Guérir à coût contrôlé… - SAHGEED

« Guérir à coût contrôlé… »

Quelles Chimiothérapies pour quel bénéfice

dans les cancers digestifs…

ou quid du rapport coût/efficacité

Philippe Rougier

Service d’Oncologie Digestive

Hôpital Européen Georges Pompidou

[email protected]

UVSQ University

of Versailles

Saint Quentin

en yveline

mailto:[email protected]

Généralités sur la chimiothérapie

des Cancers Digestifs (CD)

• Un développement

récent et progressif

• Une complémentarité

HGE / Oncologues

• Une multidisciplinarité

indispensable

La chimiothérapie des Cancers Digestifs

Une multidisciplinarité indispensable +++

1. Le Chirurgien « guéri » …même les métastases … mais dans la vraie vie relativement rarement.

2. L’HGE oncologue digestif ou l’oncologue médical augmentent les taux de guérison par les CT adjuvantes et péri-opératoires (+ 30 à 40%) dans tous les CD.

3. Le diagnostic anapath et moléculaire est incontournable…

4. Le radiologue => bilan diagnostic et d’extension et les gestes locaux (Rx interventionnelle: CE, RF…).

5. En cas de douleurs => équipe de la douleur ou des soins de support et palliatif.

concept de multidisciplinarité

=> RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire)

La prise en charge des patients :

doit être pluridisciplinaire et

de plus en plus spécialisée


Une complexité croissante et des coûts variables

! • Nombreuses options thérapeutiques

– Adjuvant ou palliatif ?

– Résécabilité des M envisageable ou non ?

– Monothérapie 5FU vs polychimiothérapie ?

• A adapter aux patients

– Quelles sont leurs demandes ?, Pauses ?

– Quel objectif, quel projet de soin ?

• A coûts variables selon les situations

– Directs: prix des produits…

– Indirects: hospitalisation, soins de support induits, déplacements, arrêts de travail…




– La résécabilité peut-elle être facilitée ?

– Veut-on privilégier la palliation ?


• Stratégies a adapter aux patients



• Coûts variables selon les tumeurs et les stades


– Indirects: hospitalisation, soins de support induits,

déplacements, arrêts de travail…

•Augmenter l’index thétapeutique +++

•Quel index ?

Efficacité qualité de vie

Toxicité dépression




– La résécabilité peut-elle être facilitée ?

– Veut-on privilégier la palliation ?


• Stratégies a adapter aux patients



• Coûts variables selon les tumeurs et les stades


– Indirects: hospitalisation, soins de support induits,

déplacements, arrêts de travail…

– Exprimés en « coût par année de vie gagnée » ?

•Augmenter l’index thétapeutique +++

•Quel index ?

Efficacité qualité de vie

Toxicité dépression

• Coût des produits

• Coût des protocoles

Les cancers digestifs: guérir à coût controlé

est-ce possible ?

…des coûts hétérogènes

• Coût des produits

• Coût des protocoles

Coût des produits ?

De 20 à 700 € par jour ! Prix par flacons :

- 5-FU 1000 mg : 1,2 €

- Folinate de calcium 200 mg : 3,6 €

- Irinotécan 500mg : 204 €

- Oxaliplatine 200mg : 49 €

- Gemcitabine 1000mg : 48 €

- Cisplatine 250mg : 3,4 €

- Taxoter 80mg : 686 €

- Navelbine 50mg : 23,4 €

Origine: pharmacie hospitalière HEGP, 11-2010

Coût des protocoles ?

Prix par protocoles pour 1,8 m² qui comprend l'ensemble des traitements annexes :

- LV5FU2* : 96 € /mois**

- FOLFOX* : 172€ /mois

- FOLFIRI* : 357€ /mois

- LV5FU2*-CDDP : 57€ /mois

- GEMOX : 266€ /mois

- GEMZAR-Cisplat : 184€ /3 semaines

* Sans le coût du perfuseur ; ** 40 € si acide folinique bolus 40mg/m2

Origine: pharmacie hospitalière HEGP, 11-2010


est-ce possible

• Les cancers colorectaux

– Adjuvant

– palliatif

• Les cancers gastriques

• Les cancers du pancréas

Les CCR 20 années de progrès.

• Le pronostic des CCR à été transformé par le développement des tts chirurgicaux et médicaux,

• La survie des CCR non métastatiques a augmenté de 20% en 30 ans

• La survie des CCR métastatiques a augmenté de 150% en 20 ans

• …Mais

• le coût des traitements augmente # 20% par an

• l’enveloppe financière est bridée en France depuis avril 2009 (+ 10% par an)

• un contrôle de la pertinence des prescriptions et du respect des RBU est organisé

Les tt adjuvants / 5FU => augmentation des taux

de guérisons des CC (méta-analyse sur 20,898 pts)

Stage II CC Stage III CC

Sargent D, et al. JCO 2009

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

OS

esti

mate

p=0.026

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Follow-up time (years)

Surgery alone

8-year OS rate (95% CI): 66.8%

(63.7% to 70.0%)

Surgery + FU-based chemotherapy


(69.3% to 75.2%)

p<0.0001

Surgery alone


(39.9% to 45.7%)

Surgery + FU-based chemotherapy


(50.2% to 55.9%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Follow-up time (years)

CC=colon cancer

OS=overall survival

OS

esti

mate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

+10% +5,4%

Survie à 6 ans : Stade II & Stade III

Data cut-off: January 2007

FOLFOX4 stage II

LV5FU2 stage II

FOLFOX4 stage III

LV5FU2 stage III

Overall survival (months)

Pro

bab

ilit

y

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

0 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 96 72 78 84 90

HR [95% CI]

Stage II 1.00 [0.70–1.41]

Stage III 0.80 [0.65–0.97]

0.1%

4.2%

p=0.996

p=0.029

André et al. J Clin Oncol. 2009

MOSAIC 2009

Synthèse: 3 essais positif (phases III) en faveur de

FU + Oxaliplatine / FU : un gain de # 3,5%

Δ 3y DFS Δ 5y DFS Δ 5-6y 0S

Mosaic + 5.3% + 5.9% + 2.5%

HR 0.84

(median FU:82 mths)

C-07 + 4.3% + 5.2% + 4.2%

HR 0.85

(median FU: 67 mths)

Xelox + 4.5%

+ 6.3%

+ 3.4%

HR 0.85

(median FU ?)

Years

No benefit of

chemotherapy

Cured by

chemotherapy

Cured by surgery

already

TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade III

Quel bénéfice ??

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

exp

osed

to to

xic

ity

Surgery

alone

Surgery plus

Chemotherapy

15%

%

Dis

ease F

ree

Su

rviv

al

60%

20%

20%

15%

Years

No benefit of

chemotherapy

Cured by

chemotherapy

Cured by surgery

already

TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade III

Quel bénéfice ??

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

exp

osed

to to

xic

ity

Surgery

alone

Surgery plus

Chemotherapy

15%

%

Su

rvie

60%

20%

20%

15%

Pour un coût sensiblement différent:

564 € => 1032 €

Et un cout pour 1% de « guérison »:

5640 € vs 20 640 €

10% par le 5 FU seul

5% par l’oxaliplatine

Years

Chemotherapy

without benefit

Cured by

chemotherapy

allready

cured by

surgery

TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade II

Quel bénéfice ??

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

T O

X I C

I T Y

Surgery

alone

Surgery plus

chemotherapy

3-5 %

80%

5%

15%

Su

rvie

%

Years

Chemotherapy

without benefit

Cured by

chemotherapy

allready

cured by

surgery

TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade II

Quel bénéfice ??

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

T O

X I C

I T Y

Surgery

alone

Surgery plus

chemotherapy

3-5 %

80%

5%

15%

Su

rvie

%

Dont + 4% par le 5 FU seul

Et ajout de + 1-2% pour Oxaliplatine

Pour un coût passant de 564 € => à 1032 €

Cout pour 1% de « guérison »:

14 000 € vs 51 600 €

Conclusion : tt adjuvant des CCR stade III une

augmentation significative des taux de guérison

• Le 5FU (LV5FU2 ou Capécitabine) seul donne

les 2 / 3 du bénéfice en survie (+ 10%) =>

incontournable pour un coût de produits: #

600 € pour 6 mois

• L’oxaliplatine ajoute « un peu » au prix d’une

neurotoxicité (10%) et pour un surcout

notable et un bénéfice moindre > 70 ans

Conclusion : tt adjuvant des CCR stade III une

augmentation significative des taux de guérison

• Le 5FU (LV5FU2 ou Capécitabine) seul donne

les 2 / 3 du bénéfice en survie (+ 10%) =>

incontournable pour un coût de produits: #

600 € pour 6 mois

• L’oxaliplatine ajoute « un peu » au prix d’une

neurotoxicité (10%) et pour un surcout

notable et un bénéfice moindre > 70 ans

Album photo

par Philippe

Quid pour les cancers colorectaux

(CCR) métastatiques ?

Progrès dans le traitement des CCRM

0

5

10

15

20

25

Scheithauer 1993

de Gramont 1997

de Gramont 2000

Douillard 2000

Tournigand 2004

Hurwitz 2004

Van Cutsem 2010

Survie en mois

LV

5F

U2

FO

LF

IRI

IFL

IF

L +

Ava

sti

n

FO

LF

IRI/F

OL

FO

X

FO

LF

OX

/FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

cetu

xim

ab

Progrès… en « décélération » ?

0

5

10

15

20

25

Scheithauer 1993

de Gramont 1997

de Gramont 2000

Douillard 2000

Tournigand 2004

Hurwitz 2004

Van Cutsem 2010

Survie en mois

LV

5F

U2

FO

LF

IRI

IFL

IF

L +

Ava

sti

n

FO

LF

IRI/F

OL

FO

X

FO

LF

OX

/FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

cetu

xim

ab

Les 3 périodes => des gains en survie différents

1 – le 5FU

2 – les polychimiothérapies

3 – les térapies ciblées

1

2

3

Surface corporelle de 1,7 m2, 3 mois de traitement

Coût médicaments uniquement

Et des coûts de plus en plus élevés

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX4 FOLFIRI-

avastin

FOLFIRI-

erbitux

€

0

5

10

15

20

25

Scheithauer 1993

de Gramont 1997

de Gramont 2000

Douillard 2000

Tournigand 2004

Hurwitz 2004

Van Cutsem 2010

Survie en mois

LV

5F

U2

FO

LF

IRI

IFL

IF

L +

Ava

sti

n

FO

LF

IRI/F

OL

FO

X

FO

LF

OX

/FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

cetu

xim

ab

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000


avastin

FOLFIRI-

erbitux

€

0

5

10

15

20

25

Scheithauer 1993

de Gramont 1997

de Gramont 2000

Douillard 2000

Tournigand 2004

Hurwitz 2004

Van Cutsem 2010

Survie en mois

LV

5F

U2

FO

LF

IRI

IFL

IF

L +

Ava

sti

n

FO

LF

IRI/F

OL

FO

X

FO

LF

OX

/FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

FO

LF

IRI

cetu

xim

ab

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000


avastin

FOLFIRI-

erbitux

€

+ 6 mois par le 5 FU/Fol seul

+ 3 mois avec ajout de l’oxaliplatine

Pour un coût de 564 € => 1032 €

Cout produit / 1 mois de «contrôle

tumoral »: 100 € vs 180 €

« plus » ne veut pas dire « mieux »

=> on peut diminuer les durées/agressivités des tts

• Monothérapie / 5FU en 1ère ligne: 3 études => diminue

taux de réponse et SSP mais pas la survie globale (FFCD

2000-05, FOCUS, CAIRO 1)

• Allèger les chimio => FOLFOX => LV5FU2 (OPTIMOX1,

Maindraut-Goebel JCO 2008)

• Pauses programmées =>l’alternance (FOLFIRI/2mois -

pause/2mois) (Labianca, ASCO 2008)

• Concept de durée de contrôle de la maladie (DDC)

(OPTIMOX2, de Gramont / Maindraut-Goebel ASCO 2008-9)

Une économie de 30 à 60% du coût des chimios !

« plus » ne veut pas dire « mieux »

=> on peut diminuer les durées/agressivités des tts

• Monothérapie / 5FU en 1ère ligne: 3 études => diminue

taux de réponse et SSP mais pas la survie globale (FFCD

2000-05, FOCUS, CAIRO 1)

• Allèger les chimio => FOLFOX => LV5FU2 (OPTIMOX1,

Maindraut-Goebel JCO 2008)

• Pauses programmées =>l’alternance (FOLFIRI/2mois -

pause/2mois) (Labianca, ASCO 2008)

• Concept de durée de contrôle de la maladie (DDC)

(OPTIMOX2, de Gramont / Maindraut-Goebel ASCO 2008-9)

Une économie de 30 à 60% du coût des chimios !

Conclusion : tt des CCR une augmentation

significative des taux de survie

• Importante en adjuvant pour les stade III +++

– Le 5FU (LV5FU2 ou Capécitabine) seul donne les 2 / 3 du bénéfice en survie (+ 10%) => incontournable pour un coût de produits: # 600 € pour 6 mois

– L’oxaliplatine ajoute 5% au prix d’une neurotoxicité (10%) et d’un surcout notable

– un bénéfice significatif mais moindre > 70 ans

• Moindre mais significative en palliatif – Avec le FU/AF: + 100% / soins de confort

– Avec oxaliplatine et Irinotecan: + 200%

– Avec cles thérapies ciblées: + 250%

Indications a adapter selon terrain, risque évolutif, possibilités

d’augmenter les guérisons :

5 FU / AF ou 5FU oral ? Polychimiothérapie ?

Thérapie ciblées ?

Pour un coût en produits pour 1 mois de:# 100 € à 4000 €


est-ce possible




12/12/2010

Les cancers gastriques

Traitement

• Chirurgie +++ dont la qualité ne peut jamais être remplacée par les traitements adjuvants

• Traitement adjuvants et néoadjuvants

• Traitements palliatifs : la chimiothérapie

12/12/2010

Kattan et al. J Clin Oncol 2003; 21:3647-3650

Stade TNM = le plus important des facteurs

pronostiques (AJCC classification)

mauvais pronostic même après résection

pour les stades II, IIIA & IIIB

(N1 1-6 metastatic LN (regional); N2 7-15 metastatic LN ; N3 >15 metastatic LN)

Stade 0 pTis N0 M0

Stade I A pT1 N0 M0

Stade I B pT1N1; T2a/bN0M0

Stade II pT1N2 ; T2a/b N1

pT3 N0 M0

Stade III A pT2 a/bN2 or pT3N1

or

pT4N0M0

Stade III B pT3 N2 M0

Stade IV pT4N1-3M0 ;

pT1-3N3M0

all T all N M1

Su

rvie

Sp

ecif

iqu

e

• Traitements adjuvants

• Traitements néoadjuvants

12/12/2010

Adjuvant chemotherapy: GASTRIC Meta-analysis

Gastric cancer years 5y 10y

Surger

y

51% 40%

Any

CT

58% 48%

HR:0.82

p<0.0001

Meta-Analysis of Randomized Trials interim Results

Based on 3,514 pts

Results: HR: 0.82 5 y survival: 58% vs 51%

+ 7% at 5-years

GASTRIC “Global Advanced/Adjuvant

stomach Tumor Research through International Collaboration” ASCO

2009

+ 7% at 5 years

+ 8% at 10 years

Dans la méta-analyse les

combinaisons ne sont pas

supérieure au 5FU iv ou oral !

12/12/2010

Mais le problème principal est la faisabilité des

Tt Adjuvants des ADK gastriques dans la vraie vie

!

Chirurgie

- Convalescence retardée

- Nutrition insuffisante

- Dumping syndrome etc.

- EG mauvais

-Refus de Tt

~50-60 %?

mais:

Avec une mauvaise

tolerance =>

- retard de Tt

- Réductions de dose

- arrêt précoce

~40 - 50% reçoivent

Un Tt Adjuvant

“vraie vie”

12/12/2010

Chimiothérapie

• Traitements adjuvants

• Traitements néoadjuvants

Pré-opératoire +/- Post-opératoire

12/12/2010

Chimiothérapie préopératoire avant résection ?

• Intérêt d’une CT néo-adjuvante

Patients en meilleur EG (candidats = 90%)

Meilleure tolérance

Teste l’efficacité en pré-opératoire

réduction tumorale, moindre extension

« down-staging »

chirurgie facilité

12/12/2010

Chimiothérapie préopératoire avant résection ?

• 3 essais randomisés vs chirurgie seule: Essai MAGIC (ECF), FFCD-FNCLCC 9703 (Fu-P) et EORTC (Fu-P):

CT pré et post op

vs

chirurgie seule.

– augmente la résécabilité

– diminue infiltration T

– augmente la SSP et la Survie (2 / 3)

=> Résultats homogènes

12/12/2010

Essais CT néoadjuvante FU + P +/- E pre et post op vs chir seule

Résect R0 SSR 5 ans Survie 5 ans

chir ct chir ct chir ct

FFCD/FNLCC 74% 87%* 17% 34%** 24% 38% N=244 ; ASCO 2007

MAGIC 69% 79%** 16% 30% 23% 36%** N=503 ; ASCO 2005

EORTC 67% 82%** p = 0,065 Non publiée N=144 ; ASCO 2009

3-years DFS : 25 % (18-34%) vs 40 % (31-49%)

5-years DFS : 17 % (10-26%) vs 34 % (25-43%)

0-0.5 1 2 3 4 5

113 79 53 40 28 21

111 58 36 26 17 12

Years

Chemotherapy + Surgery

Surgery alone

3-years DFS : 25 % (18-34%) vs 40 % (31-49%)

5-years DFS : 17 % (10-26%) vs 34 % (25-43%)

0-0.5 1 2 3 4 5

113 79 53 40 28 21

111 58 36 26 17 12

Years


Surgery alone

*0.004 ** 0.018 Confirme l’efficacité de la chimiothérapie préopératoire

12/12/2010

Essais CT néoadjuvante FU + P +/- E pre et post op vs chir seule



FFCD/FNLCC 74% 87%* 17% 34%** 24% 38% N=244 ; ASCO 2007

MAGIC 69% 79%** 16% 30% 23% 36%** N=503 ; ASCO 2005


3-years DFS : 25 % (18-34%) vs 40 % (31-49%)

5-years DFS : 17 % (10-26%) vs 34 % (25-43%)

0-0.5 1 2 3 4 5

113 79 53 40 28 21

111 58 36 26 17 12

Years


Surgery alone

3-years DFS : 25 % (18-34%) vs 40 % (31-49%)

5-years DFS : 17 % (10-26%) vs 34 % (25-43%)

0-0.5 1 2 3 4 5

113 79 53 40 28 21

111 58 36 26 17 12

Years


Surgery alone


+10-15% +15% +13%

12/12/2010

CT néoadjuvante FU + P +/- E pre et post op vs chir seule



FFCD/FNLCC 74% 87%* 17% 34%** 24% 38% N=244 ; ASCO 2007

MAGIC 69% 79%** 16% 30% 23% 36%** N=503 ; ASCO 2005


3-years DFS : 25 % (18-34%) vs 40 % (31-49%)

5-years DFS : 17 % (10-26%) vs 34 % (25-43%)

0-0.5 1 2 3 4 5

113 79 53 40 28 21

111 58 36 26 17 12

Years


Surgery alone

3-years DFS : 25 % (18-34%) vs 40 % (31-49%)

5-years DFS : 17 % (10-26%) vs 34 % (25-43%)

0-0.5 1 2 3 4 5

113 79 53 40 28 21

111 58 36 26 17 12

Years


Surgery alone


Une chimiothérapie préopératoire avec

5FU et sel de platine:

Augmente le survie: + 13% par FU +P

Pour un coût en produits de 360 à 800 €

Cout pour 1% de « guérison »:

25 à 60 € !

12/12/2010

Les cancers gastriques

Traitement

• Chirurgie +++ jamais remplacée par les

traitements adjuvants

• Traitement adjuvants et néoadjuvants

• Traitements palliatifs : la chimiothérapie

12/12/2010

Traitement

Traitements palliatifs => la chimiothérapie:

Quel bénéfice ?

À quel coût ?

12/12/2010

Chimiothérapie palliative vs BSC

• Bénéfice démontré par rapport à un traitement

symptomatique

– retarde l'apparition des symptômes

– améliore la qualité de vie

– mais le bénéfice en survie reste faible : allongement

médian d'environ 6 mois

Glimelius Ann Oncol 94

Pyrhonen B J Cancer 95

Murad Cancer 93

12/12/2010

Quelle chimiothérapie palliative ?

• Pas de standard mais des options

– ECF (épirubicine – cisplatine – 5FUc)

• Supérieur au FAMTX (Waters 99)

• Mieux toléré que ECM (Ross 02)

– FUP (5FU (1gr/mg/m2 x 5j) – cisplatine (100mg/m2/4 sem)

• Pas inférieur au FAM(TX) (Kim 93, Vanhoefer 00)

• FUP vs ECF (Kim 01)

– ELF (Etoposide – AF – 5FU)

• Pas inférieur au FAMTX (Vanhoefer 00)

12/12/2010

Des progrès récents ?

• Nouvelles drogues :

–taxanes: » Taxoter + P + FU (TCF): augmente RO et SG

- CPT11: - FOLFIRI > LV5FU2-P > LV5FU2 ; phase III: = ECX

- S1-P: - RO: 50-60% => phase III non > FU-P

- Biothérapies

- VEGF: NS et Herceptine + si HER2 +++

Méta-analyse basée sur les données

individuelles de patients des essais randomisés

évaluant les chimiothérapies dans les cancers

gastriques avancés

données individuelles de 18 essais (3226 patients)

JFHOD 2009: O. Bouché, JP Pignon, F Bonnetain, C Delbaldo,

A Roth, E Van Cutsem, M Buyse, S Michiels,

X Paoletti, P Rougier, groupe GASTRIC

[email protected]

Events / PatientsCT-anthra CT-anthra

Statistics (O-E) Var.

HR & CI:(CT-anthra CT-anthra)

|1-HR|% ± SD

Treatment effect: p>0.1

better betterChi-square=3.73, df=7: p>0.1

CT-anthra CT-anthraTest for heterogeneity

0.25 0.5 1.0 2.0 4.0

A29 31 /33 30 /35 -2.2 14.5

Total 559/603 553/592 -6.9 247

(92.7 %) (93.4 %)

3% ±6

reduction

A26 235 /251 115 /125 -4.6 75

A24 44 /45 40 /43 4.9 20

A20 53 /53 103 /103 -5.7 35.7

A17 13 /27 16 /30 1.4 6.5

A15 80 /80 176 /176 -3.9 55.8

A13 32 /35 37 /39 3.2 16.2

A06 71 /79 36 /41 0 23.2

3% 6

increase

4.0 2.0 1.0 0.5 0.25

Events / PatientsCT-anthra CT-anthra


HR & CI:(CT-anthra CT-anthra)

|1-HR|% ± SD


better betterChi-square=3.73, df=7: p>0.1

CT-anthra CT-anthraTest for heterogeneity

0.25 0.5 1.0 2.0 4.0

A29 31 /33 30 /35 -2.2 14.5

Total 559/603 553/592 -6.9 247

(92.7 %) (93.4 %)

3% ±6

reduction

A26 235 /251 115 /125 -4.6 75

A24 44 /45 40 /43 4.9 20

A20 53 /53 103 /103 -5.7 35.7

A17 13 /27 16 /30 1.4 6.5

A15 80 /80 176 /176 -3.9 55.8

A13 32 /35 37 /39 3.2 16.2

A06 71 /79 36 /41 0 23.2

3% 6

increase

4.0 2.0 1.0 0.5 0.25

méta-analyse GASTRIC :

CT sans anthracyclines vs CT avec

7 essais = 1195 patients

HR = 1,03 ; 95% IC = 0,91 - 1,17

P = 0,66

Roth

Yamamura

Cullinan

Nio

Cullinan

Thuss-Pat.

Vanhofer

Coombes

Events / PatientsCT-Platinum CT-Platinum


HR & CI:(CT-Platinum CT-Platinum)

|1-HR|% ± SD


better betterChi-square=20.79, df=6: p<0.01

CT-Platinum CT-PlatinumTest for heterogeneity

0.25 0.5 1.0 2.0 4.0

A42 68/75 72/73 -21.4 30.9

Total 943/1010 566/610 2.8 336

(93.4 %) (92.8 %)

1% ±5

increase

A41 150 /172 146/165 -5 73.4

A38 168 /175 99/105 14.1 64.6

A37 80/90 36/45 5.2 26.2

A26 228 /248 122/128 1.2 79.2

A24 44/45 40/43 4.9 20

A15 205 /205 51/51 3.7 41.8

1% 5

reduction

4.0 2.0 1.0 0.5 0.25

Events / PatientsCT-Platinum CT-Platinum


HR & CI:(CT-Platinum CT-Platinum)

|1-HR|% ± SD


better betterChi-square=20.79, df=6: p<0.01

CT-Platinum CT-PlatinumTest for heterogeneity

0.25 0.5 1.0 2.0 4.0

A42 68/75 72/73 -21.4 30.9

Total 943/1010 566/610 2.8 336

(93.4 %) (92.8 %)

1% ±5

increase

A41 150 /172 146/165 -5 73.4

A38 168 /175 99/105 14.1 64.6

A37 80/90 36/45 5.2 26.2

A26 228 /248 122/128 1.2 79.2

A24 44/45 40/43 4.9 20

A15 205 /205 51/51 3.7 41.8

1% 5

reduction

4.0 2.0 1.0 0.5 0.25

méta-analyse GASTRIC :

CT sans platine vs CT avec platine

7 essais = 1620 patients

HR = 0,99 ; IC 95% 0,89 - 1,1 p = 0,84

Cullinan

Thuss-Pat.

Vanhofer

Bouché

Ohtsu

Dank

Pozzo

• hétérogénéité significative (p < 0,01) ; étude de sensibilité sans essai A42 => conclusions

idem ; HR=1,08, p=0,17 et test hétérogénéité p=0,5

• Bénéfice absolu en terme de survie à 6 mois

bras expérimentaux vs bras de référence

• anthracyclines - 3% NS

• sels de platine + 1% NS

• taxanes + 4% NS

• irinotécan + 6% NS

• Médiane survie globale < 10 mois

Résultats

Discussion - Conclusions

• Nombreux protocoles, nombreuses options et des

standards faibles de polychimiothérapie (FU-P, EOX,

TCF…)

• Une méta-analyse sur données individuelles des pts

= ne montrant pas de supériorité des combinaisons sur le

5FU iv ou oral.

• Les choix doivent être discuté en fonction du bénéfice

réel pour le patient.

57

Discussion - Conclusions

• Nombreux protocoles, nombreuses options et des

standards faibles de polychimiothérapie (FU-P, EOX,

TCF…)

• Une méta-analyse sur données individuelles des pts

= ne montrant pas de supériorité des combinaisons sur le

5FU iv ou oral.

• Les choix doivent être discuté en fonction du bénéfice

réel pour le patient.

58

Survie: + 6 mois par le 5 FU / AF ou

5FU oral

Pour un coût en produits de 600 €

Cout en produits pour 1 mois de:

# 100 €


est-ce possible





ADK pancréas: Tt adjuvant : essai ESPAC-1

Réserves

• 3 randomisations, analyse groupée

• Traitement “supplémentaire” : 40 %

• Pas de contrôle de qualité

• Irradiation non optimale

Neoptolemos. N Engl J Med 2004

Neoptolemos. N Engl J Med 2004

Survie :

CT (FU/AF (n=147) = 20.1 mois

vs

pas de CT (n=142) = 15.5 mois

p=0.009

http://content.nejm.org/content/vol350/issue12/images/large/08f2.jpeg

Conclusions ESPAC-1

• La chimiothérapie systémique après chirurgie R0 est le

traitement standard des cancer du pancréas

• La radio-chimiothérapie

– n’est pas efficace (délètère ?)

– elle retarde la chimiothérapie

– doit être réservée à des cas sélectionnés: R1 ou R2

(après la chimio ?)

ESPAC 3: R

observation

5 FU/FA x 6 cycles n=990

Gemzar x 6 cycles

Conclusions ESPAC-1

• La chimiothérapie systémique après chirurgie R0 est le

traitement standard des cancer du pancréas

• La radio-chimiothérapie

– n’est pas efficace (délètère ?)

– elle retarde la chimiothérapie

– doit être réservée à des cas sélectionnés: R1 ou R2

(après la chimio ?)

ESPAC 3: R

observation

5 FU/FA x 6 cycles n=990

Gemzar x 6 cycles

= « résultats

similaires »

ADK pancréas: TT adjuvant par Gemcitabine / 6 mois

CONKO-001: Survie globale

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

Time (months)

0 12 84

100

24 36 48 60 72

Patients

censored

Gemcitabine 53%

observation 45%

Neuhaus et al. ASCO. JCO 2005; 23: 311s. # LBA4013

+ 10%

Traitements adjuvants des cancers du pancréas:

conclusions

• Les résultats des études sont en faveur de la

chimiothérapie:

– 5FU/LV: ESPAC-1

– Gemcitabine: CONKO-001

– Gemcitabine = 5FU/LV: ESPAC-3

• Role de la radiothérapie ? => EORTC-FFCD

• optimiser la chimiothérapie ? FOLFOX ? FOLFIRINOX ?

Combinaisons cytotoxiques +/- biologiques ?

Traitements adjuvants des cancers du pancréas:

conclusions

• Les résultats des études sont en faveur de la

chimiothérapie:

– 5FU/LV: ESPAC-1

– Gemcitabine: CONKO-001

– Gemcitabine est en cours de réévaluation

• Role de la radiothérapie ? => EORTC-FFCD

• optimiser la chimiothérapie ? FOLFOX ?

Combinaisons cytotoxiques +/- biologiques ?

Survie: + 10% de « guérisons » avec la

Gemcitabine ou le 5FU/AF adjuvant / 6 mois

Pour un coût en produits de

600 à 1800 € pour 6 mois de traitement

ADK pancréas métastatiques:

Intérêt de la chimio

?

1. Chimiothérapie par gemcitabine en monothérapie > 5FU

2. Chimiothérapie par gemcitabine + sel de platine ou fluoropyrimidine: augmente un peu les réponses et la survie sans progression

ADK pancréas métastatiques:

Quelle chimio ?

%

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20

Temps de survie (mois)

5-FU

600 mg/m2/semaine

GEMZAR®

4 8 12 16

Survie Globale médiane : GEMZAR® 5.7 mois 5-FU bolus 4.4 mois p = 0.0025

Survie à un an 18 % vs 2 %

Etude Burrhis

Burris HA et al.. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13

%

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20

Temps de survie (mois)

5-FU

600 mg/m2/semaine

GEMZAR®

4 8 12 16

Survie Globale médiane : GEMZAR® 5.7 mois 5-FU bolus 4.4 mois p = 0.0025

Survie à un an 18 % vs 2 %

Etude Burrhis

Burris HA et al.. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13

Survie: + 1,3 mois par la Gemcitabine


300 € pour 1 mois de traitement

Heinemann V, BMC Cancer 2008

Sels de platine

Fluoropyrimidines

Autres

En faveur de

Gem + X

En faveur de

Gem seul

Méta-analyse des associations en première ligne

Pas de retour aux données

Folfirinox N=171

Gemcitabine N=171

p

SSP médiane 6,4 mois 3,3 mois HR 0,46 P < 0,0001

SG médiane 11,1 mois 6,8 mois HR 0,57 P < 0,0001

Essai PRODIGE 4: Phase III : Gemzar vs Folfirinox

342 pts ADK pancréatiques métastatiques

SSP 1.00

Pro

bability

0.75

0.50

0.25

0.00

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months

HR=0.47 : 95%CI [0.37-0.59]

p<0.0001

SG 1.00

Pro

bability

0.75

0.50

0.25

0.00

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months

HR=0.57 : 95%CI [0.45-0.73]

Stratified Log-rank test, p<0.0001

T. Conroy et al., ASCO 2010, A 4010

Folfirinox N=171

Gemcitabine N=171

p

SSP médiane 6,4 mois 3,3 mois HR 0,46 P < 0,0001

SG médiane 11,1 mois 6,8 mois HR 0,57 P < 0,0001

Essai PRODIGE 4: Phase III : Gemzar vs Folfirinox

342 pts ADK pancréatiques métastatiques

SSP 1.00

Pro

bability

0.75

0.50

0.25

0.00

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months

HR=0.47 : 95%CI [0.37-0.59]

p<0.0001

SG 1.00

Pro

bability

0.75

0.50

0.25

0.00

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months

HR=0.57 : 95%CI [0.45-0.73]

Stratified Log-rank test, p<0.0001

T. Conroy et al., ASCO 2010, A 4010

FOLFIRINOX => + 4,3 mois

FOLFIRINOX : nouveau standard ? (pour malades IP OMS 0-1 avec bili < 1,5N)


2. Chimiothérapie par FOLFIRINOX: augmente les réponses et la survie : + 4 mois au prix d’une toxicité notable

3. Chimiothérapie par gemcitabine + erlotinib améliore de quelques semaines la survie

ADK pancréas métastatiques: Quelle chimio ?



3. Chimiothérapie par gemcitabine + erlotinib améliore de quelqes semaines la survie


Survie: + 2-3 mois par la Gemcitabine



+ 4-5 mois par le FOLFIRINOX





3. Chimiothérapie par gemcitabine + erlotinib améliore de quelqes semaines la survie


Survie: + 2-3 mois par la Gemcitabine



+ 4-5 mois par le FOLFIRINOX



Reste un standard

Standard pour patients sélectionnés

Conclusions

Des Chimiothérapies anciennes d’un coût

supportable et mieux prescrites

• 5 Fluorouracile et Prodrogues orales du 5 FU : toujours là !

• Irinotecan et Oxaliplatine …

• Critères pharmacogénétiques et pharmacocinétiques acceptés

Des thérapies ciblées onéreuses à réserver à des

pts sélectionnés: sur le profil biologique des

tumeurs et les objectifs thérapeutiques

• Bevacizumab

• Cetuximab et Panitumumab

• Erlotinib

Traitements en 2010 ?

Et…

• Des coûts à mettre en balance avec les

bénéfices et les toxicités

• Selon les conditions et la demande des

patients

• Des décisions à prendre en RCP

• Et si les resources sont limités …en

privilégiant toujours les tts adjuvants et

néoadjuvants par rapport aux tts palliatifs

« Guérir à coût contrôlé… » C’est possible dans les cancers digestifs

1. En administrant des chimiothétrapies actives et peu

onéreuses comme le 5FU, le cis-platine,

l’oxaliplatine, la gemcitabine…

2. En complément de la chirurgie

Avant résection: Estomac, rectum (?)

Après résection: Colon, Rectum, Pancréas, estomac

3. Avec un excellent rapport coût/efficacité de l’ordre

de 1000 euros par année de vie gagnée

4. En améliorant l’accès aux chimiothérapies pour

pouvoir offrir aux patients une administration rapide

de ces traitements

Réflexions

La chimiothérapie des Cancers Digestifs:

Une complémentarité HGE / Oncologues - 1

1. En raison d’une incidence et prévalence forte

en augmentation (CD = 25% de tous les

cancers).

2. Pour profiter d’un enrichissement mutuel

3. Pour mieux assurer la continuité des soins

4. Pour une meilleure offre de soins en raison:

– Des besoins croissant de prise en charge rapide

• en tt adjuvants et péri-opératoires

• Chimio pour métastases

• Difficiles à satisfaire loin des centres urbains…

La chimiothérapie des Cancers Digestifs:

Une complémentarité HGE / Oncologues - 2

• Pour mieux gérer les situations complexes ou se

mêlent tts curatifs et palliatifs

– levées d’obstacle ou drainages et chimiothérapie etc…

– justifiant un développement multidisciplinaire de

l’oncologie digestive (OD).

=> 2 façons d’acquérir des compétences en OD:

– Spécialisation d’un HGE en oncologie: DESC(France)

– Spécialisation d’un Oncologue Médical en OD a

travers les DIU et les cours intensifs.

– Parfaite complémentarité des 2 !

merci de votre attention !

Documents

Guérir à coût contrôlé… - SAHGEED