Développement des médicaments basé sur des modèles

Model-Informed-Drug-Development

1. Le double problème actuel

2. Historique du concept de MIDD

3. Le concept de MIDD

4. Les 3 étapes du MIDD

5. Les différents rôles de la pharmacométrie

6. Exemples d'applications du MIDD

7. Conclusions

Le problème vu par les consommateursRévisions post-AMM

• Etude sur les nouvelles molécules approuvées par la FDA de

1980 à 1999

• 21 % (73 / 354) de révisions de posologie post-AMM

• dont 79 % pour des raisons de tolérance

• Nécessité d'améliorer le processus d'évaluation des

médicaments

Cross J, 2002

Le problème vu par les firmesTemps nécessaire à la sélection

• Nécessité d'accélerer l'attrition pour éviter le gaspillage des ressources

Période 1991-2000 Kola I, 2004

Le problème vu par les firmesTaux d'AMM par rapport à l'entrée en phase 1

• Nécessité d'améliorer le paradigme de développement

Période 1991-2000 Kola I, 2004

Le problème vu par les firmesRaison de l'abandon après l'entrée en phase I

• Il est possible de diminuer le taux d'echec: exemple PK

Kola I, 2004

Historique (1)

• 1991 Conference "Integrating pharmacokinetic, dynamic, and

toxicokinetic knowledge across drug development" (Peck CC ,

Clin. Pharmacol. Ther. 1992: 51, 465–473).

La concentration plasmatique de médicament est un meilleur outil

que la dose pour guider le développement.

• 1997 Modernization Act de la FDA: Un médicament peut être

approuvé avec une seule étude clinique de phase III + une étude

dose-réponse démonstrative d'efficacité tolérance, au lieu de 2

études de phase III.

Historique (2)

• "The Critical Path Initiative is FDA's effort to stimulate and

facilitate a national effort to modernize the sciences through which

drugs are developed, evaluated, and manufactured."

Mars 2004 : Livre blanc "Innovation/Stagnation: Challenge and

Opportunity on the Critical Path to New Medical Products"

http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.pdf

Préconise le développement de modèles mécanistiques,

quantitatifs, des pathologies et des effets indésirables des

médicaments.

Historique (3)

• Mars 2006 : Publication "FDA’s Critical Path Opportunities List"

http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/reports/opp_list.pdf

• décrit les champs les plus favorables à des améliorations dans le

développement des médicaments.

• fournit 76 exemples concrets d'amélioration des tests

d'évaluation de l'efficacité et de la sécurité des médicaments.

Historique (4)

2006

2010

2011

Mesures de la réponse à un médicament

Bhattaram VA, 2005

Biomarqueur

(biomarker)

Paramètre mesuré et évalué comme étant

un indicateur d'une fonction biologique ou

pathologique, ou résultant de l'action d'un

médicament

Critère clinique

(clinical endpoint)

Paramètre mesurant l'état, le

fonctionnement ou la survie du patient

Critère de substitution

(surrogate marker)Un biomarqueur corrélé au critère clinique

Deux types d'étudesLearning versus Confirming

Sheiner LB, 1997

1. Etudes d'apprentissage (Learning studies)

• Leur but est de décrire quantitativement la relation entre l’état du

patient, la posologie du médicament et la réponse clinique.

• Le royaume des modélisateurs

2. Etudes confirmatoires (Confirmatory studies)

• Leur but est confirmer objectivement les prédictions issues des

études d'apprentissage.

• Le royaume des statisticiens

3. Les 2 cycles d'apprentissage-confirmation

• Premier cycle: Phase I – Phase IIA

• Deuxième cycle : Phase IIB – Phase III

Le concept de MIDDExemple des antidiabétiques oraux

Gobburu JVS, 2007

Les 3 étapes du MIDD

Zhang L, 2006

1. Recueil des connaissances

• Hypothèses sur la pathologie et l'action du médicament

• Connaissances sur la pathologie et l'effet des médicaments analogues

• Données précliniques et cliniques sur le nouveau médicament

Les 3 étapes du MIDD

Zhang L, 2006

2. Construction du modèle

• Modèle de progression de la maladie

• Modèle de réponse en fonction de l'exposition au médicament

• Modèle de variabilité de la réponse en fonction de covariables

Les 3 étapes du MIDD

Zhang L, 2006

3. Simulation de la réponse clinique

• Simulation de la réponse dans des conditions non étudiées

• Optimisation du protocole de futures études

• Sélection des molécules candidates

• Analyse de sensibilité: Test de la robustesse vis-à-vis des hypothèses de départ

MIDD: From Concept to Application

PBPK

MIDD: From Concept to Application

CiPA

Objectifs des études d'apprentissageen pharmacologie clinique (1)

Cohen A, 2008

1. Le site actif est-il atteint par le médicament ?

• Etudes PK plasmatique ou tissulaire

• Microdialyse

• Imagerie (PET-scan, …)

2. La liaison au récepteur entraine-t'elle l'effet

pharmacologique escompté ?

• Etudes PK-PD

• Développement de biomarqueur

Objectifs des études d'apprentissageen pharmacologie clinique (2)

Cohen A, 2008

3. La liaison au récepteur entraine-t'elle la réponse clinique

escomptée ?

• Etudes cliniques basées sur biomarqueur + critère clinique

4. Quelle est la zone thérapeutique ?

• Etudes PK-PD de la réponse clinique et des effets indésirables

5. Quels sont les facteurs de variabilité de la réponse clinique ?

• Etudes PK-PD de population

• Etudes pharmacogénétiques

Rôle de la pharmacométrie dans le développement préclinique

Kimko H, BJCP 2014

A partir des données in vitro et animales:

• Prédiction de la première dose en phase 1 (PBPK)

• Prédiction de la dose maximale tolérée

modèle PBPK-PD, exemple: hématotoxicité

• Prédiction des interactions PK (PBPK)

• Prédiction de la dose en phase 2A (Preuve du concept)

modèle PBPK-PD, exemple: anticancéreux, ATB

Rôle de la pharmacométrie dans le développement clinique (1)

Bhattaram VA, 2005

Type de

décisionRôle de la pharmacométrie

Approbation

(AMM)

1. Démonstration de l'efficacité

2. Evaluation du rapport bénéfice / risque

3. Synthèse des études de tolérance

4. Développement de critères d'approbation

5. Evaluation des conséquences de l'inéquivalence

Rôle de la pharmacométrie dans le développement clinique (2)

Bhattaram VA, 2005

Type de décision Rôle de la pharmacométrie

Informations pour

la prescription

(RCP)

1. Posologies optimales

2. Individualisation de la posologie

3. Posologies dans des populations particulières

4. Description de la cinétique de l'effet

5. Précautions d'emploi

Rôle de la pharmacométrie dans le développement (3)

Bhattaram VA, 2005

Type de

décisionRôle de la pharmacométrie

Planification

d'essais

1. Choix de la dose ou de la zone de concentration

pour la phase III

2. Optimisation des conditions expérimentales

Stratégie

1. Choix de la stratégie d'analyse des essais

2. Choix des critères de non-infériorité

3. Comparaison de l'impact de différentes directives

Rôle de la pharmacométrie à la FDA2000-2004

42 dossiers sur 244 (17 %) ont fait l'objet d'une

étude par le groupe de pharmacométrie de la FDA

26 sur 42 (62 %) pour "approval" 37 sur 42 (88 %) pour "labeling"

Le rôle de la pharmacométrie a été :

• "pivotal" 14 / 26 (54 %)

• "supportive" 12 / 26 (46 %)

• "pivotal" 21 / 37 (57 %)

• "supportive" 11 / 37 (30 %)

• "none" 5 / 37 (13 %)

Bhattaram VA, 2005

Exemple : nesiritide

Bhattaram VA, 2005

• Nesiritide soumis dans l'indication IC aigüe décompensée

• Biomarqueur = pression capillaire pulmonaire (PCWP)

• A la posologie proposée par le sponsor, l'effet maximal était

trop tardif et la fréquence de l'hypotension trop élevée.

• Modélisation des données PCWP et TA systolique vs conc.

• Proposition d'un schéma dose de charge + dose d'entretien

au sponsor

• Réalisation de l'étude clinique par le sponsor

• Approbation du nesiritide par la FDA

Exemple : nesiritide

Bhattaram VA, 2005

Typical time course of nesiritide plasma concentrations (——), and the effectson the PCWP (---- indicates model predicted) and systolic blood pressure (.....indicates model predicted) after a 2 mg/kg bolus followed by a fixed-doseinfusion of 0.01 mg/kg/min.

Observations dans l'étude post-hoc

Exemple : acide zolédronique

Bhattaram VA, 2005

• Biphosphonate pour le ttt des hypercalcémies malignes,

métastases osseuses et myélome multiple

• Toxicité rénale décelée lors de la phase IV

• Construction d'un modèle reliant la baisse de CLcr à l'AUC sur

les 3000 patients de la phase III en utilisant le modèle PK des

phases I et II.

• Révision des RCP pour ajustement de dose chez l'IR léger et

modéré.

Exemple : acide zolédronique

Bhattaram VA, 2005

Risk of renal deterioration increases with decreasing renal function (assessedbased on baseline creatinine clearance) after 4-mg infusion of zoledronic acidover 15 min (—— indicates predicted) and placebo (---- indicates predicted)in solid tumor and prostate cancer patients.

Exemple : sotalol

Bhattaram VA, 2005

• Anti-arythmique de classe III pour tachycardies ventriculaires

et supra-ventriculaires de l'adulte.

• Question : posologie optimale chez l'enfant ?

• 2 études cliniques de 1 mois à 12 ans, avec mesures PK,

fréquence cardiaque et risque d'arythmie.

• La relation PK-PD a été supposée identique à celle de l'adulte

• Modélisation de l'évolution de la CL en fonction de l'age.

• Inclusion dans le RCP de la poso optimale vs age.

Exemple : sotalol

Bhattaram VA, 2005

Dose adjustment factor for sotalol in pediatrics. For children > 2 years, withnormal renal function, doses normalized for body surface area are appropriate for both initial and incremental dosing.For children age < 2 years, the dosing regimen should be reduced by a factor that depends heavily upon age.

Exemple : micafungine

Bhattaram VA, 2007

• Antifongique, traitement des candidoses oesophagiennes

• Question : dose optimale ?

• Modélisation de 2 études de phase II + étude de phase III.

• La réponse est maximale à partir de 100 mg/j mais le taux de

rechute est 15 % plus faible à 150 mg/j

• L'hépatotoxicité est dose-dépendante.

• La modélisation a permis de conforter la dose proposée et de

modifier les RCP proposées.

Exemple : micafungine

Bhattaram VA, 2007

• Dose optimale 150 mg/j pendant 14 à 21 jours

• RCP: signale le risque accru d'hépatotoxicité

Conclusions sur le MIDD

• Peut réduire l'attrition tardive.

• Peut améliorer la connaissance du médicament.

• Aide à l'optimisation de la posologie et des conditions

d'emploi.

• Démarche reconnue et encouragée par la FDA.

• Démarche reconnue et encouragée par l'EMEA dans le

domaine de la pédiatrie.

• Constitue un cadre de réflexion pour aborder les problèmes

d'efficacité et de sécurité des médicaments.