Effets indésirables neurologiquescausés par les médicaments

G GeraudJL MontastrucMC Arné-BesC BrefelPA Delpla

N FabreJM Faucheux

O RascolJM Senard

R é s u m é. – La plupart des symptômes et signes rencontrés en neurologie peuvent êtreinduits par des médicaments. L’installation insidieuse des troubles et une symptomatologiesouvent très proche de la maladie neurologique idiopathique rendent ce type de diagnosticparfois difficile. D’où la bonne règle de penser systématiquement à une pathologie iatrogène.Sont abordés successivement les céphalées aiguës et chroniques, les troubles de lamémoire passagers et durables, les encéphalopathies médicamenteuses, les crisescomitiales, les syndromes parkinsoniens, les tremblements, myoclonies, dyskinésies etautres mouvements anormaux, les troubles de la vision, du goût, de l’odorat, de l’audition etde l’équilibre, les neuropathies, les atteintes médullaires et musculaires, myopathies etsyndromes myasthéniques.

IntroductionReconnaître et établir le rôle d’un médicament dans la survenue d’unsymptôme neurologique s’avère difficile en raison des caractéristiques mêmesde ce type de pathologie. Les troubles s’installent le plus souvent de façoninsidieuse ; le tableau d’origine médicamenteuse ressemble fréquemment àla maladie neurologique idiopathique ; le médicament n’agit parfois quecomme révélateur de la maladie neurologique sous-jacente ; enfin, notreéducation et notre culture médicales ne conduisent pas à recherchersystématiquement, devant toute pathologie, une étiologie médicamenteuse.La pharmacovigilance correspond à la détection, l’évaluation, lacompréhension et la prévention des risques d’effets indésirables desmédicaments délivrés avec ou sans ordonnance. Elle est une étapeindispensable dans l’étude de tout médicament après sa commercialisation.En effet, si les essais cliniques sont adaptés à la validation de l’efficacitéclinique du médicament, ils ne permettent pas la détection des effetsindésirables de faible fréquence (en général inférieure à 1/1 000 traitements).La pharmacovigilance, par ses méthodologies expérimentales, cliniques ouépidémiologiques, permet l’optimisation du rapport bénéfice/risque de toutmédicament.L’approche diagnostique et étiologique des effets indésirables neurologiquesmédicamenteux doit être facilitée par les centres régionaux depharmacovigilance. Ceux-ci, à côté de leur rôle d’information du prescripteursur les effets indésirables, établissent des critères d’imputabilité quiconstituent un outil analytique permettant de préciser la relation de cause àeffet entre la survenue de l’effet indésirable et la prise du médicament. En

Gilles Geraud : Professeur des Universités, praticien hospitalier.Marie-Christine Arné-Bes : Praticien hospitalier.Pierre-André Delpla : Praticien hospitalier.Nelly Fabre : Praticien hospitalier.Jean-Marc Faucheux : Praticien hospitalier.Jean-Louis Montastruc : Professeur des Universités, praticien hospitalier.Christine Brefel : Praticien hospitalier.Service de neurologie et explorations fonctionnelles, centre hospitalier universitaire deToulouse-Rangueil, 31403 Toulouse cedex 4, France.Olivier Rascol : Professeur des Universités, praticien hospitalier.Jean-Michel Senard : Professeur des Universités, praticien hospitalier.Service de pharmacologie clinique, faculté de médecine de Toulouse, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Geraud G, Montastruc MC, Arné-BesMC, Brefel C, Delpla PA, Fabre N, Faucheux JM, Rascol O et Senard JM. Effetsindésirables neurologiques causés par les médicaments. Encycl Méd Chir (Elsevier,Paris), Neurologie, 17-161-C-10, 1999, 20 p.

combinant deux types de critères, chronologiques et sémiologiques[13], ondétermine l’imputabilité intrinsèque (i) classée en cinq catégories :« paraissant exclue » (i0), « douteuse » (i1), « plausible » (i2),« vraisemblable » (i3), « très vraisemblable » (i4). Les critèreschronologiques tiennent compte du délai d’apparition de l’effet indésirable etde son évolution par rapport à l’administration et/ou la suppression dumédicament suspect. La récidive de l’effet indésirable lors de laréadministration du médicament suspecté constitue un excellent argumentdiagnostique. On établit les critères sémiologiques sur l’exclusion d’autrescauses possibles et sur la recherche d’éventuels caractères spécifiques aumédicament responsable. On complète enfin l’analyse de pharmacovigilancepar l’imputabilité extrinsèque correspondant à la connaissancebibliographique de la survenue de l’effet indésirable en cause lors de la prisedu médicament.Il existe une obligation légale de signalement au centre régional depharmacovigilance pour tout médecin ayant constaté un effet indésirable« grave » (c’est-à-dire, selon la définition officielle : létal, susceptible demettre la vie en danger, entraînant une invalidité ou une incapacité ouprovoquant ou prolongeant une hospitalisation) ou « inattendu » (c’est-à-direnon mentionné sur le dictionnaire Vidal).En dépit de cette obligation, en l’absence d’exhaustivité, beaucoup d’effetsindésirables ne sont pas notifiés. Il devient dès lors impossible d’estimerl’incidence réelle d’un effet indésirable. Seules les enquêtespharmacoépidémiologiques type cohorte ou cas-témoin permettent d’évaluercette dimension. Malheureusement, elles restent rares car longues etcoûteuses. Dans le cas des effets indésirables neurologiques, on ne disposedans la majorité des cas que d’observations ponctuelles sans notionépidémiologique concluante.

Céphalées causées par les médicamentsLes céphalées causées par les médicaments posent par leur fréquence unproblème de santé publique qui reste toutefois mal évalué, faute d’enquêtesépidémiologiques satisfaisantes. La responsabilité d’un médicament dansl’apparition d’une céphalée, symptôme très répandu dans la populationgénérale, n’est pas toujours facile à établir. Avec l’International HeadacheSociety (IHS)[72], on peut distinguer plusieurs circonstances d’apparitiond’une céphalée après utilisation d’un médicament. La céphalée peut survenirlors de l’utilisation aiguë d’un médicament prescrit pour tout autre symptôme,ou bien survenir dans un contexte d’utilisation chronique de médicaments.Dans ce dernier cas, il s’agit d’une consommation chronique, souvent abusiveet par automédication, de médicaments à visée symptomatique prescrits pourune céphalée préexistante. La céphalée peut alors être liée à la prise dumédicament ou bien à son arrêt brutal (céphalée de sevrage).

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Céphalées liées à l’utilisation aiguë de médicaments

L’appréciation d’un lien de causalité entre la prise d’un médicament et lasurvenue d’une céphalée s’avère difficile dans les études depharmacovigilance du fait de biais méthodologiques : méconnaissance dunombre total de patients utilisant ce médicament, peu ou pas de descriptionde la céphalée, antécédents de céphalées non mentionnés (la survenue de lacéphalée pourrait être fortuite), absence d’étude contre placebo. Pour l’IHS,les critères retenus sont : la survenue de la céphalée dans un intervalle detemps donné après la prise d’une substance (médicamenteuse ou autre), lanécessité d’une dose minimale, la survenue de la céphalée au moins trois fois,et dans au moins la moitié des prises, et enfin la disparition de la céphaléequand la substance est éliminée. Les exemples donnés sont la céphalée induitepar les nitrates ou nitrites (céphalée du «hot-dog »), par le glutamatemonosodique (syndrome du « restaurant chinois »), par le monoxyde decarbone et l’alcool. Il n’est pas fait mention de médicaments dans ces critèresIHS. À travers la littérature, les médicaments incriminés sont nombreux etappartiennent à des classes très diverses, suggérant une grande variété demécanismes à l’origine de la céphalée. La céphalée induite par lesmédicaments peut être isolée, ou s’intégrer dans des tableaux neurologiquestels que méningite aseptique ou hypertension intracrânienne bénigne.

Médicaments en cause

Dans une étude de pharmacovigilance[10], portant sur près de 10 000 cas decéphalées induites par les médicaments, les quatre médicaments le plusfréquemment responsables sont par ordre décroissant l’indométacine(Indocidt), la nifédipine (Adalatet), la cimétidine (Cimétidinet, Tagamett)et l’aténolol (Aténololt, Ténorminet). Mais si on rapporte, quand cela estconnu, l’incidence de la céphalée aux quantités de médicaments vendues, ontrouve alors par ordre décroissant la zilminidine, un antidépresseur bloquantla recapture de la sérotonine, retiré du marché ; l’acide nalidixique(Négramt), le triméthoprime (Bactrimt, Eusaprimt), la griséofulvine(Fulcinet, Griséfulinet). Les médicaments provoquant des migraines sontdans cette étude, toujours par ordre de fréquence, la cimétidine,l’éthinylestradiol + norgestrel, l’éthinylestradiol + acétate de noréthistérone,et l’aténolol.Ainsi des médicaments aussi variés que des anti-inflammatoires(indométacine), des inhibiteurs calciques (nifédipine), des inhibiteurshistaminiques H2 (cimétidine), des antibactériens (acide nalidixique,triméthoprime), des antifungiques (griséofulvine) et enfin des bêtabloquants(aténolol) peuvent être à l’origine de céphalées. La responsabilité de cedernier médicament (aténolol) est d’autant plus étonnante, qu’il s’agit d’unbêtabloquant dépourvu d’activité sympathomimétique dont on a préconisél’utilisation dans le traitement prophylactique de la migraine. Lescontraceptifs oraux (CO) méritent une mention particulière car leurresponsabilité dans la survenue de céphalées, et particulièrement demigraines, reste controversée. Les résultats des études à ce sujet sontcontradictoires, suivant qu’elles proviennent de centres spécialisés dans lamigraine ou spécialisés dans la contraception[159]. Quatre études contreplacebo n’ont pas montré de différence dans la survenue de céphalées entre legroupe sous CO et le groupe sous placebo[159]. Sous l’influence des CO, lamigraine est tantôt exacerbée, tantôt améliorée, tantôt inchangée. La migrainepeut apparaitre pour la première fois à l’initiation de la contraception orale,particulièrement chez des femmes ayant une histoire familiale de migraine,mais elle peut aussi survenir après une utilisation prolongée de CO. Rarement,les crises surviennent tout au long du cycle, liées à une dose trop faibled’éthinylestradiol et/ou trop forte de progestatif. Le plus souvent, les crisessurviennent lors de la semaine d’interruption du CO, pendant laquelle seproduit un effondrement de la stimulation estrogénique, souvent plus brutalqu’au cours d’un cycle spontané. La survenue de ces crises est alorsefficacement prévenue par un supplément d’estradiol, administré par voiecutanée pendant la semaine d’interruption du contraceptif[38].Les médicaments peuvent être responsables soit d’une céphalée isolée, soitd’une complication neurologique dans laquelle s’intègre une céphaléedominant le tableau clinique.

Céphalée isolée : mode d’action des médicaments

Les mécanismes par lesquels un médicament peut induire une céphalée sontpurement hypothétiques. Ils sont probablement multiples, comme entémoigne la diversité des médicaments responsables, et nécessitent sans douteun terrain prédisposé.

Action sur le calibre des artères cérébrales

Les médicaments vasodilatateurs mettraient en jeu des structures sensibles dela paroi des vaisseaux. C’est ainsi qu’on explique les céphalées induites parles dérivés nitrés (trinitrine), certains inhibiteurs calciques, nifédipine(Adalatet), nitrenpidine (Baypresst, Nidrelt), certains bronchodilatateurs :théophylline, terbutaline (Bricanylt).

Action sur les récepteurs histaminiques

Par cette action, la mépyramine (Nortussinet, Triaminict) et la cimétidine(Tagamett) pourraient provoquer une vasodilatation des artères méningées.

Action sur les endothélines

Les endothélines sont des peptides vasoconstricteurs, synthétisés par lescellules endothéliales. Des médicaments tels que le lithium, les inhibiteurs dela cyclo-oxygénase (indométacine, naproxène) ont une action surl’endothéline. Cette action est vraisemblablement complexe, cesmédicaments pouvant causer des céphalées, mais s’avérer efficaces dans letraitement de certaines céphalées.

Autres mécanismes

Sur des terrains prédisposés, comme les migraineux, certains médicamentspourraient provoquer des céphalées en agissant sur la production demonoxyde d’azote (NO) ou de glutamate.

Céphalées s’intégrant dans un contexte neurologique complexe

Des médicaments peuvent être à l’origine de complications neurologiquesréalisant des tableaux cliniques dans lesquels la céphalée est un symptômedominant.

Hypertension intracrânienne bénigne

Il s’agit d’une cause rare, mais importante à reconnaître en raison du risquefonctionnel visuel. Les médicaments en cause sont[6] : la minocycline etautres cyclines, utilisés dans le traitement de l’acné ; la vitamine A et dérivéspar voie orale : l’isotrétinoïne (Roaccutanet), la trétinoïne (Vesanoïdt) ;l’acide nalidixique (Négramt) ; l’hormone de croissance biosynthétique ;le sevrage des corticoïdes. De nombreux autres médicaments sont cités,le danazol (Danatrolt), la lévothyroxine (Lévothyroxt), le lithium,la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, l’amiodarone(Cordaronet),le cotrimoxazole (Bactrimt), la ciclosporine, la trinitrine.

Méningite aseptique

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont le plus souvent cités[7],parfois à l’origine de méningites récurrentes. Il est impossible d’estimer lafréquence exacte de cet effet indésirable, nombre de ces médicaments étantachetés sans ordonnance. Des antibiotiques : pénicilline, triméthoprime-sulphaméthoxazole, céphalosporines, peuvent être responsables de méningiteaseptique, ainsi que l’azathioprine (Imurelt), la sulfasalazine(Salazopyrinet), la carbamazépine (Tégrétolt). Les immunoglobulinespolyvalentes peuvent être à l’origine d’une méningite aseptique, parfoisd’apparition retardée, indépendante du débit de la perfusion et de la spécialitéutilisée. La méningite aseptique doit être ici différenciée de la céphalée isolée,dose-dépendante, contemporaine de la perfusion et cédant aux antalgiques.Le terrain semble jouer un rôle dans les méningites aseptiques iatrogènes.Ainsi la méningite aseptique des AINS se rencontre surtout dans lesconnectivites. Le mécanisme de la méningite reste obscur : irritationchimique directe ou réaction d’hypersensibilité aiguë mettant en jeu uneréponse immune humorale spécifique d’un antigène.

Autres

Nous ne ferons que citer les thrombophlébites, les accidents vasculairescérébraux et autres pathologies neurologiques provoquées par lesmédicaments, la céphalée n’étant dans ce cas qu’un élément contingent dutableau clinique.

Céphalées liées à l’utilisation chroniquede médicaments

Avec l’IHS, on peut distinguer deux types de céphalées : celles liées à l’abuschronique de médicaments symptomatiques, prescrits pour une céphaléepréexistante, et celles liées au sevrage médicamenteux.

Céphalées avec abus de traitements symptomatiques

L’utilisation abusive et répétée d’antalgiques, ou autres traitementssymptomatiques d’une céphalée préexistante, peut conduire à une céphaléechronique quasi quotidienne. Il s’agit d’un véritable problème de santépublique, encore mal connu, complexe car interviennent la nature de lacéphalée préexistante, l’action de médicaments souvent multiples, desdispositions psychologiques... La plupart des centres spécialisés dans lescéphalées rapportent l’existence d’une céphalée chronique avec abusmédicamenteux[45, 161] chez 5 à 10 % despatients. L’incidence dans lapopulation générale n’est pas connue avec précision.Les arguments en faveur du rôle de l’abus médicamenteux dans lapérennisation de la céphalée sont indirects : le sevrage réduit la fréquence de

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la céphalée, et l’abus de médicaments peut conduire à une céphaléequotidienne chronique[42, 102, 149]. Alors que l’IHS retient une durée de l’abusmédicamenteux devant être supérieure ou égale à 3 mois, la revue de lalittérature[45] montre en fait la très longue durée de l’abus médicamenteux(10 ans en moyenne) et de la céphalée quotidienne (6 ans en moyenne).

Médicaments en cause

L’IHS retient deux catégories de médicaments : l’ergotamine et lesantalgiques et définit les doses nécessaires. Pour l’ergotamine, la dosequotidienne par voie orale doit être supérieure ou égale à 2 mg, et par voierectale supérieure ou égale à 1 mg. Pour les antalgiques, la posologie retenueest une dose mensuelle supérieure ou égale à 50 g d’aspirine ou d’unantalgique équivalent, ou bien une quantité supérieure ou égale à 100comprimés d’antalgiques combinés à des barbituriques ou autres composésnon opiacés. Ces critères semblent en réalité difficiles à appliquer, car selonles enquêtes épidémiologiques[45], les patients utilisent en moyenne 5comprimés ou suppositoires par jour, correspondant à la prise simultanée dedeux à six composés pharmacologiques différents. Le paracétamol estl’analgésique le plus fréquemment utilisé, suivi par l’aspirine. Outre desantalgiques, ou de l’ergotamine, certains médicaments contiennent de lacaféine, des dérivés pyrazolés, ou des barbituriques. Nombre de cesmédicaments sont achetés sans ordonnance. De plus, les patients utilisentsouvent d’autres médicaments comme tranquillisants, opioïdes, laxatifs[39]

rendant difficile l’imputabilité de la céphalée aux seuls antalgiques et àl’ergotamine.

Caractères cliniques de la céphalée

Seule la céphalée liée à l’abus d’ergotamine a été clairement individualisée,les premières descriptions remontant aux années 1950. Les critères de cettecéphalée ont été repris par l’IHS : la céphalée est diffuse, pulsatile, sedistinguant de la migraine par l’absence de symptômes associés. Ces critèresdistinctifs entre migraine et céphalée liée à l’ergotamine sont en pratiquedifficiles à discerner ; seul l’arrêt de l’abus d’ergotamine permettra de faire ladifférence. Quant à la céphalée liée aux antalgiques, on ne lui reconnaît pasde caractères cliniques particuliers.

Céphalées liées au sevrage médicamenteux

Cette céphalée, suivant les critères IHS, survient après une utilisationquotidienne à forte dose d’une substance (médicament ou autre) pendant unedurée d’au moins 3 mois. La céphalée est conditionnée par l’utilisation decette substance : survenue de la céphalée dans les heures qui suivent sonélimination, réapparition lors d’une nouvelle introduction, disparition à l’arrêttotal.

Médicaments et autres substances en cause

L’IHS retient comme cause de céphalée le sevrage après utilisation chroniqued’ergotamine, de caféine, et d’opiacés.

• ErgotamineLa céphalée est précédée d’un abus quotidien d’ergotamine (prise orale≥ 2 mg, prise rectale≥ 1 mg) et survient dans les 48 heures après l’arrêt dumédicament (critères IHS).

• CaféineCette substance entre dans la composition d’un très grand nombre demédicaments contenant de l’ergotamine ou des antalgiques. Selon les critèresIHS, la céphalée survient, chez un patient consommant quotidiennement dela caféine en quantité supérieure à 15 g par mois, dans les 24 heures après ladernière prise de caféine et est soulagée en 1 heure par l’ingestion de 100 mgde caféine. Des études bien conduites, en double aveugle, ont confirmél’existence d’un syndrome de sevrage avec céphalées, après l’arrêt brutal dela consommation de caféine, même chez des consommateurs modérés(2,5 tasses de café/jour)[162].

• OpiacésLa céphalée fait partie du syndrome de sevrage, mais les conditionsd’apparition (dosage, délai) ne sont pas précisées.

Caractères cliniques de la céphalée du sevrage

Quelle que soit la substance en cause, ergotamine[149], caféine[162], ou autre,le syndrome de sevrage comporte à des degrés divers suivant les patients, unecéphalée parfois très intense, accompagnée de nausées, vomissements,troubles du sommeil et de l’humeur.

Céphalées induites par les médicaments : nécessité d’une céphaléepréexistante

Certains auteurs refusent le concept de céphalées induites par l’abus demédicaments. Un des arguments majeurs est le fait que la céphalée n’est pasun symptôme plus fréquent chez les patients abusant d’antalgiques pour

d’autres pathologies (par exemple les rhumatismes chroniques)[87] que chezceux qui n’en abusent pas. C’est donc pour traiter une céphalée préexistanteque le patient va abuser de médicaments. Dans une méta-analyse de 29 étudesportant sur 2 612 patients présentant une céphalée chronique avec abus demédicaments, la céphalée préexistante était, dans la majorité des cas, unemigraine (65 % des cas), loin devant la céphalée de tension (27 % des cas) oules autres types de céphalées (8 %)[45]. Il semble ainsi que l’histoire naturelled’une migraine épisodique, et à un moindre degré d’une céphalée de tensionépisodique, puisse être modifiée par l’utilisation fréquente de médicamentsau point de donner une céphalée quotidienne chronique[103]. Mathew[100] adécrit la « transformation » chez certains patients d’une migraine épisodique,dans la majorité des cas sans aura, en une céphalée plus fréquente où les signesassociés (nausées, phonophobie et photophobie) deviennent moins sévères,et qui finit par ressembler à une céphalée de tension chronique sur laquellepeuvent venir se greffer des crises de migraine. Dans 70 % des cas, il existeun abus médicamenteux. Si l’on hospitalise les patients, et on supprime l’abusde médicaments, dans 60 % des cas, la céphalée quotidienne disparaît[45, 103].Mais dans la transformation d’une céphalée épisodique en céphaléequotidienne chronique, l’abus médicamenteux n’est pas toujours retrouvé.Certains patients peuvent continuer à souffrir de céphalées chroniques malgrél’arrêt de l’abus médicamenteux. Ces faits impliquent l’intervention d’autresfacteurs, au premier rang desquels se situent des facteurspsychopathologiques : dépression, mais aussi troubles de la personnalité(hypocondrie, anxiété)[100].

Physiopathogénie

L’utilisation chronique de médicaments met en jeu des mécanismes detolérance, d’habituation et de dépendance. La tolérance est la diminution del’efficacité d’un médicament pour une même dose, conduisant à desposologies plus élevées pour obtenir le même degré d’efficacité.L’habituation et la dépendance sont respectivement le besoin psychologiqueet physique d’utiliser le médicament de manière répétée.Ainsi s’explique, demanière générale, la survenue d’abus médicamenteux. En matière decéphalées, d’autres éléments interviennent : les médecins recommandent auxpatients de prendre le médicament le plus tôt possible après l’installation dela céphalée. Des céphalées, même légères sont ainsi traitées, le patient vivantdans la crainte de voir ses activités sociales et professionnelles altérées si ladouleur devenait plus intense. Certains utilisent même les traitementssymptomatiques de manière préventive. Mais la responsabilité directe del’abus médicamenteux dans la chronicisation de la céphalée s’avèrehypothétique, notamment en l’absence d’étude contre placebo. Lesmécanismes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques demeurentobscurs[77, 161]. Un lien entre demi-vie du médicament et apparition de lacéphalée n’a pas été précisément établi. Un rebond de la céphalée (sevrage àcourt terme), quand le taux sanguin du médicament diminue, créant un cerclevicieux a été proposé sans preuve scientifique. Sur le planpharmacodynamique, une action discontinue au niveau des récepteurspourrait contribuer à l’entretien de la céphalée : sensibilisation périphériqueavec modification des terminaisons nerveuses ou sensibilisation desrécepteurs centraux avec modification de la régulation de la nociception. Uneaction centrale a été également discutée (action sur la noradrénaline, lasérotonine, les endorphines, action sur la nociception et l’humeur). L’abusmédicamenteux rendrait inefficace les traitements prophylactiques de lacéphalée préexistante[103] par un mécanisme inconnu. L’ergotamine pourraitagir par un mécanisme vasculaire : vasoconstriction artérielle faisant cesserla céphalée, suivie d’une vasodilatation réactionnelle à l’origine de lacéphalée.

Traitement des céphalées avec abus médicamenteux

Si les buts de ce traitement sont bien établis : arrêt de l’abus médicamenteux,traitement des symptômes du sevrage et éventuellement mise en route d’untraitement prophylactique de la céphalée primitive, il n’y a, en revanche, pasde consensus sur les moyens de ce traitement. Suivant les auteurs, le sevragemédicamenteux peut être brutal ou progressif, être réalisé lors deconsultations ou en hospitalisation[75, 135]. Il n’existe pas d’étude comparantentre elles ces différentes méthodes. La prise en charge psychologiqueconditionne en grande partie le succès du sevrage. Les recommandationsthérapeutiques varient considérablement suivant les études[45].L’amitriptyline est le médicament le plus largement utilisé, à des dosesvariables (10 à 50 mg/j). D’autres traitements sont proposés,médicamenteux : cyproheptadine[135], valproate de sodium[101], ou nonmédicamenteux comme la stimulation électrique[74]. La céphalée liée ausevrage peut être traitée par naproxène[75] ou aspirine par voie intraveineuse(IV). La voie parentérale s’avère en effet préférable à la voie orale (PO)qu’utilisait le patient lors de l’abus médicamenteux. Chez les migraineux, ilest proposé de traiter la céphalée liée au sevrage par la dihydroergotamine parvoie IV [160] ou le sumatriptan par voie sous-cutanée (SC)[44] si cesmédicaments n’étaient pas utilisés auparavant de manière abusive. Lesnausées du syndrome de sevrage sont habituellement traitées par lemétoclopramide par voie IV. L’introduction concomitante d’un traitement

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prophylactique adapté à la céphalée préexistante sera discutée. Le taux desuccès du sevrage (absence totale de céphalées, ou amélioration de plus de50 % du nombre de jours de céphalées), évalué au bout de 1 à 6mois estsupérieur à 70 % pour certains auteurs[45, 75]. Le meilleur traitement estpréventif, nécessitant une éducation attentive des patients visant à limiterl’usage de l’ergotamine (4 mg par crise, pas plus de deux fois/semaine, moinsde 20 mg/mois) et des antalgiques. L’utilisation de composés contenant de lacaféine, des barbituriques, de la codéine ou des tranquillisants doit êtrerestreinte. L’utilisation d’un seul antalgique est préférable aux associationsde plusieurs d’entre eux. Enfin, la meilleure prévention reste la prise en chargeoptimale de la céphalée préexistante.

Troubles de la mémoire induits parles médicaments

Parce qu’ils correspondent à des situations cliniques différentes et nerenvoient pas toujours aux mêmes mécanismes physiopathologiques, nousenvisagerons successivement les troubles d’installation rapide ou brutale enrapport avec une prise médicamenteuse ponctuelle, et les symptomatologiesplus chroniques en relation avec des traitements prolongés.

Syndromes amnésiques aigus

En dehors des syndromes confusionnels qui caractérisent certainesencéphalopathies médicamenteuses, la prise, à posologie habituelle, voireunique, de certains médicaments peut entraîner des troubles isolés etgénéralement régressifs des fonctions supérieures et en particulier de lamémoire.

Dérivés halogénés de l’hydroxyquinoléine

Utilisés comme antidiarrhéiques, tels que l’Intétrixt – qui vient d’ailleurs defaire l’objet d’une restriction d’utilisation –, ils ont été incriminés dansl’installation brutale, souvent au réveil, d’une amnésie globale transitoireassociant oubli au fur à mesure et amnésie rétrograde, parfois accompagnéed’une désorientation et de troubles du comportement à type d’excitation oud’apathie, d’une durée de 1 à 3jours [115]. Le mécanisme neurotoxiques’exercerait au niveau hippocampique[174].

Anticholinergiques

Ce sont de classiques pourvoyeurs de syndromes confusionnels, mais ausside troubles mnésiques aigus et régressifs : la scopolamine entravel’apprentissage et le codage de l’information dans la mémoire à longterme[155] ; de même, le trihexyphénidyle (Artanet) affecte les acquisitionsrécentes[174], ce que démontre la pratique neurologique quotidienne, chez leparkinsonien âgé, par exemple ; un modèle expérimental utilisant lascopolamine chez l’animal ou chez l’homme est utilisé dans l’évaluationpharmacologique de diverses molécules supposées agir sur la mémoire oupour expliquer a posteriori certains effets secondaires médicamenteuxconstatés cliniquement[47] ; ces effets dysmnésiants des anticholinergiquesconfirment, en quelque sorte, le fait maintenant bien établi que l’acétylcholineest un neurotransmetteur essentiel aux processus de mémorisation comme enattestent aussi les troubles mnésiques des démences de typeAlzheimer et leurréponse thérapeutique aux inhibiteurs de la cholinestérase.

Antidépresseurs tricycliques

On en rapprochera, en raison de leurs effets atropiniques, les antidépresseurstricycliques qui peuvent, bien que rarement il est vrai, entraîner des déficitsmnésiques paroxystiques[174]. D’une façon générale, un « syndromed’intoxication anticholinergique » commun aux antidépresseurs, auxantiparkinsoniens et à certains neuroleptiques, a pu être décrit, comportantdiminution de la mémoire des faits récents et désorientation temporospatiale.

Antispasmodiques digestifs et urinaires

Des effets secondaires analogues peuvent se rencontrer également avec lesantispasmodiques digestifs et surtout urinaires (comme le Ditropant) ainsiqu’avec les antiarythmiques dérivés de la quinidine tels que le Rythmodantou l’Isorythmt.

Benzodiazépines

Mais ce sont surtout les benzodiazépines qui ont fait la preuve de leur actionamnésiante, décrite dès 1957 par Randall comme une des propriétés duchlordiazépoxide (Libriumt), cliniquement confirmée et recherchée à desfins thérapeutiques en anesthésie : on a comparé en aveugle les effets dudiazépam et du pentobarbital contre placebo, et montré que 52 % des patientsayant reçu le diazépam ne gardaient aucun souvenir de la journée del’opération, alors qu’une telle amnésie n’était notée que chez 24 % des

patients ayant reçu le barbiturique et 13 % des témoins[155]. L’effet amnésiantle plus marqué, en particulier sur la mémoire antérograde, estincontestablement le fait des benzodiazépines hypnogènes à demi-vie trèscourte et pic plasmatique très précoce comme le triazolam (Halciont) [155].Divers tableaux cliniques, parfois spectaculaires, ont ainsi été décritsaprès la prise, souvent unique, en règle à visée hypnotique, de cemédicament, notamment chez des consommateurs inhabituels debenzodiazépines[134, 155, 174]et en association à l’alcool ou à d’autresmédicaments inhibiteurs enzymatiques tels que les macrolides[174]. De même,en psychologie expérimentale, de nombreuses études sur des volontaires sainsont mis en évidence, après administration d’une dose unique debenzodiazépines, une amnésie antérograde (oubli à mesure) sans amnésierétrograde associée puisque le souvenir des événements précédant la prise dumédicament était conservé. Le déficit mnésique, parfois massif, était toujourstransitoire et disparaissait à mesure que le médicament était éliminé. Iln’empêchait pas la poursuite d’une activité parfaitement coordonnée, dumoins lorsque celle-ci ne requérait pas le souvenir des informationsrécemment acquises et quand la sédation n’était pas trop importante[155].L’action amnésiante des benzodiazépines résulte d’un défaut d’acquisitiondes informations nouvelles alors que le stockage et le rappel des informationsantérieurement acquises restent préservés, voire même facilités par l’absenced’interférence avec les informations présentées après la prise du médicamentet de ce fait, non ou mal mémorisées (phénomène de facilitation rétrograde).Le déficit mnésique semble cependant respecter la mémoire à court terme,notamment verbale[155], à un moindre degré visuospatiale[35]. Cependant,l’impact réel des benzodiazépines sur la mémoire de travail a été rarementévalué et demeure controversé[155]. En revanche, la mémoire à long terme esttoujours compromise mais de façon non homogène : ainsi, en ce qui concernela mémoire explicite, c’est la mémoire épisodique, souvenir des événementsautobiographiques à forte charge affective, qui est touchée[155], alors que lamémoire sémantique, mémoire plus culturelle des connaissances générales,est préservée[35] ; s’agissant de la mémoire implicite, les benzodiazépinespeuvent certes ralentir les performances dans les épreuves de mémoireprocédurale, mémoire du savoir-faire s’exprimant dans l’acquisition de tâchesperceptivomotrices ou cognitives, mais préservent l’acquisition d’habiletéstandis que le phénomène d’amorçage, oupriming,serait altéré par certainesmolécules comme le lorazépam (Témestat) mais respecté par d’autres tellesque le diazépam (Valiumt) ou le triazolam (Halciont) [155]. Au total, le profilde l’amnésie induite par les benzodiazépines, caractérisé par une atteinte dela mémoire explicite, une préservation de la mémoire implicite et de lamémoire sémantique, est superposable à celui du syndrome de Korsakoff dontil pourrait constituer un modèle pharmacologique. Les benzodiazépinesinterviennent vraisemblablement sur la phase de consolidation de la tracemnésique, en partie sans doute par la réduction du sommeil paradoxal qui joueun grand rôle dans les processus de mémorisation. Sur le plan neurochimique,elles interagissent avec le GABA (gamma-amino-butyrique), inhibiteurneuronal intervenant notamment au niveau du système limbique, et diminuentla libération d’acétylcholine, en particulier dans l’amygdale ; d’une façongénérale, les benzodiazépines diminuent le taux de renouvellement desmonoamines du système nerveux central, de façon transitoire pour lescatécholamines au niveau du locus coeruleus, de façon durable pour lasérotonine dans le raphé dorsal[180]. Enfin, cet effet amnésiant desbenzodiazépines semble bien indépendant de leur effet sédatif. Certes, lesdifficultés méthodologiques pour quantifier la sédation ou mesurer le niveauattentionnel n’en facilitent pas la démonstration, mais les arguments qui vontdans le sens d’un effet autonome et spécifique des benzodiazépines sur lamémoire sont nombreux : mise en évidence d’un effet amnésiant propre encomparaison à d’autres molécules également sédatives telles que les opioïdes,le pentobarbital ou les butyrophénones ; inégalité de l’impact mnésique debenzodiazépines chimiquement proches comme l’oxazépam (Sérestat) et sondérivé chloré, le lorazépam (Témestat), qui ont pourtant la même actionsédative et altèrent de façon similaire les habiletés psychomotrices[155] ;dissociation des effets sédatif et amnésiant selon la dose administrée ou enfonction du temps pour la même molécule ; disparition rapide de la sédationmais persistance ou disparition plus tardive du trouble mnésique aprèsutilisation d’un antagoniste comme le flumazénil[35]. Si donc, d’un point devue pharmacologique, la réalité de l’effet amnésiant des benzodiazépines nefait aucun doute, la survenue, après la prise éventuellement unique ou à faibledose d’une de ces molécules, d’amnésies transitoires spectaculaires peutposer au clinicien des problèmes difficiles d’imputabilité du trouble mnésiqueau médicament. Le diagnostic différentiel est essentiellement représenté parl’ictus amnésique, sachant que, dans ce dernier, il existe un débordrétrograde[174] qui n’est pas habituel dans l’amnésie induite par lesbenzodiazépines et que, surtout, il existe dans le premier un certain degré deconscience du trouble mnésique, généralement absente de la seconde. Cetteconscience relative du trouble transparaît dans l’ictus amnésique sous laforme d’une perplexité anxieuse perceptible derrière les questions itérativeset pressantes du patient à son entourage ; en revanche, tant les observationscliniques que les évaluations plus systématiques montrent que le déficitmnésique induit par les benzodiazépines est non ou mal perçu par le sujet lui-même, peut-être du fait de l’action anxiolytique du médicament : de ce fait, il

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est vraisemblable que la fréquence de cet effet indésirable soit sous-estimée,seuls étant rapportés les cas où il se montre réellement invalidant. Enfin,tandis que le patient atteint d’ictus amnésique reste classiquement eupraxique,la description, exceptionnelle il est vrai, de troubles du comportement sousbenzodiazépines a fait couler beaucoup d’encre : le triazolam (Halciont), dumoins à posologie relativement élevée (0,50 mg),[61] a notamment été renduresponsable du « syndrome amnésie-automatisme » qui s’observe surtoutchez des sujets qui ont été réveillés, ou ne se sont pas endormis, après la prised’une benzodiazépine hypnotique (pas seulement le triazolam) : le sujet negarde aucun souvenir des activités, parfois complexes, qu’il a effectuées dansles heures suivant la prise de l’hypnotique ; ce comportement peut êtresocialement adapté, le plus souvent, ou inadapté, des cas d’agressivité, decomportements dangereux voire délictueux ayant été rapportés[134]. Cesyndrome peut s’observer chez des sujets sans antécédent psychiatrique, nonconsommateurs habituels de benzodiazépines. Il serait notamment lié à leureffet désinhibiteur qui, chez certains sujets, dépasserait son but :thérapeutique chez le névrotique anxieux inhibé, il pourrait entraîner desréactions paradoxales, soit parce que la posologie n’est pas adaptée, soit parceque les sujets sont particulièrement sensibles à cet effet[91]. Il existerait enquelque sorte un seuil dose-dépendant et/ou lié à une susceptibilitéindividuelle au-delà duquel l’effet désinhibiteur et la symptomatologieamnésie-automatisme risquent de se manifester ; en d’autres termes, la margede sécurité vis-à-vis des effets amnésiants aigus des benzodiazépines estétroite et doit donc inciter à la prudence vis-à-vis notamment de nouvellesprescriptions.

Altération durable de la mémoire

Comme précédemment, elle est surtout le fait des psychotropes et enparticulier des benzodiazépines mais pose en outre le problème de lapathologie sous-jacente, d’un terrain fragilisant ou, plus physiologiquement,d’un cerveau « âgé ». Chez les sujets souffrant de troublespsychopathologiques, il est particulièrement difficile de savoir si les effetslatéraux du traitement résultent d’un état mental préexistant, des effets, surcet état, du médicament ou d’une action directe de celui-ci sur lecomportement cognitif. Il en va de même chez les patients épileptiques et/oucérébrolésés.

Difficultés de mémorisation

Nous citerons rapidement celles décrites après la prise de doses élevées depyridoxine (vitamine B6) qui seraient dues à l’augmentation de la productionde GABA [174]. De même, certains antihypertenseurs comme lesbêtabloqueurs - du moins ceux, liposolubles, qui traversent la barrièrehématoencéphalique, ou la méthyl-dopa (Aldomett), qui compromettrait lamémoire verbale, ont été incriminés[168, 174]. L’isoniazide (Rimifont) pourraitégalement, après quelques semaines ou mois de traitement, engendrer undéficit mnésique, notamment antérograde[174].

Déficits chroniques de mémoire

Ce sont encore et surtout les benzodiazépines dont l’utilisation au long coursa été accusée de produire des effets cognitifs délétères et, plusparticulièrement, des déficits chroniques de mémoire. La survenuerelativement fréquente de ces derniers s’expliquerait notamment par le faitque le phénomène de tolérance induit par l’administration répétée de la mêmemolécule, bien démontré et documenté pour les effets sédatif, hypnotique etantiépileptique des benzodiazépines, plus discuté pour leur effet anxiolytique,reste douteux pour leur effet amnésiant[155]. Certes, on n’a jamais mentionnéde sévères épisodes amnésiques chez des sujets consommateurs chroniquesde benzodiazépines et, chez ceux ayant présenté une amnésie transitoire aprèsprise unique de triazolam (Halciont), le renouvellement de celle-ci n’a pasentraîné de récidive[113]. De même, les quelques études expérimentalesdisponibles dans la littérature font état de résultats contradictoires : pourcertains, une tolérance après 3 semaines de diazépam (Valiumt) semble sedessiner vis-à-vis du trouble de la mémoire immédiate, alors que lesperformances aux épreuves de mémoire différée restent altérées[155] ; pourd’autres, il n’existe pas de troubles de la mémoire chez des sujets anxieuxprenant quotidiennement des benzodiazépines mais l’administration aiguëchez des consommateurs chroniques a pu entraîner une altération de lamémoire à long terme ; les études les plus récentes[35, 155] montrent destroubles persistants de la mémoire après plusieurs semaines de traitement parle lorazépam (Témestat) ou l’alprazolam (Xanaxt). Si donc une tolérances’exerce vis-à-vis des troubles mnésiques, elle n’est que partielle, expliquantque ces derniers puissent se manifester chez des volontaires sains comme chezles patients traités au long cours[62]. Cependant, l’intensité et la durée dudéficit dépendent de multiples facteurs liés au traitement (nature de lamolécule, dose administrée, durée du traitement...) ou à l’individu (âge,charge anxieuse, susceptibilité individuelle). De nombreuses étudessuggèrent notamment que la consommation régulière de benzodiazépines àdemi-vie plasmatique longue est à l’origine d’une sédation et de troublesmentaux plus marqués que celle de benzodiazépines à demi-vie courte.

Cependant, tout autant que sa vitesse d’élimination, la durée d’action dumédicament dépend de son niveau de distribution tissulaire[62] : ainsi, lelorazépam (Témestat), dont la demi-vie est de 15 heures, engendre un effetamnésiant bien plus durable que le diazépam (Valiumt) de demi-vie pourtantplus longue – 30 heures –, du fait de la moindre liposolubilité du premier quirend sa distribution tissulaire beaucoup plus lente. Mais, plus que dumédicament lui-même, c’est du sujet auquel il est administré que vontdépendre les effets cognitifs. L’anxiété que combattent les benzodiazépinesgénère elle-même des « trous de mémoire » qui sont d’ailleurs un des critèresdiagnostiques de l’anxiété généralisée dans le DSM IV.Ainsi, le trouble de lamémoire « induit » par les benzodiazépines sera fonction du niveau d’anxiétésous-jacent du sujet traité : on a pu montrer que le rappel d’objets étaitamélioré par 2 mg de cloxazolam dans des conditions « stressantes » alorsqu’il était altéré dans des conditions peu stressantes, ou que 5 mg de diazépamamélioraient le rappel chez des volontaires très anxieux et avaient l’effetopposé chez des sujets peu anxieux[155]. L’âge semble être un facteurdéterminant : les personnes âgées sont plus sensibles que les sujets jeunes auxeffets comportementaux des benzodiazépines[62], pour des raisons quidemeurent obscures tant sur le plan pharmacocinétique (l’absorption et lestaux plasmatiques du diazépam ne varient pas avec l’âge) quepharmacodynamique (les études chez le rat n’ont pas démontré demodifications du nombre ou de l’affinité des récepteurs spécifiques auxbenzodiazépines). Il n’en demeure pas moins qu’une dose aussi faible que2,5 mg de diazépam altère la mémoire et les performances psychomotricesdes sujets âgés mais pas des sujets jeunes, bien que, dans une autre étude, ledécrément des performances mnésiques après administration de 0,2 mg/kg dediazépam ait été le même dans trois groupes de sujets d’âge différent[155]. Celatendrait à prouver que, chez le sujet âgé, l’effet dysmnésiant desbenzodiazépines n’est pas plus marqué que chez le sujet jeune mais est plusrapidement apparent et donc cliniquement détecté du fait de performancesmnésiques moins bonnes au départ. Outre le fonctionnement cognitifpréexistant, la vulnérabilité du sujet âgé s’explique par la fréquence de lapolypathologie et des associations médicamenteuses[180], en particulier avecla cimétidine et les autres inhibiteurs enzymatiques (macrolides,antifongiques) qui augmentent les effets des benzodiazépines transforméespar oxydation en métabolites actifs (diazépam, chlordiazépoxide). Elle estaussi liée au ralentissement de la motricité intestinale et à la baisse del’albumine sérique, à la diminution de l’eau totale et de la masse maigrecorporelles, alors que la masse graisseuse augmente (sauf chez le grandvieillard), et à la réduction des débits sanguins ; le volume de distribution desbenzodiazépines, fortement liposolubles, augmente donc avec l’âge, tandisque leur élimination est retardée par altération de l’excrétion urinaire (parréduction du flux sanguin, diminution de la filtration glomérulaire etaugmentation de la réabsorption tubulaire en dehors même de touteinsuffisance rénale) et modification du métabolisme hépatique (du fait de ladiminution du cytochrome P 450, du flux sanguin et de la masse hépatique,corrélés avec la baisse de la clairance hépatique) : ainsi, les benzodiazépinesà demi-vie longue oxydées par le foie atteignent plus lentement l’état stableet, s’éliminant plus lentement (la demi-vie du diazépam passe de 20 heures à20 ans à 90 heures à 80 ans), s’accumulent. On comprendra d’autant plusl’importance de ces interactions avec le vieillissement que lesbenzodiazépines sont, après les diurétiques thiazidiques, les médicaments lesplus prescrits chez le sujet âgé et le sont, dans la moitié des cas, de façonchronique[180]. Il existerait enfin une susceptibilité particulière de certainsindividus aux benzodiazépines et aux psychotropes en général, peut-être dufait de variations de leur métabolisme génétiquement déterminées : Trillet etLaurent[174] citent le cas d’une patiente dont le père et la grand-mère paternelleavaient présenté une amnésie transitoire comparable à la sienne après la prisede 1/2 comprimé de triazolam.

Antidépresseurs

Ils ont, dans leur ensemble, également été rendus responsables de troublescognitifs et de la mémoire et ont fait l’objet, à ce sujet, de nombreusespublications[172]. L’apparente contradiction des données de la littérature tientà de multiples facteurs :– hétérogénéité des populations étudiées qui concernent aussi bien desvolontaires sains que des patients déprimés, des sujets suivis en ambulatoirequ’hospitalisés, des enfants « hyperactifs » que des sujets âgés avec destroubles du comportement ou encore des alcooliques ;– diversité des molécules proposées, aussi différentes pharmacologiquementque les tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou de larecapture de la sérotonine ;– variabilité des posologies et de la durée de traitement, allant de la doseunique à plusieurs mois de traitement à pleine dose ;– disparité des instruments de mesure, utilisés en outre à des moments trèsdifférents par rapport au début du traitement ou à la prise médicamenteuse ;– enfin, fréquente sous-estimation des déficits cognitifs induits par ladépression elle-même et donc légitimement améliorés par le traitement.

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En dépit cependant de ces réserves méthodologiques, il est clairementdémontré que les antidépresseurs modifient les fonctions cognitives etnotamment mnésiques, de manière à la fois indirecte et directe :– par leur action sédative, particulièrement marquée avec certains produitscomme l’amitriptyline (Laroxylt) ou la miansérine (Athymilt), surtoutlorsqu’ils sont administrés en aigu, les effets sédatifs s’estompant avec letemps lors de traitements prolongés, expliquant une apparente meilleuretolérance au long cours et chez le déprimé qu’après traitement de courte duréechez des volontaires sains ;– par les effets antimuscariniques de molécules comme les tricycliques, etnotamment les imipraminiques, qui influenceraient plus la mémoiresecondaire, à long terme, que la fixation immédiate ; toutefois, lesantidépresseurs les plus récents, généralement dépourvus d’effetsanticholinergiques, et notamment les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine, du moins lorsqu’ils ne sont pas sédatifs, n’interféreraient pas avecles capacités mnésiques, si ce n’est pour améliorer celles-ci par leur effetantidépresseur.On constate là aussi des particularités pharmacocinétiques liées à l’âge :l’augmentation du volume de distribution est discutée, le métabolismehépatique est réduit, compromettant notamment les processus d’oxydation,de déméthylation et d’hydroxylation, ce qui diminue la clairance et doncaccroît la concentration plasmatique en état stable de molécules commel’amitryptiline, la désipramine ou l’imipramine. En outre, ledysfonctionnement cholinergique, fréquent chez le sujet âgé, exacerbe leseffets du blocage pharmacologique des récepteurs muscariniquescentraux[180].

Neuroleptiques

Ils ont fait l’objet de très peu d’études. Les perturbations observées doiventvraisemblablement être surtout attribuées au ralentissement psychomoteur età la sédation. À côté de leur antagonisme principal aux récepteursdopaminergiques, il existe une certaine action anticholinergique. Commepour les autres classes de psychotropes, la métabolisation hépatique estralentie chez le sujet âgé.

Antiépileptiques

Ils ont des effets variables ; la molécule la plus incriminée est la phénytoïne,accusée notamment de compromettre l’apprentissage verbal[4] etexceptionnellement d’entraîner une encéphalopathie subaiguë ou chroniqueavec détérioration mentale progressive ; le valproate de sodium est rendusurtout responsable de troubles de la vigilance[97], mais des troublesmnésiques, voire un véritable état démentiel réversible à l’arrêt du traitement,ont été décrits[71], sans doute en rapport avec une encéphalopathiehyperammoniémique. La carbamazépine est la moins en cause et pourraitmême avoir un effet bénéfique sur la mémoire, démontréexpérimentalement[71]. Les barbituriques sont connus pour leurs effetssédatifs chez l’adulte, l’enfant réagissant plus souvent par une alternance depériodes d’excitation et d’apathie. Parmi les nouveaux antiépileptiques, lagabapentine (Neurotint) et la vigabatrine (Sabrilt) donnent volontiers unesomnolence et le second peut être aussi à l’origine de confusions mentales etd’états d’agitation. Chez l’enfant, tous les antiépileptiques ont pu être accusésde perturber l’apprentissage, par le biais notamment des troubles du caractèreet du comportement qu’ils induisent, eux-mêmes favorisés par lapolythérapie[174]. Certains auteurs ont trouvé des corrélations entre laconcentration plasmatique et le fonctionnement cognitif alors que d’autrestrouvent une concordance entre les aptitudes mnésiques et le taux d’acidefolique intraérythrocytaire, réduit notamment par la phénytoïne. Un facteuraggravant est représenté par les associations car les barbituriques, lacarbamazépine, la phénytoïne et la vigabatrine sont inducteurs enzymatiques,y compris entre eux. Par ailleurs, les barbituriques, liés à l’albumineplasmatique, peuvent être délogés par les salicylés, lesAINS, les sulfamides...et voient donc leurs effets accrus par eux, de même que par la diminution del’albumine, fréquente chez le sujet âgé[180].

Sels de lithium

Leurs effets, notamment sur la mémoire, sont controversés : pour certains, ilsaltéreraient le traitement de l’information, pour d’autres le rappel ; pourd’autres encore, ce serait le codage qui serait ralenti[174]. La clairance dulithium diminuant avec l’âge, l’augmentation de la demi-vie en sera aggravée,de même que par une insuffisance rénale, une déplétion de volume secondaireà une restriction sodique, à des sueurs profuses, à une diminution de laconsommation en eau, à un traitement diurétique, par la méthyldopa oul’indométacine[180]. Il ne faut pas perdre de vue non plus, chez les maladespsychiatriques, les effets des associations psychotropes diverses et/ou del’intrication éventuelle à l’effet amnésiant des sismothérapies.Conclusion: une meilleure connaissance des troubles mnésiques d’originemédicamenteuse par le médecin prescripteur peut rendre leur détection plusaisée.

En outre, les amnésies induites par les médicaments constituent un modèlepharmacologique d’amnésie organique qui pourrait permettre une meilleurecompréhension neurobiologique de la mémoire normale. Cela estparticulièrement vrai des benzodiazépines dont l’action amnésiante a permisde découvrir l’existence de récepteurs GABA-spécifiques, particulièrementabondants dans l’hippocampe et celle de leurs ligands naturels, lesbenzodiazépines endogènes[80]. On peut ainsi espérer la mise au pointd’agonistes partiels, spécifiques de certains sous-types de récepteurs, oud’agonistes inverses qui se fixent sur les mêmes récepteurs que lesbenzodiazépines mais auraient un effet opposé promnésiant[155].

Encéphalopathies médicamenteuses

Une encéphalopathie médicamenteuse se définit comme undysfonctionnement cérébral majeur marqué par des troubles de la vigilanceet/ou du comportement, imputable à un médicament dans le cadre de sonutilisation normale. Sont donc exclues de ce cadre les intoxicationsmédicamenteuses volontaires ou accidentelles.

Critères de diagnostic

Signes cliniques

Le diagnostic devra être systématiquement évoqué devant l’installation d’unsyndrome associant plusieurs des signes suivants : une confusion mentale, destroubles de la vigilance, des crises convulsives (isolées ou réalisant unvéritable état de mal), des troubles comportementaux (agressivité,hypomanie...), des mouvements anormaux tels que des myoclonies ou unastérixis, des troubles végétatifs (hyperthermie, diaphorèse, anomalies de larégulation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque).L’examen neurologique retrouvera parfois des signes d’atteintes multiplesdes voies longues comme un syndrome pyramidal ou extrapyramidal. Lessignes témoignant d’un dysfonctionnement cérébelleux (ataxie, dysarthrie,nystagmus) s’avèrent particulièrement fréquents. Il n’existe pas, en règlegénérale, de signes en foyer.

Examens complémentaires

Réduits au minimum, ils ont surtout l’intérêt d’éliminer une cause autrequ’une étiologie médicamenteuse. L’électroencéphalogramme (EEG) révèledes altérations non spécifiques liées aux troubles de la vigilance et/ou àl’hyperexcitabilité cérébrale. L’examen tomodensitométrique (TDM) estnormal mais a l’avantage d’éliminer formellement toute autre cause, tellequ’un hématome sous-dural chronique.

Diagnostic

Il repose en fait essentiellement sur l’enquête anamnestique menée auprès dusujet et surtout de son entourage. La notion de relation chronologique entrel’introduction d’un nouveau médicament (ou une modification de posologie)et le début de la symptomatologie est fortement évocatrice. Le dosage dumédicament dans les milieux biologiques peut être utile mais n’est pasindispensable puisque la survenue de beaucoup d’encéphalopathiesmédicamenteuses s’avère indépendante des concentrations plasmatiques.L’imputabilité sera établie sur les différents critères utilisés enpharmacovigilance qui sont discutés dans l’introduction.

Étiologies médicamenteuses

Un grand nombre de médicaments sont susceptibles d’induire uneencéphalopathie médicamenteuse (tableau I). Ne seront discutés dans ce quisuit que certaines étiologies particulières, importantes de par leur fréquenceou leur gravité.

Médicaments anticonvulsivants

La plupart des anticonvulsivants peuvent déterminer un tableaud’encéphalopathie mais essentiellement dans le cadre de surdosages. Lecontexte est en général évocateur et la mise en évidence de concentrationsplasmatiques dépassant les concentrations maximales permet d’affirmer lediagnostic. L’existence d’un syndrome cérebelleux avec ataxie et nystagmusse retrouve fréquemment au cours des surdosages en phénytoïne (Di-Hydant)et carbamazépine (Tégrétolt). Les médicaments renforçant laneurotransmission GABA-ergique peuvent entraîner l’apparition de troublesde l’humeur et du comportement, surtout chez les épileptiques instables ayantdes antécédents neuropsychiatriques.Le valproate de sodium (Dépakinet) constitue un cas particulier. Cemédicament largement utilisé peut déterminer des réactions idiosyncrasiquesgravissimes associant une encéphalopathie et une hépatopathie majeure,parfois associées à un œdème cérébral. Cet événement indésirable,d’incidence rare, n’est pas dose-dépendant et reste de mécanisme inconnu.

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Le plus souvent, les encéphalopathies des anticonvulsivants surviennent lorsde polymédications antiépileptiques et relèvent d’interactionsmédicamenteuses de mécanisme pharmacocinétique. Le détail desinteractions médicamenteuses possibles ne sera pas détaillé ici. Ailleurs, ils’agira d’interactions pharmacodynamiques avec les autres psychotropes, oul’alcool. Enfin, l’arrêt brutal de certains antiépileptiques peut déterminer nonseulement l’apparition d’un état de mal mais également la survenue d’unsyndrome de sevrage (benzodiazépines, carbamazépine (Tégrétolt),phénobarbital (Gardénalt, Alepsalt), vigabatrine (Sabrilt).

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Aspects cliniques

Les principaux signes cliniques sont une rigidité extrapyramidale, destroubles de la conscience, des anomalies des fonctions végétatives(hyperthermie, diaphorèse, instabilité de la pression artérielle).Biologiquement, il existe souvent une élévation des CPK (créatine-phosphokinase) musculaires et une hyperleucocytose ainsi que desmodifications des enzymes hépatiques. En l’absence de traitement rapide,l’évolution se fait rapidement vers un coma accompagné de crises convulsiveset vers la mort dans 20-30 % des cas, habituellement dans un tableaud’insuffisance respiratoire aiguë. D’autres complications peuvent survenir,telles qu’une rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aiguë ou unedécompensation cardiaque[37].

Physiopathologie

La forme classique du SMN résulte d’une diminution brutale de transmissiondopaminergique centrale au niveau du striatum et de l’hypothalamushabituellement en relation avec l’utilisation de médicaments neuroleptiques.Cependant d’autres médicaments ont été imputés comme la tétrabénazine[22].La suppression brutale ou la réduction des médicaments antiparkinsoniens(lévodopa ou agonistes dopaminergiques) peut parfois déclencher unSMN [138]. Le SMN doit être distingué de l’hyperthermie maligne, maladiegénétique à transmission autosomique dominante déclenchée par lesanesthésiques généraux.

Traitement

Il comprend l’arrêt des médicaments neuroleptiques ou la reprise dutraitement antiparkinsonien, une réhydratation et la lutte contrel’hyperthermie. Le dantrolène seul ou associé aux agonistes dopaminergiquesest parfois nécessaire[63].

Syndrome sérotoninergique

Clinique et diagnostic

Les premières descriptions remontent aux années 1960. Le syndromesérotoninergique a alors été décrit comme la conséquence d’une interactionpharmacodynamique entre IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) etopiacés.L’analyse sémiologique des nombreux cas rapportés a permis d’établir descritères diagnostiques[171]. Le syndrome sérotoninergique se caractérise parl’apparition de symptômes psychiques (confusion ou hypomanie, agitation),neurologiques (tremblements, frissons, troubles de la coordination, coma,convulsions, hyperréflexie, myoclonies, rigidité) et de manifestationsvégétatives (hyperthermie, diaphorèse, diarrhée, anomalies de la régulationtensionnelle). Le diagnostic repose sur la présence d’au moins troissymptômes appartenant à une catégorie différente, et sur l’absence de touttraitement neuroleptique. En effet, la symptomatologie du syndromesérotoninergique est proche de celle du syndrome malin des neuroleptiques

(cf supra). En l’absence d’étude prospective, l’incidence réelle resteinconnue. La méconnaissance du tableau ainsi que les confusionsdiagnostiques avec d’autres syndromes proches sur le plan clinique rendentcompte d’une sous-notification manifeste de cet effet indésirable pourtantsouvent grave.

Physiopathologie

Le syndrome sérotoninergique est toujours imputable à l’administration demédicaments augmentant la transmission sérotoninergique. Parmi lesmédicaments imputés chez l’homme on retiendra[169] :– les précurseurs de la biosynthèse de la sérotonine (L-tryptophane) ;– les inhibiteurs de la recapture neuronale de la sérotonine (antidépresseurstricycliques ou sélectifs de la sérotonine) ;– les médicaments favorisant la libération du neuromédiateur comme lesamphétamines y compris les anorexigènes (dexfenfluramine) ou l’ecstasy,certains opiacés (dextrométhorphane, Tuxiumt, Actifedt, péthidine,Dolosalt, tramadol, Topalgict) et les sels de lithium ;– les agonistes sérotoninergiques des récepteurs 5HT1A (buspirone,Buspart) ou 5HT1D (sumatriptan, Imigranet, zolmitriptan, Zomigt) ;– les inhibiteurs du métabolisme enzymatique, qu’il s’agisse des anciensIMAO non sélectifs (iproniazide, Marsilidt) ou sélectifs des IMAO-A(toloxatone, Humorylt ; moclobémide, Moclaminet). Les IMAO-B(sélégiline, Deprénylt) ont également été imputés dans la survenue desyndrome sérotoninergique chez des patients parkinsoniens.Chez l’homme, la majorité des cas décrits comporte l’association d’au moinsdeux médicaments. Seuls quelques cas ont été décrits après une monothérapiepar un antidépresseur sérotoninergique (citalopram, Séropramt) ou unIMAO-A (moclobémide, Moclaminet).

Traitement

Il s’avère symptomatique et toujours basé sur l’arrêt des médicamentsincriminés. Une hospitalisation en milieu spécialisé s’avère parfois nécessairepour faire face aux troubles neurologiques et végétatifs à l’origine d’unpronostic parfois défavorable. Malgré l’absence de démonstration rigoureusede leur efficacité, les antagonistes sérotoninergiques (cyproheptadine,Périactinet, kétansérine) ou le propranolol (Avlocardylt) (antagoniste bêta-adrénergique) ont parfois été proposés.En fait, l’attitude doit être essentiellement préventive. Il convient d’éviterl’association de deux médicaments ayant des effets similaires sur latransmission sérotoninergique (par exemple association de deuxantidépresseurs) qui constituent des associations à risque, d’ailleurs signaléesdans les monographies du Vidal. Une attention particulière doit être accordéeaux produits OTC (décongestionnants nasaux, antitussifs) dont certainscontiennent des sympathomimétiques ou des dérivés opiacés(dextrométorphane, Tuxiumt, Actifedt).

Aspirine et syndrome de Reye

Aspects cliniques et diagnostic

Ce syndrome atteint l’enfant de moins de 15 ans (90 % des cas) et associe uneencéphalopathie aiguë à une dégénérescence graisseuse des viscères, imputéeà une atteinte virale (grippe ou varicelle) et/ou à la prise d’aspirine[142]. Sur leplan clinique, au décours d’un syndrome grippal anodin s’installent destroubles digestifs marqués par des vomissements incoercibles précédantl’apparition de l’encéphalopathie et d’une hépatopathie. L’évolution se fait,dans plus de 30 % des cas, vers le décès ou vers des séquelles.Des critères diagnostiques ont été proposés par le CDC (Center for DiseasesControl) américain et comprennent :– une encéphalopathie aiguë à LCR normal ;– la présence d’un œdème cérébral (éventuellement confirmé parl’autopsie) ;– une hépatopathie documentée par une élévation des transaminases et del’ammoniémie supérieure à trois fois la normale ;– une ponction-biopsie du foie montrant une stéatose microvésiculairediffuse[5].

Épidémiologie

Il s’agit d’une maladie rare dont l’incidence, estimée dans les années 1970-1980 entre 0,6-0,8 pour 100 000 enfants aux États-Unis, semble en voie dediminution. En France, l’enquête menée entre 1983 et 1985 a identifié 20 casdont 9 observations confirmées en réanimation pédiatrique avec uneincidence estimée aux alentours de 0,07/100 000. Les données disponiblessuggèrent un lien net avec certaines infections virales voire avec unevaccination. La coïncidence avec la prise d’aspirine reste controversée bienque, suite aux enquêtes épidémiologiques, les modifications de la noticedestinée aux patients se soient accompagnées d’une diminution des cassignalés dans les pays anglo-saxons.

Tableau I. – Liste (non exhaustive) des médicaments imputés dans la survenued’une encéphalopathie.

Médicaments du système nerveux central Autres

- Anticonvulsivants - Atropiniques- Antiparkinsoniens - Antagonistes H2 : cimétidine- Antidépresseurs - Antiasthmatiques : théophylline,- Neuroleptiques agonistes â-adrénergiques- Benzodiazépines - Sulfamides hypoglycémiantes- Amphétamines (y compris les anorexigènes - Corticoïdes, ACTH- Dérivées morphiniques - Digitaliques- Anesthésiques généraux - Sels métalliques : bismuth, lithium...- Alcool

Antibactériens et antifongiques

- Antituberculeux- Céphalosporines- Pénicillines

ACTH : adenocorticotrophic hormone.

EFFETS INDÉSIRABLES NEUROLOGIQUES CAUSÉS PAR LES MÉDICAMENTSNeurologie 17-161-C-10

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Physiopathologie et traitement

La physiopathologie n’est pas encore élucidée mais ferait intervenir unesidération mitochondriale hépatique et une inhibition de laâ-oxydation desacides gras conduisant à l’accumulation d’acyls-CoA à chaînes moyennes etcourtes dont l’oxydation produit des acides dicarboxyliques cytotoxiques.Plusieurs facteurs pourraient agir de façon simultanée pour déclencherl’atteinte de la fonction mitochondriale: facteurs viraux, prise de salicylés,susceptibilité métabolique[69].Le traitement reste symptomatique, basé sur la réhydratation et un apport deglucose[40]. L’utilisation de L-carnitine (100 mg/kg/j) favorise l’éliminationdes acides organiques toxiques. Le traitement de l’œdème cérébral constituel’essentiel du traitement sous couvert de la surveillance de la pressionintracrânienne et fait appel à une ventilation adaptée, à une sédation en cas decrises convulsives et aux solutés hypertoniques à la demande. La préventionfera utiliser de préférence d’autres antipyrétiques que les salicylés en cas demaladies virales chez l’enfant.

Encéphalopathies induites par les métaux

De nombreux métaux peuvent provoquer des encéphalopathies (aluminium,bromure…). Parmi ces médicaments, on connaît bien les encéphalopathiesinduites par les sels de lithium utilisés seuls (surdosage) ou en association enparticulier avec des médicaments sérotoninergiques. Dans certains cas, lasurvenue de l’encéphalopathie résulte de l’association intempestive aux selsde lithium de médicaments augmentant leur réabsorption au niveau du tubulerénal (AINS, diurétiques).Les encéphalopathies liées aux sels de bismuth s’avèrent particulièrementintéressantes. La première description imputant le bismuth remonte à 1974chez cinq Australiens utilisateurs de sous-gallate de bismuth[23]. En France,une véritable épidémie (100 cas en 3 ans) entraîna l’interdiction du sous-nitrate de bismuth. La symptomatologie débute par des troubles cognitifs etdes hallucinations ou même parfois un véritable délire. La phase d’étatsurvient 24 heures à 1 semaine après le début des troubles et se caractérise parun syndrome confusionnel, un syndrome cérébelleux et des myoclonies.L’évolution se fait vers la récupération en 3 à 12semaines. Il existe quelquescas de réintroduction positive[65]. Le mécanisme de l’encéphalopathie aubismuth reste mystérieux. Le scanner retrouve des hyperdensités des noyauxgris et le dosage plasmatique indique l’existence d’une relation étroite entresévérité de l’atteinte et importance des taux plasmatiques. L’aspectpseudoépidémique de l’affection en France a fait émettre l’hypothèse, jamaisdémontrée, de la responsabilité d’un agent infectieux non identifié capable detransformer les sels de bismuth insolubles en une forme soluble diffusible. Ilest intéressant de constater que, après 20 ans de retrait, les sels de bismuthpourraient renaître en France au vu de certains essais cliniques indiquant leurutilité dans l’éradication d’Helicobacter pylori[98].

Comitialité d’origine médicamenteuse (tableau II)

En 1977, le Boston Collaborative Drug Surveillance Program notifiait 26 casde comitialité médicamenteuse chez 32 812 patients traités par diversmédicaments, soit une incidence de 0,08 %[131]. En 1984, l’étude de Messing

et al [105] démontre que cet effet indésirable représente 1,7 % (53 cas sur 3 155)des épilepsies d’un service de neurologie. Il s’agit en général d’une crisetonicoclonique généralisée débutant par une crise partielle dans 18 % des cas.Les patients peuvent présenter une crise comitiale unique (45 % des cas),plusieurs crises (40 % des cas) ou un état de mal (15 % des cas).Les médicaments épileptogènes peuvent agir par un effet central direct(interférant avec divers neurotransmetteurs : dopamine, noradrénaline,sérotonine, GABA), par un effet indirect (hypoxie, hypoglycémie,hyponatrémie, alcalose...) ou par le biais d’interréactions médicamenteusespharmacodynamiques ou pharmacocinétiques.Les crises comitiales d’origine médicamenteuse peuvent survenir lors d’unsurdosage, mais aussi lors d’une administration à doses usuelles. Dans cedernier cas, le médicament agit probablement comme facteur déclenchantdans le cadre d’une prédisposition individuelle.

NeuroleptiquesOn évalue le risque de survenue des crises comitiales chez des patients traitéspar des doses faibles à modérées de phéniothiazines (Largactilt et autres) à0,3-0,5 %. Le risque s’élève à 9 % lors de l’administration de fortes doses[183].Les crises surviennent au début du traitement ou au décours d’uneaugmentation brutale des posologies. Les phéniothiazines aliphatiques(chlorpromazine, Largactilt) semblent plus comitialogènes que lafluphénazine (Moditent) ou la thioridazine (Mellerilt). Les phéniothiazinessédatives auraient le potentiel épileptogène le plus important[79]. Lesbutyrophénones (halopéridol, Haldolt) seraient moins comitialogènes que lesphéniothiazines, et devraient s’utiliser préferentiellement chez les patientsépileptiques[139]. La clozapine (Leponext) possède un risque élevé de crisescomitiales de 2,8 % et de 4,4 % lorsque les doses sont supérieures à600 mg/j[41]. De nombreux facteurs peuvent favoriser la comitialité d’originemédicamenteuse : antécédents d’épilepsie, antécédents de sismothérapies,pathologie organique cérébrale, polymédication[59]. Les neuroleptiquesmodifient classiquement le tracé EEG : diminution de l’activité alpha,augmentation des ondes lentes, apparition de pointes d’ondes et de déchargesparoxystiques[183]. Ces modifications peuvent être cliniquementsymptomatiques ou rester asymptomatiques. Le potentiel épileptogène desneuroleptiques pourrait être lié à leurs propriétés antidopaminergiques[183].

AntidépresseursL’estimation de l’incidence des crises comitiales lors d’un traitementantidépresseur varie de 0,1 à 4 %[144]. On a imputé plusieurs antidépresseurstricycliques. Le risque de l’imipramine (Tofranilt) serait compris entre 0,1 et0,6 % et augmenterait à 20,6 % au cours d’un surdosage[164]. Les facteursfavorisants sont des antécédents d’épilepsie, un sevrage alcoolique, unepolymédication. Les antidépresseurs tricycliques pourraient abaisser le seuilépileptogène en interférant avec plusieurs neurotransmetteurs tels que lasérotonine, la dopamine, la norédrénaline ou le GABA[164]. Les IMAO sontrarement responsables de crises d’épilepsie (incidence≤ 0,01 %) sauf chezdes patients présentant un syndrome sérotoninergique provoqué parl’ingestion de tyramine ou par l’association à des antidépresseurstricycliques[183]. Ces dernières années, de nombreux antidépresseurs ont étécommercialisés. Initialement, ils semblaient moins épileptogènes que lesantidépresseurs tricycliques mais des études postérieures à leur autorisationde mise sur le marché (post-AMM) ont démontré que la miansérine(Athymilt) [51], l’amoxapine (Défanylt) ou la maprotiline (Ludiomilt) [164]

entraînaient autant, voire plus, de crises comitiales que les antidépresseurstricycliques. La fréquence des crises lors d’un traitement par les inhibiteursde la recapture de la sérotonine (fluvoxamine, Floxyfralt ; fluoxétine,Prozact ; paroxétine, Deroxatt ; citalopram, Séropramt) reste à évaluer.Néammoins la fluoxétine, largement prescrite, générerait cet effet indésirablechez 0,2 % des patients[59]. La fluvoxamine et la paroxétine ne modifieraientpas le tracé de l’EEG et ne majoreraient pas les crises chez des patientsépileptiques[70, 153]. La prudence s’impose, cependant, en cas d’associationd’antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.En effet, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, en inhibantla voie oxydative du cytochrome P450, peuvent augmenter les concentrationsplasmatiques des antidépresseurs tricycliques.

LithiumLe potentiel épileptogène du lithium (Téralithet) reste controversé.Néammoins, la littérature rapporte quelques cas de crises comitialessurvenant lorsque la lithiémie se situe dans les zones thérapeutiques et lorsd’un surdosage[59].

AntiépileptiquesLa phénytoïne (Di-Hydant), la carbamazépine (Tégrétolt) et l’acidevalproïque (Dépakinet) peuvent augmenter paradoxalement les crisescomitiales en présence ou non d’un surdosage[183]. Cet effet indésirable peut

Tableau II. – Liste (non exhaustive) des médicaments imputés dans la survenue decrises comitiales.

Neuroleptiques Antibiotiques- phénothiazines (Largactil T et autres) - â-lactamines (PénicillineT et autres)- butyrophénones (HaldolT et autres) - céphalosporines (ClamoxylT et- clozapine (LeponexT) autres)

- quinolones (CifloxT et autres)- imipenem (TienamT

Antidépresseurs - isoniazide (RimifonT)- antidépresseurs tricycliques- miansérine (AthymilT)- amoxapine (DéfanylT) Antimalariques- maprotiline (LudiomilT) - chloroquine (NivaquineT)- antidépresseurs sérotoninergiques - méfloquine (LariamT)- IMAO

AntivirauxAntiépileptiques - aciclovir (ZoviraxT)

- phénytoïne (Di-HydanT) - zidovudine (RétrovirT)- carbamazépine (TégrétolT) - foscarnet (FoscavirT)- acide valproïque (DépakineT) - ganciclovir (CymévanT)

Anesthésiques généraux Antiarythmiques- kétamine (KétalarT) - â-bloquants- étomidate (HypnomidateT) - mexilétine (MexitilT)- méthohexital (BriétalT)

DiversAnesthésiques locaux - lithium (TéralitheT)

- lidocaïne (XylocaïneT) - théophylline (EuphyllineT)- chlorambucil (ChloraminophèneT)

Analgésiques - Méthotrexate (MéthotréxateT,- pithidine (DolosalT) NovatrexT)

- ciclosporine (SandimmunT, NéoralT)- vaccins- produits de contraste

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résulter d’interactions médicamenteuses (inhibition enzymatique, auto-induction, auto-inhibition), d’un effet indirect (hyponatrémie pour lacarbamazépine) ou d’un effet direct proconvulsivant.

Psychostimulants

Ils possèdent une activité proconvulsivante en raison de leurs propriétésstimulantes cérébrales. La théophylline (Euphyllinet et autres) pourraitantagoniser les effets dépresseurs de l’adénosine sur le cortex cérébral[59]. Lescrises comitiales secondaires à un traitement par théophylline surviennentaussi bien avec des concentrations thérapeutiques qu’avec des concentrationsélevées[11]. Des intéractions médicamenteuses peuvent être la cause de ceteffet indésirable. En effet, Semel et al[156] décrivent cinq cas de crisescomitiales chez des patients traités par l’association théophylline-imipenem(Tienamt), ciprofloxacine (Cifloxt) ou métronidazole (Flagylt). Parmi lessubstances illicites, la cocaïne est le plus souvent responsable de crisecomitiale[3]. Les amphétamines et l’héroïne peuvent également générer descrises, mais de fortes doses d’amphétamines sont nécessaires pour un effetépileptogène. Des études cliniques effectuées chez l’enfant épileptique ousouffrant de troubles attentionnels suggèrent que l’administration de dosesthérapeutiques d’amphétamines n’abaissent pas le seuil convulsivant[183]. Lepotentiel épileptogène de l’héroïne peut résulter d’un effet convulsivantdirect, d’un effet indirect (ischémie, infection) ou de la présence decontaminants.

Anesthésiques

La lidocaïne (Xylocaïnet et autres) et d’autres anesthésiques locaux peuvententraîner des crises comitiales à forte dose alors qu’ils ont des propriétésanticonvulsivantes à faibles doses[126]. Cet effet indésirable survient engénéral en cas d’injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Lemécanisme d’action pourrait dépendre de l’effet stabilisant de membrane. Lesanesthésiques généraux tel que l’enflurane, la kétamine (Kétalart),l’étomidate (Hypnomidatet) et le méthohexital (Briétalt) possèdent unpotentiel épileptogène qui reste négligeable dans la population générale[183].Néammoins, quelques-uns de ces agents ont été utilisés dans la chirurgie del’épilepsie pour stimuler les foyers épileptogènes.

Analgésiques

Ils sont rarement comitialogènes aux doses habituellement utilisées sauf pourla péthidine (Dolosalt) métabolisée en norpéthidine, métabolite moins actifen tant qu’analgésique mais plus puissant en tant que proconvulsivant[183].L’accumulation de ce métabolite est favorisée par une administrationprolongée et une insuffisance rénale. La morphine (Moscontintet autres) peutprovoquer des crises comitiales à fortes doses chez le nourrisson[183].L’accumulation du dextropropoxyphène (Di-Antalvict et autres) et de sonmétabolite (norpropoxyphène) peut déterminer des crises voire un état de malcomitial [183]. L’activité comitialogène du fentanyl (Fentanylt) restecontroversée.

Anti-infectieux

Les bêtalactamines sont connues pour leur propriété épileptogène. Chezl’animal, l’administration périphérique ou cérébrale de pénicilline détermineune activité comitiale à la fois clinique et EEG, ce qui a permis la création demodèles expérimentaux d’épilepsie[67]. Chez l’homme, on estime lafréquence de cet effet indésirable à moins de 1 %[114]. L’âge, les posologiesélevées, les antécédents d’épilepsie et l’insuffisance rénale constituent desfacteurs de risque classiques. Les céphalosporines possèdent les mêmepropriétés épileptogènes dans les modèles animaux mais provoquentrarement des crises comitiales chez l’homme[59]. De même, l’imipenem(Tienamt), l’isoniazide (Rimifont) et les quinolones (Cifloxt et autres) ontété rarement impliquées dans la genèse des crises comitiales[183]. Cependantlors d’un traitement par quinolones, la fréquence de cet effet indésirableaugmente s’il existe un surdosage ou une association avec de lathéophylline[156]. Le potentiel épileptogène des antibiotiques pourrait êtreattribué à leur action antagoniste GABA[59]. Les aminosides, les macrolideset les tétracyclines ne semblent pas posséder de propriété comitialogène.

Les antimalariques (chloroquine, Nivaquinet ; méfloquine, Lariamt)peuvent provoquer des crises comitiales lors d’un traitement curatif ouprophylactique[59].

La littérature rapporte quelques cas d’épilepsie associée à des antiviraux telque aciclovir (Zoviraxt), zidovudine (Rétrovirt), foscarnet (Foscovirt) etganciclovir (Cymévant) chez des patients porteurs du virus VIH[59].

Antiarythmiques

La mexilétine (Mexitilt), possédant les mêmes propriétésélectrophysiologiques que la lidocaïne, a donc été responsable de crisescomitiales au cours d’un surdosage[59]. Il en est de même pour lesâ-bloquantstels que propranolol et sotalol (Solatext) [59]. Le mécanisme d’action estinconnu.

Antinéoplasiques et immunosuppresseurs

Les agents alkylants (chlorambucil, Chloraminophènet) ont des propriétésépileptogènes connues. L’administration de chlorambucil chez le ratreproduit les caractéristiques EEG du petit mal[183]. On a décrit des crisescomitiales chez l’enfant et lors de surdosage chez l’homme.Plusieurs cas de crises d’épilepsie ont été imputés à l’administration de fortesdoses de méthotrexate survenant soit lors de l’injection, soit plustardivement[183]. Chez trois patients traités par ciclosporine, Truwit et al[175]

rapportent la survenue de crises comitiales associées à des lésions de lasubstance blanche s’expliquant par un mécanisme lésionnel cérébral direct.

Produits de contraste radiologiques

L’administration IV de produits de contraste peut générer des crises partiellesou généralisées, survenant en général 10 minutes après l’injection[117]. Lerisque reste faible (0,19 %) mais varie de 6 à 19 % enprésence de métastasescérébrales[183]. De même, une radiothérapie cérébrale, une chimiothérapie etdes antécédents d’épilepsie constituent des facteurs favorisants. L’effetépileptogène du produit de contraste pourrait résulter d’une action directe surle cortex cérébral. Des crises comitiales ont été aussi décrites aprèsadministration intrathécale de métrizamide et d’ iopamidol[183].

Vaccins

Hirtz et al [76] ont démontré que la vaccination s’accompagnait de crisescomitiales chez 1,4 % des enfants durant les 7 premières années de leur vie.La vaccination anticoquelucheuse est fréquemment imputée.

Sevrage

L’arrêt brutal de substances telles que les barbituriques, les benzodiazépinesou l’alcool peut entraîner des crises généralisées survenant en général dansles 48 heures suivant l’arrêt[59]. Il s’agit le plus souvent de patients prenant defortes doses de benzodiazépines ou de barbituriques à demi-vie courte.L’administration de benzodiazépines est efficace pour stopper ces crises.Conclusion :même si l’incidence de cet effet indésirable reste faible, l’originemédicamenteuse d’une crise comitiale ne doit pas être méconnue. Unantécédent de comitialité médicamenteuse chez un patient doit inciter à laprudence lors de la prescription d’un médicament potentiellementépileptogène. Le plus souvent, l’existence d’une prédisposition individuellereste l’explication la plus plausible de cet effet indésirable médicamenteux.

Syndromes parkinsoniens et mouvementsanormaux d’origine médicamenteuse

Devant tout mouvement anormal, il est habituel de recherchersystématiquement la prise de médicaments neuroleptiques. Les donnéesrécentes de la pharmacologie indiquent la nécessité d’interroger aussi lepatient sur la prise d’autres médications, neuropsychotropes ou non.

Syndromes parkinsoniens médicamenteux

L’incidence des syndromes parkinsoniens d’origine médicamenteuse varieselon les études. Certains auteurs rapportent une valeur de 3 ou 4 % dans lapopulation générale, tandis que d’autres indiquent un chiffre pouvant allerjusqu’à 85 % de malades hospitalisés dans un service depsychiatrie[49, 99, 109, 130].

Aspects cliniques

Les manifestations cliniques du syndrome parkinsonien d’originemédicamenteuse s’avèrent souvent tout à fait similaires à celles de la maladiede Parkinson idiopathique. On peut, en fait, retrouver quelques différencessubtiles : coexistence de dyskinésies tardives en cas d’originemédicamenteuse, caractère bilatéral sous médicament alors que la maladie deParkinson débute le plus souvent (mais pas toujours) par une atteinteunilatérale ; absence (fréquente mais non constante) du tremblement de reposdans le cadre du syndrome parkinsonien médicamenteux[49, 109, 130].L’âge des patients constitue un facteur de risque classique pour la survenued’un syndrome parkinsonien d’origine médicamenteuse[99]. Dans notre série

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personnelle, 70 % des syndromes parkinsoniens sont apparus chez despatients de plus de 60 ans[93]. De très rares observations concernent despatients jeunes. La prépondérance de l’atteinte féminine (ratio 2/1) semble unfait bien établi.Le délai d’apparition entre la prise du médicament et la survenue du syndromeextrapyramidal s’avère extrêmement variable. Dans notre expérience[94],celui-ci est en moyenne de 1 an ½ avec des extrêmes variant entre 1 jour et15 ans. Surtout, la survenue de la symptomatologie se répartit de façonbimodale : précoce (0 à 6 mois) correspondant surtout aux neuroleptiquesclassiques (ou aux antidopaminergiques périphériques antivomitifs et autres)et plus tardive (entre 9 et 12 mois) plus volontiers en rapport avec lesmédicaments « anticalciques ». La disparition de la symptomatologie à l’arrêtdu traitement reste l’argument décisif pour le diagnostic : elle est survenuechez 74 % de nos patients et dans 15 % des cas, la survenue de cet effetindésirable a révélé une maladie de Parkinson idiopathique[94].

Principaux médicaments en cause

À côté des toxines (par exemple manganèse, monoxyde de carbone ouMPTP), de nombreux médicaments (tableau III) peuvent déterminer unsyndrome parkinsonien chez le sujet indemne de toute pathologieextrapyramidale[49, 99, 109, 130]ou encore aggraver une maladie de Parkinsonidiopathique traitée par la lévodopa[127]. On les classe en trois groupes :– médicaments antiadrénergiques, dépléteurs des terminaisonsdopaminergiques nigrostriées. Ce groupe n’est aujourd’hui représenté que parla réserpine (en association dans Tensionormet) ;– les bloqueurs des récepteurs dopaminergiques nigrostriataux, c’est-à-direl’ensemble des neuroleptiques ;– et les médicaments agissant par d’autres mécanismes moins bien précisés.La grande fréquence d’apparition de syndromes parkinsoniens sousneuroleptiques s’explique par leurs propriétés antidopaminergiques D2 auniveau striatal. Aucun neuroleptique, quelle que soit sa classepharmacologique, n’est dépourvu de cet effet. Cependant, la prescription desneuroleptiques les plus récents (clozapine Leponext ou rispéridoneRisperdalt) semble s’accompagner d’un moindre risque de syndromeparkinsonien (comme des autres mouvements anormaux, dyskinésies tardivesou autres). Cette particularité, qui mérite d’être confirmée, s’expliquerait parle profil pharmacologique particulier de ces neuroleptiques « atypiques » eten particulier par une meilleure affinité pour les récepteurs sérotoninergiques5HT2, histaminergiques H1, dopaminergiques D1 ou (notamment pour laclozapine) muscariniques striataux[49, 109]. L’amisulpride (Soliant) est le chefde file des benzamides antipsychotiques : il induit une moindre fréquence desyndromes parkinsoniens que les autres neuroleptiques, au moins auxposologies les plus faibles[109]. Les neuroleptiques les plus puissants, dontl’activité antagoniste dopaminergique D2 se révèle pour des dosesrelativement plus faibles, tels que les phénothiazines (chef de filechlorpromazine Largactilt) et les butyrophénones (chef de file halopéridolHaldolt), restent les plus aptes à induire un syndrome parkinsonien.À côté de leur prescription comme antipsychotiques en psychiatrie, lesneuroleptiques s’utilisent dans de nombreuses indications en médecinegénérale. Ceci concerne alors des produits aux authentiques propriétésantidopaminergiques souvent mal reconnues voire cachées, regroupés danscinq grandes classes de médicaments[99, 109, 130].– Lesantihistaminiques H1 comme l’aliménazine (Théralènet) ou laprométhazine (Phénergant) qui dérivent de la molécule de chlorpromazine(Largactilt). Utilisés comme hypnosédatifs ou antiallergiques, leur risqued’induction de syndrome parkinsonien est bien établi.– Lesantiémétiques: le bloc des récepteurs dopaminergiques au niveau del’area postrema s’oppose aux nausées et vomissements de diverses origines.

Le métoclopramide (Primpérant), l’alizapride (Pliticant) voire plusexceptionnellement la métopimazine (Vogalènet) ou le dompéridone(Motiliumt, Péridyst) peuvent induire des troubles neurologiques typiquesdes neuroleptiques, et notamment des syndromes extrapyramidaux surtoutaux âges extrêmes de la vie, puisque la perméabilité de la membranehématoencéphalique augmente chez le nourrisson ou la personne âgée.– Les« antivertigineux »comme la flunarizine (Sibéliumt), médicament auprofil pharmacologique complexe : antihistaminique H1, antisérotonine,« anticalcique » mais aussi authentique médicament antidopaminergique. Laflunarizine se prescrit également comme médicament antimigraineux de fond.– Lecisapride (Prépulsidt),dérivé des benzamides, utilisé comme stimulantde la motricité gastro-intestinale. En raison de ses propriétés de stimulationde la libération d ’acétylcholine des terminaisons striatales, ce médicament apu induire quelques rares tableaux de syndromes extrapyramidaux.– Enfin,divers médicaments qui sont d’authentiques neuroleptiquesutilisésdans les « troubles psychosomatiques de la sphère digestive », les symptômes« liés à la ménopause » voire dans l’éthylisme chronique ou comme« vasodilatateur » : dans la famille des benzamides, il faut citer le sulpiride(Dogmatilt), le tiapride (Tiapridalt), le véralipride (Agréalt) et même encorel’halopéridol (caché dans certains « antispasmodiques » Vésadolt) ou lacinnarizine (Sureptilt).On a aussi rapporté des observations de syndrome parkinsonien avec diversmédicaments : fluoxétine (Prozact), amiodarone (Cordaronet), valproate desodium (Dépakinet), lithium (Téralithet), certains anti-inflammatoires nonstéroïdiens, tacrine (Cognext), médicaments anticancéreux (comme lavincristine (Vincristinet, Oncovint)… En l’absence d’un mécanismed’action reconnu, des travaux ultérieurs fondamentaux etpharmacoépidémiologiques doivent permettre de confirmer ou d’infirmer cescas isolés.

Approche pratique

La symptomatologie parkinsonienne d’origine médicamenteuse s’avèregénéralement réversible à la réduction de la posologie ou à l’arrêt dumédicament (lorsque ceci est possible). La disparition des symptômess’observe généralement dans les 3 mois suivant l’arrêt du traitement. Onadmet généralement la nécessité d’attendre ce délai pour s’assurer del’imputabilité du médicament et exclure toute cause de maladie de Parkinsonidiopathique.On propose classiquement l’utilisation des anticholinergiquesantimuscariniques (type trihexyphénidyle, Artanet ou autres) dans letraitement ou la prophylaxie du syndrome parkinsonien d’originemédicamenteuse. En fait, à ce jour, aussi surprenant que cela puisse paraître,aucune étude n’a formellement démontré l’efficacité de tels médicamentsanticholinergiques. Ainsi, on ne recommande pas actuellement leurprescription systématique. La lévodopa ne doit pas s’utiliser devant unsyndrome parkinsonien médicamenteux (puisque les récepteursdopaminergiques sont soit déjà occupés, soit non fonctionnels en raison del’action propre du médicament en cause).

Mouvements anormaux (tableau IV)

Tremblements

Les tremblements se définissent comme des « oscillations rythmiquesinvolontaires que décrit tout ou une partie du corps autour de sa positiond’équilibre ». Ils résultent de la contraction alternative ou synchrone demuscles antagonistes et reconnaissent des causes multiples, dégénératives,vasculaires, tumorales… mais aussi médicamenteuses. Les médicamentspeuvent déterminer plusieurs types de tremblements[110].

Tremblement de repos

On le retrouve essentiellement avec les médicaments neuroleptiques. Defréquence de 4 à 6 Hz, il fait partie du syndrome parkinsonien desneuroleptiques « traditionnels » comme des neuroleptiques « cachés »(benzamides, antivomitifs, « anticalciques »…). Ce tremblement peut êtreamélioré par les anticholinergiques (mais non par la lévodopa). L’amiodarone(Cordaronet) ou l’alcool peuvent également s’avérer à l’origine d’untremblement de repos.

Tremblement d’attitude

Il peut s’agir de nombreux médicaments et substances dans de nombreusesspécialités : antimitotiques, antidépresseurs, imipraminiques, alcool, caféine,sympathomimétiques, bêtastimulants parmi lesquels les bêta-2-stimulants(salbutamol Ventolinet, salmétérol Sereventt, ritodrine Pré-Part outerbutaline Bricanylt, utilisés comme bronchodilatateurs ou utérorelaxants),cimétidine (Tagamett), extraits thyroïdiens ou stéroïdes, c’est-à-dire toutmédicament majorant l’activité adrénergique. Il s’agit alors de l’exagérationdu tremblement physiologique. Environ 40 % des patients traités par le

Tableau III. – Principaux médicaments pouvant déterminer un syndromeparkinsonien.

Classe pharma-cologique Médicaments Noms de

spécialité

Intensitédu syndromeparkinsonien

Médicaments anti-adrénergiques

Réserpine TensionormeT +++

Neuroleptiques Phénothiazines LargactilT et autres ++Butyrophénones HaldolT et autres +++Thioxanthènes ClopixolT, FluanxolT ++

Dibutylpipéridines +++Benzamides SolianT et autres +Clozapine LeponexT 0 à +Loxapine LoxapacT ++

Rispéridone RisperdalT +Antihypertenseurs Méthyldopa AldometT 0 à +« Anticalciques » Flunarizine SibéliumT 0 à +

Cinnarizine SureptilT 0 à +Prokinétique Cisapride PrépulsidT 0 à +

Antidépresseurs Fluoxétine ProzacT 0 à +Antiarythmiques Amiodarone CordaroneT 0 à +

L’intensité du syndrome parkinsonien est indiquée de 0 (absent), + (léger), ++ (marqué) à +++ (très marqué).

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lithium souffrent d’un tremblement (de type postural, intentionnel oud’attitude selon les sujets) de fréquence rapide (autour de 10 Hz) affectantsouvent la face et la langue et réduit par les bêtabloquants. La fréquence dutremblement déterminé par les médicaments antiépileptiques (et surtout levalproate de sodium Dépakinet) varie entre 4 et 11 Hz. Un tremblementd’attitude de fréquence rapide peut s’observer également au cours dusyndrome de sevrage des psychotropes ou des opiacés.

Tremblement d’intention et d’action

De fréquence de 4 à 6 Hz, ils’observe avec les antiépileptiques. Il peut aussifaire partie du tableau du syndrome de sevrage aux benzodiazépines.Divers : des observations isolées rapportent aussi la survenue detremblements sous plusieurs médicaments : antiarythmiques (mexilétineMexitilt ou flécaïnide Flécaïnet), diurétiques (clopamide Viskadixt), anti-infectieux (ofloxacine Oflocett, cotrimoxazole Bactrimt)… Le tremblementest un effet indésirable relativement classique de la ciclosporine(Sandimmunt, Néoralt) ou des anesthésies épidurales (fréquence 10 à20 %)[110].

Myoclonies

Les myoclonies, c’est-à-dire des contractions brusques, brèves etinvolontaires d’un ou plusieurs muscles, génératrices ou non d’undéplacement segmentaire, s’observent le plus souvent dans le cadre d’untableau d’encéphalopathie. Elles ont été décrites avec les antibiotiques, et enparticulier les pénicillines, lorsque celles-ci sont prescrites à très fortes doseschez des patients présentant une atteinte rénale sous-jacente, ou traités par defortes posologies. Elles surviennent au début du traitement, en quelquesheures à quelques jours, et s’associent à des troubles de la conscience aveccoma plus crises convulsives. Elles cèdent généralement à l’arrêt del’antibiotique. Ces myoclonies peuvent survenir dans le même cadred’encéphalopathie lors de surdosage en médicaments antiépileptiques,antidépresseurs tricycliques ou lithium. Le tableau régresse généralementsans séquelle à l’arrêt du médicament suspect. On peut l’observer quelquefoischez le parkinsonien traité par la lévodopa. Les myoclonies ont fait partie destableaux classiques historiques de l’encéphalopathie bismuthique ainsi quedes sels d’alumine chez les dialysés chroniques. Cette dernière complicationa actuellement disparu grâce aux mesures prophylactiques de surveillance deseaux de dialyse. D’autres agents médicamenteux ont pu plus rarement êtreimputés : théophylline (Théophyllinet), sulfamides, antihistaminiques H1 ouH2, isoniazide (Rimifont), baclofène (Liorésalt), etc[94].

Chorée et athétose

Les mouvements choréiques (mouvements irréguliers, brusques, sans objetet touchant principalement la distalité) d’origine médicamenteuse s’observentaussi avec les médicaments anticonvulsivants (et notamment la phénytoïne(Di-Hydant) ou la carbamazépine (Tégrétolt) ou encore le lithium(Téralithet). Il s’agit alors le plus souvent d’intoxication, et lasymptomatologie s’amende avec la réduction de la posologie[36, 43].Chez le parkinsonien, la dopa peut déterminer un tableau choréique affectantsurtout la musculature orofaciale et linguale mais pouvant égalements’étendre aux quatre membres. Le tableau s’associe fréquemment à desdyskinésies de milieu de dose. La symptomatologie répond le plus souvent àla réduction de la posologie, malheureusement souvent au prix du retour du

tableau parkinsonien. On a rapporté des chorées réversibles chez leparkinsonien en association avec les stéroïdes anabolisants, les amphétaminesou encore plus rarement la cimétidine. Les manifestations choréiques décritessous contraceptifs oraux connaissent vraisemblablement le même mécanismephysiopathologique que la chorée gravidique. Elles disparaissent après l’arrêtdu médicament.On admet que les mouvements athétosiques ne reconnaissent pas une originemédicamenteuse.

Dyskinésies

Elles correspondent à des mouvements anormaux d’amplitude variable,irréguliers, parfois rythmiques, parfois localisés (sphère bucco-linguo-faciale) ou moins souvent généralisés selon les médicaments. Ellesapparaissent soit précocement de façon explosive, soit plus tardivement etinsidieusement. Deux grands types de dyskinésies peuvent s’observer sousneuroleptiques : les dyskinésies aiguës et les dyskinésies tardives[49, 81, 88, 140].

Dyskinésies aiguës des neuroleptiques

Elles surviennent dès les premières prises de médicament, le plus souvent lesneuroleptiques incisifs. Le tableau se développe plus volontiers chez les sujetsjeunes, et une prépondérance féminine a été retrouvée. Le tableau associedyskinésies et dystonies affectant surtout la musculature céphalique avecouverture de la bouche, protrusion linguale, trismus, rétrocolis, plafonnementdu regard et plus rarement rotation du tronc avec tension et opisthotonos. Cescrises, de durée brève, résulteraient d’une rupture de l’équilibre dopamine-acétylcholine au niveau du striatum par suite de l’administration aiguë duneuroleptique avec hypercholinergie et hypodopaminergie centrales. Letraitement, en l’absence de résolution spontanée (le tableau ne dure quequelques dizaines de minutes), consiste donc en l’administration parentéraled’anticholinergiques (trihexyphénidyle Artanet, tropatepine Lepticurt).

Dyskinésies tardives

Elles correspondent à l’une des complications les plus fréquentes et les plusgraves des neuroleptiques. Ici encore, tous les neuroleptiques ont pu êtreimputés, qu’ils soient prescrits pour une pathologie psychiatrique ou pour unecause autre. Les plus fréquentes siègent au niveau oral et sont dénomméesdyskinésies bucco-linguo-faciales. Généralement, elles consistent en uneassociation de mouvements anormaux de la langue, des lèvres, de la mâchoireinférieure, des divers muscles de la face et peuvent même quelquefois gênerl’élocution. Au minimum, on observe des mouvements d’ouverture et defermeture de la bouche. Si discrets soient-ils, ils frappent l’œil del’observateur averti, irritent l’entourage alors qu’ils sont parfois méconnus dupatient lui-même. Ces dyskinésies peuvent également s’observer au niveaudes membres inférieurs, se traduisant par des mouvements incessants dedandinement, de festination sur place. Au maximum, l’ensemble de lagestuelle se trouve parasitée et donne alors à ces patients une démarche tout àfait particulière. On distingue un syndrome « buccolingual » caractérisé pardes mouvements lents d’enroulement de la langue contre la face interne desjoues alternant avec sa protrusion, un syndrome « bucco-linguo-mastica-toire » avec mouvements de mastication, de succion et de claquements de lalangue, un syndrome « choréoathétosique » affectant les membres et le tronc,et le syndrome « du lapin » où le tremblement des lèvres s’accompagne demouvements d’extension du maxillaire inférieur[49]. Les ensembles ainsi

Tableau IV. – Principaux mouvements anormaux d’origine médicamenteuse (syndromes parkinsoniens exclus).

Tremblements Myoclonies Chorée Dyskinésie Dystonie Acathisie

Médicaments Neurotropes antiépileptiques antiépileptiques lévodopa lévodopa lévodopa antiépileptiqueslévodopa lévodopa antiépileptiques antiépileptiques antiépileptiques

Psychotropes neuroleptiques imipraminiques neuroleptiques neuroleptiques neuroleptiques neuroleptiquesalcool lithium lithium imipraminiquesimipraminiques antidépresseurs

imipraminiquesou sérotoninergiques

sevrage des benzo-diazépineslithium

lithiumsevrage des benzo-diazépines ou desopiacés

Autres antimitotiques antibiotiques contraceptifs… antihistaminiques H1amiodarone bismuth… buspironeâ-stimulants stéroïdes…ciclosporinecaféine, etc

Traitement - arrêt du médicamentsuspect (quandpossible)

- arrêt du médicamentsuspect (quandpossible)

- arrêt du médicamentsuspect (quandpossible)

- arrêt du médicamentsuspect (quandpossible)

- arrêt du médicamentsuspect (quandpossible)

1 - anticholiner-giques

- ± anticholinergiques(pour les neurolepti-ques)

- manipuler la dose delévodopa(Parkinson)

- anticholinergiques 2 - bêtabloquants

- bêta-bloquants et/ouprimidone

- pour neuroleptiques :prévention ou majorerla dose du neurolepti-que

- benzodiazépines 3 - benzodiazépines

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constitués peuvent cependant s’avérer très différents d’un malade à l’autre,mais ils restent stables dans le temps pour un même sujet. La seule présencede ces troubles permet de poser le diagnostic d’imprégnation neuroleptiquecontinue. Les dyskinésies tardives ne se modifient pas lorsqu’on change deneuroleptique, même si les familles chimiques prescrites sont différentes. Onadmet que ces dyskinésies tardives résultent d’un mécanismed’hypersensibilité de dénervation secondaire au bloc dopaminergiquedéterminé par les neuroleptiques. Ainsi, la seule approche pharmacologiqueraisonnable de cette hypersensibilité de dénervation consiste en la majorationde la posologie du neuroleptique (ce qui peut aggraver la symptomatologieparkinsonienne sous-jacente). Les divers essais de médicaments modulateursdes systèmes aminergiques centraux (par exemple clonidine : Catapressant)ou bêtabloquants pour les systèmes noradrénergiques, antimuscariniquespour les systèmes cholinergiques, GABA-ergiques ou sérotoninergiques…)donnent des résultats très inconstants voire décevants. Dans certainesobservations, on a signalé la persistance des troubles 3 ou 4 ans après l’arrêtdu neuroleptique, suggérant pour certains auteurs l’hypothèse d’une lésionextrapyramidale irréversible[49, 130].La lévodopa, prescrite chez le parkinsonien, détermine égalementfréquemment au bout de quelques années de traitement et chez près des deuxtiers des patients, des dyskinésies classées en dyskinésies de milieu de dose etdyskinésies de début et fin de dose[64].

Dyskinésies de milieu de dose

Elles se caractérisent par la survenue de mouvements pseudochoréiquesapparaissant lorsque l’effet clinique de la lévodopa est maximal, c’est-à-dirependant les périodes de déblocage, et surviennent lorsque les taux de dopadépassent un certain seuil. On attribue ici aussi leur origine àl’hypersensibilité de dénervation des récepteurs dopaminergiques dustriatum. Lorsque les taux de lévodopa s’élèvent après la prise orale, lasynthèse de dopamine devient suffisante pour débloquer le patient. Si lesrécepteurs s’avèrent hypersensibles, l’effet moteur dépasse alors son but etdéclenche des mouvements anormaux. Pour lutter contre ces dyskinésies demilieu de dose, on propose de fractionner les prises de lévodopa pourdiminuer l’ampleur des pics plasmatiques. On peut aussi diminuer la dose delévodopa mais, dans ce cas, les déblocages s’avèrent souvent insuffisants. Onpeut encore associer des agonistes dopaminergiques. Des travaux plus récentsont suggéré l’intérêt de la fluoxétine (Prozact) ou encore de la clozapine(Leponext) ou de la buspirone (Buspart) voire de la chirurgie stéréotaxique.Ces données méritent d’être confirmées[127, 136].

Dyskinésies dite de « début et de fin de dose »

Elles apparaissent au moment du déblocage et du reblocage du parkinsoniensous dopa. On suppose que, pour des taux plasmatiques intermédiaires delévodopa, les quantités moyennes de dopamine sont synthétisées dans lestriatum. À ces concentrations, seuls les récepteurs dopaminergiques à hauteaffinité impliqués dans la genèse des mouvements anormaux seraientstimulés. Pour des taux plus bas, aucun récepteur ne serait stimulé et pour destaux plus élevés, la stimulation des récepteurs à basse affinité débloqueraitcomplètement le malade et supprimerait les dyskinésies. Leur traitementconsiste en la majoration des doses de lévodopa et/ou l’augmentation de lafréquence d’administration de la lévodopa afin d’essayer d’obtenir desconcentrations de dopa circulante plus élevées et plus stables[136].Les agonistes dopaminergiques (bromocriptine Parlodelt, lisurideDoperginet, ropinirole Requipt) prescrits seuls en monothérapie chez desparkinsoniens « de novo » ne déterminent pas de dyskinésies chez leparkinsonien. Prescrits en association avec la lévodopa, ils permettent dereculer la date d’apparition de ces dyskinésies[111].De nombreux autres médicaments ont pu être tenus pour responsables dedyskinésies : antidépresseurs, lithium, stéroïdes, buspirone (Buspart),antihistaminiques H1 [94]. La certitude de leur imputabilité reste difficile àobtenir, le diagnostic différentiel devant toujours se poser avec les dyskinésiesspontanées du sujet âgé voire avec celles observées chez le sujet édenté.

Dystonies

Les dystonies aiguës (spasme musculaire prolongé provoquant des attitudesspéciales souvent douloureuses), dont la forme la plus classique correspondaux crises oculogyres, s’observent le plus souvent avec les neuroleptiques,type phénothiazines ou butyrophénones. On les a décrites également sousmétoclopramide (Primpérant) ou encore antidépresseurs imipraminiques ounon[43, 94]. Plus rarement, on a pu imputer les antiépileptiques (carbamazépineTégrétolt, phénytoïne Di-Hydant). Le mécanisme de ces dystoniescorrespondrait à l’activation des récepteurs dopaminergiques hypersensibles,due à la majoration de la libération de dopamine induite par ces médicaments.Les médicaments anticholinergiques (souvent à assez fortes doses) corrigentces dystonies et le tableau s’amende généralement après retrait dumédicament en cause. Des dystonies (crampes douloureuses siégeant surtoutaux extrémités) peuvent survenir chez le parkinsonien traité par la lévodopa,soit en période de blocage « off » (en particulier dystonie matinale

douloureuse à type de griffe tonique des orteils survenant avant le déblocage),soit en association avec les dyskinésies (de milieu comme de début ou de finde dose)[136]. Leur traitement difficile rejoint le problème des dyskinésies[64].

Acathisie

L’acathisie s’observe le plus fréquemment sous neuroleptiques. Lasymptomatologie apparaît de façon insidieuse avec l’introduction duneuroleptique, et persiste plusieurs mois après son arrêt. On a rapportéquelques cas au décours de l’arrêt des benzodiazépines, sous antidépresseursimipraminiques, antiépileptiques, lithium ou anticalciques… L’acathisie peutsurvenir à tout âge avec une fréquence de 20 % chez les patients traités par lesneuroleptiques. Son traitement s’avère délicat : les anticholinergiques, lesbêtabloquants (propranolol Avlocardylt) ou les benzodiazépines ont fait lapreuve de leur efficacité dans des essais bien conduits[81, 146].

Tics

Les tics ne sont généralement pas une complication des médicaments.Cependant, on a pu observer un tableau de type syndrome de Gilles de laTourette lors de l’arrêt de neuroleptiques (halopéridol Haldolt) ou aprèsutilisation de stimulants centraux, amphétamines, méthylphénidate,cocaïne[43].

Pathologies neurosensoriellesd’origine médicamenteuse

Les appareils neurosensoriels spécialisés, support de nos cinq sens (tact,vision, audition, goût, olfaction), permettent de détecter les variations dumilieu extérieur. Les informations ainsi recueillies nous autorisent alors àélaborer des comportements adaptés à ces changements, dans le but deprotéger notre survie, mais aussi à la recherche de notre plaisir. De nombreuxmédicaments, à l’origine d’altération des fonctions neurosensorielles, sontainsi responsables de modifications notables de notre vie de relation. Ceseffets indésirables modifient la qualité de notre vie, par le déplaisir, ou la pertede plaisir qu’ils procurent, tantôt émoussant ou supprimant une source desensations agréables, tantôt distordant ces sensations, le plus souvent dans unsens désagréable. Cette situation contribue à créer un climat d’inconfort etd’anhédonie, source fréquente de réactions anxieuses ou dépressives. Plusrarement, le pronostic vital lui-même est mis en jeu, par incapacité à percevoirun stimulus dangereux et à y réagir de façon adaptée (ne pas voir un obstacle,ne pas entendre une alarme, ne pas sentir une fumée...).Les neuropathies d’origine médicamenteuse, source d’altérations du senstactile somesthésique, bénéficient d’un paragraphe spécifique de cet article.Nous nous limiterons ici à évoquer les troubles de la vision, du goût, del’odorat et de l’audition (à laquelle nous associerons l’équilibre) provoquéspar les médicaments.

Troubles de la vision d’origine médicamenteuse

Nous n’envisagerons, dans ce chapitre, que les principaux médicamentsresponsables d’effets indésirables visuels. Pour une description plusexhaustive, le lecteur est invité à se reporter à la revue générale publiée parRennie[141].Une bonne « vue » suppose l’intégrité de toutes les étapes de la physiologiede la vision, permettant ainsi aux ondes électromagnétiques d’impressionnerla rétine qui transmettra le signal aux centres visuels. Chaque étape duprocessus constitue une cible potentielle pour un effet indésirable imputableà un médicament (tableau V).La première étape consiste, tout d’abord, à convenablement orienter les yeuxpour fixer et suivre la cible. Certains médicaments, responsables d’une parésiedes muscles des paupières ou des muscles oculomoteurs, troublent la vue parle ptôsis ou la diplopie qu’ils provoquent. Des paralysies oculomotricesimputées à la vincristine (Oncovint) ont été décrites. Les syndromesmyasthéniques, avec diplopie révélée par différents médicaments sontclassiques. Ils impliquent la D-pénicillamine (Trolovolt), certainsantibiotiques (aminosides, polymyxines...), la quinidine (Cardioquinet), laphénytoïne (Di-Hydant), le lithium (Téralithet), certains bêtabloquants...L’œil convenablement orienté, il faut ensuite que l’image de la cible traversela cornée, la pupille, le cristallin et la chambre antérieure de l’œil pour frapperla rétine. Certains médicaments, responsables de dépôts cornéens, demydriase, de cataracte ou de glaucome, sont ainsi à l’origine de troublesvisuels (baisse de l’acuité visuelle, cécité). Ils relèvent plutôt du domaine del’ophtalmologie que de la neurologie, et nous ne ferons donc ici qu’en citerles principaux : dépôts cornéens imputés à l’amiodarone (Corbionaxt,Cordaronet) ; érosions cornéennes au 5-fluoro-uracile ; cataracte etglaucome induits par les glucocorticoïdes ; hémorragies intraoculairesimputables aux anticoagulants… Nous insisterons plus largement sur tous lesmédicaments doués de propriétés atropiniques antimuscariniques, parfois

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« cachées » : ils provoquent par ce mécanisme une mydriase avec gêne à lavision, surtout de près. Il en est ainsi des antiparkinsoniens de synthèse, telque le trihéxyphénidyle (Artanet, ParkinanetLP…) mais aussi desantidépresseurs tricycliques, des neuroleptiques. Tous ces médicaments, parle biais de cet effet antimuscarinique augmentent aussi la pressionintraoculaire, et sont donc contre-indiqués en cas de glaucome à angle fermé.Les cônes et les bâtonnets, cellules sensorielles rétiniennes spécialisées,doivent, à l’étape ultérieure de la physiologie de la vision, analyser le signalpuis le transmettre le long du nerf optique jusqu’au cortex cérébral où il seradécodé. La fonction et l’intégrité de la rétine, du nerf optique ou des centresvisuels sont altérées par certains médicaments, provoquant alors anomaliesdu champ visuel, dyschromatopsie, baisse de l’acuité, voire hallucinationsvisuelles.La rétinopathie induite par la chloroquine (Nivaquinet) etl’hydroxychloroquine (Plaquenilt) constitue probablement l’effet indésirablele plus redouté de toutes les complications iatrogènes oculaires d’originemédicamenteuse[56]. La toxicité rétinienne de ces médicaments n’est pasdécrite lorsqu’on les utilise dans la prophylaxie du paludisme. Elle est, enrevanche, avérée lorsqu’on les utilise à long terme, dans le traitement de lapolyarthrite rhumatoïde et des collagénoses. Trois pour cent des patientsprésenteraient alors cet effet indésirable, qui reste cependant rare si laposologie quotidienne n’excède pas 250 mg[48]. Les premiers symptômescliniques apparaissent sous la forme d’anomalies du champ visuel,typiquement à type de scotome central. Si on laisse évoluer cette rétinopathie,des anomalies deviennent alors visibles au fond d’œil (dépigmentation) et lesséquelles restent définitives, en dépit de l’arrêt du médicament. Il est doncnécessaire de surveiller régulièrement le champ visuel et le fond d’œil de tousles patients, en cas de traitement prolongé, même à faibles doses.Peu de temps après l’introduction de l’éthambutol (Dexambutolt,Myambutolt), en 1961, furent signalés les premiers cas de névrite optiquerétrobulbaire induites par ce médicament[25]. Il s’agit, en général, de lésionsbilatérales, s’accompagnant d’une diminution de l’acuité visuelle, d’unscotome central et d’une dyschromatopsie. Cet effet indésirable, lié à la dose,régresse le plus souvent, mais pas toujours, à l’arrêt du traitement. Unesurveillance régulière (champ visuel, vision des couleurs) s’avère donc larègle lorsque l’on prescrit ce médicament.Des névrites optiques ont aussi été imputées au chloramphénicol(Tifomycinet), particulièrement chez l’enfant[68]. Des troubles visuels(photophobie, baisse de l’acuité visuelle voire hallucinations) ont été décritsavec le métronidazole (Flagylt) [133]. De fortes doses de tamoxifène (Kessart,Nolvadext) peuvent provoquer une maculopathie avec diminution de l’acuitévisuelle.La digoxine (Digoxine Nativellet) provoque parfois une sensation de flouvisuel, une altération de la perception des couleurs, voire des hallucinationsvisuelles ou une cécité transitoire[143]. Le mécanisme en est inconnu. Pourcertains, il siégerait au niveau des photorécepteurs rétiniens, pour d’autres auniveau des centres visuels corticaux. Ces manifestations sont généralementdose-dépendantes. Elles apparaissent pour des concentrations plasmatiquesdépassant 1,5 mg/L et disparaissent en quelques jours à l’arrêt dumédicament.L’ibuprofène (Advilt, Nurofent), comme d’autres anti-inflammatoires nonstéroïdiens, a été tenu responsable de la survenue, rare, d’anomalies visuelles(diminution de l’acuité visuelle, dyschromatopsie ou anomalie du champvisuel). Celles-ci disparaissent à l’arrêt du traitement.

D’innombrables observations ponctuelles d’effets indésirables oculaires ontété rapportées avec une multitude de médicaments. Il est impossible d’endresser l’inventaire. Il faut donc savoir rester ouvert et vigilant pour évoquerla responsabilité d’un médicament devant tout trouble visuel inexpliqué. Dansla majorité des cas, ces effets indésirables ne retentissent cependant pas defaçon trop marquée sur la fonction visuelle, et disparaissent à l’arrêt dumédicament. Assez souvent, ils sont liés à la dose et correspondent à desmanifestations prémonitoires de toxicité par surdosage. Généralement, cesont les médicaments provoquant des lésions rétiniennes qui sont à l’originedes effets indésirables oculaires les plus graves, parfois irréversibles,particulièrement dès lors que les anomalies deviennent visibles au fond d’œil.

Troubles du goût et de l’odoratd’origine médicamenteuse

De très nombreux médicaments provoquent des anomalies du goût et del’odorat, de façon bien plus fréquente qu’on ne le pense. Les troubles du goûtainsi rencontrés intéressent tantôt les aspects quantitatifs des sens gustatifsou olfactifs : hypo- ou agueusie, hypo- ou anosmie, tantôt des aspects plusqualitatifs, avec distorsion de la sensation : dysgueusie ou dysosmie. Ceseffets indésirables modifient l’appétit et la prise alimentaire. Ils sontresponsables de changements notables dans le mode de vie des individus,s’accompagnent de réactions affectives significatives, et se soldent souventpar l’arrêt de la prise du médicament.La physiologie du goût et de l’odorat, mal connue, fait intervenir desrécepteurs spécialisés, portés par les cellules sensorielles, gustatives etolfactives, de la cavité buccale et de la muqueuse nasale. Pour une très faiblepart (moins de 10 % des cas), les effets indésirables dus aux médicamentss’expliqueraient par une action située « en aval » du récepteur, au niveau dunerf ou des centres olfactifs ou gustatifs. Dans l’immense majorité des cas, onconsidère que les effets indésirables s’expliquent par un dysfonctionnementdu récepteur lui-même ou de mécanismes post-transductionnels de la cellulesensorielle périphérique. Certains auteurs ont insisté sur le rôle d’une carenceen zinc dans la survenue de diverses agueusies d’origine médicamenteuse. Eneffet, on a décrit quelques améliorations ponctuelles après supplémentationen zinc[173]. Aucune étude contrôlée n’a cependant objectivement évaluél’intérêt de cette pratique.La liste des médicaments responsables de troubles du goût et de l’odorats’avère longue mais demeure souvent le fait de quelques observationscliniques isolées, d’imputabilité incertaine. Nous en citerons les principauxdans ce chapitre (tableau VI). Le lecteur est invité à se reporter à la revuegénérale de Henkin[73] pour une description plus exhaustive.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)

De tous les antihypertenseurs, ce sont les IEC qui provoquent le plusfréquemment des troubles du goût et de l’odorat[1, 50, 185]. D’après certainesétudes, l’incidence de cet effet indésirable atteindrait 20 %, touchant plusfréquemment le goût que l’odorat. C’est avec les IEC que l’on dispose desarguments les plus convaincants pour incriminer une anomalie dumétabolisme du zinc en rapport, semble-t-il, avec un effet chélateur dumédicament. L’incidence de cet effet indésirable s’avère nettement moinsfréquente avec un médicament tel que l’énalapril (Rénitect, Co-Rénitect)qu’avec le captopril (Loprilt, Captolanet, Captéat, Ecazidet).Généralement, l’effet adverse disparaît à l’arrêt du médicament, mais il existedes observations d’altérations définitives du goût, comme de l’odorat.Bien plus rarement, des troubles du goût ont été imputés à d’autresantihypertenseurs, tels par exemple que les antagonistes des canaux calciquesou les diurétiques. Il faut signaler l’existence d’une sensation d’amertume oude goût métallique chez près de 100 % de patients prenant de l’acétazolamide(Diamoxt).D’autres médicaments à visée cardiovasculaire ont aussi fait l’objetd’observations anecdotiques de trouble du goût ou de l’odorat : lesmédicaments hypolipémiants, les bêtabloquants, les vasodilatateurs, lesdérivés nitrés, les antiarythmiques, les cardiotoniques, les anticoagulants...

Tableau V. – Principaux médicaments à l’origine d’effets indésirables visuels.

Parésie oculomotrice . D-pénicillamine (TrolovolT). vincristine (OncovinT)

Dépôts cornéens . amiodarone (CordaroneT). chloroquine (NivaquineT). hydroxychloroquine (PlaquenilT). indométacine (IndocidT). perhexiline (PexidT). sels d’or. tamoxifène (NolvadexT)

Cataracte . glucocorticoïdes

Augmentation de la pression intraoculaire . antimuscariniques. glucocorticoïdes

Hémorragie intraoculaire . anticoagulants

Anomalies de l’épithélium pigmentaire rétinien . chloroquine (NivaquineT). déféroxamine (DesféralT). hydroxychloroquine (PlaquenilT). indométacine (IndocidT). quinine (HexaquineT). tamoxifène (NolvadexT). thioridazine (MellerilT)

Névrite optique . éthambutol (MyambutolT). chloramphénicol (TifomycineT). métronidazole (FlagylT)

Centres visuels . digoxine (DigoxineT)

Tableau VI. – Principaux médicaments responsables de troubles du goût et del’odorat.

. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

. D-pénicillamine (TrolovolT)

. Carbimazole (Néo-MercazoleT)

. Métronidazole (FlagylT)

. Sels de lithium (TéralitheT)

. Antimitotiques

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Anti-infectieuxDes observations ponctuelles d’hypogueusie ou de dysgueusie ont étérapportées avec diverses pénicillines et céphalosporines, des sulfamides outout autre antibiotique, comme avec la plupart des antifongiques, desantiprotozoaires, en particulier le métronidazole (Flagylt) et des antiviraux.

AntirhumatismauxTous les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent induire des troubles dugoût. Des sensations d’amertume ont été imputées à l’aspirine[19]. La D-pénicillamine (Trolovolt) provoque assez fréquemment, chez l’adulte, desaltérations du goût[106] : 25 % des patients, ou plus, se plaindraient depercevoir une saveur métallique ou saumâtre des aliments ou d’une difficultéà identifier certaines saveurs, lorsque les posologies quotidiennes dépassent900 mg. Ces troubles surviennent généralement lors des premiers mois detraitement et peuvent régresser, même si le traitement est poursuivi. Les selsd’or, comme les antigoutteux, sont aussi parfois à l’origine de troubles dugoût.

Médicaments endocrinologiquesLes troubles du goût constituent un effet indésirable rare, mais bien établi, dedifférents antithyroïdiens de synthèse, comme le carbimazole(Néomercazolet) [31]. Il serait plus fréquent chez la femme que chez l’homme,et chez les individus de race noire plutôt que chez ceux de race caucasienne.Des observations de dysgueusie ou de dysosmie ont été rapportées avec leshypoglycémiants et les glucocorticoïdes.

AutresLa vitamine D, de nombreux psychotropes dont le carbonate de lithium(Téralithet), le zolpidem (Stilnoxt, Ivadalt), certains antimitotiques :méthotrexate, doxorubicine (Adriblastinet), azathioprine (Imurelt),carmustine (Bicnut) sont parfois responsables de la survenue de troubles dugoût.L’extrême variété des médicaments impliqués souligne la nécessité deprendre en compte cet effet indésirable éventuel avec tout médicament, et depenser à cette étiologie devant toute anosmie ou agueusie. Le plus souvent,ces effets indésirables sont dose-dépendants et s’amendent spontanément àl’arrêt du traitement bien que, dans certains cas, plusieurs mois soientnécessaires et que certains déficits s’avèrent définitifs.

Troubles de l’audition et de l’équilibred’origine médicamenteuse (tableau VII)

L’oreille externe capte les ondes sonores propagées par voie aérienne.L’oreille moyenne les transmet à l’oreille interne puis les transforme auniveau cochléaire en influx. Celui-ci cheminant par le nerf et les voiesauditives, aboutit aux centres auditifs du cerveau. De la même façon, levestibule analyse la position et les déplacements du corps dans l’espace, grâceaux cellules sensorielles réceptrices des saccules et des utricules, et transmetl’information aux centres cérébraux correspondants. L’impact desmédicaments se situe avant tout au niveau cochléovestibulaire.

Ototoxicité médicamenteuseD’un point de vue physiopathologique, le mécanisme des troubles del’audition et de l’équilibre d’origine médicamenteuse résulte donc dans lamajorité des cas, d’une atteinte de l’oreille interne ou « ototoxicité ». Celle-ci

est le plus souvent le fait d’un effet toxique du médicament sur la cellulesensorielle elle-même (cellule ciliée de l’organe de Corti ou cellule del’ampoule de l’appareil vestibulaire) conduisant parfois à une dégénérescencecellulaire définitive. La dose, la durée d’exposition, l’existence d’une atteinteauditive préalable, l’association de différents médicaments ototoxiques, l’âgeet peut-être certains facteurs héréditaires, constituent autant de facteurs derisques.Les symptômes cochléaires s’expriment tantôt par une perte auditive, voireune surdité, tantôt par des acouphènes. Les deux types de symptômes sontsouvent associés. Les symptômes vestibulaires, vertige, instabilité etnystagmus, s’accompagnent de manifestations neurovégétatives (nausées etvomissements) et émotionnelles (anxiété). Les atteintes mixtes,cochléovestibulaires, ne sont pas exceptionnelles.L’incidence globale de l’ototoxicité médicamenteuse n’est pas connue. AuxÉtats-Unis, on a estimé la surdité d’origine médicamenteuse entre 2 et 3 pour1 000 patients traités avec un médicament[17]. Plus de 130 médicaments ontété reconnus potentiellement ototoxiques. Nous en citerons les principaux. Lelecteur est invité à consulter les revues de Norris[118], Rascol et al[137] etSeligman et al[154] pour une présentation plus exhaustive.

Aminoglycosides et autres antibiotiques

L’usage de n’importe quel aminoglycoside comporte un risque potentield’ototoxicité. Cette dernière serait irréversible dans près de 50 % des cas.L’incidence de cet effet indésirable varierait entre 1 et 30 % pour l’ototoxicitéauditive, 1 et 75 % pour la toxicité vestibulaire, et serait d’environ 10 % pourune atteinte mixte, cochléovestibulaire[21]. On considère la néomycinecomme le médicament le plus toxique pour la cochlée, alors que lastreptomycine léserait plus volontiers le vestibule. Les symptômes cliniquessurviennent généralement dès les premiers jours, les acouphènes précédantvolontiers la perte auditive. Celle-ci s’avère généralement bilatérale etsymétrique et prédomine initialement sur les hautes fréquences, ce qui la rendalors peu perceptible par le sujet. La toxicité vestibulaire, source d’instabilitéet d’ataxie, survient, quant à elle, indépendamment ou en association avec lalésion auditive.Le mécanisme de l’ototoxicité des aminosides résulterait de l’accumulationdu médicament dans les liquides de l’oreille interne, responsable d’unedestruction toxique des cellules ciliées de la cochlée et du vestibule[66]. Cemécanisme reste cependant discuté. Les facteurs de risque en sont les fortesposologies quotidiennes, la dose totale cumulée, la durée du traitement,l’existence d’une insuffisance rénale associée, l’âge, l’administrationconcomitante d’autres médicaments potentiellement ototoxiques.D’autres antibiotiques possèdent une ototoxicité connue, mais moindre. Ils’agit par exemple des macrolides (érythromycine). La perte auditive débutesouvent, dans ce cas, par l’atteinte des basses fréquences, ce qui permet d’enfaire le diagnostic clinique beaucoup plus précocement. À l’arrêt dutraitement, la récupération est en général d’assez bonne qualité. Lavancomycine possède aussi un potentiel ototoxique dose-dépendant, parfoisirréversible. Des observations ponctuelles ont été rapportées avec d’autresantibiotiques, comme par exemple la minocycline (Logryxt, Mestacinet,Mynocinet).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L’otoxocité de l’aspirine, très classique, atteindrait 0,3 à 1,7 % des sujets[66].Il s’agit d’un phénomène clairement lié à la dose et à la concentration dumédicament. Les posologies dépassant 3 à 4g/j, engendreraient desacouphènes et des troubles auditifs chez près de 50 % des patients. Cesmanifestations s’avèrent réversibles en quelques jours à l’arrêt du traitement.Il existe une sensibilité individuelle très variable d’un sujet à l’autre.À côté de l’aspirine, tous les AINS ont été imputés dans la survenueponctuelle de troubles comparables.

Diurétiques

Ce sont les diurétiques de l’anse, comme l’acide éthacrinique et le furosémide(Lasilixt) qui possèdent l’ototoxicité la mieux documentée. Elle est engénéral réversible, et intéresse souvent des malades atteints d’insuffisancerénale. Les manifestations cliniques surviennent rapidement, plus volontierscochléaires que vestibulaires. Les symptômes seraient le fruit d’une action dudiurétique sur la strie vasculaire, avec œdème tissulaire et perte transitoire dela fonction[145]. Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program[17]

rapporte une incidence de cet effet indésirable d’environ 7 pour 1 000 patientstraités par l’acide éthacrynique.

Antipaludéens

La quinine entraîne parfois des vertiges, des acouphènes ou une surdité,généralement réversibles. Lors de traitements prolongés, à des dosesthérapeutiques dépassant 200 à 300 mg/j, 20 % des patients souffriraientd’acouphènes[107]. Instabilité, ataxie et perte auditive ont aussi été imputées àla chloroquinine (Nivaquinet) et à la méfloquine (Lariamt), dans certains casde façon sévère et définitive.

Tableau VII. – Principaux médicaments responsables d’effets indésirables auditifsou vestibulaires.

Médicaments ototoxiques . aminoglycosides (néomycine,streptomycine...). anti-inflammatoires non stéroïdiens(aspirine...). diurétiques de l’anse (acideéthacrynique, furosémide...). antipaludéens (quinine). antinéoplasiques (cisplatine)

Médicaments responsables de « faux-vertiges »

. par hypotension orthostatique(vasodilatateurs, antihypertenseurs,α-bloquants, antiparkinsoniens). par hypoglycémie (antidiabétiques). par sédation (anxiolytiques,hypnotiques...)

Médicaments responsables d’un syndromevestibulaire central : psychotropes

. antiépileptiques

. antidépresseurs

. anxiolytiques

. hypnotiques

. opiacés

. neuroleptiques...

Médicaments retardant la compensationvestibulaire :

. barbituriques

. benzodiazépinesdépresseurs du système nerveux central . neuroleptiques

. antihistaminiques...

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Médicaments antinéoplasiques

Le cisplatine est le plus ototoxique des antimitotiques[152]. Cette ototoxicités’avère en général irréversible, et limite les posologies utilisables enthérapeutique. L’incidence moyenne de troubles auditifs cliniques serait de7 % chez les patients, paraissant plus sévère chez l’enfant. L’association deplusieurs médicaments antinéoplasiques majore le risque toxique. Ce risques’avère plus grand lors de l’administration rapide d’une forte dose par voie IVet diminuerait en administrant des posologies plus faibles sur une plus grandepériode. D’autres observations sporadiques ont été rapportées avec denombreux agents antinéoplasiques, sans que l’on dispose de donnéesépidémiologiques fiables.

Autres médicaments

Certaines instillations topiques intra-auriculaires possèdent un potentielototoxique. Ceci est vrai par exemple avec les médicaments contenant desanesthésiques locaux. Des observations ponctuelles ont été rapportées avecde très nombreuses classes pharmacologiques administrées par voie généraleincluant les antiarythmiques, les anticonvulsivants, les antihypertenseurs, lesantiulcéreux, les opiacés et divers psychotropes dont les antidépresseurstricycliques...

Autres mécanismes responsables de troubles de l’équilibre

À côté des médicaments directement toxiques pour les cellules sensoriellesde l’oreille interne, certains médicaments altèrent l’équilibre par le biais demécanismes variés. Nous citerons ainsi les médicaments suivants.

Médicaments responsables de « faux-vertiges »

Il s’agit en fait de médicaments provoquant une hypotension artérielle, qu’ellesoit orthostatique ou non (alphabloquants, vasodilatateurs, antihypertenseurs,antiparkinsoniens dopaminergiques), une hypoglycémie (antidiabétiques) ouun trouble de la vigilance (sédatifs). Ces situations cliniques, souvent décritesassez confusément par le malade comme des sensations d’étourdissements,de « tête-vide », de « vertiges », sont à l’origine d’erreurs diagnostiquesclassiques : « pseudo »-maladies de Ménière, « vestibulopathies » d’origine« indéterminée », volontiers qualifiées de « vasculaire » après 60 ans, ou de« virale » chez un sujet plus jeune.

Médicaments responsables d’un syndrome vestibulaire central

Celui-ci s’exprime par une instabilité, une ataxie, un nystagmus parétique duregard, une altération de la suppression du réflexe oculovestibulaire par lafixation, sans syndrome cochléaire associé. Tous les psychotropesdépresseurs du système nerveux central (antiépileptiques, antidépresseurs,anxiolytiques, hypnotiques, opiacés, neuroleptiques, alcool...) provoquent detels troubles, surtout à fortes doses[29]. Il faut en tenir compte lorsque l’oninterprète, par exemple, les résultats d’un examen oculographique ouélectronystagmographique, pour ne pas évoquer inutilement un syndromevestibulaire central d’autre origine.

Médicaments altérant les phénomènes de compensation vestibulaire

Il s’agit des médicaments dépresseurs du système nerveux central(barbituriques, benzodiazépines, neuroleptiques, antihistaminiques...). Laréalité de cet effet repose en fait avant tout sur des études expérimentalesmenées chez l’animal[166]. On ne dispose pas de données objectives chezl’homme. Quoiqu’il en soit, l’usage des médicaments dits « dépresseursvestibulaires », souvent prescrits devant tout vertige « périphérique », doitrester limité aux premiers jours de traitement, pour ne pas compromettre lesétapes ultérieures de compensation spontanée.En conclusion, médecins comme malades devraient mieux connaîtrel’existence des effets indésirables neurosensoriels d’origine médicamenteuse.Il ne faut pas en sous-estimer l’importance. Certes, ils s’avèrent rarement« graves », au sens où l’entend la définition de l’Organisation mondiale de lasanté, puisqu’ils causent rarement la mort, qu’ils ne requièrent pas souventd’hospitalisation ou de prolongation de celle-ci, et qu’ils sont assez peufréquement responsables d’un handicap sévère définitif. Cette dernièreconstatation ne s’avère malheureusement pas toujours vraie, comme entémoigne par exemple la gravité des lésions rétiniennes provoquées par lesantipaludéens et la fréquence toujours actuelle des séquelles définitives del’ototoxicité des aminosides. Il ne faut pas minimiser l’importance que peutrevêtir, pour un individu, la perte ou l’altération d’un sens par un médicamentet le profond retentissement que peut avoir ce véritable handicap sur son bien-être. L’accroissement des prescriptions disponibles sans ordonnance et del’automédication augmentera probablement, dans l’avenir, le risque desurvenue de tels effets indésirables.

Neuropathies et médullopathiesd’origine médicamenteuse

Les médicaments toxiques pour le nerf périphérique sont très nombreux etleur liste est en permanente évolution. L’incidence exacte et les mécanismesphysiopathologiques qui sous-tendent les neuropathies iatrogènes, demeurenttrès mal connus.

Neuropathies médicamenteuses

Il s’agit le plus souvent d’une neuropathie sensitive, révélée par desparesthésies distales des membres inférieurs d’aggravation progressive. Plusrares sont les neuropathies sensitivomotrices, les polyradiculonévrites etexceptionnelles les neuropathies motrices. Une atteinte du système nerveuxautonome peut s’y associer. L’évolution est en règle favorable aprèsinterruption du traitement

Médicaments hautement neurotoxiques

Sont ici regroupés les médicaments dont la toxicité est connue pour le nerfpériphérique justifiant à la fois une surveillance clinique régulière et uneévaluation électrophysiologique initiale.

Antimitotiques

• Alcaloïdes « de la pervenche »

Ils sont utilisés principalement dans le traitement des hémopathies maligneset ont une neurotoxicité dose-dépendante. Les troubles sensitifs subjectifs, àtype de paresthésies des extrémités ou péribuccales, apparaissent dès lespremières semaines du traitement et sont rencontrées chez 60 % des patientstraités. L’aréflexie tendineuse achilléenne est quasi constante. Une atteintedes nerfs crâniens ou végétative est possible. L’EMG et la biopsie de nerf sonten faveur d’une atteinte axonale secondaire à une désorganisation du réseaudes microtubules axonaux. La surveillance doit être clinique etélectrophysiologique. La seule abolition des réflexes achilléens n’impose pasl’arrêt du traitement. La vincristine (Oncovint, Vincristinet) a un effetneurotoxique sur le système nerveux périphérique plus important que lavindésine (Eldisinet) et la vinblastine (Velbét) [157].La vinorelbine (Navelbinet), nouveau traitement antinéoplasique semi-synthétique induit également une neuropathie sensitive. Celle-ci survient chez78 % des patients au bout de 24 cycles de traitement à la dose de 25 mg/m2.

• Cisplatine (Cisplatinet)

Le cisplatine est un cytotoxique largement utilisé actuellement dans letraitement de nombreux cancers. La survenue de la neuropathie est dose-dépendante avec apparition des premiers signes pour une dose cumuléed’environ 400 mg/m2. Il s’agit d’une atteinte sensitive pure, intéressant lesgrosses fibres, responsable de paresthésies distales avec des troubles de lapallesthésie, de l’arthrokinésie et aréflexie ostéotendineuse. Une ataxiesensitive se voit au cours de l’exposition prolongée à de fortes doses. Dansquelques cas, les premiers troubles peuvent apparaître plusieurs mois aprèsl’arrêt du traitement : il est alors difficile de faire la part de ce qui revient aucisplatine ou à l’atteinte du nerf périphérique dans le cadre de la néoplasie.L’EMG objective une atteinte axonale prédominante confirmée par lesbiopsies de nerfs. Des études électrophysiologiques humaines plus récentessuggèrent une atteinte initiale du ganglion rachidien postérieur[149]. Lecarboplatine (Paraplatinet) a une toxicité moindre. Le rôle protecteur pour lenerf périphérique de divers facteurs de croissance (NGF, BDNF, NT3),lorsqu’ils sont associés à la chimiothérapie, a été récemment confirmé[58].Après l’étude de nombreux modèles expérimentaux chez l’animal, des essaisthérapeutiques sont actuellement effectués chez l’homme, permettantd’envisager leur utilisation systématique dans un avenir proche, au cours destraitements potentiellement neurotoxiques. L’efficacité d’un analogue del’ACTH ( adrenocorticotrophic hormone) (Org 2766) dans la prévention dela neuropathie au cisplatine, est plus discutable[177].

• Taxoïdes

Le paclitaxel (Taxolt) et le docétaxel (Taxotèret) sont de nouveaux agentsanticancéreux utilisés dans le traitement des tumeurs malignes solides. Laneuropathie sensitive, dose-dépendante, est la principale complicationlimitant leur utilisation. Les données électrophysiologiques et biopsiquessont en faveur d’une axonopathie[147]. Le mécanisme d’action au niveaumicrotubulaire est le même que pour la vincristine, entraînant uneperturbation du flux axonal. Les données cliniques font évoquer soit uneneuronopathie, soit une atteinte axonale distale[27].

Antituberculeux

L’isoniazide (INHt, Rimifont) est utilisé dans le traitement et la prophylaxiede la tuberculose depuis 1952. La neuropathie périphérique est dose-dépendante et ne survient que chez 1 ou 2 % des patients traités aux

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posologies habituelles (5 mg/kg) pouvant atteindre jusqu’à 10 à 15 % despatients pour des doses supérieures. L’INHt interférant avec le métabolismede la piridoxine induit une carence en vitamines B6 qu’une dose quotidiennede 10 mg est suffisante pour prévenir. La neuropathie est à prédominancesensitive avec des dysesthésies associées à des brûlures intéressant la distalitédes membres. Les sensibilités superficielle et vibratoire sontpréférentiellement altérées, le déficit moteur ne survenant que plustardivement. La biopsie nerveuse confirme l’atteinte axonale avec unediminution des fibres myélinisées de grand diamètre[120].

Antiviraux

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont des agents utilisés contre levirus VIH. Ces nucléosides suppriment la réplication virale en bloquant lasynthèse d’ADN virale. Mis à part la zidovudine (Rétrovirt) qui n’a qu’unetoxicité musculaire, toutes les autres molécules ont une action neurotoxique.

• 2’-3’ didéoxycytidine DDC (Hividt)La neuropathie est dose-dépendante[14]. Elle débute entre la neuvième et ladouzième semaine après le début du traitement et associe des paresthésiesdouloureuses à type de brûlures plantaires avec hypoesthésie à tous les modes,en « chaussette », plus tardivement en « gant ». L’examenélectrophysiologique est en faveur d’une atteinte axonale prédominante. Larécupération à l’arrêt du traitement est habituellement retardée. Le mécanismed’action n’est pas connu.

• 2’-3’ didéoxycytidine DDI (Vidext)Cet antiviral est responsable d’une neuropathie identique sur le plan cliniqueet électrophysiologique à celle du DDC. La neurotoxicité est moindre,débutant plus tardivement et régressant plus rapidement[30].

• Stavudine D4T (Zeritt)La neurotoxicité est également dose-dépendante avec une symptomatologieclinique identique aux autres molécules, mais dont le début serait plusinsidieux[165].

• Lamivudine 3TC (Epivirt)Sa neurotoxicité serait moindre que celle des autres inhibiteurs de latranscriptase inverse[34].

Cardiovasculaire

L’amiodarone (Cordaronet) est un antiarythmique pouvant provoquer, entreautres effets secondaires, une neuropathie périphérique dose-dépendante.Cliniquement, l’atteinte proprioceptive est au premier plan avec instabilité àla marche et aréflexie diffuse. Plus rarement, il s’y associe un tremblementessentiel, un syndrome cérébelleux ou une dysautonomie. Sur le planélectrophysiologique, on observe habituellement une neuropathiedémyélinisante avec ralentissement des vitesses de conduction. Sur le plananatomopathologique, on retrouve la présence d’inclusions lipidiques dansles cellules de Schwann et les cellules endothéliales. La régression à l’arrêtdu traitement est lente car la demi-vie de l’amiodarone est longue.

Dermatologie

La thalidomide est actuellement utilisée dans le traitement de certainesaffections dermatologiques : lupus discoïde, maladie de Behçet et lèpre.Administrée oralement à des doses allant de 20 à 100 mg/j, la neuropathie estdose-dépendante survenant pour des doses supérieures, de l’ordre de 400 à500 mg/j. Les premiers signes associent crampes et paresthésies intéressantinitialement les pieds puis touchant les membres supérieurs avec hypoesthésieau tact et à la douleur. Les achilléens sont fréquemment abolis. Larécupération est souvent lente et incomplète à l’arrêt du traitement. L’examenélectrophysiologique confirme une atteinte axonale, sensitive et constitue unmode de surveillance dans les traitements au long cours[121].

Médicaments potentiellement neurotoxiques

Antibiotiques

• Métronidazole (Flagylt)Les cas de neuropathie ne sont décrits que lors de l’utilisation prolongée dumédicament, en particulier lors du traitement de la maladie de Crohn[176]. Desatteintes périphériques ont néanmoins été rapportées chez des patients traitésà la posologie de 20 mg/kg pendant 4 à 11mois [46]. La neuropathie est àprédominance sensitive, accompagnée de troubles végétatifs avecconservation de réflexes. L’examen électrophysiologique est en faveur d’uneaxonopathie.

• Nitrofurane (Furadantinet)Ce désinfectant urinaire peut donner des neuropathies lors de son utilisation àdes posologies élevées, principalement chez les insuffisants rénaux. Lesdescriptions récentes sont rares. La neuropathie est sensitivomotrice

d’aggravation rapide, parfois associée à une névrite optique. De rares casmettent en évidence une neuropathie motrice pure isolée[122].

Antiviraux

L’interféron alpha est largement utilisé au cours du traitement de diversesnéoplasies et des hépatites chroniques B et C. À côté des effets bien connusque sont les céphalées, myalgies et troubles cognitifs, plus récemment ont étérapportées des atteintes du nerf périphérique à type de neuropathies distaleset mononeuropathies multiples[33]. Le mécanisme d’action reste mal élucidé,siégeant peut-être au niveau de la synthèse de l’ADN (acidedésoxyribonucléique).

Rhumatologie

• Sels d’or

Ils sont utilisés très largement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde,et les atteintes du nerf périphérique sont actuellement mieux connues. Il s’agitde polyneuropathies ou de polyradiculonévrites, dont l’évolution se faithabituellement vers la récupération. L’examen électrophysiologique met enévidence une atteinte démyélinisante prédominante, avec ralentissement desvitesses de conduction nerveuse. Une dissociation albuminocytologique estfréquente. Il est parfois difficile de faire la part de ce qui revient à lachrysothérapie ou à une éventuelle neuropathie rhumatoïde. D’autrestableaux cliniques de neuropathie à prédominance motrice ou sensitive ontété également décrits[116].

• Colchicine

Les atteintes du nerf périphérique sont rares. Certains cas ont néanmoins étérapportés chez des patients insuffisants rénaux traités au long cours[85], maiségalement chez les sujets n’ayant pas de terrain particulier[60]. La biopsieneuromusculaire est en faveur d’une atteinte axonale associée à unemyopathie vacuolaire. L’évolution est favorable à l’arrêt du traitement.

Neuropsychiatrie

Le disulfirame (Espéralt), utilisé lors du sevrage chez l’alcoolique chronique,peut induire des neuropathies sensitivomotrices lors de son utilisation à desposologies supérieures à 125 mg/jour. Cliniquement, il existe des paresthésiesdes membres inférieurs associées à un déficit des loges antéroexternes. Labiopsie nerveuse retrouve une accumulation de neurofilaments dans lesaxones. La neurotoxicité serait liée à des dépôts de disulfure de carboneproduit au cours du métabolisme du disulfirame[125].

Dermatologie

La dapsone (Disulonet), utilisée comme traitement de la lèpre, du pyodermagangrenosum et des maladies bulleuses peut induire une neuropathie dose-dépendante d’apparition tardive. La neuropathie est essentiellement motriceavec déficit quadridistal. L’EMG est en faveur d’une atteinte axonale. Lemécanisme n’est pas connu[84].

Immunosuppresseurs

• Ciclosporine (Sandimmunt)

Quelques rares cas de neuropathie périphérique ont été signalés au cours dutraitement par la ciclosporine[16].

• Tacrolimus FK 506

Ce nouvel immunosuppresseur, dont l’efficacité serait jugée supérieure à cellede la ciclosporine, est actuellement utilisé dans le domaine destransplantations. Plusieurs cas de polyradiculonévrite ont été rapportés[20, 182].Il existait dans tous les cas une augmentation de la protéinorachie etune polyneuropathie démyélinisante multifocale à l’examenélectrophysiologique. Une régression des troubles était notée aprèsplasmaphérèse ou cures d’immunoglobulines. La toxicité du nerfpériphérique est inconnue mais une origine dysimmunitaire est probable.

Autres

• Almitrine (Duxilt, Vectariont)

Les premiers cas de neuropathie induite par le bismésilate d’almitrine ont étédécrits en 1985, et de nombreuses observations ont par la suite été rapportéesen dehors de toute insuffisance respiratoire chronique. Le tableau clinique eststéréotypé avec une atteinte sensitive distale à type de brûlures et deparesthésies des deux pieds, associée à une aréflexie achilléenne[18].L’amaigrissement est souvent important. L’examen électrophysiologique etles donnés biopsiques confirment l’existence d’une neuropathie axonalesensitive. La fréquence actuelle de cette complication est moindre, en raisond’une diminution des doses prescrites, d’une restriction des indications etd’une surveillance accrue.

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• Pyridoxine (Bécilant)

Il s’agit d’une neuropathie dose-dépendante survenant avec des dosesquotidiennes massives de 2 à 5 g/jpendant plusieurs mois[149]. L’atteinte estexclusivement sensitive avec abolition des achilléens[2]. Les donnéesélectrophysiologiques sont en faveur d’une neuronopathie[96]. Plus rarementont été aussi décrits des cas de neuropathies sensitivomotrices[112].

• L-tryptophane

À côté de nombreux cas de syndrome hyperéosinophilie-myalgie, rapportésaux États-Unis en 1990, de rares cas de neuropathies axonales sévères ont étémentionnés[24].

Médicaments éventuellement neurotoxiques

Antimitotiques

La cytarabine (Aracytinet, Cytarbelt) peut entraîner exceptionnellement uneneuropathie dose-dépendante, le plus souvent sensitive pure. Quelques cas deplexopathies brachiales ont été décrits[12].

Antibiotiques

• Antibiotiques phénocolés

Les neuropathies périphériques au chloramphénicol (Thiophénicolt) sont trèsrares, essentiellement sensitives, dose-dépendantes, associées parfois à unenévrite optique[163].

• Colistine (Colimycinet)

Les atteintes nerveuses sont rares, à type de neuropathie sensitive[67].

Antiviraux

La vidarabine (Vira-MPt), utilisée dans le traitement de l’hépatite B, est àl’origine de quelques cas de neuropathie axonale, sensitivomotrice, survenantpour des posologies élevées.

Rhumathologie

La D-pénicillamine (Trolovolt)peut entraîner des cas de polyneuropathiessensitivomotrices avec atteinte démyélinisante sur le planélectrophysiologique. Le mécanisme d’action du médicament suggère unecarence en vitamine B6 à l’origine de l’atteinte nerveuse périphérique.

Dermatologie

La podophylline utilisée dans le traitement des verrues et des condylomes està l’origine de rares cas de neuropathie à prédominance sensitive survenantaprès une période de troubles digestifs[119].

Autres

• Cimétidine (Tagamett)

L’atteinte nerveuse périphérique est rare, survenant quelques jours après lamise en route du traitement, essentiellement motrice et rapidementascendante[132].

• Hypolipémiants

Quelques rares cas de neuropathies périphériques ont été décrits dans untraitement par les fibrates[53]. Plus nombreux sont les cas de neuropathiesrapportées au cours d’un traitement par les inhibiteurs de HMGCoAréductase[128]. Cliniquement, il s’agit d’une neuropathie sensitivomotriceavec déficit distal et proximal associé à des fasciculations avec récupérationcomplète à l’arrêt du traitement.

• Chloroquine (Nivaquinet)

Les neuromyopathies à la chloroquine sont connues depuis 1963. Ellessurviennent habituellement pour des posologies élevées, supérieures à300 mg/j. La neuropathie est à prédominance proximale, avec aréflexietendineuse. L’examen électrophysiologique met en évidence des signesmyogènes et neurogènes, avec parfois un bloc neuromusculaire. L’examenanatomopathologique retrouve une myopathie vacuolaire associée à uneraréfaction des fibres myéliniées. Des inclusions lipidiques sont mises enévidence dans les cellules de Schwann et les cellules endothéliales[92].

Médicaments où exceptionnellement une neuropathie a été rapportée

Les observations de la littérature restent isolées.Amasacrine[78], hexamétylamine[54], nadoxolol (Bradylt) [52], disopyramide(Rythmodant) [95], hydralazine[83], flécaïnide (Flécaïnet) [124], énalapril(Rénitect) [52], griséofulvine (Griséfulvinet) [90], étrebutate[52],amphétamine[170], dérivé de l’ergot[104], amitriptyline (Laroxylt, Élavilt) [52],

lithium (Téralithet) [178], phénytoïne (Di-Hydant) [52], sulfonamide[167], acidenalidixique (Négramt) [9], amphotéricine B (Fungizonet) [9].

Médullopathies médicamenteuses

Méthotrexate (Méthotrexatet)

Des cas de paraplégie ou de syndrome de la queue de cheval ont été décritsaprès injection intrathécale. Le degré de récupération est variable, pluspéjoratif en cas d’atteinte périphérique associée[26]. Rarement, une évolutionmortelle a été rapportée avec paralysie rapidement ascendante[32].Enfin, de rares cas de myélopathies nécrosantes transverses après injectionlocale ont été rapportés[95]. Le mécanisme d’action est inconnu. Uneneurotoxicité directe a été évoquée, liée soit à un défaut d’élimination, soit àune posologie trop importante rapportée au volume du liquidecéphalorachidien (LCR). Le risque de paraplégie est favorisé, par l’âge dupatient d’une part, par l’existence d’une méningite leucémique d’autrepart [15].

Cytarabine (Aracytinet)

Cette drogue utilisée dans le traitement des affections hématologiques, àfortes doses, par voie intrathécale peut induire une paraplégie ou un syndromede la queue de cheval. L’étude du LCR montre une hyperprotéinorachie. Lerisque d’atteinte médullaire augmente avec la répétition du traitement dans letemps. Sur le plan anatomopathologique, on retrouve des signes dedémyélinisation des cordons postérieurs de la moelle, avec images demicrovacuolisation de la substance blanche médullaire et cérébrale.

Atteinte des muscles et de la fonctionneuromusculaire d’origine médicamenteuse

Atteintes musculairesLes atteintes musculaires médicamenteuses (tableau VIII), relativementfréquentes, s’avèrent le plus souvent modérées, avec une régression rapidedes signes à l’arrêt du traitement habituel. Cependant, des tableaux gravespeuvent survenir (rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë). Lesatteintes musculaires d’origine médicamenteuse, de début souvent insidieux,sont généralement symétriques et bilatérales. Sur le plan biologique, elles setraduisent par une élévation des enzymes musculaires et des signes myogènesà l’EMG. L’anatomopathologie permet souvent d’orienter le diagnostic avecmise en évidence de tableaux nécrosants et parfois vacuolaires[8, 89, 158, 179].Leur mécanisme reste mal connu mais fait souvent appel à des facteursfavorisants (prédisposition génétique parfois familiale, insuffisances rénalesou hépatiques sous-jacentes, désordres hydroélectrolytiques, voireassociation à certains autres médicaments comme la ciclosporine(Sandimmunt, Néoralt).

Myopathies proximales chroniques

Myopathie des corticoïdes

Elle représente la forme la plus fréquente. Le diagnostic peut s’avérer difficilecar le tableau reste souvent infraclinique, ou parce que les symptômess’interprètent souvent comme le résultat de l’évolution de la maladiemusculaire traitée (polymyosite). Tous les cortisoniques peuvent être encause, en particulier les produits fluorés (triamcinolone Kénacortt,Hexatrionet, bétaméthasone Célestènet, dexamétasone Décadront,Soludécadront, Dectancylt). Le tableau, souvent insidieux, débute par unefaiblesse musculaire touchant les muscles axiaux et proximaux. On admetclassiquement que les muscles fléchisseurs de la nuque sont épargnés lors dela myopathie cortisonique, ce qui permettrait un diagnostic différentiel avecl’atteinte polymyositique. Les enzymes musculaires (créatine kinase etmyoglobine) s’avèrent normales, l’excrétion urinaire de créatinine élevée, etla biopsie musculaire met en évidence une atrophie des fibres musculaires detype 2. Le tableau apparaît généralement dans un délai moyen variant de 4 à30 semaines après le début du médicament, et ne paraît pas totalement dose-dépendant. Le tableau ne s’accompagne d’aucune douleur et le reste del’examen neurologique est normal. Le diagnostic repose sur les signesd’hypercorticisme systémique, la biopsie musculaire et la régressionprogressive du déficit musculaire 2 à 8mois après l’arrêt de la corticothérapie.

Myopathies à la chloroquine (Nivaquinet)

Plus exceptionnelles, elles s’avèrent le plus souvent similaires à la myopathiede la corticothérapie, en dehors d’une possible atteinte neuronale. La biopsiemusculaire montre des signes de vacuolisation marqués, en particulier, dansles fibres de type 1. Bien souvent, on incrimine des traitements prolongés(supérieurs à 2 ans) par des posologies élevées. L’EMG confirme l’atteintemixte à la fois myogène et neurogène, et le tableau régresse généralement en3 à 6 mois, parfois plus lentement.

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Divers

On peut rapprocher les tableaux décrits sous antiépileptiques (barbituriques,hydantoïne Di-Hydant), certains bêtabloquants (sotalol Sotalext,propranolol Avlocardylt) ou rifampicine (Rifadinet) [8, 89, 158, 179].

Myopathies proximales subaiguës

Elles réalisent des symptômes non spécifiques de douleurs musculaires,contractures et crampes. Les enzymes musculaires et l’EMG peuvent êtreanormales. Le tableau clinique est dominé par la symptomatologie algiqueavec hypersensibilité à la pression des masses musculaires et fatigabilitémusculaire proximale. Le reste de l’examen neurologique est normal. Ondifférencie habituellement trois syndromes, identiques sur le plan cliniquemais caractérisés par les anomalies histologiques : la myopathie nécrosantes’observe avec l’émétine, la colchicine et l’acide aminocaproïque. Avec leshypolipidémiants (fibrates, statines), l’atteinte apparaît dose-dépendante,favorisée par l’insuffisance rénale, même modérée et par une hypothyroïdie.

Plus exceptionnellement, on a pu imputer le salbutamol (Ventolinet), laterbutaline (Bricanylt), le danazol (Danatrolt), l’amiodarone (Cordaronet),le lithium (Téralithet) ou certains bêtabloquants, voire l’hydrocortisone(Hydrocortisonet). Des myosites inflammatoires ont été rapportées à untraitement prolongé sous D-pénicillamine (Trolovolt), phénytoïne (Di-Hydant). La myopathie hypokaliémique s’observe avec les médicamentsabaissant la concentration plasmatique de potassium (diurétiques, réglisse,amphotéricine B (Fungizonet), laxatifs. Chez le sidéen, la myopathie,fréquente peut s’expliquer par l’atteinte virale d’une part (le tableau est alorshabituellement non douloureux avec des taux circulants d’enzymesmusculaires souvent normaux) et, par la zidovudine (AZT, Rétrovirt) d’autrepart, responsable de myopathie subaiguë douloureuse, sensible à la pressionavec élévation des enzymes musculaires)[8, 89, 158, 179].

Rhabdomyolyse

Il s’agit de la forme clinique la plus grave caractérisée par une myopathienécrosante. Le début survient brutalement dans un tableau polyalgiquesévère, avec déficit musculaire généralisé et élévation majeure de la créatine-kinase. La gravité de la symptomatologie résulte de la possibilité d’atteinterénale aiguë avec nécrose tubulaire, de signes neurologiques avec tableauconfusionnel, crise comitiale, voire coma. Une rhabdomyolyse s’observedans trois circonstances :– lors d’une intoxication aiguë, notamment après absorption massive depsychotropes : alcool, barbituriques, neuroleptiques, antidépresseursimipraminiques, amphétamines… ;– lors d’une anesthésie générale : le tableau en rapport avec les anesthésiquesgénéraux (halothane Fluothanet) ou les curares (suxaméthoniumCélocurinet) entre alors dans le cadre des « hyperthermies malignes » (qui neseront pas détaillées ici) ;– lors de l’utilisation prolongée de certains médicaments comme leshypolipidémiants (fibrates ou statines), l’amphotéricine B (Fungizonet),la colchicine (Colchicinet), certains AINS, certains diurétiques[28].Le syndrome associant algie-éosinophilie à la suite de l’ingestion deL-tryptophane ne sera pas décrit ici.

Syndrome myasthénique

De nombreux médicaments peuvent affecter la transmissionneuromusculaire, aggravant ou révélant une myasthénie. Ce tableau s’observeplus volontiers chez des patients souffrant de troubles électrolytiques, audécours de l’utilisation de relaxants musculaires lors de l’anesthésie généraleou chez les malades myasthéniques. Parmi les médicaments inducteurs, onévoque fréquemment la D-pénicillamine. Le tableau clinique est semblable àcelui de la myasthénie, les enzymes musculaires normales et l’EMG met enévidence les altérations typiques (réduction du potentiel d’action). On a pudécrire des anticorps antirécepteurs à l’acétylcholine. La symptomatologiereste sensible aux médicaments anticholinestérasiques.Les syndromes myasthéniques ont aussi été rapportés avec certainsantibiotiques (aminosides, polymyxines, lincomycine Lincocinet etclindamycine Dalacinet), la quinidine (Longacort, Cardioquinet,Quinidurulet), la phénytoïne (Di-Hydant), le lithium (Téralithet), lachlorpromazine (Largactilt). Ces médicaments, pouvant aggraver unemyasthénie, ne doivent être utilisés chez les patients myasthéniques qu’avecgrande prudence. Certains psychotropes comme les barbituriques, lesbenzodiazépines, les antidépresseurs imipraminiques, susceptibles deprovoquer des altérations de la transmission neuromusculaire, doivent aussiêtre évités chez les sujets myasthéniques. Enfin, des syndromesmyasthéniformes ont été décrits avec certains bêtabloquants (propranololAvlocardylt, oxprénolol Trasicort, timolol Timacort…) [55, 86].

• Réactions myotoniques

Elles ont pu être décrites après l’utilisation de certains curares(suxaméthonium) ou bêtabloquants.

Références ➤

Tableau VIII. – Principaux médicaments à l’origine d’atteintes musculaires (liste nonexhaustive).

Atteintes musculaires non douloureuses. Atteintes musculaires isolées- corticoïdes- â-bloquants. Atteintes musculaires avec neuropathies- colchicine- chloroquine (NivaquineT), hydroxychloroquine (PlaquenilT)

Atteintes musculaires douloureuses. Atteintes musculaires d’allure polymyositique- D-pénicillamine (TrolovolT)- zidovudine (RétrovirT)- cimétidine (TagametT)- pénicilline, sulfonamide- phénylbutazone (ButazolidineT), acide niflurique (NiflurilT)- hydralazine (TrassipressolT)- cocaïne. Atteintes musculaires d’allure non polymyositique- hypolipémiants : fibrates, statines...- ciclosporine (SandimmunT)- quinolones, acide nalidixique (NégramT)- énalapril (RenitecT)- émétine, carbimazole (Néo-MercazoleT)- étrétinate- cromoglycate de sodium- minoxidil- acide aminocaproïque (HexalenseT)- métoprolol (LopressorT, SelokenT)- suxaméthonium (CélocurineT). Atteintes musculaires avec neuropathies- alcool- vincristine (OncovinT, VincristineT)- amiodarone (CordaroneT)- médicaments hypokaliémiants- médicaments hypophosphatémiants. Rhabdomyolyse- alcool, héroïne, amphétamines, caféine- certains anti-inflammatoires non stéroïdiens- fibrates et statines

Autres manifestations affectant la fonction musculaire. Syndrome myasthéniforme- D-pénicillamine (TrolovolT), pyritinol, tiopronine (AcadioneT)- chloroquine (NivaquineT)- antibiotiques (aminosides)- â-bloquants- quinine et dérivés- procaïne. Réaction myotonique- anesthésiques (halotane), curares (suxaméthonium...)- antidépresseurs imipraminiques, IMAO. Atteinte musculaire focale- chloroquine- opiacés- chlorpromazine (LargactilT)- phénytoïne (Di-HydanT)- antibiotiques

IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase.

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