Dysfonctions cognitives de la dépression et leur rôle … · Les critères d’évaluation de l’efficacité et de l’issue clinique ont-ils évolué parallèlement aux objectifs

Dysfonctions cognitives de la dépression et leur rôle dans le fonctionnement de nos patients

Institut Universitaire en Santé Mentale de Montréal10 Mars 2016

Dr Théodore Kolivakis, MD, FRCPCProfesseur adjoint, Département de psychiatrie, Uni versité McGill

Professeur adjoint, Département de neurologie et de neurochirurgie, Université McGillPsychiatre, CUSM

McGill University Clinical Psychopharmacology Unit

Divulgations (5 ans):

Comités aviseurs:

� BMS

� Janssen

� Lilly Canada

� Lundbeck

� Pfizer

Honoraires:

� BMS

� Janssen

� Lilly Canada

� Lundbeck

� Pfizer

Objectifs

� Démontrer l’importance des dysfonctions cognitives de la dépression

� Comprendre comment on peut évaluer la fonction cognitive chez les patients déprimés

� Revoir les données probantes sur les traitements pharmacologiques des dysfonctions cognitives de la dépression

Pourquoi s’intéresser aux symptômes cognitifs dans le TDM?

1. La dépression est en grande partie une maladie cognitive

2. Les problèmes cognitifs de la dépression sont liés a la réduction de la capacité fonctionnelle

3. La présence de problèmes cognitifs marqués prédit une faible réponse au traitement , indépendamment de la sévérité des autres symptômes dépressifs

4. Les symptômes cognitifs peuvent persister malgré une « rémission » , et sont observés chez les parents au premier degré, qui suggère qu'ils peuvent être des marqueurs (endophenotypes, facteurs prédisposant)

Le TDM constitue un syndrome…

� de symptômes neurovégétatifs ou physiques � (par exemple, les changements de poids, l'appétit, l'activité,

l'énergie, et le sommeil)

� et troubles liés à la cognition� (difficultés avec la motivation, la concentration, et l’attention)

� en plus des symptômes émotionnels de base

Cognition “Chaude” vs “Froide”

� Cognition « froide » réfère au traitement de l'information en l'absence de toute influence émotionnelle

� Cognition « chaude » : traitement émotionnel de l'info

� Les problèmes à l'interface cognitivo-affective sont une caractéristique de base du TDM

� Le biais négatif: facteur de susceptibilité pour la nouvelle apparition de dépression et les épisodes récurrentes

� Cognition « chaude » peut affecter la « froide » dans le TDM

� Réponse catastrophique à l'échec perçu (Beats BC et al., 1996)

� Feedback positif moins intense que les contrôles (anhédonie)

� Problèmes avec cognition « froide » évidents même dans taches cognitives sans feedback et chez les patients euthymiques

Biais cognitif “chaud”: TDM

� Etude sur le biais de l'attention et de la mémoire dans:

� Dépression en rémission

� Patients actuellement déprimés

� Groupe sans antécédents de TDM (contrôles)

� Emotional Stroop (EST) et tâche de mémoire autobiographique (AMT)

Gupta and Kar, Frontiers in Psychiatry: November 2012 ,(3)99

Measure time to respondMesurer temps a répondre

Choisir la couleur qui correspond au mot

Biais cognitif “chaud”: EST


Biais cognitif “chaud”: AMT

� Les participants ont été présentés avec des mots de repère positifs, négatifs, et neutres

� Pour chaque mot, ils ont été invités à signaler des événements spécifiques de leur vie


Biais cognitif “chaud”: TDM� Biais de mémoire et attention présents dans des

groupes cliniques seulement

� EST:

� Les deux groupes cliniques ont été plus lents à répondre aux mots négatifs (interférences)

� AMT:

� Les deux groupes cliniques ont été plus lents à répondre à des mots positifs (biais de rappel)

� La capacité de générer des événements négatifs était plus élevée dans les groupes cliniques


1970 1980 1990 2000 2010 2013

Diminution des symptômes

Réponse

Rémission

Normalisation de la capacité fonctionnelle

Rémission fonctionnelle

Rémission cognitive

TDM: Évolution des objectifs du traitement

D’après McIntyre 2013. J Clin Psyciatry 74(suppl 2).

Les critères d’évaluation de l’efficacité et de l’issue clinique ont-ils évolué parallèlement aux

objectifs du traitement?

HAM-D

MADRS BDI

QIDS PHQ-9

Quels critères permettent de mesurer l’atteinte des nouveaux objectifs du

traitement?

Gartlehner et al. 2011 Ann Intern Med. 155(11):772-785. doi:10.7326/0003-4819-155-11-201112060-00009

h-h = comparaison directe; MA = méta-analyse; MTC = comparaison de divers traitements; IRSN = inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline; ISRS = inhibiteur du recaptage de la sérotonine.* Le premier nombre fait référence au nombre d’essais où les 2 agents ont été comparés directement; le deuxième indique le nombre d’études supplémentaires ayant permis de comparer divers traitements.

Copyright © American College of Physicians. Tous droits réservés.

Comparaisons d’antidépresseurs quant à leur efficacité d’après l’échelle MADRS ou HAM-D – du pareil au même!

Rapport des taux de réponse dans le cadre de compar aisons ISRS vs IRSN et ISRS vs ISRS

Les symptômes cognitifs ne sont pas bien évalués avec les échelles traditionnelles

Ces échelles nous donnent une image imprécise de la sévérité de la dépression, de l’amélioration et du rétabliss ement

ÉchelleNb

d’itemstotaux

Items reliés aux

Sxemotion-

elles

Items reliés aux

Sxcognitifs

MADRS 10 7 1

HAMD 21 8 2

HAMD-7 7 5 0

PHQ-9 9 5 1

MADRS� Inclus des questions sur les

symptômes suivants:� 1. Tristesse apparente

� 2. Tristesse rapportée

� 3. Tension

� 4. Sommeil ��

� 5. Appétit ��

� 6. Difficultés de concentration

� 7. Lassitude

� 8. Anhedonie

� 9. Pensées pessimistes

� 10. Idées suicidaires




� 3. Tension




� 7. Lassitude

� 8. Anhedonie



6. Difficultés de concentration:Représente la difficulté de rassembler ses pensées jusqu'à un manque de concentration incapacitant.0 = Pas de difficultés à se concentrer.2 = Difficultés occasionnelles à rassembler ses idées.4 = Difficultés pour se concentrer avec capacité réduite à lire ou à tenir une conversation.6 = Incapable de lire ou de converser sans grande difficulté.




� 3. Tension




� 7. Lassitude

� 8. Anhedonie







� 3. Tension




� 7. Lassitude

� 8. Anhedonie



� Points habituels:� 0 à 6 - normale / symptôme

absent

� 7 à 19 - la dépression légère

� 20 à 34 - dépression modérée

� > 34 - dépression sévère


HAM-D-21

� Encore pire…

� 2 items associés avec les difficultés cognitives:

� Item n °7: le travail et les activités reliées (indirect)

� Item n °8: retard psychomoteur:

� Lenteur dans la pensée ou de la parole

� Capacité à se concentrer avec facultés affaiblies

� Diminution de l'activité motrice

BDI-II

BDI-II

Symptômes du TDMHAM-DBDI-IIMADRS

Covered by usualratings scales

Not covered

Évalués par les échelles usuellesPas évalués


Créés pour mesurer les symptômes sensibles aux antidépresseurs mono-aminergiquestraditionnels


Not covered





Not covered

Symptômes cognitifs(“cold cognition”)





Not covered

Symptômes cognitifs(“cold cognition”)

OUI

???

Traitements actuels


Les patients, eux ne définissent pas la rémission selon les échelles d’évaluation habituellement utilisées pour

la dépression

Zimmerman M et al. J Clin Psychiatry. 2012;73(6):790-5.

½des patients atteints d’un TDM en « rémission » (HAM-D17 < 7) ne se considèrent pas en phase de rémission

La rémission ne se limite pas à la disparition des symptômes

Rémission auto-rapportée chez les patients définis en rémission selon

HAM-D

51,8 % 48,2 % 55 % 45 %

Rémission (HAM-D ≤≤≤≤ 7)

Non-rémission (HAM-D >>>> 7)

Rémission selon le patient

Non-rémission selon le patient

Zimmerman M et al. 2012 J Clin Psychiatry. 73(6):790-795.

N = 274 patients psychiatriques ambulatoires sous traitement qui avaient reçu un diagnostic de TDM selon les critères du DSM-IV

L’incidence de plusieurs symptômes est plus élevée chez les patients qui ne se considèrent pas en rémission

Zimmerman M et al. J Affect Disord 2012.

Symptômes dépressifs chez les patients atteints d’u n TDM en rémission (HAM-D < 7) selon le point de vue du patient sur la rémiss ion

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Rémission auto-déclarée (n = 77) Non-rémission auto-déclarée (n = 63)

Uher et al. 2012 Psychol Med. 42: 967-980.

Échelles :

Facteurs : Humeur observée

Symptômes cognitifs

Symptômes neurovégétatifs

Humeur Anxiété PessimismeIntérêt-activité Sommeil Appétit

HumeurActivité*Énergie*

Ralentissement

TensionAnxiété psychiqueAnxiété somatique

HypochondriePréoccupations au sujet de la santé

PessimismeCulpabilité

SuicideDésespoir

DévalorisationVictimisation

Déception vis-à-vis de soi-même

IntérêtPlaisir

ConcentrationDécisions

Capacité de ressentirActivité*Énergie*

Vie sexuelle*

SommeilInsomnie initiale,dormitionnelle et

terminale

AppétitPerte de poids

Le score total sur les échelles englobe plusieurs dimensions de symptômes

L’évaluation du déficit dans diverses dimensions po urrait avoir une valeur prédictive et une utilité clinique

� Un déficit cognitif (intérêt–activité) présent au d épart annonce une piètre issue clinique

Uher et al. 2012 Psychol Med, 42: 967-980.

Taux

de

rém

issi

on s

elon

le s

core

HA

MD

17

Taux

de

rém

issi

on s

elon

le s

core

HA

MD

17

Quintile intérêt-activité Quintile intérêt-activité

Parmi les maladies chroniques, la dépression est ce lle qui entraîne la plus grande perte fonctionnelle

Capacité fonctionnelleglobale

Dépression

Douleur chronique

Arthrite

Asthme

Druss. Mol Psych, 2009. Échelle d’incapacité de Sheehan.

Travail Maison Vie sociale

Relations étroites

Distribution des scores MSIF, 6 mois post-congé de l’hôpital pour TDM

MSIF: Multidimensional Scale for Independent FunctioningJaeger J et al. Psychiatry Research 2006; 145:39–48

1 2 3 4 5 6 7

Essentially normal role functioning

Very mild disability

Somewhat disabled

Moderately disabled

Significantly disabled

Extremely disabled

Totallydisabled

0

4

6

8

12

10

2

Par

ticip

ants

(n)

45% disabled 6 months

post-baseline

n=48 MDD patients,

6 mois suivant une

hospitalization

Aucune maladie physique

ou abus de substanceEducation=14.5 ans

MSIF (1= normal, 7: totally incapacitated)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Dissociation entre l’évaluation des symptômes et ce lle de la capacité fonctionnelle

Escitalopram +traitement témoin

Escitalopram + TCC-tél.

TCC = thérapie cognitivo-comportementale; traitement témoin = appels de suivi;HPQ = questionnaire sur la santé et la performance au travail de l’OMS;SDS = échelle d’évaluation de l’incapacité de Sheehan.Lam RW et al. 2013 Br J Psychiatry 203(5): 358-65.

RémissionMADRS ≤ 12

Réponse∆ MADRS ≥ 50 %

Pou

rcen

tage

(%

)

Échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS)

Aucune différence évidente

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

LEAPS Productivity HPQ Overall

Performance

SDS - Work item

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Dissociation entre l’évaluation des symptômes et ce lle de la capacité fonctionnelle

Variation différentielle de la productivité au travail à 12 semaines

Escitalopram +traitement témoin

Escitalopram + TCC-tél. p < 0,04, d = 0,51

TCC = thérapie cognitivo-comportementale; traitement témoin = appels de suivi;HPQ = questionnaire sur la santé et la performance au travail de l’OMS;SDS = échelle d’évaluation de l’incapacité de Sheehan.

p = n.s., d = 0,20

Échelle d’évaluation des absences et de la productivité au travail de Lam (LEAPS)

p < 0,05, d = 0,48

Lam RW et al. 2013 Br J Psychiatry 203(5): 358-65.

RémissionMADRS ≤ 12

Réponse∆ MADRS ≥ 50 %

Pou

rcen

tage

(%

)

Échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS)

Productivité Performance globale Travail(LEAPS) (HPQ) (SDS)

La productivité au travail et le traitement

● Les données STAR * D indiquent qu’une plus grande résistance au traitement est associée à une diminution de la probabilité d'une amélioration fonctionnelle

Trivedi MH et al. Am J Psychiatry 2013;170:633-41

STAR*D, Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression; MADRS, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale; CBT, cognitive behavioural therapy

Niveau 1: la réduction des symptômes dépressifs a été associée à l'amélioration de la productivité de tra vail

Niveau 2: la productivité du travail est restée insuffisante malgré l'amélioration des symptômes dépressifs

L’incapacité fonctionnelle dans le TDM est associée aux symptômes cognitifs

Saragoussi et al., 2013 ECNP, Barcelone, Espagne.

WPAI : Work Productivity and Activity ImpairmentPDQ-5 : Perceived Deficits Questionnaire, 5 items

Symptômes cognitifs subjectifs (Score total PDQ-5)

Score PDQ-5 total

WP

AI –

Lim

itatio

n d’

activ

ité(%

)

Pourquoi est-ce que le travail est important aux patients?

� Source de revenu

� Sens d’accomplissement

� Stimulation intellectuelle

� Routine: activité régulière

� Interactions sociales

Les symptômes cognitifs persistent lorsque les travailleurs reviennent d’un congé lié à la dépress ion

Persistent cognitive symptomSelf-rated by workers, %

(n=67)a

Concentration 52

Memory 42

Making decisions 31

Performing tasks 30

None of the above 34

a>80% were taking antidepressantsConference Board of Canada. Depression in the Workplace.

September 2013

Les symptômes cognitifs persistants, si ignorés, pe uvent compromettre un retour au travail réussi!

Les symptômes cognitifs sont prédictifs d’une baisse de productivité au travail chez les patients déprimés

ASRS-Inattention : sous-score inattention de l’échelle Adult ADHD Symptom. SDS : échelle d’incapacité de Sheehan; EWPS : échelle de productivité au travail d’Endicott; Q-LES-Q : questionnaire sur la qualité de vie et la satisfaction. R.S. McIntyre et al. Comprehensive Psychiatry 56 (2015) 279-82.

Tous les coefficients p ≤ 0,001 Global disability(SDS score)

Work productivity(EWPS score)

Quality of life(Q-LES-Q score)

HAMD-17 item score 0,538 0,178 0,539ASRS-Inattention 0,239 0,576 0,183

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

Coe

ffici

ent β

Évaluation clinique des symptômes cognitifs, dont la concentration, la mémoire et la planification

Score HAMD17

Incapacité globale Productivité au travail Qualité de vie

(score SDS) (score EWPS) (score Q-LES-Q)

● Indécis● Persévération, rumination● Incapable de s’adapter

●Incapable d’établir des priorités●Manque de créativité●Piètres aptitudes décisionnelles●Procrastination

● Perte d’attention et de concentration

● Facilement distrait● Perd le fil de sa pensée

●Ne peut tenir une conversation●Ne peut mener à bien un projet●Qualité de travail médiocre

● Perte de concentration● Semble distant

●Rendez-vous manqués●Ne respecte pas les délais ●Éventail d’activités restreint

● Manque d’énergie● Lenteur de la pensée

●Relâchement de la vigilance dans l’exécution des tâches●Lent à initier et à compléter une tâche●Erreurs fréquentes

Symptômes Capacité fonctionnelle

Clinique

Comment le dysfonctionnement cognitif peut-il contribuer à l’incapacité fonctionnelle?

Lieu de travail

Fonction exécutive

Attention

Mémoire

Psychomotricité

Comment mesurons-nous la cognition dans

le TDM?

Objective

Cognitive dysfunction

Patient performance

Neurocognitive tests

Subjective

Cognitive symptoms

Clinician rated Patient rated

Rating scales Questionnaires

MADRS item 6HAM-A item 5

CPFQ, PDQ

Comment mesurons-nous la cognition dans le TDM?

Questionnaire sur les déficits perçus – Dépression (version à 5 items)

Copyright : Professeur Sullivan, Université McGill.

Les questions suivantes traitent de problèmes de mé moire, d’attention ou de concentration que certaines personnes peuvent avoir. Veuillez cho isir la réponse qui décrit le mieux votre

situation au cours des 7 derniers jours.

Au cours des 7 derniers jours,à quelle fréquence avez-vous…

Pas une seule fois

Rarement(1 ou 2 fois)

Quelques fois(de 3 à 5 fois)

Souvent(environ 1 fois

par jour)

Très souvent(plus de 1 fois

par jour)

eu du mal à vous organiser? 0 1 2 3 4

eu du mal à vous concentrer sur vos lectures?

0 1 2 3 4

dû consulter un calendrier pour vous rappeler la date du jour?

0 1 2 3 4

oublié de quoi vous parliez après avoir raccroché le téléphone?

0 1 2 3 4

eu l’impression que votre esprit s’était complètement vidé?

0 1 2 3 4

Additionner le score dans chaque colonne:

SCORE TOTAL : _________

Domaines cognitifs et tests neuropsychologiques correspondants

TAVC-II : test d’apprentissage verbal de Californie, 2e édition; TAVH : test d’apprentissage verbal de Hopkins; TAVAR : test d’apprentissage verbal auditif de Rey; TRS : test de remémoration sélective; SDMT : Symbol Digit Modalities Test; IED : Intra-Extra Dimensional Set Shift; CANTAB : batterie de tests neuropsychologiques informatisés de Cambridge

Lee RS et coll. J Affect Disord 2012;140:113-24.

Empan spatial en sens

inverse

Rappel différé (30 min) de la Figure complexe

de Rey

Forme B du Trail Making Test

Test de fluidité phonémique et

sémantique

Test de classement de cartes du Wisconsin

Vitessepsycho-motrice

Appren-tissage et mémoire verbaux

Appren-tissage et mémoire visuels

Fluidité verbale

Souplesse cognitive

Le choix des tests neurocognitifs est axé sur les domaines cognitifs que le TDM est réputé altérer

TSCS = test de substitution de chiffres par des symboles; TAVAR = test d’apprentissage verbal auditif de Rey

TSCS (DSST)(mesure les fonctions

exécutives, la mémoire de

travail, la vitesse de

traitement et l’attention

visuospatiale)

TAVAR (RAVLT)(mesure l’apprentissage

verbal et la mémoire, y

compris inhibition proactive,

rétention, encodage vs

récupération, et organisation

subjective)

Test de STROOP(mesure la vitalité mentale [attentionnelle] et la souplesse cognitive/l’inhibition des réactions )

Forme B du Trail Making Test (mesure le contrôle exécutif et la souplesse

cognitive [inversion de règles ])

Forme A du Trail Making Test (mesure l’attention, la recherche à vue et la

vitesse de traitement mental )

Temps de réaction avec choix(mesure l’attention visuelle et la vigilance)

Temps de réaction visuelle simple(mesure la fonction psychomotrice /

vitesse de traitement)

Vitesse de traitement

Attention

Mémoire

Fonctions exécutives

(fluidité verbale, inversion de règles, planification, inhibition des

réactions, mémoire de travail

La capacité fonctionnelle influe – plus ou moins - su r le résultat de tout test neurocognitif, dans tous les domaines cognitifs.

-1

-0,9

-0,8

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

RVIP RTI DMTS PAL PRM SRM SOC SWM IED SSP

Currently depressed patients Remitted depressed patientsTDM en cours TDM en rémission

Méta-analyse des déficits cognitifs en présence de de TDM en cours et de TDM en rémission

Altération persistante de la fonction exécutive, de la

mémoire et de l’attention malgré la rémission du TDM

Ag

gra

va

tio

n d

e l

’att

ein

te (

p/r

au

x s

uje

ts t

ém

oin

s)

Tail

led

e l

’eff

et

6 études (168 patients, 178 sujets témoins)

Fonction exécutiveMémoireAttention

Rock PL, et coll. Psychol Med 29 oct. 2013.

DMTS = test d’appariement différé à une image complexe; IED = test d’acquisition et d’inversion de règles; TDM = trouble

dépressif majeur; PAL = apprentissage par la méthode des couples; PRM = mémoire de reconnaissance des formes;

RTI = temps de réaction; RVIP = traitement rapide de l’information visuelle; SOC = test des « chaussettes » de Cambridge;

SRM = mémoire de reconnaissance spatiale; SSP = empan spatial; SWM = mémoire de travail spatiale

Examen systématique d’études portant sur le fonctionnement neurocognitif et psychosocial en pré sence

de dépression

AFT : test de tâches financières complexes; BDQ : questionnaire abrégé sur l’invalidité; AIVQ : évaluation des activités instrumentales de la vie quotidienne; LIFE-RIFT : échelle d’appréciation de l’atteinte fonctionnelle de l’outil d’évaluation longitudinale périodique LIFE; MSIF : échelle multidimensionnelle d’autonomie fonctionnelle; PSMS : échelle d’évaluation des activités de la vie quotidienne (élémentaires); SF-12 et SF-36 : questionnaires sur l’état de santé à 12 et 36 items; SOFAS : échelle d’évaluation du fonctionnement social et professionnel; SSPA : évaluation des aptitudes sociales

Evans VC et coll. J Clin Psychiatry 2014;75:1359-70.

Auteurs n AttentionVitesse

psychomotriceMémoireverbale

Mémoirevisuelle

Fonctionexécutive

Outild’évaluation

Baune et coll., 2010 70 X X XQuestionnaire

concernantl’emploi

Godard et coll., 2011 16 X X X X LIFE-RIFT

Gupta et coll., 2013 33 X X X XLIFE-RIFT*SSPA*, AFT

McCall et Dunn, 2003 77 X X AIVQ, PSMS

Naismith et coll., 2007 21 X X X X SF-12

Shimizu et coll., 2013 43 X X X X SF-36

Jaeger et coll., 2006 48 X X X X X MSIF

Withall et coll., 2009 48 X X X X SOFAS

X = réalisation de test neurocognitifLien significatif avec le résultat obtenu avec un outil d’évaluation fonctionnelle

X

*Recreational subscale only

Quels patients atteints de TDM sont plus susceptibles d'avoir des

déficits neurocognitifs?

� Age d'apparition plus jeune (Burt et al., 1995; Jovic, 1997)

� Épisodes récurrents (Basso and Bornstein, 1999)

� Histoire de dépressions psychotiques (Andreasen, 1997)

� Pauvre réponse à la pharmacothérapie (Dunkin et al., 2000)

� Gravité des symptômes résiduels plus élevée (Williams et al., 2000)

Jaeger J et al. Psychiatry Research 2006; 145:39–48

Méta-analyse portant sur les déficits cognitifs lors du premier épisode de TDM : données sur l’ampleur de l’effet regroupées selon le domaine

cognitif

Flexibilité cognitive

Fluidité verbale

Attention déplacée

Apprentissage visuel et mémoire

Apprentissage verbal et mémoire

Mémoire de travail

Attention

Vitesse psychomotrice

-2 -1 0 1 2

Pires résultats pour le groupe de patients

Pires résultats pour le groupe témoin

Différence moyenne normalisée IV, aléatoire, IC à 95 %

Dom

aine

cogn

itif

0,48 [0,21, 0,75]

0,36 [0,13, 0,59]

0,16 [-0,20, 0,51]

0,13 [-0,18, 0,45]

0,53 [-0,05, 1,11]

0,22 [0,00, 0,44]

0,59 [0,10, 1,07]

0,53 [0,23, 0,83]


Lee RS et al. J Affect Disord 2012;140:113-24IC, intervalle de confiance

Méta-analyse spécifique à un test portant sur les déficitscognitifs chez les patients atteints d’un TDM

Test des tracés A

Test de substitution de codes

Test de Stroop

Test des tracés B

Mémoire verbale immédiate

Mémoire verbale différée

-2 -1 0 1 2

Pires résultats pour le groupe de patients

Pires résultats pour le groupe témoin


Test

de

la fo

nctio

nco

gniti

ve

0,39 [-0,34, 1,13]

0,67 [0,18, 1,15]

0,83 [-0,49, 2,16]

0,84 [0,51, 1,17]

0,53 [0,15, 0,9]

0,48 [0,17, 0,79]


(valeur absolue)

Adapté de Lim et al., 2013 Int Psychoger., 25(9): 1543-5722 essais : des participants dans 14 essais n’avaient reçu aucun médicament pendant au moins 2 semaines; des participants dans 8 essais prenaient un médicament

Cognition dans le TDM?

�Évidences de problèmes…

�Subjectifs:�Objectifs:



�Subjectifs: ✔

�Objectifs:



�Subjectifs: ✔

�Objectifs: ✔

57575757 %%%%

43434343 %%%%

≥1 SD impaired in ≥2 tests (+ Obj)

≤1 SD impaired in >2 tests (- Obj)

(n = 259)

(n = 343)

47474747 %%%%53535353 %%%%

≥ markedly impaired (+ Subj)

≤ moderately impaired (- Subj)

(n = 318)(n = 283)

Dysfonctionnement cognitif subjectif

rapporté par le sujet Rendement cognitif objectif

Proportion de patients atteints de TDM ayant une atteinte cognitive : plainte subjective vs rendemen t objectif

Tests menés en vue du classement• TSCS

• Forme B du Trail

Making Test

• Temps de réaction

avec choix

• One-back

Présenté au congrès de l’ECNP en 2015 par la Dre Judith Jaeger.Fava et coll., préparation en cours (analyses a posteriori des données initiales issues de l’étude FOCUS)TSCS : test de substitution de chiffres par des symboles; One-back : test one-back avec cartes à jouer

≥ atteinte marquée (+ subj.)≤ atteinte modérée (- subj.)

≥ 1 ET atteinte pour ≥ 2 tests (+ obj.)≤ 1 ET atteinte pour > 2 tests (- obj.)

Objectif Subjectif

Présenté au congrès de l’ECNP en 2015 par la Dre Judith Jaeger. Fava et coll., préparation en cours (analyses a posteriori des données initiales issues

de l’étude FOCUS)

Proportion de patients atteints de TDM et ayant une atteinte cognitive : plainte subjective vs rendemen t

objectif

Absence de dysfonctionnement cognitif subjectif ou objectif chez le quart des patients

37 %

Chez les 75 % restants...

La cognition peut décliner sans sortir des limites normales

Collie A et coll. Neurology 2001;56:1533-8.

CERAD : Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease

Ap

pre

ntis

sage

et

rap

pel

diff

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de

mo

ts C

ERA

D

1 2 3 4 5

ÉvaluationÉvaluationÉvaluationÉvaluation

Vance DE et al. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2010 Apr;48(4):23-30.

Vance DE et al. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2010 Apr;48(4):23-30.

Traitement pharmacologique des

dysfonctions cognitives de la dépression

Based on data from 15 publications, it was feasible to calculate an effect size for 168 cognitive measures

Est-ce que les antidépresseurs conventionnels améliorent la cognition?

J Clin Psychiatry 2014;75:864-76

1

• 9 monotherapy publications and 6 augmentation publi cations2

• 20 of 168 (12%) analyses favoured an active treatme nt over placebo3

7 of 168 (4%) favoured placebo or untreated healthy controls over active treatment

4

Effet des antidépresseurs sur la fonction cognitive :données cliniques LIMITÉES à ce jour

ECR = essais contrôlés randomisésOCEBM Levels of Evidence Working Group*. "The Oxford 2011 Levels of Evidence". D’après

McIntyre RS et al. Oxford Psychiatry Library, Oxford University Press, 2014.

Critère principal, ECR avec placebo

Critères secondaires exploratoires dans les

ECR avec placebo

Séries de cas

1989 2003 2004 2005 2006 2007 2009 2010 2012 2014

PrimaryPlacebo-RCT

RaskinN=311ElderlyDulox

Mahabl..N = 600 AdultsVortio, Dulox

McIntyreN=600AdultsVortio

Secondary Placebo-RCT

Georg…N= 78ElderlyNortri,Phenelz

Fergu…N=74AdultsRebox, Parox

CulangN=174ElderlyCital

KatonaN = 452ElderlyVortio,Dulox

WesnesN = 429AdultsLevomil

Case-series

TrickN= 88ElderlyVenDosul

ConstantN=46AdultsSertr

GualtieriN=138AdultsRx vs drug-free

GualtieriN=108AdultsBupropVenlSSRIs

Herrer…N=110AdultsEsc, Dlx

FalesN=41ElderlyEsc,Ser,Parox

Herrer…N=110AdultsEscitalDulox

CulangN=63ElderlySert, Nor

Hinkel… N=102AdultsEsc

GreerN=30AdultsDulox


Adapted from McIntyre RS et al., Oxford Psychiatry Library, Oxford University Press, 2014.

Paramètre principal

Paramètre secondaire

1980 1990 2000 2010

Duloxétine Vortioxétine

VortioxétineDuloxétine

MiansérineAmitriptyline

BupropionImipramine

NortriptilinePhénelzine

AmitriptylineClovoxamine

VortioxétineDuloxétine

Citalopram

SertralineParoxétineReboxétine

Duloxétine

Bleu : > 55 ans; Rouge : 18 à 65 ans Gros : n = 50 à 200 par groupe Petit : n = 9 à 32 par groupe


Effet sur les symptômes dépressifs “classiques” et sur la fonction cognitive vs placebo dans la dépression majeure

Échelle d’évaluation de la dépression

Mesures Cognitives Objectives

Mémoire Attention FonctionExécutive


Éffet significatifvs. placebo

Tous les antidépresseurs

approuvés

VortioxetineDuloxetine

VortioxetineReboxetine

Vortioxetine VortioxetineReboxetine

Mesuré mais pas d’effet significatif

ReboxetineStimulants

CitalopramSertralineBupropion

ClovoxamineNortriptylineAmitriptylineImipraminePhenelzineMianserin

DuloxetineParoxetine

DuloxetineCitalopramSertralineBupropion

NortriptylineImipramine

AmitryptilinePhenelzineMianserin

DuloxetineCitalopramParoxetineBupropion

ClovoxamineAmitriptylineImipramineMianserin

Significant effects of drug on a given measure are highlighted in green. References found in speaker notes. Italicized means not available or indicated for MDD in Canada.

La plupart des antidépresseurs et des traitements d ’appoint communément utilisés n’ont pas été comparés au placebo (ou seulement ave c de petits échantillons)

Recommandations consensuelles du CANMAT quant aux résultats fonctionnels dans le TDM

Lam et al. 2015 Annals of Clinical Psychiatry 27(2).

• Tous les intervenants doivent reconnaître l’importance clinique des résul tats fonctionnels dans la prise en charge du TDM

• Nous devons mettre au point et évaluer des outils valides et fiables pour la mesure des résultats fonctionnels, puis en généraliser l’utilisation

• Nous devons concevoir des essais cliniques où l’on utilise un paramètre principal ou co-paramètre principal axé sur les résultats fonctionnels

• Les acteurs clés qui interviennent dans le financement, la réglementation et le transfert des connaissances acquises en recherche clinique doivent promouvoir et assurer l’inclusion de paramètres fonctionnels.

• Le traitement basé du des mesures doit inclure des paramètres axés sur les résultats fonctionnels

• Il faut diffuser largement la recherche sur les résultats fonctionnels grâce à des stratégies de transfert des connaissances

UPSA (University of San Diego Performance Based Skills Assessment)

Évaluation de la capacité fonctionnelle selon la performance lors de simulations et de jeux de rôle

UPSA-B

Capacités financières

� Compter de l’argent, faire de la monnaie� Interpréter et payer une facture de services publics

Communication� Se rappeler et composer des numéros de téléphone� Prendre ou déplacer un rendez-vous

Transport� Trouver un renseignement essentiel dans un horaire de bus� Planifier un déplacement en fonction de rendez-vous et

d’itinéraires

Tâches ménagères

� Repérer un élément manquant dans I’armoire en prévision d’une recette

Loisirs� S’organiser pour participer à un événement communautaire� Penser aux articles essentiels à apporter

La vortioxétine a été associée à une amélioration statistiquement significative de la capacité fonctionnelle (UPSA) par rapport à un

placebo

***p < 0,001 vs placebo (valeur de p nominale : multiplicité non prise en compte)

Mahableshwarkar et al. Neuropsychopharmacology 2015

Variation du score UPSA combiné à 8 semaines par ra pport au score initial (ANCOVA, moyenne des MC)

Path analysis of direct and indirect effects on improvement in cognitive function in patients with MDD: CONNECT

Mahableshwarkar AR et al. Neuropsychopharmacol 2015;40:2025-37

Treatment DSST

MADRS

VOR DUL

75.7% 48.7%

Direct effect Direct effect Direct effect Direct effect

VOR DUL

24.3% 51.3%

Indirect effect Indirect effect Indirect effect Indirect effect

Autres agents pharmacologiques d’usage courant dans le traitement des symptômes cognitifs du TDM

● Stimulants : p. ex., lisdexamfétamine, modafinil– Noradrénaline et dopamine– Preuves? La Collaboration Cochrane n’a conclu à aucun effet systématique

● Bupropion – Dopamine– Preuves? Séries cas-témoin seulement

● Antipsychotiques atypiques : p. ex., aripiprazole– Dopamine (agoniste partiel)– Preuves? Pas d’études systématiques dans le TDM

Effet sur les symptômes cognitifs de la dépression

La lisdexamfétamine chez des patients atteints d’un TDM en rémission partielle ou totale ayant fait état d’un dysfonctionnement exécutif

Madhoo M et al. 2014 Neuropsychopharmacol. 39:1388-1398.

BRIEF: Behavior Rating Inventory of Executive Function

BRIEF-A : Symptômes d’un dysfonctionnement exécutif signalé par le patient lui-même

aucune des échelles

d’évaluation cognitive

objective n’a fait

ressortir

d’amélioration

statistiquement

significative (tests

informatisés de

CNS Vital Signs)

Var

iati

on

de

la m

oye

nn

e d

es

Var

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0

-5

-10

-15

-25

-20

AutoévaluationAutoévaluationAutoévaluationAutoévaluation

1 2 3

SemaineSemaineSemaineSemaine

9/Fin de

l’étude4 5 6 7 8

Placebo (n = 72)Lisdexamfétamine (n = 71)

Cependant,

ÉVALUATION

OBJECTIVE

ÉVALUATION SUBJECTIVE ��

Alzheimer's disease medications in MDD :Donepezil combined with antidepressant in the maintenance treatment of

late-life depression

Cognitive enhancement workedfor cognitive function…

-3

-2

-1

0

1

Mea

n Z

sco

re

Time of assessment (months)Baseline 12 24

Donepezil, normal cognition (n=37, 28, 28)Donepezil, MCI (n=30, 17, 14)Placebo, normal cognition (n=36, 33, 32)Placebo, MCI (n=27, 24, 17)

0.6

0.8

1.0

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24

Pro

port

ion

with

out r

ecur

renc

e

Time from randomisation (months)

Donepezil (n=67)

Placebo (n=63)

Reynolds CF 3rd, et al. Arch Gen Psychiatry 2011;68:51-60.MCI, mild cognitive impairment.

Effets sur les fonctions cognitives en présence de TDM : peu de données sur la plupart des psychotropes

Apprentissage et mémoire

Attention /concentration

Fonctionsexécutives


Vortioxétine 1 1 1 1

Duloxétine 1

Lisdexamfétamine 2

Autres (p. ex. ISRS, IRSN, bupropion)

3 3 3 3

Modafinil 3 3 3 3

Érythropoïétine 2 2 2 2

Niveau 1 : Effet indépendant démontré lors d’un essai avec placebo dont les résultats ont été reproduitsNiveau 2 : Effet indépendant démontré lors d’un seul essai avec placeboNiveau 3 : Données non comparatives (p. ex., sans placebo, série de cas) et effet indépendant non démontré

La mesure d’un effet indépendant était prévue au protocole; l’analyse causale principale visait à mesurer l’effet du traitement sur les fonctions cognitives; l’analyse de sous-groupe ciblait les non-répondeurs et les patients n’étant pas parvenus à la rémission.

McIntyre RS et al. 20 août 2015. CNS Drugs. [Publication en ligne avant impression].

Hiérarchie des antidépresseurs/psychotropes selon l ’amélioration indépendante des capacités cognitives à laquelle ils sont associés chez de jeu nes adultes atteints de TDM (indépendance

évoquée par l’analyse causale ou l’analyse de sous- groupe)

Résumé� Les symptômes cognitifs du TDM sont répandues,

persistantes et sont associés à un fardeau important, même chez les patients en rémission

� Les déficits cognitifs chez les patients TDM peuvent être subjectivement et objectivement évalués, et ils reflètent les déficiences à travers un large éventail de domaines cognitifs

� Résolution des symptômes cognitifs peut être un médiateur important de résultats fonctionnels

� Il y a peu de preuves de l'efficacité des antidépresseurs sur la fonction cognitive avec seulement vortioxétine et la duloxétine ayant des preuves de niveau 1

The ideal clinical tool?

Prerequisites: brevity;

objective measures across range of cognitive domains;

subjective measures; simple feedback

THINC-it: a proposed solution

Requirement for a clinical tool capable

of identifying and monitoring cognitive

dysfunction

Tool for patients with depression

seen in primary

or secondary care

Example test: DSST testing a

number of cognitive

domains

THINC Task Force discussion

Tests are included in animated format in 1 program for use on desktop / tablet computers

THINC-it incorporates several tests in 1 simple program

DSSTChoice

Reaction Time task

Trail Making Test – B

Perceived DeficitsQuestionnaire 5

item version

1-back memory task

Patient completes themselves

~15 minutesImmediate clinical

report

Tests

Documents

Dysfonctions cognitives de la dépression et leur rôle … · Les critères d’évaluation de l’efficacité et de l’issue clinique ont-ils évolué parallèlement aux objectifs