子宮内膜症の管理Management of Endometriosis

はじめに

子宮内膜症は生殖年齢の女性に特有の症状を引き起こす。

はっきりしないことが多々ある。原因、広がり、症状の程度、生殖機能への影響、適切な治療法など

骨盤痛、不妊の症状に対して、治療効果の証拠をし

めすことを目的とする。

発生率生殖年齢の女性の6-10%に発生有病率：

不妊女性の38%(20-50%と幅あり)慢性的な骨盤痛を訴える女性の71-87%

発症率が増加しているという証拠はない。

認識が高まれば検出率が増加する可能性はある。

人種差はない。

家族発生が指摘されている。(親が発症すると子が発症するリスクは8-10倍)一卵性の姉妹では同時発生率が有意に高い。

病因

逆流説

逆流月経血が腹膜上の内膜腺と間質に移植され、子宮内膜が発生する

体腔上皮化生説

発生学的に起源が同じである腹膜、卵巣上皮を覆う中皮が子宮内膜症に分化し、発症する

遺伝子説

遺伝子の異常な発現による複雑な相互作用が発症の素因になる

内膜症発現のkeyアラキドン酸

PGG2 PGH2

各種PG

アロマターゼ活性の上昇

アンドロゲン エストロゲン

疼痛発生

COX

特にTNFα、IL-1,6,8

原因疼痛の原因

深部浸潤したものや腹膜病変では神経線維の密度増加が認められる。

子宮の支配神経の変化が報告されている。

不妊の原因

酸化ストレスと炎症性サイトカインの高度集積によって、精子機能に影響を与えたり、卵母細胞の細胞骨格に異常をもたらす可能性がある。

卵巣嚢胞や癒着を伴うものでは、その解剖学的変化により、卵管機能の変化をもたらす可能性がある。

抗ミュラー管ホルモンが初期の子宮内膜症で減少する。

臨床症状•多彩かつ予測不能である。•大多数は無症状のまま経過する。•典型的な症状を示すものは内膜症と診断される傾向が高い。

典型的な症状とそのオッズ比

骨盤痛続発性月経困難症・・しばしば月経開始前から痛みを伴う。

激しい性交時痛・・月経の際に大きくなる。

仙骨部の痛み・・月経時に感じる。

特異的な器官に発生すると、それらの組織に特異な疼痛や生理的機能不全をきたす。

腸では・・月経周囲のしぶり腹、下痢、便秘、腸けいれん、排便困難

膀胱では・・排尿困難、血尿

赤字・・高度に浸潤した内膜症で予期しうる症状

診断

確定診断は組織によってのみなされる。

画像検査、血清マーカーもどちらも診断的腹腔鏡検査には替わり得ない。

組織を構成する細胞によって外観は様々。

＝疑陽性に注意

内視鏡での典型的なblack lesion

検査

超音波検査 古い血液から成る内部が均一で低

エコーな嚢胞

経膣超音波検査 直腸に浸潤した子宮内膜症の存在

の検出

MRI 直腸膣子宮内膜症、膀胱子宮内膜症は診断されにくい

CA125 診断マーカーとしての臨床的価値は限定的

Water contrast test

経膣超音波検査のときに直腸に

水を注入

・直腸膣子宮内膜症・直腸浸潤診断精度が向上

水の注入とともに直腸壁が進展するのがわかる(左→右)

左：腸壁筋層に浸潤しているように見える病変(→)右：明らかに直腸筋層に浸潤している病変(→)

粘膜下層に浸潤しているのもわかる(＊)

ASRM(The American Society for Reproductive Medicine)

現在最も一般的に用いられている分類法。今までに三度改訂がなされているが、いまだに分類法として問題点がある。

治療後の妊娠の適切な予測因子にならない。

疼痛や性交時痛、不妊といった症状とうまく相関しない。

手術所見の一様な記録や治療の結果を比較することにおいて価値がある。

臨床的考察と推奨

Q１．子宮内膜症に関連した不妊症における子宮内膜症への外科的治療の価値は何か？

Q２．妊孕能温存希望で、子宮内膜症関連痛疑いに対する初期治療は何か？

Q３．疼痛があり、子宮内膜症の既往があり、妊孕能温存希望の女性に対してどのような医学的選択肢を利用可能か？

Q４．GnRHaに用いたadd-backレジメンの利点と欠点は何か？

Q５. 子宮内膜症に関連する疼痛に用いる薬剤に効果がないとき、他の治療法は何があるか？

Q６. 将来の挙児希望があり、子宮内膜症に関連する疼痛のある患者への外科的療法は？

Q７. 神経切断術(neurectomy)の有効性は？

Q８. 将来の挙児希望のある患者の子宮内膜症性嚢胞の管理は？

Q９. 手術後の治療は？

Q１０. 無症候性の子宮内膜症の病勢が変化する要因は何か。

Q１１. 骨盤外に生じた子宮内膜症の内科的治療は？

Q１２. 将来の挙児希望が無く、子宮内膜症に対する保存的治療に失敗した女性に根治療法を行うことはどのくらい有効か？

Q１３. 子宮全摘＋付属器切除の後症状が再燃することがあるのか？

Q１４. 子宮内膜症に関連した疼痛に対する根治手術後のホルモン療法の役割は何か？

内科的治療（経口避妊薬、GnRHアゴニスト）

効果不良 by Cochrane review in 2007

・子宮内膜症stage Ⅰ, Ⅱ

外科的治療（腹腔鏡手術）

2つのRCTが存在するも互いに矛盾

妊娠率改善 だが、具体的数値は不明

Q１．子宮内膜症に関連した不妊症における子宮内膜症への外科的治療の価値は何か？

まず前提として・・・

内科に対して・・・

統合分析ではOR=1.65。12の腹腔鏡手術の内1だけ妊娠。

・進行性の子宮内膜症 外科療法を査定したRCTは存在せず

23.4%60.9 %

嚢胞の単純吸引や焼灼嚢胞切除

2つのRCTの統合分析による妊娠率の比較

OR = 5.11

進行性病変に対する外科的処置は困難だが、子宮内膜症性嚢胞の除去は有意に妊娠率を改善する。

但し、深く浸潤した子宮内膜症を切除することの価値は不明。

ちなみに・・・手術施行後妊孕能改善が得られなかった場合は再手術ではなく体外受精を行うべし！

・進行性の子宮内膜症

Q２．妊孕能温存希望で、子宮内膜症関連痛疑いに対する初期治療は何か？

子宮内膜症関連痛は様々な薬剤で軽減できる： evidenceありプロゲスチン、アンドロゲン（ダナゾール）、複合経口避妊薬(COC)、NSAID

コントロール不良

腹腔鏡・・・非婦人科疾患や感染症を除外

別の薬剤（GnRHアゴニスト)3ヶ月投与

月経困難症、骨盤内疼痛、骨盤圧痛に対しての臨床的、統計的に有意な改善

そもそも本当に子宮内膜症だったのか？

First line: COC＋NSAID

診断的治療

Q３．疼痛を有し、子宮内膜症の既往があり、妊孕能温存希望の女性に対してどのような医学的選択肢が利用可能か？

一般にはNSAID+COCが用いられる。

特に、子宮内膜症＋月経困難症が確定 COC+DMPAが有効

DMPA: depot medroxyprogesterone acetateデポ型酢酸メドロキシプロゲステロン（皮下注射）

FDAも認可

副作用が少ないので第一選択として用いられる

COCとして経口ノルエチンドロン酢酸エステル

※効果不良の場合

2nd lineとしてプロゲスチン、アンドロゲン、GnRHアゴニストを利用可能

・プロゲスチン： （レボノルゲストレル放出IUDによる）骨盤内疼痛に効果がある。副作用： 40％に不正出血、持続する痛み、体重増加 投与中止

・アンドロゲン（ダナゾール）：骨盤内疼痛に高い効果がある反面、副作用も強い。副作用： 痊瘡、多毛症、筋肉痛など

・GnRHアゴニスト：子宮内膜関連痛にDMPAと同等程度有効。副作用：顔面紅潮、膣乾燥症、骨減少など

長期投与、反復投与で不可逆的しかし治療中止すると5年以内の再発率53～73％

Add-back療法の併用でGnRHアゴニストを1年間継続可能という説もある。

Q４．GnRHaに用いたadd-backレジメンの利点と欠点は何か？

add-back療法とは・・・ GnRHアゴニスト治療によって生じたエストロゲン低下による骨基質低下を是正するために、エストロゲンや他の骨量を保持する薬剤を投与する療法。

プロゲスチン単独プロゲスチン ＋ ビスホスホネート製剤低容量プロゲスチンエストロゲン

GnRHアゴニストと負の相互作用は起こさない。6ヶ月以上の長期投与をされている女性から支持。

レジメン：

FDAの推奨・・・ ノルエチンドロン酢酸エステル（日本未承認）

他のレジメンと比較して副作用（骨減少）軽減＋効果をより長く持続

カルシウムサプリメントも併用することを推奨。

利点

GnRHアゴニストの副作用を軽減、疼痛緩和の効果を持続

欠点

コスト増加のみ。

by Cochrane review

ということはこの組み合わせは効果抜群の素晴らしい薬か？

否

元々GnRHアゴニストは他の処方と有意差がない！

この処方は第一選択とはならない。

あくまで2nd line

Q5.子宮内膜症に関連する疼痛に用いる薬剤に効果がないとき、他の治療法は何があるか？

FDAは、12ヶ月間のGnRHアゴニスト療法を承認するのみ。①GnRHアゴニスト・持続的な刺激を受け、下垂体はダウンレギュレーションし、エストロゲン産生が抑制される。¶ この治療に反応する患者では、add-back療法の長期療法

が有効。②アロマターゼ阻害薬・皮膚・脂肪また子宮内膜症組織そのものからのエストロゲン産生を抑制すると考えられている。

①、②は、OC（経口避妊薬）・プロゲステロンと共に用いられる。⇒慢性的な卵巣の刺激を生じる可能性がある。

Q6. 将来の挙児希望があり、子宮内膜症に関連する疼痛のある患者への外科的療法は？

様々なステージの子宮内膜症に関連する骨盤痛を伴った患者の腹腔鏡下レーザー手術の6ヵ月後の効果

文献１）

文献２）

7(22.6%)(n=31)

20 (62.5%)(n=32)

治療なしで改善治療して改善

32%80%

治療なしで改善治療して改善

再手術の可能性は？

† 全ての外科手術後の患者の再手術率⇒36%† 手術後2、5、7年後の患者の再手術率

† また、最初に手術を受けた年齢が低いほど、再手術率は高くなる。

† 保存的外科手術が短期的な疼痛改善には有効であるが、再発率も有意に高い。

55%47%21%

7年後5年後2年後

Q７.神経切断術(neurectomy)の有効性は？

† 仙骨前交感神経切断術・・・上下腹神経叢を取り除くことで、子宮内膜症による骨盤痛の治療。正中部の疼痛の除去にのみ効果がある。

合併症：便秘・排尿障害を引き起こす可能性がある。

Q8.将来の挙児希望のある患者の子宮内膜症性嚢胞の管理は？①

† 子宮内膜症性嚢胞とは？・・・卵巣における子宮内膜症の病変の進行の結果であり、嚢胞性構造を形成する。（

症状）不妊症、捻転、破裂

†病巣は卵巣や卵巣皮質に強く繋がり、嚢胞の除去は常に正常組織の除去のリスクがある。

† CA125が良性子宮内膜症性嚢胞によって上昇することがある。

† エコーは高い診断精度があるが、子宮内膜症と診断される前に、組織学的に良性である、と確認すべきである。

† 3cm以上ある場合、手術を考慮するべきという意見もある。⇒再発した子宮内膜症性嚢胞に対しても同様である。

また、再発を起こしやすいため、再発に対する手術も、将来挙児希望のある患者の場合ケースバイケースで考慮されるべきである。

Q８.将来の挙児希望のある患者の子宮内膜症性嚢胞の管理は？②

† 治療・・・腹腔鏡下摘出術 or 開腹手術⇒腹腔鏡での摘出の方がメリットが大きい。

＜腹腔鏡手術のメリット＞鎮痛・回復の点で、開腹よりも効果が大きい。

また、嚢胞内を排液するよりも、嚢胞を切除する方が、メリットが大きい。

＜切除のメリット＞・疼痛・嚢胞形成の再発率の低下・妊娠率の向上

Q９.手術後の治療は？◎GnRHアゴニスト・・・(長所)鎮痛期間を延長する。(短所)長期間の使用による副作用、費用がかさむ◎OC(経口避妊薬)・・・再発率の減少、月経困難症の頻度、重症度を低下させる

⇒ＧｎＲＨと比べると、OCを用いた方が有効と考えられる。

◎子宮内避妊具

・・・術後の月経困難症の頻度を抑える。

・不妊症の治療を受けている患者の無症候性子宮内膜症の

存在率⇒20～50%しかし、全てが病的というわけではない。

◎長期的な予後を予測するのは困難。

（腹腔鏡診断にて子宮内膜症と診断された患者の、1年後の腹腔鏡検査における病巣の変化）

4(22%)6(33%)8(45%)文献2(n=18)

7(29%)10(42%)7(29%)文献1(n=24)

改善変化なし悪化

Q10.無症候性の子宮内膜症の病勢が変化する要因は何か。

Q１１.骨盤外に生じた子宮内膜症の内科的治療は？

・子宮内膜症が生じる部位

⇒上腹部、横隔膜、腹壁、会陰、胸部、直腸、腸管、尿管、膀胱

・症状も位置、深達度に応じて様々。

（治療）GnRHアゴニストによる卵巣機能の抑制

Q12.将来の挙児希望が無く、子宮内膜症に対する保存的治療に失敗した女性に根治療法を行うことはどのくらい有効か？

子宮全摘＋両側付属器切除は‥

● コントロール困難な骨盤痛

● 子宮内膜症性嚢胞

● 何度かの保存的手術歴

を伴った子宮内膜症に対する根治療法である。

子宮全摘後平均58ヶ月モニターされた女性の後向き分析(1995年)

卵巣温存例 BSO

症状の再燃 62% 10%

追加手術が必要

31% 4%

症状の再燃の相対リスク→6.1

追加手術が必要となる相対リスク→8.1

子宮全摘を経験した120例の患者を7.6～11年間モニターした。

卵巣温存例でさえ、大部分の患者は再手術を必要としなかった。

正常な卵巣を有する患者において、卵巣を温存し子宮内膜症の病変のみを切除する手術も考慮されるべき。

子宮内膜症に対する子宮全摘後の経過(2008年)

Q13.子宮全摘＋付属器切除の後症状が再燃することがあるのか？

症状は、子宮全摘＋付属器切除の後でさえ再燃

する可能性がある。

両側付属器切除後の子宮内膜症の再発率(術後エストロゲン療法を行っても行わなくても)

→(最高で)15%

従って、子宮内膜症根治手術後のエストロゲンに

よるホルモン療法は、禁忌ではない。

子宮内膜症根治術後の再発

術後子宮内膜症が再発する患者において、最も頻度が高い再発部位は、大腸・小腸である。

これらの病変は、再発したものではなくむしろ手術前からあった病変である可能性もある。

→正確な再発率は明らかでない。

閉経後の子宮内膜症の持続

低エストロゲン血症の状態での疾患の持続

‥アロマターゼ活性の局所的作用のため

と考えられる。

治療は難しく、しばしば手術が必要。

GnRHアゴニストの使用は、有効ではない。アロマターゼ阻害薬は選択肢の一つであるが、

一様に効果があるわけではない。

Q14.子宮内膜症に関連した疼痛に対する根治手術後のホルモン療法の役割は何

か？

根治手術後、エストロゲン療法をいつ開始したら

良いかについて、十分なデータが無い。

・再発のリスクが上昇する？

・残存病変が悪性転化する？

・プロゲスチンも追加(HRT)した方がよい？という意見もある。

まとめ

一貫した科学的な証拠(レベルA)に基づくもの①

● 子宮内膜症の存在を評価する時、経膣エコーは選択肢の一つである。

● 薬剤で抑制する治療は疼痛を改善するが、薬剤投与を中止した後の再発率は高い。

● 保存的な手術の後、疼痛の有意の改善が短期間みられる。しかし、薬剤治療と同様、疼痛再発の可能性がある。

● OCやGnRHアゴニストのような薬剤で抑制する治療は、子宮内膜症関連の不妊症に対して効果がない。

● 子宮内膜症関連の不妊症に対する外科的処置は妊娠率を改善するが、改善の程度は不明である。

● 子宮内膜症性嚢胞の摘出は、嚢胞壁の単純な排液や除去より優れている。

● GnRHaでの治療により痛みが和らいで治療が続行できるとき、add-back療法の追加は誘発された骨塩機質損失を軽減し、鎮痛の有効性を減らすことなく症状を軽減できる。

一貫した科学的な証拠(レベルA)に基づくもの②

限られた、あるいは矛盾した科学的な証拠(レベルB)に基づくもの①

● 慢性的な骨盤痛の他の原因を除外するために行われた適切な治療前評価と、OCやNSAIDsによる初回治療に失敗した後、GnRHaにより3ヶ月の治療を行うことは適当である。

● 既知の子宮内膜症による月経困難症患者において、OCと経口ノルエチンドロンまたはDMPAは効果的であり、他の、より高コストの治療と同価値である。

● 長期(少なくとも24ヶ月)のOC使用は、月経困難症の頻度と重症度を低下するだけでなく、子宮内膜症性嚢胞を減らす効果がある。

● 子宮内膜症に対する子宮全摘＋両側付属器切除の後、エストロゲンによるホルモン療法は禁忌ではない。

● 正常な卵巣を有する患者において、卵巣は温存し子宮内膜症病変のみを切除する手術が考慮されなければならない。

限られた、あるいは矛盾した科学的な証拠(レベルB)に基づくもの②

主に一致している専門的な意見(レベルC)に基づくもの

● 薬剤による治療に失敗した時、根治的な手術を受けることは将来の挙児希望が無い場合に適当である。

子宮内膜症の管理Management of Endometriosis

2011年6月16日笠井、加藤、前迫、丸渕