Données Récentes ETV - SAHGEED

1

Données Récentes ETV Symposium BMS

Congrès National

Hépato-Gastroentérologie

9-10 Décembre 2009 Alger HCA N.DEBZI

Clinique Médicale

CHU MUSTAPHA ALGER

2

Agenda

1 )Données d’efficacité d’Entecavir à long terme

2 )Données de résistance

3) Données d’histologie à long terme avec Entecavir

4) Post-AASLD

Lampertico update

Gish :perte AgHbs

5)Conclusion

3

Agenda




4) Post-AASLD

lampertico update

gish :perte AgHbs

5)Conclusion

4

Caractéristiques des patients en phase III dans les études

ETV

27

19 31

10

13

ETV-022 Cohort

HBeAg(+), (N=354)

ETV-027 Cohort

HBeAg(-), (N=325) Efficacy

Evaluable Cohort

Number in cohort, n (%) 41 (72%) 16 (28%) 57

Age, mean (years) 35 44 40

Male (%)

Race: Asian (%)

Non-Asian (%)

77

58

42

76 38

62

82 67 33

HBV DNA mean (log10 copies/mL)

9.62 7.60 9.40

ALT, mean (U/L) 140 141 142

HBV genotype (%)

A

B

C

D

Other

10

14

18 48

10 18

27 33

13

12

Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.

5 5

Patients avec

HBV DNA <300 copies/mL à 5 ans

0

20

40

60

80

100

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

en

ts (

%)

HB

V D

NA

<300 c

op

ies/m

L

55%

Year 1

83%

Year 2

89%

Year 3

67%

n = 236/354

Year 4

91%

80/146 116/140 116/131 98/108

Year 5

88/94a

94%

Year 1

ETV-022 HBeAg(+) ETV Long-term Cohort (ETV-022→ETV-901)

a 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)

Han S, et al

Poster 893

6

Agenda




4) Post-AASLD

lampertico update

gish :perte AgHbs

5)Conclusion

7

LVD1

ETV*5

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Taux de résistance à 6 ans chez des

patients naïfs sous analogues

nucleos(t)ide

§ Patients with HBV DNA ≥400 copies/mL at Week 72 could add FTC to TDF; therefore resistance to TDF monotherapy after 72

weeks cannot be fully ascertained5,6 * Cumulative probabilities of resistance taken; † Naïve HBeAg (+) ; ‡ Naïve HBeAg(-); N/A not available

Year 3

1.2%

–

55%

11%

Year 4

1.2%

–

–

71%

18%

Year 2

<1%

0%§

46%

3%

25%

Year 1

<1%

0%

23%

0%

5%

Year 5

–

–

80%

29%

1.2%

Year 6

–

–

–

–

1.2% 6

72

Weeks

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al.

AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–

26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

–

8

Agenda




4) Post-AASLD

lampertico update

gish :perte AgHbs

5)Conclusion

9

Caractéristiques des patients en phase III dans les études

ETV

27

19 31

10

13

ETV-022 Cohort

HBeAg(+), (N=354)

ETV-027 Cohort

HBeAg(-), (N=325) Efficacy

Evaluable Cohort

Number in cohort, n (%) 41 (72%) 16 (28%) 57

Age, mean (years) 35 44 40

Male (%)

Race: Asian (%)

Non-Asian (%)

77

58

42

76 38

62

82 67 33

HBV DNA mean (log10 copies/mL)

9.62 7.60 9.40

ALT, mean (U/L) 140 141 142

HBV genotype (%)

A

B

C

D

Other

10

14

18 48

10 18

27 33

13

12


10

Evaluation de l’efficacité histologique :

Baseline

Biopsy

Week 48

(Year 1)

Week 96

(Year 2)

Week 144*

(Year 3)

Week 192†

(Year 4)

Week 240†

(Year 5)

Week 288†

(Year 6)

Week 336 †

(Year 7)

Biopsy (optional) Biopsy

Time on ETV


*Week 144 (+24 weeks) † (±24 weeks)

Nucleoside-naïve

patients from:

ETV-022

HBeAg(+)

ETV-027

HBeAg(-)

Etude 901 • Minimum de 3 ans sous ETV

• PBH à l’inclusion et à long terme

• Knodell necroinflammatory score of ≥2 à l’inclusion

11

PBH (n=57) les différentes évaluations

4 1

6

45

1 0

10

20

30

40

50

60

144 (Year 3)

192 (Year 4)

240 (Year 5)

288 (Year 6)

336 (Year 7)

Week (Year) of biopsy

Nu

mb

er

of

bio

psie

s


12

Répartition en fonction du score nécrotico-

inflammatoire de Knodell

à l’inclusion ,1an , 3 et 7 ans

n=57

Knodell

necroinflammatory

Score

0–3

4–6

7–9

10–14

Missing

Pati

en

ts (

n)

0

10

20

30

40

50

60

Baseline Week 48 Long-term


13

Répartition en fonction du

Ishak score de fibrose

à l’inclusion , 1an , 3 et 7 ans

Ishak

fibrosis score

1

2

3

4

5

6

Missing

0

n=57

Pati

en

ts (

n)

10

20

30

40

50

60

Baseline Week 48 Long-term* 0


14

Amélioration histologique à long terme chez la

majorité des patients (96%) traités par ETV

Histological improvement*

* ≥2-point decrease in Knodell necroinflammatory score and no worsening of

Knodell fibrosis score compared to baseline.

‡ Median time of long-term biopsy: 280 weeks (range: 144–316 weeks).

73%

96%

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts (

%)

0

20

40

60

80

100

Week 48 Long-term‡

41/56† 55/57

Improvement in Ishak fibrosis score

(≥1-point decrease)

32%

88%

0

20

40

60

80

100

Week 48 Long-term‡

18/56† 50/57 P

rop

ort

ion

of

pati

en

ts (

%)

† One patient had an inadequate Week 48 biopsy.


15

• 10 patients à l’inclusion avaient une fibrose avancée/cirrhose (Ishak fibrosis score=4, 5 or 6)

– Tous les patients ont eu une amélioration du score Ishak fibrosis (amélioration ≥1-point )

– 4 patients avaient une cirrhose à la PBH , tous ont amélioré le score d’Ishak de fibrose

• L’amélioration moyenne du score Ishak de fibrose était de moins 3 points( -1 to -4)

Réversibilité de la fibrose avancée/cirrhose


16

Agenda




4) Post-AASLD

Lampertico update

Gish :perte AgHbs

5)Conclusion

17

Entecavir chez les patients atteints d’hépatite

chronique B Naïfs d’analogues : Efficacité à

long-terme : Etude multicentrique chez 376

patients

P. Lampertico1, M. Viganò1, F. Facchetti1, E. Minola2, O. Fracassetti2, F. Suter2, S.

Zaltron3, M. Puoti3, G. Carosi3, G. Gubertini4, C. Magni4, G. Rizzardini4, A. Testa5, G.

Antonucci5, E. Fatta6, S. Fargion6, P. Del Poggio7, B. Coco8, M. R. Brunetto8, M.

Andreoletti9, A. Colli9, M. Fasano10, T. A. Santantonio11, G. Colloredo12, Luisa Pasulo13,

S. Fagiuoli13, F. Fumagalli Maldini14, M. Milanese14,Natalia Terreni15, Giancarlo Spinzi15,

M. Quagliolo16, M. Borzio16, G. Lunghi17, M. Pozzi18, R. Soffredini1, M. Colombo1

18

Patients et Méthodes

Etude Cohorte retrospective/prospective ,

multicentrique (16 centres italiens)

Patients 376 patients consécutifs naïfs d’analogues

Inclusion : 2007-2008

Traitement ETV 0.5 mg

Follow-up 21 mois (5-30)

Bio Mol : HBV-DNA (LLQ 12 U/mL)

ETV-resistance (INNO-LiPA HBV DR V2-3)

Monitoring: Tous les 3 mois

19

Critères d’évaluation

Efficacité - Réponse virologique (HBV DNA <12 U/ml)*

- Non réponse primaire (pas de diminution <1 log à S 12 )*

- Réponse virologique partielle (HBV DNA positif à S 48)*

- Rebond virologique (> 1 log HBV DNA vs nadir)

- ETV resistance (rt180, 184, 202, 204, 250)

- Séroconversion HBeAg/HBsAg

- Normalisation des ALT (< ULN)

- CHC , survie

Tolérance - Effets indésirables

* EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009

20

Caractéristiques cliniques et

virologiques à l’inclusion

Nombre 376

Age 58 (18-82)

Sexe 283 (75%)

HBeAg negative 314 (84%)

HBV-DNA, log U/ml* 6.0 (1.5-9)

ALT, U/ml* 92 (11-2441)

Genotype D 101/125 (81%)

Cirrhose 178 (47%)

BMI > 25 154/339 (45%)

Maladies associées 204 (55%)

* Median (range)

21

0

20

40

60

80

100

0%

6

73%

Pati

en

ts %

87%

18 12

Réponse virologique à M 24

(HBV DNA < 12 U/ml)

94%

Baseline

359 376 335 246 Patients on f-up

96%

120

Months 24

3 (1%) patients had a Primary Non Response at week 12

22

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months

Patients

still at risk

108 26 2

Probabilité de la réponse virologique en fonction de

la charge virale à l’inclusion

100%

DNA <5 log

100%

0 0

199 119 23 5 0

* Kaplan-Meier estimates

DNA 5-8 log

DNA >8 log

80%

64 49 23 8 2

P<0.0001

24

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Patients:

- at risk

Séroconversion – Ag HBe

65 59 44

38%

23 - on f-up 65 60 53 38 18

6

20%

25

Perte de l’AgHBsAg et Ag HBs quantitatif

Pa

tie

nts

(%

) 0

20

40

60

80

100

21%

70%

9%

Decreased*

(>0.5 log)

Unchanged

(± 0.5 log)

Increased

(> 0.5 log)

N=15 N=49 N=6

Decline of qHBsAg (n=79 )

*3 patients cleared HBsAg

2 patients with HBsAg < 10 IU/ml

Pa

tie

nts

(%

)

0

2

4

6

8

10

1.6%

6%

0.6%

All

(n=376)

HBeAg pos

(n=65)

HBeAg neg

(n=311)

N=6 N=4 N=2

HBsAg loss*

*4 patients seroconverted to anti-HBs

and stopped ETV

* HBV DNA as IU/ml detectable at week 48 (EASL 2009 HBV guidelines)

** TDF + ETV combo

*** INNOLiPA performed in 10 pts (DNA > 100 U): 1 had a rtM204I as a minor population

38/335 (11%) had a Partial Virological Response: HBV DNA 2.9 (1.1-5.5) log IU/ml

30 patients had >6 month follow-up

Week 48 Week 72 Week 84

HBV DNA* No. Pts TDF rescue** HBV DNA undetectable

13-100 7 (23%) no 6 (86%) 7 (100%)

101-1000 8 (27%) no 3 (37%) 4 (50%)

>1000 15 (50%)

no (8)

yes (7)

0 (0%)

5 (60%)

1 (12%)

5 (60%)

Réponse virologique partielle * à S 48

29

ADN VHB

négatif

Seroconversion

HBe

Seroconversion

HBs

1 3 2

HBsAg SEROCONVERSION HBs

LE CHAMPION DES CRITÈRES

30

HBV DNA < 400 copies/mL 87%

0

20

40

60

63%

73%

IFN PEG a2a

+ placebo

IFN PEG a2a

+ LAM LAM

7%

IFN PEG a2a

+ placebo

IFN PEG a2a

+ LAM LAM

20% 19%

30

10

50

Fin Tx S24 post-Tx

70

80

Marcellin et al. NEJM 2004

31

HBs - Séroconversion

HBs

NÉGATIVATION ET

SÉROCONVERSION HBs

3% 4% 3% 2% 0% 0%

Marcellin et al. NEJM 2004

32

36 31

6 mois

3 ans

0

10

50

ALAT N AgHBs

négatif

Pati

en

ts (

%)

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-

NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3

ANS

30

20

40

4 8

n=177 n=116

ADN VHB

<400 cp/mL

19

18

Marcellin et al. Gastroenterology 2009

33

Robert Gish1, Ting-Tsung Chang2, Ching-Lung Lai3, Robert de Man4, Fred

Poordad5, Dong Xu6, Helena Brett-Smith6, Melissa Harris6, Uchenna Iloeje6,

Hong Tang6

1Division of Hepatology and Complex GI, Physicians Foundation California Pacific Medical Center, San Francisco, California, USA 2National Cheng Kung University Medical College, Tainan, Taiwan

3Department of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China 4Erasmus Medical Center, University Hospital Rotterdam, The Netherlands

5Department of Hepatology and Liver Transplantation, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California, USA 6Bristol-Myers Squibb Company, Research & Development, USA

Abstract # 388

Perte de l’Ag HBs chez les patients HBeAg(+) ,

naïfs d’analogues après traitement par

Entecavir ou Lamivudine:

Evaluation des Génotypes

34

Introduction

• Le taux de disparition spontanée de l’Ag HBs est estimée

0.5% à 1.7% par an

• Ce taux varie en fonction des populations

• Au cours de la phase III de l’ étude ETV-022, 5.1% des

patients Ag Hbe + traités par ETV ont eu une disparition

de l’Ag Hbs à S 120

• Dans ce travail il a été evalué la perte de l’Ag Hbs en

fonction des génotypes du VHB

35

Méthodes

• L’ Ag HBs a été recherché régulièrement durant le traitement et le suivi par la méthode Abbott AxSYM microparticle enzyme immunoassay

• La perte de l’Ag Hbs est affirmée sur 2 mesures consécutives durant le traitement .

36

Characteristics

Patients With Confirmed HBsAg

Loss

N=28

Patients Without Confirmed

HBsAg Loss

N=681

Male (%) 23 (82%) 512 (75%)

Asian (%) 4 (14%) 402 (59%)

Caucasian (%)

22 ( 79%) 259 (38%)

Mean viral load (log10 copies/ml) 9.8 9.6

Knodell necroinflammatory score (mean) 9.1 7.7

Serum ALT (U/L) (median) 163 101

Genotype, %

A

B

C

D

26

21

29

12

54

11 4 4

25

11

54

Caractéristiques cliniques et virologiques des patients avec et sans perte de l’ Ag Hbs à S 120 .

37

With confirmed

HBsAg loss

ETV LVD

N=18 N=10

Without confirmed

Ag Hbs Loss

Male (%) 14/18 (78) 9/10(90) 512(75)

Mean age, years 40 36 34.8

Asian (%)

Caucasian (%)

3/18 (17) 1/10 (10)

14/18 (78) 8/10 (80)

402 (59)

259 (38)

Mean viral load (log10 copies/mL) 9.6 10.2 9.6

Median ALT (U/L) 159.5 178 101

Knodell necroinflammatory score 9.1 9.0 7.7

Caractéristiques cliniques des patients avec perte et sans perte de l’Ag Hbs à S 120

38

Figure 1. HBsAg loss by week 120 n/N (%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

A B C D F Other Total

ETV

LVD

Genotype

% w

ith

HB

sA

g l

oss

% de patients avec perte de l’ Ag Hbs à S 120 selon le génotype et le traitement administré

8.4%

7.1%

2.9%

1.3% 0.9%

0%

13.5%

4.1%

10%

0% 0% 0%

5.1%

2.8%

A B C D F Total

8/94 7/100 2/68 1/77 1/111 0/90 5/37 2/49 2/20 0/12 0/24 0/27 18/354 10/355

Other

39

Le traitement séquentiel du VHB

AASLD 2009 – Fung J., Hong Kong, Abstract 433 actualisé

Ces résultats préliminaires suggèrent que

ce traitement séquentiel pourrait être efficace

sous réserve d’une surveillance virologique

rigoureuse et d’une observance optimisée

ETV 0,5 mg/j > 6 mois

ADN-VHB < 12 UI/ml

et ALAT normales

50 patients ETV 0,5 mg/j

25 patients

LAM 100 mg/j

25 patients

Suivi 48 semaines

↑ ALAT = 0 %

Rebond ADN-VHB = 0 %

Suivi 48 semaines

↑ ALAT = 0 %

Rebond ADN-VHB = 12 % (n = 3)

1. ADN-VHB = 23 UI/ml à S12



→ LAM remplacé par ETV 0,5 mg/j

ADN-VHB < 12 UI/ml à S48 (3/3)

Cette stratégie pourrait être intéressante pour les pays où l’accès

aux analogues de 2e génération est limité du fait de leur coût

40

Combinaison entecavir + tenofovir

• Suivi multicentrique ouvert de 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec

antigène HBe négatif multirésistants ou répondeurs partiels à des traitements précédents

par analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, traités par

la combinaison ténofovir (245 mg/j) et entécavir (1 mg/j)

AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé

TDF + ETV

Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001)

102

105

107

109

1011

AD

N

VH

B

(c/m

l)

Seuil de détection

0

(n = 39)

3

(n = 37)

6

(n = 28)

9

(n = 22)

12

(n = 19)

15

(n = 16)

18

(n = 10) Durée (mois)

1

1

4

6

6

8

5

7

1 16

6

8

5

1

1

1

3

5

19 17

4

1

17

1

1

16 10

41

Agenda




4) Post-AASLD

lampertico update

gish :perte AgHbs

5)Conclusion

42

Conclusions

• Efficacité virologique : Réduction de plus de 90% de la

Charge virale .

• Données de résistance à 6 ans = 1%

• Amélioration histologique à long terme

Amélioration des lésions nécrotico-inflammatoires et du

score de fibrose

• Chez les répondeurs partiels : Suppression de la charge

virale : Association ETV - TDF

• 5% des patients traités par ETV présente une perte de

l’Ag Hbs , patients Génotype A –D , 9.8% (13/132) ETV

/ 6% (9/150) LAM

43

Documents

Données Récentes ETV - SAHGEED