Quantification des effets des médicamentsLes modèles pharmacodynamiques

Alain Bousquet-Mélou

Mars 2012

Les objectifs de la quantification

Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition)

associée à un effet

Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations

sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une

exposition donnée

Population Dose-Response

Mild Extreme

Many

Few

Nu

mb

er o

f In

div

idu

als

Response to SAME dose

Sensitive Individuals

Maximal

Effect

Resistant Individuals

Minimal

Effect

Majority of Individuals

Average Effect

Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

Le modèle à effet fixé

Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet

Les modèles d’effet directsLes modèles d’effet indirects

Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini

Notion de concentration seuilLa concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient la concentration seuil sera variable entre les individus,

on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population

il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet

Exemple : effets indésirables de la digoxine

Le modèle à effet fixé

Histogramme

20

40

60

80

100

120Fréquenceapparition effet indésirable

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

% cumulé

Concentrations de digoxineC10% C50%

Le modèle à effet fixé

Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique

Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

Le modèle à effet fixé

Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet

Les modèles d’effet directs Les modèles d’effet indirects

Les modèles d’effet directs

Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action

Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet

Modèle Emax Des simplifications du modèle Emax :

Modèle linéaire Modèle log-linéaire

Une extension du modèle Emax: Modèle Emax-sigmoïde

La relation concentration-effet

concentration

Effet /réponse

concentration

Effet /réponse

concentration

Effet /réponse

Emax

Emax / 2

EC50

PUISSANCE

EFFICACITE

E =Emax . C

EC50 + C

Le modèle Emax

Justifications théoriques Interaction ligand-récepteur

Justifications empiriques description mathématique simple de l’apparition d’un maximum :

fonction hyperbolique

Relation décrite par deux paramètres Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum

PUISSANCE /POTENCY

E =Emax . C

EC50 + C

[L] + [R] [RL] Effet

relations KD / EC50

EC50 KD

Effet

Liaison récepteur

amplification

Le modèle Emax Bases théoriques : la théorie des récepteurs

100 %

http://www.icp.org.nz/icp_t7.html

click

click

Représentations graphiques

Le modèle Emax

concentrations Log [concentrations

Représentations graphiques

Le modèle Emax

Moins puissant, plus efficace

Plus puissant, moins efficace

A

B

EC50,AEC50,B Log (concentrations)

Efficacité et puissance

Effet

Emax,A

Emax,B

Le modèle Emax

Le modèle Emax Efficacité et puissance

Usagemarketingdu terme

puissance

Inhibition d’un effet :Emax-inhibitionEmax fractionnel

Exemples in vivo : concentrations plasmatiquespropranolol et diminution de la fréquence cardiaque

E = E0 -Imax . C

IC50 + C

Le modèle Emax-inhibition

E = E0.(1 - C

IC50 + C)

Simplifications du modèles Emax

Modèle linéaire Modèle log-linéaire

Les premiers apparus en pharmacologie

Ne sont plus utilisés actuellement

conc

Effet /réponse

Emax

Emax / 2

CE50

Modèle linéaire

Log conc

Effet /réponse

Emax

Emax / 2

CE50

Modèle log-linéaire

Extension du modèle Emax

Modèle Emax – sigmoïde

Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

Même Emax, même CE50, mais profil différent

Sensibilité de la relation concentration-effet

E =Emax . C n

EC50n + C n

Le modèle Emax-sigmoïde

Log[conc.]

Effet

E80

E20

Modèle empirique la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole le troisième paramètre apporte de la « flexibilité »

Influence de n sur la relation conc. - effetn = 1: hyperbolen < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après

n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après

E =Emax . C n

EC50n + C n

Le modèle Emax-sigmoïde

Modèle empirique introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-

oxygène « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de

sigmoïdicité » Base théorique : la théorie des récepteurs Exemples in vivo : concentrations plasmatiques

n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

Le modèle Emax-sigmoïde

Sensibilité de la relation concentration-effet

Impact sur la sélectivité et la sécurité

Index thérapeutiques :DE50

DT50

DE99

DT1

vs

20

40

60

80

100

120Fréquenceapparition effet indésirable

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

% cumulé

Concentrations de digoxineC10% C50%

Le modèle à effet fixé

Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique

Sensibilité de la relation concentration-effet

Sensibilité de la relation concentration-effet

Impact sur la sélectivité et la sécurité

Sensibilité de la relation=

variabilité de la réponse dans la population

Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

Le modèle à effet fixé

Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet

Les modèles d’effet directsLes modèles d’effet indirects

La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique

Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné

Conc.plasma

temps

Conc. biophase

Effet

temps

effet

Modélisation PK-PD

a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique

conc

temps

temps

effet

Décalage effets - concentrations ?

Absence de décalage entre Cp et effet

E(t) =Emax . Cp(t)

EC50,plasma + Cp(t)

conc

temps

temps

effet

Décalage effets - concentrations ?

Existence d’un décalage entre Cp et effet

Présence d’un décalage entre Cp et effet On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle

pharmacodynamique

Origine du décalage Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action :

Exemple : LSD et performances mentales

fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires Délai lié au mécanisme d’action

Exemple : anticancéreux et neutropénie

La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique

Les modèles d’effet indirects

Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet

Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

Réponse(R)

Kin Kout

= Kin - Kout*RdR

dt

Diminution de la réponse

Augmentation dela réponse

+-

-+

Les modèles d’effet indirects

Diurèse

DFG Kreab

Augmentation dela réponse

-

RCIC

C1KoutKin

dt

dR

50

Le furosémideDiurétique

IC50

Jonctionneuro-musculaire

acétylcholine

Kin Kout

Augmentation dela réponse

-

RCIC

C1KoutKin

dt

dR

50

La pyridostigmineAnticholinestérasique

IC50

ActivitéComplexe

prothrombine

Ksyn Kdeg

Diminution dela réponse

-

La warfarineAnticoagulant

RKoutCIC

C1Kin

dt

dR

50

IC50

Relâchementmuscles lisses

AMPc

Kin Kout

Augmentation dela réponse

La terbutalineAgoniste beta2-AD

RKoutCEC

CE1Kin

dt

dR

50

max

EC50

+

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

39

39

40

40

41

41

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Temps (h)

Te

mp

éra

ture

re

cta

le (

°C)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Co

nc

en

tra

tio

ns

(n

g/m

L)

CE50 1134 ng/mL

DE50 0.17 mg/kg

dRdt

= Kin - Kout ( 1+Emax * Cn

CE50n + Cn

) R

Meloxicam

5050 CEF

ClDE

Calcul de doses

37.5

38.0

38.5

39.0

39.5

40.0

0 24 48 72 96 120 144

Time (Hours)

BO

DY

T

EM

PE

RA

TU

RE

(°

C)

5 mg/kg/24h

2.5 mg/kg/12h

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

Simulations de schémas posologiques

Relationpharmacocinétique /pharmacodynamie

cibleCF

Cl

τ

Dose

= intervalle d’administrationPharmacodynamie

Etudes PK/PD

Calculs de doses, simulations de schémas posologiques Aide à la planification des essais cliniques de

confirmation de doses

CONCLUSION :Relations concentration-effetet fenêtre thérapeutique

Log[conc.]

Effet% de répondeurs

80%

20%

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles

Effet désiré Effet indésirable

Log[conc.]

Effet

Temps

Conc.

FenêtreThérapeutique

Objectif :une gamme

de concentrations cibles