Annales Francaises d’Anesthesie et de Reanimation 33 (2014) 563–571

Article original

Efficacite et securite de l’acide tranexamique en prevention et/ou entraitement de l’hemorragie du post-partum : une revue systematiquede la litterature avec meta-analyse

Efficacy and safety of tranexamic acid administration for the prevention and/or the

treatment of post-partum haemorrhage: A systematic review with meta-analysis

D. Faraoni a,*, C. Carlier a, C.M. Samama b, J.H. Levy c, A.S. Ducloy-Bouthors d

a Service d’anesthesie, hopital universitaire des enfants Reine-Fabiola, centre hospitalier universitaire (CHU) Brugmann, avenue Jean-Joseph-Crocq 15, 1020

Bruxelles, Belgiqueb Service d’anesthesie-reanimation, CHU Cochin, Assistance-publique–Hopitaux de Paris, 27, rue du Faubourg-St-Jacques, 75014 Paris, Francec Service d’anesthesie-reanimation, Duke University School of Medicine, Durham, 27710 Caroline du Nord, Etats-Unisd Service d’anesthesie-reanimation, CHRU de Lille Jeanne-de-Flandre, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 5 mars 2014

Accepte le 10 juillet 2014

Disponible sur Internet le 18 octobre 2014

Mots cles :

Acide tranexamique

Obstetrique

Cesarienne

Hemorragie du post-partum

Epargne sanguine

Coagulopathie

Keywords:

Tranexamic acid

Obstetrics

Caesarean section

Post-partum haemorrhage

Blood-sparing technique

Coagulopathy

R E S U M E

Objectifs. – Evaluer l’efficacite et les effets secondaires associes a l’administration d’acide tranexamique

dans le cadre de la prevention et/ou le traitement de l’hemorragie du post-partum.

Type d’etude. – Revue systematique de la litterature avec meta-analyse.

Materiel et methodes. – Revue systematique afin d’identifier les etudes prospectives, randomisees,

controlees ayant evalue l’effet de l’acide tranexamique sur la reduction du saignement et la diminution de

l’exposition aux produits sanguins dans trois situations cliniques : a) la prevention de l’hemorragie du

post-partum lors de cesariennes programmees ; b) la prevention de l’hemorragie du post-partum lors

d’accouchements par voie basse ; c) le traitement de l’hemorragie du post-partum.

Resultats. – L’administration preventive d’acide tranexamique avant une cesarienne programmee

permettait la reduction des pertes sanguines essentiellement en post-partum (difference moyenne–

pertes sanguines peroperatoires : �177,9 mL, IC 95 % : �189,51 a�166,35, les pertes totales : �183,94, IC

95 % : �198,29 a �169,60). L’incidence d’hemorragie du post-partum etait egalement reduite quel que

soit le contexte (OR : 0,49, IC 95 % : 0,33 a 0,74). Une seule etude a evalue et mis en evidence l’efficacite de

l’acide tranexamique dans le traitement de l’hemorragie active du post-partum. Une reduction des pertes

sanguines etait observee 30 minutes (p = 0,03) apres randomisation et etait confirmee a la 6e heure post-

randomisation (mediane : 170 mL (58–323) vs 221 mL (110–543), p = 0,04).

Conclusion. – Bien que l’acide tranexamique semble reduire de maniere significative les pertes sanguines et

l’incidence des hemorragies severes du post-partum,d’autres etudes prospectives randomisees sont attendues

afin de confirmer sa place dans la prise en charge de l’hemorragie du post-partum. De plus, ces etudes devront

tenir compte de la pharmacocinetique de ce produit afin de pouvoir evaluer la balance benefice-risque.

� 2014 Societe francaise d’anesthesie et de reanimation (Sfar). Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits

reserves.

A B S T R A C T

Objective(s). – Assess the efficacy and safety of tranexamic acid administration for the prevention and/or

the treatment of postpartum haemorrhage.

Study design. – Systematic review with meta-analysis.

Material and methods. – Systematic review of the literature with the aim of identifying prospective,

randomised, controlled trials that assessed the effect of tranexamic acid on peripartum blood loss and

transfusion requirement in three clinical contexts: (i) prevention of post-partum haemorrhage in case of

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : davidfaraoni@icloud.com (D. Faraoni).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.748

0750-7658/� 2014 Societe francaise d’anesthesie et de reanimation (Sfar). Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

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elective caesarean section, (ii) prevention of post-partum haemorrhage in case of vaginal delivery, (iii)

treatment of post-partum haemorrhage.

Results. – Prophylactic administration of tranexamic acid reduced blood loss (mean difference for

intraoperative blood loss: �177.9 mL, IC 95%: �189.51 to �166.35, total blood loss: �183.94, IC 95%:

�198.29 to �169.60), and the incidence of severe post-partum haemorrhage (OR: 0.49, IC 95%: 0.33 to

0.74). None of the published trials assessed the effect of tranexamic acid on blood products

administration or transfusion requirement. Only one study assessed and reported the efficacy of

tranexamic acid when administered as a treatment for postpartum haemorrhage. A significant reduction

in blood loss was reported within 30 minutes after randomisation (P = 0.03) and confirmed after 6 hours

(median: 170 mL (58–323) vs 221 mL (110–543), P = 0.04). None of the included studies adequately

studied the incidence of side effects after tranexamic acid administration.

Conclusion. – Although tranexamic acid administration seemed to significantly reduce blood loss and the

incidence of severe post-partum haemorrhage, further prospective trials are needed to confirm the

efficacy and safety of tranexamic administration in the treatment of postpartum haemorrhage. Those

studies should assess the pharmacokinetic profile and the safety of this drug in pregnant women.

� 2014 Societe francaise d’anesthesie et de reanimation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All

rights reserved.

1. Introduction

Chaque annee, plus de 500 000 femmes meurent dans le mondedes suites d’une complication liee a la grossesse ou a l’accouche-ment. La grande majorite de ces deces surviennent dans les pays envoie de developpement et l’hemorragie reste l’etiologie la plusfrequente [1] Dans une etude americaine recente incluant2927 parturientes admises en reanimation, l’hemorragie dupost-partum representait 18,8 % de ces admissions [2] Parmi les128 deces rapportes, 24,2 % etaient attribues a une complicationhemorragique.

L’hemorragie du post-partum est generalement secondaire aune atonie uterine, un traumatisme de la filiere genitale et/ou uneretention placentaire [3] Dans une etude recente, Kramer et al. [4]ont observe une augmentation lineaire de l’incidence deshemorragies du post-partum entre 1999 et 2008. Une augmenta-tion plus importante est observee pour les formes atoniques. Enplus de l’augmentation de l’incidence des hemorragies du post-partum, ces auteurs ont montre egalement une augmentation dutaux de transfusion de produits sanguins labiles et du recours al’hysterectomie d’hemostase [4].

Cette derniere decennie, l’utilisation des agents antifibrinoly-tiques s’est repandue dans differents domaines chirurgicaux [5],ainsi que chez le patient traumatise [6]. L’acide tranexamique,analogue de la lysine, est l’agent le plus utilise dans la plupart despays europeens. Cet agent permet une inhibition de la fibrinolyseen empechant la conversion du plasminogene en plasmine, enbloquant la liaison du plasminogene a la chaıne lourde de la fibrine[7]. Une meta-analyse a montre que l’administration prophylac-tique d’acide tranexamique est associee a une reduction sig-nificative du saignement postoperatoire, ainsi qu’une diminutiondes besoins transfusionnels en chirurgie cardiaque, orthopedique,urologique, ainsi que dans d’autres chirurgies mineures [8]. Cepen-dant, son utilisation en periode peroperatoire de chirurgiecardiaque semble etre associee a l’apparition de convulsions,surtout lorsque l’acide tranexamique est utilise a plus fortes doses[9]. D’autre part, une recrudescence recente de cas de necrosecorticale renale compliquant des cas d’HPP severes fait craindreune responsabilite potentielle des nouvelles therapeutiquesadministrees en cas d’hemorragie du post-partum, tel que leconcentre de fibrinogene ou encore l’acide tranexamique.

Deux meta-analyses etudient de maniere globale l’effet del’acide tranexamique dans differents contextes cliniques, allant dela chirurgie au trauma en passant par l’hemorragie du post-partum[10,11]. D’autre part, deux meta-analyses recemment publiees sesont quant a elles centrees sur la prevention et le traitement de

l’hemorragie du post-partum [12,13]. Depuis la publication de cesmeta-analyses, respectivement en 2009 et 2010, d’autres etudesont ete publiees. De plus, ces deux meta-analyses n’ont pas separel’administration prophylactique de l’administration curative dansle cadre de la prise en charge de l’hemorragie du post-partum. Afind’evaluer de maniere objective l’etat actuel de nos connaissances,nous avons choisi de realiser une revue systematique de lalitterature accompagnee d’une nouvelle meta-analyse, le but etantd’evaluer l’efficacite et la securite de l’administration prophylac-tique et/ou therapeutique d’acide tranexamique dans le contextede l’hemorragie du post-partum.

2. Methodes

Nous avons realise une revue systematique de la litterature afind’identifier les etudes prospectives, randomisees, controlees ayantevalue l’efficacite de l’acide tranexamique sur la reduction dusaignement et la diminution de l’exposition aux produits sanguinsdans trois situations cliniques :

� la prevention de l’hemorragie du post-partum lors de cesar-iennes programmees ;� la prevention de l’hemorragie du post-partum lors d’accouche-

ments par voie basse ;� le traitement de l’hemorragie du post-partum active.

Cette recherche a ete realisee grace a deux moteurs derecherche couramment utilises, PubMed et EMBASE, en introdui-sant les operateurs booleens suivant : postpartum hemorrhage,

cesarean section, vaginal delivery, tranexamic acid, antifibrinolytics,

antifibrinolytic agents, prevention, treatment. Ces operateurs etantsepares par and ou or. Deux auteurs (DF et CC) etaient responsablesde l’analyse des resultats obtenus lors de cette recherche afin dedeterminer les articles respectant les criteres d’inclusion suivant :etude prospective, randomisee, controlee, comparant l’efficacite del’acide tranexamique, quels que soient le schema d’administrationet la dose, par rapport au placebo. Le but de ces etudes etaitd’evaluer l’efficacite du traitement par acide tranexamique sur lespertes sanguines, l’epargne transfusionnelle, ainsi que, dans lamesure du possible, la survenue d’effets secondaires (accidentsthromboemboliques [14], convulsions [9] ou insuffisance renale[15]). Seules, les etudes publiees en anglais ou en francais etaientretenues dans notre analyse. Cette meta-analyse a ete realisee enrespectant le consensus (quality of reporting of meta-analyses

(QUOROM) [16] L’analyse de la qualite des etudes a ete realisee enutilisant l’outil defini par la collaboration Cochrane permettant

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d’evaluer le risque de biais parmi les etudes incluses, classant lerisque en faible (�), incertain ( ?), eleve pour chaque critere (+)[17]. Les criteres suivants etaient utilises : methode de randomisa-tion, presence et qualite de la procedure d’insu, niveau de qualitepour la detection et l’expression des exclusions en cours deprotocole et/ou de suivi, ainsi que d’autres sources de biais nonspecifiques. Parmi les criteres de selection et de qualite des travauxde la litterature, nous avons verifie que la strategie transfusion-nelle (seuils, quantite, surveillance) et les recommandations quanta l’administration des agents uterotoniques devaient etre biendefinies « a priori » dans les etudes incluses.

De ces etudes, les donnees suivantes ont ete extraites par DF etcontrolees par CC : contexte clinique (cesarienne, accouchementpar voie basse), le nombre de patientes inclus dans chaque groupe,la dose d’acide tranexamique, le schema d’administration, la dureedu traitement, la solution et la methode d’administration choisiedans le groupe temoin. Les objectifs primaires et secondairesetaient repertories, ainsi que la definition utilisee pour l’hemorra-gie du post-partum. Nous avons extrait de chaque etude les valeursmoyennes de pertes sanguines peroperatoires (definies entre ledebut et la fin de l’intervention), les pertes sanguines a 2 heures(definies entre la fin de l’intervention et la deuxieme heure apresl’intervention) et les pertes sanguines totales. Les criteres demesure des pertes sanguines etaient analyses : pertes sanguinesmesurees, estimees ou calculees a partir de la variation del’hemoglobine. Pour les etudes utilisant l’acide tranexamique enprevention, l’incidence de l’hemorragie du post-partum etaitegalement enregistree et analysee.

2.1. Analyses statistiques

Afin d’evaluer la relation entre l’administration d’acidetranexamique et les pertes sanguines, nous avons extrait, desetudes, les valeurs moyennes de pertes sanguines, ainsi que lesecarts standard. Pour les donnees categorielles, le nombred’evenements et le nombre total de patientes incluses danschaque groupe ont ete enregistres.

Pour les valeurs continues, nous avons utilise un modele « fixe »ou un modele « aleatoire » selon l’heterogeneite calculee. Cetteheterogeneite etait definie par I2. En tenant compte desrecommandations de la collaboration Cochrane, I2 > 40 % et unp > 0,1 etaient acceptes comme seuil pour l’heterogeneite. Pour lesetudes ou plus d’un groupe traitement ont ete compares au groupeplacebo, chaque comparaison du groupe traitement au groupeplacebo a ete consideree comme une etude a part entiere. Pour lesvaleurs continues, les resultats sont formules en differencemoyenne et/ou difference de moyenne standard (DMS) et sonintervalle de confiance a 95 % (IC 95 %). Pour les variablescategorielles, les resultats sont exprimes en rapport de cotes (odds-ratio [OR]) et son intervalle de confiance a 95 % (IC 95 %). Uneanalyse de sensibilite, tenant compte de la dose d’acide tranexa-mique utilisee, a etait realisee pour chaque critere de jugement.

Les analyses ont ete realisees avec Review Manager 5 (REVMAN5 ; The Cochrane Collaboratrion, Oxford, Royaume-Uni) et STATA1

13.1 pour Mac OS (Stata Statistical Software : version 13.1 ;StataCorp. 2013, College Station, TX, Etats-Unis, http://www.stata.com).

3. Resultats

3.1. Analyse globale des resultats

La recherche generale de la litterature nous a permis d’identifier201 titres repondant a nos criteres de recherche. En suivant lesetapes decrites dans la Fig. 1, onze etudes ont finalement eteincluses dans notre analyse [18–28].

Parmi celles-ci, 9 etudes evaluaient l’efficacite d’une adminis-tration prophylactique d’acide tranexamique dans le cadre decesariennes programmees [18,19,21–23,25–28], une etude eva-luait son efficacite en prevention de l’hemorragie du post-partumlors d’accouchements par voie basse [24] et une seule etudeevaluait l’utilisation d’acide tranexamique dans le traitement del’hemorragie du post-partum [20] De maniere generale, lesprincipales caracteristiques des etudes incluses dans notre analysesont resumees dans le Tableau 1. Nous avons constate que laqualite globale des etudes etait bonne avec un risque de biais quietait generalement faible (Tableau 2).

3.2. Prevention et cesarienne (8 etudes)

L’analyse des etudes comparant l’acide tranexamique auplacebo a permis la comparaison de 1176 patients traites dansun groupe recevant de l’acide tranexamique contre 1155 ayantrecu un placebo. De maniere generale, les patients beneficiant del’acide tranexamique ont recu la dose de 1 g perfuse en 5 a10 minutes avant l’incision [18,19,21,23,25,26]. D’autres etudesont prefere une administration de 10 mg/kg [22,27], alors qu’uneseule etude a compare l’administration de deux doses differentes,de 10 mg/kg et 15 mg/kg, au placebo [28] L’administration d’acidetranexamique a entraıne une diminution significative des pertessanguines (Fig. 2). Cela etait vrai tant pour les pertes sanguinesperoperatoires, que les pertes totales. De meme, les pertessanguines mesurees a 2 heures post-cesarienne etaient egalementreduites. Une analyse de sensibilite a confirme l’efficacite de l’acidetranexamique quelle que soit la dose utilisee (Fig. 2A–C).

L’etude publiee par Gungorduk et al. [21] n’a pas permis demettre en evidence une reduction significative des besoinstransfusionnels. Dans l’etude publiee par Goswami et al. [28],les auteurs ont selectionne une population anemiee et observaientque dans cette sous-population l’administration prophylactiqued’acide tranexamique avant les cesariennes programmees etaitassociee a une reduction du besoin transfusionnel.

Finalement, l’incidence de la survenue d’hemorragie du post-partum est reduite de moitie par l’administration d’acidetranexamique (Fig. 3).

Aucune des etudes incluses dans cette meta-analyse nerapporte la survenue d’evenements thromboemboliques, d’insuf-fisance renale aigue ou de convulsions.

3.3. Prevention et accouchement par voie basse (1 etude)

Une seule etude a evalue l’interet d’une administrationprophylactique d’acide tranexamique dans le contexte d’accouche-ments par voie basse. En 2013, Gungorduk et al. [24] ont evaluel’efficacite de l’administration d’acide tranexamique en preventionde l’hemorragie du post-partum lors d’accouchement par voiebasse. Dans cette etude, 454 patientes ont ete randomisees entreun groupe « acide tranexamique » (220 patientes) et un groupeplacebo (219 patientes). Les patientes incluses dans le groupetraitement recevaient un 1 gramme d’acide tranexamique,administre en 5 minutes lors du passage de l’epaule de l’enfantpar la filiere genitale. Dans le groupe temoin, les patientesrecevaient le meme volume d’une solution de glucose a 5 %. Cetteetude a mis en evidence une reduction significative des pertessanguines dans le groupe traitement (261,5 � 146,8 mL vs350,0 � 188,5 mL, p < 0,001). L’incidence de la survenue de pertessuperieures a 500 mL etait egalement reduite dans le groupe expose al’acide tranexamique (15 [6,8 %] vs 4 [1,8 %], p = 0,01) alors que cettedifference n’etait pas retrouvee pour l’incidence des saignementssuperieurs a 1000 mL (5 [2,3 %] vs 1 [0,5 %], p = 0,12). Finalement,8,7 % des patientes necessitaient l’administration supplementaired’agents uterotoniques dans le groupe placebo contre 2,7 % dans le

Fig. 1. Organigramme des differentes etapes de la revue systematique. Avec Prosp. = Prospective, Tranex. = Tranexamique.

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groupe recevant de l’acide tranexamique (p = 0,007), alors qu’aucunedifference significative n’etait observee en termes d’exposition auxproduits sanguins labiles et d’incidence de la survenue d’evenementsthromboemboliques.

3.4. Traitement de l’hemorragie du post-partum (1 etude)

Une seule etude a evalue l’efficacite et la securite del’administration d’acide tranexamique en traitement curatif del’hemorragie du post-partum active [20] Dans cette etude ouverte,prospective, randomisee, multicentrique, les patientes qui pre-sentaient des pertes sanguines de plus de 800 mL dans les 2 heuressuivant un accouchement par voie basse etaient randomisees pourrecevoir une perfusion de 4 g d’acide tranexamique en 1 heuresuivie d’une perfusion continue de 1 g pendant 6 heures. Lespatients qui etaient inclus dans le groupe temoin beneficiaientd’une prise en charge sans recevoir d’acide tranexamique. Toutesles patientes dont les pertes depassaient 500 mL etaient prises encharge en respectant les recommandations pour la pratiqueclinique des hemorragies du post-partum [29]. Cette etudepresente deux specificites. Premierement, une mesure tresrigoureuse du volume de pertes sanguines par sac gradue, ainsique la mise en place de mesures de precautions de non-contamination et controle par pesee finale du poids descompresses et des pertes sanguines pour double validation duvolume. Deuxiemement, aucun autre traitement interferant avecl’hemostase n’etait autorise sauf en cas d’hemorragie incoercibledefinie par une perte de plus de 2500 mL ou superieure a 500 mLpar 30 minutes.

Cette etude a inclus 152 patientes, 8 patientes ont du etreexclues pour des violations de protocole, laissant 72 patientes par

groupe. Au moment de la randomisation, les donnees demogra-phiques et les pertes sanguines etaient comparables entre les deuxgroupes. Une reduction significative des pertes sanguines etaitobservee 30 minutes (p = 0,03) apres randomisation et etaitconfirmee a la 6e heure post-randomisation (mediane : 170 mL(58–323) dans le group acide tranexamique et 221 mL (110–543)dans le groupe temoin, p = 0,04). L’administration d’acide tranexa-mique permettait aussi une diminution de l’evolution vers uneforme severe d’hemorragie du post-partum. De meme, l’adminis-tration d’acide tranexamique etait associee a une diminution dunombre de patientes ayant presente une chute de l’hemoglobine deplus de 4 g/dL (15 [25 %] vs 32 [43 %], p = 0,02) et du nombre totald’unites erythrocytaires transfusees sur une periode de 42 jourssuivant la survenue de cette hemorragie (28 vs 62, p < 0,001).Aucune difference significative n’etait rapportee en termes d’effetssecondaires, incluant l’incidence des evenements thromboembo-liques, d’insuffisance renale, de convulsions, ou de mortalitematernelle. Seuls, l’incidence de nausees et vomissements et destroubles visuels etaient significativement plus eleves dans legroupe traite par acide tranexamique (17 % vs 2 %, p = 0,002).

4. Discussion

Cette revue systematique avec meta-analyse montre l’efficacitede l’acide tranexamique sur la reduction des pertes sanguines dansun contexte d’accouchement par voie basse. Si l’acide tranexa-mique peut avoir une place dans la prise en charge del’hemorragie du post-partum, il faut cependant noter que, dansle cadre de l’accouchement par voie basse et le traitement del’hemorragie du post-partum, les donnees conduisant a cetteconclusion ne sont issues, respectivement, que d’une seule etude.

Tableau 1Caracteristiques des etudes incluses dans la meta-analyse.

Etudes Annee Contexte Prosp. Rand. Contr. Dose AT. AT. (n) Control (n) Objectif

primaire

Objectifs secondaires Def. HPP Politique

transf.

Ocytoc.

Gai et al. [18] 2004 Cesarienne Oui Oui P 1 g en 10 min 91 89 Signes vitaux

Biologie

Saignementa

Incidence HPP

ES

Tonicite uterine

Innocuite fœtale (APGAR)

>400 mL Non 10 UI IVD + 20 UI

intra-uterin

Sekhavat et al. [19] 2009 Cesarienne Oui Oui P 1 g en 5 min 45 45 Signes vitaux

Biologie

Saignementa

ES

Innocuite fœtale (APGAR)

ND Non 10 UI en 30 min

Ducloy-Bouthors et al. [20] 2011 HPP actived

accouchement

Oui Oui NT 4 g en 1 h 72 72 Saignement Signes vitaux

Transfusion

Curetage et autres mesures

ES

>500 mL Oui 30 UI en 30 min

Gungorduk et al. [21] 2011 Cesarienne Oui Oui P 1 g en 10 min 330 330 Saignementb Signes vitaux

Transfusion

Atonie

Biologie

ES

>1000 mL Non 30 UI en 4 h

Movafegh et al. [22] 2011 Cesarienne Oui Oui P 10 mg/kg en

10 min

50 50 Saignementa Signes vitaux

Transfusion

Biologie

qte OCT recue

ND CGR 10 UI en 20 min,

puis 30 UI en 8 h

� 10 UI

Abdel-Aleem et al. [23] 2013 Cesarienne Oui Oui P 1 g en 10 min 373 367 Saignementc Incidence HPP

ES

Signes vitaux

Biologie

>1000 mL Non 5 UI, puis 20 UI

en perfusion

Gungorduk et al. [24] 2013 Accouchement Oui Oui P 1 g en 5 min 219 220 Saignementa

Incidence HPP

Atonie

Transfusion

ES

>500 mL

>1000 mL

Non ND

Senturk et al. [25] 2013 Cesarienne Oui Oui P 1 g en 5 min 101 122 Saignementa Atonie

Biologie

ES

ND Non 20 UI

Shahid et al. [26] 2013 Cesarienne Oui Oui P 1 g 38 36 Saignementc Signes vitaux

Biologie

ND Non 5 UI, puis 30 UI

en 6 h

Xu et al. [27] 2013 Cesarienne Oui Oui P 10 mg/kg en

10 a 20 min

88 86 Saignementa Signes vitaux

Biologie

Incidence HPP

ES

>500 mL Oui 10 UI

Goswami et al. [28] 2013 Cesarienne

Patientes anemiees

Oui Oui P 10 mg/kg

15 mg/kg

30/30 30 Saignement Biologie

Atonie

ND ND 20 UI (8 mU/min)

AT : acide tranexamique ; Contr. : controle ; Prosp. : prospective ; Rand. : randomisee ; Def. : definition ; Transf. : transfusionnelle ; Ocytoc. : agents ocytociques ; HPP : hemorragie du post-partum ; P : placebo ; NT : pas de traitement ;

ES : effets secondaires ; ND : non determine ; CGR : concentres de globules rouges.a Pertes sanguines = (poids des compresses utilisees + poids des compresses non utilisees – poids des avant des compresses utilisation)/1,05 plus volume des aspirations apres delivrance [23].b Pertes sanguines estimees = (poids�85)� (Hct preop–Hct postop)/Hct preop [24].c Poids des compresses et quantite recoltee par aspiration du champs operatoire [25]. Cesarienne : cesarienne programmee sans pathologie.d Saignement>800 mL.

D.

Fara

on

i et

al.

/ A

nn

ales

Fran

caises

d’A

nesth

esie et

de

Rea

nim

atio

n 3

3 (2

01

4)

56

3–

57

1

56

7

Tableau 2Evaluation du risque de biais dans les etudes inclues.

Etudes Annee Sequence de

randomisation

Discretion de la

randomisation

Double-insu Aveuglement

des analyses

Qualite de

donnees

Qualite des

resultats

Autres

biais

Gai et al. [16] 2004 ? + – – – – –

Sekhavat et al. [17] 2009 ? + – – – + –

Ducloy-Bouthors et al. [18] 2011 – – + – –

Gungorduk et al. [19] 2011 – – – – – – ?

Movafegh et al. [20] 2011 – – – – ? – –

Abdel-Aleem et al. [21] 2013 – ? ? – – – –

Gungorduk et al. [22] 2013 – ? – – – – –

Senturk et al. [23] 2013 – ? – – – – –

Shahid et al. [24] 2013 – ? – – – – –

Xu et al. [25] 2013 – – – – – – –

Goswami et al. [26] 2013 – ? – – – – –

+ : risque eleve ; ? : incertain ; – : risque faible.

Fig. 2. Effet de l’acide tranexamique sur les pertes sanguines peroperatoires (A), les pertes sanguines mesurees a 2 heures post-cesarienne (B), les pertes totales (C). Avec Diff.

Moy. : difference moyenne (mL), IC a 95 % : intervalle de confiance a 95 %.

D. Faraoni et al. / Annales Francaises d’Anesthesie et de Reanimation 33 (2014) 563–571568

Fig. 3. Incidence de la survenue d’une hemorragie du post-partum. Avec OR : rapport de cote, IC a 95 % : intervalle de confiance a 95 %.

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D’autres etudes prospectives sont donc necessaires avant depourvoir recommander de maniere plus precise l’administrationd’acide tranexamique dans ces contextes.

Ces resultats completent le message deja rapporte dansdeux autres meta-analyses [12,13]. En 2009, Ferrer et al. [12]identifiaient seulement trois etudes et montraient que l’adminis-tration d’acide tranexamique etait associee a une reductionsignificative des pertes sanguines. Deux etudes observaient cettereduction dans le cadre de cesariennes programmees alors qu’uneautre tirait les memes conclusions lors des accouchements par voiebasse. En 2010, une analyse de la collaboration Cochrane montraitque l’utilisation de l’acide tranexamique permettait une reductiondes pertes sanguines dans le cadre de l’hemorragie du post-partum[13] Notre meta-analyse est celle qui inclut le plus grand nombred’etudes et la premiere a analyser distinctement trois situationscliniques : la prevention de l’hemorragie du post-partum lors decesariennes programmees, la prevention de l’hemorragie du post-partum lors d’accouchements par voie basse et le traitement del’hemorragie du post-partum active. Si l’acide tranexamiquesemble reduire la quantite de saignement de maniere significativequel que soit le contexte, cette meta-analyse met egalement enevidence les faiblesses de nos connaissances actuelles.

En effet, aucune des etudes publiees n’avait ete concue pourevaluer de maniere adequate l’incidence de complications. Depuisla publication de l’etude (The Blood Conservation Using Anti-fibrinolytics in a Randomized Trial (BART) en 2008 [30], la securitedes agents antifibrinolytiques fait l’objet de nombreuses discus-sions. Cette grande etude prospective, randomisee visant acomparer l’aprotinine aux analogues de la lysine en chirurgiecardiaque avait rapporte une augmentation de la mortalite chez lespatients exposes a l’aprotinine, conduisant a son retrait du marche.Actuellement, seule notre experience issue de la chirurgiecardiaque nous permet d’emettre l’hypothese que l’administrationde hautes doses d’acide tranexamique peut conduire a un risqueaccru de convulsions chez des patients beneficiant d’une chirurgiecardiaque associee a l’ouverture des cavites cardiaques [9]Neanmoins, ce risque accru de convulsions n’a pas ete mis enevidence dans d’autres contextes cliniques, comme le trauma oul’hemorragie du post-partum [6].

La publication recente du communique du CARO relanceevidemment l’inquietude quant a la securite d’une administrationsystematique ou, du moins, non controlee de l’acide tranexamiquea doses superieures a 2 g dans le contexte specifique des

hemorragies du post-partum. En effet, un taux inattendu depatientes developpant une insuffisance renale a ete observe chezdes patientes hospitalisees apres une complication du post-partumle plus souvent hemorragique dans trois services de reanimationde la region Nord-Pas-de-Calais (http://caro-club.univ-lyon1.fr/webapp/website/website.html?id=1614895&pageId=2928). Parmiles traitements les plus frequemment utilises chez ces patientesdans le cadre de la prise en charge de l’hemorragie, le serumd’albumine concentree, les concentres plaquettaires, les diure-tiques, de larges volumes de cristalloıdes (> 3,000 mL) et desdoses > 2 g d’acide tranexamique figuraient parmi les traitementsles plus frequemment utilises lors de la prise en charge del’hemorragie de ces patientes. Il est cependant important de noterque les patientes presentant un HELLP syndrome ou un sepsissemblaient particulierement a risque, de meme que celles dontl’hemorragie du post-partum s’etait compliquee de troubles gravesde la coagulation et/ou d’une hemolyse.

Une association entre l’administration d’acide tranexamique etla survenue d’une insuffisance renale aigue n’a ete rapportee quedans de tres rares cas [15,31]. Neanmoins, le caractere significatifde ce lien, voire le role causal de l’acide tranexamique n’ont jamaisete confirmes alors que les conditions sous-jacentes peuvent avoirinfluence la survenue de ces complications renales (bas debit dansun contexte hemorragique, HELPP, pre-eclampsie voire eclampsie)[32,33].

Certaines etudes realisees en chirurgie cardiaque montrent quel’administration de doses d’acide tranexamique adaptees a lapharmacocinetique de la population etudiee permet une reductionefficace de la fibrinolyse, tout en ayant un profil favorableen termes de balance benefice-risque [34–36]. Neanmoins, laconcentration ideale necessaire pour inhiber la fibrinolyse sansaugmenter la survenue d’effets secondaires reste encore a preciser[37]. Cette necessite est d’autant plus importante que la doseutilisee dans la seule etude prospective existant dans un contextede traitement de l’hemorragie du post-partum etait de 4 g en dosede charge avec une dose complementaire de 1 g sur une periode de6 heures, ce qui est beaucoup plus eleve que la dose efficace del’etude CRASH-2 (1 g en dose de charge suivi de 1 g en 8 heures) [6]et qui pourrait potentiellement expliquer la survenue d’effetssecondaires. Par ailleurs, l’etude de la pharmacocinetique et de lapharmacodynamique de l’acide tranexamique a montre qu’uneperfusion continue permet une meilleure stabilite des concentra-tions plasmatiques et donc un meilleur effet sur l’inhibition de la

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fibrinolyse [38,39]. En obstetrique, aucune des etudes que nousavons revues n’a evalue l’interet d’une perfusion continue, raisonpour laquelle une dose de 1 g suivie d’une perfusion continue de 1 gsur 8 heures pourrait etre preconisee.

Les resultats de l’etude World Maternal Antifibrinolytic Trial(WOMAN) qui est en cours depuis quelques annees pourraientpermettre d’eclaircir certains de ces points d’ombre [40]. Cetteetude prospective, randomisee, controlee et double-insu doitinclure 15 000 patientes presentant une hemorragie du post-partum. Le traitement consiste en l’administration d’un grammed’acide tranexamique ou de meme volume de NaCl 0,9 %, la memedose pouvant etre repetee apres 30 minutes en cas de persistanced’un saignement anormal. Le but de cette etude est d’evaluerl’efficacite de l’acide tranexamique dans la prise en charge del’hemorragie du post-partum sur des criteres d’evaluationsrobustes telles que la mortalite, l’incidence d’hysterectomied’hemostase, ainsi que les mesures de saignements, de transfusionet de survenue d’effets secondaires majeurs et/ou mineurs.

Si cette etude est susceptible de repondre a certaines de nosincertitudes, elle ne resoudra pas le probleme du choix entre uneadministration prophylactique systematique ou therapeutique encas de diagnostic d’hemorragie du post-partum. Compte tenu desfaibles connaissances que nous avons en termes de dose optimaleet d’effets secondaires, l’administration prophylactique ne pourraitetre conseillee que chez les patientes a haut risque d’hemorragiedu post-partum, tenant compte de criteres valides dans lalitterature (anemie pendant la grossesse, antecedent d’hemorragiedu post-partum, anomalie de placentation) [41–43].

5. Conclusion

Cette meta-analyse met en evidence l’efficacite de l’administra-tion prophylactique d’acide tranexamique dans le contexte decesarienne programmee ou d’accouchement par voie basse. Lesresultats issus d’une seule etude plaident en faveur de son efficacitedans la prise en charge de l’hemorragie du post-partum maisd’autres etudes prospectives sont necessaires afin de confirmer cesresultats et d’evaluer la dose optimale assurant la meilleureefficacite sans augmenter la survenue d’effets secondaires.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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