre 2009. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de L’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu/.

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Onglyza est bien toléré lorsqu'il est utilisé seul ou ajouté à des monothérapies par metformine, sulphonylurée ou glitazone1-5

L'incidence des événements indésirables fréquemment rapportés avec Onglyza est similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo1,6

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2401-11. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55. 4. Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4810-9. 5. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(9):1395-406. 6. Données internes. SAXA 038. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

Pourcentage de patients (%)

Onglyza 5 mg(n=882)

Placebo(n=799)

Infection respiratoire supérieure 7,7% 7,6%

Infection urinaire 6,8% 6,1%

Céphalée 6,5% 5,9%

Sinusite 2,6% 1,6%

Vomissements 2,3% 1,3%

Gastro-entérite 2,3% 0,9%

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Onglyza est associé à une fréquence d’hypoglycémie similaire au placébo et n’a pas d’influence apparente sur le poids corporel1

Un traitement additionnel par Onglyza n'induit pas de modifications, sinon des modifications minimes, du poids et le risque d'événements hypoglycémiques est similaire au placebo1-4

1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Hermansen K, Mortensen LS. Drug Safety. 2007;30:1127-42. 3. Levetan C. Curr Med Res Opin. 2007;23(4):945-52. 4. FDA Briefing Document. April 2009. Disponible sur: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-Bristol.pdf. Consulté le 7 mai 2009.

Risque Metformine (biguanides) Sulphonylurées Metglitinide

Inhibiteurs de l’alpha-

glucosidase Glitazones Insuline Analo-gues

de la GLP-1Inhibi-teurs de la DPP-4

Hypoglycémie

Augmentation du poids corporel

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