TABLE OF CONTENTS...（aHUS）及び全身型重症筋無力症（gMG）の治療薬としてそれぞれ 2007 年、2011 年及び 2017 年に初めて承認され、ソリリス

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要エクリズマブ - NMOSD

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TABLE OF CONTENTS

略号一覧表 ..................................................................................................................................................... 3 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要 ................................................................................. 4 1 背景および概観 ................................................................................................................................. 4 1.1 分析法の概観 ................................................................................................................................. 4 1.1.1 血清中エクリズマブ濃度 ......................................................................................................... 5 1.1.1.1 血清中エクリズマブ測定法の概観 ..................................................................................... 5 1.1.1.2 測定法 IM-1727-112 .............................................................................................................. 5 1.1.2 脳脊髄液中エクリズマブ濃度 ................................................................................................. 6 1.1.2.1 脳脊髄液中エクリズマブ測定法の概観 ............................................................................. 6 1.1.2.2 測定法 .............................................................................................................. 7 1.1.3 血清溶血活性 ............................................................................................................................. 7 1.1.3.1 溶血活性測定法の概観 ......................................................................................................... 7 1.1.3.2 測定法 IM-1727-097 .............................................................................................................. 8 1.1.4 血清中遊離 C5 測定 .................................................................................................................. 9 1.1.4.1 測定法 IM-1727-114 .............................................................................................................. 9 1.1.5 脳脊髄液中遊離 C5 濃度 ........................................................................................................ 10 1.1.5.1 測定法 ............................................................................................................ 10 1.1.6 血清免疫原性の評価 ............................................................................................................... 11 1.1.6.1 免疫原性評価の概観 ........................................................................................................... 11 1.1.6.2 測定法 IM-1727-118 ............................................................................................................ 12 1.1.6.3 測定法 IM-1727-117 ............................................................................................................ 13 2 個々の試験結果の要約 ................................................................................................................... 15 3 全試験を通しての結果の比較と解析 ........................................................................................... 16


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LIST OF TABLES

Table 1: 測定法の一覧 ...................................................................................................................... 5 Table 2: IM-1727-112 の生体試料測定法バリデーション ........................................................... 6 Table 3: の生体試料測定法バリデーション ........................................................... 7 Table 4: IM-1727-097 の生体試料測定法バリデーション ........................................................... 8 Table 5: IM-1727-114 の生体試料測定法バリデーション ........................................................... 9 Table 6: の生体試料測定法バリデーション ......................................................... 11 Table 7: IM-1727-118 の生体試料測定法バリデーション ......................................................... 12 Table 8: IM-1727-117 の生体試料測定法バリデーション ......................................................... 13


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略号一覧表略語・用語内容（英語）内容（日本語）

ADA anti-drug antibody 抗薬物抗体

aHUS atypical hemolytic uremic syndrome 非典型溶血性尿毒症症候群

BSA bovine serum albumin ウシ血清アルブミン

C5 complement component 5 補体 C5

C5 conjugated 標識 C5

cRBC chicken red blood cell ニワトリ赤血球

CSF cerebrospinal fluid 脳脊髄液

conjugated eculizumab 標識エクリズマブ

conjugated eculizumab 標識エクリズマブ

ECL electrochemiluminescent 電気化学発光

ELISA enzyme-linked immunosorbent assay 酵素免疫吸着測定法

gMG generalized myasthenia gravis 全身型重症筋無力症

GVB2+ gelatin veronal-buffered saline ゼラチンベロナール緩衝生理食塩液

HRP horseradish peroxidase 西洋わさびペルオキシダーゼ

ISR incurred sample reanalysis ‐

IgG4 immunoglobulin G protein 4 免疫グロブリン G4

IV intravenous 静脈内

mAb monoclonal antibody モノクローナル抗体

MSD Meso Scale Discovery ‐

NAb neutralizing antidrug antibody 抗薬物中和抗体

NHS normal human serum 正常ヒト血清

NMOSD neuromyelitis optica spectrum disorder 視神経脊髄炎スペクトラム障害

OD optical density 吸光度

PBS phosphate-buffered saline リン酸緩衝生理食塩液

PD pharmacodynamic 薬力学

PK pharmacokinetic 薬物動態

PNH paroxysmal nocturnal hemoglobinuria 発作性夜間ヘモグロビン尿症

QC quality control 品質管理

RLU relative light units 相対発光量

TMB tetramethylbenzidine テトラメチルベンジジン

v/v volume to volume 溶質容量／溶媒容量


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2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法の概要 1 背景および概観

エクリズマブはヒト化モノクローナル抗体であり、ヒト終末補体 5（C5）と高い親和性で特異

的に結合し C5 の酵素的開裂を阻害することで、終末補体活性化による炎症に関与する炎症促進

性／血栓形成促進性の補体活性化生成物 C5a の産生、並びに細胞溶解性及び炎症促進性／血栓形

成促進性の膜侵襲複合体（MAC）である C5b-9 の産生を抑制する（Rother, 2007）。本製剤は 1 mL 中 10 mg のエクリズマブを含有し、静脈内（IV）点滴投与のため、保存剤を含

まない無菌溶液で、1 回使い切り用の 30 mL 溶液入りの透明ガラスバイアルで供給される。本製

剤は IV 点滴投与されるため、投与薬物量の 100%が全身循環中で生物学的に利用されると考えら

れる。エクリズマブの IV 製剤の臨床開発は 19 年に開始され、多くの適応症のための臨床試験が含

まれている。エクリズマブは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症症候群

（aHUS）及び全身型重症筋無力症（gMG）の治療薬としてそれぞれ 2007 年、2011 年及び 2017年に初めて承認され、ソリリス®の商標名で販売されている。視神経脊髄炎スペクトラム障害

（NMOSD）臨床試験で用いた製剤組成は、PNH、aHUS 及び gMG の適応症で承認され、販売さ

れているソリリス®の製剤組成と完全に同一である。臨床開発の過程で、エクリズマブの濃度測

定並びに薬力学（PD）及び免疫反応の評価に用いた生体試料測定法はより厳格な規制ガイドライ

ンに準じたものとなり、改良された技術や品質管理方法が活用されて発展、進化してきた。現行

の測定法は、以前に gMG に対するエクリズマブの臨床開発で当局申請時に承認の裏付けとして

使用された。gMG の申請資料では、PNH 及び aHUS の承認の裏付けとして使用された測定法か

らの進化について詳述している。エクリズマブの gMG 及び視神経脊髄炎スペクトラム障害

（NMOSD）の臨床開発で使用した最新の方法については、以下の項で述べる。

1.1 分析法の概観エクリズマブの NMOSD のための臨床開発で用い、本モジュールに記述した分析法を Table 1

に要約する。これらの分析法は（ , USA）によりバリデートされ、

ECU-NMO-301 試験における試料の分析で使用された。FDA の「Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation（2001）」及び EMA の「Guideline on bioanalytical method validation（2012）」に示

す原則に従って、薬物動態（PK）及び PD 分析法をバリデートした。また、FDA の「Guidance for Industry Assay Development and Validation for Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products (draft)（2016）」及び EMA の「Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use（2012）」が示す原則に従って、抗薬物抗体（ADA）及び抗薬物中和抗体（NAb）の分析法をバリデートした。


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Table 1: 測定法の一覧 Study

(Bioanalytical

Report)

Analyte Matrix Assessment Type Test Method Validation

Report

Document

Section

ECU-NMO-301

(1727-132)

Eculizumab Serum Pharmacokinetic IM-1727-112 1727-112 1.1.1

Eculizumab CSF Exploratory 1.1.2

Hemolysis Serum Pharmacodynamic IM-1727-097 1727-097 1.1.3

Free C5 Serum Pharmacodynamic IM-1727-114 1727-114 1.1.4

Free C5 CSF Exploratory 1.1.5

ADA Serum Immunogenicity IM-1727-118 1727-118 1.1.6.2

NAb Serum Immunogenicity IM-1727-117 1727-117 1.1.6.3

Abbreviations: ADA = antidrug antibodies; C5 = complement component 5; CSF = cerebrospinal fluid;

NAb = neutralizing antidrug antibody

1.1.1 血清中エクリズマブ濃度 1.1.1.1 血清中エクリズマブ測定法の概観

ヒト血清中の総（結合型+遊離型）エクリズマブ濃度は、捕捉試薬としてヒト補体蛋白質 C5、検出用として西洋わさびペルオキシダーゼ（HRP）標識抗ヒト免疫グロブリン G4（IgG4）マウス

抗体及び基質としてテトラメチルベンジジン（TMB）を用いた酵素免疫吸着測定法（ELISA）で

測定した。この測定法における血清中エクリズマブの定量範囲は 9.38～600 μg/mL であった。こ

の方法は測定法 IM-1727-112 として 20 年に（ , USA）でバリ

デートされ、バリデーション報告書 1727-112 に記載した。バリデーション項目を Table 2 に要約

する。ECU-NMO-301 試験中、検量線及び品質管理（QC）の成績はバリデーション仕様書の範囲

内であり、incurred sample reanalysis（ISR）はデータセットの信頼性を示す判定基準を満たした。

詳細は生体試料分析試験報告書 1727-132 に示した。

1.1.1.2 測定法 IM-1727-112 測定法 IM-1727-112 では、Maxisorp™ ELISA プレートを精製したヒト C5 でコートし、洗浄し

た後、倍濃度の（）に溶解した % （）でブ

ロッキングした。検量線用標準試料及び QC 試料は、100%正常ヒト血清（NHS）にエクリズマブ

を添加して調製した。検量線用標準試料、QC 試料及び被験検体は、分析前に測定用緩衝液（ % 及び % の）で希釈した（ : ）。C5 でコートしたプレー

トを洗浄及びブロッキング後、希釈した検量線用標準試料、QC 試料及び被験検体をプレートに

添加し、37°C で 1 時間インキュベートした。非結合成分除去のためプレートを洗浄し、ペルオキ

シダーゼ標識マウス抗ヒト IgG4 抗体をプレートに添加した。プレートは再度インキュベートし

た後、洗浄した。その後、プレートに TMB 基質を添加し、 ± 分間インキュベートした後、2 Nの硫酸を添加して反応を停止した。検出は 450 nm の吸光度測定で実施した。標準曲線作成のた

め、検量線用標準試料を 1/y で重み付けの 4-係数ロジスティック式で回帰させた。QC 試料及び被

験検体の吸光度を標準曲線から内挿し、濃度を算出した。


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Table 2: IM-1727-112 の生体試料測定法バリデーション Parameter Result

Test method IM-1727-112

Analyte Eculizumab

Biological matrix Serum

Method description ELISA

Minimum required dilution : in assay buffer

Lower limit of quantitation μg/mL

Upper limit of quantitation μg/mL

Standard curve range to μg/mL; w/anchor points of

Regression, weighting 4-parameter logistic, weighted 1/y

QC concentrationsa μg/mL

QC Inter-assay precision range (%CV) to %

QC Inter-assay accuracy range (%RE) to %

Short-term stability hours at

Short-term stability hours

Freeze-thaw stability cycles

Long-term storage stability days at C

Long-term storage stability days at ºC

Dilution integrity Concentration diluted up to 1:20

Incurred sample reanalysis (ISR) for

Study ECU-NMO-301

Of the PK study samples analyzed, ( % of total,

% of 1st 1000, and % of remainder) were evaluated for

incurred reproducibility. Of these, ( %), had a percent

difference less than % meeting acceptance criteria.b a ULOQ, LLOQ and Backup LLOQ ( μg/ml) only run for method validation. b FDA BMV guidance acceptance criteria for ISR of Ligand binding assays: % should be ± % of the mean.

Abbreviations: C = Celsius; CV = coefficient of variation; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay;

LLOQ = lower limit of quantitation; QC = quality control; RE = relative error; ULOQ = upper limit of

quantitation.

Source: 1727-112, 1727-112-AM1, 1727-112-AM2, and 1727-112-AM3

1.1.2 脳脊髄液中エクリズマブ濃度 1.1.2.1 脳脊髄液中エクリズマブ測定法の概観

ヒト脳脊髄液（CSF）中の総（結合型+遊離型）エクリズマブ濃度は、血清中濃度の測定原理に

基づき、社（）のプラットフォームを使用して電気化学発光（ECL）法により測定した。捕捉試薬としてヒト C5 蛋白質、検出用として

を用いた。この測定法における CSF 中エクリズマブの定量範囲は～ μg/mL であった。

この方法は、測定法として 20 年に（ , USA）で

バリデートされ、バリデーション報告書に記載した。バリデーション項目を Table 3 に

要約する。ECU-NMO-301 試験中、検量線及び QC の成績はデータセットの信頼性を示すバリデ


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ーション仕様書の範囲内であった。詳細は生体試料分析試験報告書 1727-132 に示した。

1.1.2.2 測定法測定法では、 96 ウェル標準結合プレートを精製したヒト C5 蛋白質でコー

トし、インキュベートした後、洗浄し、（）の倍濃度

のに溶解した % でブロッキングした。検量線用標準試料及び QC 試料は、 %にエクリズマブを添加して調製した。検量線用標準試料、QC 試料及び被験検体は、測定用

緩衝液（ % 及び % の）で希釈（ : ）した後、C5でコートしたプレートに添加し ± 時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄し、検

出用のを添加し、インキュベートした。洗浄後、ウェルに倍濃度の検出

用緩衝液を添加して 20 分以内に測定した。標準曲線作成のため、検量線用標準試料をで

重み付けので回帰させた。QC 試料及び被験検体の発光強度は、標準曲

線から内挿し濃度を算出した。

Table 3: の生体試料測定法バリデーション Parameter Results

Test method

Analyte Eculizumab

Biological matrix CSF

Method description ECL assay


Lower limit of quantitation μg/mL

Upper limit of quantitation μg/mL

Standard curve range to μg/mL; with anchor point of μg/mL

Regression, weighting

QC concentrations μg/mL







Dilution integrity Concentration diluted up to :

Abbreviations: C = Celsius; CSF = cerebrospinal fluid; CV = coefficient of variation;

ECL = electrochemiluminescent; QC = quality control; RE = relative error.

Source:

1.1.3 血清溶血活性 1.1.3.1 溶血活性測定法の概観

溶血測定法は、ヒト血清中エクリズマブの生物学的活性を測定するために開発された定性的な


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方法である。この方法は、古典経路の活性化によるヒト血清中の補体活性を評価する。この測定

法は、感作ニワトリ赤血球（cRBC）の細胞表面にヒト終末補体複合体（C5b-9）が付着すること

で溶解し、放出されたヘモグロビンを測定する。結果は、プール NHS 標準に対する溶血率として

報告される。エクリズマブはヒト血清中の C5 に高親和性で特異的に結合することにより、C5a及び C5b への開裂を阻害し、結果としてその後の C5b-9 形成を阻止する。したがって、ヒト血清

の感作 cRBC の溶血能は、血清中のエクリズマブ量の逆関数となる。この方法は測定法

IM-1727-097 として 20 年に（ , USA）でバリデートされた。バリデ

ーション項目は報告書 1727-097 に記載し、Table 4 に要約する。ECU-NMO-301 試験中、試料分析

及び QC の成績はデータセットの信頼性を示すバリデーション仕様書の範囲内であった。詳細は

生体試料分析試験報告書 1727-132 に示した。

1.1.3.2 測定法 IM-1727-097 測定法 IM-1727-097 は、プール NHS を陽性対照として用い、（、

mM、補体完全阻害剤）を添加したプール NHS を陰性対照とした。QC 試料はプール 100% NHSにエクリズマブを添加して調製した。バックグラウンドの吸光度を差し引くため、被験検体はそ

れぞれ対応する対照と併せて分析した。陽性対照、陰性対照、QC 試料及び被験検体は

（）で血清中 %［溶質容量／溶媒容量（v/v）］になる

ように希釈し、V 底 96 ウェルプレートに添加した。遠心分離により全血から cRBC を分離し、

に懸濁した後、抗 cRBC ポリクローナル抗体を添加して感作した。細胞を洗浄し、

に再懸濁した後、プレートに添加した。 °C で ± 分間インキュベートした後、プレートを °Cで遠心分離し、リキッドハンドラーを用いて上清を平底 96 ウェルプレートへ移し替えた。溶解し

た細胞から放出されたヘモグロビンは、 nm の吸光度（OD）で測定した。QC 試料及び被験検

体の溶血を陽性対照で標準化し、以下の計算式を用いて溶血率として報告した。計算式：｛（ODsample − ODSample control）÷（ODPC − ODNC）｝× 100 = 溶血率

Table 4: IM-1727-097 の生体試料測定法バリデーション Parameter Data


Matrix Serum

Analyte Hemolytic activity of the complement system

Method description Hemoglobin released from lysed red blood cells is measured by

spectrophotometry

Method type Qualitative

Reporting % Hemolysis


Standardization NHS & NHS with

QC composition NHS spiked with eculizumab

QC concentrations (μg/mL) LHS (250), MHS (25.0), and HHS (0, normal NHS)

QC Inter-assay precision range (SD) 0.23 to 15.8

Bench-top stability hours


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4°C stability hours


Long-term stability days at ºC

Long-term stability days at ºC

Abbreviations: C = Celsius; = ; HHS = high hemolysis sample;

LHS = low hemolysis sample; MHS = mid hemolysis sample; NHS = normal human serum; QC = quality

control.

Source: 1727-097, 1727-097-AM1, 1727-097-AM2, and 1727-097-AM3

1.1.4 血清中遊離 C5 測定血清検体中の遊離（非結合）C5 濃度は ECL 法を用いて測定した。捕捉試薬としてエクリズマ

ブを使用し、MSD SULFO-TAG を結合させた非競合抗ヒト C5 抗体（N19/8）を検出のために使用

した。この測定法における血清中 C5 の定量範囲は～ μg/mL であった。測定法

（IM-1727-114）は 20 年に（ , USA）でバリデートされ、報告書

1727-114 に記載した。バリデーション項目を Table 5 に要約する。ECU-NMO-301 試験中、検量線

及び QC の成績はデータセットの信頼性を示すバリデーション仕様書の範囲内であった。詳細は

生体試料分析試験報告書 1727-132 に示した。

1.1.4.1 測定法 IM-1727-114 測定法 IM-1727-114では、エクリズマブをMSD High-Bind測定用プレートに 1時間コートした。

コートした後、プレートを洗浄し、その後倍濃度の PBS に溶解した 3% BSA でブロッキングし

て、再度洗浄した。検量線用標準試料及び QC 試料は、C5 枯渇 NHS に精製ヒト C5 蛋白質を添加

して調製した。検量線用標準試料、QC 試料及び被験検体を測定用緩衝液（ % の）と : で希釈し、測定用プレートに添加した。定量範囲を超える濃度の試料については、

C5 枯渇血清で 1:20 に事前に希釈して測定した。プレートを 15 分間インキュベートし、洗浄した

後、MSD SULFO-TAG を結合させた非競合抗ヒト C5 抗体（N19/8）を検出用試薬として添加した。

さらにインキュベートし、洗浄した後、2 倍濃度の検出用緩衝液 T を添加してプレートを測定し

た。検量線用標準試料は非線形回帰による1/yで重み付けの5-係数ロジスティック式に適合した。

QC 試料及び被験検体を標準曲線から内挿し、濃度を算出した。



Analyte Free C5


Calibrator matrix C5-depleted serum

Minimum required dilution :

Lower limit of quantitation (LLOQ) 0.0274 μg/mL


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Upper limit of quantitation (ULOQ) 20.0 μg/mL

Standard curve range (μg/mL) 20.0 to 0.0274 w/anchor point at

Regression, weighting 5-parameter logistic, 1/y

QC concentrations (μg/mL) 20.0, 15.0, 0.200, 0.0600, & 0.0274

QC Inter-assay precision range (%CV) 1.9 to 17.2%

QC Inter-assay accuracy range (%RE) (-16.3) to 1.5%



Freeze-thaw stability 3 cycles

Long-term storage stability 29 days at -20ºC

Long-term storage stability days at ºC (ongoing)

Dilution integrity Concentration diluted 20-fold

Abbreviations: C = Celsius; C5 = complement component 5; CV = coefficient of variation;

ECL = electrochemiluminescent; QC = quality control; RE = relative error.

Source: 1727-114, 1727-114-AM1, 1727-114-AM2 and 1727-114-AM3

1.1.5 脳脊髄液中遊離 C5 濃度 CSF 中の遊離（非結合）C5 濃度は、血清中濃度測定法に基づく ECL 法を用いて測定した。エ

クリズマブを捕捉試薬として使用し、MSD SULFO-TAGを結合させた非競合抗ヒトC5抗体（N19/8）を検出のために使用した。この測定法における CSF 中 C5 の定量範囲は～ ng/mL であっ

た。測定法（）は、報告書に記載の通り、20 年に（ , USA）でバリデートされた。バリデーション項目を Table 6 に要約する。ECU-NMO-301 試験

中、検量線及び QC の成績はデータセットの信頼性を示すバリデーション仕様書の範囲内であっ

た。詳細は生体試料分析試験報告書 1727-132 に示した。

1.1.5.1 測定法測定法では、エクリズマブを測定用プレートにコートし、洗浄し

た後、倍濃度のに溶解した % でブロッキングして、再度洗浄した。検量線用標準試

料及び QC 試料は精製ヒト C5 蛋白質を人工 CSF に添加して調製した。検量線用標準試料、QC試料及び被験検体を測定用緩衝液（ % の）と : で希釈し、測定用プレ

ートに添加した。プレートを分間インキュベートし、洗浄した後、を結合

させた非競合抗ヒト C5 抗体（）を検出用試薬として添加した。さらにインキュベートし、

洗浄した後、倍濃度の検出用緩衝液を添加してプレートを測定した。検量線用標準試料は非

線形回帰によるで重み付けのに適合した。QC 試料及び被験検体を標

準曲線から内挿し、濃度を算出した。


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Table 6: の生体試料測定法バリデーション Parameter Data

Test method

Analyte Free C5

Biological matrix CSF


Calibrator & QC matrix Artificial CSF

Minimum required dilution :

Lower limit of quantitation (LLOQ) ng/mL

Upper limit of quantitation (ULOQ) ng/mL

Standard curve range (ng/mL) to w/anchor points at

Regression, weighting

QC concentrations (ng/mL)



Short-term stability hours on



Dilution integrity Concentration diluted up to :

Abbreviations: C = Celsius; CSF = cerebrospinal fluid; C5 = complement component 5; CV = coefficient of

variation; ECL = electrochemiluminescent; QC = quality control; RE = relative error.

Source:

1.1.6 血清免疫原性の評価 1.1.6.1 免疫原性評価の概観

エクリズマブに対する抗薬物抗体は、ECL を検出する液相ブリッジング法を用いて測定された。

この方法では、2 種類のエクリズマブ試薬［標識エクリズマブ（）及び

検出用の標識エクリズマブ（）］を用いた。この方法では、エクリズマブに

対する ADA が陽性又は陰性かを評価するため、偽陽性率が %となるようデザインされたスクリ

ーニング分析及び偽陽性率が %となるようデザインされた確認ステップの段階的アプローチを

用いた。この測定法は方法 IM-1727-118 として 20 年に（ , USA）

でバリデートされ、報告書 1727-118 に記載した。バリデーション項目を Table 7 に要約する。 ADA 陽性と判定された被験検体では、エクリズマブに対する中和活性も分析した。NAb 分析

の原理はエクリズマブの C5 への結合の競合である。すなわち、を測定用のプレートにコ

ートした。洗浄後、被験検体及び標識 C5（）を測定用プレートに添

加した。被験検体中に NAb が存在する場合、エクリズマブへのの結合を競合的に阻害

し、結果として陰性対照に比べてシグナルが減少する。被験検体の NAb の有無を判定するため、

シグナル阻害を偽陽性率 %と規定したカットポイントと比較した。測定法 IM-1727-117 は 20年に（ , USA）でバリデートされ、報告書 1727-117 に記載した。バリ

デーション項目を Table 8 に要約する。


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1.1.6.2 測定法 IM-1727-118 測定法 IM-1727-118 では、100% NHS に抗エクリズマブ抗体 E11 を添加して陽性対照試料とし

た。対照試料及び被験検体は測定用緩衝液（ % 及び % の）

で順次希釈した後、及びを含むマスターミックスで最終濃度が血清 1%となるよ

うに希釈し、～時間インキュベートした。プレートを溶液

でブロッキングし、洗浄後、インキュベーション済みの検体混合物を添加して、ADA と標識した

エクリズマブの複合体を捕捉するため、時間インキュベートした。プレートを洗浄後、倍濃度

の検出用緩衝液を添加し、プレートを測定した。被験検体の測定値がスクリーニングカットポ

イントを超えると、自動的に確認分析が行われた。確認分析は、陽性シグナルが本剤に特異的か

否か決定するために、非標識エクリズマブを阻害剤とし、インキュベーション済みの被験検体及

び／混合物に非標識エクリズマブを添加した。このとき、ADA と／

の結合よりも ADA と非標識エクリズマブとの結合によって減少したシグナルが特異的

な応答として示される。非標識エクリズマブによる阻害率を算出し、試料が ADA 陽性であるか

測定するため、確認分析のカットポイントと比較した。全ての陽性試料は、NHS による : 希釈

系列を用いて、抗体価評価を行った。抗体価は、被験検体の抗体価曲線でプレートのスクリーニ

ングカットポイントと同等である抗体価と定義し、被験検体の希釈曲線がカットポイントを直接

超える又は下回る間では線形内挿を用いた。試料が陰性であった最初の抗体価希釈は未満と報

告された。確認分析で陽性の試料では、以下に記載したとおり NAb の活性評価も行った。



Method Solution phase ECL bridging assay

Analyte Anti-eculizumab antibodies

Matrix Serum

Final sample dilution % serum

PC E11 Monoclonal anti-eculizumab antibody

Screening assay cut point × NC

Specificity/confirmatory assay cut point % inhibition

Sensitivity 6.26 ng/mL

QC Inter-assay performance

Control Conc. (ng/mL) Precision (% CV; S/N)

10,000 (PCH) 25.7

50 (PCL) 31.2

0 (NC) 42.8 (SD, RLU)


Freeze-thaw stability 5 cycles

Drug tolerance

• 9.99 μg/mL at 50 ng/mL of PC

• 200 μg/mL at 250 ng/mL of PC

• 286 μg/mL at 500 ng/mL of PC

Hook effect > 40,000 ng/mL PC


13 / 16


Cut point determination:

The screening cut point was calculated using baseline responses of 50 individual NHS samples analyzed three

times. After normalization based on S/N, log-transformation, and outlier removal, the resulting data sets were

assessed for normality using the Shapiro-Wilk test. The data sets were non-normal; therefore, a non-parametric

approach was used to set the screening cut point. The resulting calculations gave a mean cut point factor (95th

percentile response) of × NC.

Using the same healthy volunteer NHS, samples were spiked with excess eculizumab ( μg/mL) to establish

the confirmatory cut point. The data set was non-normal after log-transformation. Using a non-parametric

approach, the confirmatory cut point was established at % inhibition at the 99th percentile.

Abbreviations: Conc = concentration; CV = coefficient of variation; ECL = electrochemiluminescent;

NC = negative control; NHS = normal human serum; PC = positive control; PCH = positive control high;

PCL = positive control low; PCM = positive control medium; QC = quality control; RLU = relative light units;

S/N = signal to noise ratio.

Source: 1727-118

1.1.6.3 測定法 IM-1727-117 測定法 IM-1727-117 では、MSD Streptavidin プレートを倍濃度の PBS に溶解した 3% BSA で

ブロッキングし、洗浄後、ビオチン標識エクリズマブ（1 μg/mL）を添加した。プレートを室温で

1 時間インキュベートした後、洗浄した。対照試料は、非希釈のプール NHS に抗エクリズマブ抗

体 E11 を添加して調製した。対照試料及び被験検体は 1:2 で希釈し、測定用プレートに添加後、

室温で 1 時間インキュベートした。プレートを再度洗浄した後、C5-STAG（500 ng/mL）をプレー

トに添加して、室温で 1 時間インキュベートし、その後洗浄した。検出用緩衝液 T を添加し、プ

レートを測定した。NAb 存在によるシグナル阻害は、シグナル対ノイズ（S/N、Test SampleRLU ÷ NCRLU）として算出した。各プレートのカットポイントは、陰性対照の平均にカットポイント係

数を乗じて算出した。試料の S/N がカットポイントを超える場合は NAb 陰性、試料の S/Nがカットポイント以下の場合は NAb 陽性とした。


Test Method IM-1727-117

Method ECL assay

Analyte Neutralizing anti-eculizumab antibodies

Matrix Serum

PC E11 Monoclonal anti-eculizumab antibody

Sensitivity 592 ng/mL


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QC Inter-assay performance

Control Conc. (μg/mL) Precision (%CV; RLU)

40 (PCH) 12.9

10 (PCM) 12.4

1 (PCL) 13.3

0 (NC) 14.1

Stability See 1727-118 validation

Drug tolerance • 44.1 μg/mL at PCL

• > 600 μg/mL at PCH

Cut point determination:

Forty matrix lots were analyzed in batches over days. The mean response, signal to noise (S/N), and %CV

were reported. These data were used to calculate the NAb cut point factor. Biological outliers were identified

within the raw signal population by Tukey boxplot with a constant k defined as equal to . Signal to noise

values less than or greater than were excluded from further calculations. Shapiro-Wilk’s test of all

non-excluded data indicated a statistically significant departure from normality (p < 0.001) and a non-parametric

approach was used to set the NAb cut point to the 5th percentile of the data. The NAb cut point was determined

by multiplying the cut point factor ( ) and mean negative control signal of each plate. Results above the

NAb cut point were considered negative. Results at or below the cut point were considered positive.

Abbreviations: Conc = concentration; CV = coefficient of variation; ECL = electrochemiluminescent;

NC = negative control; PC = positive control; PCH = positive control high; PCL = positive control low;

PCM = positive control medium; QC = quality control; RLU = relative light units.

Source: 1727-117


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2 個々の試験結果の要約生物学的利用率又は生物学的同等性を評価する試験は実施しなかったため、該当しない。


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3 全試験を通しての結果の比較と解析生物学的利用率又は生物学的同等性を評価する試験は実施しなかったため、該当しない。

2.7.2 臨床薬理の概要エクリズマブ - NMOSD

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TABLE OF CONTENTS

略号一覧表 ..................................................................................................................................................... 5 2.7.2 臨床薬理試験 ..................................................................................................................................... 9 1 背景および概観 ................................................................................................................................. 9 1.1 背景 ................................................................................................................................................. 9 1.2 臨床薬理試験 ................................................................................................................................. 9 1.3 NMOSD 患者におけるエクリズマブ投与の臨床薬理評価 ................................................... 10 1.4 ECU-NMO-301 試験の概観 ........................................................................................................ 10 1.4.1 ECU-NMO-301 試験の PK の目的 ......................................................................................... 10 1.4.2 ECU-NMO-301 試験の投与量の設定根拠 ............................................................................ 10 1.4.2.1 aHUS 患者での用法・用量（900/1200 mg）の実績 ....................................................... 11 1.4.2.2 aHUS 患者での用法・用量（900/1200 mg）の安全性プロファイル ........................... 11 1.4.3 ECU-NMO-301 試験の試験デザイン及び該当する評価 .................................................... 11 1.5 重要な PK 評価項目、PD 評価項目及び免疫原性評価項目 .................................................. 13 1.6 母集団 PK 解析 ............................................................................................................................ 13 1.7 曝露量‐反応の臨床薬理評価 ................................................................................................... 15 2 個々の試験結果の要約 ................................................................................................................... 16 2.1 臨床薬理解析に含めたデータ ................................................................................................... 16 2.1.1 母集団 PK モデリングのためのデータ ................................................................................ 17 2.1.2 遊離 C5 及び溶血活性の探索的解析データ ........................................................................ 18 2.1.3 有効性に関する探索的曝露量‐反応解析データ ............................................................... 18 2.1.4 安全性に関する探索的曝露量‐反応解析データ ............................................................... 19 2.2 結果 ............................................................................................................................................... 19 2.2.1 エクリズマブ濃度、遊離 C5 濃度及び溶血活性‐時間プロファイル ............................ 19 2.2.2 母集団 PK モデル解析及び結果 ............................................................................................ 27 2.2.2.1 母集団 PK モデル診断、性能及び頑健性 ........................................................................ 28 2.2.2.2 ECU-NMO-301 試験データのモデリングにより予測した PK パラメータの要約 ..... 30 2.2.2.3 母集団 PK モデルの結論 .................................................................................................... 31 2.2.3 遊離 C5 及び溶血活性の探索的解析 .................................................................................... 31 2.2.3.1 血清中及び CSF 中のエクリズマブ濃度に対する遊離 C5 の探索的解析 ................... 31 2.2.3.1.1 血清中エクリズマブ濃度に対する血清中遊離 C5 ..................................................... 31 2.2.3.1.2 CSF 中エクリズマブ濃度に対する CSF 中遊離 C5 の探索的評価 ........................... 32 2.2.3.2 血清中エクリズマブ濃度に対する溶血活性の探索的解析 ........................................... 32 2.2.3.3 探索的 PD の要約 ................................................................................................................ 33 2.2.4 有効性評価項目に対する探索的曝露量‐反応解析 ........................................................... 33 2.2.4.1 主要有効性評価項目：独立評価委員会により判定された初回の治験中再発まで

の期間 ................................................................................................................................... 33 2.2.4.2 選択した有効性の副次評価項目 ....................................................................................... 34 2.2.4.2.1 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率 ........................................... 34 2.2.4.2.2 Expanded Disability Status Scale...................................................................................... 35


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2.2.4.2.3 Modified Rankin Scale ...................................................................................................... 36 2.2.4.2.4 Hauser Ambulation Index ................................................................................................. 37 2.2.5 安全性評価項目に対する探索的曝露量‐反応解析 ........................................................... 38 2.2.6 母集団 PK、曝露量‐反応及び用法・用量の妥当性の要約 ............................................. 43 3 全試験を通しての結果の比較と解析 ........................................................................................... 44 4 特別な試験 ....................................................................................................................................... 45 4.1 日本人被験者（民族）の PK/PD 解析 ..................................................................................... 45 4.1.1 日本人被験者及び非日本人被験者の PK 結果 .................................................................... 46 4.1.2 日本人被験者及び非日本人被験者の PD の結果 ................................................................ 48 4.1.3 PD 及び有効性の探索的曝露量‐反応解析 ......................................................................... 51 4.2 抗薬物抗体 ................................................................................................................................... 51 5 考察及び結論 ................................................................................................................................... 55 6 付録 ................................................................................................................................................... 57


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LIST OF TABLES

Table 1: ECU-NMO-301 試験の用法・用量、並びに PK、PD 及び有効性に関する曝露

量‐反応解析の評価スケジュール ................................................................................ 12 Table 2: 母集団 PK 解析で評価した共変量（ECU-NMO-301 試験） ...................................... 14 Table 3: 母集団 PK、PD 及び曝露量‐反応解析データセットの被験者数の要約

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 17 Table 4: 母集団 PK 解析に採用又は除外した被験者及び検体の要約（ECU-NMO-301 試

験） .................................................................................................................................... 18 Table 5: 母集団 PK‐有効性解析のデータセットに採用又は除外したデータの要約

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 19 Table 6: エクリズマブ投与群の来院別の血清中エクリズマブ濃度の要約

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 21 Table 7: エクリズマブ投与群の来院別の血清中遊離 C5 濃度の要約（ECU-NMO-301 試

験） .................................................................................................................................... 23 Table 8: エクリズマブ投与群の来院別のニワトリ赤血球溶血率の要約（ECU-NMO-301

試験） ................................................................................................................................ 26 Table 9: エクリズマブ投与群の来院別の終末補体の完全阻害の評価（ECU-NMO-301

試験） ................................................................................................................................ 27 Table 10: 最終母集団 PK モデルのパラメータ推定値 ................................................................. 27 Table 11: 最終母集団 PK モデルでの個体別ベイズ推定値の要約（ECU-NMO-301 試験）

............................................................................................................................................ 30 Table 12: エクリズマブの AUCSS の四分位別の治験薬投与中に発現した注目すべき有害

事象（ECU-NMO-301 試験） ......................................................................................... 39 Table 13: エクリズマブの AUCSS の四分位別のエクリズマブを投与した被験者の 5%以

上に発現した治験薬投与中に発現した有害事象（ECU-NMO-301 試験） ............. 40 Table 14: 解析データセットに含めた人種の要約（ECU-NMO-301 試験） ............................. 45 Table 15: エクリズマブを投与した日本人被験者及び非日本人被験者の人口統計学的及

びベースライン特性の要約（ECU-NMO-301 試験） ................................................. 45 Table 16: 日本人被験者及び非日本人被験者の PK パラメータ（ECU-NMO-301 試験） ...... 47 Table 17: ADA 陽性の結果（ECU-NMO-301 試験） ................................................................... 51

LIST OF FIGURES

Figure 1: 血清中エクリズマブの濃度の推移（ECU-NMO-301 試験） ..................................... 20 Figure 2: エクリズマブのトラフ時及びピーク時における血清中遊離 C5 濃度の推移

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 22 Figure 3: エクリズマブのトラフ時及びピーク時における cRBC 溶血率の推移

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 25 Figure 4: 最終母集団 PK モデルの goodness-of-fit プロット（ECU-NMO-301 試験） ........... 29


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Figure 5: 最終母集団 PK モデルの投与期別視覚的事後予測性能評価

（Prediction-Corrected VPC）（ECU-NMO-301 試験） ............................................. 30 Figure 6: 血清中エクリズマブ濃度に対する血清中遊離 C5 濃度（ECU-NMO-301 試験）

............................................................................................................................................ 32 Figure 7: 血清中エクリズマブ濃度に対するニワトリ赤血球溶血率（ECU-NMO-301 試験）

............................................................................................................................................ 33 Figure 8: 独立評価委員会により判定された治験中再発が認められなかった被験者の割

合の Kaplan-Meier 曲線（ECU-NMO-301 試験） ........................................................ 34 Figure 9: 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率の曝露量‐反応

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 35 Figure 10: Expanded Disability Status Scale の曝露量‐反応：ベースラインから EOS 時の

変化量（ECU-NMO-301 試験） ..................................................................................... 36 Figure 11: Modified Rankin Scale の曝露量‐反応：ベースラインから EOS 時の変化量

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 37 Figure 12: Hauser Ambulation Index の曝露量‐反応：ベースラインから EOS 時の変化量

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 38 Figure 13: 最終母集団 PK モデルに基づく日本人被験者及び非日本人被験者の体重で標

準化した定常状態の曝露量の推定値 ............................................................................ 48 Figure 14: エクリズマブ投与被験者における日本人及び非日本人集団別の血清中エクリ

ズマブのトラフ時の血清中遊離 C5 濃度推移（ECU-NMO-301 試験） .................. 49 Figure 15: エクリズマブ投与被験者における日本人及び非日本人集団別の血清中エクリ

ズマブのトラフ時のニワトリ赤血球溶血率推移（ECU-NMO-301 試験） ............. 50 Figure 16: ADA 陽性結果及び定量可能な ADA 抗体力価を有するエクリズマブ被験者の

統合プロット .................................................................................................................... 53

LIST OF APPENDICES

Appendix 1: 臨床薬理試験の要約（ECU-NMO-301 試験） ............................................................. 57


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ADA anti-drug antibodies 抗薬物抗体

AE adverse event 有害事象

AESI adverse event of special interest 注目すべき有害事象


AQP4 aquaporin-4 アクアポリン 4

ARR annualized relapse rate 年間再発率

AUC area under the concentration time curve 薬物血中濃度‐時間曲線下面積

AUCSS area under the concentration-time curve within 1 dosing interval at steady state

定常状態の 1 投与間隔内の薬物血中濃度

‐時間曲線下面積


CL clearance クリアランス

CNS central nervous system 中枢神経系



CSR clinical study report 治験総括報告書

CWRES conditional weighted residuals 条件付重み付け残差

DV observed concentration 実測値

EDSS Expanded Disability Status Scale ―

EOS end of study 治験終了

ET early termination 早期中止

EUPI European Union Product Information 欧州製品概要

FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団


GOF goodness-of-fit ―

HAI Hauser Ambulation Index ―

IPRED individual prediction 個体別予測値

IST immunosuppressant therapy 免疫抑制療法


JPI Japanese Package Insert 添付文書

LLOQ lower limit of quantitation 定量下限

mRS Modified Rankin Scale ―

NAb neutralizing antibody 中和抗体


PD pharmacodynamic(s) 薬力学

PK pharmacokinetic(s) 薬物動態


PRED population prediction 予測値


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略語・用語内容（英語）内容（日本語）

PT plasma therapy 血漿療法

Q intercompartmental clearance コンパートメント間クリアランス

RSE relative standard error 相対標準誤差

TEAE treatment emergent adverse event 治験薬投与中に発現した有害事象

USPI United States Package Insert 米国添付文書

V1 volume of distribution in the central compartment

中央コンパートメントの分布容積

V2 volume of distribution in the peripheral compartment

末梢コンパートメントの分布容積

VPC visual predictive check 視覚的事後予測性能評価


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2.7.2 臨床薬理の概要視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）におけるエクリズマブ（ソリリス®）の臨床薬理試

験プログラムの目的は以下のとおりであった。 (1) NMOSD 患者での薬物動態/薬力学（PK/PD）の特性を評価し、エクリズマブの PK 又は PK/PD

に対して臨床的に意味のある影響を与える内因性要因又は外因性要因を特定する。 (2) 予定される用法・用量（900/1200 mg、900 mg を週 1 回の間隔で合計 4 回点滴静注し、その 1

週間後から 1 回 1200 mg を 2 週に 1 回の間隔で点滴静注する）でのエクリズマブの有効性及

び安全性を裏付ける PK/PD エビデンスを明らかにする。 (3) エクリズマブ投与による抗薬物抗体（ADA）及び中和抗体（NAb）の産生並びにそれらの産

生の臨床的意義を評価する。上記目的を達成するために、エクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）をプラセボと比較した

第 III 相試験である ECU-NMO-301 試験のデータを用いて解析を実施した。これらの解析には、母

集団 PK 解析、探索的 PK/PD 解析［薬理作用の標的として血清中遊離補体 C5（C5）及び薬理作

用の指標としてニワトリ赤血球（cRBC）の溶血活性、並びにエクリズマブの脳脊髄液（CSF）中

への移行の評価として CSF 中エクリズマブ及び遊離 C5 濃度］、有効性及び安全性に関する曝露量

‐反応データの探索的解析、並びに ADA/NAb の測定及び解析を含めた。エクリズマブの PK 及び補体阻害の要約血清中エクリズマブ濃度は Week 4 までに定常状態に達し、2 週に 1 回の投与間隔による維持

用量（1200 mg）で投与期間全体を通して維持された。線形 2-コンパートメント母集団 PK モ

デルにより、エクリズマブの静脈内投与後の PK が適切に記述された。共変量の包括的評価を行った結果、検討した内因性要因及び外因性要因［日本人被験者（日

本の治験実施医療機関で組入れられた日本人の患者と定義）、地域、年齢、性別、人種、

Expanded Disability Status Scale（EDSS）及び免疫抑制療法（IST）の使用状況に基づくランダ

ム割付けの層別因子並びに IST 部分集団等］は、モデルの構造因子と考えられた被験者の体

重及び血漿浄化療法／単純血漿交換療法を除き、いずれもエクリズマブの PK に臨床的に意

味のある影響を与えないことが明らかとなった。特別な患者集団での用量調整は不要と考え

られる。ほぼ全ての時点で大部分の被験者（88.4%）において投与の合間の終了時点の血清中エクリ

ズマブ濃度は、常に終末補体の完全阻害が達成される PK の閾値を上回っていた。この PK閾値は、以前の全身型重症筋無力症（gMG）患者を対象とした第 III 相試験の PK/PD データ

並びに PK/PD モデリング及びシミュレーションに基づいて確立した（ECU-MG-Adults PK-PD Modeling Report Section 6.8.1）。

初回投与の点滴終了時に、血清中遊離 C5 濃度が 0.5 μg/mL 未満及び cRBC 溶血が 20%未満と

して示される終末補体の急速、完全かつ持続的な阻害が達成され、ほぼ全て（遊離 C5 に関

しては 95.8%、溶血活性に関しては 92.6%）の被験者で治療全期間を通して維持された。限

られた CSF 検体数であったが、投与後の CSF 中遊離 C5 濃度は、ベースラインの平均値

262 ng/mL に対し、全て定量下限である 3 ng/mL 未満であった。これは CSF 中の終末補体の

完全阻害と一致する結果であった。総体的に、ECU-NMO-301 試験においてエクリズマブで認められた PK 並びに終末補体の急

速、完全かつ持続的な阻害は、エクリズマブの同一用法・用量（初期用量 900 mg、維持用量

1200 mg）を用いた非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）患者を対象とした臨床試験及び gMG


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患者を対象とした臨床試験の結果と一貫している。探索的有効性及び安全性曝露量‐反応解析の要約有効性主要評価項目である独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間

の Kaplan-Meierプロットはプラセボ群の無再発生存曲線とエクリズマブ群の無再発生存曲線

の間で明らかな乖離を示し、NMOSD 患者におけるエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）の頑健な治療効果を十分に裏付けた。エクリズマブ投与被験者の曝露量四分位間では曝露量

‐反応傾向は認められず、ほぼ全ての NMOSD 被験者で治療用量の使用により終末補体活性

が完全阻害されることと矛盾が無かった。概して、副次評価項目の結果（独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率並びに

EDSS、Modified Rankin Scale 及び Hauser Ambulation Index のベースラインから治験終了時の

変化量）は、エクリズマブ群がプラセボ群より好ましい有効性を示した（Module 2.7.3.2.1.4.2）。エクリズマブ群内では、曝露量‐反応傾向は認められず、ほぼ全ての NMOSD 被験者で治療

用量の使用により終末補体活性が完全阻害されることと矛盾が無かった。有害事象の発現割合についてエクリズマブ群とプラセボ群の間に意味のある差は認められ

ず（Module 2.7.4.2）、エクリズマブ曝露量の増加に伴う安全性上の傾向は何ら認められなか

った。免疫原性の要約合計 2 検体（エクリズマブ投与被験者 2 例でそれぞれ 1 時点）が ADA 陽性を示し、NAb 陽

性の検体はなかった。ADA 陽性であった 2 検体の抗体力価は低く、一過性で、2 例の被験者

で測定された PK 及び PD への影響は認められなかった。これらの結果は、過去の発作性夜

間ヘモグロビン尿症患者を対象とした試験、aHUS 患者を対象とした試験及び gMG 患者を対

象とした試験でエクリズマブ投与による ADA 及び NAb の陽性率が極めて低かったことと一

致した（ソリリス欧州製品概要、添付文書及び米国添付文書）。日本人被験者の要約母集団 PK モデル、補体阻害作用、免疫原性並びに遊離 C5、溶血活性及び有効性の探索的曝

露量‐反応の検討において日本人被験者及び非日本人被験者間の差は認められなかった。以上から、探索的な曝露量‐反応併合解析並びに関連する PK モデリング及び PK/PD 解析によ

り、ECU-NMO-301 試験で用いたエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）でほぼ全ての NMOSD被験者において急速、完全かつ持続的な終末補体阻害が達成されることが明らかとなった。エク

リズマブの用法・用量（900/1200 mg）で有効性が認められ、安全性は許容可能であったことから、

本患者集団に対する用法・用量（900/1200 mg）のベネフィット‐リスクバランスが好ましいこと

が支持された。入手可能な全てのデータに基づき、ECU-NMO-301 試験で検討されたエクリズマ

ブの用法・用量（900/1200 mg）を成人 NMOSD 患者の治療薬として申請予定の用法・用量とする

ことは合理的であり、臨床的に適切である。


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2.7.2 臨床薬理試験 1 背景および概観 1.1 背景

エクリズマブは補体介在性の発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症症候群

（aHUS）及び全身型重症筋無力症（gMG）の 3 疾患に対する治療薬として、日本、EU、US 及び

カナダを含む多くの地域で承認されている。視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）は、主に視神経及び脊髄に関与する、日常生活に

障害をもたらす極めて稀な重度の中枢神経系（CNS）の自己免疫性炎症性疾患であり、全世界の

人口 10 万人あたりの罹患率は 0.5～4.4 人である（Pandit, 2015）。 NMOSD の典型症状として重症の視神経炎又は横断性脊髄炎の再発が特徴的であり、再発を繰

り返すことで、不可逆にもなり得る神経障害が段階的に蓄積される（Wingerchuk, 2006）。また、

NMOSD 患者には視神経及び脊髄以外の病変に起因する兆候・症状が生じることもある

（Wingerchuk, 1999、Poppe, 2005、Popescu, 2011、Kremer, 2014、Chitnis, 2016）。現在、NMOSD の

治療のために承認されている治療薬はない。 NMOSD 患者において、補体の活性化は疾患発症の主要な決定因子である（Hinson, 2009、Nytrova,

2014、Papadopoulos, 2012、Verkman, 2012）。大多数の NMOSD 患者は抗アクアポリン 4（AQP4）抗体陽性であり、疾患関連病変において AQP4 発現が減少し、抗 AQP4 抗体の存在が NMOSD の

診断マーカーの役割を果たす（Lennon, 2005、Lennon, 2004）。抗 AQP4 抗体が、CNS のアストロ

サイト表面に高発現している AQP4 水チャネルに結合すると、免疫グロブリン G の六量体の集積

が生じることが明らかにされている。その結果、補体 C1 が動員、活性化され、これが補体カス

ケード活性化の第一段階となる（Diebolder, 2014）。補体活性化は炎症カスケードを誘起し、血液

脳関門の透過性上昇及びアストロサイトの壊死を誘発する。この過程で形成される病変は

NMOSD の特徴を示しており、抗 AQP4 抗体及び補体が陽性である。エクリズマブ（h5G1.1-mAb、ソリリス®）は、C5 と特異的に結合することで、補体活性化反応

における C5a 及び C5b への開裂を阻害する。このように C5 で補体カスケードを戦略的に阻害す

ることで、炎症誘発メディエーターの放出及び細胞溶解性の孔形成を抑制する一方、微生物のオ

プソニン化及び免疫複合体の除去に不可欠な初期の補体活性化機能は保持される（Rother, 2007）。終末補体活性化及びそれに付随する炎症の阻害は生物学的に合理的な治療法であり、再発を繰り

返す NMOSD 患者にベネフィットをもたらすことが見込まれる。 NMOSD 患者に対する潜在的な治療薬としてのエクリズマブの使用は、非盲検医師主導試験の

結果により支持されている（Pittock, 2013）。エクリズマブ投与 12 ヵ月後、成人 NMOSD 被験者

14 例中 12 例で再発が認められなかった。さらに、12 ヵ月時点でいずれの評価項目でも障害が悪

化した被験者はいなかった。脳脊髄液（CSF）の分析では、エクリズマブの CSF 中への移行が測

定可能濃度で示された。また、エクリズマブの移行は CSF 中遊離 C5 の抑制を伴うことが示され、

CNS に関する薬力学（PD）的効果が示唆された。小規模試験の結果から、NMOSD に対するエク

リズマブの治療効果を示す予備的なエビデンスが得られたため、NMOSD 患者集団におけるエク

リズマブの第 III 相開発プログラムを開始した。

1.2 臨床薬理試験 NMOSD 患者を対象として実施した第 III 相 ECU-NMO-301 試験のデータを、本要約のために実

施した母集団薬物動態（PK）解析及び PK/PD 解析に含めた。ECU-NMO-301 試験は Appendix 1で詳述する。


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ECU-NMO-301 試験を終了した被験者には、全ての被験者がエクリズマブの投与を受けること

ができる非盲検継続試験（ECU-NMO-302 試験）へ参加する機会を提供した。ECU-NMO-302 試験

の薬物動態及び PD データは将来的に入手可能である。したがって、本要約では ECU-NMO-302試験についての考察は行わない。

1.3 NMOSD 患者におけるエクリズマブ投与の臨床薬理評価第 III 相 ECU-NMO-301 試験のデータを用いた、NMOSD 患者におけるエクリズマブの臨床薬理

プログラムの目的は以下のとおりであった。 (1) NMOSD 患者での PK/PD の特性を評価し、エクリズマブの PK 又は PK/PD に対して臨床的に

意味のある影響を与える内因性要因又は外因性要因を特定する。 (2) 予定される用法・用量（900/1200 mg、900 mg 用量を週 1 回の間隔で合計 4 回点滴静注し、

その 1 週間後から 1 回 1200 mg を 2 週に 1 回の間隔で点滴静注する）でのエクリズマブの有

効性及び安全性を裏付ける PK/PD エビデンスを明らかにする。 (3) エクリズマブ投与による抗薬物抗体（ADA）及び中和抗体（NAb）の産生並びにそれらの産

生の臨床的意義を評価する。血清中総エクリズマブ濃度、血清中遊離 C5 濃度、溶血活性及び ADA/NAb の測定用検体は、

ECU-NMO-301 試験（900/1200 mg の用法・用量）時に採取した。CSF 中総エクリズマブ濃度及び

CSF 中遊離 C5 濃度の測定用検体は、ECU-NMO-301 試験（900/1200 mg の用法・用量）で腰椎穿

刺に同意した被験者から採取した。さらに、母集団 PK モデリングのための内因性要因（年齢、

性別、人種、体重及び腎／肝機能等）及び外因性要因（併用薬等）に関するデータを収集した。

これらのデータは、母集団 PK 及び PK/PD モデリングを用いて評価した。PNH 患者、aHUS 患者

及び gMG 患者を対象とした開発プログラムで構築したモデルを、本適応追加申請でもエクリズ

マブの評価に利用・適用した。

1.4 ECU-NMO-301 試験の概観 1.4.1 ECU-NMO-301 試験の PK の目的

ECU-NMO-301 試験は、NMOSD 患者を対象にエクリズマブの PK 及び PD を検討することを副

次目的とした。 ECU-NMO-301 試験のその他の目的に関する詳細は ECU-NMO-301 試験の ECU-NMO-301 CSR

Section 8 に示す。

1.4.2 ECU-NMO-301 試験の投与量の設定根拠 NMOSD では、再発の度に生命を脅かす恐れのある重度の神経障害が生じ、蓄積される可能性

がある。補体活性化が疾患の発生機序に強く関与しており、終末補体活性化の阻害により疾患の

再発が抑制されることが示唆される（Nytrova, 2014）。エクリズマブは炎症を引き起こす終末補体

を特異的に標的とする唯一の承認された免疫修飾剤として、標準的な免疫抑制療法とは異なる作

用機序を持つ。したがって、NMOSD 患者において終末補体を急速、完全かつ持続的に阻害し、

ひいては NMOSD 再発リスクを低減するエクリズマブの用法・用量を評価できるよう NMOSD 臨

床プログラムを設計した。 ECU-NMO-301 試験で用いたエクリズマブの用法・用量は、最初の 4 週間で 900 mg を週 1 回

IV 投与後、Week 5 に 1200 mg の IV 投与を開始し、その後は 2 週ごとの投与とした。これは、終

末補体活性の急速、完全かつ持続的な阻害を達成することが示された用法・用量であり、aHUS患者の治療及び gMG 患者の治療で承認された用法・用量と同一である。


11 / 58

1.4.2.1 aHUS 患者での用法・用量（900/1200 mg）の実績 NMOSD患者を対象とした臨床開発プログラムの第 III相試験の治験実施計画を策定した時点で、

エクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）による PK、PD 及び安全性データは aHUS 患者のもの

のみ利用可能であった。gMG 患者を対象とした開発プログラムの第 III 相試験の治験実施計画書

の作成時期は NMOSD 患者を対象とした開発プログラムの実施時期と同時期であったことから、

gMG 患者のデータは NMOSD 患者を対象としたプログラムの用法・用量の選択に用いなかった。エクリズマブの aHUS 患者を対象とした開発プログラムでは、プログラムの主体であった 3 試

験から、PK、PD 及び安全性データを得た。当該 3 試験は、血漿療法（PT）抵抗性 aHUS 患者を

対象とした単群試験（C08-002A/B 試験）、継続的な PT を受け症状が安定している PT 感受性 aHUS患者を対象とした単群試験（C08-003A/B 試験）、並びに小児及び成人 aHUS 患者を対象としたレ

トロスペクティブ調査研究（C09-001r 試験）であった。本 3 試験のデータを用いて実施した PK/PDモデリング及びシミュレーション（Report ALEX-RAS-017）から、aHUS で推奨された用法・用量

（900/1200 mg）により成人及び小児 aHUS 患者で終末補体の完全阻害が達成されることが明らか

となった。これらの曝露量は、溶血アッセイによって示された終末補体阻害の強いエビデンスと

相関していた。本エビデンスを用いることで、NMOSD 開発プログラムで使用したエクリズマブの用法・用量

が、aHUS 臨床開発時の全ての利用可能な PK 及び PD データを取り込み又は併合し、定量的モデ

リング及びシミュレーションを用いて導き出された。採用したエクリズマブの用法・用量

（900/1200 mg）により、NMOSD 患者において終末補体の急速、完全かつ持続的な阻害を達成す

ることが期待された。

1.4.2.2 aHUS 患者での用法・用量（900/1200 mg）の安全性プロファイル aHUS 患者において、エクリズマブ（900/1200 mg の用法・用量）の忍容性は概ね良好であり、

体重 40 kg 超の患者で有害事象（AE）、治験薬と関連のある AE 又は重篤な AE はいずれもほとん

ど認められなかった。aHUS 患者を対象としたプログラムで、エクリズマブの安全性プロファイ

ルは PNH 患者に対してエクリズマブを 600/900 mg の用法・用量で治療を行ったときと同様であ

り、aHUS 患者を対象とした臨床プログラムで、安全性上の新たな懸念はなかった。全体として、aHUS 患者を対象とした開発プログラムで得られた安全性データから、aHUS での

用法・用量（900/1200 mg）を ECU-NMO-301 試験において成人 NMOSD 患者に用いることが妥当

と考えられた。

1.4.3 ECU-NMO-301 試験の試験デザイン及び該当する評価 ECU-NMO-301 試験は第 III 相、ランダム化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、多施設共同

試験であり、NMOSD におけるエクリズマブ投与の安全性及び有効性を評価した。計 143 例の被験者（日本人 14 例及び非日本人 129 例、日本人被験者は日本の治験実施医療機関

で組入れられた日本人と定義し、その他全ての被験者は非日本人とした）は、エクリズマブ（N = 96、日本人 9 例及び非日本人 87 例）又はプラセボ（N = 47、日本人 5 例及び非日本人 42 例）のいず

れか一方の投与に 2：1 でランダムに割付けた。ランダム割付けは 2 変数を用いて層別化した：1）ランダム割付け時（Day 1）の Expanded Disability Status Scale（EDSS）スコア（2.0 以下 vs. 2.5 以

上 7 以下）、及び 2）被験者の支持療法としての（再発予防目的の）免疫抑制療法（IST）の使用

歴及びランダム割付け時（Day 1）の IST の使用状況（未使用被験者 vs. 直近の再発以降同一の

IST を継続している被験者 vs. 直近の再発以降 IST を変更した被験者）。本試験は time-to-event 型試験であり、治験担当医師により判定された治験中再発が認められる


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か、又は、必要な被験者数が独立評価委員会により判定された再発を経験したか、のいずれか早

い時点で被験者は治験を終了することとした。したがって、time-to-event 型試験では試験デザイ

ンにより投与期間が被験者ごとに異なった（ECU-NMO-301 試験）。 ECU-NMO-301 試験の PK、PD 及び有効性の曝露量‐反応解析に関する投与及び検体採取スケ

ジュールを Table 1 に示す。安全性は全ての来院時点で評価した。 Table 1: ECU-NMO-301 試験の用法・用量、並びに PK、PD 及び有効性に関する曝露量

‐反応解析の評価スケジュールパラメータスケジュール

用法・用量 a 導入期間：試験開始 Day 1 に、エクリズマブ 900 mg 又は識別不能なプラセボを週 1 回（7

± 2 日ごと）4 週間点滴静注した後、5 回目の投与（Week 4）でエクリズマブ 1200 mg 又

は識別不能なプラセボを点滴静注する。

維持期間：導入期間の最終投与以降で、エクリズマブ 1200 mg 又は識別不能なプラセボ

を 2 週間（14 ± 2 日ごと）に 1 回点滴静注する。

追加投与：再発のため血漿浄化療法／単純血漿交換療法を実施する場合、各血漿浄化療

法／単純血漿交換療法終了後 1～2 時間以内にエクリズマブ 600 mg 又は識別不能なプラ

セボを点滴静注する。規定の治験薬投与日に血漿浄化療法／単純血漿交換療法を実施す

る場合、各血漿浄化療法／単純血漿交換療法終了後 1～2 時間以内に規定どおりに治験薬

を投与する。

血清中 PK 及び PD

（溶血活性及び血

清中遊離 C5）b

Day 1（ベースライン及びピーク検体）、並びに Week 4、8、12、24、48、60、72、84 及

び 96（トラフ及びピーク検体）。

Week 96 以降（Visit 52 超）：EOS/ET まで 12 週ごと及び EOS/ET 時（トラフ及びピーク

検体）。

再発評価期間：再発評価来院及び追跡来院 Week 1、4、6/EOS 及び全ての規定外来院（ト

ラフ及びピーク検体）。

CSF 中 PK 及び遊

離 C5c

Day 1（ベースライン）、並びに Week 12、24、48、72 及び 96（トラフ検体）。

Week 96 以降（Visit 52 超）：EOS/ET まで 24 週ごと及び EOS/ET 時

再発評価期間：再発評価来院、追跡来院 Week 6/EOS 及び全ての規定外来院。

ADAb Day 1（ベースライン）、並びに Week 4、12、24、36、48、60、72、84 及び 96。

Week 96 以降（Visit 52 超）：EOS/ET まで 12 週ごと及び EOS/ET 時。

再発評価期間：追跡来院 Week 6/EOS。

血清中抗 AQP4 抗

体 b

スクリーニング、Day 1（ベースライン）、並びに Week 4、8、12、24、36、48、60、72、

84 及び 96。



CSF 中抗 AQP4 抗

体 c

Day 1（ベースライン）、Week 12、24、48、72 及び 96。

Week 96 以降（Visit 52 超）：EOS/ET まで 24 週ごと及び EOS/ET 時点。



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Table 1: ECU-NMO-301 試験の用法・用量、並びに PK、PD 及び有効性に関する曝露量

‐反応解析の評価スケジュール（続き）パラメータスケジュール

独立評価委員会に

より判定された初

回の治験中再発ま

での期間

独立評価委員会により治験中再発と判定された被験者において（ECU-NMO-301 CSR

Section 9.1.3 及び Section 9.5.1.1.1.2）、初回治験薬投与から独立評価委員会により初回の治

験中再発と判定されるまでの期間を評価した。独立評価委員会により治験中再発と判定され

なかった被験者は、試験期間の終了で打ち切りとした。

独立評価委員会に

より判定された治

験中の ARR

ARR は独立評価委員会により治験中再発有りと判定された被験者数及びその被験者の試験

期間に基づき算出した。

EDSS、mRS 及び

HAI

スクリーニング（mRS を除く）、Day 1（ベースライン）、並びに Week 4、8、12、24、36、

48、60、72、84 及び 96。


再発評価期間：EDSS 及び HAI：再発評価来院、追跡来院 Week 1、4、6/EOS 及び全ての規

定外来院、mRS：追跡来院 Week 6/EOS。

a 検査・観察の終了後（PK、溶血活性及び遊離 C5 測定用のピーク時採血を除く）に治験薬を投与した。 b PK、溶血活性、ADA 及び遊離 C5 測定用のベースライン及びトラフ時の検体は点滴開始 5～90 分前に採

取することとした。PK、溶血活性及び遊離 C5 測定用のピーク時の検体は点滴終了から 60 分以上経過後に採取す

ることとした。 c 脳脊髄液測定用検体は腰椎穿刺に同意した被験者からのみ採取した。略語： ADA = 抗薬物抗体、抗 AQP4（NMO-IgG としても用いられた） = 抗アクアポリン 4、 ARR = 年間再発率、

C5 = 補体 C5、CSF = 脳脊髄液、EDSS = Expanded Disability Status Scale、EOS = 治験終了、ET = 早期中止、

HAI = Hauser Ambulatory Index、mRS = Modified Rankin Scale、PD = 薬力学、PK = 薬物動態 Source：ECU-NMO-301 CSR Tables 2～12

1.5 重要な PK 評価項目、PD 評価項目及び免疫原性評価項目重要な PK 及び PD 評価項目は血清中総エクリズマブ濃度、血清中遊離 C5 濃度及びニワトリ赤

血球（cRBC）溶血率として測定した溶血活性であった。血清中遊離 C5 濃度及び溶血活性は、エ

クリズマブの標的への関与及び薬理作用の指標としてそれぞれ解釈できる二つの PD 評価項目で

ある。重要な免疫原性評価項目は、エクリズマブの ADA と、ADA 陽性の場合は対応する NAb であ

った。さらに、エクリズマブの CSF 中への移行と CSF 中 C5 の阻害を明らかにするため、CSF 検

体の採取に同意を得た被験者において CSF 中総エクリズマブ濃度及び CSF 中遊離 C5 濃度も測定

した。PK 及び PD の測定に用いた方法は Module 2.7.1.1.1 に要約する。

1.6 母集団 PK 解析母集団 PK モデル構築は、交互作用を考慮した条件付き一次近似法を用いて段階的に実施した。

体重は 70 kg を標準とし、クリアランス及びコンパートメント間クリアランス（CL 及び Q）並び

に中央コンパートメント及び末梢コンパートメントの分布容積（V1 及び V2）に影響する体格因

子と考えられた。血漿浄化療法／単純血漿交換療法は CL の構造因子と考えられた。体重及び血

漿浄化療法／単純血漿交換療法は、共変量を探索する前の初期のモデル構築で組み込んだため、

共変量探索手順には含めなかった。構造モデル（体重を組み込んだもの）を基本モデルとして定

義し、共変量探索の出発点とした。基本構造モデルから得られた posthoc PK パラメータのランダム効果（ETA）は、正式な共変量

探索のため、共変量の可能性のある因子と PK パラメータの関連性を特定する探索的解析に用い


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られた。母集団 PK 解析で検討した共変量を Table 2 に示す。共変量の選択及び評価の詳細は

ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Section 4.1.9 に記載する。カテゴリー変数は、解析対

象集団の 5%以上がそのカテゴリーに含まれた場合に組込みを検討した。 Table 2: 母集団 PK 解析で評価した共変量（ECU-NMO-301 試験）

共変量分類／算出式

年齢（years）連続変数

性別カテゴリー変数：0 = 女性、1 = 男性

人種カテゴリー変数：1 = 白人、2 = アジア人、3 = 黒人又はアフリカ系アメリ

カ人、4 = その他‐不明、アメリカ先住民又はアラスカ先住民の複数含む

日本人被験者カテゴリー変数：0 = 非日本人、1 = 日本人

体重（kg）a,b 連続変数

身長（cm）連続変数

BMI（kg/m2）連続変数

ベースラインの eGFR

（mL/min/1.73m2）

連続変数

女性の eGFR = 175×（SCr-1.154）×（年齢-0.203）×0.742

男性の eGFR = 175×（SCr-1.154）×（年齢-0.203）

アフリカ系アメリカ人の場合は 1.212 を乗じる

ベースラインの SCr（μmol/L）連続変数

ベースラインの ALT（U/L）連続変数

ベースラインの AST（U/L）連続変数

ベースラインの ALP（U/L）連続変数

ベースラインのアルブミン（g/L）連続変数

ベースラインのビリルビン（μmol/L）連続変数

ベースラインのリンパ球（109/L）連続変数

ベースラインの抗 AQP4 抗体カテゴリー変数：陰性、1000 以下、10000、100000 以上

24 ヵ月間以前の過去の再発を用いて

算出したベースラインの ARR

連続変数

ベースラインの EDSS 状態の層別カテゴリー変数：低い（2.0 以下）、高い（2.5 以上 7 以下)

ベースラインの IST 使用状況の層別カテゴリー変数：1 = 未治療、2 = 同一の IST、3 = IST 変更

ベースラインにおける支持療法とし

ての IST 部分集団

カテゴリー変数：0 = IST 使用せず、1 = ステロイド単独、2 = アザチオプ

リン、3 = ミコフェノール酸モフェチル、4 = その他

地域カテゴリー変数：1 = アメリカ、2 = アジア太平洋、3 = 欧州

抗貧血治療薬 b カテゴリー変数：0 = 併用なし、1 = 併用あり

全身抗菌治療薬 b カテゴリー変数：0 = 併用なし、1 = 併用あり

抗高血圧治療薬 b カテゴリー変数：0 = 併用なし、1 = 併用あり

抗感染症治療薬 b カテゴリー変数：0 = 併用なし、1 = 併用あり

a 構造モデルに組み込んだ。 b 時変共変量として得られた。略語： ALP = アルカリホスファターゼ、ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ、抗 AQP4 （NMO-IgG とし

ても用いられた） = 抗アクアポリン 4、ARR = 年間再発率、AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、


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BMI = ボディマスインデックス、Comed = 併用薬、EDSS = Expanded Disability Status Scale、eGFR = 推算糸球体濾

過量、IST = 免疫抑制療法、PK = 薬物動態、SCr = 血清クレアチニン Source： ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 3

1.7 曝露量‐反応の臨床薬理評価エクリズマブの曝露量と有効性及び安全性の注目すべき評価項目との関係を検討した。 ECU-NMO-301 試験の最大の解析対象集団（FAS）においてエクリズマブを投与し、posthoc PK

パラメータが利用可能であった全ての被験者、及びプラセボを投与した全ての被験者を有効性解

析に含めた。エクリズマブを投与した被験者で、独立評価委員会により判定された初回の治験中

再発までの期間をエクリズマブの曝露量［Section 2.2.4.1 で定義した、母集団 PK モデルから予測

される 1 回の投与間隔（すなわち、2 週間）内のエクリズマブの定常状態の薬物血中濃度‐時間

曲線下面積（AUCSS）の値］の四分位ごとに評価した。プラセボを投与した被験者は、別の群と

して示す。選択した有効性の副次評価項目［独立評価委員会により判定された治験中の年間再発

率（ARR）並びに EDSS、Modified Rankin Scale（mRS）及び Hauser Ambulation Index（HAI）のベ

ースラインから治験終了（EOS）時の変化量］もエクリズマブの曝露量（AUCSS の四分位）ごと

に評価した。有効性評価項目の詳細は Module 2.7.3.1.3.1 及び Module 2.7.3 Table 2 に記載する。 ECU-NMO-301 試験の安全性解析対象集団においてエクリズマブを投与し、posthoc PK パラメ

ータが利用可能であった全ての被験者及びプラセボを投与した全ての被験者を安全性解析に含め

た。治験薬投与中に発現した注目すべき AE（AESI）及びエクリズマブを投与した被験者の 5%以

上で報告された治験薬投与中に発現した AE（TEAE）を投与群ごとに集計し、さらに、エクリズ

マブ群の場合はエクリズマブ曝露量の四分位（Section 2.2.4.1 で定義した）ごとに集計した。なお、

AESI は、感染症（髄膜炎菌感染、アスペルギルス感染、その他の重篤な感染又は敗血症）、infusion reactions、重篤な皮膚の副作用、心臓障害、及び血管浮腫と定義した（更に詳細は Module 2.7.4.1.1.4.1 に記載した）。AESI 及び 5%以上の被験者に発現した TEAE を、当該事象が発現した

被験者の割合（95% CI）として要約し、エクリズマブを投与した被験者とプラセボを投与した被

験者間で比較した。


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2 個々の試験結果の要約 ECU-NMO-301 試験のデータを本要約で示す。ECU-NMO-301 試験の概要及び関連する PK パラ

メータは Appendix 1 に記載する。

PK/PD 評価全体の目的は、ECU-NMO-301 試験で用いた用法・用量により、NMOSD 患者集団

で、終末補体が急速、完全かつ持続的に阻害されることを示すことであった。

Section 1.1 に記載されているように、NMOSD は主に視神経炎又は横断性脊髄炎の再発が特徴

的であり、再発ごとに生じる不可逆にもなり得る神経障害が段階的に蓄積されることで進行する。

したがって、NMOSD 治療の主要目的は再発の抑制である。補体活性化は NMOSD の発症機序に

関与する。ECU-NMO-301 試験で選択したエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）により、ほ

ぼ全ての患者で終末補体の急速、完全かつ持続的な阻害が達成されると予測された（Section 1.4.2）。PK/PD 評価に関する目的は以下のとおりであった。終末補体の急速、完全かつ持続的な阻害を、血清中エクリズマブ濃度、血清中遊離 C5 濃度

及び溶血活性並びに CSF 中エクリズマブ濃度及び CSF 中遊離 C5 濃度の長期データで評価す

る（Section 2.2.1）。 NMOSD 患者集団を対象として、PK の個体変動の固定効果（内因性及び外因性の共変量）及

び変量効果を推定し、エクリズマブの母集団 PK を定量的に記述する（Section 2.2.2）。エクリズマブ曝露量と作用機序のバイオマーカー（遊離 C5 及び溶血活性）の相関を探索的

に評価する（Section 2.2.3）。有効性の主要評価項目（独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間）

（Section 2.2.4.1）及び選択した有効性の副次評価項目（独立評価委員会により判定された治

験中の ARR 並びに EDSS、mRS 及び HAI のベースラインから EOS 時の変化量）を指標とし

て、曝露量‐反応（PK/PD）関係（Section 2.2.4.2）を探索的に評価する。

ECU-NMO-301 試験で認められた安全性評価項目（AESI 及び TEAE）を指標として、投与集

団の曝露量‐反応関係を探索的に評価する（Section 2.2.5） PK 及び曝露量‐反応関係を統合し、NMOSD 患者でのエクリズマブの用法・用量の妥当性を

示し、特定された重要な内因性要因又は外因性要因に基づき用量調整することの妥当性を示

す（Section 2.2.6）。

2.1 臨床薬理解析に含めたデータ最大の解析対象集団は ECU-NMO-301 試験の合計 143 例の評価可能被験者からなり、プラセボ

（N = 47）又はエクリズマブを投与（N = 96）された被験者が有効性の主要解析に含まれた。治

験実施地域の治験実施計画書の要求事項に従い、1 例のエクリズマブ投与被験者（非日本人被験

者、独立評価委員会により判定された治験中再発が認められた）の薬物動態及び PD の

データは利用できなかった。したがって、この被験者は PK 及び PD 解析から除外した。しかし、

この被験者は、被験者の投与歴及び体重を用いた母集団 PK モデルで posthoc 曝露量が推定可能な

ことから、有効性及び安全性曝露量‐反応解析に含めた。さらに、非日本人被験者は異

常な PKプロファイルのため母集団 PKモデリングから除外した。この被験者から得られた posthoc PK パラメータはなく、そのため、この被験者は有効性及び安全性の曝露量‐反応解析からも除

外した。しかし、この被験者の 6 検体のうち 5 検体は、探索的解析並びに血清中エクリズマブ濃

度、血清中遊離 C5 濃度及び溶血活性の要約統計量に含めた。被験者及び被験者

（いずれも非日本人）それぞれの初回投与前の検体は、定量可能な血清エクリズマブ濃度を示し、

投与後に採取されたものであることが示唆された。そのため、両被験者の初回投与前の検体から


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得られたデータは、母集団 PK モデリング及び全ての探索的解析並びに血清中エクリズマブ濃度、

血清中遊離 C5 濃度及び溶血活性の要約統計量から除外した。腰椎穿刺の同意を得た 96 例中 8 例のエクリズマブ投与被験者での脳脊髄液中 PK 及び遊離 C5

データが利用可能であった。しかし、規定の来院時における初回投与後の CSF 検体は 4 例のエク

リズマブ投与被験者についてのみ利用可能であり（日本人被験者及び、非日本

人被験者及び）、1 例のエクリズマブ投与被験者では投与後に規定外来院時の 2検体が得られた（日本人被験者）。

Table 3: 母集団 PK、PD 及び曝露量‐反応解析データセットの被験者数の要約

（ECU-NMO-301 試験）

Analysis Dataset

Eculizumab Group

(N = 96)

Placebo Group

(N = 47)

All Patients

(N = 143)

Serum eculizumab concentration,

population-PK

94a,b 0 94a,b

Serum free C5 concentration 95a 0 95a

Serum hemolytic activity 95a 0 95a

CSF eculizumab concentration 4c 0 4c

CSF free C5 concentration 4c 0 4c

Efficacy exposure-response 95a,b 47 142a,b

Safety exposure-response 95a,b 47 142a,b a Population-PK, serum free C5, and hemolytic activity data were not available for Patient (with adjudicated

On-trial Relapse) per local protocol requirement; therefore, this patient was excluded from the population-PK analysis but

was included in the efficacy and safety exposure-response analyses because posthoc exposure was predicted by the PK

model. b Data for Patient were excluded from the population-PK modeling due to an unusual PK profile; no posthoc PK

parameters were obtained for this patient and, therefore, data for this patient were also excluded from the efficacy and safety

exposure-response analyses. c Post first dose CSF samples at scheduled visits were available for 4 eculizumab-treated patients.

Abbreviations: C5 = complement component 5; CSF = cerebrospinal fluid; PD = pharmacodynamics;

PK = pharmacokinetic.

Source: ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 4

分析法の定量下限（LLOQ）未満の薬物動態実測値は母集団 PK 解析から除外した。共変量デー

タの欠測は、他の利用可能なデータを基に単一補完法を用いて補完した。PK 及び PD 実測値が欠

測したデータポイントは解析から除外した。有効性の実測値の欠測又は投与時期不明のデータポ

イントは、解析計画に従って補完するか、又は解析から除外した。データの取扱いの詳細は、

ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Section 4.1 に示す。

2.1.1 母集団 PK モデリングのためのデータ母集団 PK データセットは得られたエクリズマブ濃度及び共変量データから構成された。薬物

動態データは ECU-NMO-301 試験でエクリズマブを投与した被験者 96 例のうち計 95 例が利用可

能であった（Table 3）。さらに、ECU-NMO-301 試験ではエクリズマブを投与した被験者 4 例（日

本人 1 例及び非日本人 3 例）で 15 件の単純血漿交換療法イベントが記録された。エクリズマブを


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投与した被験者 1 例（非日本人被験者、独立評価委員会により判定された治験中再発が

認められた）において薬物動態又は PD データは治験実施地域の治験実施計画書の要求事項に従

い利用できなかった。したがって、この被験者は母集団 PK 解析から除外した。非日本人被験者

（全 6 検体）は異常な PK プロファイルのため、母集団 PK モデリングから除外した。し

かし、Section 2.1 で記載したように、この被験者の 6 検体のうち 5 検体は探索的解析並びに血清

中エクリズマブ濃度、血清中遊離 C5、及び溶血活性の要約統計量に含めた。母集団 PK 解析用の

PK データセットに含まれる被験者数及び検体数並びに除外した被験者数及び検体数の詳細を

Table 4 に示す。 Table 4: 母集団 PK 解析に採用又は除外した被験者及び検体の要約（ECU-NMO-301 試

験）

Category Number of Patients Number of Samples

Full Analysis Set 96 2130

Patients with no PK observationsa 1 NA

< LLOQ samples NA 101

Patients with unusual PK profileb 1 6

Pre-first dose sample excluded (> LLOQ)c NA 1

Included in the base model assessment 94 2022

PK outlier samples (Observations with |CWRES| > 4) NA 8

Included in final model assessment 94 2014 a No PK data were available for Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement;

therefore, this patient was excluded from the population-PK analysis. b Data for Patient were excluded from the population-PK modeling due to an unusual PK profile; no posthoc PK

parameters were obtained for this patient. c The pre first dose sample from Patient serum eculizumab concentrations > LLOQ, indicating the samples were

taken post dose and, therefore, were excluded from the population-PK analyses.

Abbreviations: CWRES = conditional weighted residuals; LLOQ = lower limit of quantitation; NA = not applicable;

PK = pharmacokinetic.


2.1.2 遊離 C5 及び溶血活性の探索的解析データエクリズマブを投与した被験者 95例をPDデータセットに含め、血清中遊離C5の実測値が 2126

及び溶血活性の実測値が 2114 であった。探索的解析から除外した実測値はなかった

（ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 6）。治験実施地域の治験実施計画書の要求事

項に従い、1 例のエクリズマブを投与した被験者（、独立評価委員会により判定された

治験中再発が認められた）の血清中遊離 C5 及び溶血活性データは利用できなかった。

2.1.3 有効性に関する探索的曝露量‐反応解析データ有効性に関する曝露量‐反応解析は、ECU-NMO-301 試験の posthoc PK パラメータが利用可能

な FAS で実施した。このデータセットは、エクリズマブを投与した被験者 95 例及びプラセボを

投与した被験者 47 例の計 142 例の被験者から構成された（Table 5）。有効性の主要評価項目であ

る独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間及び有効性の副次評価項目であ

る独立評価委員会により判定された治験中の ARR 並びに EDSS、mRS 及び HAI のベースライン


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から EOS 時の変化量を有効性に関する曝露量‐反応評価に含めた。有効性に関する曝露量‐反応解析で注目すべき各有効性評価項目の評価数及び除外数の内訳の

要約を Table 5 に示す。 Table 5: 母集団 PK‐有効性解析のデータセットに採用又は除外したデータの要約


Time to First Adjudicated

On-trial Relapse

Adjudicated

On-trial ARR

EDSS

mRS

HAI

Available data

Number of patients 143 143 143 143 143

Number of assessments 143 143 1395 1395 1396

Excluded dataa


Number of assessments 1 1 7 7 7

Data included in the population-PK-efficacy dataset


Number of assessments 142 142 1388 1388 1389 a Data for Patient were excluded from the population-PK modeling due to an unusual PK profile; no posthoc PK

parameters were obtained for this patient and, therefore, data for this patient were excluded from the efficacy

exposure-response analysis.

Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; mRS = modified Rankin Scale;

HAI = Hauser Ambulation Index; PK = pharmacokinetic.


ECU-NMO-301 試験における EDSS、mRS 及び HAI の評価は、Day 1 のベースライン、並びに

Week 4、8、12、24、36、48、60、72、84、96、Week 96 以降は EOS 又は早期中止（ET）まで 12週ごと、並びに EOS 又は ET 時で構成される。追加の評価は治験中再発のイベントで実施した

（Table 1）。

2.1.4 安全性に関する探索的曝露量‐反応解析データ安全性に関する解析は、ECU-NMO-301 試験の posthoc PK パラメータが利用可能な安全性解析

対象集団で実施した。このデータセットは、エクリズマブを投与した被験者 95 例及びプラセボを

投与した被験者 47 例の計 142 例の被験者から構成された。エクリズマブを投与した被験者の 5%以上に発現した TEAE 及び治験薬投与中に発現した AESI（Section 1.7 で記載）を安全性に関する

曝露量‐反応評価に含めた。

2.2 結果 2.2.1 エクリズマブ濃度、遊離 C5 濃度及び溶血活性‐時間プロファイル

規定の評価時期ごとの血清中エクリズマブのトラフ濃度及びピーク濃度の箱ひげ図を Figure 1に示す。PK 採血時期ごとの血清中エクリズマブのトラフ濃度及びピーク濃度データの要約を

Table 6 に示す。エクリズマブ初回投与後の血清中エクリズマブ濃度の中央値及びそのパーセンタ

イル値は、トラフ濃度及びピーク濃度いずれも、経時的に一定であった（Figure 1）。これらのト

ラフ濃度及びピーク濃度のデータから、4 週間の導入用量の投与後に定常状態に達し、2 週間ごと

の維持投与により定常状態の濃度は EOS まで維持されることが確認された。


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被験者 3 例において、血清中エクリズマブのトラフ濃度時の CSF 中エクリズマブ濃度はほぼ

1 μg/mL であったが、1 例がかなり高い CSF 中エクリズマブのトラフ濃度を示した。いずれの被

験者も、CSF 中エクリズマブのトラフ濃度は経時的に一定のままであった。血清中エクリズマブ

濃度時間推移の範囲は、CSF 中エクリズマブ濃度の 402～649 倍高かった（ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 15）。 Figure 1: 血清中エクリズマブの濃度の推移（ECU-NMO-301 試験）

Note: Numbers shown beneath each box plot represent the number of PK samples at the given timepoint. Only data from

scheduled visits are included. Serum eculizumab concentrations < LLOQ (9.38 μg/mL) from samples post the first dose of

eculizumab were reported as 0.5 × LLOQ μg/mL for summary statistics. Study Day 1 trough (predose) data for 2 patients

( and ) were excluded because the reported concentrations were > LLOQ. No PK data were available for

Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement.

The lower and upper hinges correspond to the first and third quartiles (the 25th and 75th percentiles). The upper whisker

extends from the hinge to the largest value no further than 1.5 × IQR from the hinge. The lower whisker extends from the

hinge to the smallest value at most 1.5 × IQR of the hinge. Outlying points are not shown.


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Abbreviations: IQR = interquartile range, which is the distance between the first and third quartiles; LLOQ = lower limit of

quantitation; PK = pharmacokinetic.

Source: ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Figure 3

Table 6: エクリズマブ投与群の来院別の血清中エクリズマブ濃度の要約


Trough Serum Eculizumab (μg/mL) (N = 95) Peak Serum Eculizumab (μg/mL) (N = 95)

Visit n Mean SD %CV n Mean SD %CV

Study Day 1 93 < LLOQ < LLOQ < LLOQ 94 359 103 28.7

Week 4 92 432 169 39.1 91 909 326 35.8

Week 8 88 430 163 37.9 87 898 308 34.3

Week 12 88 424 190 44.9 86 872 338 38.8

Week 24 81 429 188 43.8 81 877 331 37.8

Week 36 74 384 183 47.8 74 930 338 36.4

Week 48 65 420 218 52.0 64 872 308 35.4

Week 60 58 411 181 44.1 58 915 326 35.6

Week 72 57 409 235 57.5 57 850 297 34.9

Week 84 51 390 195 50.1 50 868 257 29.6

Week 96 43 378 167 44.2 43 896 274 30.6

Week 108 33 379 170 44.9 32 867 268 31.0

Week 120 30 397 175 44.2 28 913 270 29.6

Week 132 24 379 179 47.1 24 896 298 33.2

Week 144 20 395 153 38.6 19 903 215 23.8

Week 156 17 412 169 41.0 17 917 307 33.4

Week 168 12 379 196 51.6 12 884 216 24.5

Week 180 6 489 205 42.0 6 892 175 19.6

Week 192 1 202 NC NC 1 621 NC NC

Week 204 1 177 NC NC 1 523 NC NC

Note: Serum eculizumab concentrations < LLOQ (9.38 μg/mL) from samples post the first dose of eculizumab were reported

as 0.5 × LLOQ μg/mL for summary statistics. Study Day 1 trough (predose) data for 2 patients ( and )

were excluded because the reported concentrations were > LLOQ. No PK data were available for Patient (with

adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement.

Abbreviations: CV = coefficient of variation; LLOQ = lower limit of quantitation; PK = pharmacokinetics; n = number of

patients at the given visit; NC = not calculated.


規定の評価時期ごとの血清中エクリズマブのトラフ時及びピーク時における血清中遊離 C5 濃

度の箱ひげ図を Figure 2 に示す。血清中エクリズマブのトラフ時及びピーク時における血清中遊

離 C5 濃度を、エクリズマブ投与被験者について採血時期（規定来院）ごとに要約し、Table 7 に

示す。エクリズマブ初回投与後の血清中遊離 C5 濃度の中央値は、cRBC 溶血が 20%と予測される

閾値 0.5 μg/mL（Report CPR-0013.00）を下回ったままで、終末補体の急速、完全かつ持続的な阻

害が示された。


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さらに、検体数が限られていたにも関わらず、ベースラインの平均値が 262 ng/mL であったの

に対して、投与後の CSF 中遊離 C5 濃度は全て LLOQ 3 ng/mL 未満であり（ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 22）、CSF 中でも終末補体の完全阻害が達成されることが示された。

血清中遊離 C5／CSF 中遊離 C5 比は、ベースラインの約 400 倍であり、血清中のベースライン値

と比較して CSF 中遊離 C5 濃度が顕著に低いことが示された。 Figure 2: エクリズマブのトラフ時及びピーク時における血清中遊離 C5 濃度の推移


Note: Numbers shown beneath each box plot represent the number of free C5 samples for the given timepoint. Only data from

scheduled visits are included. Serum free C5 concentrations < LLOQ (0.0274 μg/mL) from samples post the first dose of


( and ) were excluded because the reported serum eculizumab concentrations were > LLOQ. No serum

free C5 data were available for Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement.



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hinge to the smallest value at most 1.5 × IQR of the hinge. Outlying points are not shown. Serum free C5 concentrations

below 0.5 μg/mL (line) suggests complete terminal complement inhibition.

Abbreviation: C5 = complement component 5; IQR = interquartile range, which is the distance between the first and third

quartiles; LLOQ = lower limit of quantitation.


Table 7: エクリズマブ投与群の来院別の血清中遊離 C5 濃度の要約（ECU-NMO-301 試

験）

Serum Free C5 (μg/mL) (N = 95)

At Trough for Eculizumab At Peak for Eculizumab


Study Day 1 93 128a 45.6a 35.7 94 1.10a 10.5 954

Week 4 91 1.98a 18.6a 937 91 0.0190 0.0104 54.6

Week 8 88 0.890a 8.03a 903 87 0.994a 9.09 914

Week 12 88 1.22a 11.1a 911 86 1.29a 11.8 912

Week 24 81 2.04a 18.0a 883 81 1.97a 17.6 891

Week 36 73 1.89a 15.8a 834 73 0.948a 7.92 836

Week 48 64 0.0373 0.0347 93.0 64 0.0204 0.0120 59.0

Week 60 58 0.0373 0.0300 80.4 58 0.0213 0.0138 64.8

Week 72 57 0.0417 0.0335 80.5 57 0.0217 0.0150 69.0

Week 84 51 0.0454 0.0373 82.0 50 0.0244 0.0158 64.5

Week 96 43 0.0567 0.0465 82.1 43 0.0248 0.0174 70.2

Week 108 33 4.14a 23.5a 567 32 0.0262 0.0163 62.2

Week 120 30 0.0508 0.0234 46.2 28 0.0273 0.0146 53.4

Week 132 24 0.0659 0.0339 51.4 24 0.0323 0.0152 46.9

Week 144 20 0.0567 0.0336 59.2 19 0.0283 0.0136 48.2

Week 156 17 0.0556 0.0257 46.2 17 0.0295 0.0151 51.3

Week 168 12 0.0732 0.0504 68.8 12 0.0350 0.0223 63.6

Week 180 6 0.0468 0.0157 33.6 6 0.0260 0.0138 53.1

Week 192 1 0.0966 NC NC 1 0.0137 NC NC

Week 204 1 0.0623 NC NC 1 0.0309 NC NC

Note: Serum free C5 concentrations < LLOQ (0.0274 μg/mL) from samples post the first dose of eculizumab were reported as

0.5 × LLOQ μg/mL for summary statistics. Study Day 1 trough (predose) data for 2 patients ( and ) were

excluded because the reported eculizumab concentrations were > LLOQ. No serum free C5 data were available for

Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement. a High values caused by 1 high free C5 value; all other values at this timepoint were < 0.5 μg/mL (ECU-NMO-301 Adult

PK-PD Modeling Report Table 19).

Abbreviations: C5 = complement component 5; CV = coefficient of variation; LLOQ = lower limit of quantitation;

n = number of patients at the given visit; NC = not calculated.



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規定の評価時期ごとの血清中エクリズマブのトラフ時及びピーク時における溶血活性阻害の箱

ひげ図を Figure 3 に示す。血清中エクリズマブのトラフ時及びピーク時における血清溶血活性を、

エクリズマブ投与被験者について採血時期（規定来院）ごとに要約し、Table 8 に示す。溶血活性の結果から、血清中遊離 C5 濃度が閾値未満であることが確認され、エクリズマブを

投与した被験者において終末補体が頑健で、完全かつ持続的に阻害されたことが確認された。

ECU-NMO-301 試験での曝露量範囲に到達時、血清中エクリズマブのトラフ時での溶血活性は、

評価のほぼ全てで閾値 20%未満に減少した。ベースラインでは、溶血活性の 90% CIは 61.5%～116%であり、血清中遊離C5濃度の被験者個々

のベースライン値の 90% CI（70.1～209 μg/mL）をある程度反映していた（それぞれ ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 20 及び Table 17）。


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Figure 3: エクリズマブのトラフ時及びピーク時における cRBC 溶血率の推移


Note: Numbers shown beneath each box plot represent the number of hemolysis samples for the given timepoint. Only data

from scheduled visits are presented. Study Day 1 trough (predose) data for 2 patients ( and ) were excluded because the reported eculizumab concentrations were > LLOQ. No hemolysis data were available for Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement. The lower and upper hinges correspond to the first and third quartiles (the 25th and 75th percentiles). The upper whisker extends from the hinge to the largest value no further than 1.5 × IQR from the hinge. The lower whisker extends from the hinge to the smallest value at most 1.5 × IQR of the hinge. Outlying points are not shown. Hemolytic activity values above 20% (solid black horizontal line represents 20% hemolysis) suggest incomplete inhibition of hemolysis.

Abbreviations: IQR = interquartile range, which is the distance between the first and third quartiles; LLOQ = lower limit of quantitation.



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Table 8: エクリズマブ投与群の来院別のニワトリ赤血球溶血率の要約（ECU-NMO-301試験）

% cRBC Hemolysis (N = 95)

At Trough for Eculizumab At Peak for Eculizumab


Study Day 1 93 91.3 18.3 20.1 93 2.26 10.7 473

Week 4 90 1.69 10.4 614 91 0.578 1.73 299

Week 8 87 1.72 11.6 676 85 1.62 11.5 713

Week 12 88 2.45 15.1 615 85 2.70 16.3 604

Week 24 81 1.80 9.14 509 81 1.89 10.2 540

Week 36 73 2.16 12.3 570 73 2.04 13.5 660

Week 48 64 1.43 5.12 359 63 0.260 0.503 193

Week 60 58 0.878 4.19 477 57 0.765 4.88 638

Week 72 57 2.09 9.02 431 57 1.24 5.11 413

Week 84 51 1.03 3.61 349 50 1.18 5.56 470

Week 96 43 1.53 4.70 308 43 0.930 2.49 267

Week 108 32 3.98 15.2 381 31 0.219 0.760 347

Week 120 29 5.12 15.0 292 28 2.94 10.0 341

Week 132 24 3.58 11.6 323 24 1.55 5.12 331

Week 144 20 0.475 0.916 193 19 0.0789 0.144 182

Week 156 17 0.471 1.38 294 17 0.276 0.580 210

Week 168 12 2.32 5.66 243 12 0.500 1.44 288

Week 180 6 3.38 7.21 213 6 1.15 2.27 197

Week 192 1 0.700 NC NC 1 0.600 NC NC

Week 204 1 5.90 NC NC 1 0 NC NC

Note: Study Day 1 trough (predose) data for 2 patients ( and ) were excluded because the reported serum

eculizumab concentrations were > LLOQ. No hemolytic activity data were available for Patient (with adjudicated

On-trial Relapse) per local protocol requirement.

Abbreviations: cRBC = chicken red blood cells; CV = coefficient of variation; LLOQ = lower limit of quantitation;

n = number of patients at the given visit; NC = not calculated.


エクリズマブ投与群における終末補体の完全阻害の評価を Table 9 に要約する。ほとんどの血清中エクリズマブのトラフ濃度は閾値 116 μg/mL を超えており、大部分（88.4%）

のエクリズマブ投与被験者で、全てのトラフ濃度が 116 μg/mL より高かった。エクリズマブ初回投与後、C5 の完全阻害（血清中遊離 C5 濃度が 0.5 μg/mL 未満）及び溶血活

性における補体阻害（cRBC 溶血が 20%未満）は、エクリズマブを投与した被験者のほぼ全て（血

清中遊離 C5 が 95.8%、溶血活性が 92.6%）において、全ての来院時の血清中エクリズマブのトラ

フ濃度で認められた。


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Table 9: エクリズマブ投与群の来院別の終末補体の完全阻害の評価（ECU-NMO-301 試験）

Serum Eculizumab (N = 95) Serum Free C5 (N = 95) % cRBC Hemolysis (N = 95)

Patients With at

Least 1 Trough

or Study Day 1

Peak Value

≤ 116 μg/mL

n (%)

Patients With All

Trough and

Study Day 1Peak

Values

> 116 μg/mL

n (%)

Patients With All

Trough and

Study Day 1

Peak Values

< 0.5 μg/mL

n (%)

Patients With at

Least 1 Trough

or Study Day 1

Peak Value

≥ 0.5 μg/mL

n (%)

Patients With

All Trough

and Study

Day 1 Peak

Values < 20%

n (%)

Patients

With at

Least

1 Trough or

Study Day 1

Value ≥ 20%

n (%)

11 (11.6) 84 (88.4) 91 (95.8) 4 (4.2) 88 (92.6) 7 (7.4)

Note: Serum free C5 < 0.5 μg/mL or cRBC hemolysis < 20% is an indication of complete terminal complement inhibition, which

is expected at eculizumab concentrations above the threshold of 116 μg/mL. No PK, serum free C5, or hemolytic activity data

were available for Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement.

Abbreviations: C5 = complement component 5; cRBC = chicken red blood cell; PK = pharmacokinetic.

Source: ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 9, Table 18, and Table 21

2.2.2 母集団 PK モデル解析及び結果エクリズマブの PK データは 1 次消失速度の 2-コンパートメント母集団 PK モデルで良好に記

述された。感度確認として 1-コンパートメントでも検討したが、上述の 2-コンパートメントモデ

ルと比較すると適合度が劣ることが確認された。最終母集団 PK モデルのパラメータ推定値を

Table 10 に示す。全てのパラメータの推定の精度は良好であり、相対標準誤差（RSE）は常に 30%未満［中央値（範囲）：13.1%（0.5%～28.7%）］であった。CL 及び V1 の変量効果をモデルに組み

込んだ。ECU-NMO-301 試験データの残差変動は、比例誤差モデルで十分に記述された。PK パラ

メータは、対象集団の個体間変動を記述可能な体重の時系列推移と投与期間中に認められた体重

変動の影響を受けた。また、血漿浄化療法／単純血漿交換療法をモデルに組み込むことにより、

血漿浄化療法／単純血漿交換療法中にみられるエクリズマブの CL の一過性の上昇を反映させた。

CL 及び V1 のシュリンケージは許容範囲内であり、共変量の影響を検討することの実施可能性を

裏付けた。その他に、エクリズマブの曝露量に影響を与える共変量は日本人被験者を含めて認め

られなかった。 CL に及ぼす体重の影響はべき関数の指数として表され、0.908 と推定された。エクリズマブの

CL は体重に大きく依存することが示された。 Table 10: 最終母集団 PK モデルのパラメータ推定値

Parameter

Final Model Bootstrap

Estimate 95% CI RSE (%) Median 95% CI

CL (L/h) 0.00749 0.00712 - 0.00788 0.5 0.00746 0.00703 - 0.0079

V1 (L) 2.37 2.13 - 2.64 6.4 2.4 2.02 - 2.66

V2 (L) 2.16 1.82 - 2.56 11.3 2.13 1.61 - 2.62

Q (L/h) 0.243 0.118 - 0.5 26.0 0.225 0.0371 - 0.491

Weight effect on CL/Q 0.908 0.780 - 1.04 7.2 0.897 0.686 - 1.07

Weight effect on V1/V2 0.594 0.421 - 0.767 14.9 0.6 0.472 - 0.716

PE effect on CL (L/h) 1.79 1.21 - 2.37 16.6 1.79 1.26 - 3.91


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Table 10: 最終母集団 PK モデルのパラメータ推定値（続き）

Parameter

Final Model Bootstrap

Estimate 95% CI Estimate 95% CI

Inter-Individual Variability

CL (CV%) 24.5 20.4 - 28.2 15.6 24.4 20.6 - 28

V1 (CV%) 16.3 10.7 - 20.5 28.7 15.7 11.7 - 21.1

Proportional error

(CV%)

21.0 20.3 - 21.7 1.7 20.9 19.2 - 22.9

Note: One thousand replicates were run for the bootstrap analysis.

Abbreviations: CL = clearance; PE = plasma exchange; PK = pharmacokinetic; Q = intercompartmental clearance;

RSE = relative standard error; V1 = volume of distribution in the central compartment; V2 = volume of distribution in the

peripheral compartment.


2.2.2.1 母集団 PK モデル診断、性能及び頑健性モデル構築は、モデル採択可否を評価する数々の基準に従って実施した。それらの基準とは、

収束値が正常に得られること、covariance step が正常に得られること、condition number が許容さ

れる低値であること、goodness-of-fit（GOF）プロットでモデル予測値と実測値が良好に一致して

いること、視覚的事後予測性能評価（VPC）が妥当であること、パラメータ推定の精度が良好（RSE値はパラメータ推定値の 50%以内が望ましい）で生物学的に妥当な推定値が得られること、変量

効果の推定で有意なバイアスがないことであった。

エクリズマブ濃度の実測値［従属変数（DV）］と母集団の予測値（PRED）（DV vs PRED）、エ

クリズマブ濃度の実測値と個体別予測値（IPRED）（DV vs IPRED）、条件付重み付け残差（CWRES）と母集団の予測値（CWRES vs PRED）及び条件付重み付け残差と時間（CWRES vs TIME）の

goodness-of-fit プロットを Figure 4 に示す。予測値は単一の線の回りにランダムに点在し、一方

CWRES は PRED に対する GOF プロット及び TIME に対する GOF プロットで 0 の周りに値がラ

ンダムに点在したことから、バイアスがないことが示され、エクリズマブの曝露量が適切に記述

されることが図示された。


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Figure 4: 最終母集団 PK モデルの goodness-of-fit プロット（ECU-NMO-301 試験）

Note: The black circles represent individual observations; the orange triangles represent individual observations in patients

with plasma exchange events; the grey solid line is a LOESS line of the presented data; and the black dotted lines represent

the identity line for DV/PRED-IPRED plots and the zero line for CWRES plots. The black dashed lines represent the -2 to

2 boundary for the CWRES plots.

Abbreviations: CWRES = conditional weighted residuals; DV = dependent variable; IPred/IPRED = individual prediction;

LOESS = locally weighted scatterplot smoothing (estimator); Obs = observed; PK = pharmacokinetic;

Pred/PRED = population prediction.


視覚的事後予測性能評価は、Perl-speaks Nonlinear Mixed Effects Modeling Program に実装された

評価ツールを用いて実施した。予測値の平均値、90%予測区間をプロットし、実測値の中央値、5及び 95 パーセンタイルを重ね合わせた。理想的には、予測値と実測値の各パーセンタイルが完全

に重なった場合に、本モデルはデータを良好に記述し予測に適すると判定される。最終投与からの経過時間に対してプロットした VPC の結果を投与期（導入期間対維持期間）別

に Figure 5 に示す。本モデルは実測値を良好に記述している。以上より、1 次消失速度過程を含む 2-コンパートメントモデルによって、実測値を良好に記述

し得た。PK パラメータの CL、Q、V1 及び V2 は体重の時系列推移の影響を受け、CL は血漿浄化

療法／単純血漿交換療法に影響を受けた。その他に、日本人被験者、基礎療法としての IST 及び

その他の併用薬を含めエクリズマブの曝露量に影響する共変量は認められなかった。NMOSD 患


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者で用量調整の必要はない。

Figure 5: 最終母集団 PK モデルの投与期別視覚的事後予測性能評価

（Prediction-Corrected VPC）（ECU-NMO-301 試験）

Note: Top left, top right, and bottom panels show VPCs stratified by Study Day 1, Induction Phase, and Maintenance Phase,

respectively. The red solid and dashed lines represent median and 5th to 95th percentiles of the observed data. The black

solid and dashed lines represent median and 5th to 95th percentiles of the simulated data. Shaded areas represent the 90%

confidence intervals of the simulated medians (red) and 5th to 95th percentiles (blue).

Abbreviations: conc = concentration; PK = pharmacokinetic; VPC = visual predictive check.


2.2.2.2 ECU-NMO-301 試験データのモデリングにより予測した PK パラメータ

の要約

ECU-NMO-301 試験の最終母集団 PK モデルでのパラメータの個体別ベイズ推定値を Table 11に要約する。

Table 11: 最終母集団 PK モデルでの個体別ベイズ推定値の要約（ECU-NMO-301 試験）

Statistic

Summary

CL

(L/h)

V1

(L)

V2

(L)

Q

(L/h)

SS Cmax

(μg/mL)

SS Ctrough

(μg/mL)

Terminal

Half-life (h)

SS AUC

(μg × h/mL)

Accumulation

Ratio

Mean 0.00759 2.33 2.11 0.238 928 405 414a 180000 2.06

SD 0.00313 0.527 0.367 0.0638 241 152 152 57900 0.381

Median 0.00668 2.21 2.06 0.226 898 416 438 180000 2.05


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Table 11: 最終母集団 PK モデルでの個体別ベイズ推定値の要約（ECU-NMO-301 試験）（続

き）

Statistic

Summary

CL

(L/h)

V1

(L)

V2

(L)

Q

(L/h)

SS Cmax

(μg/mL)

SS Ctrough

(μg/mL)

Terminal

Half-life (h)

SS AUC

(μg × h/mL)

Accumulation

Ratio

2.5th percentile 0.00418 1.58 1.56 0.148 525 140 238 77900 1.32

97.5th

percentile

0.0154 3.40 2.90 0.382 1380 706 641 287000 2.80

Minimum 0.00362 1.56 1.49 0.138 453 92.7 202 58700 1.19

Maximum 0.0204 3.68 3.09 0.420 1530 811 765 331000 3.28

Note: Steady-state AUCSS was calculated as follows: DOSE/CLi where DOSE is the study specific maintenance dose

(1200 mg) and CLi is the individual posthoc clearance. a Terminal half-life mean was calculated as follows: (V1 + V2)/CL × ln(2).

Abbreviations: AUC = area under the concentration-time curve within 1 dosing interval; CL = clearance; Cmax = maximum

concentration; Ctrough = concentration at the end of the dosing interval; PK = pharmacokinetic; Q = intercompartmental

clearance; SS = steady state; V1 = volume of distribution in the central compartment; V2 = volume of distribution in the

peripheral compartment.


2.2.2.3 母集団 PK モデルの結論 NMOSD 患者におけるエクリズマブの濃度の時間推移及び PK 曝露量を適切に記述する最終母

集団モデルを構築した。PK パラメータの CL、Q、V1 及び V2 は体重の時系列推移の影響を受け、

CL は血漿浄化療法／単純血漿交換療法の影響を受けた。その他に、評価した共変量（日本人被

験者、地域、年齢、性別、人種、EDSS 及び IST の使用状況に基づくランダム割付けの層別因子、

及び IST 部分集団等）にエクリズマブの曝露量への影響は認められなかった。NMOSD 患者で用

量調整は不要である。NMOSD 患者における母集団 PK モデル構造及び対応する PK パラメータ値

は、gMG 患者（ECU-MG-Adult PK-PD Modeling Report Section 6.2）で確立したもの、及び aHUSと NMOSD 間の生体試料分析法の相違を補正して解析した aHUS 患者からのもの（ECU-MG-PK Variability Assessment Section 7.3）と一貫していた。なお、gMG 及び NMOSD プログラムは同一の

生体試料分析法を使用した。

2.2.3 遊離 C5 及び溶血活性の探索的解析先に Section 2 で述べたとおり、探索的解析の目的は、エクリズマブ曝露量と血清遊離 C5 濃度

の相関性及びエクリズマブ曝露量と溶血活性の相関性があるかどうかを検討することであった。

終末補体が完全阻害されるエクリズマブ濃度の閾値（116 μg/mL）は、gMG 承認申請時の難治性

gMG 患者を対象とした第 III 相試験からの母集団 PK/PD データを用いて確立されており、それを

基準としてエクリズマブ曝露量及び遊離 C5 阻害の相関性を評価した。

2.2.3.1 血清中及び CSF 中のエクリズマブ濃度に対する遊離 C5 の探索的解析 2.2.3.1.1 血清中エクリズマブ濃度に対する血清中遊離 C5

血清中遊離 C5 曝露量‐反応プロファイルを Figure 6 に示す。血清中エクリズマブ曝露量の増

加に従って、血清中遊離 C5 値は減少した。エクリズマブ濃度の閾値 116 μg/mL 以上では、全て

の血清中遊離 C5 値が 0.5 μg/mL 未満に減少し、終末補体の完全阻害を示した。血清中エクリズマ

ブ濃度が LLOQ 超～116 μg/mL 未満の範囲であるとき、血清中遊離 C5 のデータポイントがごくわ


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ずかのため、血清中遊離 C5 の PK/PD モデルを構築するためには不十分であった。 Figure 6: 血清中エクリズマブ濃度に対する血清中遊離 C5 濃度（ECU-NMO-301 試験）

Note: Vertical line at 116 μg/mL and horizontal line at 0.5 μg/mL show thresholds for serum eculizumab concentration and

serum free C5 concentration, respectively.

Abbreviation: C5 = complement component 5.


2.2.3.1.2 CSF 中エクリズマブ濃度に対する CSF 中遊離 C5 の探索的評価限られた利用可能な CSF データでは、CSF 中エクリズマブ曝露量範囲（0.7～4 μg/mL）に到達

したとき、CSF 中遊離 C5 濃度は LLOQ 3 ng/mL 未満に減少した（ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Figure 19）。

2.2.3.2 血清中エクリズマブ濃度に対する溶血活性の探索的解析

溶血活性とエクリズマブ曝露量‐反応プロファイルを Figure 7 に示す。エクリズマブ濃度の閾

値 116 μg/mL 以上では、溶血活性はほぼ全てのデータポイントで 20%未満に減少し、終末補体の

完全阻害を示した。測定におけるばらつきのため、血清中エクリズマブ濃度が 116 μg/mL 以上で

溶血活性 20%以上の値がわずかな数（合計検体数の約 1.9%）認められた。また、血清中エクリズ

マブ濃度が LLOQ 超～116 μg/mL 未満の範囲であるとき、溶血活性のデータポイントはごくわず

かのため、溶血活性の PK/PD モデルを構築するためには不十分であった。


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Figure 7: 血清中エクリズマブ濃度に対するニワトリ赤血球溶血率（ECU-NMO-301試験）

Note: Vertical line at 116 μg/mL and horizontal line at 20% hemolysis show thresholds for serum eculizumab concentration

and hemolytic activity, respectively


2.2.3.3 探索的 PD の要約概して、血清中遊離 C5 対血清中エクリズマブ濃度又は溶血活性対血清中エクリズマブ濃度の

探索的解析は、NMOSD 患者で終末補体活性が急速、完全かつ持続的に阻害されることを示した。

血清中遊離 C5 及び溶血活性の PK/PD モデル構築にはデータが不十分であった。CSF 検体が限ら

れていたものの、CSF 中遊離 C5 濃度の減少が認められ、CSF における終末補体の完全阻害が裏

付けられた。

2.2.4 有効性評価項目に対する探索的曝露量‐反応解析

2.2.4.1 主要有効性評価項目：独立評価委員会により判定された初回の治験中再

発までの期間

独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間に対する曝露量の影響の探索的

評価で、エクリズマブ投与被験者のデータを定常状態の AUC の四分位（第 1 四分位：0%～25%未満、第 2 四分位：25%～50%未満、第 3 四分位：50%～75%未満、及び第 4 四分位：75%～100%未満）に分け、プラセボ群全体と比較した。解析データセット内（エクリズマブ投与被験者 95例及びプラセボ投与被験者 47 例）で、被験者 3 例が独立評価委員会により判定された治験中再発

が 1 件以上認められ、その内訳は 2 例が第 3 曝露量四分位、1 例が第 4 曝露量四分位であった

（ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 23）。エクリズマブ曝露量四分位ごとの生存曲線は、プラセボの生存曲線からの明らかな乖離が認め

られた。独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間において顕著なエクリズ


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マブの治療効果が示され、NMOSD 患者に対するエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）での

著しい治療効果が示された（Figure 8）。いずれのエクリズマブ曝露量四分位でも明らかな生存曲

線の乖離は認められないことから、エクリズマブ投与群内でエクリズマブ曝露量の増加に伴い有

効性が高まるとのエビデンスは見られず、ほぼ全ての被験者で終末補体活性の完全阻害が達成さ

れる治療用量を使用することと矛盾が無かった。

エクリズマブを投与した日本人被験者数（N = 9）が極めて少ないため、エクリズマブ曝露量四

分位を用いた Kaplan-Meier 曲線で日本人被験者対非日本人被験者を評価することはできない。詳

細情報は Section 4.1.3 参照。 Figure 8: 独立評価委員会により判定された治験中再発が認められなかった被験者の割

合の Kaplan-Meier 曲線（ECU-NMO-301 試験）

Note: Data for Patient were excluded from the population-PK modeling due to an unusual PK profile; no posthoc

PK parameters were obtained for this patient and, therefore, data for this patient were also excluded from the efficacy

exposure-response analysis.

Abbreviations: AUCSS = area under the concentration-time curve within 1 dosing interval at steady state;

PK = pharmacokinetic; Q1 = 1st quartile; Q2 = 2nd quartile; Q3 = 3rd quartile; Q4 = 4th quartile.


2.2.4.2 選択した有効性の副次評価項目

曝露量‐反応評価で選択した副次評価項目には、独立評価委員会により判定された治験中の

ARR 並びに EDSS、mRS 及び HAI のベースラインから EOS 時の変化量が含まれた。

2.2.4.2.1 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率

エクリズマブ又はプラセボ投与被験者での独立評価委員会により判定された治験中の ARR に

対する EOS 時のエクリズマブ AUCSS を Figure 9 に示す。エクリズマブ投与では、プラセボと比


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較して独立評価委員会により判定された治験中の ARR は減少した。概して、有意なエクリズマ

ブの治療効果（Module 2.7.3.2.1.4.2.1）があったが、エクリズマブ曝露量の増加に伴い有効性が高

まるとのエビデンスは見られず、ほぼ全ての被験者で終末補体活性の完全阻害が達成される治療

用量を使用することと矛盾が無かった。

Figure 9: 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率の曝露量‐反応


Note: Solid blue line and gray shaded area represent linear regression line and 90% CI for the slope, respectively. Gray and

orange solid circles represent non-Japanese and Japanese patients respectively. Mean response for placebo at eculizumab

AUC = 0 is shown as x with square box. P-value based on linear regression.

Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; AUC = area under the concentration-time curve.


2.2.4.2.2 Expanded Disability Status Scale 概して、EDSS のベースラインから EOS 時の変化量は、プラセボ群よりもエクリズマブ群で好

ましい有効性が示された（ECU-NMO-301 CSR Section 11.4.1.2.1.2）。EDSSのベースラインからEOS時の変化量の曝露量‐反応解析ではエクリズマブ曝露量の増加に伴い有効性が高まるとのエビデ

ンスは見られず（Figure 10）、ほぼ全ての被験者で終末補体活性の完全阻害が達成される治療用量

を使用することと矛盾が無かった。


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Figure 10: Expanded Disability Status Scale の曝露量‐反応：ベースラインから EOS 時

の変化量（ECU-NMO-301 試験）

Note: Solid blue line and gray shaded area represent the linear regression line and 90% CI for the slope, respectively. Gray and



Abbreviations: AUC = area under the concentration-time curve; EDSS = Expanded Disability Status Scale.


2.2.4.2.3 Modified Rankin Scale 概して、mRS のベースラインから EOS 時の変化量は、プラセボ群よりもエクリズマブ群で好

ましい有効性が示された（ECU-NMO-301 CSR Section 11.4.1.2.1.3）。mRS のベースラインから EOS時の変化量の曝露量‐反応解析ではエクリズマブ曝露量の増加に伴い有効性が高まるとのエビデ




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Figure 11: Modified Rankin Scale の曝露量‐反応：ベースラインから EOS 時の変化量


Note: Solid blue line and gray shaded area represent the linear regression line and 90% CI for the slope, respectively. Gray and



Abbreviations: AUC = area under the concentration-time curve; mRS = Modified Rankin Scale.


2.2.4.2.4 Hauser Ambulation Index 概して、HAI のベースラインから EOS 時の変化量は、プラセボ群よりもエクリズマブ群で好ま

しい有効性が示された（ECU-NMO-301 CSR Section 11.4.1.2.1.4）。HAI のベースラインから EOS時の変化量の曝露量‐反応解析ではエクリズマブ曝露量の増加に伴い有効性が高まるとのエビデ




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Figure 12: Hauser Ambulation Index の曝露量‐反応：ベースラインから EOS 時の変化量


Note: Solid blue line and gray shaded area represent linear regression line and 90% CI for the slope, respectively. Gray and



Abbreviations: AUC = area under the concentration-time curve; HAI = Hauser Ambulation Index.

Source: ECU-NMO-Adult PK-PD Modeling Report Figure 25

2.2.5 安全性評価項目に対する探索的曝露量‐反応解析

TEAE は、エクリズマブ投与被験者（定常状態の AUC の四分位グループ別）及びプラセボ投与

被験者ごとに要約した。治験投与中に発現した AESI（Section 1.7 で定義した）を Table 12 に、エ

クリズマブ投与被験者の 5%以上に発現した TEAE を Table 13 に示す（ECU-NMO-301 CSR Table

14.3.1.2.12.3）。エクリズマブ及びプラセボ投与被験者間で発現割合は同程度であり、エクリズマ

ブ曝露量の増加に伴う安全性上の傾向は何ら認められなかった。


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Table 12: エクリズマブの AUCSSの四分位別の治験薬投与中に発現した注目すべき有害事象（ECU-NMO-301 試験）

AESI Category

Placebo

(N = 47)

Eculizumab

1st AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

2nd AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

3rd AUCSS Quartile

(N = 23)

Eculizumab

4th AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

All Patients

(N = 95)

n (%) 95% CI n (%) 95% CI n (%) n (%) n (%) 95% CI n (%) 95% CI n (%)

AUCSS (μg × h/mL)a NA 58714 - 143644 144679 - 179692 181113 - 216888 218938 - 331373 58714-331373

Patients with treatment-emergent

AESIsb

10 (21.3) 9.6-37.7 8 (33.3) 13.8-58.1 6 (25.0) 21 (22.1) 5 (21.7) 6.3-46.7 2 (8.3) 0.7-29.8 21 (22.1)

髄膜炎菌感染 0 0-0 0 0-0 0 0 (0) 0 0-0 0 0-0 0 (0)

アスペルギルス感染 0 0-0 0 0-0 0 0 (0) 0 0-0 0 0-0 0 (0)

その他の重篤な感染 6 (12.8) 4.1-27.7 4 (16.7) 3.8-40.3 3 (12.5) 11 (11.6) 5 (21.7) 6.3-46.7 1 (4.2) 0.1-23.8 11 (11.6)

敗血症 0 0-8.9 1 (4.2) 0.1-23.8 1 (4.2) 0.1-23.8 0 0-17.3 0 0-16.7 2 (2.1)

Infusion reactions 2 (4.3) 0.4-16.2 4 (16.7) 3.8-40.3 0 0-16.7 1 (4.3) 0.1-24.7 1 (4.2) 0.1-23.8 6 (6.3)

重篤な皮膚の副作用 0 0-0 0 0-0 0 0-0 0 0-0 0 0-0 0 (0)

心臓障害 1 (2.1) 0-12.8 2 (8.3) 0.7-29.8 1 (4.2) 0.1-23.8 0 0-17.3 0 0-16.7 3 (3.2)

血管浮腫 2 (4.3) 0.4-16.2 0 0-16.7 2 (8.3) 0.7-29.8 1 (4.3) 0.1-24.7 0 0-16.7 3 (3.2) a Based on the maintenance dose of 1200 mg and calculated as CL/DOSE. b Total number of patients who experienced any treatment-emergent AESI.

Abbreviations: AESI = adverse event of special interest; AUCSS = area under the concentration-time curve within 1 dosing interval at steady state; CL = clearance;

DOSE = study specific maintenance dose; NA = not applicable.

Source: ECU-NMO-Adult PK-PD Modeling Report Table 25


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Table 13: エクリズマブの AUCSS の四分位別のエクリズマブを投与した被験者の 5%以上に発現した治験薬投与中に発現した有害事象


Preferred Term

Placebo

(N = 47)

Eculizumab

1st AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

2nd AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

3rd AUCSS Quartile

(N = 23)

Eculizumab

4th AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

All Patients

(N = 95)

n (%) 95% CI n (%) 95% CI n (%) 95% CI n (%) 95% CI n (%) 95% CI n (%)

AUCSS (μg × h/mL)a NA 58714 - 143644 144679 - 179692 181113 - 216888 218938 - 331373 58714-143644

Patients with TEAEsb 40 (85.1) [69.7-94.6] 21 (87.5) [64.8-98] 18 (75.0) [50.4-91.6] 21 (91.3) [69.1-99.3] 22 (91.7) [70.2-99.3] 82 (86.3)

上気道感染 6 (12.8) [4.1-27.7] 7 (29.2) [11-54] 5 (20.8) [6-45.1] 9 (39.1) [17.6-64.2] 7 (29.2) [11-54] 28 (29.5)

頭痛 11 (23.4) [11.1-40.1] 7 (29.2) [11-54] 5 (20.8) [6-45.1] 4 (17.4) [4-41.8] 6 (25.0) [8.4-49.6] 22 (23.2)

上咽頭炎 9 (19.1) [8.1-35.3] 6 (25.0) [8.4-49.6] 3 (12.5) [2-35.2] 5 (21.7) [6.3-46.7] 6 (25.0) [8.4-49.6] 20 (21.1)

悪心 12 (25.5) [12.7-42.4] 5 (20.8) [6-45.1] 2 (8.3) [0.7-29.8] 3 (13.0) [2.1-36.5] 6 (25.0) [8.4-49.6] 16 (16.8)

下痢 7 (14.9) [5.4-30.3] 3 (12.5) [2-35.2] 3 (12.5) [2-35.2] 5 (21.7) [6.3-46.7] 4 (16.7) [3.8-40.3] 15 (15.8)

背部痛 6 (12.8) [4.1-27.7] 6 (25.0) [8.4-49.6] 4 (16.7) [3.8-40.3] 4 (17.4) [4-41.8] 0 [0-16.7] 14 (14.7)

浮動性めまい 6 (12.8) [4.1-27.7] 1 (4.2) [0.1-23.8] 3 (12.5) [2-35.2] 3 (13.0) [2.1-36.5] 7 (29.2) [11-54] 14 (14.7)

尿路感染 10 (21.3) [9.6-37.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 7 (29.2) [11-54] 2 (8.7) [0.7-30.9] 2 (8.3) [0.7-29.8] 13 (13.7)

関節痛 5 (10.6) [3-25] 2 (8.3) [0.7-29.8] 4 (16.7) [3.8-40.3] 3 (13.0) [2.1-36.5] 2 (8.3) [0.7-29.8] 11 (11.6)

咳嗽 7 (14.9) [5.4-30.3] 1 (4.2) [0.1-23.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 5 (21.7) [6.3-46.7] 4 (16.7) [3.8-40.3] 11 (11.6)

インフルエンザ 2 (4.3) [0.4-16.2] 6 (25.0) [8.4-49.6] 0 [0-16.7] 2 (8.7) [0.7-30.9] 3 (12.5) [2-35.2] 11 (11.6)

四肢痛 10 (21.3) [9.6-37.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 2 (8.3) [0.7-29.8] 4 (17.4) [4-41.8] 3 (12.5) [2-35.2] 11 (11.6)

挫傷 2 (4.3) [0.4-16.2] 1 (4.2) [0.1-23.8] 2 (8.3) [0.7-29.8] 3 (13.0) [2.1-36.5] 4 (16.7) [3.8-40.3] 10 (10.5)

咽頭炎 3 (6.4) [1-19.3] 1 (4.2) [0.1-23.8] 3 (12.5) [2-35.2] 4 (17.4) [4-41.8] 2 (8.3) [0.7-29.8] 10 (10.5)

嘔吐 8 (17.0) [6.7-32.8] 3 (12.5) [2-35.2] 0 [0-16.7] 4 (17.4) [4-41.8] 3 (12.5) [2-35.2] 10 (10.5)

気管支炎 3 (6.4) [1-19.3] 1 (4.2) [0.1-23.8] 3 (12.5) [2-35.2] 3 (13.0) [2.1-36.5] 2 (8.3) [0.7-29.8] 9 (9.5)

結膜炎 4 (8.5) [1.9-22.2] 3 (12.5) [2-35.2] 3 (12.5) [2-35.2] 2 (8.7) [0.7-30.9] 1 (4.2) [0.1-23.8] 9 (9.5)


41 / 58


（ECU-NMO-301 試験）（続き）

Preferred Term

Placebo

(N = 47)

Eculizumab

1st AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

2nd AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

3rd AUCSS Quartile

(N = 23)

Eculizumab

4th AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

All Patients

(N = 95)


便秘 3 (6.4) [1-19.3] 4 (16.7) [3.8-40.3] 2 (8.3) [0.7-29.8] 2 (8.7) [0.7-30.9] 1 (4.2) [0.1-23.8] 9 (9.5)

膀胱炎 1 (2.1) [0-12.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 2 (8.3) [0.7-29.8] 4 (17.4) [4-41.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 8 (8.4)

錯感覚 3 (6.4) [1-19.3] 4 (16.7) [3.8-40.3] 0 [0-16.7] 3 (13.0) [2.1-36.5] 1 (4.2) [0.1-23.8] 8 (8.4)

疲労 5 (10.6) [3-25] 3 (12.5) [2-35.2] 1 (4.2) [0.1-23.8] 1 (4.3) [0.1-24.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 7 (7.4)

麦粒腫 0 [0-8.9] 3 (12.5) [2-35.2] 2 (8.3) [0.7-29.8] 1 (4.3) [0.1-24.7] 1 (4.2) [0.1-23.8] 7 (7.4)

視神経脊髄炎スペクトラム障害 16 (34.0) [19.3-51.4] 1 (4.2) [0.1-23.8] 2 (8.3) [0.7-29.8] 2 (8.7) [0.7-30.9] 2 (8.3) [0.7-29.8] 7 (7.4)

口腔咽頭痛 2 (4.3) [0.4-16.2] 2 (8.3) [0.7-29.8] 0 [0-16.7] 2 (8.7) [0.7-30.9] 3 (12.5) [2-35.2] 7 (7.4)

発熱 4 (8.5) [1.9-22.2] 0 [0-16.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 2 (8.7) [0.7-30.9] 3 (12.5) [2-35.2] 7 (7.4)

上腹部痛 3 (6.4) [1-19.3] 3 (12.5) [2-35.2] 2 (8.3) [0.7-29.8] 0 [0-17.3] 1 (4.2) [0.1-23.8] 6 (6.3)

白内障 2 (4.3) [0.4-16.2] 3 (12.5) [2-35.2] 2 (8.3) [0.7-29.8] 0 [0-17.3] 1 (4.2) [0.1-23.8] 6 (6.3)

消化不良 4 (8.5) [1.9-22.2] 0 [0-16.7] 1 (4.2) [0.1-23.8] 1 (4.3) [0.1-24.7] 4 (16.7) [3.8-40.3] 6 (6.3)

不眠症 4 (8.5) [1.9-22.2] 1 (4.2) [0.1-23.8] 0 [0-16.7] 2 (8.7) [0.7-30.9] 3 (12.5) [2-35.2] 6 (6.3)

筋骨格痛 0 [0-8.9] 1 (4.2) [0.1-23.8] 0 [0-16.7] 3 (13.0) [2.1-36.5] 2 (8.3) [0.7-29.8] 6 (6.3)

筋肉痛 3 (6.4) [1-19.3] 2 (8.3) [0.7-29.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 1 (4.3) [0.1-24.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 6 (6.3)

副鼻腔炎 0 [0-8.9] 2 (8.3) [0.7-29.8] 0 [0-16.7] 2 (8.7) [0.7-30.9] 2 (8.3) [0.7-29.8] 6 (6.3)

脱毛症 2 (4.3) [0.4-16.2] 2 (8.3) [0.7-29.8] 3 (12.5) [2-35.2] 0 [0-17.3] 0 [0-16.7] 5 (5.3)

無力症 1 (2.1) [0-12.8] 0 [0-16.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 3 (13.0) [2.1-36.5] 0 [0-16.7] 5 (5.3)

蜂巣炎 1 (2.1) [0-12.8] 2 (8.3) [0.7-29.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 2 (8.7) [0.7-30.9] 0 [0-16.7] 5 (5.3)

食欲減退 1 (2.1) [0-12.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 0 [0-17.3] 3 (12.5) [2-35.2] 5 (5.3)


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（ECU-NMO-301 試験）（続き）

Preferred Term

Placebo

(N = 47)

Eculizumab

1st AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

2nd AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

3rd AUCSS Quartile

(N = 23)

Eculizumab

4th AUCSS Quartile

(N = 24)

Eculizumab

All Patients

(N = 95)


胃食道逆流性疾患 3 (6.4) [1-19.3] 2 (8.3) [0.7-29.8] 1 (4.2) [0.1-23.8] 1 (4.3) [0.1-24.7] 1 (4.2) [0.1-23.8] 5 (5.3)

白血球減少症 1 (2.1) [0-12.8] 0 [0-16.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 1 (4.3) [0.1-24.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 5 (5.3)

リンパ球減少症 0 [0-8.9] 0 [0-16.7] 1 (4.2) [0.1-23.8] 2 (8.7) [0.7-30.9] 2 (8.3) [0.7-29.8] 5 (5.3)

筋痙縮 2 (4.3) [0.4-16.2] 3 (12.5) [2-35.2] 0 [0-16.7] 1 (4.3) [0.1-24.7] 1 (4.2) [0.1-23.8] 5 (5.3)

疼痛 4 (8.5) [1.9-22.2] 2 (8.3) [0.7-29.8] 0 [0-16.7] 1 (4.3) [0.1-24.7] 2 (8.3) [0.7-29.8] 5 (5.3)

Note: Preferred terms are included in this table if they were experienced by ≥ 5% of eculizumab-treated patients in Study ECU-NMO-301 (ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.2.12.3). Preferred

terms are sorted based on descending frequency in the eculizumab group, and in the case of a tie they are sorted alphabetically. a Based on the maintenance dose of 1200 mg and calculated as CL/DOSE. b Total number of patients who experienced any TEAE that met the criterion of having an incidence of ≥ 5% in the eculizumab group.

Abbreviations: AUCSS = area under the concentration-time curve within 1 dosing interval at steady state; CL = clearance; DOSE = study specific maintenance dose; NA = not applicable;

TEAE = treatment-emergent adverse event.



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2.2.6 母集団 PK、曝露量‐反応及び用法・用量の妥当性の要約 NMOSD 患者におけるエクリズマブの濃度‐時間推移及び PK 曝露量を記述する最終母集団

モデルを構築した。

共変量の包括的評価を行った結果、検討した内因性要因又は外因性要因［日本人被験者、地

域、年齢、性別、人種、EDSS 及び IST の使用状況に基づくランダム割付けの層別因子並び

に IST 部分集団等］は、CL、Q、V1 及び V2 に影響を及ぼす時系列推移の体重並びに CL に影

響を及ぼす血漿浄化療法／単純血漿交換療法を除き、いずれもエクリズマブの PK に臨床的

に意味のある影響を与えないことが明らかとなった。NMOSD 患者で用量調整は不要と考え

られる。

ECU-NMO-301 試験のほぼ全てのエクリズマブ投与被験者において、全ての来院時の血清中

エクリズマブのトラフ濃度の時点で終末補体の急速、完全かつ持続的な阻害が達成された

（88.4%は血清中エクリズマブ濃度が 116 μg/mL超、95.8%は血清中遊離C5が 0.5 μg/mL未満、

92.6%は溶血活性が 20%未満）。

独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間において有意なエクリズマ

ブの治療効果が示されたが、エクリズマブ曝露量の増加に伴い有効性が高まるとのエビデン

スは見られず、ほぼ全ての被験者で終末補体活性の完全阻害が達成される治療用量を使用す

ることと矛盾は無かった。

独立評価委員会により判定された治験中の ARR では、有意なエクリズマブ治療効果が認め

られた。一方で、EDSS、mRS、及び HAI のベースラインから EOS 時の変化量ではプラセボ

群よりエクリズマブ群で好ましい有効性を示した（Module 2.7.3.2.1.4.2）。これらの有効性副

次評価項目の曝露量‐反応解析ではエクリズマブ曝露量の増加に伴い有効性が高まるとの

エビデンスは見られず、ほぼ全ての被験者で終末補体活性の完全阻害が達成される治療用量

を使用することと矛盾は無かった。

有害事象の発現割合について、エクリズマブ群とプラセボ群の間に意味のある差は認められ

ず（Module 2.7.4.2）、エクリズマブ曝露量の増加に伴う安全性上の傾向は何ら認められなか

った。

以上から、探索的な曝露量‐反応併合解析並びに関連するPKモデリング及びPK/PD解析により、

ECU-NMO-301 試験で用いたエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）で、ほぼ全ての NMOSD被験者において急速、完全かつ持続的に終末補体は阻害されることが明らかになった。エクリズ

マブの用法・用量（900/1200 mg）で有効性が認められ、安全性は許容可能であったことから、本

患者集団に対する用法・用量（900/1200 mg）のベネフィット‐リスクバランスが好ましいことが

支持された。入手可能な全てのデータに基づき、ECU-NMO-301 試験で検討されたエクリズマブ

の用法・用量（900/1200 mg）を成人NMOSD患者の治療薬として申請予定の用法・用量（900/1200 mg）とすることは、合理的であり、臨床的に適切である。


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3 全試験を通しての結果の比較と解析この臨床薬理試験の要約では 1 試験（ECU-NMO-301 試験）のデータを使用したため、該当しな

い。


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4 特別な試験 4.1 日本人被験者（民族）の PK/PD 解析

ICH-E5 ガイドライン［ICH-E5 （R1）：外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要

因についての指針、1998 年］に従って評価すると、エクリズマブの PK/PD 特性は、民族的要因

による影響を受けにくいことが示された。母集団 PK/PD 解析では日本人被験者に特に注目した。

ECU-NMO-301 試験におけるエクリズマブ投与被験者及び全ての被験者の人種の分布を

Table 14 に示す。約 10%の被験者が日本人（日本の治験実施医療機関に組入れた日本人）であっ

た。

Table 14: 解析データセットに含めた人種の要約（ECU-NMO-301 試験）

Race

All Patients (N = 143) Eculizumab-Treated (N = 96)

n Percent n Percent

White 70 49.0% 46 47.9%

Asian 52 36.4% 37 38.5%

Asian: Japanese 14 9.8% 9 9.4%

Asian: non-Japanese 38 26.6% 28 29.2%

Black or African American 17 11.9% 9 9.4%

American Indian or Alaska Native 1 0.7% 1 1.0%

Other 1 0.7% 1 1.0%

Unknown 2 1.4% 2 2.1%

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.1.1

エクリズマブを投与した日本人被験者 9 例では、エクリズマブを投与した非日本人被験者より

も体重が軽い傾向があり、BMI が低かった（Table 15）。それ以外の人口統計学的及びベースライ

ン特性は両集団で類似していた。

Table 15: エクリズマブを投与した日本人被験者及び非日本人被験者の人口統計学的及

びベースライン特性の要約（ECU-NMO-301 試験）

Parameter

Category

Statistic Japanese

Eculizumab-treated

Patients (N = 9)

Non-Japanese

Eculizumab-treated

Patients (N = 87)

Age at first dose (years) Mean (SD) 46.8 (14.23) 43.6 (13.27)

Median 47.0 42.0

Min, max 25, 67 19, 70

Sex

Male n (%) 1 (11.1) 7 (8.0)

Female n (%) 8 (88.9) 80 (92.0)

Body weight (kg) Mean (SD) 54.48 (15.932) 69.83 (20.173)

Median 47.80 64.90

Min, max 38.1, 85.5 37.4, 127.9


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Table 15: エクリズマブを投与した日本人被験者及び非日本人被験者の人口統計学的及びベ

ースライン特性の要約（ECU-NMO-301 試験）（続き）

Parameter

Category

Statistic Japanese

Eculizumab-treated

Patients (N = 9)

Non-Japanese

Eculizumab-treated

Patients (N = 87)

Body mass index (kg/m2) Mean (SD) 22.10 (6.748) 26.17 (6.961)

Median 19.37 25.12

Min, max 15.4, 37.5 15.6, 49.0

Abbreviations: Max = maximum; min = minimum; SD = standard deviation.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.1.3.j

4.1.1 日本人被験者及び非日本人被験者の PK 結果 ECU-NMO-301 試験におけるエクリズマブを投与した日本人被験者 9 例及び非日本人被験者 86

例の PK パラメータの要約を Table 16 に示す。ECU-NMO-301 試験の日本人、非日本人及び全ての

エクリズマブ投与被験者で体重を標準化してシミュレートしたposthoc曝露量をFigure 13に示す。

曝露量の分布は 3 集団で幅広く重複しており、エクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）を用い

た同じ体重の日本人被験者及び非日本人被験者間では曝露量に差がないことが確認された。


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Table 16: 日本人被験者及び非日本人被験者の PK パラメータ（ECU-NMO-301 試験）

Parameter Set Japanese Patients (N = 9) Non-Japanese Patients (N = 86)

Parameter Median 5P 25P 75P 95P Median 5P 25P 75P 95P

Original (uncorrected) parameters:

CL (L/h) 0.0055 0.0039 0.0046 0.0061 0.008 0.0068 0.0045 0.0057 0.0084 0.0142

V1 (L) 1.91 1.59 1.65 2.05 2.7 2.23 1.65 1.98 2.73 3.39

V2 (L) 1.72 1.53 1.66 2.06 2.33 2.06 1.64 1.87 2.4 2.75

Q (L/h) 0.172 0.144 0.163 0.226 0.275 0.227 0.161 0.195 0.286 0.351

Terminal half-life (h) 478 401 419 518 572 431 268 370 494 604

SS Cmax (μg/mL) 1120 776 1070 1230 1478 882 537 742 1098 1258

SS Ctrough (μg/mL) 497 343 430 613 747 389 156 304 483 631

AUCSS (μg*h/mL) 216888 152372 198121 259252 312275 176216 84529 142807 210210 266040

Weight-normalized (body weight exponent-corrected) parameters

SS Cmax (μg/mL) 847 743 825 881 984 852 652 760 952 1098

SS Ctrough (μg/mL) 411 314 352 419 477 357 195 298 443 539

AUCSS (μg*h/mL) 173926 142773 153394 181773 200976 160214 106588 137734 188600 228413

Abbreviations: 5P, 25P, 75P, and 95P = 5th, 25th, 75th and 95th percentiles, respectively; AUCSS = area under the concentration-time curve for 1 dosing interval at steady state; CL = clearance;

Cmax = maximum concentration; Ctrough = concentration at the end of the dosing interval; PK = pharmacokinetic; Q = intercompartmental clearance; V1 = central volume of distribution;

V2 = peripheral volume of distribution.



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Figure 13: 最終母集団 PK モデルに基づく日本人被験者及び非日本人被験者の体重で標準

化した定常状態の曝露量の推定値

Abbreviation: AUC = area under the concentration-time curve for 1 dosing interval; Cmax = maximum concentration;

Ctrough = concentration at the end of the dosing interval; PK = pharmacokinetic; SS = steady state.

Source: ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Section 9.5.10

4.1.2 日本人被験者及び非日本人被験者の PD の結果 ECU-NMO-301 試験の血清中遊離 C5 濃度（Figure 14）及び溶血活性（Figure 15）は、日本人被

験者及び非日本人被験者間でデータが一貫していた。


49 / 58

Figure 14: エクリズマブ投与被験者における日本人及び非日本人集団別の血清中エクリ

ズマブのトラフ時の血清中遊離 C5 濃度推移（ECU-NMO-301 試験）

Note: Numbers shown beneath each box plot represent the number of free C5 samples for the given timepoint. Only data from

scheduled visits are included. Serum free C5 concentrations < LLOQ (0.0274 μg/mL) from samples post the first dose of


( and ) were excluded because the reported serum eculizumab concentrations were > LLOQ. No serum

free C5 data were available for Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement.



hinge to the smallest value at most 1.5 × IQR of the hinge. Outlying points are not shown. Free C5 below 0.5 μg/mL (line)

suggests complete terminal complement inhibition.


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Abbreviation: C5 = complement component 5; IQR = interquartile range, which is the distance between the first and third

quartiles; LLOQ = lower limit of quantitation


Figure 15: エクリズマブ投与被験者における日本人及び非日本人集団別の血清中エクリ

ズマブのトラフ時のニワトリ赤血球溶血率推移（ECU-NMO-301 試験）

Note: Numbers shown beneath each box plot represent the number of hemolysis samples for the given timepoint. Only data

from scheduled visits are included. Study Day 1 trough (predose) data for 2 patients ( and ) were

excluded because the reported eculizumab concentrations were > LLOQ. No hemolysis data were available for

Patient (with adjudicated On-trial Relapse) per local protocol requirement.




51 / 58

hinge to the smallest value at most 1.5 × IQR of the hinge. Outlying points are not shown. Hemolysis values above 20%

suggest incomplete inhibition of hemolysis.

Abbreviations: IQR = interquartile range, which is the distance between the first and third quartiles; LLOQ = lower limit of

quantitation.


4.1.3 PD 及び有効性の探索的曝露量‐反応解析 PD 及び有効性の曝露量‐反応関係性［PK 対遊離 C5 濃度（Figure 6）、PK 対溶血活性（Figure 7）、

及び PK 対有効性の副次評価項目（Figure 9～Figure 12）］は日本人被験者及び非日本人被験者間

で類似していた。有効性の主要評価項目である独立評価委員会により判定された初回の治験中再

発までの期間は、エクリズマブを投与した日本人被験者 9 例中 1 例（被験者、最高曝露

量四分位）で Day 98 に独立評価委員会により判定された治験中再発が認められ、エクリズマブを

投与した非日本人被験者（N = 2、Day 18 及び Day 338）で認められた独立評価委員会により判定

された治験中再発の低い割合と一致した（Module 2.7.6.1.2.1.1.2、ECU-NMO-301 CSR Section 11.4.1.1.4）。一方で、プラセボを投与した日本人被験者 5 例中 2 例（被験者は Day 54 及

び被験者は Day 72）に、いずれも独立評価委員会により判定された治験中再発が認めら

れ、プラセボを投与した非日本人被験者（42 例中 18 例の被験者）の発現割合と一致した（Module 2.7.6.1.2.1.1.2、ECU-NMO-301 CSR Section 11.4.1.1.4）。

4.2 抗薬物抗体抗薬物抗体及び NAb の産生により、モノクローナル抗体薬のクリアランスが上昇又は低下する

可能性があり、最大の影響としては、薬剤のピーク血清中濃度や半減期が影響を受ける可能性が

ある。また、基礎疾患の状態により、患者の免疫系の ADA 産生能が影響を受ける可能性がある。

このため、ECU-NMO-301 試験では、ADA 及び NAb の産生を注意深く観察した（ADA 評価用検

体の採取時期は Table 1 参照）。ECU-NMO-301 試験では合計 2 検体が一過性の ADA 陽性で、NAb陽性検体はなかった。ADA 陽性であった 2検体は、2 例のエクリズマブ投与被験者（日本人被験

者 1 例及び非日本人被験者 1 例、いずれの被験者も1 時点において）で認められた（Table 17）。これらの 2 例の被験者それぞれの PK、PD 及び有効性データを統合して Figure 16 に示す。

これらの ADA 陽性の 2 検体の抗体力価は低く、NMOSD 患者におけるエクリズマブの母集団

PK 解析、PK/PD 解析及び有効性に影響を及ぼさなかった。これらの低い陽性抗体力価の結果は、

おそらく、検体のマトリックスの生物学的変動を反映したものであると説明される。この変動は、

通常、検査のカットオフ値算出に用いたデータから除外される。本剤の ADA 検査は、最新の社

内基準及び規制に準拠しており、スクリーニング分析及び確認分析の両ステップで保守的なカッ

トオフ値を設定している。本法では、生物学的外れ値及び統計学的な外れ値はいずれもカットオ

フ値算出に用いたデータから除外されるため、偽陽性判定は避けられない。

このことは、PNH 患者を対象とした試験、aHUS 患者を対象とした試験及び gMG 患者を対象

とした試験で ADA 及び NAb の陽性率が極めて低かったことと一致した［ソリリス欧州製品概要

（EUPI）、添付文書（JPI）及び米国添付文書（USPI）］。 Table 17: ADA 陽性の結果（ECU-NMO-301 試験）

Patient ID Treatment Visit ADA Resulta ADA Titerb NAb Resultc

Eculizumab Week 132 Positive 11.5 Negative

Eculizumab Week 120 Positive 7.46 Negative


52 / 58

a Cutoff point for ADA confirmative assay was established at 47.2% inhibition. b Titer value of the sample was defined as the titer value at which the sample titration curve is equivalent to the plate screening

cut-point (1.23 × negative control), using linear interpolation between the sample dilution curve points directly above and

below the cut point. c Samples with inhibition less than the cut point (0.829) were determined to be NAb negative and samples with inhibition

equal to or greater than the cut point inhibition were determined to be positive for NAb.

Abbreviations: ADA = antidrug antibodies; ID = identification; NAb = neutralizing antibody.



53 / 58

Figure 16: ADA 陽性結果及び定量可能な ADA 抗体力価を有するエクリズマブ被験者の統

合プロット

300600900

1200 Dose Eculizumab (mg)

10

100

1000116 μg/mL

Eculizumab (μg/mL)11.5

050

100150200

20 %

Hemolysis (%)

0.010.1

110

100

0.5 μg/mL

Free C5 (μg/mL)

Negative<=1000

10000>=100000 Anti aquaporin 4 antibody titer

02468 EDSS

01234 Modified Rankin Scale

02468 Hauser Ambulation Index

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 132 156 180 204

Time (weeks)

ID Historical relapse rate 1.89, adjudicated on-trial relapse rate 0, on-trial relapse rate 0,

Eculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), FemaleEculizumab arm, 32 years, 54.2 kg, Asian (Non-Japanese), Female


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Figure 16: ADA 陽性結果及び定量可能な ADA 抗体力価を有するエクリズマブ被験者の統

合プロット（続き）

Note: Red marker indicates a positive ADA titer for the associated eculizumab concentration sample. Symbol “x” indicates

concentration < LLOQ. Serum eculizumab concentrations below the LLOQ (9.38 μg/mL) from samples post the first dose

of eculizumab were analyzed as 0.5 × LLOQ μg/mL. Serum free C5 concentrations below the LLOQ (0.0274 μg/mL) from

samples post the first dose of eculizumab were analyzed as 0.5 × LLOQ μg/mL.

Abbreviations: ADA = antidrug antibody; C5 = complement component 5; EDSS = Expanded Disability Status Scale;

ID = identification (for the patient in Study ECU-NMO-301); LLOQ = lower limit of quantitation.


300600900

1200 Dose Eculizumab (mg)

10

100

1000116 μg/mL

Eculizumab (μg/mL)7.46

050

100150200

20 %

Hemolysis (%)

0.010.1

110

100

0.5 μg/mL

Free C5 (μg/mL)

Negative<=1000

10000>=100000 Anti aquaporin 4 antibody titer

02468 EDSS

01234 Modified Rankin Scale

02468 Hauser Ambulation Index

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 132 156 180 204

Time (weeks)

IDHistorical relapse rate 2.88, adjudicated on-trial relapse rate 0, on-trial relapse rate 0,

Eculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), MaleEculizumab arm, 51 years, 71.8 kg, Asian (Japanese), Male


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5 考察及び結論 NMOSD におけるエクリズマブの臨床薬理試験プログラムの最終目的は、1）NMOSD 患者での

PK/PD の特性を評価し、エクリズマブの PK 又は PK/PD に対して臨床的に意味のある影響を与え

る内因性又は外因性要因を特定すること、2）予定される用法・用量（900/1200 mg、900 mg を週

1 回の間隔で合計 4 回点滴静注し、その 1 週間後から 1 回 1200 mg を 2 週に 1 回の間隔で点滴静

注する）でのエクリズマブの有効性及び安全性を裏付ける PK/PD のエビデンスを明らかにするこ

と、及び 3）エクリズマブ投与による ADA 及び NAb の産生並びにそれらの産生の臨床的意義を

評価することであった。

上記目的を達成するために、母集団 PK 解析、探索的 PK/PD 解析（薬理作用の標的として血清

中遊離 C5 及び薬理作用の指標としての cRBC の溶血活性、並びにエクリズマブの CSF 中への移

行の評価として CSF 中エクリズマブ及び遊離 C5 濃度）、有効性及び安全性に関する曝露量‐反応

データの探索的解析、並びに ADA/NAb の測定及び解析を実施した。なお、PK モデルパラメータは NMOSD 患者及び gMG 患者で類似している。NMOSD 患者集団、

gMG患者集団ともに、最終母集団 PKモデルは 1次消失速度の 2-コンパートメントモデルで、CL、Q、V1 及び V2 に体重の影響が示され、CL に対する血漿浄化療法／単純血漿交換療法の影響が示

された。70 kg の人の典型的な CL 値及びエクリズマブの終末相消失半減期は、NMOSD 患者及び

gMG患者間でほぼ同じである（ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 12及び ECU-MG Adult PK-PD Modeling Report Table 18）。エクリズマブ濃度測定で異なる PK 分析法を使用したた

め、aHUS 患者及び PNH 患者との母集団 PK モデルとの直接比較はされなかった。aHUS 及び PNHプログラムで使用した PK 分析法は、後に修正し、gMG 及び NMOSD プログラムで使用した。分

析差を補正したとき、適応症間で PK は一致した（ECU-MG PK Variability Assessment Section 7.3）。ほぼ全ての NMOSD 被験者で、完全溶血阻害（20%未満）されるエクリズマブ濃度の閾値

116 μg/mL を超えており、gMG 患者集団と類似していた。この閾値は、以前、ECU-MG-301 試験

の PK/PD データ及び PK/PD モデルを用いたシミュレーションの結果により特定した（ECU-MG Adult PK-PD Modeling Report Section 6.8.1）。PK が類似している結果として、ほぼ全ての NMOSD患者、gMG 患者又は aHUS 患者において、同一のエクリズマブ用法・用量（900/1200 mg）を用

いて終末補体を急速、完全かつ持続的に阻害させることができた。

全体の結論を次に示す。

NMOSD 患者における、エクリズマブの IV 投与後の PK を記述する最終母集団モデルを構築

した。gMG 及び aHUS 試験の結果と一貫し、体重及び血漿浄化療法／単純血漿交換療法を除

き NMOSD 患者のエクリズマブ PK に顕著な影響を及ぼす共変量（日本人患者、地域、年齢、

性別、人種、EDSS 及び IST の使用状況に基づくランダム割付けの層別因子及び IST 部分集

団等）は認められなかった。NMOSD 患者で用量調整は不要と考えられる。

初回投与の点滴終了時に、ほぼ全ての被験者で終末補体は完全阻害され（0.5 μg/mL 未満の遊

離 C5 又は 20%未満の溶血活性）、投与期間全体を通して維持された。この結果は gMG 患者

を対象とした第 III 相試験の結果と一致した。

有意なエクリズマブの治療効果が、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発まで

の期間（有効性の主要評価項目）及び独立評価委員会により判定された治験中の ARR（順位

1 位の有効性の副次評価項目）で認められ、その他の有効性の副次評価項目でプラセボ群よ

りエクリズマブ群で良好な有効性が認められた（Module 2.7.3.2.1.4.2）。エクリズマブ曝露量

の増加に伴い有効性が高まるとのエビデンスは見られず、ほぼ全ての被験者で終末補体活性


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の完全阻害が達成される治療用量を使用することと矛盾が無かった。

治験薬投与中に発現した AESI 及び TEAE は（エクリズマブ投与被験者の 5%以上で発現）、

曝露量四分位間で違いはなかった。したがって、エクリズマブの低曝露量及び高曝露量での

安全性は類似していた。

PK、PD 及び有効性の曝露量‐反応解析におけるエクリズマブ投与の反応は、日本人被験者

及び非日本人被験者で同様であった。

観察された免疫原性データ（一過性の低い抗体力価の 2 件の ADA 陽性検体及び 0 件の NAb陽性検体）は、エクリズマブの PNH 患者を対象とした試験、aHUS 患者を対象とした試験及

び gMG を対象とした試験で ADA 及び NAb の陽性率が極めて低かったことと一致した（ソ

リリス EUPI、JPI 及び USPI）。ECU-NMO-301 試験から得られた PK、PD、有効性及び安全性のデータ全体を踏まえると、成

人 NMOSD 患者を対象とした本申請のエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）は合理的であり、

定量モデルに基づく定量的な曝露量‐反応解析によって十分に裏付けられたものである。また、

本解析により、NMOSD 患者で良好なベネフィット‐リスクバランスを維持する際に、特別な集

団でのエクリズマブの用量調整は不要であることが確認された。


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6 付録 Appendix 1: 臨床薬理試験の要約（ECU-NMO-301 試験）

Study Objective Study Design

Number of Patients (M/F);

Population; Age: Mean

(Range)

Eculizumab Dosing Regimen

Relevant PK Parameters

Statistic CL

(L/h) V1 (L)

V2 (L)

Q (L/h)

SS Cmax (μg/mL)

SS Ctrough (μg/mL)

Terminal Half-Lifea

(h) SS AUC

(μg×h/mL) Primary: To assess the efficacy of eculizumab treatment, as compared with placebo, in patients with relapsing NMOSD based on time to first relapse and relapse risk reduction. Secondary: To characterize the overall safety and tolerability of eculizumab compared with placebo in patients with relapsing NMOSD To evaluate the efficacy of eculizumab compared with placebo by additional efficacy measures including: ARR Disease-related disability Neurologic function QoL To describe the PK and PD of eculizumab in patients with relapsing NMOSD

Phase 3, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicenter, time-to-event study to evaluate the safety and efficacy of eculizumab in patients with relapsing NMOSD

Total: 143 (13/130)

[eculizumab: 96 (8/88);

placebo: 47 (5/42)];

Japanese and non-Japanese patients with

relapsing NMOSD;

44.3 y (19 - 75)

900/1200 mg IV: 900-mg dose ofeculizumabonce weekly for4 weeksfollowed by1200-mg doseof eculizumab1 week laterand then onceevery 2 weeksthereafter

Mean (SD) 0.00759 (0.00313)

2.33 (0.527)

2.11 (0.367)

0.238 (0.0638)

928 (241)

405 (152)

414 (103)

180000 (57900)

Median [2.5th, 97.5th Percentile]

0.00668 [0.00418, 0.0154]

2.21 [1.58, 3.40]

2.06 [1.56, 2.90]

0.226 [0.148, 0.382]

898 [525, 1380]

416 [140, 706]

438 [238, 641]

180000 [77900, 287000]

(Minimum - Maximum) (0.00362 - 0.0204)

(1.56 - 3.68)

(1.49 - 3.09)

(0.138 - 0.42)

(453 - 1530)

(92.7 - 811)

(202 - 765)

(58700 - 331000)


58 / 58

Note: Lot numbers for eculizumab in Study ECU-NMO-301 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , and .

a Terminal half-life mean was calculated as a harmonic mean. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; AUC = area under the concentration-time curve within 1 dosing interval; CL = clearance; Cmax = maximum concentration; Ctrough = concentration at the end of the dosing

interval; F = female; IV = intravenous; M = male; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PD = pharmacodynamics; PK = pharmacokinetic; Q = intercompartmental clearance; QoL = quality of life;; SS = steady state; V1 = volume of distribution in the central compartment; V2 = volume of distribution in the peripheral compartment; y = years.

Source: ECU-NMO-301 CSR Synopsis and Table 17; ECU-NMO-301 Adult PK-PD Modeling Report Table 12

2.7.3 臨床的有効性の概要エクリズマブ - NMOSD

1 / 73

TABLE OF CONTENTS

略号一覧表 ..................................................................................................................................................... 5 2.7.3 臨床的有効性の概要 ......................................................................................................................... 7 1 背景および概観 ................................................................................................................................. 8 1.1 視神経脊髄炎スペクトラム障害の概観 ..................................................................................... 8 1.2 製品開発の根拠 ............................................................................................................................. 8 1.2.1 視神経脊髄炎スペクトラム障害における補体の活性化 ..................................................... 8 1.2.2 エクリズマブによる終末補体活性の阻害 ............................................................................. 9 1.2.3 アンメット・メディカル・ニーズ ....................................................................................... 10 1.3 エクリズマブの NMOSD における臨床開発プログラム ...................................................... 10 1.3.1 規制当局との経緯 ................................................................................................................... 13 1.3.1.1 EMA との折衝 ..................................................................................................................... 13 1.3.1.2 FDA との折衝 ...................................................................................................................... 13 1.3.1.3 ピボタル試験 ECU-NMO-301 試験のその後の変更 ....................................................... 14 1.3.1.4 ECU-NMO-301 試験の終了 ................................................................................................ 14 1.3.2 評価項目及び評価ツールの妥当性 ....................................................................................... 14 1.3.2.1 再発 ....................................................................................................................................... 15 1.3.2.2 疾患関連障害 ....................................................................................................................... 16 1.3.2.3 神経学的機能 ....................................................................................................................... 17 1.3.2.4 クオリティオブライフ ....................................................................................................... 17 1.3.3 臨床試験 ................................................................................................................................... 20 1.3.3.1 ECU-NMO-301 試験 ............................................................................................................ 20 1.3.3.2 ECU-NMO-302 試験 ............................................................................................................ 24 2 個々の試験結果の要約 ................................................................................................................... 27 2.1 ECU-NMO-301 試験 .................................................................................................................... 27 2.1.1 被験者の内訳 ........................................................................................................................... 27 2.1.2 人口統計学的特性 ................................................................................................................... 28 2.1.3 NMOSD 病歴及びベースライン特性 ................................................................................... 28 2.1.4 有効性の結果 ........................................................................................................................... 32 2.1.4.1 主要評価項目 ....................................................................................................................... 32 2.1.4.2 有効性に関する副次項目 ................................................................................................... 38 2.1.4.3 有効性に関するその他の評価項目 ................................................................................... 50 2.1.5 ECU-NMO-301 試験の有効性のまとめ ................................................................................ 51 2.2 ECU-NMO-302 試験 .................................................................................................................... 52 2.2.1 被験者の内訳 ........................................................................................................................... 52 2.2.2 併用免疫抑制療法の変更 ....................................................................................................... 52 2.2.3 有効性の結果 ........................................................................................................................... 52 2.2.3.1 有効性に関する主要評価項目 ........................................................................................... 52 2.2.3.2 有効性の副次評価項目 ....................................................................................................... 57 2.2.4 ECU-NMO-302 試験の有効性に関する中間結果のまとめ ................................................ 61


2 / 73

2.3 有効性のまとめ ........................................................................................................................... 61 3 全試験を通しての結果の比較と解析 ........................................................................................... 63 3.1 第 III 試験の結果の比較検討 ..................................................................................................... 63 3.2 部分集団における結果の比較 ................................................................................................... 63 3.2.1 部分集団における再発の解析 ............................................................................................... 64 3.2.2 日本人部分集団の解析 ........................................................................................................... 66 3.2.2.1 ECU-NMO-301 試験 ............................................................................................................ 66 3.2.2.2 ECU-NMO-302 試験 ............................................................................................................ 67 3.2.2.3 結論 ....................................................................................................................................... 70 4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ................................................................................... 70 4.1 臨床薬理試験 ............................................................................................................................... 70 4.2 重要な薬物動態評価項目及び薬力学評価項目 ....................................................................... 70 4.3 NMOSD 患者における投与方法に関連する臨床薬理試験結果 ........................................... 70 4.4 推奨用法・用量の要約 ............................................................................................................... 72 5 効果の持続、耐薬性 ....................................................................................................................... 73 5.1 追跡調査期間 ............................................................................................................................... 73 5.2 効果の持続性 ............................................................................................................................... 73

LIST OF TABLES

Table 1: 視神経脊髄炎スペクトラム障害を対象としたエクリズマブの終了及び継続中

臨床試験 ............................................................................................................................ 11 Table 2: エクリズマブ NMOSD 臨床開発プログラムで用いた主要な評価ツール ............... 18 Table 3: ECU-NMO-301 試験 - 有効性に関する統計解析 ........................................................ 22 Table 4: 被験者の内訳 - ランダム割付けされた全被験者（ECU-NMO-301 試験） ............ 27 Table 5: 人口統計学的特性 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ........................ 28 Table 6: NMOSD 病歴 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................ 29 Table 7: NMOSD 再発歴 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ............................ 30 Table 8: NMOSD のベースライン特性 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） .... 31 Table 9: ベースライン時の支持療法として免疫抑制療法使用状況による部分集団の内

訳 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） .................................................... 32 Table 10: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 - 最大の解

析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ............................................................................. 34 Table 11: 治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間 - 最大の解析

対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................. 36 Table 12: 独立評価委員会により判定された治験中年間再発率 - 最大の解析対象集団

（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................................. 38 Table 13: 被験者ごとの治験中再発の重症度 - 治験中再発が認められた被験者による

最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ............................................................. 50 Table 14: 治験中再発による入院及び治療 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

............................................................................................................................................ 50


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Table 15: 治験担当医師により判定された治験中の年間再発率 - 継続試験の最大の解

析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ............................................................................. 53 Table 16: 治験担当医師により判定された治験中の年間再発率 - 継続試験の最大の解

析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ............................................................................. 54 Table 17: 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率 - 継続試験の最大の

解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ......................................................................... 55 Table 18: 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率の要約 - 継続試験の

最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ............................................................. 56 Table 19: 治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間 - 継続試験の

最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ............................................................. 56 Table 20: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 - 継続試験

の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ......................................................... 57 Table 21: ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験で認められた治験中再発 ................. 63 Table 22: 被験者の内訳 - 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団） ....................... 66 Table 23: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 - 日本人集

団及び全体集団（最大の解析対象集団） .................................................................... 67 Table 24: 被験者の内訳 - 日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

............................................................................................................................................ 67 Table 25: ECU-NMO-302 試験における治験担当医師により判定された治験中の年間再

発率 - 日本人集団及び全体集団（継続試験の最大の解析対象集団） ................... 69

LIST OF FIGURES

Figure 1: NMOSD の免疫病原性における補体の役割 .................................................................. 9 Figure 2: ECU-NMO-301 試験のデザイン ..................................................................................... 21 Figure 3: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の

Kaplan-Meier Survival Estimates - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ... 33 Figure 4: 治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間の Kaplan-Meier

Survival Estimates - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） .......................... 35 Figure 5: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間及び治験担当

医師により判定された初回の治験中再発までの期間に対して実施された全て

の感度分析（ECU-NMO-301 試験） ............................................................................. 37 Figure 6: 投与群別治験終了時における EDSS スコアのベースラインからの変化量 - 最

大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................. 39 Figure 7: 投与群別EDSSスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95%

CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モデルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................. 41

Figure 8: 投与群別治験終了時における mRS スコアのベースラインからの変化量 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................. 42

Figure 9: 投与群別 mRS スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95%


4 / 73

CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モデルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................. 43

Figure 10: 投与群別治験終了時における HAI スコアのベースラインからの変化量 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................. 44

Figure 11: 投与群別 HAI スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モデルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................. 45

Figure 12: 投与群別治験終了時におけるEQ-5D VASスコアのベースラインからの変化量 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） .......................................................... 46

Figure 13: 投与群別治験終了時における EQ-5D Index スコアのベースラインからの変化

量 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） .................................................... 47 Figure 14: 投与群別 EQ-5D VAS スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及

び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モデルを用いた感度分

析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） .................................................... 48 Figure 15: 投与群別 EQ-5D Index スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値

及び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モデルを用いた感度

分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................ 49 Figure 16: ECU-NMO-302 試験で治験担当医師により判定された治験中の年間再発率の

箱ひげ図 - 継続試験の最大の解析対象集団 ............................................................... 53 Figure 17: 被験者ごとの治験担当医師により判定された治験中の年間再発率

（ECU-NMO-302 試験） ................................................................................................. 54 Figure 18: EDSS スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 - 継続試験

の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ......................................................... 58 Figure 19: mRSスコアのECU-NMO-301試験のベースラインからの変化量 - 継続試験の

最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ............................................................. 58 Figure 20: HAI スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 -

ECU-NMO-301 試験でベースライン時に歩行に異常が認められた被験者によ

る継続試験の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ..................................... 59 Figure 21: EQ-5D VASスコアのECU-NMO-301試験のベースラインからの変化量 - 継続

試験の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ................................................. 60 Figure 22: EQ-5D Index スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 - 継

続試験の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） ............................................. 61 Figure 23: ベースライン時の IST 未使用集団における独立評価委員会により判定された

初回の治験中再発までの期間の Kaplan Meier Survival Estimates - 最大の解析

対象集団（ECU-NMO-301 試験） ................................................................................. 65


5 / 73


ADA antidrug antibody 抗薬物抗体

aHUS atypical hemolytic-uremic syndrome 非典型溶血性尿毒症症候群

ANCOVA analysis of covariance 共分散分析

AQP4 aquaporin 4 アクアポリン 4

ARR annualized relapse rate 年間再発率

AZA azathioprine アザチオプリン

BMI body mass index ボディ・マス・インデックス


CHMP Committee for Medicinal Products for Human use

欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会




EDSS Expanded Disability Status Scale －

EOS end of study 治験終了

EQ-5D European Quality of Life 5-dimension questionnaire

－

FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団

FS functional system 機能別障害度


HAI Hauser Ambulation Index －

IgG immunoglobulin G 免疫グロブリン G

IND Investigational New Drug Application 新医薬品臨床試験

IST immunosuppressant therapy 免疫抑制療法


KFS Kurtzke functional system －

Max maximum 最大（値）

MMF mycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル

Min minimum 最小（値）

mRS Modified Rankin Scale －

NAb neutralizing antibody 中和抗体

NMO neuromyelitis optica 視神経脊髄炎


OSIS Optic Spinal Impairment Score －

PD pharmacodynamic(s) 薬力学

PK pharmacokinetic(s) 薬物動態



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略語・用語内容（英語）内容（日本語）

PPS Per Protocol Set 治験実施計画書に適合した対象集団

PY patient years 患者年

RAC Relapse Adjudication Committee 独立再発評価委員会

SAP statistical analysis plan 統計解析計画書

SAWP Scientific Advice Working Party －

SPA Special Protocol Assessment －

TEAE treatment-emergent adverse event 治験薬投与中に発現した有害事象

VA visual acuity 視力

VAS visual analogue scale 視覚アナログスケール


7 / 73

2.7.3 臨床的有効性の概要エクリズマブ（ソリリス®）の有効性を視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）を有する患

者を対象とした第 III 相試験 2 試験（終了した 1 試験及び継続中の 1 試験）で評価した。ピボタ

ル試験である ECU-NMO-301 試験の有効性の目的は、独立評価委員会により判定された初回の治

験中再発までの期間及び再発リスク低下に基づき、エクリズマブ投与の有効性をプラセボと比較

して評価することであった。さらに、独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率

（ARR）、疾患関連障害、神経学的機能、及びクオリティオブライフに基づきエクリズマブの有

効性をプラセボと比較し評価した。継続中の非盲検、ECU-NMO-301 試験の継続試験である

ECU-NMO-302 試験の有効性の目的は、独立評価委員会により判定された治験中の ARR、疾患関

連障害、神経学的機能、及びクオリティオブライフに基づきエクリズマブの長期有効性を評価す

ることであった。 ECU-NMO-301 試験の主要有効性解析には 143 例の成人被験者が含まれ、このうち盲検下で 96

例がエクリズマブ、47 例がプラセボの投与を受けた。これら 143 例のうち、124 例（86.7%）が

試験を終了した。ECU-NMO-302 試験の中間解析のためのデータカットオフ日（20 年月

日）時点で、39 例が本試験でエクリズマブの投与を受け、有効性解析対象集団に含まれた。 NMOSD 患者集団全体を代表すると考えられる、ECU-NMO-301 試験に組み入れられた被験者

の初発臨床症状発現時の年齢は 30 歳代半ばであり、主に女性で（約 90%）、ほぼ全例（93%）が

以前に NMOSD に対して免疫抑制療法による支持療法を受けていた。被験者は過去 2 年間で平均

して 1 年に約 2 件の再発を経験していた。再発に関連する神経障害の進行性の蓄積に伴い患者が

経験する深刻な病的状態及び多大な疾病負荷は、ECU-NMO-301 試験のベースライン時の疾患特

性に反映されていた。独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間において、プラセボ群と比較し

てエクリズマブ群で統計学的に有意で臨床的に意味のある効果が認められ（p < 0.0001）、再発リ

スクを 94.2%低下させた。約 1 年（48 週）後の時点で、エクリズマブ群では 97.9%に再発が認め

られず、また、約 3 年（144 週）後の時点でも 96.4%に再発が認められず、有効性が 3 年間を通

して持続した。一方、プラセボ群の約 1 年（48 週）後の時点及び約 3 年（144 週）後の時点で再

発が認められなかった被験者の割合は、それぞれ 63.2%及び 45.4%であった。エクリズマブ投与

のベネフィットは、全ての地域、年齢群、性別、人種、並びに EDSS スコア及び IST の使用状況

に基づいたランダム割付けの層別因子にわたり認められた。IST を受けていないグループを含め、

IST の部分集団（コルチコステロイド単剤療法、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）

間で、再発リスク低下に基づくエクリズマブの治療効果の頑健性が認められた。エクリズマブの

治療効果の頑健性は、独立評価委員会により判定された治験中の ARR がプラセボ群と比較して

エクリズマブ群で 95.5%低下（p < 0.0001）したことによっても認められた。予測されたとおり、疾患関連障害、神経学的機能、及びクオリティオブライフに関する評価項

目の変化は、ECU-NMO-301 試験では再発が認められなかった被験者数が多かったことに影響さ

れた。しかし、治験終了時におけるベースラインからの変化量の分布はプラセボ群と比較しエク

リズマブ群において良好であった。 ECU-NMO-302 試験では、過去の ARR（ECU-NMO-301 試験のスクリーニング以前 24 ヵ月間に

基づく）と比較して治験中の ARR の中央値（min、max）が-1.923（-6.38、1.02）減少（p < 0.0001）し、ECU-NMO-301 試験の結果を支持した。

以上より、エクリズマブの有効性について、ECU-NMO-301 試験の主要な結果及び継続中の


8 / 73

ECU-NMO-302 試験から得られた支持的な結果は、極めて稀で破壊的な疾患であり重要なアンメ

ット・ニーズを伴う NMOSD の治療において臨床的に意味のある頑健で強力なエビデンスとなる。

1 背景および概観 1.1 視神経脊髄炎スペクトラム障害の概観

視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）は、稀な、日常生活に障害をもたらす重度の中枢

神経系の自己免疫性炎症性疾患であり、主に視神経及び脊髄に関与し、脳への関与は比較的少な

い。NMOSD の有病率は全世界の人口 10 万人あたり 0.5～4.4 人と推定されている（Pandit, 2015）。日本においては、NMOSD 患者は約 4290 人と推定されており、有病率は 3.42 人/10 万人と推定さ

れている（玉腰暁子, 2014; 多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン, 2017）。 NMOSD の典型症状として重症の視神経炎又は横断性脊髄炎の再発が特徴的であり、再発を繰

り返すことで、不可逆にもなり得る神経障害が段階的に蓄積される（Wingerchuk, 2006）。また、

視神経や脊髄以外の病変に起因する兆候・症状が生じることもある（Wingerchuk, 1999; Poppe, 2005; Popescu, 2011; Kremer, 2014; Chitnis, 2016）。一部の患者には脳幹関連の発作が生じ、呼吸不

全や死亡に至ることがある（Wingerchuk, 2007a; Oh, 2012）。ある試験では、脳幹症状が患者の約

1/3 に認められ、最も多く見られた脳幹症状は、コントロール不良の嘔吐及び難治性の吃逆など

であった（Kremer, 2014）。抗アクアポリン 4（AQP4）抗体陽性の NMO 患者を対象とした試験に

おいて、病的状態は深刻であり、追跡調査期間中 18%の患者に永続的な視力障害、34%に永続的

な運動障害が認められ、また 23%が車椅子依存であった（Kitley, 2012）。いくつかの試験で、年

間再発率は患者 1 人あたり約 1 件／年であり、大多数の患者に再発が認められることが示唆され

ている（Ghezzi, 2004; Flanagan, 2016）。死亡率は過去 20 年間で低下しており、より早期の診断や

再発時の迅速な治療の結果がその理由の一部として考えられる。また、再発予防のための支持療

法として免疫抑制療法（IST）の導入による結果の可能性も考えられる。しかし、近年の複数の報

告によると、NMOSD 患者の死亡率は依然として約 10%［99 ヵ月間で 9.4%（Kitley, 2012）、7.0%又は 100 患者年（PY）あたり 0.68（Mealy, 2018）］のままであることが示されている。

1.2 製品開発の根拠 1.2.1 視神経脊髄炎スペクトラム障害における補体の活性化

NMOSD 患者において、補体の活性化は疾患発症の主要な決定因子である（Hinson, 2009; Papadopoulos, 2012; Verkman, 2012; Nytrova, 2014）。抗 AQP4 抗体が、中枢神経系のアストロサイ

ト表面に高発現している AQP4 水チャネルに結合すると、免疫グロブリン G（IgG）の六量体の

集積が生じることが明らかにされている。その結果、補体 C1 が動員、活性化され、これが補体

カスケード活性化の第一段階となる（Diebolder, 2014）。補体活性化は炎症カスケードを誘起し、

血液脳関門の透過性上昇及びアストロサイトの壊死を誘発する。この過程で形成される病変は

NMOSD の特徴を示しており、抗 AQP4 抗体及び補体が陽性である。


9 / 73

Figure 1: NMOSD の免疫病原性における補体の役割

Abbreviations: ADCC = antibody-dependent cellular cytotoxicity; AQP4 = aquaporin 4; CDC = complement dependent cytotoxicity; CDCC = complement-dependent cellular cytotoxicity; MAC = membrane attack complex; NMO = neuromyelitis optica. Source: (Papadopoulos, 2014) 1.2.2 エクリズマブによる終末補体活性の阻害

エクリズマブ（ソリリス®）はヒト化モノクローナル抗体であり、ヒト終末補体第 5 成分（C5）と高い親和性で特異的に結合し、C5 の酵素的開裂を阻害することで、終末補体活性化による炎症

に関与する炎症促進性／血栓形成促進性の補体活性化生成物 C5a の産生、並びに細胞溶解性及び

炎症促進性／血栓形成促進性の膜侵襲複合体である C5b-9 の産生を抑制する（Rother, 2007）。エクリズマブは標準的な IST とは明らかに異なる作用機序を有する。終末補体活性化及びそれ

に付随する炎症の阻害は、生物学的に合理的な治療法であり、NMOSD 患者にとってベネフィッ

トをもたらすと見込まれる。 NMOSD に対する潜在的な治療薬としてのエクリズマブの使用は、14 例の NMOSD 成人患者を

対象に Mayo Clinic で実施された非盲検医師主導試験から得られたデータによって支持されてい


10 / 73

る（Pittock, 2013）。エクリズマブ投与 12 ヵ月後、14 例中 12 例（86%）の抗 AQP4 抗体陽性 NMOSD患者に再発が認められなかった。治験中の年間再発率（ARR）の中央値は 3（エクリズマブ投与

前、min：2、max：4）から 0（エクリズマブ投与後、min：0、max：1、p < 0.0001）に低下した。

これらの結果から、NMOSD に対するエクリズマブの治療効果を示す予備的なエビデンスが得ら

れたため、本患者集団を対象としたエクリズマブの第 III 相開発プログラムを開始した。

1.2.3 アンメット・メディカル・ニーズ現在、NMOSD に対して承認されている治療薬はない。そのため、臨床上の経験や合意に基づ

き、コルチコステロイド及びその他 IST を含む支持療法が実施されている（Trebst, 2014）。支持

療法として IST を使用していても、多数の患者（> 50%）が更なる永続的な神経学的損傷及び障

害に至る再発を繰り返している（Jacob, 2009; Bichuetti, 2010; Costanzi, 2011; Kim, 2011; Bichuetti, 2015）。

NMOSD 患者集団全体を代表すると考えられる、ECU-NMO-301 試験に組み入れられた被験者

のNMOSD初発臨床症状発現時の年齢は 30歳代半ばであり、主に女性で（約 90%）、ほぼ全例（93%）

が以前に NMOSD に対して IST による支持療法を受けていた。被験者の多く（約 77%）は IST 又

は免疫調節剤による支持療法を受けている間に再発を経験しており、過去 2 年間で毎年平均約 2件／年の再発を経験していた。過去 2 年間に再発の急性期治療のため、全被験者の約半数（約 47%）

が血漿交換を、ほぼ全ての被験者（約 92%）がメチルプレドニゾロン静注（IV）療法を受けてい

た。ベースライン時、約 2/3 の被験者が、NMOSD による視覚障害、歩行障害、膀胱直腸機能の

障害、及び／又は日常生活や生活様式に一般的な制限を有していた。以上より、重要なアンメッ

ト・メディカル・ニーズの存在と、再発を防止することの重要性が強く示された。承認されている治療薬がなく、重要なアンメット・メディカル・ニーズが存在するため、NMOSD

臨床プログラムは、抗 AQP4 抗体陽性の NMOSD 患者の治療において、エクリズマブの有効性及

び安全性を確立するようにデザインされた。

1.3 エクリズマブの NMOSD における臨床開発プログラムエクリズマブの NMOSD 患者を対象とした臨床開発プログラムは以下の臨床試験 2 試験である

（終了した 1 試験及び継続中の 1 試験）：ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同第 III 相試験［ECU-NMO-301 試験

（Study ECU-NMO-301）：終了］第 III 相、非盲検、多施設共同、ECU-NMO-301 試験の継続試験［ECU-NMO-302 試験

（Study ECU-NMO-302）：継続中］全ての被験者は血清中抗AQP4抗体陽性であった。本申請中で述べる臨床試験の結果はNMOSD

患者に対してエクリズマブが有効であることの頑健なエビデンスである。以下の項では、現在までに実施したピボタル試験及びそれを支持する臨床試験（ECU-NMO-301

試験：Section 1.3.3.1 及び ECU-NMO-302 試験：Section 1.3.3.2）の評価項目及び評価ツールの選択

の妥当性（Section 1.3.2）及び試験デザインについて述べる。 NMOSD 患者を対象としたエクリズマブの有効性を裏付ける臨床試験を Table 1 に要約し、更に

詳細は Module 5.2 中に表形式で示す。


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Table 1: 視神経脊髄炎スペクトラム障害を対象としたエクリズマブの終了及び継続中臨床試験

項目試験番号

ECU-NMO-301 ECU-NMO-302

試験デザインランダム化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、多

施設共同、time to event、第 III 相試験

ランダム割付け 2:1（エクリズマブ：プラセボ）

評価項目：有効性、安全性、及び PK/PD

第 III 相、非盲検、ECU-NMO-301 試験の継続試験

全ての被験者にエクリズマブを投与した。

評価項目：長期の有効性、安全性、及び PK/PD

実施国（被験者組入れの

実績があった国）

70 施設、18 ヵ国（アルゼンチン、オーストラリア、ク

ロアチア、チェコ、デンマーク、ドイツ、香港、イタ

リア、日本、マレーシア、大韓民国、ロシア、スペイ

ン、台湾、タイ、トルコ、英国、及び米国）

データカットオフ時点で、33 施設、15 ヵ国（アルゼンチン、

クロアチア、チェコ、デンマーク、ドイツ、香港、イタリ

ア、日本、大韓民国、ロシア、スペイン、タイ、トルコ、

英国、及び米国）

進捗状況終了継続中

症例数ランダム化及び投与例数：143 例（エクリズマブ 96 例、

プラセボ 47 例）

終了例数：124 例（エクリズマブ 80 例、プラセボ 44

例）

中止例数：19 例（エクリズマブ 16 例、プラセボ 3 例）

データカットオフ時点

投与例数：39 例（エクリズマブ／エクリズマブ 14 例、プ

ラセボ／エクリズマブ 25 例）

終了例数：0 例

継続中例数：33 例（エクリズマブ／エクリズマブ 12 例、

プラセボ／エクリズマブ 21 例）

早期中止例数：6 例（エクリズマブ／エクリズマブ 2 例、

プラセボ／エクリズマブ 4 例）


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Table 1: 視神経脊髄炎スペクトラム障害を対象としたエクリズマブの終了及び継続中臨床試験

項目試験番号

ECU-NMO-301 ECU-NMO-302

投与方法エクリズマブ群：エクリズマブ 900 mg を週 1 回 4 週間

投与に引き続き、1 週間後にエクリズマブ 1200 mg を投

与、その後はエクリズマブ 1200 mg を 2 週間間隔で投

与

プラセボ群：識別不能なプラセボをエクリズマブと同

様に投与

投与は、全て IV 投与した。

ECU-NMO-301 試験の盲検性を維持するため、全ての被験

者は非盲検の維持期間に組み入れられる前に、盲検下の導

入期間に組み入れられた。盲検下導入期間中、全ての被験

者に識別不能の治験薬 4 バイアルを週 1 回（± 2 日）4 回投

与した：

ECU-NMO-301 試験でプラセボが投与されていた被験者に

対して：Day 1 及び Week 1～3（Visits 1～4）にエクリズマ

ブ／プラセボ（それぞれ 3 バイアル／900 mg + 1 バイアル

／0 mg）を投与

ECU-NMO-301 試験でエクリズマブが投与されていた被

験者に対して：Day 1 及び Week 2（Visit 1 及び 3）にエク

リズマブ（4 バイアル／1200 mg）、並びに Week 1 及び 3

（Visit 2 及び 4）にプラセボ（4 バイアル／0 mg）を投与

非盲検維持期間：全ての被験者にエクリズマブ 1200 mg 2

週間隔投与を Week 4 より開始

投与は、全て IV 投与した。

CSR 作成用解析のため

のデータカットオフ日

終了（最後の被験者の来院日：20 年月日） 20 年月日

略語: CSR = clinical study report; IV = intravenous; PD = pharmacodynamics; PK = pharmacokinetics.


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1.3.1 規制当局との経緯 NMOSD 患者を対象とした臨床開発計画を、EMA、FDA、及び PMDA に提出した。EMA 及び

FDA との折衝について以下に記述し、PMDA との相談については Module 1.5 に記述する。

1.3.1.1 EMA との折衝 20 年月日、アレクシオン社は、過去に免疫抑制療法（IST）が無効であった NMO 又は

NMOSD 患者の治療に対するエクリズマブの承認を支持するための全体的な開発計画及び

ECU-NMO-301 試験のデザインに関する Scientific Advice の申請を行った。この協議中、Scientific Advice Working Party（SAWP）より、ピボタル試験である ECU-NMO-301

試験について、選択基準、計画した被験者数及び主要評価項目の選定に関して多くの問題点が特

定された。FDA との協議中に FDA から受領したフィードバック（下記参照）及び SAWP からの

照会事項を踏まえ、アレクシオン社は 20 年月日に開催された協議会において改訂した開

発計画を提示した。臨床試験デザインを time-to-event 型試験に変更し、最初に提案した主要評価

項目「年間再発率」を「初回の再発までの期間」に変更し、対象被験者は過去に IST が無効であ

った患者を含め、より幅広い NMOSD 患者を対象とするよう変更した。欧州医薬品庁ヒト用医薬

品委員会（CHMP）は改訂された試験デザインに同意し、初回の再発までの期間を主要評価項目

とすることで承認した。主要解析のため、CHMP は、最初の 14 日間に生じたものを含め全ての

再発を考慮するように助言した。また、CHMP は、未治療患者及び過去に IST が無効であった患

者の両方を試験対象に含めるというアレクシオン社の改訂案を承認した。また、提案した試験デザインは、20 年月日に開催された NMOSD に関する臨床試験デ

ザインの EMA ワークショップ後、EU 規制当局（SAWP 及び CHMP）により作成された勧告に概

ね沿うものであった（EMA, 2015）。

1.3.1.2 FDA との折衝アレクシオン社は 20 年月日に開催された Type B（pre-IND）meeting においてピボタル

試験のデザインを含む開発プログラムについて協議した後、アレクシオン社が治験依頼者である

NMOSD 治療に関する初回新医薬品臨床試験（IND）申請（IN-116207）を 20 年月日に提

出した。Pre-IND meeting で、FDA は、ECU-NMO-301 試験を過去に IST が無効であった患者に限

定するというアレクシオン社側の当初の提案に懸念を示した。また、FDA は、安全性所見の妥当

性と、当初主要評価項目として提案されていた「年間再発率」の臨床的重要性を確認するため、

全般的障害度のスケールを含めることを提案した。さらに、FDA は全ての可能性のある再発を検

出、記録する標準化手順を含めるよう助言した。 FDA の助言に従い、Special Protocol Assessment（SPA）審査の要請を IND 申請に含め、20 年

月日に提出した。この申請中、主要評価項目の改訂案として、有効性の予備的なエビデン

スが認められた医師主導試験（Pittock, 2013）の主要評価項目であった「年間再発率」に代わり、

「初回の再発までの期間」を提示した。FDA は 20 年月日に SPA 非合意書を送付した。

SPA 非合意書を受けて、アレクシオン社は FDA の懸念に対応するため治験実施計画書を改訂した

（第 2.0 版、20 年月日）。これらの懸念には、全ての可能性のある再発を同定及び追跡す

る計画、許容される基礎療法としての IST、疾患非特異的な障害度評価スケール［Modified Rankin Scale（mRS）］を含めること、ランダム割付け時の IST 使用状況に基づく層別因子、intention-to-treat解析に Day 14 までの再発を含めること、及び有効性の感度分析の追加が含まれた。FDA は SPA合意書を 20 年月日に送付した。残りのコメントは、主として被験者の試験継続及び未治療

患者の組入れに関するものだった。これらの FDA コメントへの対応として、アレクシオン社は、


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ランダム割付け時点の IST 使用状況について層別割付けの層を変更し、データモニタリング委員

会による脱落及び欠測データの監視を反映する、治験実施計画書の改訂（第 3.0 版、20 年月

日）を行った。医師主導試験のデータを更に検討し、ピボタル試験の患者集団での再発率の推定値に関する、2

つの学術データベースから得られた新たな未発表の情報を統合した後、被験者数の設定及びイベ

ント発現に基づいた検出力の算出を更新した。その結果、有効性の主要解析に必要な再発数を 29件から 24 件に変更、被験者数を 93 例から 132 例に増加して、アレクシオン社は治験実施計画書

を改訂した（第 4.0 版、20 年月日）。選択基準における過去の再発の定義、次に層別化

変数、さらには、標準治療に従い許容される基礎療法としての IST も修正した。20 年月

日に治験実施計画書第 4.0 版を含む SPA 修正を FDA に提出した。20 年月日に、アレク

シオン社は FDA が SPA 合意を取り消したとの通知を受け取ったが、その根拠は、基礎療法とし

ての IST の効果の可能性があることから必ずしもエクリズマブによって肯定的な試験結果が得ら

れたとは言い切れないこと、また、エクリズマブによる有益な治療効果を、治験中に治験薬と併

用投与された様々な IST の効果と区別できるかどうかを試験結果の審査で判断する必要がある、

とのことであった。

1.3.1.3 ピボタル試験 ECU-NMO-301 試験のその後の変更国際共同試験における治験中再発の確認に関して施設間でばらつきが認められたことから、治

験実施計画書の改訂を行い（第 6.0 版、20 年月日）、ECU-NMO-301 試験の主要評価項目を

「独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間」へ変更した。盲検下で再発に

関する独立評価委員会を設置して全ての再発データについて専門家のレビューを実施し、各再発

が治験実施計画書で規定された治験中再発の基準を満たしているか否かを確認することで、ピボ

タル試験における主要評価項目データの報告で認められた施設間のばらつきを軽減させた

（Section 1.3.2.1.2 も参照）。この治験実施計画書の改訂に伴い、統計解析計画書（SAP）も改訂し

た。

1.3.1.4 ECU-NMO-301 試験の終了 20 年月日に、ECU-NMO-301 試験は、独立評価委員会により判定された再発 23 件をも

って終了した。これは、盲検化された情報全体の厳密な評価に基づいており、独立評価委員会に

より判定される最終のイベント（すなわち、24 件目の再発）が妥当な時間枠内で達成できるとは

考えにくく、一方、独立評価委員会により判定された再発数を 23 件（96%の達成率）で終了する

ことが試験結果に影響を及ぼすリスクは低いとの評価によるものである。加えて、独立評価委員

会により判定された再発数を 23 件で試験終了することは、総合的なベネフィット・リスク評価に

影響を及ぼさないと考えられた。規制当局（FDA、EU 担当局、及び PMDA）及び関連する倫理

委員会にこの判断について通知した。

1.3.2 評価項目及び評価ツールの妥当性 NMOSD に伴う臨床的障害は、主として再発に関連するものであり、再発するたびに神経障害

が段階的に進行し蓄積される。したがって、主要な治療目標は再発を予防し、神経障害の進行性

の蓄積を抑制することである。エクリズマブの NMOSD 臨床開発プログラムは、再発を主要評価

項目としてデザインされた。 ECU-NMO-301 試験はエクリズマブ投与中の再発リスク低下を評価する time-to-event 型試験と

してデザインされた。主要評価項目は独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの

期間とした。この解析を補い、試験期間中 2 件以上再発を経験した被験者を考慮するため、独立


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評価委員会により判定された治験中の ARR を主な副次評価項目とした。治験担当医師により判

定された初回の治験中再発までの期間及び治験担当医師により判定された治験中の ARR は、主

要評価項目及び階層上第一の副次評価項目の感度分析とした。非盲検継続試験（ECU-NMO-302 試験）の有効性の主要評価項目は、治験担当医師により判定

された ARR とした。この主要評価項目は、各被験者の ECU-NMO-301 試験組入れ前の過去の ARRと直接比較が可能である。これは、患者自身がコントロールの役割も担った最初の概念検証（PoC）医師主導試験の評価項目と同様である（Pittock, 2013）。

EMA が Scientific Advice（EMA Final Advice Letter、20 年月日）及び NMSOD 患者を対

象とした臨床試験のデザインに関するワークショップ（EMA Workshop Minutes、20 年月

日）で、ECU-NMO-301 試験の主要な評価指標として初回の治験中再発までの期間を使用するこ

とを承認した。主要評価項目として初回の再発までの期間とすることは Special Protocol Assessment review（SPA 、20 年月日）で FDA によっても支持された。EMA 及

び FDA はともに試験期間中及び再発後に被験者の障害度を評価する指標の使用を提案した。この

フィードバックに基づき、本臨床開発プログラムでは、NMOSD に特有ではないものの NMOSDの試験及び／又は症状が類似する疾患の試験で使用されてきた、幅広い副次及び三次評価項目を

設定した。エクリズマブの NMOSD 臨床開発プログラムで用いられた主な評価ツールについて以

降に記述し、要約を Table 2 に示す。

1.3.2.1 再発 1.3.2.1.1 治験中再発

治験中再発の定義は科学的な合意（Wingerchuk, 2006; Wingerchuk, 2007a）に基づき、治験実施

計画書に以下のように定義した：「治験中再発とは、治験中に発現する急性再発発作を指す。本治験実施計画書では、治験中再

発は、治験担当医師により確認された 24 時間超持続する神経学的検査上の客観的変化（臨床

徴候）を伴う神経学的症状の新たな発現又は悪化と定義する。徴候及び症状は NMO に起因す

るものでなければならない（すなわち、感染、過度の運動、過度に高い環境温度などのような

鑑別可能な原因により誘発されたものではない）。関連する臨床的所見を伴わず、磁気共鳴イ

メージング又はその他の画像検査所見にのみ異常が認められる場合には、治験中再発とはみな

さない。治験中再発の前 30 日以上にわたり臨床的に安定していなければならない。」エクリズマブの臨床開発プログラムでは、治験担当医師が行う神経学的検査は、被験者に治験

中再発が認められたかどうかを判定するために実施された。ECU-NMO-301 試験の Day 1 に治験

担当医師が行う神経学的検査結果を、被験者の神経学的状態のベースラインとした。治験実施計

画書に規定した定期的な神経学的検査は少なくとも 12 週間ごとに実施した。再発が疑われた際に

は神経学的精密検査を行うこととし、再発を示唆する臨床症状は 24 時間以上持続しているものと

した。エクリズマブの臨床開発プログラムにおける神経学的検査は、スネレン視力表検査と組み

合わせ、NMOSD 再発に伴う重要な機能障害を把握する構造的な検査であった。本検査には、視

神経炎に伴う視覚機能、NMOSD 再発の中核症状である横断性脊髄炎に伴う知覚機能及び運動機

能の記録が含まれる。最大 30%の患者で再発症状が発現する脳幹機能についても検査した（Kremer, 2014）。これらの検査を、患者の症状、既往歴及び利用可能な画像検査データと併用することで、

再発に併発する可能性のあるその他の NMOSD 疾患症状の評価を可能とした。

1.3.2.1.2 再発の判定治験中再発を確認する頑健なアプローチは、本評価項目について 2 投与群間で厳密な統計的比


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較を可能とするためには必須である。NMOSD は極めて稀な疾患であるため、各施設の被験者数

は少なく、多くの国に多数の施設が存在することから、再発の評価及び確認に関して施設間のば

らつきが生じる可能性があり、治験担当医師により判定された全ての治験中再発について評価す

るため、盲検下の再発に関する独立評価委員会が設置された。「Case of Interest」は再発の可能性

を示唆するデータベース内の所見あるいは治験担当医師が再発の評価を実施したが治験中再発で

はないと判定した所見であり、再発を見落とすリスクを軽減するために独立評価委員会が判定し

た。独立評価委員会の構成委員及び手順は、Relapse Adjudication Charter（ECU-NMO-301 CSR

Appendix 16.1.13 及び ECU-NMO-302 CSR Appendix 16.1.13）に記載している。

1.3.2.2 疾患関連障害 1.3.2.2.1 Expanded Disability Status Scale

Kurtzke Expanded Disability Status Scale（EDSS）は、多発性硬化症での使用のために当初開発さ

れた、障害度を定量化する方法である（Kurtzke, 1983）。EDSS は、7 つの機能系［錐体路機能、

小脳機能、脳幹機能、感覚機能、膀胱直腸機能、視覚（眼）機能及び精神機能］における障害を

定量するもので、神経内科医がそれぞれの Kurtzke 機能系（KFS）スコアを決定するために利用

可能である。EDSS は、0.5 の増分で 0（神経学的検査正常）から 10（死亡）の範囲の臨床評価順

序尺度である。Kurtzke 機能系［錐体路機能、小脳機能、脳幹機能、感覚機能、膀胱直腸機能、視

覚（眼）機能及び精神機能］及び歩行は標準の神経学的検査の観点から評価され、その後、検査

結果及び患者の運動能、歩き方及び EDSS スコアで指定された補助器具の使用に関する情報と組

み合わせてこれらの尺度（KFS スコア）を適用する。なお、EDSS の 1.0 から 4.5 までのステップ

は、完全に歩行できる患者を指している。例えば、患者の障害が EDSS スコア 4.0（両眼の視力喪

失、重度の運動失調、少なくとも 2 肢の麻痺、少なくとも 1 肢の顕著な感覚低下）に反映される

単一の機能系に限定される場合もあり、また一方で、スコアに反映されないものも含めた、様々

な機能系と関連している場合もある。NMOSD 再発後の EDSS スコアの変化は、例えば、最後野

の再発（症状が EDSS によって捕捉されていない）がスコア 0 となるなど、様々な値をとる可能

性がある。他の例として、より高い EDSS スコア（EDSS は 5.0 から 9.5 までのステップ）は歩行

の障害を反映し、これは失明のような新たな障害が EDSS スコアに反映されるのを妨げる。歩行によって強く影響されることに加えて、一部の NMOSD の症状のみしか捉えられないとい

う EDSS の特徴については十分に認識されており、NMOSD 患者に認められる障害の全範囲を捉

えるには限界がある。NMOSD に特異的なバリデートされた障害度の測定法がないことから、他

の脱髄性疾患での使用及び NMOSD 患者を対象としたより早期の比較対照のない介入試験での使

用に基づき EDSS を選択した（Cabre, 2013; Pittock, 2013; Qiu, 2015）。本臨床開発プログラムでは、各再発が FS スコアのいずれか又は総 EDSS スコアの変化を伴う

か否かを決定するための Kurtzke 神経学的評価は、全ての他の試験データ及び被験者の臨床デー

タに対して盲検下にある EDSS 評価者が実施した。EDSS 評価者は試験期間を通して EDSS 評価

の実施に責任を有していた。

1.3.2.2.2 Modified Rankin Scale mRS は神経障害を有する患者の日常活動の障害度又は依存度の測定に使用される一般的なス

ケールである。スケールは 0（まったく症状なし）から 6（死亡）の範囲をとり（Rankin, 1957; Farrell, 1991）、本臨床開発プログラムでは、治験担当医師が測定を行った。


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1.3.2.3 神経学的機能 1.3.2.3.1 Hauser Ambulation Index

Hauser Ambulation Index（HAI）では歩行機能を評価する。この指数は患者が 25 フィート（8 m）

歩くのにかかる時間と労力の評価に用いられる（Hauser, 1983）。スケールは 0 から 9 の範囲で、0が最も良いスコア（無症候、完全に活動的）及び 9 が最も悪いスコア（常に車椅子を使う；自分

自身で移動することができない）である。本臨床開発プログラムでは、治験担当医師が HAI を実

施した。

1.3.2.3.2 視覚機能評価視覚機能の評価には、視神経乳頭、視野、暗点の有無、および視力（VA）の評価が含まれる。

視力は患者が別々の輪郭を区別する能力をテストする文字を含むスネレン視力表を用いて測定し

た。スネレン視力表は一般的には視力と距離（20 フィート又は 6 m）の比として記録されるため、

VA が正常の場合には 20/20 又は 6/6 と記録される。本臨床開発プログラムでは、視覚機能の評価

は治験担当医師及び盲検下の評価医師が実施した。盲検下の評価医師については、EDSS の Visual KFS スコアの一部として記録した。Visual KFS スコアは視覚機能の変化量の統計解析に用いた。

1.3.2.4 クオリティオブライフ 1.3.2.4.1 European Quality of Life 5-Dimension Questionnaire

European Quality of Life Health 5 dimension questionnaire（EQ-5D）は、一般的な標準化された患

者自身による自己記入式のツールで、簡単な記述プロファイルと、0（死亡）から 1（最も良いで

あろう状態）の範囲で表す健康状態に関する単一の指数値が得られる（Szende, 2004）。EQ-5D は、

移動の程度、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感及び不安／ふさぎ込みからなる健康に

関する 5 項目で構成される。各項目は 3 段階（問題ない、いくらか問題がある、とても問題があ

る）で構成され、合計 243 の理論的に可能な健康状態が示される。対応期間は評価を実施した日

のみである。また EQ-5D 視覚アナログスケール（EQ-5D VAS）も用いて評価を実施した。EQ-5D VAS は、下が 0（想像できる最も悪い健康状態）で上が 100（想像できる最も良い健康状態）と

なっている視覚的なスケールを用いて、現在の健康状態の自己評価を捉えるものである。被験者

は各来院時に他の全ての手順の前に EQ-5D を完了した。


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Table 2: エクリズマブ NMOSD 臨床開発プログラムで用いた主要な評価ツール

評価項目 ECU-NMO-301 試験 ECU-NMO-302 試験レポーティング形式詳細スコアリング法

独立評価委員会によ

り判定された初回の

治験中再発までの期

間

有効性に関する主要評価

項目

その他の有効性に関す

る評価項目

医師評価

及び

RAC 評価

主治医及び中央独立評

価による経時的再発リ

スク測定

初回投与から独立評価

委員会により判定され

た初回の治験中再発ま

での日数、又は独立評

価委員会により判定さ

れた治験中再発が認め

られなかった場合当該

被験者の治験期間の日

数

初回の治験中再発ま

での期間（治験担当医

師による判定）

有効性に関する主要評価

項目の感度分析

その他の有効性に関す

る評価項目医師評価

主治医による経時的再

発リスク測定

初回投与から初回の治

験中再発までの日数、

又は治験中再発が認め

られなかった場合当該

被験者の治験期間の日

数

独立評価委員会によ

り判定された ARR

有効性に関する副次評価

項目

有効性に関する主要評

価項目の感度分析

医師評価

及び

RAC 評価

主治医及び中央独立評

価による再発頻度測定

試験期間中の独立評価

委員会により判定され

た治験中再発数を PY

で割った値

ARR（治験担当医師に

よる判定）

有効性に関する副次評価

項目の感度分析

有効性に関する主要評

価項目医師評価

主治医による再発頻度

測定

試験期間中の治験中再

発数を PY で割った値


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Table 2: エクリズマブ NMOSD 臨床開発プログラムで用いた主要な評価ツール

評価項目 ECU-NMO-301 試験 ECU-NMO-302 試験レポーティング形式詳細スコアリング法

EDSS 有効性に関する副次評価

項目

有効性に関する副次評

価項目

EDSS 評価者による評

価

Kurtzke neurological

assessment に基づく神

経障害の測定

0.5 刻みで 0（神経学的

検査正常）から 10（死

亡）の範囲

mRS 有効性に関する副次評価

項目


価項目医師評価総合的な神経障害指標

0（まったく症状なし）

から 6（死亡）の範囲

HAI 有効性に関する副次評価

項目


価項目 a 医師評価

25 フィート歩くのに要

する時間と支援の程度

に基づく患者の神経学

的機能の測定

0（無症候）から 9（常

に車椅子を使う；自分

自身で移動することが

できない）の範囲

EQ-5D 有効性に関する副次評価

項目


価項目患者による報告

患者の健康状態及び健

康関連クオリティオブ

ライフの測定

Index：5 項目のそれぞ

れに対してスコア化

し、0（死亡）～1（完

全な健康）の基準化さ

れた効用値に換算す

る。

VAS：0（想像できる最

も良い健康状態）から

100（想像できる最も悪

い健康状態）までの連

続尺度 a ECU-NMO-302 試験では、ECU-NMO-301 試験でベースライン時に歩行に異常が認められた被験者のみを対象に HAI を有効性の副次評価項目として評価した。略語：ARR = adjudicated relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; EQ-5D = European Quality of Life Health 5-dimension Questionnaire; FS = functional system; HAI = Hauser Ambulation Index; mRS = Modified Rankin Scale; NMO = neuromyelitis optica; PY = patient years; RAC = Relapse Adjudication Committee; VAS = visual analogue scale.


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1.3.3 臨床試験エクリズマブの NMOSD 臨床開発プログラムには、抗 AQP4 抗体陽性の NMOSD 患者を対象と

した第 III 相臨床試験 2 試験が含まれる。

1.3.3.1 ECU-NMO-301 試験 ECU-NMO-301 試験は、NMOSD 患者に対するエクリズマブの安全性及び有効性を評価する、

ピボタル、第 III 相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験である。組入れ基準は以下のとおりである： 2006 年の診断基準（Wingerchuk, 2006）の定義により NMO と診断されている患者、又は

2007 年の診断基準（Wingerchuk, 2007b）の定義より NMOSD と診断されている患者血清抗 AQP4 抗体陽性患者過去の再発（治験実施計画書の定義による）が、スクリーニング以前の過去 12 ヵ月間に

2 件以上であるか、又は、スクリーニング以前の過去 24 ヵ月間に 3 件以上再発が認めら

れ、かつ、そのうち少なくとも 1 件がスクリーニング以前の 12 ヵ月以内に認められた患

者 EDSS スコア 7 以下被験者はエクリズマブ群又はプラセボ群に 2:1 の比でランダムに割り付けられた。ランダム割付けは全施設において、以下の 2 変数によって層別して実施した。 1) ランダム割付け時（Day 1）の EDSS スコア

a) EDSS スコアが 2.0 以下 b) EDSS スコアが 2.5 以上 7.0 以下

2) 被験者の過去の IST 及びランダム割付け時（Day 1）の IST 使用状況 a) 未治療被験者（すなわち、コルチコステロイド単剤療法を除き、過去及び現在 IST を

使用していない被験者） b) 最後の再発以降同一の IST を継続している被験者（すなわち、最後の再発から投与量

の調整をした被験者を含む） c) 最後の再発以降 IST を変更した被験者（すなわち、IST を変更した、IST を追加した、

又は IST を中止した被験者）被験者はランダム割付け結果に従いエクリズマブ又はプラセボのいずれかの投与を受けた。被験者が支持療法として IST を受けながら試験に組み入れられた場合、スクリーニング来院前

に治験担当医師が決定した安定した維持量で IST を投与されていなければならず、試験期間中は

当該投与量を継続しなければならないこととした。被験者に再発が認められた場合（すなわち、

当該被験者に有効性の主要評価項目が観察された後）若しくは投与した IST に既知の副作用又は

毒性を伴った場合を除き、再発防止を目的とした新たな IST 又は他の IST への変更は許容されな

かった。治験中再発の後は、IST の調整又は変更に制限は設けなかった。組み入れられた被験者がコルチコステロイド単独又は他の IST と併用して投与を受けている場

合、コルチコステロイドの一日量は 20 mg 以下とした。被験者に再発を認めない限り、試験期間

中同じ投与量を維持しなければならないこととした。 ECU-NMO-301 試験は、スクリーニング期間（最大 6 週間）、ランダム化投与期間（期間は主要

評価項目のイベントの累積発生率に応じて変動）及び投与量に関わらず治験薬投与後に試験を中

止した被験者又は本試験終了後に継続試験（ECU-NMO-302 試験）に参加することを希望しなか

った被験者に対する 8 週間の安全性追跡調査期間で構成された。被験者は治験担当医師によって


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判定された治験中再発が認められた場合又は治験終了（EOS）した場合のいずれか早く生じた方

の時点で試験を終了した（Figure 2）。 Figure 2: ECU-NMO-301 試験のデザイン

1.3.3.1.1 有効性の主要目的及び副次目的

ECU-NMO-301 試験の主要目的は、NMOSD 患者を対象に、初回の再発までの期間及び再発リ

スク低下に基づき、エクリズマブによる治療の有効性をプラセボと比較検討することであった。 ECU-NMO-301 試験の副次目的は、以下の指標によりエクリズマブの有効性についてプラセボ

との比較で評価することであった。 ARR（Section 1.3.2.1）疾患関連障害［EDSS（Section 1.3.2.2.1）、mRS（Section 1.3.2.2.2）及びHAI（Section 1.3.2.3.1）］神経学的機能［EDSS（Section 1.3.2.2.1）及び mRS（Section 1.3.2.2.2）］クオリティオブライフ［EQ-5D（Section 1.3.2.4.1）］

1.3.3.1.2 統計解析計画 ECU-NMO-301 試験の治験実施計画書は、ECU-NMO-301 CSR Section 9.8.1.1 に記載したとおり、

試験実施期間を通して改訂し、治験実施計画書の各改訂に従って SAP を改訂した。最終版の SAP（第 5 版）は、臨床データベースの固定及び盲検解除（20 年月日）前の 20 年月日

に承認され、試験結果の解析はこの最終版 SAP に基づいて実施した。主な変更点及び明確化した

点は SAP 第 5 版に治験実施計画書最終版と比較して記載しており、以下を含む：主要評価項目を治験実施計画書最終版に合わせて変更し、主要評価項目の感度分析を適切

に修正した。再発リスクに関する期間の定義を明確化し、初回の治験中再発までの期間及び試験終了ま

での期間の算出方法を変更した。治験中の ARR の算出方法を試験期間内の期間に変更し

た。 NMOSD 患者の臨床的観点から注目される順に合わせて、副次評価項目の階層的検定の順

位付けを変更した。これにより、帰無仮説が否定されなかった他の評価項目よりも下の階

層に、より臨床的に重要な評価項目が設定されている場合の第 2 種の過誤のリスクが減少

する。副次評価項目及び三次評価項目の主に順序カテゴリカル変数のいくつかについて、主要解

析及び感度分析を明確化した。共変量の調整を含むノンパラメトリックな方法［ランダム

割付けに基づいた、ベースライン及び層別化割付けのための層別因子を調整したノンパラ

メトリックな共分散分析（ANCOVA）］がランダム割付けされた全ての被験者の治療効果

の主要評価方法として定義された。また、目的とする集団に対する治療効果のパターン及

び程度を記述するために統計モデルを当てはめた（ANCOVA 及び反復測定混合効果モデ

ル）。


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1.3.3.1.2.1 解析対象集団最大の解析対象集団主要、副次、三次及びその他の評価項目の解析対象集団は、最大の解析対象集団（FAS）とし

た。FAS は、ランダム割付けされ、治験薬の投与を少なくとも 1 回受けた被験者で構成した。有

効性は被験者が実際に投与を受けた治験薬に関わりなく、ランダム割付けされた治験薬に従って

比較した。治験実施計画書に適合した対象集団治験実施計画書に適合した対象集団（PPS）は、治験実施計画書からの重大な逸脱例を FAS か

ら除外した集団である。PPS には以下の被験者が含まれる。有効性に影響を与える可能性がある治験実施計画書からの重大な逸脱又は主要な選択／

除外基準からの逸脱がない被験者二重盲検期間中に、規定の 80%以上の治験薬投与を受けた被験者（再発が認められた被験

者については、再発が認められた後の治験薬投与はこの計算に含めない） PPS については全てを SAP に記載し、PPS から除外する被験者は、データベース固定前に特定

した。

1.3.3.1.2.2 有効性に関する主要評価項目及び副次評価項目有効性に関する主要評価項目は、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期

間とした（Table 3）。エクリズマブ群とプラセボ群の差が統計学的に有意（すなわち、p ≤ 0.05）であった場合に有効性の主要目的を達成したものとした。主要評価項目及び副次評価項目の感度

分析を Table 3 に示す。予め規定した統計解析の詳細については、ECU-NMO-301 CSR に示す。

Table 3: ECU-NMO-301 試験 - 有効性に関する統計解析

評価項目データ

セット手法出力

有効性に関する主要解析

独立評価委員会により

判定された初回の治験

中再発までの期間

FASa 層別化ログランク検定 p 値*

ハザード比／CI／リスク低下

有効性に関する主要解析の結果の頑健性を確認するための予め規定された感度分析


判定された初回の治験

中再発までの期間

PPSb 層別化ログランク検定 p 値


FASa 非層別化ログランク検定 p 値


FASa

投与群、中央値で二分したベー

スラインの EDSS スコア、観察

された IST 使用状況及び過去の

ARR を共変量とした Cox 比例

ハザード回帰モデル

p 値



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Table 3: ECU-NMO-301 試験 - 有効性に関する統計解析

評価項目データ

セット手法出力

初回の治験中再発まで

の期間（治験担当医師

による判定）

FASa

PPSb 層別化ログランク検定

p 値


FASa 非層別化ログランク検定 p 値


FASa

投与群、中央値で二分したベー

スラインの EDSS スコア、観察

された IST 使用状況及び過去の

ARR を共変量とした Cox 比例

ハザード回帰モデル

p 値



判定された初回の再発

までの期間 c

FASa 層別化ログランク検定 p 値


有効性に関する副次解析


判定された治験中 ARR FASa ポアソン回帰

調整後の ARR を率の比で比較

した p 値／CI／リスク低下

治験中 ARR（治験担当

医師による判定） FASa ポアソン回帰

調整後の ARR を率の比で比較

した p 値／CI／リスク低下

ベースラインから治験

終了時までの変化量

（EDSS、mRS、HAI、

EQ-5D）

FASa ランダム化に基づくノンパラ

メトリック ANCOVA

ベースラインから治験薬終了時

までの変化量の中央値の p 値

FASa パラメトリック ANCOVA ベースラインから治験終了時ま

での変化量の平均値の p 値

ベースラインからベー

スライン以降全ての来

院時までの変化量 d

（EDSS、mRS、HAI、

EQ-5D）

FASa 治療を主効果とする反復測定

混合効果モデル

時間について調整した変化量の

平均値の全体的 p 値

ベースラインから 1 年

後の全来院時までの変

化量 d（EDSS、mRS、

HAI、EQ-5D）

FASa 投与群×来院の相互作用を含め

た反復測定混合効果モデル

1 年後まで経時的に見た各来院

時の変化量の平均値の p 値

（Week 4、8、12、24、36、48）

a 投与群にランダム割付けされ、治験薬を少なくとも 1 回投与された全ての被験者 b 以下に該当する全ての被験者（i）有効性に影響を及ぼす可能性のある、治験実施計画書からの重大な逸脱又は

主要な選択基準／除外基準からの逸脱のない被験者（ii）試験期間中に、規定された治験薬投与のうち 80%以上

の投与を受けた被験者 c 解析は RAC 評価で再発とされた全例が対象であり、cases of interest も対象であった。Cases of interest の定義は、

アレクシオン社が再発の可能性を示唆すると同定した所見又は治験担当医師が当該事象を治験中再発ではないと

判定した所見のいずれかである。「Case of Interest」は、再発が見落とされるリスクを軽減するため、いずれも RACにより評価された。 d 解析は、再発又は治験薬終了時／Year 1 まで再発が認められない場合に予定された全ベースライン後評価を対

象とした。


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* 本試験は、エクリズマブ群とプラセボ群の間で統計的に有意な p 値（≤ 0.05）が認められた場合に、有効性の主

要評価項目を達成したものとした。略語：ARR = annualized relapse rate; FAS = Full Analysis Set; EDSS = Expanded Disability Status Scale; EQ-5D = European Quality of Life Health 5-dimension Questionnaire; HAI = Hauser Ambulation Index; mRS = Modified Rankin Scale; PP = Per Protocol; PPS = Per Protocol Set.

ベースラインが関連する副次的評価項目については、投与群に関わらず、全ての被験者におい

て利用可能な投与前最後の評価をベースラインと定義した。副次評価項目についてエクリズマブ

群とプラセボ群を比較する仮説検定は以下の順位で閉検定手順（closed testing procedure）を用い

て実施した。 1. 独立評価委員会により判定された治験中の ARR 2. EOS 時の EDSS スコアのベースラインからの変化量 3. EOS 時の mRS スコアのベースラインからの変化量 4. EOS 時の HAI で測定した歩行機能のベースラインからの変化量 5. EOS 時の EQ-5D のベースラインからの変化量

仮説検定は最高順位（第 1 位）である独立評価委員会により判定された治験中の ARR から最

低順位（第 5 位）である EOS 時の EQ-5D のベースラインからの変化量へと進め、いずれかの評

価項目が統計学的に有意でなかった場合、それより下位の順位の評価項目については統計学的に

有意でないとみなした。EQ-5D は Index と EQ-5D VAS の 2 つの評価項目がある。この閉検定手順

（closed testing procedure）の目的から、EQ-5D については、EQ-5D VAS を最初に解析し、EQ-5D Index を次に解析した。

1.3.3.1.2.3 有効性に関する三次評価項目有効性の三次評価項目は ECU-NMO-301 CSR Section 9.7.1.8.3 に記載し、結果は ECU-NMO-301

CSR Section 11.4.1.3 に示す。

1.3.3.1.2.4 有効性に関するその他の評価項目有効性のその他の評価項目には、再発の重症度の評価及び再発の種類、再発による入院の有無

及び治療の有無、再発評価のための来院時の障害の状態及び治験担当医師による神経学的検査が

含まれ、ECU-NMO-301 CSR Section 11.4.1.4 に記述している。しかし、本要約では再発の重症度

及び再発に関連した入院／治療についてのデータのみ示す。再発の重症度は Optic Spinal Impairment Score（OSIS）スケールを用いて評価し、視力、運動機

能及び感覚機能の評価に基づいて、視神経炎及び横断性脊髄炎の再発についてのみ要約した。全

ての再発来院を通して観察された最も悪い重症度を用いた。被験者に 2 種類以上の再発が認めら

れた場合は、最も悪い重症度を再発の全般的な重症度の分類（major 又は minor）に用いた。治験中再発による医療負担についても、入院が必要となった再発数及び再発率並びに再発に対

する治療数及び治療率を投与群別に要約することによって評価した。

1.3.3.2 ECU-NMO-302 試験 ECU-NMO-302 試験は、NMOSD 患者の治療におけるエクリズマブの長期安全性及び有効性に

ついて評価するための、第 III 相、非盲検、ECU-NMO-301 試験の継続試験であり、現在継続中で

ある。本試験は ECU-NMO-301 試験を終了した被験者に更に最大 5.5 年間エクリズマブの投与を

受ける機会を提供するとともに、NMOSD を有する患者に対するエクリズマブの長期安全性及び

有効性に関する情報を収集するためにデザインされた。 ECU-NMO-301 試験を終了した被験者は、ECU-NMO-301 試験での最後の治験薬投与から 2 週間

以内（14 ± 2 日）に ECU-NMO-302 試験の最初の来院をすることとした。ECU-NMO-301 試験を


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中止した被験者又は ECU-NMO-301 試験における治験薬の割当てが盲検解除された被験者は、

ECU-NMO-302 試験への組入れに不適格とした。本試験の中間解析のための臨床データベースのカットオフ日（20 年月日）時点では、

治験中再発により ECU-NMO-301 試験を終了した被験者のデータのみが解析に含まれた。これは、

ECU-NMO-301 試験が time-to-event 型の試験であること、及び ECU-NMO-301 試験の終了と

ECU-NMO-302 試験の中間解析のための臨床データベースのカットオフ日とのタイミングに関連

したものである。ECU-NMO-302 試験のさらなる中間解析を実施する場合には、ECU-NMO-301試験を終了した後に組み入れられた全ての被験者を含める予定である。

1.3.3.2.1 有効性の主要目的及び副次目的 ECU-NMO-302 試験に有効性の主要目的はない。有効性の副次目的は以下のとおりである： ARR を指標とした NMOSD 患者におけるエクリズマブの長期有効性を評価する。以下に示した追加の有効性指標によりエクリズマブの長期有効性を評価する。疾患関連障害［EDSS（Section 1.3.2.2.1）、mRS（Section 1.3.2.2.2）、HAI（Section 1.3.2.3.1）

及び Visual KFS（Section 1.3.2.3.2）］クオリティオブライフ［EQ-5D（Section 1.3.2.4.1）］神経学的機能［EDSS（Section 1.3.2.2.1）及び mRS（Section 1.3.2.2.2）］

1.3.3.2.2 統計解析計画 ECU-NMO-302 試験の初版 SAP は 20 年月に最終化された。SAP は本中間解析のために

ECU-NMO-301 試験の臨床データベースの固定及び盲検解除前の 20 年月日に改訂された。

この改訂において、SAP は 2 つの別の文書として作成した。1 つは ECU-NMO-302 試験の中間解

析についての SAP、もう 1 つは Module 2.7.4 に示した ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試

験の安全性に関する併合解析についての SAP である。

1.3.3.2.2.1 投与群 4 週間の導入期間後、ECU-NMO-302 試験の全ての被験者は非盲検でエクリズマブの投与を受け

た。データの表示にあたっては、投与群は以下のいずれかで示した。 1) プラセボ／エクリズマブ群：ECU-NMO-301 試験でプラセボ群にランダム割付けされ、そ

の後、ECU-NMO-302 試験において非盲検でエクリズマブの投与を受けた被験者 2) エクリズマブ／エクリズマブ群：ECU-NMO-301 試験でエクリズマブ群にランダム割付け

され、その後、ECU-NMO-302 試験において非盲検でエクリズマブの投与を受けた被験者データの要約は投与群ごと及び被験者全体それぞれについて示した。

1.3.3.2.2.2 解析対象集団有効性に関する評価項目の解析は、継続試験の FAS で実施した。継続試験の FAS は

ECU-NMO-302 試験で少なくとも 1 回エクリズマブの投与を受けた被験者で構成した。要約表は

被験者が ECU-NMO-301 試験で割り付けられた治験薬及び ECU-NMO-302 試験で投与を受けた治

験薬に従って示した。

1.3.3.2.2.3 有効性に関する主要評価項目及び副次的評価項目主要評価項目は、治験担当医師により判定された治験中再発に基づいた ARR である。主要解

析は ECU-NMO-302 試験に組み入れられた全ての被験者における、被験者ごとの過去の ARR（ECU-NMO-302 CSR Section 9.5.1.2 に定義したとおり、ECU-NMO-301 試験のスクリーニング以

前の 24 ヵ月間に生じた再発に基づく）に対する治験中の ARR の変化量とした。ARR の変化量は

Wilcoxon 符合付き順位検定を用いて評価した。ARR の変化量の感度分析として、被験者ごとの過


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去の ARR に対する独立評価委員会により判定された治験中の ARR の変化量の解析結果も示した。初回の治験中再発までの期間及び独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期

間について、Kaplan-Meier 曲線を示した。有効性の副次評価項目は以下のベースラインからの変化量とした： EDSS スコア mRS スコア ECU-NMO-301 試験でベースライン時に歩行に異常が認められた被験者における HAI ス

コア EQ-5D VAS 及び Index スコア ECU-NMO-301 試験でベースライン時に視覚機能に異常が認められた被験者における

Visual KFS スコア各副次評価項目は、ECU-NMO-302 試験のベースラインからの変化量及び ECU-NMO-301 試験

のベースラインからの変化量それぞれについて要約した。


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2 個々の試験結果の要約本項以降で報告する臨床開発プログラムでの有効性の評価は、第 III 相ピボタル試験

（Study ECU-NMO-301）を終了した 143 例及び臨床データベースのカットオフ日（20 年月

日）時点で継続中の長期継続試験（Study ECU-NMO-302）に組み入れられた 39 例から得られ

た結果である。

2.1 ECU-NMO-301 試験 2.1.1 被験者の内訳

本試験では合計 213 例をスクリーニングし、このうち 143 例（エクリズマブ群 96 例、プラセボ

群 47 例）をランダム割付けした（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.1.4）。スクリーニング脱落の理

由は、抗 AQP4 抗体陰性（42 例）、治験実施計画書に規定した再発の適格性基準に不適格（11 例）、

EDSS スコアが 7 以上（5 例）、治験担当医師の判断（5 例）、スクリーニング後のコルチコステロ

イド 1 日量がプレドニゾロンとして 20 mg/day 以上（3 例）、被験者が治験実施計画書の要件を希

望しない又は遵守できない（3 例）及び患者が文書による同意を提供しない（2 例）であった。ランダム割付けされた 143 例全例に治験薬が投与され、124 例（86.7%）が試験を終了した

（Table 4）。合計 19 例（13.3%）［エクリズマブ群 16 例（16.7%）及びプラセボ群 3 例（6.4%）］

が試験を中止した。試験期間で調整したとき、プラセボ群における試験の中止は 5.6/100 PY、エ

クリズマブ群 9.3/100 PY であった。2 投与群間の差は主に、試験中止例がプラセボ群（1 例）と

比較してエクリズマブ群（12 例）で多かったこと、及び追跡不能例がプラセボ群では 0 例であっ

たのに対してエクリズマブ群で 3 例であったことにより生じた。エクリズマブ群で試験中止例の

試験期間は 106～835 日の範囲であり、中止理由の大半は試験期間が長期に及ぶ間に生活環境が変

化したことに起因したものであった（ECU-NMO-301 CSR Table 15）。 2 例（いずれもプラセボ群）が 1 件以上の治験薬投与中に発現した有害事象（TEAE）により試

験を中止し、1 例（エクリズマブ群）が死亡したため試験を中止した。試験を終了した 124 例のうち、119 例が非盲検の継続試験（ECU-NMO-302 試験）に移行した。

Table 4: 被験者の内訳 - ランダム割付けされた全被験者（ECU-NMO-301 試験）

Status Placebo (N = 47) n (%)

Eculizumab (N = 96) n (%)

Total (N = 143) n (%)

Randomized 47 (100.0) 96 (100.0) 143 (100.0) Treated 47 (100.0) 96 (100.0) 143 (100.0) Completed the study 44 (93.6) 80 (83.3) 124 (86.7)

Completed due to On-trial Relapse 29 (61.7) 15 (15.6)a 44 (30.8) Completed due to end of study 15 (31.9) 65 (67.7) 80 (55.9)

Discontinued 3 (6.4) 16 (16.7) 19 (13.3) Adverse event 2 (4.3) 0 2 (1.4) Death 0 1 (1.0) 1 (0.7) Lost to follow-up 0 3 (3.1) 3 (2.1) Withdrawal by patient 1 (2.1) 12 (12.5) 13 (9.1)

Patient-years on study 53.1 172.8 226.0 Rate of discontinuation 5.6 per 100 PY 9.3 per 100 PY 8.4 per 100 PY Enrolled in open-label extension study (Study ECU-NMO-302) 41 (87.2) 78 (81.3) 119 (83.2)

Note: Percentages are based on the number of randomized patients in each treatment column. a This includes 1 patient who experienced a relapse that was outside of the analysis window defined for an “On-trial Relapse” (see ECU-NMO-301 CSR Section 9.5.1.1) ; thus, this relapse is not considered an On-trial Relapse in the efficacy analyses. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.2.5 and Table 14.3.1.1.1.1


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2.1.2 人口統計学的特性 FAS における人口統計学的特性の要約を、投与群別に Table 5 に示す。全体として、人口統計学

的特性は 2 投与群で類似していた。NMOSD の疾患特性と一致して、被験者の大部分（90.9%）は

女性であった。全体の大部分が白人（49.0%）又はアジア人（36.4%）で、日本人は 14 例（9.8%）

であった。アメリカ、ヨーロッパ、及びアジア・太平洋地域からの登録が、それぞれ全体の約 1/3であった。 Table 5: 人口統計学的特性 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Variable Statistic Placebo (N = 47)

Eculizumab (N = 96)

Total (N = 143)

Age at First IP Dose (years)

N 47 96 143 Mean (SD) 45.0 (13.29) 43.9 (13.32) 44.3 (13.27) Median 44.0 45.0 45.0 Min, max 21, 75 19, 70 19, 75

Sex Male n (%) 5 (10.6) 8 (8.3) 13 (9.1) Female n (%) 42 (89.4) 88 (91.7) 130 (90.9)

Ethnicity Hispanic or Latino n (%) 3 (6.4) 13 (13.5) 16 (11.2) Not Hispanic or Latino n (%) 41 (87.2) 78 (81.3) 119 (83.2) Not Reported n (%) 1 (2.1) 4 (4.2) 5 (3.5) Unknown n (%) 2 (4.3) 1 (1.0) 3 (2.1)

Race Asian n (%) 15 (31.9) 37 (38.5) 52 (36.4) Black or African American n (%) 8 (17.0) 9 (9.4) 17 (11.9) White n (%) 24 (51.1) 46 (47.9) 70 (49.0) Other or unknown n (%) 0 4 (4.2) 4 (2.8)

Is the patient Japanese? Yes n (%) 5 (10.6) 9 (9.4) 14 (9.8) No n (%) 42 (89.4) 87 (90.6) 129 (90.2)

Regiona Americas n (%) 15 (31.9) 29 (30.2) 44 (30.8) Europe n (%) 19 (40.4) 32 (33.3) 51 (35.7) Asia-Pacific n (%) 13 (27.7) 35 (36.5) 48 (33.6)

BMI (kg/m2)

N 47 96 143 Mean (SD) 25.65 (5.240) 25.79 (7.008) 25.74 (6.462) Median 24.73 24.68 24.73 Min, Max 17.7, 38.5 15.4, 49.0 15.4, 49.0

a Americas: Argentina and the United States of America; Europe: Croatia, Czech Republic, Denmark, Germany, Italy, Russia, Spain, Turkey, and United Kingdom; Asia-Pacific: Australia, Hong Kong, Japan, Korea, Malaysia, Thailand, and Taiwan. Abbreviations: BMI = body mass index; IP = investigational product; max = maximum; Min = minimum Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.1.1 2.1.3 NMOSD 病歴及びベースライン特性

FAS における視神経脊髄炎スペクトラム障害診断歴及び NMOSD の初発臨床症状の要約を、投

与群別に Table 6 に示す。NMOSD 患者集団全体を代表すると考えられる、ECU-NMO-301 試験に

組み入れられた被験者の初発臨床症状発現時の年齢は 30 歳代半ばであった。初発臨床症状発現か

ら本試験の治験薬の初回投与までの期間の中央値（min、max）は 4.800（0.41、44.85）年であっ

た。


29 / 73

Table 6: NMOSD 病歴 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）


Eculizumab (N = 96)

Total (N = 143)

Age at NMOSD initial clinical presentation (years)

N 47 96 143 Mean (SD) 38.5 (14.98) 35.8 (14.03) 36.6 (14.35) Median 38.0 35.5 36.0 Min, max 12, 73 5, 66 5, 73

Age at NMOSD diagnosis (years) N 47 96 143 Mean (SD) 41.1 (14.36) 40.6 (14.00) 40.8 (14.07) Median 42.0 40.0 41.0 Min, max 14, 73 15, 67 14, 73

NMOSD initial clinical presentation Optic neuritisa n (%) 17 (36.2) 41 (42.7) 58 (40.6) Transverse myelitisb n (%) 21 (44.7) 36 (37.5) 57 (39.9) Optic neuritis and transverse myelitisc n (%) 2 (4.3) 12 (12.5) 14 (9.8) Area postrema syndromed n (%) 8 (17.0) 13 (13.5) 21 (14.7) Othere n (%) 1 (2.1) 5 (5.2) 6 (4.2)

NMOSD diagnosis Definitive neuromyelitis optica n (%) 38 (80.9) 69 (71.9) 107 (74.8) NMO spectrum disorderf n (%) 9 (19.1) 27 (28.1) 36 (25.2)

Longitudinally extensive transverse myelitis n (%) 5 (10.6) 14 (14.6) 19 (13.3)

Optic neuritis n (%) 2 (4.3) 8 (8.3) 10 (7.0) Optic neuritis or longitudinally extensive transverse myelitis coexisting with systemic autoimmune disease

n (%) 1 (2.1) 3 (3.1) 4 (2.8)

Optic neuritis or transverse myelitis associated with brain lesions typical of NMOSD

n (%) 1 (2.1) 1 (1.0) 2 (1.4)

Other n (%) 0 1 (1.0) 1 (0.7) Time from initial clinical presentation to first IP dose date (years)

N 47 96 143

Mean (SD) 6.601 (6.5863)

8.156 (8.5792)

7.645 (7.9894)

Median 3.760 5.030 4.800 Min, max 0.51, 29.10 0.41, 44.85 0.41, 44.85

Note: Patients can have more than 1 initial clinical presentation. a Patients with optic neuritis but no transverse myelitis. b Patients with transverse myelitis (ataxia, dysasthesia, paresthesia, transverse myelitis or longitudinally extensive transverse

myelitis) but no optic neuritis. c Patients with both optic neuritis and transverse myelitis. d Patients with area postrema syndrome (hiccoughs or intractable nausea/vomiting). e Patients with any other presentations. f NMOSD, as defined by Wingerchuk (Wingerchuk, 2007b), per the study protocol. Abbreviations: IP = investigational product; max = maximum; min = minimum; NMO = neuromyelitis optica; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.2.1

過去の再発の状況を Table 7 に示す。大多数の被験者（約 77%）が IST 又は免疫調節剤による

支持療法を受けていても再発を経験しており、過去 2 年間で平均して 1 年に約 2 件の再発を経験

していた。全被験者の約半数（約 47%）が血漿交換を受けており、ほぼ全ての被験者（約 92%）

が再発の急性期治療のためスクリーニング以前の 24 ヵ月以内にメチルプレドニゾロン静注療法

を受けていた。


30 / 73

Table 7: NMOSD 再発歴 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）


Eculizumab (N = 96)

Total (N = 143)

Historical ARR (within the 24 months prior to Screening)

Mean (SD) 2.07 (1.037) 1.94 (0.896) 1.99 (0.943) Median 1.92 1.85 1.92 Min, max 1.0, 6.4 1.0, 5.7 1.0, 6.4

Type of historical relapses 24 months prior to Screening Optic neuritis n (%) 22 (46.8) 58 (60.4) 80 (55.9)

Unilateral left n (%) 10 (21.3) 33 (34.4) 43 (30.1) Unilateral right n (%) 11 (23.4) 29 (30.2) 40 (28.0) Bilateral n (%) 5 (10.6) 16 (16.7) 21 (14.7)

Transverse myelitis n (%) 42 (89.4) 74 (77.1) 116 (81.1) Partial n (%) 24 (51.1) 45 (46.9) 69 (48.3) Complete n (%) 4 (8.5) 11 (11.5) 15 (10.5) Partial longitudinally extensive n (%) 19 (40.4) 31 (32.3) 50 (35.0) Complete longitudinally extensive n (%) 10 (21.3) 19 (19.8) 29 (20.3)

Brain stem symptoms n (%) 15 (31.9) 18 (18.8) 33 (23.1) Cerebral symptoms n (%) 5 (10.6) 10 (10.4) 15 (10.5) Other symptoms n (%) 10 (21.3) 23 (24.0) 33 (23.1)

Was the patient on ISTs or immunomodulators at the time of any of the historical relapses? Yes n (%) 32 (68.1) 78 (81.3) 110 (76.9) No n (%) 15 (31.9) 18 (18.8) 33 (23.1)

Acute treatments of relapses within 24 months prior to Screening Treatment with corticosteroidsa n (%) 44 (93.6) 95 (99.0) 139 (97.2)

High dose oral corticosteroidsb n (%) 25 (53.2) 50 (52.1) 75 (52.4) IV methylprednisolone n (%) 40 (85.1) 91 (94.8) 131 (91.6)

Plasma exchange n (%) 17 (36.2) 50 (52.1) 67 (46.9) IVIg n (%) 3 (6.4) 6 (6.3) 9 (6.3) Other n (%) 14 (29.8) 23 (24.0) 37 (25.9) Other therapyc n (%) 19 (40.4) 27 (28.1) 46 (32.2)

a Some patients might be treated with both high dose oral corticosteroids and IV methylprednisolone. b High dose was defined as >20 mg/day of prednisone or equivalent. c Other therapy includes physical therapy, occupational therapy, speech therapy, and other. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; ISTs = immunosuppressive therapies; IV = intravenous; IVIg = intravenous immunoglobulin; max = maximum; min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.3.2.1 and Table 14.1.3.4.1

NMOSD のベースライン特性の要約を、投与群別に Table 8 に示す。再発に関連する神経障害の

進行性かつ段階的な蓄積に伴い患者が経験する深刻な病的状態及び多大な疾病負荷は、

ECU-NMO-301 試験のベースライン時に以下のように明らかであった： 1/3 超（37.1%）が少なくとも片眼が機能的失明状態であった。約 1/3（32.9%）が日常活動に障害があり完全な歩行ができなかった。約 1/3（30.1%）が膀胱直腸機能に問題があり、生活様式に影響があった。大多数（80.4%）に、通常業務に支障が生じるような疼痛が認められた。半数超（69.9%）が通常の社会活動を行うことができるが、身体的健康又は感情の問題に

よる影響を受けていた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.6.1）。


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Table 8: NMOSD のベースライン特性 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）


Eculizumab (N = 96)

Total (N = 143)

Baseline EDSS score n 47 96 143 Mean (SD) 4.26 (1.510) 4.15 (1.646) 4.18 (1.598) Median 4.00 4.00 4.00 Min, max 1.0, 6.5 1.0, 7.0 1.0, 7.0

Baseline HAI score N 47 96 143 Mean (SD) 2.1 (1.40) 2.4 (2.17) 2.3 (1.95) Median 2.0 2.0 2.0 Min, max 0, 6 0, 8 0, 8

Baseline mRS score N 47 96 143 Mean (SD) 2.1 (0.98) 2.1 (1.14) 2.1 (1.09) Median 2.0 2.0 2.0 Min, max 0, 4 0, 4 0, 4

Overall stratification group (4 strata) Low EDSS at randomization (≤ 2.0) n (%) 5 (10.6) 11 (11.5) 16 (11.2)

High EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and treatment naïve at randomization n (%) 5 (10.6) 12 (12.5) 17 (11.9)

High EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and continuing on the same IST(s) since last relapse at randomization

n (%) 22 (46.8) 44 (45.8) 66 (46.2)

High EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and changes in IST(s) since last relapse at randomization

n (%) 15 (31.9) 29 (30.2) 44 (30.8)

OSIS visual acuity N 46 96 142 Mean (SD) 2.5 (2.50) 2.9 (2.67) 2.8 (2.62) Median 2.0 2.0 2.0 Min, max 0, 8 0, 8 0, 8

OSIS motor function N 46 96 142 Mean (SD) 2.1 (1.18) 2.1 (1.70) 2.1 (1.55) Median 2.0 2.0 2.0 Min, max 0, 5 0, 6 0, 6

OSIS sensory function N 46 96 142 Mean (SD) 1.5 (1.13) 1.7 (1.04) 1.6 (1.07) Median 2.0 2.0 2.0 Min, max 0, 3 0, 3 0, 3

OSIS sphincter function N 46 96 142 Mean (SD) 1.0 (1.05) 1.1 (1.23) 1.1 (1.17) Median 1.0 1.0 1.0 Min, max 0, 4 0, 4 0, 4

Abbreviations: EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; ISTs = immunosuppressive therapies; max = maximum; min = minimum; mRS = Modified Rankin Scale; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; OSIS = Optic Spinal Impairment Score. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.2.1 and Table 14.1.1.3.1

FAS におけるベースライン時の支持療法としての IST の使用状況による部分集団の内訳を投与

群別に Table 9 に示す。全体として、34 例（23.8%）がベースライン時に IST を受けていなかった。

概して、ベースライン時の支持療法としての IST の使用は 2 投与群間で類似していた。投与群間

で最も大きな差のあった部分集団は、アザチオプリン（AZA）+ コルチコステロイドの部分集団

で、この IST を使用していた被験者の割合はプラセボ群よりエクリズマブ群で多かった。


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Table 9: ベースライン時の支持療法として免疫抑制療法使用状況による部分集団の内訳 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

IST Subgroup Statistic Placebo (N = 47)

Eculizumab (N = 96)

Total (N = 143)

Corticosteroids alone n (%) 11 (23.4) 16 (16.7) 27 (18.9) AZA subgroup n (%) 13 (27.7) 37 (38.5) 50 (35.0)

AZA alone n (%) 6 (12.8) 8 (8.3) 14 (9.8) AZA + corticosteroids n (%) 7 (14.9) 29 (30.2) 36 (25.2)

MMF subgroup n (%) 8 (17.0) 17 (17.7) 25 (17.5) MMF alone n (%) 5 (10.6) 10 (10.4) 15 (10.5) MMF + corticosteroids n (%) 3 (6.4) 7 (7.3) 10 (7.0)

Other IST(s) n (%) 2 (4.3) 5 (5.2) 7 (4.9) Other IST(s) alone n (%) 0 1 (1.0) 1 (0.7) Other IST(s) + corticosteroids n (%) 2 (4.3) 4 (4.2) 6 (4.2)

No IST usage n (%) 13 (27.7) 21 (21.9) 34 (23.8) Abbreviations: AZA = azathioprine; IST = immunosuppressive therapy; MMF = mycophenolate mofetil. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.5.4.1 2.1.4 有効性の結果 2.1.4.1 主要評価項目 2.1.4.1.1 主要解析

FAS における、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間を Figure 3 及び

Table 10 に示す。 FAS において、エクリズマブ群の 3 例（3.1%）及びプラセボ群の 20 例（42.6%）に独立評価委

員会により判定された治験中再発が認められ、試験期間の中央値（min、max）はエクリズマブ群

で 89.43（2.57、211.14）週、プラセボ群で 36.00（1.86、208.57）週であった。独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間において、プラセボ群と比較し

てエクリズマブ群で統計学的に有意な効果が認められた（p < 0.0001）。プラセボに対するエクリ

ズマブのハザード比［95% CI］は 0.058（0.017、0.197）であり、再発リスクを 94.2%低下させた。

48 週時点で再発が認められなかった被験者の割合の推定値（95% CI）はエクリズマブ群で 0.979（0.918、0.995）、プラセボ群で 0.632（0.468、0.758）であった。144 週時点で再発が認められな

かった被験者の割合の推定値（95% CI）はエクリズマブ群で 0.964（0.891、0.988）、プラセボ群

で 0.454（0.262、0.628）であった。


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Figure 3: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の Kaplan-Meier Survival Estimates - 最大の解析対象集団


Note: Patients who did not experience an adjudicated On-trial Relapse were censored at the end of the Study Period. 1 Based on the Kaplan Meier product limit method. 2 Based on the complementary log-log transformation. 3 Based on a stratified log-rank test. 4 Based on a stratified Cox proportional hazards model. 5 Wald confidence interval. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.1.1


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Table 10: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 - 最大の解析対象

集団（ECU-NMO-301 試験）

Variable Statistic Placebo (N = 47) n (%)


Patients with a relapse n (%) 20 (42.6) 3 (3.1) Follow-up time (weeks) Median (min, max) 36.00 (1.86, 208.57) 89.43 (2.57, 211.14)

Estimated proportion of patients relapse-free at: 48 weeks Cumulative

probabilitya (95% CIb)

0.632 (0.468, 0.758) 0.979 (0.918, 0.995) 96 weeks 0.519 (0.341, 0.670) 0.964 (0.891, 0.988) 144 weeks 0.454 (0.262, 0.628) 0.964 (0.891, 0.988)

Relapse-free time (weeks) Percentilea 10th 7.71 NA 25th 23.71 NA 50th 103.14 NA

Treatment effect p-valuec … <0.0001 Hazard ratiod (eculizumab/placebo) … 0.058

95% CIe … 0.017, 0.197 % reductiond

(eculizumab/placebo) … 94.2

95% CIe … 80.3, 98.3 Note: Patients who did not experience an adjudicated On-trial Relapse were censored at the end of the Study Period. a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. c Based on a stratified log-rank test. d Based on a stratified Cox proportional hazards model. e Wald confidence interval. Abbreviations: max = maximum; min = minimum; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.1.1

PPS における独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の要約を、

ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.1.2及びTable 14.2.1.1.2に示す。PPSにおいて得られた結果は FASで認められた結果と類似していた。

治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間に基づき、感度分析を実施した。

FAS における治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間を Figure 4 及び

Table 11 に示す。FAS において、エクリズマブ群の 14 例（14.6%）及びプラセボ群の 29 例（61.7%）

に治験担当医師により判定された治験中再発が認められ、試験期間の中央値（min、max）はエク

リズマブ群で 89.43（1.29、211.14）週、プラセボ群で 36.00（0.57、208.57）週であった。治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間において、プラセボ群と比較して

エクリズマブ群で統計学的に有意な効果が認められた（p < 0.0001）。プラセボに対するエクリズ

マブのハザード比（95% CI）は 0.180（0.095、0.343）であり、再発リスクを 82.0%低下させた。

48 週時点で再発が認められなかった被験者の割合の推定値（95% CI）はエクリズマブ群で 0.893（0.811、0.941）、プラセボ群で 0.506（0.355、0.638）であった。144 週時点で再発が認められな

かった被験者の割合の推定値（95% CI）はエクリズマブ群で 0.825（0.717、0.895）、プラセボ群

で 0.313（0.169、0.469）であった。


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Figure 4: 治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間の Kaplan-Meier Survival Estimates - 最大の解析対象集団


Note: Patients who did not experience an On-trial Relapse as determined by the Treating Physician were censored at the end of the Study Period. 1 Based on the Kaplan-Meier product limit method. 2 Based on the complementary log-log transformation. 3 Based on a stratified log-rank test. 4 Based on a stratified Cox proportional hazards model. 5 Wald confidence interval. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.2.1


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Table 11: 治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間 - 最大の解析対象集

団（ECU-NMO-301 試験）

Variable Statistic Placebo (N = 47) n (%)


Patients with a relapse n (%) 29 (61.7) 14 (14.6) Follow-up time (weeks) Median (min, max) 36.00 (0.57, 208.57) 89.43 (1.29, 211.14)



0.506 (0.355, 0.638) 0.893 (0.811, 0.941) 96 weeks 0.358 (0.213, 0.505) 0.846 (0.746, 0.909) 144 weeks 0.313 (0.169, 0.469) 0.825 (0.717, 0.895)

Relapse-free time (weeks) Percentilea 10th 4.43 20.86 25th 12.57 NA 50th 48.57 NA

Treatment effect p-valuec … <0.0001 Hazard ratiod (eculizumab/placebo) … 0.180

95% CIe … 0.095, 0.343 % reductiond


95% CIe … 65.7, 90.5 Note: Patients who did not experience an On-trial Relapse were censored at the end of the Study Period. a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. c Based on a stratified log-rank test. d Based on a stratified Cox proportional hazards model. e Wald confidence interval. Abbreviations: max = maximum; min = minimum; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.2.1

PPS における、治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間の要約を、 ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.2.2及びTable 14.2.1.2.2に示す。PPSにおいて得られた結果は FASで認められた結果と類似していた。

FAS 及び PPS の両集団について、初回の治験中再発までの期間に対して実施された全ての感度

分析の概略を Figure 5 に示す。これらの感度分析の結果は主要解析で示された結果を支持し、再

発リスク低下におけるプラセボと比較したエクリズマブの大きな治療効果を示すものである。


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Figure 5: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間及び治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間

に対して実施された全ての感度分析（ECU-NMO-301 試験）

Note: Patients who did not experience an On-trial Relapse were censored at the end of the Study Period. 1 Stratified analyses are based on 4 randomization strata. 2 Based on a Cox proportional hazards model with treatment group, baseline EDSS dichotomized at median, historical ARR, and IST strata observed at Baseline as covariates. 3 Based on Cox proportional hazards model. 4 Wald confidence interval. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; EDSS= Expanded Disability Status Scale; IST = immunosuppressive therapy; FAS = Full Analysis Set; HR = hazard ratio; PH = proportional hazard; PPS = Per Protocol Set. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.1.1, Table 14.2.1.1.2, Table 14.2.1.2.1, Table 14.2.1.2.2, Table 14.2.1.3.1, Table 14.2.1.4.1, Table 14.2.1.5.1, Table 14.2.1.6.1, Table 14.2.1.7.1, and Figure 14.2.1.15.1


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2.1.4.1.2 再発の一致性治験担当医師の判定による治験中再発を独立評価委員会の判定による陽性／陰性ごとに要約し、

FAS における結果を ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.10.31 に示す。治験担当医師の判定による治

験中再発（43 例で認められた）合計 45 件のうち、24 件（53.3%）が独立評価委員会の判定で陽

性、21 件（46.7%）が独立評価委員会の判定で陰性であった。Case of Interest は 2 例（各投与群 1例）のみが独立評価委員会の判定が陽性であった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.11.42）。

各治験中再発について、その決定を裏付けるために独立評価委員会が作成した再発評価の要約

を各被験者の要約に示す（ECU-NMO-301 CSR Section 14.3.5）。再発抑制に対するエクリズマブの

治療効果は、再発を評価したのが治験担当医師か独立評価委員会かに関わらず一貫していた。

2.1.4.2 有効性に関する副次項目 2.1.4.2.1 年間再発率

FAS における独立評価委員会により判定された治験中 ARR の要約を Table 12 に示す。本解析

には、試験期間中に独立評価委員会により判定された治験中再発が同一症例に 2 件認められたプ

ラセボ群の 1 例（被験者番号）を含めた。独立評価委員会により判定された治験中再発

の総数は、エクリズマブ群及びプラセボ群でそれぞれ 3 件及び 21 件、独立評価委員会により判定

された調整後の ARR（95% CI）は、エクリズマブ群及びプラセボ群でそれぞれ 0.016（0.005、0.050）及び 0.350（0.199、0.616）であった。独立評価委員会により判定された調整後の ARR のプラセ

ボ群に対するエクリズマブ群の比（95% CI）は、0.045（0.013、0.151：p < 0.0001）であり、プラ

セボ群と比較してエクリズマブ群では独立評価委員会により判定された ARR が 95.5%低下した。 Table 12: 独立評価委員会により判定された治験中年間再発率 - 最大の解析対象集団



Eculizumab (N = 96)

Number of patients with a total relapse count of 0 n (%) 27 (57.4) 93 (96.9) 1 n (%) 19 (40.4) 3 (3.1) 2 n (%) 1 (2.1) 0

Patient relapse ratea

n 47 96 Mean (SD) 1.14 (1.770) 0.09 (0.610) Median 0 0 25th, 75th percentile 0, 1.71 0, 0.00 min, max 0, 6.52 0, 5.37

Total number of relapses Sum 21 3 Total number of PY in Study Period Sum 52.41 171.32

Adjusted adjudicated ARRb Rate 0.350 0.016 95% CI 0.199, 0.616 0.005, 0.050

Treatment effectb

Rate ratio (eculizumab/placebo) … 0.045

95% CI … 0.013, 0.151 p-value … <0.0001

a The number of relapses for each patient divided by the number of years in the study for that patient; summary statistics across all patients are presented.

b Based on a Poisson regression adjusted for randomization strata and historical ARR in 24 months prior to Screening. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; max = maximum; min = minimum; PY = patient years. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.1.1.1

FAS における治験担当医師により判定された ARR（すなわち、治験中 ARR）の要約を

ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.1.2.1 に示す。本解析には、試験期間中に治験中再発が同一症例に


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2 件認められたプラセボ群の 2 例（被験者番号及び被験者番号）を含めた。再

発の総数は、エクリズマブ群及びプラセボ群でそれぞれ 14 件及び 31 件、調整後の治験中 ARR（95% CI）は、エクリズマブ群及びプラセボ群でそれぞれ 0.066（0.036、0.120）及び 0.446（0.272、0.732）であった。調整後の治験中 ARR のプラセボ群に対するエクリズマブ群の比（95% CI）は、

0.147（0.078、0.278：p < 0.0001）であり、プラセボ群と比較してエクリズマブ群では治験中 ARRが 85.3%低下した。

2.1.4.2.2 有効性に関するその他の副次評価項目 - 疾患関連障害、神経学的機能

及びクオリティオブライフ障害が再発発現によってのみもたらされる疾患であること、及び大部分の被験者は再発が認め

られなかったことから、予測されたとおり、疾患関連障害、神経学的機能及びクオリティオブラ

イフの評価スケールにおける平均スコアの変化量はわずかであった。それでもなお、EOS 時のベ

ースラインからの変化量の分布は、全ての評価指標にわたってエクリズマブ群で良好な効果が認

められた。

2.1.4.2.2.1 治験終了時の Kurtzke Expanded Disability Status Scale スコアのベ

ースラインからの変化量 EOS 時における EDSS スコアのベースラインからの変化量の全体分布を投与群別にヒストグラ

ムで Figure 6 に示す。EOS 時における EDSS スコアのベースラインからの変化量の分布は、変化

なしがエクリズマブ群 51.0%、プラセボ群 42.6%、EDSS スコア 0.5 ポイント以上の改善がエクリ

ズマブ群 29.2%、プラセボ群 29.8%であったが、一方、EDSS スコア 0.5 ポイント以上の悪化はエ

クリズマブ群 19.8%、プラセボ群 27.7%であった（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.15.1）。 Figure 6: 投与群別治験終了時における EDSS スコアのベースラインからの変化量 - 最

大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Note: p-value from randomization-based nonparametric ANCOVA adjusted for baseline score and stratified by randomized

IST strata. Abbreviations: ANCOVA = analysis of covariance; EDSS = Expanded Disability Status Scale; max = maximum; min =

minimum; IST = immunosuppressive therapy. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.21.1

Perc

enta

ge o

f P

atients

-3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Change from Baseline

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50

Improved W orseImproved W orse

Placebo (N=47)Mean (SD) 0.12 (0.945)Median 0.00Min, Max -2.0, 2.5

Eculizum ab (N=96)Mean (SD) -0.18 (0.814)Median 0.00Min, Max -3.5, 1.5

p-value: 0.0597


40 / 73

全体として、各感度分析の結果は EDSS スコアに関する主要解析の結果と一致していた。EDSSスコアのベースラインからの変化量について、FAS における 1 年後までの全来院時を反復測定混

合効果モデルを用いて解析した感度分析の結果のグラフを Figure 7 に示す。


41 / 73

Figure 7: 投与群別 EDSS スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モ

デルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Notes: Nominal p-values > 0.05 at each time point based on a repeated-measures analysis of change from Baseline. Missing scores were not imputed. Abbreviations: BL = Baseline; EDSS = Expanded Disability Status Scale; LS = least squares. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.6.1


42 / 73

2.1.4.2.2.2 治験終了時の Modified Rankin Scale スコアのベースラインからの

変化量 EOS時における mRSスコアのベースラインからの変化量のヒストグラムを投与群別に Figure 8

に示す。EOS 時における mRS スコアのベースラインからの変化量の分布は、変化なしがエクリ

ズマブ群 67.7%、プラセボ群 74.5%、mRS スコア 1 ポイント以上の改善がエクリズマブ群 26.0%、

プラセボ群 10.6%であったが、一方、mRS スコア 1 ポイント以上の悪化はエクリズマブ群 6.3%、

プラセボ群 14.9%であった（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.39.1） Figure 8: 投与群別治験終了時における mRS スコアのベースラインからの変化量 - 最大

の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Note: p-value from randomization-based nonparametric ANCOVA adjusted for baseline score and stratified by

4 randomization strata. Abbreviations: ANCOVA = analysis of covariance; IST = immunosuppressive therapy; max = maximum; min = minimum;

mRS = Modified Rankin Scale. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.22.1

全体として、各感度分析の結果は mRS スコアに関する主要解析の結果と一致していた。mRSスコアのベースラインからの変化量について、FAS における 1 年後までの全来院時を反復測定混


Perc

enta

ge o

f P

atients

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3


0

20

40

60

80

0

20

40

60

80


Placebo (N=47)Mean (SD) 0.1 (0.75)Median 0.0Min, Max -2, 3

Eculizum ab (N=96)Mean (SD) -0.2 (0.72)Median 0.0Min, Max -4, 2

p-value: 0.0154


43 / 73

Figure 9: 投与群別 mRS スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モデ

ルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Notes: Nominal p-values > 0.05 at each time point based on a repeated-measures analysis of change from Baseline. Missing scores were not imputed. Abbreviations: BL = Baseline; LS = least squares; mRS = Modified Rankin Scale. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.7.1


44 / 73

2.1.4.2.2.3 治験終了時の Hauser Ambulation Index スコアのベースラインから

の変化量 EOS 時における HAI スコアのベースラインからの変化量のヒストグラムを投与群別に

Figure 10 に示す。EOS 時における HAI スコアのベースラインからの変化量の分布は、変化なし

がエクリズマブ群 52.1%、プラセボ群 66.0%、HAI スコア 1 ポイント以上の改善がエクリズマブ

群 38.5%、プラセボ群 10.6%であったが、一方、HAI スコア 1 ポイント以上の悪化はエクリズマ

ブ群 9.4%、プラセボ群 23.4%であった（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.40.1）。 Figure 10: 投与群別治験終了時における HAI スコアのベースラインからの変化量 - 最大

の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Note: p-value from randomization-based nonparametric ANCOVA adjusted for baseline score and stratified by 4 randomization strata. Abbreviations: ANCOVA = analysis of covariance; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunosuppressive therapy; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.23.1

全体として、各感度分析の結果は HAI スコアに関する主要解析の結果と一致していた。HAIスコアのベースラインからの変化量について、FAS における 1 年後までの全来院時を反復測定混


Perc

enta

ge o

f P

atients

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8


0

20

40

60

0

20

40

60



Eculizum ab (N=96)Mean (SD) -0.4 (1.08)Median 0.0Min, Max -5, 3

p-value: 0.0002


45 / 73

Figure 11: 投与群別 HAI スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効果モデ

ルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Notes: * indicates nominal p-value ≤ 0.05 based on a repeated-measures analysis of change from Baseline. Missing scores were not imputed. Abbreviations: BL = Baseline; HAI = Hauser Ambulation Index; LS = least squares. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.8.1


46 / 73

2.1.4.2.2.4 治験終了時の European Quality of Life Health 5 Dimension Questionnaire スコアのベースラインからの変化量

EOS 時における EQ-5D VAS スコアのベースラインからの変化量のヒストグラムを投与群別に

Figure 12 に示す。EOS 時における EQ-5D VAS スコアのベースラインからの変化量の分布は、エ

クリズマブ群 62.5%、プラセボ群 55.3%が-14～14 ポイント以内の変化であり、14 ポイントを超え

る改善はエクリズマブ群 26.0%、プラセボ群 21.3%に認められたが、EQ-5D VAS スコアの 14 ポイ

ントを超える悪化はエクリズマブ群 11.5%、プラセボ群 23.4%に認められた（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.42.1）。 Figure 12: 投与群別治験終了時における EQ-5D VAS スコアのベースラインからの変化量

- 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）


4 randomization strata. Abbreviations: ANCOVA = analysis of covariance; EQ-5D VAS = European Quality of Life Health 5 dimension

questionnaire visual analog scale; IST = immunosuppressive therapy; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.24.1

EOS 時における EQ-5D Index スコアのベースラインからの変化量のヒストグラムを投与群別に

Figure 13 に示す。EOS 時における EQ-5D Index スコアのベースラインからの変化量の分布は、エ

クリズマブ群 56.3%、プラセボ群 57.4%が-0.1 超～0.1 未満の範囲の変化であり、0.1 ポイント以

上の改善はエクリズマブ群 31.3%、プラセボ群 19.1%に認められたが、0.1 ポイント以上の悪化は

エクリズマブ群 12.5%、プラセボ群 23.4%に認められた（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.42.1）。

Perc

enta

ge o

f P

atients

-44 to – 30 -29 to -15 -14 to 14 15 to 29 30 to 44 45 to 59 60 to 64


0

20

40

60

0

20

40

60

W orse ImprovedW orse Improved


Eculizum ab (N=96)Mean (SD) 5.4 (18.53)Median 0.0Min, Max -30, 60

p-value: 0.0309


47 / 73

Figure 13: 投与群別治験終了時における EQ-5D Index スコアのベースラインからの変化

量 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）


4 randomization strata. Abbreviations: ANCOVA = analysis of covariance; EQ-5D = European Quality of Life Health 5 dimension questionnaire;

IST = immunosuppressive therapy; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.25.1

全体として、各感度分析の結果は EQ-5D VAS 及び EQ-5D Index スコアに関する主要解析の結果

と一致していた。EQ-5D VAS 及び EQ-5D Index スコアのベースラインからの変化量について、FASにおける 1 年後までの全来院時を反復測定混合効果モデルを用いて解析した感度分析の結果のグ

ラフをそれぞれ Figure 14 及び Figure 15 に示す。

Perc

enta

ge o

f P

atients

>-0.7 to -0.6

>-0.6 to -0.5

>-0.5 to -0.4

>-0.4 to -0.3

>-0.3 to -0.2

>-0.2 to -0.1

>-0.1 to <0.1

0.1 to <0.2

0.2 to <0.3

0.3 to <0.4

0.4 to <0.5

0.5 to <0.6


0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

W orse ImprovedW orse Improved

Placebo (N=47)Mean (SD) -0.04 (0.212)Median 0.00Min, Max -0.67, 0.41

Eculizum ab (N=96)Mean (SD) 0.05 (0.179)Median 0.03Min, Max -0.57, 0.56

p-value: 0.0077


48 / 73

Figure 14: 投与群別 EQ-5D VAS スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合効

果モデルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Notes: * and ** indicate nominal p-values ≤ 0.05 and ≤ 0.01, respectively, based on a repeated-measures analysis of change from Baseline. Missing scores were not imputed. Abbreviations: BL = Baseline; EQ-5D VAS = European Quality of Life Health 5 dimension questionnaire visual analog scale; LS = least squares. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.9.1


49 / 73

Figure 15: 投与群別 EQ-5D Index スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び 95% CI）の 1 年間の経時的推移：反復測定混合

効果モデルを用いた感度分析 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Notes: * indicates nominal p-value ≤ 0.05 based on a repeated-measures analysis of change from Baseline. Missing scores were not imputed. Abbreviations: BL = Baseline; EQ-5D = European Quality of Life Health 5-dimension questionnaire; LS = least squares. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.2.10.1


50 / 73

2.1.4.3 有効性に関するその他の評価項目 2.1.4.3.1 再発の重症度

再発の重症度（major 又は minor）については Section 1.3.3.1.2.4 に定義した。独立評価委員会に

より判定された治験中再発（主要評価項目）及び治験担当医師により判定された治験中再発（主

要評価項目の感度分析）の重症度の要約を投与群別に Table 13 に示す。全体として、治験中再発

はプラセボ群よりもエクリズマブ群で重症が少なかった。 Table 13: 被験者ごとの治験中再発の重症度 - 治験中再発が認められた被験者による最大の

解析対象集団（ECU-NMO-301 試験） Variable Placebo, n (%) Eculizumab, n (%) Patients with an adjudicated On-trial Relapse 20 3

Major 13 (65.0) 1 (33.3) Minor 6 (30.0) 2 (66.7) Unknown 1 (5.0) 0

Patients with an On-trial Relapse as determined by the Treating Physician 29 14

Major 16 (55.2) 3 (21.4) Minor 12 (41.4) 10 (71.4) Unknown 1 (3.4) 1 (7.1)

Notes: If a patient had more than 1 relapse, the relapse used for time to first relapse analysis is presented in the table. If the relapse includes more than 1 type of relapse, the worst severity is presented in the table. Severity of a relapse as measured by OSIS was only classified for optic neuritis and transverse myelitis relapses; patients with other types of relapses are reported as unknown.

Abbreviations: OSIS = Optic Spinal Impairment Score. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.4.5.31 2.1.4.3.2 再発による入院及び再発の治療

プラセボ群と比較して、エクリズマブ群では治験中再発に関連した入院の減少（p < 0.0001）及

び再発の急性期に対する侵襲性治療の減少（p ≤ 0.0001）ともに大きな影響が認められた（Table 14）。 Table 14: 治験中再発による入院及び治療 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）


Eculizumab (N = 96)

Number of patients with an On-trial Relapse requiring hospitalization n (%) 15 (31.9) 6 (6.3)

Total number of On-trial Relapses requiring hospitalization Sum 16 6

Total number of PY in Study Period Sum 52.41 171.32

Annualized relapse-related hospitalization ratea Rate 0.31 0.04 95% CI (0.19, 0.50) (0.02, 0.08) p-value … <0.0001

Number of patients with an On-trial Relapse requiring acute treatment with High-dose oral corticosteroids n (%) 6 (12.8) 7 (7.3)


51 / 73

Table 14: 治験中再発による入院及び治療 - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）


Eculizumab (N = 96)

IV methylprednisolone n (%) 22 (46.8) 12 (12.5) Plasma exchange n (%) 9 (19.1) 4 (4.2)

Total number of On-trial Relapses requiring acute treatment with High-dose oral corticosteroids Sum 6 7 IV methylprednisolone Sum 22 12 Plasma exchange Sum 10 4

Annualized relapse-relateda

High-dose oral corticosteroids Rate 0.11 0.04 95% CI 0.05, 0.25 0.02, 0.09 p-value … 0.0733

IV methylprednisolone Rate 0.42 0.07 95% CI 0.28, 0.64 0.04, 0.12 p-value … <0.0001

Plasma exchange Rate 0.19 0.02 95% CI 0.10, 0.35 0.01, 0.06 p-value … 0.0001

a Calculated as the total number of On-trial Relapses requiring hospitalization/treatment during the Study Period for all patients, divided by the total number of patient years in the Study Period. Confidence intervals based on a Poisson regression with treatment group covariate.

Abbreviations: IV = intravenous ; PY = patient years. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.4.6.1 2.1.5 ECU-NMO-301 試験の有効性のまとめ

NMOSD 患者集団全体を代表すると考えられる、ECU-NMO-301 試験に組み入れられた被験者

の初発臨床症状発現時の年齢は 30 歳代半ばであり、主に女性で（約 90%）、ほぼ全例（93%）が

以前に NMOSD に対して支持療法としての IST を受けていた。被験者の多く（約 77%）は IST 又

は免疫調節剤による支持療法を受けている間に再発が認められており、過去 2 年間で毎年、平均

約 2 件／年の再発が認められていた。全被験者の約半数（約 47%）が PE を受けており、ほぼ全

ての被験者（約 92%）が再発の急性期治療のためスクリーニング以前の 24 ヵ月以内にメチルプ

レドニゾロン静注療法を受けていた。再発に関連する神経障害が進行性に蓄積されることに伴う

患者の深刻な病的状態及び多大な疾病負荷は、ECU-NMO-301 試験のベースライン時の疾患特性

に反映されていた。NMOSD 患者にとって、主な治療目標は再発の防止であり、それにより神経

障害の進行性の蓄積を防止することである。ECU-NMO-301 試験では、独立評価委員会により判

定された初回の治験中再発までの期間において、エクリズマブの投与を受けた被験者はプラセボ

と比較して統計学的に有意な再発リスクの低下（92.4%）を示した（p < 0.0001）。48 週時点で、

エクリズマブ群では 97.9%に再発が認められず、また、約 3 年（144 週）後の時点でも 96.4%に再

発が認められず、有効性が 3 年間を通して持続した。一方、プラセボ群の 48 週時点及び約 3 年（144週）時点で再発が認められなかった割合はそれぞれ 63.2%及び 45.4%であった。エクリズマブの

治療効果の頑健性は、独立評価委員会により判定された治験中 ARR がプラセボと比較してエク

リズマブ群で 95.5%低下（p < 0.0001）したことによっても認められた。エクリズマブ群で認められた再発リスクの低下と一致して、プラセボ群と比較して 1 年あたり

の再発に関連した入院率並びにメチルプレドニゾロン静注療法及び PE による再発の急性期治療

率の低下が認められた（p ≤ 0.0001）。疾患関連障害、神経学的機能及びクオリティオブライフの評価結果は、疾患の性質及び全体的

な試験デザインから予側されたとおり、これらの EOS 時のベースラインからの変化量に大きな治


52 / 73

療効果は認められなかった。ベースラインからの変化量の中央値は両投与群ともに約 0 であり、

効果は大多数の被験者で治験中再発が認められなかったことに大きく影響された。それでもなお、

EOS 時のベースラインからの変化量の全体の分布を評価したとき、全ての評価指標にわたりエク

リズマブ群に良好な効果が認められ、エクリズマブ群の被験者はより改善している傾向であった

が、プラセボ群の被験者はより悪化している傾向であった。以上のことから、本ピボタル、ランダム化、比較試験により得られた結果から、極めて稀で破

壊的な疾患であり重要なアンメット・メディカル・ニーズを伴う NMOSD に対する治療において、

エクリズマブの臨床的に意味のある頑健な有効性が裏付けられ、強力なエビデンスが示された。

2.2 ECU-NMO-302 試験 2.2.1 被験者の内訳

本解析の臨床データベースのカットオフ日時点で、39 例（全例が ECU-NMO-301 試験で治験中

再発が認められた被験者）が ECU-NMO-302 試験に組み入れられ、治験薬の投与を受けた（25 例

が ECU-NMO-301 試験ではプラセボの投与を受けたプラセボ／エクリズマブ群、14 例が

ECU-NMO-301 試験ではエクリズマブの投与を受けたエクリズマブ／エクリズマブ群）

（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.1.5）。合計 6 例（15.4%）［プラセボ／エクリズマブ群 4 例（16.0%）及びエクリズマブ／エクリズマ

ブ群 2 例（14.3%）］が試験を中止した。3 例の被験者が試験の中止を申し出た。理由は

ECU-NMO-302 CSR Table 12 に示す。TEAE により試験を中止した被験者はいなかったが、1 例が

4 件の TEAE（シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの悪化 2 件）

のため治験薬の投与中止に至った。

2.2.2 併用免疫抑制療法の変更ほぼ全ての被験者［38 例（97.4%）］が、ECU-NMO-301 試験での治験薬投与前に支持療法とし

ての IST を受けており、最も多く報告された IST はコルチコステロイド［25 例（64.1%）］であっ

た（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.4.2.3）。合計 30 例（76.9%）の被験者が試験期間中に支持療法としての IST の投与を受けた。最も多く

使用された IST はコルチコステロイド［19 例（48.7%）］、AZA［13 例（33.3%）］及びミコフェノ

ール酸モフェチル（MMF）［12 例（30.8%）］であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.5.3.3）。15例（38.5%）が試験期間中に支持療法としての IST の使用を変更した。最も多かった変更は ISTの用量の減量で、全体として 8 例（20.5%）が減量した（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.5.6.3）。

ECU-NMO-302 試験中の支持療法としての IST 使用状況による部分集団の内訳を投与群別に

ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.5.3.3 に要約した。

2.2.3 有効性の結果 2.2.3.1 有効性に関する主要評価項目 2.2.3.1.1 治験中の年間再発率（治験担当医師による判定）

ECU-NMO-302 試験における ARR の低下の中央値（min、max）［-1.923（-6.38、1.02）］は、過

去の ARR と比較してエクリズマブの統計学的に有意な治療効果が認められた（p < 0.0001）（Table 15 及び Figure 16）。


53 / 73

Table 15: 治験担当医師により判定された治験中の年間再発率 - 継続試験の最大の解

析対象集団（ECU-NMO-302 試験） Variable Statistic Placebo/Eculizumab

(N = 25) Eculizumab/Eculizumab

(N = 14) Total

(N = 39) Historicala patient ARRb

Mean (SD) 2.405 (1.2526) 2.029 (0.9563) 2.270 (1.1564) Median 1.923 1.923 1.923 25th, 75th percentile

1.442, 2.885 1.442, 2.404 1.442, 2.885

Min, max 0.96, 6.38 0.96, 3.96 0.96, 6.38 Patient On-trial ARR in ECU-NMO-302

Mean (SD) 0.237 (0.6067) 0.198 (0.4206) 0.223 (0.5416) Median 0.000 0.000 0.000 25th, 75th percentile

0.000, 0.000 0.000, 0.296 0.000, 0.000

Min, max 0.00, 2.46 0.00, 1.50 0.00, 2.46 Change in ARR between historical ARR and ECU-NMO-302 On-trial ARR

Mean (SD) -2.168 (1.4830) -1.831 (0.7522) -2.047 (1.2686) Median -1.923 -1.923 -1.923 25th, 75th percentile

-2.446, -1.442 -2.404, -1.442 -2.446, -1.442

Min, max -6.38, 1.02 -3.40, -0.62 -6.38, 1.02 95% CI for mean

(-2.780, -1.556) (-2.266, -1.397) (-2.459, -1.636)

p-valuec <0.0001 0.0001 <0.0001 a Based on the 24 months prior to screening in Study ECU-NMO-301. b The number of relapses for each patient divided by the number of years in the Study Period for that patient; summary

statistics across all patients are presented. c From Wilcoxon signed-rank test. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.1.1

Figure 16: ECU-NMO-302試験で治験担当医師により判定された治験中の年間再発率の箱

ひげ図 - 継続試験の最大の解析対象集団

Notes: The p-value evaluated the change in patient annualized relapse rate from the patient’s relapse rate in the 24 months

prior to screening in Study ECU-NMO-301 (historical rate) to Study ECU-NMO-302 and was determined using the Wilcoxon signed-rank test. The mean is represented by X. The upper and lower lines of the box represent the 25th and 75th percentile and the median line falls in the middle of the box. The outer lines represent the largest value observed outside the box and no more than 1.5 times distance between the 25th and 75th percentile (the inter-quartile range). Circles represent values that are larger than 1.5 times the inter-quartile range.

Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.1.1.1 本中間解析中に報告された 39例のうち、1例（プラセボ／エクリズマブ群：被験者番号）

(N=39)H i stor i cal

(N=39)EC U-NM O -302 Ecu l i zum ab

(N=39)C hange from H i stor i cal

-7.5

-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

-1.5

-0.5

0.5

1.5

2.5

3.5

4.5

5.5

6.5

7.5

Pa

tie

nt

An

nu

ali

ze

d R

ela

pse

Ra

te

P-va lue : <0.0001

Wors

eIm

pro

ved


54 / 73

のみに過去の ARR 1.44 から中間解析のためのデータカットオフ日時点での ARR 2.46 への悪化が

認められた（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.1.1）。被験者ごとの治験中の ARR を Figure 17 に

示す。 Figure 17: 被験者ごとの治験担当医師により判定された治験中の年間再発率


Note: Calculated as the number of relapses for each patient divided by the number of years in the Study Period for that patient. (1) Based on 24 months prior to screening in Study ECU-NMO-301. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.1.3.1

継続試験の FAS における被験者の大部分［31 例（79.5%）］で、試験期間中に治験中再発は認

められなかった。治験中再発が認められた 8 例のうち、5 例に 1 件の再発、1 例に 2 件の再発、2例に 3 件の再発が認められた（Table 16）。

試験期間中の全 PY 値は 63.11 であり、治験中 ARR は 0.206 であった（95% CI：0.120、0.355）。 Table 16: 治験担当医師により判定された治験中の年間再発率 - 継続試験の最大の解析対

象集団（ECU-NMO-302 試験） Variable Category

Statistic Placebo/Eculizumab (N = 25)

Eculizumab/Eculizumab (N = 14)

Total (N = 39)

Number of patients with a total On-trial Relapse count during Study ECU-NMO-302 of the following: 0 n (%) 21 (84.0) 10 (71.4) 31 (79.5) 1 n (%) 1 (4.0) 4 (28.6) 5 (12.8) 2 n (%) 1 (4.0) 0 1 (2.6) 3 n (%) 2 (8.0) 0 2 (5.1)

Total number of On-trial Relapses

Sum 9 4 13

Total number of PY in the Study Period

Sum 38.06 25.05 63.11

Study level On-trial ARR Ratea 0.236 0.160 0.206 95% CIb (0.123, 0.454) (0.060, 0.426) (0.120, 0.355)

a Calculated as the total number of On-trial Relapses during the Study Period for all patients, divided by the total number of PY in the Study Period.

b Wald confidence interval from Poisson regression. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; PY = patient years. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.1.1

Historica l (1) ECU-NMO-302 Ecu l izum ab

0

1

2

3

4

5

6

7

Pa

tie

nt

An

nu

ali

ze

d R

ela

pse

Ra

te

Ecu l izum ab/Ecu l izum abPlacebo/Ecu l izum abTrea tm ent Group

Worse

Impro

ved


55 / 73

2.2.3.1.2 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率感度分析のため、継続試験の FAS における各被験者の独立評価委員会により判定された治験中

再発に基づいて、独立評価委員会により判定された治験中 ARR を算出した。 ECU-NMO-302 試験において、独立評価委員会により判定された ARR の過去の ARR からの変

化量の中央値（min、max）は有意な改善が認められた［-1.923（-6.38、-0.62）：p < 0.0001］（Table 17）。 Table 17: 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率 - 継続試験の最大の解析

対象集団（ECU-NMO-302 試験） Variable Statistic Placebo/Eculizumab


(N = 14) Total

(N = 39) Historicala patient ARRb

Mean (SD) 2.405 (1.2526) 2.029 (0.9563) 2.270 (1.1564) Median 1.923 1.923 1.923 25th, 75th percentile 1.442, 2.885 1.442, 2.404 1.442, 2.885 Min, max 0.96, 6.38 0.96, 3.96 0.96, 6.38

Patient adjudicated ARR in ECU-NMO-302

Mean (SD) 0.073 (0.2533) 0.045 (0.1695) 0.063 (0.2248) Median 0.000 0.000 0.000 25th, 75th percentile 0.000, 0.000 0.000, 0.000 0.000, 0.000 Min, max 0.00, 1.00 0.00, 0.63 0.00, 1.00

Change in ARR between historical ARR and ECU-NMO-302 adjudicated ARR

Mean (SD) -2.332 (1.3188) -1.984 (0.9072) -2.207 (1.1869) Median -1.923 -1.923 -1.923 25th, 75th percentile -2.885, -1.442 -2.404, -1.442 -2.627, -1.442 Min, max -6.38, -0.62 -3.96, -0.96 -6.38, -0.62 95% CI for mean (-2.877, -1.788) (-2.508, -1.460) (-2.592, -1.823) p-valuec <0.0001 0.0001 <0.0001

a Based on the 24 months prior to screening in Study ECU-NMO-301. b The number of relapses for each patient divided by the number of years in the Study Period for that patient; summary statistics

across all patients are presented. c From Wilcoxon signed-rank test. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.2.1

独立評価委員会により判定された治験中再発が 3 例に合計 4 件認められた。3 例の内訳は、プ

ラセボ／エクリズマブ群 2 例、エクリズマブ／エクリズマブ群 1 例で、プラセボ／エクリズマブ

群の 1 例では 2 件の独立評価委員会により判定された治験中再発が認められた。試験全体での独

立評価委員会により判定された治験中 ARR は 0.063（95% CI：0.024、0.169）であった（Table 18）。


56 / 73

Table 18: 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率の要約 - 継続試験の最大

の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） Variable

Category Statistic Placebo/Eculizumab


(N = 14) Total

(N = 39) Number of patients with a total adjudicated On-trial Relapse count during Study ECU-NMO-302 of the following:

0 n (%) 23 (92.0) 13 (92.9) 36 (92.3) 1 n (%) 1 (4.0) 1 (7.1) 2 (5.1) 2 n (%) 1 (4.0) 0 1 (2.6) 3 n (%) 0 0 0

Total number of adjudicated On-trial Relapses

Sum 3 1 4

Total number of PY in the Study Period

Sum 38.06 25.05 63.11

Adjudicated On-trial ARR Ratea 0.079 0.040 0.063 95% CIb (0.025, 0.244) (0.006, 0.283) (0.024, 0.169)

a Calculated as the total number of relapses during the Study Period for all patients, divided by the total number of PYin the Study Period.

b Wald confidence interval from Poisson regression. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; PY = patient years. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.2.1

2.2.3.1.3 初回の治験中再発までの期間（治験担当医師による判定）治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間を Table 19 に示す。ECU-NMO-302

試験において、48 週時点での治験担当医師により判定された治験中再発が認められなかった被験

者の割合の推定値（95% CI）は、0.863（0.701、0.941）で、それぞれの投与群で類似していた。 Table 19: 治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間 - 継続試験の最大の

解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） Variable Statistic Placebo/Eculizumab


(N = 14) Total

(N = 39) Patients with a relapse

n (%) 4 (16.0) 4 (28.6) 8 (20.5)

Follow-up time (weeks)

Median (Min, max)

56.000 (2.14, 157.43)

73.140 (18.71, 162.14)

60.000 (2.14, 162.14)

Estimated proportion of patients relapse-free at the following: 48 weeks Cumulative


0.875 (0.659, 0.958) 0.851 (0.523, 0.961) 0.863 (0.701, 0.941) 96 weeks 0.816 (0.575, 0.928) 0.745 (0.387, 0.913) 0.782 (0.589, 0.892) 144 weeks 0.816 (0.575, 0.928) 0.745 (0.387, 0.913) 0.782 (0.589, 0.892)

Relapse-free time (weeks)

Percentilea 10th 12.14 26.71 18.71 25th NA 61.14 162.14 50th NA 162.14 162.14

Note: Patients who did not experience an On-trial Relapse were censored at the last visit prior to the date of database cutoff, or at their end of the Study Period.

a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. Abbreviations: max = maximum; min = minimum; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.3.1 2.2.3.1.4 ECU-NMO-302 試験における独立評価委員会により判定された初回の

治験中再発までの期間 ECU-NMO-302 試験において、48 週時点での独立評価委員会により判定された治験中再発が認

められなかった被験者の割合の推定値（95% CI）は、0.944（0.793、0.986）で、それぞれの投与

群で類似していた（Table 20）。


57 / 73

Table 20: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 - 継続試験の最大

の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験） Variable Statistic Placebo/Eculizumab


(N = 14) Total

(N = 39) Patients with a relapse n (%) 2 (8.0) 1 (7.1) 3 (7.7)


Median (Min, max)

60.000 (2.14, 157.43)

98.640 (25.29, 176.57)

74.290 (2.14, 176.57)

Estimated proportion of patients relapse-free at the following: 48 weeks Cumulative


0.960 (0.748, 0.994) 0.923 (0.566, 0.989) 0.944 (0.793, 0.986) 96 weeks 0.904 (0.659, 0.976) 0.923 (0.566, 0.989) 0.906 (0.732, 0.969) 144 weeks 0.904 (0.659, 0.976) 0.923 (0.566, 0.989) 0.906 (0.732, 0.969) Relapse-free time (weeks)

Percentilea 10th NA NA NA 25th NA NA NA 50th NA NA NA

Note: Patients who did not experience an adjudicated On-trial Relapse were censored at the last visit prior to the date of database cutoff, or at their end of the Study Period.

a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. Abbreviations: max = maximum; min = minimum ; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.4.1 2.2.3.1.5 再発の一致性及び再発の治療

治験担当医師により判定された治験中再発合計 13 件のうち、多く［9 件（69.2%）］は独立評価

委員会により陰性と判定された。合計 6 件の Cases of Interest（定義は、Section 1.3.2.1.2）が特定され、全て独立評価委員会によ

り陰性と判定された。

2.2.3.2 有効性の副次評価項目 2.2.3.2.1 Kurtzke Expanded Disability Status Scale

ECU-NMO-302 試験のベースラインからの EDSS スコアの変化量の中央値（min、max）は、26週時 0.00（-2.5、1.0）及び 52 週時 0.00（-2.5、1.5）であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.1.1）。ECU-NMO-301 試験のベースラインからの EDSS スコアの変化量は、いずれの投与群も

ECU-NMO-302 試験を通して臨床的に意味のある変化は認められなかった（Figure 18）。


58 / 73

Figure 18: EDSS スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 - 継続試験

の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験）

Notes: Study ECU-NMO-301 Baseline is defined as the last available assessment prior to first study drug infusion in Study

ECU-NMO-301. Study ECU-MMO-302 Baseline is defined as the last available assessment prior to first study drug infusion during Study ECU-NMO-302. Means are only presented when the number of patients in a treatment group at a given visit is at least 5. 95% Confidence interval is based on the t-distribution for each treatment group and each visit.

Abbreviations: BL = Baseline; EDSS = Expanded Disability Status Scale; EOS = End of Study. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.1.1 2.2.3.2.2 Modified Rankin Scale

ECU-NMO-302 試験のベースラインからの mRS スコアの変化量の中央値（min、max）は、26週時［0.0（-2、2）］及び 52 週時［0.0（-2、2）］まで変化は認められなかった。2 投与群の結果は

類似していた（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.5.1）。ECU-NMO-301 試験のベースラインからの

mRS スコアの変化量は、いずれの投与群も ECU-NMO-302 試験を通して臨床的に意味のある変化

は認められなかった（Figure 19）。 Figure 19: mRS スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 - 継続試験の

最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験）


ECU-NMO-301. Study ECU-MMO-302 Baseline is defined as the last available assessment prior to first study drug


59 / 73

infusion during Study ECU-NMO-302. Means are only presented when the number of patients in a treatment group at a given visit is at least 5. 95% Confidence interval is based on the t-distribution for each treatment group and each visit.

Abbreviations: BL = Baseline; EOS = End of Study; mRS = Modified Rankin Scale. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.2.1 2.2.3.2.3 Hauser Ambulation Index

ECU-NMO-302 試験のベースラインからの HAI スコアの変化量の中央値（min、max）は、26週時［0.0（-4、1）］及び 52 週時［0.0（-4、3）］まで変化は認められなかった。2 投与群の結果は

類似していた（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.9.17）。ECU-NMO-301 試験のベースラインからの

HAI スコアの変化量は、いずれの投与群も ECU-NMO-302 試験を通して臨床的に意味のある変化

は認められなかった（Figure 20）。 Figure 20: HAI スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 -

ECU-NMO-301試験でベースライン時に歩行に異常が認められた被験者による

継続試験の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験）


ECU-NMO-301. Study ECU-MMO-302 Baseline is defined as the last available assessment prior to first study drug infusion during Study ECU-NMO-302. Means are only presented when the number of patients in a treatment group at a given visit is at least 5. 95% confidence interval is based on the t distribution for each treatment group and each visit.

Abbreviations: BL = baseline; EOS = End of Study; HAI = Hauser Ambulation Index. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.3.17 2.2.3.2.4 European Quality of Life Health 5 Item Questionnaire EQ-5D VAS スコア

ECU-NMO-302 試験のベースラインからの EQ-5D VAS スコアの変化量の中央値（min、max）は、26 週時プラセボ／エクリズマブ群では 5.0（-30、35）及びエクリズマブ／エクリズマブ群で

は 0.0（-15、10）であった。52 週時では、変化量の中央値（min、max）はプラセボ／エクリズマ

ブ群が 0.0（-30、40）及びエクリズマブ／エクリズマブ群が-3.0（-80、20）であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.13.1）。

ECU-NMO-301 試験のベースラインからの EQ-5D VAS スコアの変化量は、いずれの投与群も



60 / 73

Figure 21: EQ-5D VAS スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 - 継続

試験の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験）



Abbreviations: BL = baseline; EOS = End of Study; EQ-5D = European Quality of Life Health 5-dimension Questionnaire; VAS = visual analog scale.

Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.4.1 EQ-5D Index スコア

ECU-NMO-302 試験のベースラインからの EQ-5D Index スコアの変化量の中央値（min、max）は、26 週時プラセボ／エクリズマブ群では 0.02（-0.4、0.3）及びエクリズマブ／エクリズマブ群

では 0.00（-0.02、0.2）であった。52 週時では、変化量の中央値（min、max）はプラセボ／エク

リズマブ群が 0.00（-0.4、0.3）及びエクリズマブ／エクリズマブ群が 0.00（-0.3、0.2）であった

（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.17.1）。 ECU-NMO-301 試験のベースラインからの EQ-5D Index スコアの変化量は、いずれの投与群も



61 / 73

Figure 22: EQ-5D Index スコアの ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量 - 継続試験の最大の解析対象集団（ECU-NMO-302 試験）



Abbreviations: BL = baseline; EOS = End of Study; EQ-5D = European Quality of Life Health 5-dimension Questionnaire. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.5.1 2.2.3.2.5 Visual Kurtzke Functional System スコア

ECU-NMO-302 試験のベースラインからの Visual KFS スコアの変化量の中央値（min、max）は、

26 週時プラセボ／エクリズマブ群では 0.0（-1、0）及びエクリズマブ／エクリズマブ群では 0.0（-3、2）であった。52 週時では、変化量の中央値（min、max）はプラセボ／エクリズマブ群が

0.0（-1、1）及びエクリズマブ／エクリズマブ群が 0.0（-2、0）であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.21.15）。

2.2.4 ECU-NMO-302 試験の有効性に関する中間結果のまとめピボタル、第 III 相 ECU-NMO-301 試験の継続試験である ECU-NMO-302 試験の本中間解析には

39例が含まれ、全例がECU-NMO-301試験中に治験中再発が認められた症例であった。このうち、

25 例は ECU-NMO-301 試験中プラセボの投与を受け、ECU-NMO-302 試験開始時にエクリズマブ

に変更した症例で、14 例はエクリズマブ投与を継続した症例であった。過去の ARR と比較した治験中の ARR の低下の中央値（min、max）は-1.923（-6.38、1.02）で

あった（p < 0.0001）。これらの結果は ECU-NMO-302 試験での 48 週間の曝露において再発が認め

られなかった被験者の割合の推定値（86.3%）によって支持された。全体として、副次評価項目

の結果（EDSS、mRS、HAI、EQ-5D VAS、EQ-5D Index 及び Visual KFS における ECU-NMO-301試験のベースラインからの変化量、ECU-NMO-302 試験のベースラインからの変化量とも）で障

害度及びクオリティオブライフの明らかな変化は示されなかった。本中間解析の結果は、再発率の低下が認められ、かつ、再発に伴う障害度及びクオリティオブ

ライフの悪化は認められず、ピボタル試験である ECU-NMO-301 試験から得られた結果を支持し

た。

2.3 有効性のまとめ NMOSD 患者を対象とした、プラセボ対照、ランダム化、二重盲検試験である ECU-NMO-301


62 / 73

試験では、有効性の主要目的を達成し、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発まで

の期間に関して、プラセボ群と比較してエクリズマブ群において統計学的に有意、かつ、臨床的

に意味のある再発リスクの低下（94.2%）が示された（p < 0.0001）。治験担当医師により判定され

た初回の治験中再発までの期間に対する事前に規定した感度分析では、プラセボと比較したエク

リズマブの再発リスク低下は 82.0%であった（p < 0.0001）。エクリズマブ投与による同様のベネ

フィットが治験中 ARR でも認められ、独立評価委員会により判定された治験中 ARR が 95.5%低

下し、治験担当医師により判定された治験中 ARR が 85.3%低下した。予測されたとおり、疾患関

連障害、神経学的機能、及びクオリティオブライフに関する評価項目の変化量は、再発を認めな

かった被験者の数が多かったことに影響された。しかし、EOS 時におけるベースラインからの変

化量の分布は一貫してエクリズマブに有利であった。全体的に、予め規定した全ての評価項目、

感度分析及び部分集団解析により、エクリズマブの再発リスク低下における一貫性と頑健性が認

められ、NMOSD 患者におけるエクリズマブの有効性に関する十分なエビデンスを示している。 ECU-NMO-302 試験の中間解析（カットオフ日：20 年月日）の結果は、ECU-NMO-301

試験の結果を支持するものであり、治験中 ARR において有意な低下が認められた。ECU-NMO-302試験の 48 週時点で全体の 86.3%の被験者は試験期間を通して再発が認められず維持していた。

ECU-NMO-301 試験でエクリズマブ投与による再発リスク低下の効果が網羅的かつ一貫して認

められたことは、継続中の ECU-NMO-302 試験により得られた中間解析での有効性データによっ

て支持され、NMOSD 患者の再発予防に対するエクリズマブ投与の臨床的に意味のあるベネフィ

ットを示す強力なエビデンスである。


63 / 73

3 全試験を通しての結果の比較と解析 3.1 第 III 試験の結果の比較検討

NMOSD 臨床開発プログラムには、終了した臨床試験 1 試験（ECU-NMO-301 試験）及び継続

中の臨床試験 1 試験（ECU-NMO-302 試験）が含まれる。ECU-NMO-302 試験の被験者は

ECU-NMO-301 試験の被験者に含まれ、かつ、ECU-NMO-301 試験を終了した被験者であることか

ら、有効性の解析における併合解析又は統合解析は実施しなかった。両試験とも疾患に関連した再発を主要な評価項目として有効性を評価した。ピボタル試験であ

る ECU-NMO-301 試験では、主要評価項目はプラセボ群と比較したときのエクリズマブ群におけ

る独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間とした。非盲検の継続試験であ

る ECU-NMO-302 試験では、有効性の主要な評価項目は過去の ARR に対する治験中の ARR の変

化量とした。両試験とも再発の抑制においてエクリズマブ投与により統計学的に有意、かつ、臨

床的に意味のある効果が認められた。各試験における再発が認められた被験者数及び再発が認められなかった被験者の割合の推定値

を Table 21 に示す。特に、ECU-NMO-302 試験の最初の 48 週間で再発が認められなかった被験者

の割合の推定値は、ECU-NMO-301 試験で約 3 年間エクリズマブの投与を受けた被験者における

推定値と類似していた。 Table 21: ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験で認められた治験中再発

Variable/Statistics Adjudicated On-trial Relapses On-trial Relapses

Study ECU-NMO-301

Study ECU-NMO-302

Study ECU-NMO-301

Study ECU-NMO-302

Eculizumab group N = 96 N =39 N = 96 N = 39 Patients with relapses 3 (3.1) 3 (7.7) 14 (14.6) 8 (20.5)

Estimated proportion of patients relapse free (95% CI) 24 weeks 0.979 (0.918, 0.995) 0.974 (0.832, 0.996) 0.893 (0.811,0.941) 0.894 (0.741, 0.959) 48 weeks 0.979 (0.918, 0.995) 0.944 (0.793, 0.986) 0.893 (0.811, 0.941) 0.863 (0.701, 0.941) 96 weeks 0.964 (0.891, 0.988) a 0.846 (0.746, 0.909) a

144 weeks 0.964 (0.891, 0.988) a 0.825 (0.717, 0.895) a

a At the time of the interim clinical database cutoff, the number of patients in Study ECU-NMO-302 beyond 48 weeks is too small for meaningful analysis and interpretation.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.1.1 and Table 14.2.1.2.1; ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.3.1 and Table 14.2.1.4.1 疾患関連障害、神経学的機能及びクオリティオブライフを測定した ECU-NMO-301 試験の副次

評価項目の結果は一貫してプラセボ群よりもエクリズマブ群で有利な効果を示した。非盲検でエ

クリズマブを投与した ECU-NMO-302 試験に移行後にこれらの評価指標において明らかな悪化は

認められなかった。これらの試験では、独立しているが相互に補完する一連の有効性評価項目を用いて、NMOSD

再発、並びに障害度、神経学的機能及びクオリティオブライフに対するエクリズマブ投与の有効

性の大きさと一貫性を評価した。障害度又はクオリティオブライフの明らかな悪化を伴わず、再

発抑制において頑健で臨床的に意味のあるエクリズマブの治療効果が NMOSD 成人患者で示され

た。これら 2 試験からの結果は一貫してエクリズマブの治療効果を示し、以前公表された NMOSDを有する患者を対象としたエクリズマブの医師主導試験の結果（Pittock, 2013）を裏付けるもので

あった。

3.2 部分集団における結果の比較部分集団における解析は ECU-NMO-301 試験でのみ実施した。部分集団における解析は、独立


64 / 73

評価委員会により判定された初回の治験中再発及び治験担当医師により判定された初回の治験中

再発について、ベースライン時の IST の使用状況、地域、年齢、人種及びランダム割付けの層別

因子の各部分集団に対して実施した。

3.2.1 部分集団における再発の解析エクリズマブ群で認められた独立評価委員会により判定された初回の治験中再発は 3 件のみで

あった。全ての地域（ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.5.1）、年齢群（ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.7.1）、性別（ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.9.1）、人種（ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.11.1）及びランダム割付けの層別因子（ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.3.1）の被験者でエクリズマブ

による治療のベネフィットが認められた。 ECU-NMO-301 試験において、試験組入れ時に安定した維持量で IST を投与されていた被験者

は、試験期間中 IST を一定の用量で継続することが許容された。被験者に再発が認められた場合

若しくは投与した IST に既知の副作用又は毒性を伴った場合を除き、再発予防を目的とした新た

な IST 又は他の IST への変更は許容されなかった。大部分の被験者（76.2%）がベースライン時

に支持療法としての IST の投与を受けていた。ベースライン時の IST 使用状況（コルチコステロ

イド単独、AZA、MMF、IST 未使用及び過去のリツキシマブ）別の独立評価委員会により判定さ

れた初回の治験中再発までの期間の Kaplan-Meier 法を用いた推定値は、全ての IST による部分集

団でエクリズマブの大きな治療効果を示した。特に、ベースライン時に IST が投与されていなか

った被験者（過去に IST を一度も投与されたことのない被験者及び再発予防のために以前に ISTが投与されていた被験者の両者を含む）で、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発

までの期間に基づく再発リスク低下において、プラセボ群と比較してエクリズマブ群で統計学的

に有意な治療効果が認められた（p < 0.0001、Figure 23）（ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.13.1 及

び Table 14.2.1.23.1）。


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Figure 23: ベースライン時の IST 未使用集団における独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の Kaplan Meier Survival Estimates - 最大の解析対象集団（ECU-NMO-301 試験）

Note: Patients who did not experience an adjudicated On-trial Relapse were censored at the end of the Study Period. Abbreviation: IST = immunosuppressive therapy. Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.13.1


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3.2.2 日本人部分集団の解析日本人集団と全体集団を比較する目的で、日本人被験者とは、日本国内の治験実施施設にて登

録された日本人の被験者と定義した。他の被験者は全て非日本人とした。

3.2.2.1 ECU-NMO-301 試験 3.2.2.1.1 被験者の内訳

本試験で治験薬が投与された 143 例のうち、14 例が日本人（エクリズマブ群：9 例、プラセボ

群：5 例）であった。 13 例の日本人被験者が試験を終了し、プラセボ群の 1 例（被験者番号）が TEAE のた

め試験を中止した（Table 22）。 Table 22: 被験者の内訳 - 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団）

Status

Placebo Eculizumab Japanese Patients (N = 5) n (%)

Total Patients (N = 47) n (%)

Japanese Patients (N = 9) n (%)

Total Patients (N = 96) n (%)

Randomized 5 (100.0) 47 (100.0) 9 (100.0) 96 (100.0) Treated 5 (100.0) 47 (100.0) 9 (100.0) 96 (100.0) Completed the study 4 (80.0) 44 (93.6) 9 (100.0) 80 (83.3)

Completed due to On-trial Relapse 3 (60.0) 29 (61.7) 3 (33.3)a 15 (15.6)a

Completed due to end of study 1 (20.0) 15 (31.9) 6 (66.7) 65 (67.7) Discontinued the study 1 (20.0) 3 (6.4) 0 16 (16.7)

Adverse event 1 (20.0) 2 (4.3) 0 0 Death 0 0 0 1 (1.0) Lost to follow-up 0 0 0 3 (3.1) Withdrawal by patient 0 1 (2.1) 0 12 (12.5)

Enrolled in open-label extension study (Study ECU-NMO-302) 4 (80.0) 41 (87.2) 8 (88.9) 78 (81.3) a This includes 1 Japanese patient who experienced a relapse that was outside of the analysis window defined for an “On trial

Relapse”; thus, this relapse is not considered an On trial Relapse in the efficacy analyses. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.2.3.j; Module 2.7.6.1.1.1.2 3.2.2.1.2 人口統計学的特性、NMOSD 病歴及びベースライン特性

全体として、日本人集団の人口統計学的特性は全体集団と類似していた（Module 2.7.6.1.1.4.1）。 NMOSD の病歴及び NMOSD の再発歴において、日本人集団と全体集団間に臨床的に意味のあ

る差異はなかった（Module 2.7.6.1.1.4.3）。全ての日本人被験者はスクリーニング以前に再発予防のために支持療法としての IST を使用し

ていた（Module 2.7.6.1 Table 17）。また、全例が ECU-NMO-301 試験のベースライン時に支持療法

としての IST を使用しており（Module 2.7.6.1 Table 18）、使用していた IST には AZA、タクロリ

ムス、シクロスポリン、メトトレキサート及びミゾリビンが含まれた。

3.2.2.1.3 有効性の結果本試験の主要評価項目において、プラセボ群と比較したエクリズマブ群の再発リスク低下に日

本人集団と全体集団の間に差異は認められなかった（Table 23）。日本人集団において 48 週時点で

再発が認められなかった割合の推定値（95% CI）は、エクリズマブ群 0.889（0.433、0.984）及び

プラセボ群 0.600（0.126、0.882）であった。エクリズマブの治療効果は全体集団では 144 週を通

して維持されていたが、この時点まで達した日本人被験者はほとんどいなかった。


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Table 23: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 - 日本人集団及び

全体集団（最大の解析対象集団）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab Japanese Patients (N = 5)

Total Patients (N = 47)

Japanese Patients (N = 9)


Patients with a relapse n (%) 2 (40.0) 20 (42.6) 1 (11.1) 3 (3.1) Follow-up time (weeks)

Median 34.14 36.00 108.14 89.43 Min, max 7.71, 96.14 1.86, 208.57 14.00, 190.14 2.57, 211.14



0.600 (0.126, 0.882)

0.632 (0.468, 0.758)

0.889 (0.433, 0.984)

0.979 (0.918, 0.995)

96 weeks 0.600 (0.126, 0.882)

0.519 (0.341, 0.670)

0.889 (0.433, 0.984)

0.964 (0.891, 0.988)

144 weeks NA (NA, NA)

0.454 (0.262, 0.628)

0.889 (0.433, 0.984)

0.964 (0.891, 0.988)


Percentilea 10th 7.71 7.71 14.00 NA 25th 10.29 23.71 NA NA 50th NA 103.14 NA NA

Note: Patients who did not experience an adjudicated On-trial Relapse were censored at the end of the Study Period. a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. Abbreviations: CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.1.1.j; Module 2.7.6.1.2.1.1.2

日本人集団における共変量を調整していない独立評価委員会により判定された治験中 ARR（95% CI）はエクリズマブ群で 0.064（0.009、0.453）及びプラセボ群で 0.483（0.121、1.932）で

あった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.1.1.1.j）。全体集団と類似して、日本人集団における疾患関連障害、神経学的機能及びクオリティオブラ

イフの評価スケールにおける平均スコアの変化量はわずかであった（Module 2.7.6.1.2.2.2、Module 2.7.6.2.2.3、Module 2.7.6.1.2.2.4 及び Module 2.7.6.1.2.2.5）。しかし、NMOSD における障害が再発

によってもたらされること、及び ECU-NMO-301 試験の被験者の大部分は再発が認められなかっ

たことから、これらの結果は予測されたものであった。

3.2.2.2 ECU-NMO-302 試験 3.2.2.2.1 被験者の内訳

本試験の中間解析のための臨床データベースのカットオフ日（20 年月日）時点で、39例中 5 例（プラセボ／エクリズマブ群：3 例、エクリズマブ／エクリズマブ群：2 例）が日本人で

あった。データベースのカットオフ日時点で試験を終了又は中止した日本人被験者はいなかった

（Table 24）。 Table 24: 被験者の内訳 - 日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

Statistic

Placebo/Eculizumab Eculizumab /Eculizumab Total Japanese Patients (N = 3)






Treated patients 3 (100.0) 25 (100.0) 2 (100.0) 14 (100.0) 5 (100.0) 39 (100.0) Completed the study 0 0 0 0 0 0 Discontinued 0 4 (16.0) 0 2 (14.3) 0 6 (15.4)

Physician decision 0 1 (4.0) 0 1 (7.1) 0 2 (5.1) Withdrawal by patient 0 3 (12.0) 0 0 0 3 (7.7) Othera 0 0 0 1 (7.1) 0 1 (2.6)


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Table 24: 被験者の内訳 - 日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

Statistic

Placebo/Eculizumab Eculizumab /Eculizumab Total Japanese Patients (N = 3)






Ongoing 3 (100.0) 21 (84.0) 2 (100.0) 12 (85.7) 5 (100.0) 33 (84.6) Note: Percentages are based on the number of patients in the Extension Safety Set for each treatment column. a The patient wanted to be treated for NMOSD in another hospital. Abbreviation: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.1.3.j; Module 2.7.6.2.1.1.2 3.2.2.2.2 有効性の結果

中間解析のためのデータカットオフ日時点で、日本人被験者 2 例にそれぞれ 1 件の再発が認め

られた。治験担当医師により判定された治験中 ARR において、日本人集団と全体集団の間で臨

床的に意味のある差異を示唆するデータはなかった（Table 25）。日本人集団で独立評価委員会により判定された治験中再発は認められなかった（Module

2.7.6.2.2.1.1.2.2）。


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Table 25: ECU-NMO-302 試験における治験担当医師により判定された治験中の年間再発率 - 日本人集団及び全体集団（継続試験の最大の解

析対象集団）

Variable Statistic

Placebo/Eculizumab Eculizumab/Eculizumab Total Japanese Patients (N = 3)






Number of patients with a total On-trial Relapse count during Study ECU-NMO-302 of the following: 0 n (%) 2 (66.7) 21 (84.0) 1 (50.0) 10 (71.4) 3 (60.0) 31 (79.5) 1 n (%) 1 (33.3) 1 (4.0) 1 (50.0) 4 (28.6) 2 (40.0) 5 (12.8) 2 n (%) 0 1 ( 4.0) 0 0 0 1 ( 2.6) 3 n (%) 0 2 ( 8.0) 0 0 0 2 ( 5.1)

Total number of relapses Sum 1 9 1 4 2 13 Total number of patient-years in study period

Sum 3.88 38.06 5.65 25.05 9.52 63.11

Annualized relapse rate Ratea 0.26 0.24 0.18 0.16 0.21 0.21 95% CIb (0.04, 1.83) (0.12, 0.45) (0.02, 1.26) (0.06, 0.43) (0.05, 0.84) (0.12, 0.35)

Patient annualized relapse ratec

N 3 25 2 14 5 39 Mean (SD) 0.31 (0.545) 0.24 (0.607) 0.17 (0.243) 0.20 (0.421) 0.26 (0.411) 0.22 (0.542)

Median 0.00 0.00 0.17 0.00 0.00 0.00 25th, 75th percentile 0.00, 0.94 0.00, 0.00 0.00, 0.34 0.00, 0.30 0.00, 0.34 0.00, 0.00

Min, Max 0.00, 0.94 0.00, 2.46 0.00, 0.34 0.00, 1.50 0.00, 0.94 0.00, 2.46 a Calculated as the total number of relapses during the study for all patients, divided by the total number of patient-years. b From Poisson regression. c The number of relapses for each patient divided by the number of years in the study for that patient; summary statistics across all patients are presented. Abbreviation: CI = confidence interval. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.1.1.j; Module 2.7.6.2.2.1.1.1.2


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全体集団での結果と類似して、日本人集団において、EDSS、mRS、HAI 又は EQ-5D スコアは

ECU-NMO-301 試験のベースラインから ECU-NMO-302 試験の臨床データベースカットオフ日ま

でを通して、臨床的に意味のある変化は認められなかった（それぞれ Module 2.7.6.2.2.2.1、Module 2.7.6.2.2.2.2、Module 2.7.6.2.2.2.3 及び Module 2.7.6.2.2.2.4）。

3.2.2.3 結論全体として、ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験で得られた日本人部分集団の結果か

ら、NMOSD を有する日本人被験者におけるエクリズマブの有効性と全体集団で認められた有効

性との乖離を支持する根拠は示されなかった。このことにより、再発リスク低下において、エク

リズマブの臨床的に意味があり、かつ、実質的な治療効果の頑健性が示された。

4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析第 III 相 ECU-NMO-301 試験のデータを用いた、NMOSD 患者におけるエクリズマブの臨床薬理

プログラムの目的は以下のとおりであった。 (1) NMOSD 患者での薬物動態（PK）／薬力学（PD）の特性を評価し、エクリズマブの PK 又は

PK/PD において臨床的に重要な影響を持つ内因性又は外因性要因を特定する。 (2) 予定される用法・用量（900/1200 mg）（900 mg を週 1 回の間隔で合計 4 回点滴静注し、その

1 週間後から 1 回 1200 mg を 2 週間に 1 回の間隔で点滴静注する）でのエクリズマブの有効

性及び安全性を裏付ける PK/PD の根拠を特定する。 (3) エクリズマブ投与による抗薬物抗体（ADA）及び中和抗体（NAb）の産生並びにそれらの産

生の臨床的重要性を評価する。血清中総エクリズマブ濃度、血清中遊離 C5 濃度、ニワトリ赤血球（cRBC）溶血率及び ADA/NAb

のデータ用の検体は、ECU-NMO-301 試験（900/1200 mg）で採取した。さらに、内因性要因（年

齢、性別、人種、体重及び腎／肝機能等）及び外因性要因（併用薬等）を検討するための PK デ

ータも収集した。これらのデータは、母集団 PK 及び PK/PD モデリングにより評価した。発作性

夜間ヘモグロビン尿症（PNH）患者、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）患者及び全身型重症筋

無力症（gMG）患者を対象とした開発プログラムで構築したモデルを、本適応追加申請でもエク

リズマブの評価に利用・適用した。

4.1 臨床薬理試験 ECU-NMO-301 試験で得られたデータを母集団 PK 解析及び PK/PD 解析に含めた。継続試験で

ある ECU-NMO-302 試験の PK 及び PD データは今後利用可能となる予定である。

4.2 重要な薬物動態評価項目及び薬力学評価項目重要な PK 及び PD 評価項目は血清中総エクリズマブ濃度、血清中遊離 C5 濃度及び cRBC 溶血

率として測定した溶血活性であった。エクリズマブの薬理作用において、血清中遊離 C5 濃度は

標的との結合、溶血活性は薬理作用の裏付けとして評価した。重要な免疫原性評価項目は、エク

リズマブの ADA と、ADA 陽性の場合は対応する NAb であった。血清中エクリズマブ濃度、血清中遊離 C5 濃度、溶血活性及び ADA 測定の詳細については、

Module 2.7.1 に示す。

4.3 NMOSD 患者における投与方法に関連する臨床薬理試験結果エクリズマブの臨床薬理プログラムの目的（Module 2.7.2.4）を達成するために、母集団 PK 解

析、探索的な PK/PD 解析（標的との結合として遊離 C5、薬理作用の裏付けとして cRBC 溶血活

性）、有効性及び安全性評価項目に関する曝露‐反応関係の探索的解析、並びに ADA/NAb の測定

及び解析を実施した。


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ECU-NMO-301 試験の開始以前に、aHUS 患者を対象とした試験の PK 及び PD データを用いた

定量的モデリング及びシミュレーション手法から得られた知見を基に用法・用量（900/1200 mg）が選択された。この解析には臨床試験 5 試験（C08-002A/B 試験、C08-003A/B 試験、C09-001r 試験、C10-003 試験及び C10-004 試験）から得られたエクリズマブの aHUS を対象とした開発プロ

グラムにおける PK、PD 及び安全性データを用いた。PK/PD モデリング及びシミュレーションで、

aHUS 患者に推奨用法・用量（900/1200 mg）で投与したとき、ほぼ全ての aHUS 患者で cRBC 溶

血率が 20%未満であったことを根拠として終末補体の完全阻害が達成されたことが示された。し

たがって、NMOSD 患者における臨床開発プログラムで使用した用法・用量（900/1200 mg）は急

速、完全かつ持続的に終末補体を阻害すると予測された。また、その結果として疾患再発リスク

が最小化し、不可逆的になり得る神経障害が段階的に蓄積されるのを回避できることが期待され

た。成人 NMOSD 患者にエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）投与後、血清中エクリズマブ濃

度は 4 週までに定常状態に達し、全投与期間を通じて維持された。定常状態に達した後、投与間

隔の最後の時点の血清中エクリズマブ濃度（Ctrough）は、大多数の被験者（88.4%）の全ての測定

時点で PK 濃度の閾値を超えて維持されていた。線形 2-コンパートメント母集団 PK モデルが IV投与後に得られたエクリズマブの PK を適切に説明するものとして構築された。最終母集団 PKモデルは、エクリズマブの用量比例性及び試験した用法・用量（900/1200 mg）における時間不変

性を支持した。広範囲の共変量評価で、母集団 PK 基本モデル構造に予め規定していた体重及び

血漿浄化療法／単純血漿交換療法の他には、臨床的に意味のあるほどにエクリズマブの PK に影

響する内因性要因又は外因性要因はないことが示された。これには基礎療法としての IST 及び他

の全ての併用薬も含まれた。特定の集団において投与量の調節は不要である。第 III 相 ECU-NMO-301 試験で、初回用量の点滴終了時までに、血清中遊離 C5 濃度が 0.5 μg/mL

未満及び cRBC 溶血率が 20%未満として示される急速、完全かつ持続的な終末補体阻害が達成さ

れ、大部分（遊離 C5 で 95.8%及び溶血活性で 92.6%）の被験者で投与期間全体にわたって持続し

た。さらに、限られた検体数ではあるが、脳脊髄液（CSF）中遊離 C5 濃度は、ベースラインでは

平均値 262 ng/mL であったのに対して、投与後は全て定量下限である 3 ng/mL 未満であった。こ

の結果は CSF 中の終末補体の完全阻害と一致していた。 ECU-NMO-301 試験でエクリズマブを投与された被験者において、合計 2 検体が ADA 陽性であ

ったが、NAb 陽性はなかった。ADA 陽性であった 2 検体の抗体力価は低く、一過性で、NMOSDを有する被験者におけるエクリズマブの母集団 PK 解析、PK/PD 解析、有効性及び安全性に影響

は認められなかった。これらの結果は、PNH 患者を対象とした試験、aHUS 患者を対象とした試

験及び gMG 患者を対象とした試験で ADA 及び NAb の陽性率が極めて低かったことと一致した

（ソリリス欧州製品概要、添付文書及び米国添付文書）。曝露量‐反応データの探索的な解析を、主要有効性評価項目及び予め規定した有効性の副次評

価項目（すなわち、独立評価委員会により判定された治験中 ARR 並びに EDSS、mRS 及び HAIのベースラインから EOS 時の変化量）及び重要な安全性評価項目（すなわち、エクリズマブ群の

5%以上に発現した治験薬投与下での注目すべき有害事象及び TEAE）について実施した。独立評

価委員会により判定された治験中再発において、Kaplan-Meier 曲線で、プラセボ群の生存曲線と

エクリズマブ群の曝露量の四分位ごとの各生存曲線は明らかな乖離を示し、NMOSD 患者におけ

る用法・用量（900/1200 mg）の大きな治療効果を描出した。曝露量の四分位ごとの生存曲線間に

相違はなく、観察された曝露量範囲において有効性が類似していることが示唆された。試験した


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曝露量の範囲内で、エクリズマブへの曝露量増加に伴う有効性の増加のエビデンスは有効性の副

次評価項目においては認められず、終末補体の完全阻害を達成する治療用量の使用と相反しなか

った。安全性パラメータの評価において、エクリズマブを投与された被験者とプラセボを投与さ

れた被験者の間に関連のある相違は認められず、また、エクリズマブの曝露量の増加に伴う傾向

も認められなかった。以上より、統合探索的曝露量‐反応解析並びに関連する PK モデリング及び PK/PD 解析から、

ECU-NMO-301 試験で用いたエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）により、ほぼ全ての NMOSD患者で、急速、完全かつ持続的な終末補体阻害が得られることが確認された。また、エクリズマ

ブの用法・用量（900/1200 mg）の有効性が認められたとともに、安全性も許容できるものであっ

たことから、NMOSD 患者集団に対する用法・用量（900/1200 mg）のベネフィット‐リスクバラ

ンスが好ましいことが示された。これらの結果に基づくと、NMOSD の成人患者を対象とした本

申請のエクリズマブの用法・用量（900/1200 mg）は合理的であり、臨床的に適切である。

4.4 推奨用法・用量の要約 NMOSD 患者（年齢 18 歳以上）におけるエクリズマブの推奨される用法・用量は、導入期間と

して 900 mg（± 2 日）を週 1 回合計 4 回、その後、維持期間として 5 週目（± 2 日）に 1200 mgを投与し、以降は 2 週間（± 2 日）間隔で 1200 mg の投与である。この用法・用量は aHUS 及び

gMG の治療に対して承認された用法・用量と同一である。


73 / 73

5 効果の持続、耐薬性 5.1 追跡調査期間

ECU-NMO-301 試験におけるエクリズマブの総曝露は 170.0 PY で、エクリズマブの投与期間の

中央値は 89.43 週であった。中間解析のためのデータカットオフ日時点で、ECU-NMO-302 試験に

おけるエクリズマブの総曝露は 62.4 PY で、エクリズマブの投与期間の中央値は 80.00 週であっ

た。ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験全体では、エクリズマブの総曝露は 232.8 PY で

あった（治験薬への曝露についての更なる詳細は、Module 2.7.4.1.2 参照）。データカットオフ時点で、ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験において 92 例がエクリ

ズマブの投与を 12 ヵ月以上受けていた。

5.2 効果の持続性 ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験の結果から、エクリズマブを長期投与したとき治

療効果は持続しており、経時的な薬剤耐性のエビデンスはなかった。 Time-to-event 型の試験である ECU-NMO-301 試験において、プラセボの投与を受けた被験者よ

りエクリズマブの投与を受けた被験者の投与期間は平均して約 2 倍長かった。試験期間の中央値

は 89.43 週で、エクリズマブの投与を受けた被験者 3 例（3.1%）に独立評価委員会により判定さ

れた治験中再発が認められた。これに対して、プラセボの投与を受けた被験者では、試験期間の

中央値は 36.00 週で、20 例（42.6%）に独立評価委員会により判定された治験中再発が認められ

た。48 週時点において再発が認められなかった被験者の割合はエクリズマブ群では 97.9%、プラ

セボ群では 63.2%であった。約 3 年（144 週）後の時点では、再発が認められなかった被験者の

割合はエクリズマブ群では 96.4%であったが、プラセボ群では 45.4%と更に減少した。臨床データベースのカットオフ日（20 年月日）時点で ECU-NMO-302 試験に組み入れ

られた被験者は全て ECU-NMO-301 試験で治験中再発が認められた被験者であったが、

ECU-NMO-302 試験における被験者レベルでの過去の ARR からの治験中 ARR の変化量は中央値

（min、max）が-1.923（-6.38、1.02）に低下した。特に、ECU-NMO-302 試験における試験期間中の PY での再発合計数は全体で 63.11 であり、13

件の治験中再発が認められたことから、試験レベルでの治験中 ARR は 0.206（95% CI：0.120、0.355）であった。このことから、継続的なエクリズマブの投与により ECU-NMO-301 試験への組入れ以

前 24 ヵ月間と比較して ARR の低下が維持されることが示された。 ECU-NMO-301 試験の結果は、プラセボ群と比較して、エクリズマブ群における試験期間及び

再発が認められなかった期間の増加により、エクリズマブの奏効期間を裏付けた。ECU-NMO-302試験は、NMOSD 患者におけるエクリズマブの長期投与のベネフィットを支持している。

2.7.4 臨床的安全性の概要エクリズマブ - NMOSD

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TABLE OF CONTENTS

略号一覧表 ..................................................................................................................................................... 4 2.7.4 臨床的安全性の概要 ......................................................................................................................... 5 1 医薬品への曝露 ................................................................................................................................. 7 1.1 総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 ..................................................................... 7 1.1.1 安全性評価計画 ......................................................................................................................... 7 1.1.2 解析方法 ................................................................................................................................... 10 1.1.3 試験期間、投与期間及び曝露状況 ....................................................................................... 10 1.1.3.1 用量調整 ............................................................................................................................... 11 1.1.4 有害事象 ................................................................................................................................... 11 1.1.4.1 注目すべき有害事象 ........................................................................................................... 12 1.1.4.2 有害事象の部分集団解析 ................................................................................................... 12 1.2 全般的な曝露状況 ....................................................................................................................... 12 1.3 治験対象集団の人口統計学的特性およびその他の特性 ....................................................... 15 2 有害事象 ........................................................................................................................................... 18 2.1 有害事象の解析 ........................................................................................................................... 18 2.1.1 有害事象の概要 ....................................................................................................................... 18 2.1.2 比較的よくみられる有害事象 ............................................................................................... 21 2.1.3 因果関係別の有害事象 ........................................................................................................... 26 2.1.4 重症度別の有害事象 ............................................................................................................... 27 2.1.5 死亡 ........................................................................................................................................... 28 2.1.6 その他の重篤な有害事象 ....................................................................................................... 28 2.1.7 その他の重要な有害事象：注目すべき有害事象 ............................................................... 31 2.1.8 試験の中止 ............................................................................................................................... 35 2.1.9 器官別または症候群別有害事象の解析 ............................................................................... 36 2.2 個別有害事象の文章による説明 ............................................................................................... 36 3 臨床検査値の評価 ........................................................................................................................... 44 4 バイタルサイン、身体的所見および安全性に関連する他の観察項目 ................................... 45 4.1 バイタルサイン ........................................................................................................................... 45 4.2 Columbia-Suicide Severity Rating Scale（C-SSRS） ................................................................. 45 4.3 免疫原性 ....................................................................................................................................... 45 5 特別な患者集団および状況下における安全性 ........................................................................... 46 5.1 内因性要因 ................................................................................................................................... 46 5.1.1 年齢 ........................................................................................................................................... 46 5.1.2 性別 ........................................................................................................................................... 46 5.1.3 人種 ........................................................................................................................................... 46 5.1.4 地域 ........................................................................................................................................... 46 5.1.5 日本人被験者の解析 ............................................................................................................... 46 5.1.5.1 被験者の内訳、人口統計学的特性、ベースラインおよびその他の特性 ................... 47 5.1.5.1.1 被験者の内訳 ................................................................................................................... 47


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5.1.6 曝露状況 ................................................................................................................................... 47 5.1.6.1 有害事象 ............................................................................................................................... 47 5.2 外因性要因 ................................................................................................................................... 50 5.3 薬物相互作用 ............................................................................................................................... 50 5.4 妊娠および授乳時の使用 ........................................................................................................... 50 5.5 過量投与 ....................................................................................................................................... 50 5.6 薬物乱用 ....................................................................................................................................... 51 5.7 離脱症状および反跳現象 ........................................................................................................... 51 5.8 自動車運転および機械操作に対する影響または精神機能の障害 ....................................... 51 6 市販後データ ................................................................................................................................... 52 6.1 製造販売後データ（海外） ....................................................................................................... 52 6.2 製造販売後データ（日本） ....................................................................................................... 53 6.2.1 日本人 PNH 患者における副作用発現状況 ......................................................................... 53 6.2.2 日本人 aHUS 患者における副作用発現状況 ....................................................................... 53 7 付録 ................................................................................................................................................... 54 7.1 注目すべき有害事象の定義 ....................................................................................................... 54


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LIST OF TABLES

Table 1: 用法・用量及び安全性項目の評価スケジュール（ECU-NMO-301 試験及び

ECU-NMO-302 試験） ....................................................................................................... 8 Table 2: 試験期間、投与期間及び曝露状況（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302

試験）－併合安全性解析対象集団 ................................................................................ 14 Table 3: 人口統計学特性及びベースライン時の特性（ECU-NMO-301 試験及び

ECU-NMO-302 試験） ..................................................................................................... 16 Table 4: 投与群別の治験薬投与中に発現した有害事象の概要－併合安全性解析対象集

団 ........................................................................................................................................ 20 Table 5: いずれかの投与群で治験薬投与中に被験者の 5%以上に発現した有害事象（基

本語及び投与群別）－併合安全性解析対象集団 ........................................................ 22 Table 6: いずれかの投与群で治験薬投与中に被験者の 5％以上に発現した治験薬との

因果関係が否定できない（Related）有害事象（MedDRA 基本語及び投与群別）

－併合安全性解析対象集団 ............................................................................................ 27 Table 7: いずれかの投与群で治験薬投与中に 2 例以上に発現した重篤な有害事象（基

本語及び投与群別）－併合安全性解析対象集団 ........................................................ 30 Table 8: 治験薬投与中に発現した注目すべき有害事象（SOC 別、基本語別及び投与群

別）－併合安全性解析対象集団 .................................................................................... 32 Table 9: 個別有害事象の叙述一覧（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験） ......... 37 Table 10: 全ての治験薬投与中に発現した有害事象の概要－日本人（併合安全性解析対

象集団） ............................................................................................................................ 48 Table 11: 日本人被験者における全ての治験薬投与中に発現した重篤な有害事象の詳細

な概要（第 III 相試験 NMOSD 集団） ......................................................................... 49


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ADA antidrug antibody 抗薬物抗体

AE adverse event 有害事象

AESI adverse event of special interest 注目すべき有害事象


AQP4 aquaporin-4 アクアポリン 4


C-SSRS Columbia Suicide Severity Rating Scale ―

EOS End of Study 治験終了

ET Early Termination 早期中止


HLT high-level term 高位語



PY patient-years 患者年

RMP Risk Management Plan 医薬品リスク管理計画

SAE serious adverse event 重篤な有害事象

SAP Statistical Analysis Plan 統計解析計画書

SMQ (B) standard MedDRA query (broad) MedDRA 標準検索式（広域）

SMQ (N) standard MedDRA query (narrow) MedDRA 標準検索式（狭域）

SOC System Organ Class 器官別大分類

TEAE treatment-emergent adverse event 治験薬投与中に発現した有害事象

TESAE treatment-emergent serious adverse event 治験薬投与中に発現した重篤な有害事象


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2.7.4 臨床的安全性の概要視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）患者を対象にエクリズマブ（ソリリス®）の安全性

を評価するために、2 つの第 III 相臨床試験（1 試験は終了、1 試験は継続中）を実施した。2 試

験の安全性に関する目的はそれぞれ以下のとおりである：第 III 相ピボタル試験 ECU-NMO-301 試験：NMOSD 患者におけるプラセボを対照としたエクリズマブの安全性

及び忍容性を評価する第 III 相試験 ECU-NMO-302 試験（ECU-NMO-301 試験の継続試験、現在継続中）：NMOSD 患者におけ

るエクリズマブの長期安全性を評価する臨床開発プログラムの安全性評価には、これらの試験に参加した 143 例の成人被験者の結果（2

試験で 121/143 例がエクリズマブ投与を受けた）を用いた。本臨床的安全性の概要では、試験期

間、曝露状況、治験薬投与中に発現した有害事象（TEAE）及び治験薬投与中に発現した重篤な

有害事象（TESAE）の安全性データを併合して解析した。 ECU-NMO-301 試験（エクリズマブ投与を受けた 96 例）の結果より、NMOSD におけるエクリ

ズマブの大部分の安全性曝露情報を得ることができる。ECU-NMO-302 試験の中間解析の安全性

結果（エクリズマブ投与を受けた 39 例、そのうち 14 例が ECU-NMO-301 試験でエクリズマブ投

与を受けた）は、ECU-NMO-301 試験で得られた結果を支持していた。全エクリズマブ群（すな

わち、2 試験のいずれかでエクリズマブ投与を受けた全 121 例）の安全性の結果は、既知のエク

リズマブの安全性プロファイルと一致していた。 ECU-NMO-301 試験では、TEAE の発現割合はエクリズマブ群で 91.7%、プラセボ群で 95.7%で

あり、両投与群で類似していたが、TEAE の発現率は、プラセボ群［1160.9 件/100 患者年（PY）］

と比較して、エクリズマブ群（749.3 件/100 PY）で低かった。ECU-NMO-302 試験では、TEAE の

発現割合は 92.3%であり、発現率は 885.4 件/100 PY であった。全エクリズマブ群では、TEAE の

発現割合は 91.7%であり、発現率は 785.4 件/100 PY であった。TEAE の大部分は重症度が軽度又

は中等度であった。 ECU-NMO-301 試験では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE の発現率はエ

クリズマブ群で 211.8 件/100 PY、プラセボ群で 163.7 件/100 PY であった。ECU-NMO-302 試験で

は、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE の発現率は 189.8 件/100 PY であり、全

エクリズマブ群では 205.6 件/100 PY であった。解析のための臨床データベースカットオフ日時点で、1 例の死亡が報告された。ECU-NMO-301

試験のエクリズマブ群にランダム割付けされた本被験者は、Day 777 に感染性胸水のため死亡し

た。 ECU-NMO-301 試験では、TESAE の発現割合及び発現率は、プラセボ群（55.3%、88.4 件/100 PY）

と比較して、エクリズマブ群（31.3%、30.7 件/100 PY）で低かった。この相違は主にプラセボ群

において NMOSD 再発の発現率が高いことによるものであった。ECU-NMO-302 試験では、TESAEの発現割合は 33.3%であり、発現率は 56.0 件/100 PY であった。全エクリズマブ群では、TESAEの発現割合は 32.2%であり、発現率は 37.5 件/100 PY であった。

髄膜炎菌感染症は報告されなかった。最も高頻度で報告された治験薬投与中に発現した注目すべき有害事象のカテゴリーは、「その他

の重篤な感染」であった。ECU-NMO-301 試験では、その他の重篤な感染の発現割合はプラセボ


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群で 11.5%、エクリズマブ群で 12.8%であり、発現率は 8.1 件/100 PY 及び 15.1 件/100 PY であっ

た。ECU-NMO-302 試験では、その他の重篤な感染の発現割合は 15.4%、発現率は 24.9 件/100 PYであり、全エクリズマブ群では、その他の重篤な感染の発現割合は 14.0%、発現率は 9.3 件/100 PYであった。

19 例が ECU-NMO-301 試験を中止し、中間解析の臨床データベースカットオフ日時点で 6 例が

ECU-NMO-302 試験を中止した。ECU-NMO-301 試験のプラセボ群の 2 例及び ECU-NMO-302 試験

の 1 例に、治験薬の投与中止に至った TEAE が認められた。ECU-NMO-301 試験の 2 例は試験を

中止したが、ECU-NMO-302 試験の被験者は、中間解析の臨床データベースカットオフ日時点で 8週間の安全性追跡調査期間中であった。

全体として、エクリズマブの忍容性は良好であり、本臨床プログラムで得られた安全性プロフ

ァイルは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）及び全身

型重症筋無力症（gMG）の臨床試験、並びに製造販売後に得られた安全性プロファイルと一致し

ていた。エクリズマブは、PNH、aHUS 及び gMG の適応承認を取得している。これら 3 つの適応

疾患の臨床試験及び製造販売後に得られた安全性データも、追加情報として NMOSD 患者におけ

るエクリズマブの安全性プロファイル評価に用いた。 NMOSD患者における第 III相試験でエクリズマブ投与を受けた日本人被験者に特有の安全性の

懸念は認められなかった。したがって、これらの試験結果から、NMOSD 患者におけるエクリズマブの安全性プロファイ

ルは確立され、既承認の適応疾患と同様であると考えられた。


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1 医薬品への曝露 1.1 総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 1.1.1 安全性評価計画

視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）患者を対象としたエクリズマブ（ソリリス®）の安

全性は、本申請に含めた 2 つの臨床試験の各臨床データベースカットオフ日までのデータを基に

評価した。NMOSD 臨床プログラムの基本となる 2 つの試験は以下のとおりである：第 III 相ピボタル試験：ECU-NMO-301 試験 143 例（日本人患者 14 例を含む）の NMOSD 患者を対象とした第 III 相ランダム化、二重

盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。エクリズマブ群又はプラセボ群に患者を 2:1 の割

合でランダム割付けした。試験は 2018 年 7 月 17 日に終了した。第 III 相試験：ECU-NMO-302 試験 4 週間の盲検化導入期を経て、非盲検維持期に移行する第 III 相非盲検、多施設共同、

ECU-NMO-301 試験の継続試験［継続中、20 年月日の臨床データベースカットオ

フ日時点で 39 例（そのうち日本人 5 例）が ECU-NMO-301 試験から移行した］。さらに、エクリズマブは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症症候群

（aHUS）及び全身型重症筋無力症（gMG）の適応承認を取得している。これら 3 つの適応疾患

の製造販売後に得られた安全性データも追加情報として NMOSD 患者におけるエクリズマブの安

全性プロファイル評価に用いた。 NMOSD のエクリズマブ開発プログラムにおける臨床試験の詳細は、Module 2.7.3 及び

ECU-NMO-301 試験並びに ECU-NMO-302 試験の治験総括報告書（CSR）に示す。 143 例（エクリズマブ群：96 例、プラセボ群：47 例）の NMOSD 成人患者がランダム割付けさ

れ、ECU-NMO-301 試験で治験薬を投与された。20 年月日の臨床データベースカットオフ

日時点で、これらの被験者のうち 39 例が継続試験（ECU-NMO-302 試験）に移行し、25 例がプラ

セボ／エクリズマブ群（すなわち ECU-NMO-301 試験でプラセボ投与を受けた）であり、14 例が

エクリズマブ／エクリズマブ群（すなわち ECU-NMO-301 試験でエクリズマブ投与を受けた）で

あった。 ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験で用いたエクリズマブの用法・用量は、aHUS 及び

gMG 治療に承認されたものと同一であった。ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験の用

法・用量及び安全性項目の評価スケジュールを Table 1 に示す。


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Table 1: 用法・用量及び安全性項目の評価スケジュール（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験）

用法・用量及び評価スケジュール

Study ECU-NMO-301 Study ECU-NMO-302

用法・用量導入期間：エクリズマブ 900 mg 又は同用量のプラセボを 4 週間、週

1 回（7 ± 2 日ごと）IV 投与し、投与 5 回目にエクリズマブ 1200 mg

又は同用量のプラセボを 1 回 IV 投与した。

維持期間：投与 6 回目以降は、エクリズマブ 1200 mg 又は同用量の

プラセボを 2 週間に 1 回（14 ± 2 日ごと）IV 投与した。

追加投与：治験中再発のために血漿浄化療法又は単純血漿交換療法

を実施した場合、各血漿浄化療法／単純血漿交換療法の終了後 1～2

時間以内に追加の治験薬（2 バイアル、エクリズマブ 600 mg 当量又

は同用量のプラセボ）を投与した。予定された治験薬投与の当日に

血漿浄化療法／単純血漿交換療法を実施した場合、血漿浄化療法／

単純血漿交換療法の終了後 1～2 時間以内に規定されたバイアル数

の治験薬を投与した。さらに、EOS まで治験実施計画書で規定され

た治験薬投与を継続することとした。

盲検化導入期：以下のいずれかを IV 投与した。（1）エクリズマブ 4

バイアル（300 mg／バイアル）を Day 1 及び Week 2、同用量のプラセ

ボ 4バイアルをWeek 1及びWeek 3（エクリズマブ／エクリズマブ群）、

（2）エクリズマブ 3 バイアル（300 mg／バイアル） + 同用量のプラ

セボ 1 バイアルを 4 週間、週 1 回（プラセボ／エクリズマブ群）

非盲検維持期間：投与 5 回目以降、エクリズマブ 1200 mg を 2 週間に

1 回（14 ± 2 日ごと）IV 投与した。

追加投与：治験中再発のために血漿浄化療法又は単純血漿交換療法を

実施した場合、各血漿浄化療法／単純血漿交換療法の終了後、可能な

限り 1～2 時間以内に追加の治験薬（2 バイアル、エクリズマブ 600 mg

当量又は同用量のプラセボ）を投与した。予定された治験薬投与の当

日に血漿浄化療法／単純血漿交換療法を実施した場合、血漿浄化療法

／単純血漿交換療法の終了後 1～2 時間以内に規定されたバイアル数

の治験薬を投与した。さらに、EOS まで治験実施計画書で規定された

治験薬投与を継続することとした。

有害事象治験薬投与期間、再発評価期間（必要に応じて）及び安全性追跡調

査期間

治験薬投与期間、再発評価期間（必要に応じて）及び安全性追跡調査

来院

血液生化学検

査及び血液学

的検査

スクリーニング、Day 1、Week 4、8、12、24、36、48、60、72、84、

96、Week 96 以降は 12 週間ごとに EOS 来院まで、EOS／ET 来院及

び再発評価期間（必要に応じて）

Day 1、Week 4、8、12、26、40、52、Week 52 以降は 14 又は 12 週間

ごとを交互に EOS/ET 来院まで及び再発評価期間（必要に応じて）

12誘導心電図

検査

スクリーニング、Week 52、96 及び EOS/ET 来院 Week 26、Week 52、その後 EOS/ET 来院まで毎年


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Table 1: 用法・用量及び安全性項目の評価スケジュール（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験）

用法・用量及び評価スケジュール

Study ECU-NMO-301 Study ECU-NMO-302

バイタルサイ

ン

スクリーニング及び治験薬投与期間、再発評価期間（必要に応じて）

並びに安全性追跡調査期間

治験薬投与期間、再発評価期間（必要に応じて）及び安全性追跡調査

来院

抗 AQP4 抗体スクリーニング、Day 1、Week 4、8、12、24、36、48、60、72、84、

96、Week 96 以降は 12 週間ごとに EOS 来院まで、EOS/ET 来院及び

再発評価期間（必要に応じて）


ごとを交互に EOS/ET 来院まで及び再発評価期間（必要に応じて）

C-SSRS Day 1、Week 4、8、12、24、36、48、60、72、84、96、Week 96 以降

は 12 週間ごとに EOS 来院まで、EOS/ET 来院、安全性追跡調査期間

及び再発評価期間（必要に応じて）


ごとを交互に EOS/ET 来院まで、再発評価期間（必要に応じて）及び

安全性追跡調査来院

ADA Day 1、Week 4、12、24、36、48、60、72、84、96、Visit 52 以降は

12 週間ごとに EOS 来院まで、EOS/ET 来院及び再発評価期間（必要

に応じて）

Day 1、Week 4、12、26、40、52、78、130、182、234 及び 286

略語：ADA =抗薬物抗体（治験実施計画書中で HAHA =ヒト抗ヒト抗体）、AQP4 = アクアポリン 4、C-SSRS = Columbia Suicide Severity Rating Scale、EOS = 治験終了、ET =早期中止、IV = 静脈内出典：ECU-NMO-301 CSR 及び ECU-NMO-302 CSR


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1.1.2 解析方法 ECU-NMO-301 試験（20 年月日）及び ECU-NMO-302 試験（20 年月日）の臨床

データベースロック並びに ECU-NMO-301 試験の盲検解除に先立ち、安全性の併合解析のために

統計解析計画書（SAP）を 20 年月日に最終化した。日本特有の解析の詳細を記載したSAPは、Clinical Summary of Safety Japan-specific SAPに示す。

日本特有の解析方法とデータを Section 5.1.5 に示す。本開発プログラムで得られた 2 つの臨床試験の安全性データは本「臨床的安全性の概要」に示

す。安全性解析は、以下に示した 4 投与群を用いた併合安全性解析対象集団を対象に実施した： ECU-NMO-301 プラセボ群：ECU-NMO-301 試験でプラセボ投与を受けた全ての被験者の

同試験の結果 ECU-NMO-301 エクリズマブ群：ECU-NMO-301 試験でエクリズマブ投与を受けた全ての

被験者の同試験の結果 ECU-NMO-302 エクリズマブ群：ECU-NMO-302 試験でエクリズマブ投与を受けた全ての

被験者の同試験の結果全エクリズマブ群：エクリズマブ曝露に基づき ECU-NMO-301 試験又は ECU-NMO-302 試

験のいずれかでエクリズマブ投与を受けた全ての被験者の ECU-NMO-301 試験及び

ECU-NMO-302 試験の結果併合安全性解析対象集団には、ECU-NMO-301 試験にて 1 回以上盲検下で治験薬（エクリズマ

ブ又はプラセボ）投与を受けた全ての被験者を含めた。併合安全性解析対象集団について、試験

期間、曝露、TEAE 及び TESAE を要約した。正式な仮説検定は計画されなかった。個々の試験について、被験者の内訳、治験実施計画書からの逸脱、人口統計学的特性、内科的

／外科的既往歴及び併用薬／併用療法を要約した。併合安全性解析対象集団に基づく追加の要約

は実施しなかった。連続変数の場合、要約統計量には被験者数、平均値、標準偏差、中央値、最小値及び最大値を

含めた。カテゴリカル変数については、頻度と割合を算出した。エクリズマブが 2007 年に PNH、2011 年に aHUS 及び 2017 年に gMG の適応承認を複数の国及

び地域で取得して以来、それら 3 つの適応疾患におけるエクリズマブの総曝露量は 44541.7 患者

年（PY）である。これらの適応疾患の製造販売後データは、20 年月日のデータカットオ

フ時点の定期的安全性最新報告第 8 報に基づき記載した（Section 6）。

1.1.3 試験期間、投与期間及び曝露状況併合安全性解析対象集団における試験期間、投与期間及び曝露状況を、記述統計量を用いて投

与群別に要約した。 4 投与群の投与期間を以下のように定義した： ECU-NMO-301 プラセボ群：投与期間はプラセボの初回投与から最終投与までの日数［す

なわち、試験期間（日） = 最終プラセボ投与日 − 初回プラセボ投与日 + 1 日］とした。 ECU-NMO-301 エクリズマブ群：投与期間は ECU-NMO-301 試験でのエクリズマブの初回

投与から最終投与までの日数［すなわち、試験期間（日） = ECU-NMO-301 試験での最終

エクリズマブ投与日 − 初回エクリズマブ投与日 + 1 日］とした。 ECU-NMO-302 エクリズマブ群：投与期間は ECU-NMO-302 試験でのエクリズマブの初回

投与から最終投与までの日数［すなわち、試験期間（日） = ECU-NMO-302 試験での最終

エクリズマブ投与日 − ECU-NMO-302 試験での初回エクリズマブ投与日 + 1 日］とした。


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全エクリズマブ群：投与期間は ECU-NMO-301 試験又は ECU-NMO-302 試験いずれかでの

エクリズマブの初回投与から最終投与までの日数［すなわち、試験期間（日） = 最終エク

リズマブ投与日 − 初回エクリズマブ投与日 + 1 日］とした。さらに、記述統計量に加えて投与期間を総 PY の観点からも示した。試験期間は、投与開始から治験終了（EOS）までの日数として上記 4 投与群別に算出した。投

与開始は上記のように定義し、EOS は中止／完了日（安全性追跡調査期間を含む）又は該当する

場合は、データカットオフ日とした。治験薬曝露については、被験者あたりの総投与回数及び治験薬総投与量（mg）を要約した。

1.1.3.1 用量調整投与期間中に治験中再発のために血漿浄化療法又は単純血漿交換療法を実施した場合、追加の

治験薬 2 バイアル（エクリズマブ 600 mg 当量又は同用量のプラセボ）を各血漿浄化療法／単純

血漿交換療法の終了後、可能な限り 1～2 時間以内に投与した。その後、被験者は ECU-NMO-301試験の 6週間の再発後評価又は ECU-NMO-302 試験の EOS まで治験実施計画書で規定された治験

薬投与を継続した。予定された治験薬投与の当日に血漿浄化療法／単純血漿交換療法を実施した場合、血漿浄化療

法／単純血漿交換療法の終了後、可能な限り 1～2 時間以内に規定されたバイアル数の治験薬を投

与した。

1.1.4 有害事象本臨床開発プログラムでは、有害事象（AE）とは、治験薬との因果関係の有無にかかわらず、

治験薬の使用に時間的に関連づけられるあらゆる好ましくない、意図しない徴候（臨床検査値の

異常を含む）、症状又は疾患と定義した。投薬過誤や、治験実施計画書に規定されていない想定外の治験薬投与（誤用や乱用を含む）も

AE とした。以下の基準のいずれか 1 つに該当した場合に、重篤な有害事象（SAE）と定義した（ICH E2A

ガイドラインに従った）。死に至るもの生命を脅かすもの治療のための入院又は入院期間の延長が必要となるもの（より集中的な内科的／外科的処

置を受けるための院内移動を含む）永続的又は顕著な障害／機能不全に陥るもの先天異常／先天性欠損を来すものその他の重要な医学的事象エクリズマブ投与中の TEAE は、いずれかの試験においてエクリズマブの初回投与時若しくは

その後に発現又は悪化した AE とした。同様に、エクリズマブ投与中の TESAE は、いずれかの試

験においてエクリズマブの初回投与若しくはその後に発現又は悪化した SAE とした。プラセボ投与中の TEAE/TESAE は、ECU-NMO-301 試験のプラセボの初回投与時若しくはその

後以下のいずれかの時期までに発現又は悪化した AE/SAE とした。（a）ECU-NMO-302 試験に組

入れられ、治験薬投与を受けた ECU-NMO-301 試験でのプラセボ群被験者の ECU-NMO-302 試験

でのエクリズマブの初回投与日の前日、（b）ECU-NMO-302 試験に組入れられず、ECU-NMO-301試験でプラセボ投与を受けた被験者の最終評価日。

100 PY あたりの TEAE 及び TESAE の発現率は、全体又は以下のサブカテゴリー別に示した：


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治験薬との因果関係の有無［治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE、因果関係が

否定された（Not related）TEAE］、重症度（軽度、中等度及び重度の TEAE）、及び治験薬の中止

に至った TEAE。TEAE 及び TESAE の発現率は、全体の要約ではそれぞれ器官別大分類（SOC）及び基本語についても示したが、サブカテゴリーでは SOC と基本語では示さなかった。

治験担当医師は試験中に発現した全ての事象を AE として報告するように指示されたが、全て

の被験者が NMOSD の診断を受けると予想されたため、既往歴として NMOSD を報告しないこと

とした。したがって、NMOSD は入院に至ったなど症状が悪化した場合、又は SAE として認めら

れた場合のみ、基本的に AE として報告された。全ての AE は、MedDRA Version 21.0 を使用して主要な SOC 及び基本語でコード化した。

1.1.4.1 注目すべき有害事象注目すべき有害事象（AESI）は、医薬品リスク管理計画（RMP）Version 12.2 の重要なリスク

に従い、また製造販売後のシグナル検出活動の一環として監視された事象を基に定義した。 AESI は、以下のとおりである： RMP Version 12.2 による重要な特定されたリスク感染症（髄膜炎菌感染症、アスペルギルス感染症、その他の重篤な感染症）敗血症 infusion reactions

製造販売後のシグナル検出活動の一環として監視された事象重篤な皮膚反応心臓障害血管浮腫

AESI の詳細は Appendix 7.1 に示す。

1.1.4.2 有害事象の部分集団解析 ECU-NMO-301 試験の投与群、6 ヵ月の試験期間、年齢、性別、人種及び居住地域によって

TEAE/TESAE を要約した。

1.2 全般的な曝露状況併合安全性解析対象集団の全 143 例のうち、121 例が全エクリズマブ群に含まれた。

ECU-NMO-301試験でプラセボ群にランダム割付けされた 29例が治験中再発のために試験を完了

し、そのうち 25 例が ECU-NMO-302 試験に登録され、エクリズマブ投与を受けた。したがって、

これらの 25 例は臨床的安全性の概要の解析では、ECU-NMO-301 試験のプラセボ群及び全エクリ

ズマブ群の両方に含まれている。投与期間は以下のとおりであった： ECU-NMO-301 試験では、投与期間の中央値（min、max）は、エクリズマブ群で 89.43

（3.1、211.1）週、プラセボ群で 41.29（6.1、208.1）週であり、エクリズマブ群がプラ

セボ群の約 2 倍であった。 ECU-NMO-302 試験では、臨床データベースカットオフ日時点で投与期間の中央値（min、

max）は 80.00（1.0、176.6）週であった。全エクリズマブ群の被験者は、ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験にわたって

約 2 年間投与されていた［中央値（min、max）は 98.43（1.0、216.0）週］。治験薬の総曝露は以下のとおりであった： ECU-NMO-301 試験では、総曝露がエクリズマブ群（170.0 PY）でプラセボ群（51.5 PY）


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よりも 3 倍以上多かった。 ECU-NMO-302 試験では、総曝露は 62.4 PY であった。両試験におけるエクリズマブの総曝露は 232.8 PY であった。

エクリズマブ総投与回数の中央値（min、max）は以下のとおりであった： ECU-NMO-301 試験では、エクリズマブ群及びプラセボ群の被験者はそれぞれ規定され

た用量で、47.0（4、107）回及び 25.0（7、106）回投与を受けた。 ECU-NMO-302 試験では、規定された用量で 45（2、88）回投与を受けた。両試験で被験者は合計 52.00（2、113）回エクリズマブ投与を受けた。

両試験における投与遵守率の中央値は 98%超であった（Study ECU-NMO-301 Table 14.3.1.1.1.3及び Study ECU-NMO-302 Table 14.3.1.1.1.3）。

試験期間、投与期間及び曝露状況を ECU-NMO-301 試験、ECU-NMO-302 試験並びに全エクリ

ズマブ群について投与群別に Table 2 に要約した。


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Table 2: 試験期間、投与期間及び曝露状況（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試

験）－併合安全性解析対象集団

Variable Statistic ECU-NMO-301

Placebo (N = 47)

ECU-NMO-301 Eculizumab

(N = 96)


(N = 39)

All Eculizumab

(N = 121) Study duration (weeks)a

n 47 96 39 121 Mean (SD) 59.00 (50.475) 93.93 (56.070) 85.98 (49.539) 102.34

(54.046) Median 43.14 90.93 85.14 102.43 Min, max 8.0, 208.6 6.4, 211.1 6.4, 176.6 6.4, 216.0 Total 2773.1 9017.4 3353.1 12383.7 Total PY of exposure

53.1 172.8 64.3 237.3

Treatment duration (weeks)b

n 47 96 39 121 Mean (SD) 57.22 (51.398) 92.41 (56.570) 83.42 (49.954) 100.41

(54.747) Median 41.29 89.43 80.00 98.43 Min, max 6.1, 208.1 3.1, 211.1 1.0, 176.6 1.0, 216.0 Total 2689.4 8871.1 3253.6 12149.6 Total PY of exposure

51.5 170.0 62.4 232.8

Total number of infusions per patient

n 47 96 39 121 Mean (SD) 31.8 (25.09) 48.6 (27.75) 45.0 (25.26) 53.0 (27.44) Median 25.0 47.0 45.0 52.0 Min, max 7, 106 4, 107 2, 88 2, 113 Total infusions 1493 4661 1754 6415

Number of induction infusions per patient


Number of maintenance infusions per patientc


Number of supplemental infusions per patientd


Total amount of study drug infused per patient (mg)

N 47 96 39 121 Mean (SD) 0.0 (0.00) 56926.6

(33434.32) 51938.5

(29994.57) 61905.4

(32666.03) Median 0.0 55200.0 51600.0 61200.0 Min, max 0, 0 3600, 127200 1800, 103200 1800, 132000 Total 0 5464950 2025600 7490550

a Study duration = Date of last assessment (or death) − First Dose Date + 1 b Treatment Duration = Last Dose Date − First Dose Date + 1. c Among patients who had at least 1 maintenance dose. d Among patients who had at least 1 supplemental dose. Abbreviations: max = maximum; min = minimum; PY = patient-years. Source: Table 14.3.1.1.1.8


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1.3 治験対象集団の人口統計学的特性およびその他の特性 ECU-NMO-301 試験では、被験者の人口統計学的特性は両投与群で類似していた。大部分の被

験者［130 例（90.9%）］は女性であり、白人［70 例（49.0%）］又はアジア人［52 例（36.4%）］で

あった。14 例（9.8%）の被験者は、日本人であった。中間解析の臨床データベースカットオフ日（20 年月日）時点で、治験中再発のため

ECU-NMO-301 試験を完了した 43 例のうち 39 例が ECU-NMO-302 試験に組入れられ、中間解析

に含められた。これら 39 例のうち、大部分［34 例（87.2%）］が女性であり、白人［24/39 例（61.5%）］

又はアジア人［12/39 例（30.8%）］であった。5 例（12.8%）の被験者は日本人であった。人口統計学的特性及びベースライン時の特性を試験及び投与群別に Table 3 に示す。 ECU-NMO-301 試験の投与開始前に、大部分の患者［133/143 例（93.0%）］が再発予防のために

支持療法としての IST を受けていた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.4.2.3）。


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Table 3: 人口統計学特性及びベースライン時の特性（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験） Variable Statistic Study ECU-NMO-301 Study ECU-NMO-302

Placebo (N = 47)

Eculizumab (N = 96)

Total (N = 143)

Placebo/ Eculizumab

(N = 25)

Eculizumab/ Eculizumab

(N = 14)

Total (N = 39)

Age at first study drug dose (years)a

Mean (SD) 45.0 (13.29) 43.9 (13.32) 44.3 (13.27) 43.0 (12.31) 49.9 (11.43) 45.5 (12.32) Median 44.0 45.0 45.0 41.0 49.0 45.0 Min, max 21, 75 19, 70 19, 75 24, 76 25, 64 24, 76

Sex Male n (%) 5 (10.6) 8 (8.3) 13 (9.1) 4 (16.0) 1 (7.1) 5 (12.8) Female n (%) 42 (89.4) 88 (91.7) 130 (90.9) 21 (84.0) 13 (92.9) 34 (87.2)

Ethnicity Hispanic or Latino n (%) 3 (6.4) 13 (13.5) 16 (11.2) 2 (8.0) 3 (21.4) 5 (12.8) Not Hispanic or Latino n (%) 41 (87.2) 78 (81.3) 119 (83.2) 22 (88.0) 11 (78.6) 33 (84.6) Not reported n (%) 1 (2.1) 4 (4.2) 5 (3.5) 1 (4.0) 0 1 (2.6) Unknown n (%) 2 (4.3) 1 (1.0) 3 (2.1) 0 0 0

Race Asian n (%) 15 (31.9) 37 (38.5) 52 (36.4) 8 (32.0) 4 (28.6) 12 (30.8) Black or African American

n (%) 8 (17.0) 9 (9.4) 17 (11.9) 3 (12.0) 0 3 (7.7)

White n (%) 24 (51.1) 46 (47.9) 70 (49.0) 14 (56.0) 10 (71.4) 24 (61.5) Other or Unknownb n (%) 0 4 (4.2) 4 (2.8) 0 0 0

Japanese descent Yes n (%) 5 (10.6) 9 (9.4) 14 (9.8) 3 (12.0) 2 (14.3) 5 (12.8) No n (%) 42 (89.4) 87 (90.6) 129 (90.2) 22 (88.0) 12 (85.7) 34 (87.2)

Regionc Americas n (%) 15 (31.9) 29 (30.2) 44 (30.8) 5 (20.0) 3 (21.4) 8 (20.5) Europe n (%) 19 (40.4) 32 (33.3) 51 (35.7) 13 (52.0) 7 (50.0) 20 (51.3) Asia-Pacific n (%) 13 (27.7) 35 (36.5) 48 (33.6) 7 (28.0) 4 (28.6) 11 (28.2)

Weight (kg) n 47 96 143 25 14 39 Mean (SD) 69.65 (16.441) 68.39 (20.249) 68.80 (19.032) 68.08 (13.769) 66.11 (21.270) 67.37 (16.596) Median 67.00 64.50 64.80 68.40 61.00 65.80 Min, max 46.1, 116.0 37.4, 127.9 37.4, 127.9 50.0, 111.0 36.5, 116.0 36.5, 116.0

BMI (kg/m2) Mean (SD) 25.65 (5.240) 25.79 (7.008) 25.74 (6.462) 25.16 (4.831) 24.31 (5.803) 24.85 (5.141) Median 24.73 24.68 24.73 24.11 23.45 23.83 Min, max 17.7, 38.5 15.4, 49.0 15.4, 49.0 17.7, 38.4 14.7, 35.8 14.7, 38.4

a Age = (Date of First Study Drug Dose in that Particular Study – Date of Birth) / 365.25


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b Other or Unknown also includes American Indian or Alaskan Native. c Americas: Argentina and USA; Europe: Croatia, Czech Republic, Denmark, Germany, Great Britain, Italy, Russia, Spain, Turkey; Asia-Pacific: Australia, Hong Kong,

Japan, Korea, Malaysia, Taiwan, and Thailand. Abbreviations: BMI = body mass index; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-301 Table 14.1.1.1.1, ECU-NMO-302 Table 14.1.1.1.1


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2 有害事象 2.1 有害事象の解析 2.1.1 有害事象の概要

ECU-NMO-301 試験の結果より、NMOSD におけるエクリズマブの安全性情報の大部分を得る

ことができる。ECU-NMO-302 試験の中間解析での安全性の結果は、ECU-NMO-301 試験で得られ

た結果を支持している。全エクリズマブ群の全体的な安全性の結果は、ECU-NMO-301 試験及び

ECU-NMO-302 試験で報告された結果と一致している。 ECU-NMO-301 試験では、TEAE の発現割合はエクリズマブ群で 91.7%、プラセボ群で 95.7%で

あり、両投与群で類似していた。しかし、TEAE の発現率はプラセボ群（1160.9 件/100 PY）と比

較して、エクリズマブ群（749.3 件/100 PY）で低かった。ECU-NMO-302 試験では、TEAE の発現

割合は 92.3%であり、発現率は 885.4 件/100 PY であった。全エクリズマブ群では、TEAE の発現

割合は 91.7%であり、発現率は 785.4 件/100 PY であった。大部分の AE の重症度は軽度又は中等度であった。ECU-NMO-301 試験では、重度の TEAE の

発現率はエクリズマブ群で 16.8 件/100 PY、プラセボ群で 41.4 件/100 PY であった。ECU-NMO-302試験では、重度の TEAE の発現率は 35.8 件/100 PY であった。全エクリズマブ群では、重度の TEAEの発現割合は 20.7%であり、発現率は 21.9 件/100 PY であった。

ECU-NMO-301 試験では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE の発現率はエ

クリズマブ群で 211.8 件/100 PY、プラセボ群で 163.7 件/100 PY であった。ECU-NMO-302 試験で

は、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE の発現率は 189.8 件/100 PY であり、全

エクリズマブ群では、205.6 件/100 PY であった。 ECU-NMO-301 試験でエクリズマブ群にランダム割付けされた被験者の 1 例が感染性胸水のた

め死亡した。本被験者の簡潔な叙述を Section 2.1.5 に示す。 TESAE の大部分は、治験担当医師により治験薬との因果関係が否定された。 ECU-NMO-301 試験では、TESAE の発現割合はプラセボ群（55.3%）と比較して、エクリズマ

ブ群（31.3%）でより低く、発現率も低かった（プラセボ群：88.4 件/100 PY、エクリズマブ群：

30.7 件/100 PY）。ECU-NMO-302 試験では、TESAE の発現割合は 33.3%であり、発現率は 56.0 件

/100 PY であった。全エクリズマブ群では、TESAE の発現割合は 32.2%であり、発現率は 37.5 件

/100 PY であった。 ECU-NMO-301 試験では、19 例が中止した（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.2.5）。プラセボ群にランダム割付けされた 2 例が TEAE のため、ECU-NMO-301 試験を中止した。

そのうち 1 例は試験を中止した後に死亡が報告されたが、最終的な死因は中止に至った

TEAE であった（Section 2.1.8）。エクリズマブ群では TEAE のために中止した被験者はいなかった。

ECU-NMO-302 試験では、6 例が中間解析の臨床データベースカットオフ日までに試験を中止し

た（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.1.5）。 1 例が TEAE のため治験薬の投与を中止し、臨床データベースカットオフ日時点で 8 週間

の安全性追跡調査期間中であった（Section 2.1.8）。 ECU-NMO-301 試験では、AESI の発現割合はエクリズマブ群で 21.9%、プラセボ群で 21.3%で

あり、AESI の発現率はそれぞれ 16.8 件/100 PY 及び 24.5 件/100 PY であった。ECU-NMO-302 試

験では、AESI の発現割合は 30.8%であり、発現率は 24.9 件/100 PY であった。全エクリズマブ群

では、AESI の発現割合は 27.3%であり、発現率は 19.0 件/100 PY であった（Section 2.1.7）。


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併合安全性解析対象集団における TEAE の概要を Table 4 に示す。


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Table 4: 投与群別の治験薬投与中に発現した有害事象の概要－併合安全性解析対象集団 ECU-NMO-301

Placebo (N = 47)

PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3

All Eculizumab

(N = 121) PY = 237.3

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events and patients with events 617 (1160.9) 45 (95.7) 1295 (749.3) 88 (91.7) 569 (885.4) 36 (92.3) 1864 (785.4) 111 (91.7) Deaths - 0 - 1 (1.0) - 0 - 1 (0.8) Adverse events 617 (1160.9) 45 (95.7) 1295 (749.3) 88 (91.7) 569 (885.4) 36 (92.3) 1864 (785.4) 111 (91.7) Related 87 (163.7) 27 (57.4) 366 (211.8) 49 (51.0) 122 (189.8) 23 (59.0) 488 (205.6) 68 (56.2) Not related 530 (997.2) 45 (95.7) 929 (537.6) 87 (90.6) 447 (695.6) 36 (92.3) 1376 (579.8) 110 (90.9) Mild 442 (831.7) 41 (87.2) 1072 (620.3) 86 (89.6) 415 (645.8) 33 (84.6) 1487 (626.5) 108 (89.3) Moderate 153 (287.9) 30 (63.8) 191 (110.5) 60 (62.5) 131 (203.9) 22 (56.4) 322 (135.7) 77 (63.6) Severe 22 (41.4) 12 (25.5) 29 (16.8) 17 (17.7) 23 (35.8) 9 (23.1) 52 (21.9) 25 (20.7) Unknown severitya 0 0 3 (1.7) 3 (3.1) 0 0 3 (1.3) 3 (2.5) Adverse events leading to withdrawal from study drug

3 (5.6) 2 (4.3) 0 0 4 (6.2) 1 (2.6) 4 (1.7) 1 (0.8)

Serious adverse events 47 (88.4) 26 (55.3) 53 (30.7) 30 (31.3) 36 (56.0) 13 (33.3) 89 (37.5) 39 (32.2) Related 13 (24.5) 9 (19.1) 13 (7.5) 9 (9.4) 9 (14.0) 5 (12.8) 22 (9.3) 14 (11.6) Not related 34 (64.0) 24 (51.1) 40 (23.1) 26 (27.1) 27 (42.0) 12 (30.8) 67 (28.2) 34 (28.1) SAEs leading to withdrawal from study drug

2 (3.8) 2 (4.3) 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8)

Note: Rates are reported as per 100 PY. The TEAEs in Study ECU-NMO-301 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-301 up to the day prior to the first dose date in Study ECU-NMO-302 or for patients who withdrew, up to the day of last contact. The TEAEs in Study ECU-NMO-302 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. The TEAEs in the All Eculizumab group are AEs with a start date on or after the date of the patient’s first dose of eculizumab. Percentages are based on the total number of patients in the Combined Safety Set in the particular treatment group. Related AEs are defined as possibly, probably, or definitely related, and Not Related AEs are defined as unrelated or unlikely. If a patient had multiple events for a particular relationship or severity, he/she is counted only once for that relationship or severity. a Unknown severity was queried and could not be resolved. Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; SAE = serious adverse event; TEAE = treatment-emergent adverse event. Source: Table 14.3.1.2.1.8


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2.1.2 比較的よくみられる有害事象 ECU-NMO-301 試験では、TEAE の発現率はプラセボ群（1160.9 件/100 PY）と比較して、エク

リズマブ群（749.3 件/100 PY）で低かったが、TEAE の発現割合は両投与群で類似していた。エクリズマブ群で最も高頻度で報告されたTEAEは、上気道感染（29.2%、31.2件/100 PY）、

頭痛（22.9%、55.0 件/100 PY）及び上咽頭炎（20.8%、28.9 件/100 PY）であった。プラセボ群で最も高頻度で報告された TEAE は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（34.0%、

33.9 件/100 PY）、悪心（25.5%、35.7 件/100 PY）、頭痛（23.4%、37.6 件/100 PY）及び四肢

痛（21.3%、20.7 件/100 PY）であった。 ECU-NMO-302 試験で最も高頻度で報告された TEAE は、上咽頭炎（28.2%、38.9 件/100 PY）、

頭痛（25.6%、40.5 件/100 PY）及び尿路感染（20.5%、46.7 件/100 PY）であった。全エクリズマブ群で基本語別で最も高頻度で報告された TEAE は、上気道感染（28.1%、28.7

件/100 PY）、頭痛（26.4%、51.0 件/100 PY）及び上咽頭炎（24.8%、31.6 件/100 PY）であり、

ECU-NMO-301 試験と同様であった（Table 5）。併合安全性解析対象集団における ECU-NMO-301 試験の各投与群、ECU-NMO-302 試験、又は

両試験でエクリズマブ投与を受けた被験者の 5%以上に発現した AE を基本語及び投与群別に

Table 5 に示した。


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Table 5: いずれかの投与群で治験薬投与中に被験者の 5%以上に発現した有害事象（基本語及び投与群別）－併合安全性解析対象集団 Preferred Term ECU-NMO-301

Placebo (N = 47)

PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3

All Eculizumab (N = 121)

PY = 237.3

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events and patients with events 617 (1160.9)

45 (95.7) 1295 (749.3)

88 (91.7) 569 (885.4) 36 (92.3) 1864 (785.4) 111 (91.7)

上気道感染 10 (18.8) 6 (12.8) 54 (31.2) 28 (29.2) 14 (21.8) 7 (17.9) 68 (28.7) 34 (28.1) 頭痛 20 (37.6) 11 (23.4) 95 (55.0) 22 (22.9) 26 (40.5) 10 (25.6) 121 (51.0) 32 (26.4) 上咽頭炎 15 (28.2) 9 (19.1) 50 (28.9) 20 (20.8) 25 (38.9) 11 (28.2) 75 (31.6) 30 (24.8) 悪心 19 (35.7) 12 (25.5) 30 (17.4) 16 (16.7) 15 (23.3) 5 (12.8) 45 (19.0) 21 (17.4) 尿路感染 13 (24.5) 10 (21.3) 45 (26.0) 13 (13.5) 30 (46.7) 8 (20.5) 75 (31.6) 21 (17.4) 背部痛 9 (16.9) 6 (12.8) 17 (9.8) 14 (14.6) 6 (9.3) 5 (12.8) 23 (9.7) 19 (15.7) 下痢 19 (35.7) 7 (14.9) 23 (13.3) 15 (15.6) 8 (12.4) 4 (10.3) 31 (13.1) 19 (15.7) インフルエンザ 2 (3.8) 2 (4.3) 19 (11.0) 11 (11.5) 8 (12.4) 5 (12.8) 27 (11.4) 16 (13.2) 咳嗽 9 (16.9) 7 (14.9) 13 (7.5) 11 (11.5) 6 (9.3) 4 (10.3) 19 (8.0) 15 (12.4) 浮動性めまい 6 (11.3) 6 (12.8) 19 (11.0) 14 (14.6) 1 (1.6) 1 (2.6) 20 (8.4) 15 (12.4) 四肢痛 11 (20.7) 10 (21.3) 13 (7.5) 11 (11.5) 10 (15.6) 5 (12.8) 23 (9.7) 15 (12.4) 便秘 3 (5.6) 3 (6.4) 9 (5.2) 9 (9.4) 5 (7.8) 5 (12.8) 14 (5.9) 14 (11.6) 挫傷 8 (15.1) 2 (4.3) 11 (6.4) 10 (10.4) 5 (7.8) 5 (12.8) 16 (6.7) 14 (11.6) 関節痛 10 (18.8) 5 (10.6) 12 (6.9) 11 (11.5) 4 (6.2) 2 (5.1) 16 (6.7) 13 (10.7) 気管支炎 3 (5.6) 3 (6.4) 12 (6.9) 9 (9.4) 4 (6.2) 3 (7.7) 16 (6.7) 12 (9.9) 咽頭炎 3 (5.6) 3 (6.4) 13 (7.5) 10 (10.4) 2 (3.1) 2 (5.1) 15 (6.3) 12 (9.9) 嘔吐 10 (18.8) 8 (17.0) 10 (5.8) 10 (10.4) 3 (4.7) 2 (5.1) 13 (5.5) 12 (9.9) 膀胱炎 1 (1.9) 1 (2.1) 8 (4.6) 8 (8.3) 4 (6.2) 3 (7.7) 12 (5.1) 11 (9.1) 疲労 5 (9.4) 5 (10.6) 16 (9.3) 7 (7.3) 12 (18.7) 5 (12.8) 28 (11.8) 11 (9.1) 錯感覚 5 (9.4) 3 (6.4) 9 (5.2) 8 (8.3) 3 (4.7) 3 (7.7) 12 (5.1) 11 (9.1) 発熱 5 (9.4) 4 (8.5) 10 (5.8) 7 (7.3) 6 (9.3) 4 (10.3) 16 (6.7) 11 (9.1) 結膜炎 8 (15.1) 4 (8.5) 10 (5.8) 9 (9.4) 1 (1.6) 1 (2.6) 11 (4.6) 10 (8.3) 消化不良 4 (7.5) 4 (8.5) 31 (17.9) 6 (6.3) 3 (4.7) 3 (7.7) 34 (14.3) 9 (7.4) 不眠症 4 (7.5) 4 (8.5) 6 (3.5) 6 (6.3) 3 (4.7) 3 (7.7) 9 (3.8) 9 (7.4) 筋痙縮 2 (3.8) 2 (4.3) 5 (2.9) 5 (5.2) 6 (9.3) 4 (10.3) 11 (4.6) 9 (7.4)


23 / 54


Placebo (N = 47)

PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3


PY = 237.3

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

視神経脊髄炎スペクトラム障害 18 (33.9) 16 (34.0) 7 (4.1) 7 (7.3) 5 (7.8) 3 (7.7) 12 (5.1) 9 (7.4) 口腔咽頭痛 3 (5.6) 2 (4.3) 11 (6.4) 7 (7.3) 5 (7.8) 3 (7.7) 16 (6.7) 9 (7.4) 筋骨格痛 0 0 7 (4.1) 6 (6.3) 2 (3.1) 2 (5.1) 9 (3.8) 8 (6.6) 副鼻腔炎 0 0 8 (4.6) 6 (6.3) 6 (9.3) 3 (7.7) 14 (5.9) 8 (6.6) 上腹部痛 3 (5.6) 3 (6.4) 6 (3.5) 6 (6.3) 1 (1.6) 1 (2.6) 7 (2.9) 7 (5.8) 無力症 1 (1.9) 1 (2.1) 6 (3.5) 5 (5.2) 2 (3.1) 2 (5.1) 8 (3.4) 7 (5.8) 麦粒腫 0 0 8 (4.6) 7 (7.3) 0 0 8 (3.4) 7 (5.8) 鉄欠乏性貧血 1 (1.9) 1 (2.1) 3 (1.7) 3 (3.1) 4 (6.2) 4 (10.3) 7 (2.9) 7 (5.8) 白血球減少症 1 (1.9) 1 (2.1) 8 (4.6) 5 (5.2) 4 (6.2) 3 (7.7) 12 (5.1) 7 (5.8) リンパ球減少症 0 0 7 (4.1) 5 (5.2) 3 (4.7) 2 (5.1) 10 (4.2) 7 (5.8) 筋肉痛 3 (5.6) 3 (6.4) 8 (4.6) 6 (6.3) 1 (1.6) 1 (2.6) 9 (3.8) 7 (5.8) 口腔ヘルペス 2 (3.8) 2 (4.3) 7 (4.1) 4 (4.2) 11 (17.1) 3 (7.7) 18 (7.6) 7 (5.8) 歯痛 2 (3.8) 2 (4.3) 6 (3.5) 3 (3.1) 5 (7.8) 4 (10.3) 11 (4.6) 7 (5.8) 脱毛症 2 (3.8) 2 (4.3) 6 (3.5) 5 (5.2) 1 (1.6) 1 (2.6) 7 (2.9) 6 (5.0) 貧血 1 (1.9) 1 (2.1) 2 (1.2) 2 (2.1) 5 (7.8) 4 (10.3) 7 (2.9) 6 (5.0) 白内障 2 (3.8) 2 (4.3) 9 (5.2) 6 (6.3) 0 0 9 (3.8) 6 (5.0) 転倒 9 (16.9) 4 (8.5) 5 (2.9) 4 (4.2) 3 (4.7) 2 (5.1) 8 (3.4) 6 (5.0) 血尿 1 (1.9) 1 (2.1) 12 (6.9) 4 (4.2) 2 (3.1) 2 (5.1) 14 (5.9) 6 (5.0) 多汗症 1 (1.9) 1 (2.1) 4 (2.3) 4 (4.2) 2 (3.1) 2 (5.1) 6 (2.5) 6 (5.0) 頚部痛 2 (3.8) 2 (4.3) 4 (2.3) 4 (4.2) 2 (3.1) 2 (5.1) 6 (2.5) 6 (5.0) 疼痛 7 (13.2) 4 (8.5) 5 (2.9) 5 (5.2) 3 (4.7) 1 (2.6) 8 (3.4) 6 (5.0) 腹痛 4 (7.5) 3 (6.4) 5 (2.9) 3 (3.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 7 (2.9) 5 (4.1) 蜂巣炎 1 (1.9) 1 (2.1) 5 (2.9) 5 (5.2) 0 0 5 (2.1) 5 (4.1) 食欲減退 1 (1.9) 1 (2.1) 5 (2.9) 5 (5.2) 0 0 5 (2.1) 5 (4.1) 胃食道逆流性疾患 5 (9.4) 3 (6.4) 5 (2.9) 5 (5.2) 0 0 5 (2.1) 5 (4.1) 感覚鈍麻 5 (9.4) 4 (8.5) 2 (1.2) 2 (2.1) 3 (4.7) 3 (7.7) 5 (2.1) 5 (4.1) 末梢性浮腫 3 (5.6) 3 (6.4) 4 (2.3) 4 (4.2) 1 (1.6) 1 (2.6) 5 (2.1) 5 (4.1)


24 / 54


Placebo (N = 47)

PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3


PY = 237.3

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

末梢腫脹 3 (5.6) 2 (4.3) 4 (2.3) 3 (3.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 6 (2.5) 5 (4.1) 肺炎 5 (9.4) 4 (8.5) 3 (1.7) 3 (3.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 5 (2.1) 5 (4.1) 熱傷 2 (3.8) 1 (2.1) 3 (1.7) 2 (2.1) 4 (6.2) 3 (7.7) 7 (2.9) 5 (4.1) 喘息 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 4 (6.2) 3 (7.7) 5 (2.1) 4 (3.3) 皮膚炎 1 (1.9) 1 (2.1) 2 (1.2) 2 (2.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 4 (1.7) 4 (3.3) 低血圧 3 (5.6) 2 (4.3) 2 (1.2) 2 (2.1) 3 (4.7) 2 (5.1) 5 (2.1) 4 (3.3) 鼻閉 3 (5.6) 3 (6.4) 6 (3.5) 2 (2.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 8 (3.4) 4 (3.3) そう痒症 8 (15.1) 4 (8.5) 3 (1.7) 3 (3.1) 1 (1.6) 1 (2.6) 4 (1.7) 4 (3.3) 発疹 4 (7.5) 4 (8.5) 4 (2.3) 4 (4.2) 0 0 4 (1.7) 4 (3.3) アレルギー性鼻炎 3 (5.6) 3 (6.4) 3 (1.7) 3 (3.1) 1 (1.6) 1 (2.6) 4 (1.7) 4 (3.3) 胸部不快感 3 (5.6) 3 (6.4) 2 (1.2) 2 (2.1) 1 (1.6) 1 (2.6) 3 (1.3) 3 (2.5) 胸痛 14 (26.3) 2 (4.3) 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 耳痛 3 (5.6) 2 (4.3) 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 眼痛 1 (1.9) 1 (2.1) 2 (1.2) 1 (1.0) 3 (4.7) 2 (5.1) 5 (2.1) 3 (2.5) 筋力低下 3 (5.6) 3 (6.4) 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 口腔カンジダ症 2 (3.8) 2 (4.3) 0 0 3 (4.7) 3 (7.7) 3 (1.3) 3 (2.5) 骨壊死 2 (3.8) 2 (4.3) 2 (1.2) 1 (1.0) 3 (4.7) 2 (5.1) 5 (2.1) 3 (2.5) 動悸 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 足底筋膜炎 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 湿性咳嗽 1 (1.9) 1 (2.1) 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 失神 1 (1.9) 1 (2.1) 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 歯感染 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 3 (1.3) 3 (2.5) 蕁麻疹 2 (3.8) 2 (4.3) 2 (1.2) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 4 (1.7) 3 (2.5) 自己免疫性甲状腺炎 0 0 0 0 2 (3.1) 2 (5.1) 2 (0.8) 2 (1.7) 血圧上昇 0 0 0 0 3 (4.7) 2 (5.1) 3 (1.3) 2 (1.7) うつ病 5 (9.4) 4 (8.5) 1 (0.6) 1 (1.0) 1 (1.6) 1 (2.6) 2 (0.8) 2 (1.7) 皮脂欠乏性湿疹 0 0 0 0 2 (3.1) 2 (5.1) 2 (0.8) 2 (1.7)


25 / 54


Placebo (N = 47)

PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3


PY = 237.3

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

Events, n (Rate)

Patients, n (%)

裂傷 3 (5.6) 2 (4.3) 0 0 3 (4.7) 2 (5.1) 3 (1.3) 2 (1.7) 視神経炎 0 0 0 0 3 (4.7) 2 (5.1) 3 (1.3) 2 (1.7) 皮膚擦過傷 4 (7.5) 2 (4.3) 0 0 7 (10.9) 2 (5.1) 7 (2.9) 2 (1.7) 皮膚病変 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 3 (4.7) 2 (5.1) 3 (1.3) 2 (1.7) 口内炎 2 (3.8) 2 (4.3) 0 0 2 (3.1) 2 (5.1) 2 (0.8) 2 (1.7) 体重減少 3 (5.6) 3 (6.4) 1 (0.6) 1 (1.0) 1 (1.6) 1 (2.6) 2 (0.8) 2 (1.7)

Note: Rates are reported as per 100 PY. The TEAEs in Study ECU-NMO-301 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-301 up to the day prior to the first dose date in Study ECU-NMO-302 or for patients who withdrew, up to the day of last contact. The TEAEs in Study ECU-NMO-302 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. The TEAEs in the All Eculizumab group are AEs with a start date on or after the date of the patient’s first dose of eculizumab.

Percentages are based on the total number of patients in the Combined Safety Set in the particular treatment group. If a patient had multiple events for a particular Preferred Term, he/she is counted only once for that Preferred Term. Preferred Terms are in the order of descending frequency in the All Eculizumab group.

Abbreviations: AE = adverse event; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event. Source: Table 14.3.1.2.6.8


26 / 54

6 ヶ月以上の試験期間での TEAE の発現割合の評価では、エクリズマブの曝露量増加に伴う

TEAE の発現割合の増加を示す傾向は認められなかった（Table 14.3.1.2.13.8）。 ECU-NMO-301 試験では、6 ヶ月以上の試験期間での TEAE の発現割合はエクリズマブ群及び

プラセボ群で同様であった。エクリズマブ群：0～6ヵ月間で 79/96例（82.3%）に 497件、6～12ヵ月間で 56/83例（67.5%）

に 257 件、12～18 ヵ月間で 47/68 例（69.1%）に 160 件プラセボ群：0～6 ヵ月間で 43/47 例（91.5%）に 255 件、6～12 ヵ月間で 25/31 例（80.6%）

に 166 件、12～18 ヵ月間で 17/20 例（85.0%）に 77 件 ECU-NMO-302 試験では、0～6 ヵ月間で 36/39 例（92.3%）に 186 件、6～12 ヵ月間で 26/34 例

（76.5%）に 155 件、12～18 ヵ月間で 21/27 例（77.8%）に 98 件の TEAE が発現した。全エクリズマブ群では、0～6 ヵ月間で 102/121 例（84.3%）に 649 件、6～12 ヵ月間で 81/113

例（71.7%）に 411 件、12～18 ヵ月間で 68/93 例（73.1%）に 257 件の TEAE が発現した。

2.1.3 因果関係別の有害事象 ECU-NMO-301 試験では、エクリズマブ群で最も高頻度で報告された治験薬との因果関係が否

定できない（Related）TEAE は、悪心（7.3%）、頭痛及び上気道感染（各 6.3%）であった。プラ

セボ群で最も高頻度で報告された治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE は、尿路

感染（10.6%）、悪心、肺炎、そう痒症及び嘔吐（各 6.4%）であった。 ECU-NMO-302 試験では、最も高頻度で報告された治験薬との因果関係が否定できない（Related）

TEAE は、白血球減少症及び尿路感染（各 7.7%）であった。全エクリズマブ群では、最も高頻度で報告された治験薬との因果関係が否定できない（Related）

TEAE は、悪心（6.6%）、上気道感染及び頭痛（各 5.8%）であった（Table 14.3.1.4.1.8）。併合安全性解析対象集団における ECU-NMO-301 試験の各投与群、ECU-NMO-302 試験、又は

いずれかの試験でエクリズマブ投与を受けた被験者で、5%以上に発現した治験薬との因果関係が

否定できない（Related）TEAE を基本語及び投与群別に Table 6 に示す。


27 / 54

Table 6: いずれかの投与群で治験薬投与中に被験者の 5%以上に発現した治験薬との因

果関係が否定できない（Related）有害事象（MedDRA 基本語及び投与群別）

－併合安全性解析対象集団

ECU-NMO-301

Placebo (N = 47)


(N = 96)


(N = 39)

All Eculizumab

(N = 121) Preferred Term Patients

n (%) Patients n (%)

Patients n (%)

Patients n (%)

Patients with TEAEs 45 (95.7) 88 (91.7) 36 (92.3) 111 (91.7) Patients with related TEAEs 27 (57.4) 49 (51.0) 23 (59.0) 68 (56.2) 悪心 3 (6.4) 7 (7.3) 1 (2.6) 8 (6.6) 頭痛 2 (4.3) 6 (6.3) 1 (2.6) 7 (5.8) 上気道感染 1 (2.1) 6 (6.3) 2 (5.1) 7 (5.8) 白血球減少症 0 3 (3.1) 3 (7.7) 6 (5.0) 上咽頭炎 1 (2.1) 4 (4.2) 2 (5.1) 6 (5.0) 尿路感染 5 (10.6) 3 (3.1) 3 (7.7) 6 (5.0) 疲労 2 (4.3) 3 (3.1) 2 (5.1) 5 (4.1) リンパ球減少症 0 2 (2.1) 2 (5.1) 4 (3.3) 咽頭炎 1 (2.1) 2 (2.1) 2 (5.1) 4 (3.3) 肺炎 3 (6.4) 2 (2.1) 1 (2.6) 3 (2.5) 自己免疫性甲状腺炎 0 0 2 (5.1) 2 (1.7) 血圧上昇 0 0 2 (5.1) 2 (1.7) 視神経炎 0 0 2 (5.1) 2 (1.7) 足底筋膜炎 0 0 2 (5.1) 2 (1.7) 嘔吐 3 (6.4) 2 (2.1) 0 2 (1.7) そう痒症 3 (6.4) 0 0 0

Notes: TEAEs in Study ECU-NMO-301 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-301 up to the day prior to the first dose date in Study ECU-NMO-302 or for patients who withdrew, up to the day of last contact. TEAEs in Study ECU-NMO-302 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. TEAEs in the All Eculizumab group are AEs with a start date on or after the date of the patient’s first dose of eculizumab. Related AEs are defined as possibly, probably, or definitely related, and include any AE with an unknown relationship; and Not Related AEs are defined as unrelated or unlikely. Percentages are based on the total number of patients in the Combined Safety Set in the particular treatment group. If a patient had multiple events for a particular System Organ Class, Preferred Term or relationship, he/she is counted only once for that System Organ Class, Preferred Term, or relationship. System Organ Classes are presented in alphabetic order. Preferred Terms are in the order of descending frequency in the All Eculizumab group. Adverse events are coded using MedDRA Dictionary Version 21.0.

Abbreviations: AE = adverse event; TEAE = treatment-emergent adverse event. Source: Table 14.3.1.4.1.8 2.1.4 重症度別の有害事象

TEAE の大部分は、重症度が軽度又は中等度であった（Table 14.3.1.2.1.8）： ECU-NMO-301 試験では、エクリズマブ群で 1072 件が軽度、191 件が中等度であり、プラ

セボ群で 442 件が軽度、153 件が中等度であった。 ECU-NMO-302 試験では、415 件が軽度、131 件が中等度であった。全エクリズマブ群では、1487 件が軽度、322 件が中等度であった。重度の TEAE の大部分は、ECU-NMO-301 試験の各投与群、ECU-NMO-302 試験、又はいずれ

かの試験でエクリズマブ投与を受けた被験者の 5%以下で報告された（Table 14.3.1.3.1.8）。 ECU-NMO-301 試験では、重度の TEAE の発現率はエクリズマブ群と比較して、プラセボ群で

高かった（エクリズマブ群：16.8 件/100 PY、プラセボ群：41.4 件/100 PY、Table 14.3.1.2.1.8）。


28 / 54

エクリズマブ群で最も高頻度で報告された重度の TEAE は、背部痛、四肢痛、肺炎及び視

神経脊髄炎スペクトラム障害［各 2 例（2.1%）］であった。プラセボ群で最も高頻度で報

告された重度の TEAE は、視神経脊髄炎スペクトラム障害［6 例（12.8%）］であり、2 例

以上で発現した唯一の重度の TEAE であった（Table 14.3.1.3.1.8）。 ECU-NMO-302 試験では、重度の TEAE の発現率は 35.8 件/100 PY であった（Table 14.3.1.2.1.8）。最も高頻度で報告された重度の TEAE は、視神経脊髄炎スペクトラム障害［3 例（7.7%）］、

自己免疫性甲状腺炎及び視神経炎［各 2 例（5.1%）］であった。他の重度の TEAE はいず

れも 1 例以下であった（Table 14.3.1.3.1.8）。全エクリズマブ群では、重度の TEAE の発現率は 21.9 件/100 PY であった（Table 14.3.1.2.1.8）。最も高頻度で報告された重度の TEAE は、視神経脊髄炎スペクトラム障害［5/121 例（4.1%）］

であった（Table 14.3.1.3.1.8）。

2.1.5 死亡中間解析のための臨床データベースカットオフ日時点で、本臨床プログラム中に 1 例が死亡し

た（Table 14.3.2.1.1.8）：被験者（被験者番号）は、3 歳黒人又はアフリカ系アメリカ人男性で、タバコ

使用者であった。気管狭窄、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、睡眠時無呼吸、器質化肺

炎、肺線維症及び喘息のタバコ使用に関連がある既往歴を有していた。本被験者は

ECU-NMO-301 試験に登録され、エクリズマブ群にランダム割付けされた。エクリズマブ

の初回投与は 20 年月日であった。20 年月日（Day 759）、被験者は治験薬

の最終投与を受けた。20 年月日（Day 774）、治験薬投与のために来院したが、息

切れがあり会話もほとんどできなかったため、治験薬投与を受けずに病院に搬送された。

入院時に、肺炎及び感染性胸水と診断された。その後、敗血症、呼吸不全及びうっ血性心

不全が発現した。被験者は挿管され、集中治療室に移送された。20 年月日（Day 775）、全肺剥皮術のために左開胸が行われ、培養物が得られた。培養物から Streptococcus intermedius 及び Peptostreptococcus が認められた。20 年月日（Day 777）、被験者は

挿管されていたが、昇圧支持療法を要する低血圧の増悪が認められ、死亡した。治験担当

医師は、死因は感染性胸水であると報告した。治験担当医師は、TESAE である、うっ血

性心不全、肺炎、呼吸不全及び敗血症は治験薬とおそらく関連なしと判定したが、感染性

胸水は治験薬とおそらく関連ありと判定した。しかし、培養で同定された菌より、誤嚥性

肺炎が示唆された。このことから、誤嚥性肺炎のリスク因子である気管狭窄及び気管支拡

張症の既往歴及びアザチオプリンの使用歴を考えあわせると、治療介入以外の全ての示唆

される因子（すなわち、誤嚥による二次性肺炎）が臨床所見及び転帰の原因であったと考

えられる。本被験者の死亡の詳細は、ECU-NMO-301 CSR, Section 14.3.3 の安全性の叙述

に示す。

2.1.6 その他の重篤な有害事象 ECU-NMO-301 試験では、TESAE の発現割合及び発現率はプラセボ群の 55.3%及び 88.4 件

/100 PY と比較して、エクリズマブ群では 31.3%及び 30.7 件/100 PY で低かった。この相違は、主

にプラセボ群において NMOSD 再発率が高いことによるものであった（ECU-NMO-301 CSR, Section 13）。

最も高頻度で報告された TESAE は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（エクリズマブ群：7.3%、

プラセボ群：34.0%）であった。いずれかの投与群又は両試験でエクリズマブ投与を受けた被験


29 / 54

者 2 例以上に発現した TESAE は、肺炎、尿路感染、蜂巣炎、急性胆嚢炎、視神経炎及び敗血症

であった。 ECU-NMO-302 試験では、TESAE の発現割合及び発現率は 33.3%及び 56.0 件/100 PY であった。

2 例以上に発現した TESAE は視神経脊髄炎スペクトラム障害（7.7%）、尿路感染及び視神経炎（各

5.1%）であった。全エクリズマブ群では、TESAE の発現割合は 32.2%、発現率は 37.5 件/100 PY であった。2 例

以上に発現した TESAE は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（7.4%）、肺炎及び尿路感染（各 3.3%）、

蜂巣炎、急性胆嚢炎、視神経炎及び敗血症（各 1.7%）であった。併合安全性解析対象集団における ECU-NMO-301 試験の各投与群、ECU-NMO-302 試験、又は

いずれかの試験でエクリズマブ投与を受けた被験者の 2 例以上に発現した TESAE を SOC、基本

語及び投与群別に Table 7 に示す。


30 / 54

Table 7: いずれかの投与群で治験薬投与中に 2 例以上に発現した重篤な有害事象（基本語及び投与群別）－併合安全性解析対象集団 Preferred Term ECU-NMO-301

Placebo (N = 47)

PY = 53.1

ECU-NMO-301 Eculizumab (N = 96)

PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3


PY = 237.3

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events and patients with events 47 (88.4) 26 (55.3) 53 (30.7) 30 (31.3) 36 (56.0) 13 (33.3) 89 (37.5) 39 (32.2) 視神経脊髄炎スペクトラム障害 18 (33.9) 16 (34.0) 7 (4.1) 7 (7.3) 5 (7.8) 3 (7.7) 12 (5.1) 9 (7.4) 肺炎 2 (3.8) 1 (2.1) 3 (1.7) 3 (3.1) 1 (1.6) 1 (2.6) 4 (1.7) 4 (3.3) 尿路感染 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 3 (4.7) 2 (5.1) 5 (2.1) 4 (3.3) 蜂巣炎 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 0 0 2 (0.8) 2 (1.7) 急性胆嚢炎 1 (1.9) 1 (2.1) 1 (0.6) 1 (1.0) 1 (1.6) 1 (2.6) 2 (0.8) 2 (1.7) 視神経炎 0 0 0 0 2 (3.1) 2 (5.1) 2 (0.8) 2 (1.7) 敗血症 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 0 0 2 (0.8) 2 (1.7)

Note: Rates are reported as per 100 PY. The TESAEs in Study ECU-NMO-301 are SAEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-301 up to the day prior to the first dose date in Study ECU-NMO-302 or for patients who withdrew, up to the day of last contact. The TESAEs in Study ECU-NMO-302 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. The TESAEs in the All Eculizumab group are SAEs with a start date on or after the date of the patient’s first dose of eculizumab. Percentages are based on the total number of patients in the Combined Safety Set in the particular treatment group. If a patient had multiple events for a particular Preferred Term, he/she is counted only once for that Preferred Term. Preferred Terms are in the order of descending frequency in the All Eculizumab group. Abbreviations: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PY = patient-years; SAE = serious adverse event; TESAE = treatment-emergent serious adverse event. Source: Table 14.3.2.2.6.8


31 / 54

全エクリズマブ群の計 14 例（11.6%）が、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TESAEであると考えられた（Table 14.3.2.4.1.8）。2 例以上に発現した治験薬との因果関係が否定できない

（Related）TESAE は、肺炎［3 例（2.5%）］及び視神経炎［2 例（1.7%）］であった。 ECU-NMO-301 試験では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TESAE は、エ

クリズマブ群で 9/96 例（9.4%）及びプラセボ群で 9 例（19.1%）であった。 ECU-NMO-302 試験では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TESAE は、5 例

（12.8%）であった。エクリズマブ投与期間の延長による TESAE の発現割合の増加を示唆する傾向は認められなか

った。6 ヵ月以上の試験期間における、併合安全性解析対象集団の ECU-NMO-301 試験の各投与

群、ECU-NMO-302 試験、又はいずれかの両試験でエクリズマブ投与を受けた被験者に発現した

TESAE を SOC 及び基本語別に Table 14.3.2.2.7.8 に示す。被験者別の TESAE の一覧を Table 9 に示す。

2.1.7 その他の重要な有害事象：注目すべき有害事象 AESI は Section 1.1.4.1 で定義し、AESI に使用される特有の定義及び検索用語を Appendix 7.1

に示す。中間解析のための臨床データベースカットオフ日時点で、ECU-NMO-301 試験又は

ECU-NMO-302 試験のいずれでも髄膜炎菌感染症の報告はなかった。最も高頻度で報告された治験薬投与中に発現した AESI は「その他の重篤な感染」であった

（Table 8）。 ECU-NMO-301 試験では、治験薬投与中に発現した AESI がエクリズマブ群の 21.9%及びプラセ

ボ群の 21.3%に認められ、発現率はそれぞれ 16.8 件/100 PY 及び 24.5 件/100 PY であった。その他

の重篤な感染は、エクリズマブ群の 11.5%及びプラセボ群の 12.8%に認められ、発現率はそれぞ

れ 8.1 件/100 PY 及び 15.1 件/100 PY であった。 ECU-NMO-302 試験では、治験薬投与中に発現した AESI が 30.8%に認められ、発現率は 24.9

件/100 PY であった。その他の重篤な感染は、15.4%に認められ、発現率は 12.4 件/100 PY であっ

た。治験薬投与中に発現したAESIは全エクリズマブ群の27.3%に認められ、発現率は19.0件/100 PY

であった。その他の重篤な感染は、14.0%に認められ、発現率は 9.3 件/100 PY であった。


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Table 8: 治験薬投与中に発現した注目すべき有害事象（SOC 別、基本語別及び投与群別）－併合安全性解析対象集団 Type of Event

System Organ Class Preferred Term

ECU-NMO-301 Placebo (N = 47)

PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3


PY = 237.3

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events and patients with events 13 (24.5) 10 (21.3) 29 (16.8) 21 (21.9) 16 (24.9) 12 (30.8) 45 (19.0) 33 (27.3) 髄膜炎菌感染症 0 0 0 0 0 0 0 0 アスペルギルス感染 0 0 0 0 0 0 0 0 その他の重篤な感染症 8 (15.1) 6 (12.8) 14 (8.1) 11 (11.5) 8 (12.4) 6 (15.4) 22 (9.3) 17 (14.0) 感染症および寄生虫症 8 (15.1) 6 (12.8) 14 (8.1) 11 (11.5) 8 (12.4) 6 (15.4) 22 (9.3) 17 (14.0)

肺炎 2 (3.8) 1 (2.1) 3 (1.7) 3 (3.1) 1 (1.6) 1 (2.6) 4 (1.7) 4 (3.3) 尿路感染 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 3 (4.7) 2 (5.1) 5 (2.1) 4 (3.3) 蜂巣炎 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 0 0 2 (0.8) 2 (1.7) 虫垂炎 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) バルトリン腺膿瘍 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 気管支炎 1 (1.9) 1 (2.1) 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 大腸菌性腎盂腎炎 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) 胆嚢蓄膿 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 胃腸炎 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) 感染性胸水 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) インフルエンザ 1 (1.9) 1 (2.1) 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 腎膿瘍 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) ブドウ球菌性菌血症 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) 腸球菌性尿路感染 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) ウィルス性胃腸炎 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 0 0 0 0 帯状疱疹 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 0 0 0 0 肺炎球菌感染 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 0 0 0 0 ウィルス性上気道感染 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 0 0 0 0

敗血症 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 4 (1.7) 4 (3.3) 感染症および寄生虫症 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 4 (1.7) 4 (3.3)

敗血症 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 0 0 2 (0.8) 2 (1.7) 菌血症 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8)


33 / 54




PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3


PY = 237.3

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

尿路性敗血症 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) Infusion reactions 2 (3.8) 2 (4.3) 6 (3.5) 6 (6.3) 4 (6.2) 4 (10.3) 10 (4.2) 10 (8.3) 一般･全身障害および投与部位の状態 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8)

注射部位発疹 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 傷害、中毒および処置合併症 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 1 (1.6) 1 (2.6) 3 (1.3) 3 (2.5)

注入に伴う反応 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 1 (1.6) 1 (2.6) 3 (1.3) 3 (2.5) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8)

アレルギー性鼻炎 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) 皮膚および皮下組織障害 2 (3.8) 2 (4.3) 3 (1.7) 3 (3.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 5 (2.1) 5 (4.1)

皮膚炎 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) アレルギー性皮膚炎 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 結節性紅斑 0 0 0 0 1 (1.6) 1 (2.6) 1 (0.4) 1 (0.8) 発疹 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 紅斑性皮疹 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 接触皮膚炎 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 0 0 0 0 斑状丘疹状皮疹 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 0 0 0 0

重篤な皮膚有害反応 0 0 0 0 0 0 0 0 心障害 1 (1.9) 1 (2.1) 3 (1.7) 3 (3.1) 0 0 3 (1.3) 3 (2.5) 心臓障害 1 (1.9) 1 (2.1) 3 (1.7) 3 (3.1) 0 0 3 (1.3) 3 (2.5)

不整脈 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 心房細動 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) うっ血性心不全 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 心筋虚血 1 (1.9) 1 (2.1) 0 0 0 0 0 0

血管浮腫 2 (3.8) 2 (4.3) 4 (2.3) 3 (3.1) 2 (3.1) 2 (5.1) 6 (2.5) 5 (4.1) 眼障害 0 0 2 (1.2) 2 (2.1) 0 0 2 (0.8) 2 (1.7)

眼瞼浮腫 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8) 眼球浮腫 0 0 1 (0.6) 1 (1.0) 0 0 1 (0.4) 1 (0.8)


34 / 54




PY = 53.1


(N = 96) PY = 172.8


(N = 39) PY = 64.3


PY = 237.3

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

Events n (Rate)

Patients n (%)

皮膚および皮下組織障害 2 (3.8) 2 (4.3) 2 (1.2) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 4 (1.7) 3 (2.5) 蕁麻疹 2 (3.8) 2 (4.3) 2 (1.2) 1 (1.0) 2 (3.1) 2 (5.1) 4 (1.7) 3 (2.5)

Note: Rates are reported as per 100 PY. The TEAEs in Study ECU-NMO-301 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-301 up to the day prior to the first dose date in Study ECU-NMO-302 or for patients who withdrew, up to the day of last contact. The TEAEs in Study ECU-NMO-302 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. The TEAEs in the All Eculizumab group are AEs with a start date on or after the date of the patient’s first dose of eculizumab. Percentages are based on the total number of patients in the Combined Safety Set in the particular treatment group. If a patient had multiple events for a particular System Organ Class or Preferred Term, he/she is counted only once for that System Organ Class or Preferred Term. System Organ Classes are presented in alphabetic order. Preferred Terms are in the order of descending frequency in the All Eculizumab group. Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event. Source: Table 14.3.1.2.14.8


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ECU-NMO-301 試験では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）AESI はエクリズマブ

群で 14.6%及びプラセボ群で 19.1%に認められた（Table 14.3.1.4.2.8）。 ECU-NMO-302 試験では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）AESI は 15.4%に認め

られた。全エクリズマブ群では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）AESI は 16.5%に認めら

れた。エクリズマブの曝露量増加に伴う治験薬投与中に発現した AESI の発現割合の増加を示唆する

傾向は認められなかった（Table 14.3.1.2.19.8）。 AESIの叙述をECU NMO 301 CSR, Section 14.3.3及びECU NMO 302 CSR, Section 14.3.3に示す。

2.1.8 試験の中止 ECU-NMO-301 試験では、エクリズマブ群の 16 例（16.7%）及びプラセボ群の 3 例（6.4%）が

試験を中止した。試験期間を考慮した場合、投与中止はエクリズマブ群で 9.3 例/100 PY 及びプラ

セボ群で 5.6 例/100 PY であった。この両投与群の差は、プラセボ群（1 例）と比べてエクリズマ

ブ群（12 例）で試験を中止した被験者がより多かったこと、及びエクリズマブ群では追跡不能と

なった被験者が 3 例認められたのに対し、プラセボ群では認められなかったことが主な要因であ

ると考えられる。エクリズマブ群の中止被験者における試験期間は 106～835 日の範囲内であり、

中止の大部分は試験中の生活環境の変化が理由であった（ECU-NMO-301 CSR Table 15）。 ECU-NMO-302 試験では、中間解析の臨床データベースカットオフ日時点で 6/39 例（15.4%）

が試験を中止した（ECU-NMO-302 CSR Section 10.1）。 ECU-NMO-301 試験のプラセボ群の 2 例及び ECU-NMO-302 試験の 1 例は、治験薬の投与中止

に至った AE が認められた。これらの被験者の叙述を ECU-NMO-301 CSR Section 14.3.3 及び

ECU-NMO-302 CSR Section 14.3.3 に示しており、簡潔な叙述を以下に示す： ECU-NMO-301 試験被験者（被験者番号）は、6 歳の白人女性であり、ECU-NMO-301 試験に登

録され、プラセボ群にランダム割付けされた。20 年月日にプラセボの初回投与

を受けた。20 年月（正確な日付は不明）、肺炎が発現し、治験薬の投与は中止され

た。治験担当医師は、肺炎は治験薬（プラセボ）とおそらく関連ありと判定した。被

験者は、20 年月日（Day 231）に試験を中止し、20 年月日に死亡した

と報告された。最終的な死因は心筋虚血の二次診断を伴う肺炎であった。被験者（被験者番号）は、5 歳のアジア人女性であり、ECU-NMO-301 試験

に登録され、プラセボ群にランダム割付けされた。20 年月日にプラセボの初回

投与を受けた。20 年月日（Day 369）に腎前性腎不全の AE 及び汎血球減少症

の SAE が発現した。両事象により、治験薬の投与は中止された。20 年月日

（Day 375）に腎前性腎不全が、20 年月日（Day 421）に汎血球減少症が回復

と判定された。20 年月日に汎血球減少症のため、試験を中止した。治験担当

医師は、腎前性腎不全は治験薬（プラセボ）とおそらく関連なしと判定し、汎血球減

少症は治験薬（プラセボ）と関連あるかもしれないと判定した。 ECU-NMO-302 試験被験者（被験者番号）は、4 歳の白人女性であり、ECU-NMO-301 試験でプ

ラセボ群にランダム割付けされた。その後、ECU-NMO-302 試験に登録され、20 年

月日に治験薬の初回投与を受けた。シェーグレン症候群［20 年月日（Day 1092）］、


36 / 54

自己免疫性甲状腺炎［20 年月日（Day 1093）］、及び 2 度の全身性エリテマトー

デスの悪化［20 年月日（Day 1077）及び 20 年月日（Day 1101）］が発

現し、治験薬の投与が中止された。被験者は 20 年月日（Day 1070）に治験薬

の最終投与を受け、20 年月日（Day 1112）に早期中止来院をしたが、20 年

月日の臨床データベースカットオフ時点で安全性追跡調査来院が未実施であった

（治験薬の最終投与の 8 週間後に行われる）ため、試験継続中であった。

2.1.9 器官別または症候群別有害事象の解析最も高頻度で報告された TEAE の SOC は、「感染症および寄生虫症」、「神経系障害」及び「胃

腸障害」であった（Table 14.3.1.2.6.8）。 ECU-NMO-301 試験では、エクリズマブ群の 76.0%及びプラセボ群の 68.1%に「感染症お

よび寄生虫症」の TEAE が認められ、発現率は 186.9 件/100 PY 及び 180.6 件/100 PY であ

った。「神経系障害」は、エクリズマブ群（47.9%）ではプラセボ群（68.1%）よりも発現

割合が低く、発現率はそれぞれ 114.0 件/100 PY 及び 133.6 件/100 PY であった。「筋骨格系

および結合組織障害」は、エクリズマブ群の 45.8%及びプラセボ群の 48.9%に認められ、

プラセボ群の発現率は約 2 倍高かった（エクリズマブ群：54.4 件/100 PY、プラセボ群：

97.8 件/100 PY）。「胃腸障害」は、エクリズマブ群の 45.8%及びプラセボ群の 55.3%に認め

られ、プラセボ群の発現率は約 2 倍高かった（エクリズマブ群：93.7 件/100 PY、プラセ

ボ群：176.9 件/100 PY）。 ECU-NMO-302 試験では、「感染症および寄生虫症」は 76.9%に認められ、発現率は 227.2

件/100 PY、「筋骨格系および結合組織障害」は 43.6%に認められ、発現率は 84.0 件/100 PY、

「神経系障害」は 41.0%に認められ、発現率は 85.6 件/100 PY、「胃腸障害」は 41.0%に認

められ、発現率は 79.4 件/100 PY であった。全エクリズマブ群では、「感染症および寄生虫症」は 81.0%に認められ、発現率は 197.6

件/100 PY、「神経系障害」は 48.8%に認められ、発現率は 106.2 件/100 PY、「胃腸障害」

は 47.9%に認められ、発現率は 89.7 件/100 PY、「筋骨格系および結合組織障害」は 47.1%に認められ、発現率は 62.4 件/100 PY であった。

2.2 個別有害事象の文章による説明死亡、TESAE、AESI 又は妊娠／パートナーの妊娠が認められた被験者の一覧を Table 9 に示す。

これらの被験者の叙述を ECU-NMO-301 CSR Section 14.3.3 及び ECU-NMO-302 CSR Section 14.3.3に示す。


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Table 9: 個別有害事象の叙述一覧（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験） Patient ID# Preferred Term Death SAE Discontinuation for AE AESI Pregnancy Study ECU-NMO-301 Placebo Patient 腺癌 N Y N N N Patient 接触皮膚炎 N N N Y N Patient ウィルス性上気道感染 N Y N Y N Patient 傾眠 N Y N N N

錯感覚 N Y N N N 腹痛 N Y N N N 回転性めまい N Y N N N パニック発作 N Y N N N

Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 気管支炎 N Y N Y N

視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 斑状丘疹状皮疹 N N N Y N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient ウィルス性胃腸炎 N Y N Y N

血小板減少症 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 急性胆嚢炎 N Y N N N

帯状疱疹 N Y N Y N Patient 横断性脊髄炎 N Y N N N Patient 胸膜炎 N Y N N N

視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N


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Table 9: 個別有害事象の叙述一覧（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験） Patient ID# Preferred Term Death SAE Discontinuation for AE AESI Pregnancy

Patient

呼吸障害 N Y N N N 肺炎球菌感染 N Y N Y N 肺炎 N Y N Y N 肺塞栓症 N Y N N N 膵炎 N Y N N N 肺炎 N Y Y Y N 心筋虚血 N Y N Y N

Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 肋骨骨折 N Y N N N

Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N 蕁麻疹 N N N Y N

Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient

失神 N Y N N N 起立性低血圧 N Y N N N 起立性低血圧 N Y N N N 錯乱状態 N Y N N N インフルエンザ N Y N Y N

Patient 汎血球減少症 N Y Y N N 腎前性腎不全 N N Y N N

Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N 筋力低下 N Y N N N 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 蕁麻疹 N N N Y N Study ECU-NMO-301: Eculizumab Patient 結膜出血 N Y N N N Patient 発疹 N N N Y N Patient 尿路感染 N Y N Y N


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発熱 N Y N N N 白血球増加症 N Y N N N 蜂巣炎 N Y N Y N

Patient 上腹部痛 N Y N N N 急性胆嚢炎 N Y N N N 胆嚢蓄膿 N Y N Y N

Patient 注入に伴う反応 N N N Y N Patient 不整脈 N N N Y N

アレルギー性皮膚炎 N N N Y N Patient 妊娠 N N N N Y

Patient 上腸間膜動脈症候群 N Y N N N 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient 疼痛 N Y N N N 背部痛 N Y N N N

Patient 恥骨骨折 N Y N N N Patient 四肢痛 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient 尿閉 N Y N N N 血尿 N Y N N N

Patient 敗血症 N Y N Y N 腎膿瘍 N Y N Y N 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient 心房細動 N Y N Y N Patient 転倒 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 静脈カテーテル留置 N Y N Y N Patient 眼瞼浮腫 N N N Y N Patient 呼吸困難 N Y N N N Patient 咳嗽 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N


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Table 9: 個別有害事象の叙述一覧（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験） Patient ID# Preferred Term Death SAE Discontinuation for AE AESI Pregnancy Patient 紅斑性皮疹 N N N Y N

Patient 頸椎骨折 N Y N N N 股関節部骨折 N Y N N N 注入に伴う反応 N N N Y N

Patient 蜂巣炎 N Y N Y N 白内障 N Y N N N

Patient 肺炎 N Y N Y N Patient 挫傷 N Y N N N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient

うっ血性心不全 N Y N Y N 肺炎 N Y N Y N 感染性胸水 Y Y N Y N 呼吸不全 N Y N N N 敗血症 N Y N Y N 労作性呼吸困難 N Y N N N パートナーの妊娠 N N N N Y

Patient バルトリン腺膿瘍 N Y N Y N Patient 眼球浮腫 N N N Y N Patient 蕁麻疹 N N N Y N

蕁麻疹 N N N Y N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N Patient 虫垂炎 N Y N Y N Patient 尿路感染 N Y N Y N

Patient

インフルエンザ N Y N Y N 悪心 N Y N N N 嘔吐 N Y N N N 静脈閉塞 N Y N N N

Patient 視力障害 N Y N N N 臍ヘルニア N Y N N N 視力障害 N Y N N N


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注射部位発疹 N N N Y N

Patient 肺炎 N Y N Y N 気管支炎 N Y N Y N


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Table 9: 個別有害事象の叙述一覧（ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験） Patient ID# Preferred Term Death SAE Discontinuation for AE AESI Pregnancy Study ECU-NMO-302 Placebo/Eculizumab Patient 急性胆嚢炎 N Y N N N

Patient

真珠腫 N Y N N N 蕁麻疹 N N N Y N 失語症 N Y N N N 片側錯感覚 N Y N N N 精神的機能障害 N Y N N N 全身性エリテマトーデス N Y Y N N シューグレン症候群 N N Y N N 自己免疫性甲状腺炎 N N Y N N 全身性エリテマトーデス N N Y N N 無力症 N Y N N N

Patient アレルギー性鼻炎 N N N Y N Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient

視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N 菌血症 N N N Y N 尿路感染 N Y N Y N 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N 腸球菌性尿路感染 N Y N Y N 骨壊死 N Y N N N 腱鞘炎 N Y N N N 皮膚炎 N N N Y N 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N 血圧上昇 N Y N N N 視神経炎 N Y N N N 大腿骨頸部骨折 N Y N N N

Patient 肺炎 N Y N Y N

Patient 尿路感染 N Y N Y N 尿路感染 N Y N Y N カタトニー N Y N N N


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譫妄 N Y N N N Patient 蕁麻疹 N N N Y N Study ECU-NMO-302 Eculizumab/Eculizumab Patient 胃腸炎 N Y N Y N

Patient 低リン酸血症 N Y N N N 結節性紅斑 N N N Y N

Patient 尿路性敗血症 N Y N Y N

Patient 鎖骨骨折 N Y N N N 頭部損傷 N Y N N N 手首関節骨折 N Y N N N

Patient 視神経脊髄炎スペクトラム障害 N Y N N N

Patient 視神経炎 N Y N N N 緑内障 N Y N N N ブドウ球菌性菌血症 N Y N Y N

Patient 肺塞栓症 N Y N N N 四肢動脈血栓症 N Y N N N 大腸菌性腎盂腎炎 N Y N Y N

Patient 注入に伴う反応 N N N Y N Abbreviations: AE = adverse event; AESI = adverse event of special interest; ID = identity; N = no; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; SAE = serious adverse event; Y = yes. Source: ECU-NMO-301 CSR Section 14.3.3 and ECU-NMO-302 CSR Section 14.3.3


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3 臨床検査値の評価臨床検査値の評価では、併合解析は実施しなかった。結果は ECU-NMO-301 CSR Section 12.4

及び ECU-NMO-302 CSR Section 12.4 に示す。全体として、ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験の血液学的検査、血液生化学検査又

は尿検査パラメータのベースラインからの変化には臨床的に意味のある差は認められなかった。


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4 バイタルサイン、身体的所見および安全性に関連する他の観察項目バイタルサイン、身体所見、ECG 又は Columbia Suicide Severity Rating Scale（C-SSRS）につい

ては、併合解析は実施しなかった。

4.1 バイタルサイン ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験を通して、バイタルサイン、体重又は ECG のベー

スラインからの変化量に臨床的に意味のある変化は認められなかった。結果は ECU-NMO-301 CSR Section 12.5 及び ECU-NMO-302 CSR Section 12.5 に示す。

4.2 Columbia-Suicide Severity Rating Scale ECU-NMO-301 試験では、試験中の C-SSRS に基づく自殺念慮又は自殺行為に関する変化にお

いて、投与群間に重要な差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Section 12.5.5）。 ECU-NMO-302 試験では、自殺行為のあった被験者は報告されなかった。ECU-NMO-301 試験の

ベースラインでの C-SSRS カテゴリーが自殺念慮なしから ECU-NMO-302 試験の試験期間中に自

殺念慮へ変化した被験者（被験者番号、プラセボ／エクリズマブ群）が 1 例認められた

（ECU-NMO-302 CSR Section 12.5.5）。

4.3 免疫原性免疫原性は ECU-NMO-302 試験の中間解析の一環として解析しなかったため、免疫原性データ

の併合解析は実施しなかった。 ECU-NMO-301 試験では、エクリズマブ群の 2 例でベースライン後の抗薬物抗体（ADA）が陽

性であった（被験者はWeek 132にADAの抗体力価 11.5及び被験者はWeek 120に ADA の抗体力価 7.46 であった）。

ECU-NMO-301 試験における免疫原性データの詳細を Module 2.7.2 Section 4.2 及び

ECU-NMO-301 CSR Section 12.5.6 に示す。


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5 特別な患者集団および状況下における安全性 5.1 内因性要因

併合安全性解析対象集団における年齢、性別、人種及び居住地域別の TEAE の要約を

Section 5.1.1 から Section 5.1.4 に示す。全体として、全エクリズマブ群の安全性プロファイルの部分集団解析では、エクリズマブの全

体的な安全性プロファイルに影響を及ぼすと考えられる部分集団は特定されなかった。以下の部分集団は被験者数が少数（全体の 10%未満）であったため、部分集団内の意味のある

比較は困難であった：年齢（65 歳以上）、性別（男性）及び人種（黒人又はアフリカ系アメリカ

人、アメリカインディアン又はアラスカ先住民／その他／不明）。

5.1.1 年齢全エクリズマブ群の大部分［114 例（94.2%）］は「18 歳以上 65 歳未満」であった。「65 歳以上」

の被験者数が少数であったため（Table 14.3.1.2.2.8）、2 つの部分集団間の意味のある比較はできな

かった。被験者の約半数（52.9%）が「45 歳未満」であり、47.1%が「45 歳以上」であった（Table 14.3.1.2.2.8）。

全体として、TESAE の発現割合は「45 歳以上」（23 例、40.4%）と比較して、「45 歳未満」（16例、25.0%）で低かったが、個々の TESAE の発現割合に顕著な差は認められなかった（Table 14.3.2.2.2.8）。

治験薬投与中に発現した AESI の発現割合に年齢の部分集団間で顕著な差は認められなかった

（Table 14.3.1.2.15.8）。投与群及び初回投与時の年齢別の全 TEAE の要約を Table 14.3.1.2.7.8 に示す。

5.1.2 性別全エクリズマブ群の大部分［109 例（90.1%）］は女性であり、12 例（9.9%）が男性であった（Table

14.3.1.2.3.8）。NMOSD の疾患特性と一致して、本臨床プログラムにおいて男性は少数であり、2つの部分集団間の意味のある比較はできなかった。

投与群及び性別の全 TEAE の要約を Table 14.3.1.2.8.8 に示す。また、治験薬投与中に発現した

AESI を Table 14.3.1.2.16.8 に、TESAE を Table 14.3.2.2.3.8 に示す。

5.1.3 人種全エクリズマブ群の大部分は、白人（60 例）又はアジア人（45 例）であった。12 例が黒人又

はアフリカ系アメリカ人であり、4 例がアメリカインディアン又はアラスカ先住民／その他／不

明であった（Table 14.3.1.2.4.8）。全体的な AE プロファイルは、白人及びアジア人の部分集団間

で類似していた（Table 14.3.1.2.9.8）。治験薬投与中に発現した AESI を Table 14.3.1.2.17.8 に、TESAE を Table 14.3.2.2.4.8 に示す。

5.1.4 地域全エクリズマブ群 121 例の居住地域は以下のとおりであった：南北アメリカ（34 例）、ヨーロ

ッパ（45 例）及びアジア太平洋（42 例）。全体的な AE プロファイルは、全居住地域の部分集団

間で類似していた（Table 14.3.1.2.5.8）。居住地域別の全 TEAE の要約を Table 14.3.1.2.10.8 に示す。治験薬投与中に発現した AESI を

Table 14.3.1.2.18.8 に、TESAE を Table 14.3.2.2.5.8 に示す。

5.1.5 日本人被験者の解析日本人被験者の安全性を評価するために部分集団解析を実施した。グローバル SAP から追加さ

れた解析を Japan-specific SAP に示す。グローバル SAP に記載されている統計方法及び関連する


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規則は、日本特有の解析にも適用された。第 III 相試験の日本人集団において、エクリズマブ投与を受けた日本人被験者に特有の安全性

の懸念は認められなかった。日本人の部分集団解析のための併合及び各投与群の定義は、Section 1.1.2 で示したものと同様

である。日本特有の解析のための追加部分集団は以下とした：日本人被験者：日本人（日本人 = Yes）及び日本の治験実施施設で登録された NMOSD 被

験者非日本人被験者：他の NMOSD 被験者全て日本人の部分集団では、初回の治験担当医師の評価に基づく以下の 2 段階の因果関係の定義を

使用して AE を報告した：治験薬との因果関係が否定できない（Related）AE = おそらく関連なし、関連あるかもし

れない、おそらく関連あり、関連あり治験薬との因果関係が否定された（Not related）AE = 関連なし

5.1.5.1 被験者の内訳、人口統計学的特性、ベースラインおよびその他の特性 5.1.5.1.1 被験者の内訳

ECU-NMO-301 試験に登録された 143 例のうち、14 例が日本人（プラセボ群：5 例、エクリズ

マブ群：9 例）であった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.2.3.j）。13 例の日本人被験者が試験を完

了し、プラセボ群の 1 例の日本人被験者が TEAE のため試験を中止した（Section 5.1.6.1）。試験

を完了した 13 例の日本人被験者のうち、6 例が再発のため、7 例が EOS のため試験を完了した。 20 年月日の臨床データベースカットオフ時点で、5 例の日本人被験者が継続試験である

ECU-NMO-302 試験に移行していた（Table 14.3.1.1.1.8.j）。本臨床的安全性の概要に関する安全性併合解析のために、14 例の日本人被験者を併合安全性解

析対象集団に含めた。そのうち 12 例が全エクリズマブ群であった。日本人集団の人口統計学的特性及びベースライン時の特性は、第 III 相試験の全体集団と同様

であった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.1.3.j 及び ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.1.1.3.j）。14 例

中 12 例が女性であり、ECU-NMO-301 試験の治験薬初回投与時の年齢は 25～67 歳であった。内科的及び外科的既往歴を ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.3.1.3.j に、NMOSD 再発の既往歴を

ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.3.2.3.j 及び ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.3.2.3.j に、過去の NMOSD再発の種類を ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.3.4.3.j に、ベースライン時の NMOSD の特徴を

ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.2.3.j 及び ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.1.2.3.j に、ベースライン時

の支持療法としての IST の使用の有無を ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.5.4.3.j に要約した。

5.1.6 曝露状況全エクリズマブ群の日本人被験者 12 例におけるエクリズマブ投与期間の中央値（min、max）

は、108.14（48.1、188.1）週間であった（Table 14.3.1.1.1.8.j）。エクリズマブの総曝露は 25.0 PYであった。エクリズマブ投与回数の合計の中央値（min、max）は、56.0（27、97）回であった。

ECU-NMO-301 試験の投与群別、ECU-NMO-302 試験及び全エクリズマブ群の試験期間、投与期

間及び曝露状況を Table 14.3.1.1.1.8.j に示す。

5.1.6.1 有害事象有害事象の概要

第 III相試験の併合安全性解析対象集団における全エクリズマブ群の日本人集団のAEプロファ


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イルは、全体集団と類似していた（Table 10）。全エクリズマブ群の日本人集団の安全性の結果は、

ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験で報告されたものと一致していた。全エクリズマブ

群の 12 例の日本人被験者全例に、試験期間中に TEAE が認められ、発現率は 673.3 件/100 PY で

あった。全体として、第 III 相試験の全エクリズマブ群における日本人集団の安全性プロファイルは、

全体集団の安全性プロファイルと類似していた。エクリズマブ投与を受けた日本人被験者に特有

の安全性上の懸念は認められなかった。 Table 10: 全ての治験薬投与中に発現した有害事象の概要－日本人（併合安全性解析対象

集団）

All Eculizumab Japanese Patients

(N = 12) PY = 25.4

All Patients (N = 121)

PY = 237.3 Events

n (Rate) Patients

n (%) Events

n (Rate) Patients

n (%) Events and patients with events 171 (673.3) 12 (100.0) 1864 (785.4) 111 (91.7) Deaths - -0 - 1 (0.8) Adverse events (AEs) 171 (673.3) 12 (100.0) 1864 (785.4) 111 (91.7)

Related (Japan) 78 (307.1) 12 (100.0) 701 (295.4) 81 (66.9) Not related (Japan) 93 (366.2) 12 (100.0) 1163 (490.0) 106 (87.6) Mild 153 (602.4) 12 (100.0) 1487 (626.5) 108 (89.3) Moderate 16 (63.0) 7 (58.3) 322 (135.7) 77 (63.6) Severe 2 (7.9) 2 (16.7) 52 (21.9) 25 (20.7) Unknown severity 0 0 3 (1.3) 3 (2.5) AEs leading to withdrawal from study drug 0 0 4 (1.7) 1 (0.8)

Serious adverse events (SAEs) 12 (47.2) 6 (50.0) 89 (37.5) 39 (32.2) Related (Japan) 6 (23.6) 3 (25.0) 42 (17.7) 20 (16.5) Not related (Japan) 6 (23.6) 4 (33.3) 47 (19.8) 28 (23.1) SAEs leading to withdrawal from study drug 0 0 1 (0.4) 1 (0.8)

Non-serious adverse events 159 (626.0) 12 (100.0) 1775 (747.9) 108 (89.3) Related (Japan) 72 (283.5) 12 (100.0) 659 (277.7) 79 (65.3) Not related (Japan) 87 (342.5) 12 (100.0) 1116 (470.2) 103 (85.1) Mild 152 (598.4) 12 (100.0) 1477 (622.3) 106 (87.6) Moderate 7 (27.6) 4 (33.3) 281 (118.4) 73 (60.3) Severe 0 0 14 (5.9) 10 (8.3) Unknown severity 0 0 3 (1.3) 3 (2.5) Non-serious AEs leading to withdrawal from study drug

0 0 3 (1.3) 1 (0.8)

Notes: TEAEs in the All Eculizumab group are AEs with a start date on or after the date of the patient’s first dose of eculizumab. Japan related TEAEs are defined as AEs that are possibly, probably, definitely related, or unlikely related to treatment and include any TEAE with an unknown relationship; Japan not related TEAEs are defined as AEs that are not related to treatment. Percentages are based on the total number of patients in the Combined Safety Set in the particular subgroup. If a patient had multiple events for a particular relationship or severity category, he/she is counted only once for that relationship or severity. Unknown severity and relationship were queried and could not be resolved. Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; SAE = serious adverse event; TEAE = treatment-emergent adverse event. Source: Table 14.3.1.2.1.8.j 比較的よくみられる有害事象

全エクリズマブ群の日本人被験者で最も高頻度で報告された TEAE は、上咽頭炎［7 例（58.3%）、

94.5 件/100 PY］、挫傷［7 例（58.3%）、31.5 件/100 PY］、背部痛［4 例（33.3%）、15.7 件/100 PY］、

頭痛［4 例（33.3%）、15.7 件/100 PY］、咽頭炎［3 例（25.0%）、19.7 件/100 PY］、白内障［3 例（25.0%）、

15.7 件/100 PY］及び視神経脊髄炎スペクトラム障害［3 例（25.0%）、15.7 件/100 PY］であった（Table 14.3.1.2.6.8.j）。

最も高頻度で報告された TEAE の SOC は、「感染症および寄生虫症」であった［全エクリズマ


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ブ群の 11 例（91.7%）に 63 件、248.0 件/100 PY］。併合安全性解析対象集団の結果は、治験薬との因果関係別の TEAE を Table 14.3.1.4.1.8.j に、6

ヵ月の試験期間別の TEAE を Table 14.3.1.2.13.8.j に、重症度別の TEAE を Table 14.3.1.3.1.8.j に要

約する。死亡及びその他の重篤な有害事象

第 III 相試験の日本人被験者において死亡は認められなかった（Table 14.3.1.2.1.8.j）。 ECU-NMO-301 試験では、プラセボ群の日本人被験者 1 例に治験薬の投与中止に至った汎血球

減少症の TESAE 及び腎前性腎不全の TEAE が認められた。被験者は汎血球減少症のために試験

を中止した（Section 2.1.8）。 ECU-NMO-301 試験では、9 例（プラセボ群：3 例、エクリズマブ群：6 例）の日本人被験者に

14 件の TESAE が認められた。ECU-NMO-302 試験の試験期間中に 1 例の日本人被験者に TESAEが認められた（Table 14.3.2.2.1.8.j、Table 11）。 Table 11: 日本人被験者における全ての治験薬投与中に発現した重篤な有害事象の詳細

な概要（第 III 相試験 NMOSD 集団） Patient ID Study Treatment Serious Adverse Event

Preferred Term Onset Day Related

ECU-NMO-301- Placebo 視神経脊髄炎スペクト

ラム障害 54 No

ECU-NMO-301- Placebo 視神経脊髄炎スペクト

ラム障害 72 No

ECU-NMO-301- Placebo 汎血球減少症 369 Yes ECU-NMO-301- Eculizumab 視神経脊髄炎スペクト

ラム障害 98 No

ECU-NMO-301- Eculizumab 尿閉 173 No 血尿 174 No

ECU-NMO-301- Eculizumab 敗血症 860 Yes 腎膿瘍 876 Yes 視神経脊髄炎スペクト

ラム障害 897 No

ECU-NMO-301- Eculizumab 視神経脊髄炎スペクト

ラム障害 55 No

ECU-NMO-301- Eculizumab 蜂巣炎 453 Yes 白内障 639 Yes

ECU-NMO-301- Eculizumab 肺炎 237 Yes 気管支炎 312 Yes

ECU-NMO-302- Eculizumab 視神経脊髄炎スペクト

ラム障害 428 No

Abbreviations: ID = identification; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder. Source: ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.3.3.j and ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.2.3.j 併合安全性解析対象集団における因果関係別及び 6 ヵ月の試験期間別の TESAE をそれぞれ

Table 14.3.2.4.1.8.j 及び Table 14.3.2.2.7.8.j に要約した。 SAE の被験者一覧は、ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.3.3.j 及び ECU-NMO-302 CSR Listing

16.2.7.2.3.j に示す。その他の重要な有害事象：注目すべき有害事象

プラセボ群の日本人被験者 1 例に治験薬投与中に発現した AESI（血管浮腫）が認められ、エク

リズマブ群の 3 例に 5 件の治験薬投与中に発現した AESI（肺炎、蜂巣炎、気管支炎、腎膿瘍及び


50 / 54

敗血症）が認められた（Table 14.3.1.2.14.8.j）。因果関係別及び 6 ヵ月の試験期間別の治験薬投与

中に発現した AESI（MedDRA の SOC 及び基本語別）をそれぞれ Table 14.3.1.4.2.8.j 及び Table 14.3.1.2.19.8.j に示す。

5.2 外因性要因外因性要因による安全性解析は実施しなかった。

薬物動態解析対象集団におけるカテゴリー共変量に含めた外因性要因を Module 2.7.2 Section 3.3.1 に示す。

5.3 薬物相互作用 ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験では、薬物相互作用は検討しなかった。エクリズマブの薬物動態に対する併用薬及び免疫抑制療法の影響を Module 2.7.2 Section 3.3.2

に示す。

5.4 妊娠および授乳時の使用 NMOSD 被験者における妊婦又は授乳中のエクリズマブに対する評価はしなかった。 ECU-NMO-301 試験では、1 例で妊娠及び 1 例でパートナーの妊娠が認められた。妊娠の叙述を

ECU-NMO-301 CSR, Section 14.3.3 に示す：被験者（被験者番号）は、3 歳のアジア人女性であり、ECU-NMO-301 試験に登

録され、エクリズマブ群にランダム割付けされた。20 年月日にエクリズマブの初

回投与を受けた。20 年月日（Day 491）、治験実施施設（中央検査測定機関ではな

い）での尿中及び血中ヒト絨毛性性腺刺激ホルモンによる妊娠検査の結果より、妊娠が確

認された。治験薬（妊娠時に盲検化されており開鍵していない）は一時的に中断し、Week 70

の投与は受けなかった。

被験者（被験者番号）は、3 歳の黒人又はアフリカ系アメリカ人男性であり、

ECU-NMO-301 試験に登録され、エクリズマブ群にランダム割付けされた。20 年月

日にエクリズマブの初回投与を受けた。20 年月日（Day 423）、被験者のパート

ナーが妊娠したと報告された。

ECU-NMO-301 試験には、授乳中の患者は登録されなかった。ECU-NMO-302 試験には、中間解

析のための臨床データベースカットオフ日時点で、妊婦及び授乳中の患者は登録されていなかっ

た。

臨床試験及び製造販売後（PNH 及び aHUS を含む）にエクリズマブ投与を受けた妊婦のデータ

より、エクリズマブが妊娠中の PNH 及び aHUS 患者における奇形又は胎児新生児毒性のリスクを

増加させる可能性は低いことが示唆されている。

5.5 過量投与 NMOSD の臨床試験中にエクリズマブの過剰投与は報告されなかった。


51 / 54

5.6 薬物乱用エクリズマブの臨床試験では薬物乱用の可能性を検討しておらず、また報告もなかった。しか

し、エクリズマブの薬理学的プロファイル及び製造販売後に得られたデータからは、薬物乱用又

は依存性を示すエビデンスは認められていない。

5.7 離脱症状および反跳現象エクリズマブの臨床試験では離脱症状及び反跳現象は特に検討していない。

5.8 自動車運転および機械操作に対する影響または精神機能の障害エクリズマブが自動車運転又は機械操作に影響すること、又は精神活動を障害することを示す

データは得られていない。AE プロファイルで注意すべき要因がみられなかったことから、これ

らの問題を評価する試験は実施しなかった。


52 / 54

6 市販後データ 6.1 製造販売後データ（海外）

製造販売後データから、2007 年 3 月 16 日の国際誕生日から 20 年月日までのソリリス

の曝露量は、44541.7 PY と推定された（Periodic Safety Update Report 16, dated 03 Dec 2018）。アレクシオン社では、ソリリスに関して以下のリスクを慎重に観察している。安全性の懸念に

関する概要を以下に示す：

重要な特定されたリスク髄膜炎菌感染症

重篤な感染症（敗血症を含む）

アスペルギルス感染

aHUS 患者におけるエクリズマブ中止後の重度の血栓性微小血管

症合併

infusion reactions

重要な潜在的リスク PNH 患者におけるエクリズマブ中止後の重篤な溶血

免疫原性

PNH 患者における悪性腫瘍及び血液学的異常

エクリズマブ母体内曝露による新生児における重篤な感染症

不足情報該当なし略語：aHUS = 非典型溶血性尿毒症症候群、PNH = 発作性夜間ヘモグロビン尿症出典：EU Risk Management Plan for SOLIRIS® (eculizumab), version 18.3, dated 14 Jun 2018

ソリリス投与患者では、その作用機序から髄膜炎菌（N. meningitidis）感染に対する罹患性が上

がる。この感染リスクを軽減するために、全ての患者はソリリスの治療開始遅延によるリスクが

髄膜炎菌感染症の発現リスクを上回る場合を除き、ソリリス投与の 2 週間以上前に必ずワクチン

を接種しなければならない（製品情報及び各国のガイドライン／推奨事項に従う）。髄膜炎菌ワク

チン接種後 2 週間以内にソリリス投与を開始した患者には、ワクチン接種後 2 週間まで適切な抗

菌薬による予防投与を行わなければならない。髄膜炎菌ワクチン接種の前にソリリス投与を開始

する場合、髄膜炎菌の全ての血清型に対するワクチン接種又は抗菌薬の予防投与を行わなければ

ならない。髄膜炎菌感染症の予防に対してワクチン接種が十分でない場合があることが知られて

いる。ソリリス投与患者では、重篤又は致命的な髄膜炎菌感染症が報告されている。全ての患者

に対して髄膜炎菌感染症の初期徴候の観察を行い、感染が疑われる場合は速やかに評価をし、必

要に応じて抗菌薬による治療を検討すべきである。患者は、髄膜炎菌感染症の徴候・症状を認め

た場合は速やかに申告し、医療的措置を受けるための手段を講じるべきである。 EU 及び米国では、それぞれソリリスの EU 版 RMP 及び米国版 Risk Evaluation and Minimization

Strategy に、特別なリスク軽減策を導入している。それらのリスク軽減策には、医療従事者向け

調査、ワクチン接種証明書、医師及び患者向け教育資材並びに患者向け安全性情報カードなどが

含まれる。製造販売後の累積曝露量（44541.7 PY）に基づくと、製造販売後 10 年間の累積報告率は約

0.3/100 PY で一貫している。致命的な髄膜炎菌感染症の累積報告率は、0.03/100 PY である。アレ

クシオン社は、髄膜炎菌感染症のリスク軽減策が適切かつ有効であると判断している。ソリリス投与患者では、その作用機序が直接の原因となって Neisseria 属に易感染であることは

よく知られているが、同じ機序によってその他の重篤な感染症を惹起する可能性については明ら

かにされていない。元々の病態又はそれに伴う合併症により、ソリリス投与患者では感染症のリ


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スクが高いことが多い。PNH のレジストリー・データを用いて、ソリリス投与患者と非投与患者

を比較したが、Neisseria 感染を除き、ソリリスと感染症との関連性は認められない。全ての重篤な感染症データの累積解析からは、新たな安全性の問題点は明らかになっていなか

った。特に Neisseria 属による重篤な感染症及び敗血症（細菌、ウイルス、真菌によるもの）のリ

スクは、EU 版 RMP、医師及び患者向けの教育資材、並びに製品概要（欧州製品概要、国内添付

文書及び米国添付文書）に記載されている。アスペルギルス感染は致命的な転帰を招く可能性のある生命を脅かす状態であるため、リスク

軽減策が実施された。ソリリス投与患者におけるアスペルギルス感染の製造販売後の報告率は、

過去 5 年間で安定しており、一般患者集団のリスクのある患者（すなわち、重度の免疫抑制療法

を受けた患者）における報告率と類似している。 2007 年のソリリスの最初の製造販売承認以降に得られた製造販売後データの累積解析から、承

認されている適応疾患におけるソリリスのベネフィット‐リスクプロファイルは良好であること

が確認された。

6.2 製造販売後データ（日本） 6.2.1 日本人 PNH 患者における副作用発現状況

安全性解析対象集団における日本人PNH患者615例の副作用の発現状況を新医療用医薬品に関

する安全性定期報告別紙 2（2018 年 6 月 29 日提出）に示した。副作用の発現率は 40.49%（249/615 例）であった。最も高頻度で認められた SOC は、「神経系障害」（123/615 例、20.00%）、「感染症および寄生虫

症」（78/615 例、12.68%）及び「血液およびリンパ系障害」（44/615 例、7.15%）であった。最も高頻度で認められた基本語は、頭痛［114/615 例（18.54%）］、溶血［20/615 例（3.25%）］、

関節痛［13/615 例（2.11%）、上咽頭炎［11/615 例（1.79%）］及び肺炎［10/615 例（1.63%）］であ

った。

6.2.2 日本人 aHUS 患者における副作用発現状況安全性解析対象集団における日本人 aHUS 患者 154 例のうち、148 例がソリリス投与を受け、6

例がソリリス投与を受けなかった。ソリリス投与を受けた 148 例における副作用の発現状況を Table 21 及び新医療用医薬品に関す

る安全性定期報告別紙 2（2018 年 6 月 29 日提出）に示す。安全性解析対象集団の aHUS 患者 148 例のうち、49 例に合計 141 件の副作用が認められ、副作

用の発現率は 33.1%（49/148 例）であった。 5%以上に発現した SOC は、「感染症および寄生虫症」（19/148 例、12.8%）、「血管障害」及び「一

般・全身障害および投与部位の状態」（各 11/148 例、7.4%）、「血液およびリンパ系障害」及び「呼

吸器、胸郭および縦隔障害」（各 8/148 例、5.4%）であった。 2%以上に発現した基本語は、肺炎、二次性高血圧及び発熱［各 4/148 例（2.7%）］、医療機器関

連感染、上気道感染、蕁麻疹、腎機能障害及び浮腫［各 3/148 例（2.0%）］であった。


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7 付録 7.1 注目すべき有害事象の定義

AESI は、RMP Version 12.2 の重要な特定されたリスクに従い、製造販売後のシグナル検出活動

の一環として監視された事象を基に定義した。AESI は以下が含まれる： AESI 及び用語の検索基準を以下に定義する： RMP Version 12.2 による重要な特定されたリスク：感染症：髄膜炎菌感染症は以下の基本語に該当する TEAE と定義した：「髄膜炎菌性菌血症」、

「髄膜炎菌性髄膜炎」、「髄膜炎菌感染」、「髄膜炎菌性敗血症」、「髄膜炎菌性心臓炎」、

「髄膜炎菌性脳炎」、「髄膜炎菌性心内膜炎」、「髄膜炎菌性心筋炎」、「髄膜炎菌性視神

経炎」、「髄膜炎菌性心膜炎」アスペルギルス感染は、以下の用語の基本語に該当する TEAE と定義した：高位語（HLT）

「アスペルギルス感染」の基本語及び「アスペルギルス検査陽性（基本語）」敗血症は、以下の用語の基本語に該当する TEAE と定義した：HLT「敗血症、菌血症、

ウイルス血症および真菌血症 NEC」その他の重篤な感染は、以下の用語の基本語に該当する SAE と定義した：SOC「感染

症および寄生虫症」の基本語のうち、AESI の「髄膜炎菌感染症」、「アスペルギルス感

染」及び「敗血症」の定義に該当する基本語を除いたもの Infusion reactions は、以下の用語の MedDRA 標準検索式（狭域）［SMQ（N）］の基本語に

該当する TEAE と定義した：「アナフィラキシー反応」、「過敏症」（ただし、AESI の「血

管浮腫」及び「重篤な皮膚反応」の定義に該当する基本語を除く）製造販売後のシグナル検出活動の一環として監視された事象：重篤な皮膚反応は、以下の用語の MedDRA 標準検索式（広域）［SMQ（B）］の基本語に

該当する SAE と定義した：「重症皮膚副作用」心障害は、以下の用語の SMQ（N）の基本語に該当する TEAE と定義した：「非特異的不

整脈用語」。また、SOC「心臓障害」の基本語に該当する SAE と定義した。ただし、「頻

脈」及び「徐脈」に関連する基本語（「心房頻脈」、「徐脈性不整脈」、「徐脈」、「胎児徐脈」、

「新生児徐脈」、「先天性心ブロック」、「遺伝性心伝導障害」、「新生児頻脈」、「洞性徐脈」、

「洞性頻脈」、「頻脈」、「胎児頻脈」、「発作性頻脈」）は除いた。血管浮腫は、以下の用語の SMQ（N）の基本語に該当する TEAE と定義した：「血管浮腫」

2.7.5 参考文献エクリズマブ - NMOSD

1 / 4

TABLE OF CONTENTS

2.7.5 参考文献 ............................................................................................................................................. 2


2 / 4

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玉腰暁子他, 全国疫学調査による NMO 患者の疫学像（平成 25 年度厚生労働省研究報告書）2014

日本神経学会多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン 2017

2.7.6 個々の試験のまとめエクリズマブ - NMOSD

1 / 344

2.7.6.1 ECU-NMO-301 試験試験の標題再発性視神経脊髄炎（NMO）患者に対するエクリズマブの安全性と有効性を

評価するためのランダム化、プラセボ対照、二重盲検、多施設共同臨床試験

治験総括報告書

（CSR）モジュール

番号

Module 5.3.5.1

治験調整医師 Sean Pittock, M.D.

治験責任医師及び

治験実施施設

18 ヵ国（アルゼンチン、オーストラリア、クロアチア、チェコ共和国、デンマ

ーク、ドイツ、香港、イタリア、日本、マレーシア、大韓民国、ロシア、スペ

イン、台湾、タイ、トルコ、英国及び米国）の 70 施設で患者が登録された。

審議を依頼した全ての IEC 又は IRB の一覧を ECU-NMO-301 CSR Appendix

16.1.3 に示す。治験担当医師及び主要な治験担当者と所属の一覧は

ECU-NMO-301 CSR Appendix 16.1.4 に示す。

試験期間最初の被験者の治験登録日：20 年月日

最後の被験者の治験完了日：20 年月日

開発相第 III 相

目的主要目的：

本試験の主要目的は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）患者を対象

に初回の再発までの期間及び再発リスクの低下についてエクリズマブ投与の

有効性をプラセボと比較評価することであった。

副次目的：

・NMOSD 患者を対象に、エクリズマブの総合的な安全性及び忍容性につい

て検討し、プラセボと比較する

・下記の追加的な有効性評価スケールを用いてエクリズマブの有効性を評価

し、プラセボと比較する

・年間再発率（ARR）

・疾患による障害度

・神経学的機能

・クオリティオブライフ（QoL）

・NMOSD 患者におけるエクリズマブの薬物動態（PK）及び薬力学（PD）

を評価する

試験方法本試験は、NMOSD 患者を対象として、エクリズマブの安全性及び有効性を評

価する、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験であった。試

験への参加の同意を取得後、患者の試験適格性を評価した。適格となった被験

者は、ワクチン製造業者が指定する有効性持続期間内又は現行の治療／各国の

ガイドラインに従って髄膜炎菌ワクチンの接種を受けていない場合には、ワク

チン接種を受けることとした。被験者はエクリズマブ群又はプラセボ群に 2:1

の比でランダムに割付けられた。

本試験は 3 つの期間により構成された：スクリーニング期間、治験薬投与期間、

及び追跡調査期間［本試験を中止する被験者又は継続試験（ECU-NMO-302 試


2 / 344

験）に移行しない被験者が対象］である。本試験は time-to-event 型試験であり、

治験担当医師により判定された治験中再発が認められる、又は独立評価委員会

により治験中再発と判定された被験者の数が予め規定した被験者数に達する、

のいずれかが早く生じた時点で被験者は本試験を終了することとした。本試験

を終了した被験者は、全ての被験者がエクリズマブ投与を受ける継続試験に参

加する機会を得ることができた。

被験者数（計画時及

び解析時）

全体集団

計画時：被験者登録は、独立評価委員会により判定された治験中再発が被験者

24 例にそれぞれ 1 回以上認められる、又は登録被験者数が 132 例に達する、の

いずれかが早く生じた時点で終了とする。

解析時：143 例（エクリズマブ群 96 例、プラセボ群 47 例）

日本人集団

解析時：14 例（エクリズマブ群 9 例、プラセボ群 5 例）

診断及び主要な組

入れ基準

ECU-NMO-301 試験の NMOSD 被験者集団は、抗アクアポリン 4（AQP4）抗体

陽性の成人患者とした。

選択基準

患者は、試験に対する適格性を判断するにあたり、以下の基準の全てに合致す

ることとした。

1. 18 歳以上の男女

2. 2006 年の診断基準（Wingerchuck, 2006）の定義により視神経脊髄炎と診断

されている、又は 2007 年の診断基準（Wingerchuck, 2007a）の定義により

NMOSD と診断されている患者

3. 抗 AQP4 抗体血清反応陽性の患者

4. （治験実施計画書により定義されている）過去の再発が、スクリーニング

来院前の 12 ヵ月間に 2 回以上認められた患者又はスクリーニング来院前

の 24 ヵ月間に 3 回以上認められ、かつ、そのうち少なくとも 1 回はスク

リーニング来院前の 12 ヵ月以内に認められた患者

5. Expanded Disability Status Scale（EDSS）スコアが 7 以下の患者

6. 患者が試験参加時に再発予防のために免疫抑制療法（IST）を受けている

場合は、スクリーニング来院前から治験担当医師が決定した IST の維持用

量が一定であり、かつ、試験期間中は再発しない限り（すなわち、当該患

者において本試験の有効性の主要評価項目が観察されるまで）同じ用量を

維持しなければならない

7. 文書による試験参加の同意が得られた患者

8. 患者は、試験期間中、治験実施計画書の要件を遵守することが可能で、か

つ、その意思がなければならない

9. 妊娠可能な女性被験者は妊娠検査（血清中ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）

の結果が陰性でなければならない。被験者は試験中及び投与中止後最長 5

ヵ月間にわたり、効果的な、信頼性のある、医学的に確立した避妊法を実

行することに同意しなければならない


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除外基準

以下の除外基準に該当する患者は本試験に参加できないこととした。

1. スクリーニング来院前の 3 ヵ月間にリツキシマブを投与されている

2. スクリーニング来院前の 3 ヵ月間にミトキサントロンを投与されている

3. スクリーニング来院前の 3 週間以内に免疫グロブリン大量静注療法を受け

ている

4. 他の IST の併用の有無に関わらず、試験参加時に経口コルチコステロイド

を服薬している場合には、スクリーニング来院前のコルチコステロイドの

1 日量は、プレドニゾン換算で 20 mg/日以下（又は相当量）としなければ

ならず、かつ、試験期間中又は再発時まで同じ用量を維持しなければなら

ない

5. 妊婦、授乳婦又は試験期間中に妊娠を計画している

6. 治癒していない髄膜炎菌性疾患がある

7. 治験担当医師が臨床的に重要な全身性細菌感染又はその他の感染を有す

ると判断し、かつ、適切な抗生剤で治療されていない患者

8. スクリーニング来院前 30 日以内に、他の治験薬の試験への参加、若しく

は他の治験薬、治験機器の使用又は治験行為を実施した場合

9. 過去にエクリズマブ投与を受けたことがある

10. マウス蛋白質又はエクリズマブに含まれるいずれかの添加物に過敏症を

有する場合

11. 患者の病態が試験参加を妨げる、患者のリスクをさらに高める、又は患者

評価の交絡因子となる可能性があると、治験担当医師が判断した場合

被験者の治療又は

評価の中止

被験者は随時同意を撤回できることとした。スクリーニング手順を実施する前

に、被験者が試験参加に応ずる意思があることを確認するため最大限努力し、

試験中の併用薬の変更に関連する制限について十分に説明した。治験担当医師

は、被験者の安全や健康の視点から、AE、治験実施計画書の遵守を妨げる状

態、疾病などの理由で被験者の試験中止を選択できることとした。治験スタッ

フは、全ての試験中止を可能な限り速やかにアレクシオン社及び治験実施施設

の担当モニターに知らせることとした。

被験者が妊娠した場合には治験薬の投与を直ちに中止し、アレクシオン社に知

らせることとした。また、それぞれの妊娠について出産まで追跡調査し、その

結果をアレクシオン社に知らせることとした。


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被験薬、用法及び用

量、ロット番号

エクリズマブの各バイアルは、滅菌された澄明な無色の溶液であり、エクリズ

マブ 10 mg/mL を含有する 30 mL のバイアルとした。以下の用法及び用量に従

って、エクリズマブが被験者に投与された。

導入期間：エクリズマブ 900 mg 又は識別不能なプラセボを週 1 回（7 ± 2 日ご

と）4 週間点滴静注した後、5 回目の投与でエクリズマブ 1200 mg 又は識別不

能なプラセボを点滴静注した。

維持期間：6 回目の投与以降で、エクリズマブ 1200 mg 又は識別不能なプラセ

ボを 2 週間（14 ± 2 日ごと）に 1 回点滴静注した。

追加投与：治験中再発に対して血漿浄化療法又は単純血漿交換療法を実施する

場合、各血漿浄化療法／単純血漿交換療法終了後 1～2 時間以内に治験薬（2

バイアル、エクリズマブ 600 mg 等量又は識別不能なプラセボ）を追加投与し

た。規定の治験薬投与日に血漿浄化療法／単純血漿交換療法を実施する場合、

各血漿浄化療法／単純血漿交換療法終了後 1～2 時間以内に、規定されたバイ

アル数の治験薬を追加投与した。さらに、当該被験者は治験終了（EOS）まで

治験実施計画書に準拠した治験薬投与を継続することとした。

ロット番号：、、、、、

、、、、、、

、、、、、、

、、、、、、

及び

投与期間本試験は time-to-event型試験のため、被験者ごとに全体の投与期間が異なった。

全ての被験者は EOS 又は早期中止来院時（再発した被験者は、再発後 Week6

時点の追跡来院が EOS となる）まで、ランダム割付けされた投与を継続した。

再発又は試験終了のために試験を完了した被験者には、非盲検下でエクリズマ

ブを投与する継続試験（ECU-NMO-302 試験）へ参加する機会を提供した。本

試験と継続試験との間の来院間隔は、治験薬投与の中断を避けるため、最終治

験薬投与から 14 ± 2 日とした。

非盲検継続試験に引き続き参加しない被験者は8週間の安全性追跡調査期間に

移行した。

対照薬、用法及び用

量、ロット番号

プラセボの各バイアルは、有効成分を含有せず、エクリズマブのバイアルと同

一の緩衝液成分を含有した。エクリズマブが投与された被験者と同様のスケジ

ュールに従って、プラセボが被験者に投与された。


、、、、、、

、、、、、、

及び


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評価項目有効性：

主要評価項目

独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間

副次評価項目（階層別）

・独立評価委員会により判定された治験中の ARR

・EDSS スコアのベースラインから EOS 時の変化量

・Modified Rankin Scale（mRS）のベースラインから EOS 時の変化量

・Hauser Ambulation Index（HAI）により評価される歩行機能のベースライ

ンから EOS 時の変化量

・European Quality of Life Health 5-item Questionnaire（EQ-5D）のベースライ

ンから EOS 時の変化量

三次評価項目

・ベースラインで歩行機能に異常が認められた被験者において、HAI により

評価される歩行機能のベースラインから EOS 時の変化量

・全ての被験者及びベースラインで視機能に異常が認められた被験者におい

て、視力により評価される視機能のベースラインから EOS 時の変化量

・健康調査（SF-36）のベースラインから EOS 時の変化量

・EDSS 機能別障害度スコアのベースラインから EOS 時の変化量

その他の有効性の評価項目

Optic Spinal Impairment score（OSIS）により評価される個々の再発の重症度、

及び EDSS スコアの変化量により評価される再発の回復

安全性：

・エクリズマブの安全性及び忍容性をプラセボと比較する

薬物動態及び薬力学：

・導入期間及び維持期間の PK 及び PD パラメーターを評価する

統計手法最大の解析対象集団（FAS）：FAS は、投与群にランダムに割付けられ、治験

薬を 1 回以上投与された全ての被験者が含まれた。実際に投与された治験薬に

関わらず、ランダムに割付けられた治験薬に従って被験者の有効性を比較し

た。

治験実施計画書に適合した対象集団（PPS）：PPS は、治験実施計画書からの重

大な逸脱が認められた被験者を除いた FAS のサブセットとした。PPS には以下

に該当する全ての被験者が含まれた：

• 有効性に影響を及ぼす可能性のある、治験実施計画書からの重大な逸脱又は

主要な選択基準／除外基準からの逸脱のない被験者

• 二重盲検試験期間中に、規定されている治験薬の 80%以上が投与された被験

者（再発した被験者の場合、再発後の投与はこの計算に含めない）

安全性解析対象集団：安全性解析対象集団には、1 回以上治験薬を投与された

全ての被験者が含まれた。被験者が実際に投与された治験薬に従って安全性を

比較した。

薬物動態／薬力学解析対象集団：PK/PD 解析対象集団は、試験中に PK/PD デ


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ータが評価された全ての被験者が含まれた。

有効性の解析：

全ての有効性の解析は FAS で実施した。有効性の主要評価項目である、独立

評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間、及び感度分析とし

て実施した治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間につ

いては、PPS についても実施した。ベースラインとは、投与群に関わらず全て

の被験者で投与前の最後の評価と定義した。

独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間について、エク

リズマブ群とプラセボ群との間に統計学的な有意差（すなわち p 値 ≤ 0.05）が

認められた場合、本試験は有効性主要目的を達成したと判断した。主要評価項

目である独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間、及び

治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間の投与群間比較

を、ランダム割付けの層別化変数を含む層別化ログランク検定を用いて実施し

た。信頼区間及び p 値を示した。ハザード比及び層別化 Cox 比例ハザードモデ

ルからのリスク低下率を要約した。独立評価委員会により判定された初回の治

験中再発までの期間及び治験担当医師により判定された初回の治験中再発ま

での期間の感度分析は、非層別化ログランク検定及び多変量 Cox 比例ハザード

モデルを用いて実施した。また独立再発評価委員会により判定された初回の治

験中再発までの期間については追加の感度分析を実施した。

独立評価委員会により判定された治験中再発までの期間及び治験担当医師に

より判定された治験中再発までの期間の要約を、地域、年齢、性別、人種、及

び IST の部分集団別に示した。

有効性に関する副次解析を実施するにあたり、以下の順位で閉検定手順を用い

てエクリズマブ群とプラセボ群を比較する仮説検定を実施した：（1）独立評価

委員会により判定された ARR、（2）EDSS スコアのベースラインから EOS 時

の変化量、（3）mRS スコアのベースラインから EOS 時の変化量、（4）HAI に

基づいて評価した歩行機能のベースラインから EOS 時の変化量、（5）EQ-5D

のベースラインから EOS 時の変化量。

仮説検定は、最高順位（#1）の独立評価委員会により判定された ARR から最

低順位（#5）の EQ-5D のベースラインから EOS 時の変化量へと進め、評価時

に統計学的な有意性（p ≤ 0.05）が達成されなかった場合、それより下位の順

位の評価項目は統計学的に有意であるとみなさなかった。ただし、結果を記述

することを目的として、閉検定手順の結果に関わらず、有効性の副次評価項目

について信頼区間及び p 値を示した。EQ-5D には EQ-5D Index スコアと EQ-5D

VAS の 2 つの評価項目がある。この閉検定手順のために、EQ-5D の解析では、

EQ-5D VAS を最初に解析し、次に EQ-5D Index スコアを解析した。

独立評価委員会により判定された治験中の ARR 及び治験担当医師により判定

された治験中の ARR の感度分析では、投与群、過去の ARR 及びランダム割付

けの層別化変数を共変量として、ポアソン回帰分析により解析した。

EDSS スコア、mRS スコア、HAI スコア、EQ-5D VAS スコア及び EQ-5D Index


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スコアのベースラインから EOS 時の変化量について、ベースライン値によっ

て調整され、ランダム割付けの層別化変数によって層別化された、ランダム化

に基づくノンパラメトリック共分散分析（ANCOVA）を実施した。感度分析は

以下について実施した：（1）ベースライン値とランダム割付けの層別化変数に

より調整した ANCOVA を用いたベースラインから EOS 時の変化量、（2）共変

量としてベースライン値、実際の層別、投与群及び試験来院を組み込んだ反復

測定混合モデルを用いた、全ての規定来院時でのベースラインからの変化量、

（3）共変量としてベースライン値、実際の層別、投与群、試験来院、及び投

与群交互作用別の試験来院を組み込んだ反復測定混合モデルを用いた、Year 1

を超える全ての規定来院時でのベースラインからの変化量。

日本人集団

日本固有の統計解析計画書（ECU-NMO-301 CSR Appendix 16.1.9 Japan SAP）に

従い解析を実施した。日本人被験者とは、日本国内の治験実施施設に登録され

た日本人の被験者と定義した。その他の被験者は非日本人とみなした。

独立評価委員会により判定された治験中再発を発現した被験者数及びその割

合、並びに試験期間を通して再発が認められなかった被験者の割合と再発が認

められなかった期間の Kaplan-Meier estimate を、日本人、非日本人及び全ての

被験者別に集計するとともに、投与群別にも集計し、表に要約した。同様に、

治験担当医師により判定された治験中再発までの期間についても要約した。独

立評価委員会により判定された治験中再発及び治験担当医師により判定され

た治験中再発の一覧を、日本人及び非日本人被験者を対象として作成した。

有効性の副次評価項目については以下に要約した：

・独立評価委員会により判定された治験中再発が認められた被験者数、治験薬

投与期間中の patient-years 数及び試験レベルの ARR（及び 95% CI）を、FAS

を用いて、日本人、非日本人及び全ての被験者別に要約するとともに、投与

群別にも要約した。被験者レベルの ARR を、平均値、中央値、標準偏差、

最小値及び最大値を用いて要約した。治験担当医師により判定された治験中

再発についても、同様に要約した。独立評価委員会により判定された治験中

再発及び治験担当医師により判定された治験中再発の被験者あたりの ARR

の一覧を、日本人及び非日本人被験者を対象として作成した。

・その他の有効性の副次評価項目： EDSS スコアのベースラインから EOS 時

の変化量、mRS スコアのベースラインから EOS 時の変化量、HAI スコアの

ベースラインから EOS 時の変化量、EQ-5D VAS 及び EQ-5D Index のベース

ラインから EOS 時の変化量を、FAS を用いて、日本人、非日本人及び全て

の被験者別に要約するとともに、投与群別にも要約した。これに加えて、

EDSS、mRS、HAI、EQ-5D VAS 及び EQ-5D Index の実スコア及びベースラ

インからの経時的な変化量を、FAS を用いて、日本人、非日本人及び全ての

被験者別に要約するとともに、投与群別にも要約した。EDSS、mRS、HAI、

EQ-5D VAS 及び EQ-5D Index の実スコア及びベースラインからの変化量の

一覧を、日本人及び非日本人被験者を対象として作成した。


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安全性：

安全性の解析は安全性解析対象集団について実施した。治験薬投与中に発現し

た有害事象（TEAE）は、ICH 国際医薬用語集の器官別大分類、基本語、投与

群、発現頻度、重篤度、重症度及び治験薬との関連別に要約した。TEAE につ

いてはさらに事象の発現頻度別に要約した。バイタルサイン、心電図パラメー

ター、臨床検査結果（血液生化学的検査、血液学的検査）及び Columbia-Suicide

Severity Rating Scale（C-SSRS）のベースラインからの変化量を投与群別に要約

した。抗薬物抗体の発現についても要約した。

日本人集団

全ての安全性解析（曝露期間及び TEAE）を安全性解析対象集団について実施

し、日本人、非日本人及び全ての被験者について投与群別に示した。日本人集

団における治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE 及び治験薬投

与中に発現した重篤な有害事象（TESAE）は、治験薬投与とおそらく関連なし、

関連あるかもしれない、おそらく関連あり、関連ありの関係により定義した。

日本人集団における治験薬との因果関係が否定された（Not Related）TEAE 及

び TESAE は、治験薬投与と関連なしの関係により定義した。

薬物動態及び薬力学：

導入期間及び維持期間における薬物動態及び PD［遊離補体 5（C5）濃度、血

清中溶血活性等］パラメーターを報告した。

日本人集団

PK/PD 解析対象集団のエクリズマブを投与された被験者を対象として、日本

人、非日本人及び全ての被験者の PK/PD 解析を要約した。要約統計量には被

験者数、平均値、標準偏差、中央値、最小値及び最大値を含めた。エクリズマ

ブが投与された被験者を対象として、全ての PK/PD パラメーターの一覧も作

成した。


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1 被験者 1.1 被験者の内訳 1.1.1 全体集団

合計 143 例にランダム割付けを行った（96 例がエクリズマブ群に、47 例がプラセボ群にそれぞ

れランダム割付けされた）（Table 1-1 及び Figure 1-1）。本試験で治験薬を投与された 143 例のうち、124 例（86.7%）が試験を終了し、19 例（13.3%）

が試験を中止した［エクリズマブ群 16 例（16.7%）、プラセボ群 3 例（6.4%）］。試験期間で調整

すると、試験中止率はプラセボ群で 5.6/100 PY に対して、エクリズマブ群では 9.3/100 PY であっ

た。この 2 つの投与群間の差は主に、試験中止例がプラセボ群（1 例）に比べエクリズマブ群（12例）でより多かったこと、また、追跡不能例がプラセボ群の 0 例に対してエクリズマブ群では 3例であったことにより生じた。2 例（いずれもプラセボ群）は、1 件以上の治験薬投与中に発現し

た有害事象（TEAE）により、また 1 例（エクリズマブ群）は死亡により試験を中止した。試験を終了した 124 例のうち、119 例が非盲検の継続試験（ECU-NMO-302 試験）に移行した。

Table 1-1: 被験者の内訳 – ランダム化された全被験者

Status Placebo (N = 47)

n (%)

Eculizumab (N = 96)

n (%)

Total (N = 143)

n (%)

Randomized 47 (100.0) 96 (100.0) 143 (100.0)

Treated 47 (100.0) 96 (100.0) 143 (100.0)

Completed the study 44 (93.6) 80 (83.3) 124 (86.7)

Completed due to On-trial Relapse 29 (61.7) 15 (15.6)a 44 (30.8)

Completed due to end of study 15 (31.9) 65 (67.7) 80 (55.9)

Discontinued 3 (6.4) 16 (16.7) 19 (13.3)

Adverse event 2 (4.3) 0 2 (1.4)

Death 0 1 (1.0) 1 (0.7)

Lost to follow-up 0 3 (3.1) 3 (2.1)

Withdrawal by patient 1 (2.1) 12 (12.5) 13 (9.1)

PY on study 53.1 172.8 226.0

Rate of discontinuation 5.6 per 100 PY 9.3 per 100 PY 8.4 per 100 PY

Enrolled in open-label extension study

(Study ECU-NMO-302) 41 (87.2) 78 (81.3) 119 (83.2)

Note: Percentages are based on the number of randomized patients in each treatment column. a This includes 1 patient who experienced a relapse that was outside of the analysis window defined for an

“On-trial Relapse”; thus, this relapse is not considered an On-trial Relapse in the efficacy analyses.

Abbreviation: PY = patient-years.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.2.5 and Table 14.3.1.1.1.1


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Figure 1-1: 被験者の内訳及び追跡調査

a Reasons for screen failure include AQP4-Ab seronegative (n = 42); not having ≥ 2 relapses in the last

12 months or 3 relapses in the last 24 months with at least 1 in the 12 months prior (n = 11); EDSS score > 7 (n

= 5); Investigator decision (n = 5); daily corticosteroid dose more than prednisone 20 mg/day (or equivalent)

after Screening (n = 3); patient not willing or able to comply with the protocol requirements (n = 3); and patient

did not give informed consent (n = 2). b This includes 1 patient who experienced a relapse that was outside of the analysis window defined for

an “On-trial Relapse”; thus, this relapse is not considered an On-trial Relapse in the efficacy analyses

Abbreviations: AQP4 Ab = aquaporin 4 antibody; EDSS = Expanded Disability Status Scale.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.1.4, Table 14.1.2.2.5, Table 14.1.2.5.5, and Listing 16.2.1.2.4.

試験中止に至った 19 例全ての被験者を Table 1-2 に示す。


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Table 1-2: 試験中止例

Treatment

Group Patient ID

Reason for Early

Discontinuation

Age (y) at First Dose

of Study

Drug/Sex/Race

Days on

Study

Days of

Treatment

Number of

Infusions Comments

Placebo Withdrawal by patient 3 /F/Black or AA 366 335 27

The patient withdrew consent, as she did not wish to

continue on an investigational product.

Adverse event 6 /F/White 231 113 10 See Section 4.3.4.2

Adverse event 5 /F/Asian 421 363 29 See Section 4.3.4.2

Eculizumab Withdrawal by patient 2 /F/Black or AA 358 290 23

The patient experienced a change in life situation and no

longer wanted to participate in the clinical study.

Lost to follow-up 3 /F/Black or AA 45 22 4

After hospital discharge for TEAEs, the patient could

not be reached after all contact attempts were made per

protocol.

Withdrawal by patient 4 /M/White 162 99 10

The patient decided to withdraw from the study due to

ongoing TEAEs (not related to study drug) and difficult

venous access.

Withdrawal by patient 4 /F/White 617 617 47 The patient withdrew consent for unknown reasons.

Withdrawal by patient 3 /F/White 323 267 22 The patient withdrew consent after moving to a different

area from the study site.

Withdrawal by patient 2 /F/White 819 766 57 The patient withdrew consent, as she had clinical trial

fatigue.

Withdrawal by patient 5 /F/Asian 727 670 48 The patient withdrew consent after moving to a different

area from the study site.

Withdrawal by patient 6 /F/White 328 314 21 The patient withdrew consent due to economic reasons.


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Table 1-2: 試験中止例（続き）

Treatment

Group Patient ID

Reason for Early

Discontinuation

Age (y) at First Dose

of Study

Drug/Sex/Race

Days on

Study

Days of

Treatment

Number of

Infusions Comments

Eculizumab

Lost to follow-up 4 /F/Unknown 278 230 18

The patient did not show up for several visits and was

not able to be reached despite all contact attempts being

made per protocol.

Withdrawal by patient 3 /F/White 317 295 24 The patient withdrew consent after moving to a

different area from the study site.

Withdrawal by patient 4 /F/Black or AA 106 70 8 The patient withdrew consent for unknown reasons.

Death 3 /M/Black or AA 777 759 57 See Section.4.3.3.1

Withdrawal by patient 4 /F/Asian 835 778 53 The patient withdrew consent after moving to another

country.

Withdrawal by patient 3 /M/Asian 638 581 44 The patient withdrew consent for personal reasons after

becoming employed.

Lost to follow-up 3 /F/Black or AA 79 30 5

The patient moved to a different area from the study site

and did not respond to any of the contact attempts made

per protocol.

Withdrawal by patient 3 /F/Black or AA 370 316 23 The patient withdrew consent for unknown reasons.

Abbreviations: AA = African American; AEs = adverse events; F = female; ID = identification; M = male; TEAEs = treatment-emergent adverse events.

Source: ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.4.1.1.5, Listing 16.2.5.1.1.5, and Listing 16.2.5.1.3.3


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1.1.2 日本人集団日本人集団と全体集団を比較する目的で、日本人被験者は日本国内の治験実施施設にて登録さ

れた日本人の被験者と定義した。その他の被験者は全て非日本人とみなした。治験薬投与された

143 例のうち、14 例が日本人であった（プラセボ群 5 例、エクリズマブ群 9 例）。 13例の日本人被験者が試験を終了し、プラセボ群の 1例の日本人被験者（被験者番号）

が TEAE のため試験を中止した（Table 1-3 及び Section 4.3.4.2）。試験を終了した 13 例の日本人被験者のうち、12 例が非盲検の継続試験（ECU-NMO-302 試験）

に移行した。 Table 1-3: 被験者の内訳 – 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団）

Status

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

n (%)

Total

Patients

(N = 47)

n (%)

Japanese

Patients

(N = 9)

n (%)

Total

Patients

(N = 96)

n (%)

Randomized 5 (100.0) 47 (100.0) 9 (100.0) 96 (100.0)

Treated 5 (100.0) 47 (100.0) 9 (100.0) 96 (100.0)

Completed the study 4 (80.0) 44 (93.6) 9 (100.0) 80 (83.3)

Completed due to On-trial Relapse 3 (60.0) 29 (61.7) 3 (33.3)a 15 (15.6)a

Completed due to end of study 1 (20.0) 15 (31.9) 6 (66.7) 65 (67.7)

Discontinued the study 1 (20.0) 3 (6.4) 0 16 (16.7)

Adverse event 1 (20.0) 2 (4.3) 0 0

Death 0 0 0 1 (1.0)

Lost to follow-up 0 0 0 3 (3.1)

Withdrawal by patient 0 1 (2.1) 0 12 (12.5)

Enrolled in open-label extensionstudy

(Study ECU-NMO-302)

4 (80.0) 41 (87.2) 8 (88.9) 78 (81.3)

a This includes 1 patient who experienced a relapse that was outside of the analysis window defined for an

“On-trial Relapse”; thus, this relapse is not considered an On-trial Relapse in the efficacy analyses.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.2.3.j and ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.1.1.1.j

日本人及び非日本人の被験者別内訳を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.1.1.3.j に示す。

1.2 治験実施計画書からの逸脱 1.2.1 全体集団

治験実施計画書からの重大な逸脱が 57 例（39.9%）に合計 138 件認められた（Table 1-4）。10%超でみられた重大な逸脱には、同意説明（15.4%）、ランダム割付けの層別化変数エラー（10.5%）

及び来院スケジュール（10.5%）に関連するものが含まれていた。3 例で、選択基準及び除外基準

に関連する治験実施計画書からの重大な逸脱が発生し、これらの被験者は治験実施計画書に適合

した解析対象集団（PPS）から除外した：各投与群の 1 例で、スクリーニング後に 1 日あたりの

コルチコステロイド用量がプレドニゾン 20 mg/日（又は相当量）を上回っていた。また、エクリ

ズマブ群の 1 例が、スクリーニング前 3 ヵ月以内にリツキシマブを使用していた（ECU-NMO-301


14 / 344

CSR Table 14.1.2.7.5）。全体で 11 例（7.7%）に重篤な有害事象（SAE）が発現したものの 24 時間以内に報告されなか

ったため、治験実施計画書からの重大な逸脱と判断された。 Table 1-4: 治験実施計画書からの重大な逸脱 –最大の解析対象集団 Type of Deviation

Category

Placebo (N = 47)

n (%)

Eculizumab (N = 96)

n (%)

Total (N = 143)

n (%)

Any major deviation 20 (42.6) 37 (38.5) 57 (39.9)

Informed consent 9 (19.1) 13 (13.5) 22 (15.4)

Randomization 6 (12.8) 9 (9.4) 15 (10.5)

Visit schedule 8 (17.0) 7 (7.3) 15 (10.5)

Study procedures/tests 3 (6.4) 11 (11.5) 14 (9.8)

Safety reporting 4 (8.5) 7 (7.3) 11 (7.7)

Investigational product 1 (2.1) 9 (9.4) 10 (7.0)

Concomitant medication 1 (2.1) 5 (5.2) 6 (4.2)

Source document 1 (2.1) 5 (5.2) 6 (4.2)

Eligibility and entry criteria 1 (2.1) 2 (2.1) 3 (2.1)


1.2.2 日本人集団エクリズマブ群の 3 例で、同意説明、試験の手順／検査又は来院スケジュールに関連する治験

実施計画書からの重大な逸脱が認められた（Table 1-5）。 Table 1-5: 治験実施計画書からの重大な逸脱 – 日本人集団及び全体集団（安全性解析対

象集団）

Status

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

n (%)

Total Patients

(N = 47)

n (%)

Japanese

Patients

(N = 9)

n (%)

Total Patients

(N = 96)

n (%)

Any deviation 3 (60.0) 41 (87.2) 9 (100.0) 87 (90.6)

Major deviations 0 20 (42.6) 3 (33.3) 37 (38.5)

Informed consent 0 9 (19.1) 1 (11.1) 13 (13.5)

Study procedures/tests 0 3 (6.4) 1 (11.1) 11 (11.5)

Investigational product 0 1 (2.1) 0 9 (9.4)

Randomization 0 6 (12.8) 0 9 (9.4)

Safety reporting 0 4 (8.5) 0 7 (7.3)

Visit schedule 0 8 (17.0) 1 (11.1) 7 (7.3)

Concomitant medication 0 1 (2.1) 0 5 (5.2)

Source document 0 1 (2.1) 0 5 (5.2)

Eligibility and Entry criteria 0 1 (2.1) 0 2 (2.1)


日本人及び非日本人被験者の治験実施計画書からの重大な逸脱を ECU-NMO-301 CSR Listing


15 / 344

16.2.2.1.3.j に示す。

1.3 解析データセット有効性の解析は、最大の解析対象集団（FAS）及び PPS について実施した。FAS は、各投与群

にランダム割付けされ、治験薬を 1 回以上投与された全ての被験者で構成された。被験者が実際

に投与された治験薬に関わらず、ランダム割付けされた治験薬に従って有効性を比較した。 PPS には、有効性に影響する可能性のある治験実施計画書からの重大な逸脱又は主要な選択／

除外基準からの逸脱がなく、規定された治験薬の少なくとも 80%が投与された FAS の全ての被験

者を含めた。被験者が実際に投与された治験薬に従って安全性を比較した。安全性解析対象集団は、ランダム割付けされた治験薬を 1 回以上投与された全ての被験者を含

めた。薬物動態（PK）／薬力学（PD）解析対象集団は、1 つ以上の PK 又は PD の結果を有する全て

の被験者を含めた。PK/PD 解析対象集団を全ての PK/PD 解析に使用した。

1.3.1 全体集団ランダム割付けされた 143 例の全ての被験者に治験薬が投与され（エクリズマブ群が 96 例、プ

ラセボ群が 47 例）、FAS 及び安全性解析対象集団とした（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.5.5）。ランダム割付けされた治験薬が全ての被験者で投与されたため、本報告書で述べる解析では、FASと安全性解析対象集団は同一である。FAS と安全性解析対象集団に含まれる被験者のうち、エク

リズマブ群の 90 例（93.8%）及びプラセボ群の 44 例（93.6%）は PPS に含まれた。PPS から除外

された理由は以下の通りであった：免疫抑制療法（IST）の変更、主要な適格性判定基準からの違

反、緊急時の盲検解除及び 80%未満の投与コンプライアンス。解析対象集団を ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.2.5.5 に要約し、（該当する場合には）各解析対象

集団から除外された理由と共に、被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.3.1.1.5 に示す。

1.3.2 日本人集団日本人集団と全体集団の要約を示した。これらの要約には、割付けの内訳、人口統計学的及び

ベースライン特性、視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）の特性及び既往歴、並びに有効

性の主要及び副次評価項目、及び安全性の解析を示した。日本人及び非日本人被験者について、被験者別のランダム割付けの状況を ECU-NMO-301 CSR

Listing 16.2.1.4.3.j.に示す。

1.4 人口統計学的特性及びその他のベースライン特性 1.4.1 人口統計学的特性 1.4.1.1 全体集団

人口統計学的及びベースライン特性を FAS の投与群別に Table 1-6 に要約した。全体として、

被験者の人口統計学的特性は投与群間で類似していた。より広義の NMOSD 集団と同様に、全体

として被験者の大多数（90.9%）は女性であった。全体として被験者の大多数は白人（49.0%）又

はアジア人（36.4%）であった。日本人被験者（日本の治験実施施設で登録された日本人の被験

者と定義）が 14 例（9.8%）含まれていた。米国、ヨーロッパ、及びアジア・太平洋地域からの

登録が、それぞれ全体の約 1/3 であった。


16 / 344

Table 1-6: 人口統計学的及びベースライン特性 –最大の解析対象集団

Variable Statistic Placebo

(N = 47)

Eculizumab

(N = 96)

Total

(N = 143)

Age at first dose (years)

n 47 96 143

Mean (SD) 45.0 (13.29) 43.9 (13.32) 44.3 (13.27)

Median 44.0 45.0 45.0

Min, max 21, 75 19, 70 19, 75

Sex

Male n (%) 5 (10.6) 8 (8.3) 13 (9.1)

Female n (%) 42 (89.4) 88 (91.7) 130 (90.9)

Ethnicity

Hispanic or Latino n (%) 3 (6.4) 13 (13.5) 16 (11.2)

Not Hispanic or Latino n (%) 41 (87.2) 78 (81.3) 119 (83.2)

Not reported n (%) 1 (2.1) 4 (4.2) 5 (3.5)

Unknown n (%) 2 (4.3) 1 (1.0) 3 (2.1)

Race

Asian n (%) 15 (31.9) 37 (38.5) 52 (36.4)

Black or African American n (%) 8 (17.0) 9 (9.4) 17 (11.9)

White n (%) 24 (51.1) 46 (47.9) 70 (49.0)

Other or unknown n (%) 0 4 (4.2) 4 (2.8)

Japanese patient

Yes n (%) 5 (10.6) 9 (9.4) 14 (9.8)

No n (%) 42 (89.4) 87 (90.6) 129 (90.2)

Regiona

Americas n (%) 15 (31.9) 29 (30.2) 44 (30.8)

Europe n (%) 19 (40.4) 32 (33.3) 51 (35.7)

Asia-Pacific n (%) 13 (27.7) 35 (36.5) 48 (33.6)

Weight (kg)

n 47 96 143

Mean (SD) 69.65 (16.441) 68.39 (20.249) 68.80 (19.032)

Median 67.00 64.50 64.80

Min, max 46.1, 116.0 37.4, 127.9 37.4, 127.9

BMI (kg/m2)

n 47 96 143

Mean (SD) 25.65 (5.240) 25.79 (7.008) 25.74 (6.462)

Median 24.73 24.68 24.73

Min, max 17.7, 38.5 15.4, 49.0 15.4, 49.0 a Americas: Argentina and United States of America; Europe: Czech Republic, Germany, Denmark, Spain, United Kingdom, Croatia, Italy,

Russia, and Turkey; Asia-Pacific: Australia, Hong Kong, Japan, Korea, Malaysia, Thailand, and Taiwan.

Abbreviations: BMI = body mass index; max = maximum; min = minimum.



17 / 344

1.4.1.2 日本人集団日本人集団と全体集団の人口統計学的及びベースライン特性を投与群別に Table 1-7 に要約す

る。 Table 1-7: 人口統計学的及びベースライン特性 – 日本人集団及び全体集団（最大の解析

対象集団）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

n (%)

Total

Patients

(N = 47)

n (%)

Japanese

Patients

(N = 9)

n (%)

Total

Patients

(N = 96)

n (%)

Age at First dose

(Years)

n 5 47 9 96

Mean SD) 51.0 (10.12) 45.0 (13.29) 46.8 (14.23) 43.9 (13.32)

Median 53.0 44.0 47.0 45.0

Min, Max 35, 62 21, 75 25, 67 19, 70

Sex

Male n (%) 1 (20.0) 5 (10.6) 1 (11.1) 8 (8.3)

Female n (%) 4 (80.0) 42 (89.4) 8 (88.9) 88 (91.7)

Ethnicity

Hispanic or Latino n (%) 0 3 (6.4) 0 13 (13.5)

Not Hispanic or

Latino

n (%) 5 (100.0) 41 (87.2) 9 (100.0) 78 (81.3)

Not reported n (%) 0 1 (2.1) 0 4 (4.2)

Unknown n (%) 0 2 (4.3) 0 1 (1.0)

Race

American Indian or

Alaskan Native

n (%) 0 0 0 1 (1.0)

Asian n (%) 5 (100.0) 15 (31.9) 9 (100.0) 37 (38.5)

Black or African

American

n (%) 0 8 (17.0) 0 9 (9.4)

White n (%) 0 24 (51.1) 0 46 (47.9)

Unknown n (%) 0 0 0 2 (2.1)

Other n (%) 0 0 0 1 (1.0)

Regiona

Americas n (%) 0 15 (31.9) 0 29 (30.2)

Europe n (%) 0 19 (40.4) 0 32 (33.3)

Asia-Pacific n (%) 5 (100.0) 13 (27.7) 9 (100.0) 35 (36.5)


18 / 344

Table 1-7: 人口統計学的及びベースライン特性 – 日本人集団及び全体集団（最大の解析

対象集団）（続き）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

n (%)

Total

Patients

(N = 47)

n (%)

Japanese

Patients

(N = 9)

n (%)

Total

Patients

(N = 96)

n (%)

Weight (kg)

n 5 47 9 96

Mean SD) 61.10 (13.690) 69.65 (16.441) 54.48 (15.932) 68.39 (20.249)

Median 56.60 67.0 47.80 64.50

Min, Max 47.5, 83.2 46.1, 116.0 38.1, 85.5 37.4, 127.9

BMI (kg/m2)

n 5 47 9 96

Mean SD) 23.32 (3.319) 25.65 (5.240) 22.10 (6.748) 25.79 (7.008)

Median 22.79 24.73 19.37 24.68

Min, Max 19.4, 28.5 17.7, 38.5 15.4, 37.5 15.4, 49.0 a Americas: Argentina and United States of America; Europe: Czech Republic, Germany, Denmark, Spain,

United Kingdom, Croatia, Italy, Russia, and Turkey; Asia-Pacific: Australia, Hong Kong, Japan, Korea,

Malaysia, Thailand, and Taiwan.

Abbreviations: BMI = body mass index; max = maximum; min = minimum


日本人と非日本人被験者の被験者別の人口統計学的及びベースライン特性に関する一覧を

ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.4.1.1.3.j、Listing 16.2.4.1.2.3.j 及び Listing 16.2.4.1.3.3.j に示す。

1.4.2 既往歴 1.4.2.1 全体集団

FAS について、全体の 10%以上で報告された内科系及び外科系の既往歴を、投与群、器官別大

分類（SOC）別、基本語別に Table 1-8 に要約した。内科系／外科系の既往歴で最も多かったもの

は、便秘［全体で 44 例（30.8%）］、閉経［29 例（20.3%）］、及びうつ病［28 例（19.6%）］であっ

た。


19 / 344

Table 1-8: 全被験者の 10%以上に認められた投与群ごとの器官大分類及び基本語別内科

系／外科系の既往歴 – 最大の解析対象集団 System Organ Class

Preferred Term

Placebo (N = 47)

n (%)

Eculizumab (N = 96)

n (%)

Total (N = 143)

n (%)

Patients with at least 1 medical history 47 (100.0) 89 (92.7) 136 (95.1)

血液およびリンパ系障害 18 (38.3) 24 (25.0) 42 (29.4)

貧血 5 (10.6) 10 (10.4) 15 (10.5)

内分泌障害 12 (25.5) 23 (24.0) 35 (24.5)

甲状腺機能低下症 7 (14.9) 10 (10.4) 17 (11.9)

眼障害 15 (31.9) 33 (34.4) 48 (33.6)

片側失明 5 (10.6) 10 (10.4) 15 (10.5)

胃腸障害 30 (63.8) 50 (52.1) 80 (55.9)

便秘 17 (36.2) 27 (28.1) 44 (30.8)

胃食道逆流性疾患 7 (14.9) 18 (18.8) 25 (17.5)

免疫系障害 10 (21.3) 21 (21.9) 31 (21.7)

薬物過敏症 6 (12.8) 15 (15.6) 21 (14.7)

感染症および寄生虫症 29 (61.7) 46 (47.9) 75 (52.4)

尿路感染 10 (21.3) 10 (10.4) 20 (14.0)

精神障害 19 (40.4) 42 (43.8) 61 (42.7)

不安 7 (14.9) 14 (14.6) 21 (14.7)

うつ病 9 (19.1) 19 (19.8) 28 (19.6)

不眠症 7 (14.9) 15 (15.6) 22 (15.4)

社会環境 10 (21.3) 31 (32.3) 41 (28.7)

閉経 7 (14.9) 22 (22.9) 29 (20.3)

血管障害 15 (31.9) 25 (26.0) 40 (28.0)

高血圧 9 (19.1) 18 (18.8) 27 (18.9)

Note: Percentages are based on N, the number of patients in the FAS for each treatment group or overall.

Abbreviation: FAS = Full Analysis Set.


1.4.2.2 日本人集団内科系及び外科系の既往歴に関して、日本人集団は全体集団に類似していた（ECU-NMO-301

CSR Table 14.1.3.1.3.j）。日本人と非日本人被験者の内科系及び外科系の既往歴の被験者別一覧を ECU-NMO-301 CSR

Listing 16.2.4.4.2.3.j に示す。治験薬投与前に使用されていた治療薬を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.4.5.1.3.j に示す。髄膜炎菌ワクチン接種の詳細を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.4.4.6.3.j に示す。

1.4.3 病歴及び疾患特性 1.4.3.1 全体集団

FAS について、視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断歴及び NMOSD の初発臨床症状を、投与

群別に Table 1-9 に要約した。NMOSD の初発臨床症状がみられた時点における、被験者年齢の中


20 / 344

央値［最小（min）、最大（max）］は 36.0 歳（5 歳、73 歳）で、大多数の被験者は初発臨床症状

として視神経炎［全体で 58 例（40.6%）］又は横断性脊髄炎［全体で 57 例（39.9%）］を経験して

いた。病歴は投与群間で類似していた。NMOSD の初発臨床症状から試験期間中の治験薬初回投

与までの期間中央値（min、max）は 4.80（0.41、44.85）年であった。 Table 1-9: NMOSD 病歴 – 最大の解析対象集団


(N = 47)

Eculizumab

(N = 96)

Total

(N = 143)

Age at NMOSD initial clinical presentation

(years)

Mean (SD) 38.5 (14.98) 35.8 (14.03) 36.6 (14.35)

Median 38.0 35.5 36.0

Min, max 12, 73 5, 66 5, 73

Age at NMOSD diagnosis (years) Mean (SD) 41.1 (14.36) 40.6 (14.00) 40.8 (14.07)

Median 42.0 40.0 41.0

Min, max 14, 73 15, 67 14, 73

NMOSD grouped initial clinical presentation

Optic neuritisa n (%) 17 (36.2) 41 (42.7) 58 (40.6)

Transverse myelitisb n (%) 21 (44.7) 36 (37.5) 57 (39.9)

Optic neuritis and transverse myelitisc n (%) 2 (4.3) 12 (12.5) 14 (9.8)

Area postrema syndromed n (%) 8 (17.0) 13 (13.5) 21 (14.7)

Othere n (%) 1 (2.1) 5 (5.2) 6 (4.2)

NMOSD diagnosis

Definitive neuromyelitis optica n (%) 38 (80.9) 69 (71.9) 107 (74.8)

NMO spectrum disorderf n (%) 9 (19.1) 27 (28.1) 36 (25.2)

Longitudinally extensive transverse

myelitis n (%) 5 (10.6) 14 (14.6) 19 (13.3)

Optic neuritis n (%) 2 (4.3) 8 (8.3) 10 (7.0)

Optic neuritis or longitudinally extensive

transverse myelitis coexisting with

systemic autoimmune disease

n (%) 1 (2.1) 3 (3.1) 4 (2.8)

Optic neuritis or transverse myelitis

associated with brain lesions typical of

NMO

n (%) 1 (2.1) 1 (1.0) 2 (1.4)

Other n (%) 0 1 (1.0) 1 (0.7)

Time from initial clinical presentation to first

dose of study drug (years)

Mean (SD) 6.601

(6.5863)

8.156

(8.5792)

7.645

(7.9894)

Median 3.760 5.030 4.800

Min, max 0.51, 29.10 0.41, 44.85 0.41, 44.85

Note: Patients can have more than 1 initial clinical presentation. a Patients with optic neuritis but no transverse myelitis. b Patients with transverse myelitis (ataxia, dysesthesia, paresthesia, transverse myelitis or longitudinally

extensive transverse myelitis) but no optic neuritis.


21 / 344

c Patients with both optic neuritis and transverse myelitis. d Patients with area postrema syndrome (hiccoughs or intractable nausea/vomiting). e Patients with any other presentations. f NMOSD, as defined by Wingerchuk (Wingerchuck, 2007a), per the study protocol.

Abbreviations: max = maximum; min = minimum; NMO = neuromyelitis optica; NMOSD = neuromyelitis

optica spectrum disorder.


過去の再発歴を Table 1-10 に示す。本試験に参加した被験者は平均的に、試験開始前 2 年間で

1 年あたり約 2 回の再発を経験していた。過去の再発時点で 75%超が IST 又は免疫調節剤による

治療を受けていた。試験開始前の 2 年間で、被験者のほぼ 50%が再発の急性期治療として単純血

漿交換療法を受けていた。過去の年間再発率（ARR）及び以前の NMOSD 再発の特性は投与群間

で類似していた。


22 / 344

Table 1-10: 過去の NMOSD 再発歴 – 最大の解析対象集団


(N = 47)

Eculizumab

(N = 96)

Total

(N = 143)

Historical ARR (within the 24 months prior to

Screening)

Mean (SD) 2.07 (1.037) 1.94 (0.896) 1.99 (0.943)

Median 1.92 1.85 1.92

Min, max 1.0, 6.4 1.0, 5.7 1.0, 6.4

Type of historical relapses 24 months prior to Screening

Optic neuritis n (%) 22 (46.8) 58 (60.4) 80 (55.9)

Unilateral left n (%) 10 (21.3) 33 (34.4) 43 (30.1)

Unilateral right n (%) 11 (23.4) 29 (30.2) 40 (28.0)

Bilateral n (%) 5 (10.6) 16 (16.7) 21 (14.7)

Transverse myelitis n (%) 42 (89.4) 74 (77.1) 116 (81.1)

Partial n (%) 24 (51.1) 45 (46.9) 69 (48.3)

Complete n (%) 4 (8.5) 11 (11.5) 15 (10.5)

Partial longitudinally extensive n (%) 19 (40.4) 31 (32.3) 50 (35.0)

Complete longitudinally extensive n (%) 10 (21.3) 19 (19.8) 29 (20.3)

Brain stem symptoms n (%) 15 (31.9) 18 (18.8) 33 (23.1)

Cerebral symptoms n (%) 5 (10.6) 10 (10.4) 15 (10.5)

Other symptoms n (%) 10 (21.3) 23 (24.0) 33 (23.1)

Patient on ISTs or immunomodulators at the time of any of the historical relapses

Yes n (%) 32 (68.1) 78 (81.3) 110 (76.9)

No n (%) 15 (31.9) 18 (18.8) 33 (23.1)

Acute treatments of relapses within 24 months prior to Screening

Treatment with corticosteroidsa n (%) 44 (93.6) 95 (99.0) 139 (97.2)

High dose oral corticosteroids n (%) 25 (53.2) 50 (52.1) 75 (52.4)

IV methylprednisolone n (%) 40 (85.1) 91 (94.8) 131 (91.6)

Plasma exchange n (%) 17 (36.2) 50 (52.1) 67 (46.9)

IVIg n (%) 3 (6.4) 6 (6.3) 9 (6.3)

Other n (%) 14 (29.8) 23 (24.0) 37 (25.9)

Other therapyb n (%) 19 (40.4) 27 (28.1) 46 (32.2) a Some patients might be treated with both high dose oral corticosteroids and IV methylprednisolone. b Other therapy includes physical therapy, occupational therapy, speech therapy, and other.

Abbreviations: ARR = Annualized Relapse rate; ISTs = immunosuppressive therapies; IV = intravenous;

IVIg = intravenous immunoglobulin; max = maximum; min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica

spectrum disorder.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.3.2.1 and Table 14.1.3.4.1

ベースラインでのNMOSDの状態を投与群別にTable 1-11に要約した。ベースラインのExpanded Disability Status Scale（EDSS）、Hauser Ambulation Index（HAI）及び Modified Rankin Scale（mRS）スコアは、被験者集団が中等度から重度の障害を有することを示している。全体として、両投与


23 / 344

群の大多数は高い EDSS（2.5 以上 7 以下）の階層に含まれ、ランダム化前の直近の再発以来同じ

IST を継続しているか、又は直近の再発時に IST を変更したかのいずれかであった。とりわけ、

ベースラインでは、全体の約 2/3（65.7%）の被験者が、NMOSD に伴い日常的な活動又はライフ

スタイルに影響を与える、視力、歩行能力、腸／膀胱機能の障害、若しくは全身障害を経験して

いた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.6.1）。 Table 1-11: ベースライン時の NMOSD 疾患特性 – 最大の解析対象集団


(N = 47)

Eculizumab

(N = 96)

Total

(N = 143)

Baseline EDSS score n 47 96 143

Mean (SD) 4.26 (1.510) 4.15 (1.646) 4.18 (1.598)

Median 4.00 4.00 4.00

Min, max 1.0, 6.5 1.0, 7.0 1.0, 7.0

Baseline HAI score n 47 96 143

Mean (SD) 2.1 (1.40) 2.4 (2.17) 2.3 (1.95)

Median 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 6 0, 8 0, 8

Baseline mRS score n 47 96 143

Mean (SD) 2.1 (0.98) 2.1 (1.14) 2.1 (1.09)

Median 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 4 0, 4 0, 4

Overall stratification group (4 strata)

Low EDSS at randomization

(≤ 2.0) n (%) 5 (10.6) 11 (11.5) 16 (11.2)

High EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and

treatment naïve at randomization n (%) 5 (10.6) 12 (12.5) 17 (11.9)


continuing on the same IST(s) since

last relapse at randomization

n (%) 22 (46.8) 44 (45.8) 66 (46.2)


changes in IST(s) since last relapse at

randomization

n (%) 15 (31.9) 29 (30.2) 44 (30.8)

OSIS visual acuity N 46 96 142

Mean (SD) 2.5 (2.50) 2.9 (2.67) 2.8 (2.62)

Median 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 8 0, 8 0, 8

OSIS motor function N 46 96 142

Mean (SD) 2.1 (1.18) 2.1 (1.70) 2.1 (1.55)

Median 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 5 0, 6 0, 6


24 / 344

Table 1-11: ベースライン時の NMOSD 疾患特性 – 最大の解析対象集団（続き）


(N = 47)

Eculizumab

(N = 96)

Total

(N = 143)

OSIS sensory function N 46 96 142

Mean (SD) 1.5 (1.13) 1.7 (1.04) 1.6 (1.07)

Median 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 3 0, 3 0, 3

OSIS sphincter function N 46 96 142

Mean (SD) 1.0 (1.05) 1.1 (1.23) 1.1 (1.17)

Median 1.0 1.0 1.0

Min, max 0, 4 0, 4 0, 4

Abbreviations: EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; ISTs = immunosuppressive

therapies; max = maximum; min = minimum; mRS = Modified Rankin Scale; NMOSD = neuromyelitis optica

spectrum disorder; OSIS = Optic Spinal Impairment Score.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.1.2.1 and Table 14.1.1.3.1

1.4.3.2 日本人集団ベースラインでの NMOSD の病歴及び過去の NMOSD 再発の状況に関して、日本人集団と全体

集団の間で臨床的に意味のある差は認められなかった（Table 1-12、Table 1-13 及び Table 1-14）。 Table 1-12: ベースライン時の NMOSD 疾患特性 – 日本人集団及び全体集団（安全性解析

対象集団）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total

Patients

(N = 96)

Baseline EDSS score n 5 47 9 96

Mean (SD) 5.10 (1.245) 4.26 (1.510) 4.28 (1.325) 4.15 (1.646)

Median 6.00 4.00 4.00 4.00

Min, max 3.5, 6.0 1.0, 6.5 3.0, 7.0 1.0, 7.0

Baseline HAI score n 5 47 9 96

Mean (SD) 2.4 (1.52) 2.1 (1.40) 2.1 (1.83) 2.4 (2.17)

Median 3.0 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 4 0, 6 0, 6 0, 8

Baseline mRS score n 5 47 9 96

Mean (SD) 2.2 (1.48) 2.1 (0.98) 2.3 (1.22) 2.1 (1.14)

Median 2.0 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 4 0, 4 1, 4 0, 4


25 / 344

Table 1-12: ベースライン時の NMOSD 疾患特性 – 日本人集団及び全体集団（安全性解析

対象集団）（続き）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total

Patients

(N = 96)

Age at NMOSD Initial

Clinical Presentation

(years)

n 5 47 9 96

Mean (SD) 38.6 (15.49) 38.5 (14.98) 37.2 (15.35) 35.8 (14.03)

Median 34.0 38.0 30.0 35.5

Min, max 24, 56 12, 73 16, 63 5, 66

Age at NMOSD

Diagnosis (years)

n 5 47 9 96

Mean (SD) 43.2 (13.33) 41.1(14.36) 43.3 (15.83) 40.6 (14.00)

Median 47.0 42.0 46.0 40.0

Min, max 25, 56 14, 73 17, 63 15, 67

OSIS visual acuity n 5 46 9 96

Mean (SD) 2.0 (0.71) 2.5 (2.50) 3.3 (2.78) 2.9 (2.67

Median 2.0 2.0 3.0 2.0

Min, max 0, 3 0, 8 0, 8 0, 8

OSIS motor function n 5 46 9 96

Mean (SD) 1.2 (0.45) 2.1 (1.18) 2.2 (1.56) 2.1 (1.70)

Median 1.0 2.0 3.0 2.0

Min, max 1, 2 0, 5 0, 4 0, 6

OSIS sensory function n 5 46 9 96

Mean (SD) 0.8 (1.10) 1.5 (1.13) 2.0 (0.87) 1.7 (1.04)

Median 0.0 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 2 0, 3 0, 3 0, 3

OSIS sphincter

function

n 5 46 9 96

Mean (SD) 0.6 (0.55) 1.0 (1.05) 1.1 (0.93) 1.1 (1.23)

Median 1.0 1.0 1.0 1.0

Min, max 0, 1 0, 4 0, 3 0, 4

Abbreviations: EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; max = maximum;

min = minimum; mRS = Modified Rankin Scale; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; OSIS = Optic Spinal

Impairment Score.


日本人及び非日本人被験者について、被験者別に過去の NMOSD 再発の回数及び種類並びに

NMOSD 再発歴を、それぞれ ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.4.4.3.3.j 及び ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.4.4.4.3.j に示す。


26 / 344

Table 1-13: 過去の NMOSD 再発歴 – 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total

Patients

(N = 96)

Total number of historical

relapses

n 5 47 9 96

Mean (SD) 8.6 (7.23) 6.3 (4.58) 9.2 (7.84) 6.7 (5.04)

Median 6.0 4.0 7.0 5.0

Min, Max 2, 19 2, 20 2, 25 2, 28

Total 43 294 83 647

Number of relapses within the

24 months prior to Screening

n 5 47 9 96

Mean (SD) 2.8 (0.84) 3.2 (0.97) 3.2 (1.48) 3.3 (1.13)

Median 3.0 3.0 3.0 3.0

Min, Max 2, 4 2, 6 2, 6 2, 7

Total 14 150 29 319

Historical ARR (within the

24 months prior to Screening)

n 5 47 9 96

Mean (SD) 2.02 (0.931) 2.07 (1.037) 2.19 (1.138) 1.94 (0.896)

Median 1.92 1.92 2.40 1.85

Min, Max 1.0, 3.4 1.0, 6.4 1.0, 3.9 1.0, 5.7

Was the patient on ISTs or immunomodulators at the time of any of the historical relapses?

Yes n (%) 5 (100.0) 32 (68.1) 8 (88.9) 78 (81.3)

No n (%) 0 15 (31.9) 1 (11.1) 18 (18.8)

Was the patient on non-drug therapy at the time of any of the historical relapses?

Yes n (%) 1 (20.0) 7 (14.9) 2 (22.2) 6 (6.3)

No n (%) 4 (80.0) 40 (85.1) 7 (77.8) 90 (93.8)

Acute treatments of relapses within 24 months prior to Screening

Treatment with

corticosteroidsa n (%)

5 (100.0) 44 (93.6) 9 (100.0) 95 (99.0)

High dose oral

corticosteroids n (%)

0 25 (53.2) 2 (22.2) 50 (52.1)

IV methylprednisolone n (%) 5 (100.0) 40 (85.1) 9 (100.0) 91 (94.8)

Plasma exchange n (%) 1 (20.0) 17 (36.2) 6 (66.7) 50 (52.1)

IVIg n (%) 0 3 (6.4) 1 (11.1) 6 (6.3)

Other n (%) 3 (60.0) 14 (29.8) 1 (11.1) 23 (24.0)

Other therapyb n (%) 4 (80.0) 19 (40.4) 4 (44.4) 27 (28.1) a Some patients might be treated with both high dose oral corticosteroids and IV methylprednisolone. b Other therapy includes physical therapy, occupational therapy, speech therapy, and other.


27 / 344

Abbreviations: ARR = Annualized Relapse rate; ISTs = immunosuppressive therapies; IV = intravenous;

IVIg = intravenous immunoglobulin; max = maximum; min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica

spectrum disorder.


Table 1-14: 過去の NMOSD 再発の種類 – 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団） Type of historical

relapses 24 months

prior to Screening

Placebo Eculizumab

Japanese Patients

(N = 5)

Total Patients

(N = 47)

Japanese Patients

(N = 9)

Total Patients

(N = 96)

Events,

n

Patients,

n (%)

Events,

n

Patients,

n (%)

Events,

n

Patients,

n (%)

Events,

n

Patients,

n (%)

Optic neuritis 4 3 (60.0) 35 22 (46.8) 8 5 (55.6) 114 58 (60.4)

Unilateral left 2 1 (20.0) 16 10 (21.3) 3 2 (22.2) 54 33 (34.4)

Unilateral right 2 2 (40.0) 12 11 (23.4) 4 3 (33.3) 39 29 (30.2)

Bilateral 0 0 7 5 (10.6) 1 1 (11.1) 21 16 (16.7)

Transverse myelitis 8 3 (60.0) 105 42 (89.4) 21 7 (77.8) 185 74 (77.1)

Partial 4 2 (40.0) 52 24 (51.1) 13 5 (55.6) 83 45 (46.9)

Complete 0 0 6 4 (8.5) 0 0 14 11 (11.5)

Partial longitudinally

extensive

1 1 (20.0) 32 19 (40.4) 8 5 (55.6) 58 31 (32.3)

Complete

longitudinally

extensive

3 2 (40.0) 15 10 (21.3) 0 0 30 19 (19.8)

Brain stem symptoms 0 0 18 15 (31.9) 3 3 (33.3) 23 18 (18.8)

Cerebral symptoms 3 1 (20.0) 9 5 (10.6) 0 0 17 10 (10.4)

Other symptoms 0 0 18 10 (21.3) 0 0 46 23 (24.0)

Abbreviation: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder.


抗アクアポリン 4（AQP4）抗体歴を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.4.4.5.3.j に示す。

1.4.4 治療薬及び薬剤 1.4.4.1 全体集団

安全性解析対象集団について、治験薬投与前に使用された治療薬を投与群別に ECU-NMO-301 CSR Table 14.1.4.1.3 に要約する。安全性解析対象集団について、治験薬投与前に使用された

NMOSD に対する支持療法としての免疫抑制療法（IST）を投与群別に Table 1-15 に要約する。被

験者の大多数［133 例（93.0%）］が NMOSD に対する IST を受けていた。全体の被験者のうち、

試験前に支持療法としてコルチコステロイド、アザチオプリン（AZA）、リツキシマブ及びミコ

フェノール酸モフェチルが投与されていたのは、それぞれ 98 例（68.5%）、87 例（60.8%）、46 例

（32.2%）及び 42 例（29.4%）であった。


28 / 344

Table 1-15: 投与群別の治験薬投与前の NMOSD に対する IST による支持療法 – 安全性解

析対象集団

ベースラインで支持療法として使用されていた IST の部分集団を FAS の投与群別に Table 1-16 に

示す。全体として、34 例（23.8%）はベースラインで IST を使用していなかった。概して、ベー

スラインでの支持療法としての IST の使用は投与群間で類似していた。投与群間での最も大きな

差は、AZA 及びコルチコステロイド併用の IST 部分集団に認められ、当該部分集団ではエクリズ

マブ群の被験者がプラセボ群より多かった。

IST Categorization

Generic Name

Placebo

(N = 47)

n (%)

Eculizumab

(N = 96)

n (%)

Total

(N = 143)

n (%)

Patients with any prior medications 45 (95.7) 88 (91.7) 133 (93.0)

Corticosteroids 30 (63.8) 68 (70.8) 98 (68.5)

AZA 26 (55.3) 61 (63.5) 87 (60.8)

Rituximab 20 (42.6) 26 (27.1) 46 (32.2)

MMF 15 (31.9) 27 (28.1) 42 (29.4)

Cyclophosphamide 5 (10.6) 8 (8.3) 13 (9.1)

Methotrexate 5 (10.6) 4 (4.2) 9 (6.3)

Cyclosporine and tacrolimus 3 (6.4) 3 (3.1) 6 (4.2)

Mitoxantrone and 2-CDA 3 (6.4) 3 (3.1) 6 (4.2)

IVIg 2 (4.3) 2 (2.1) 4 (2.8)

Mizoribine 2 (4.3) 1 (1.0) 3 (2.1)

Tocilizumab 0 2 (2.1) 2 (1.4)

Notes: Supportive ISTs are defined as those therapies used for relapse prevention. Prior medication is defined as

any medication taken by a patient prior to the first dose of study drug. Medications are coded to generic name

using WHO-Drug Dictionary Version March 2018. Multiple records of the same generic name used by a

patient are counted once within the generic name. The generic names are sorted by decreasing frequency.

Abbreviations: 2-CDA = cladribine; AZA = azathioprine; IST = immunosuppressive therapy; IVIg =

intravenous immunoglobulin; MMF = mycophenolate mofetil; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum

disorder.



29 / 344

Table 1-16: ベースライン時の IST による支持療法の部分集団 – 最大の解析対象集団

IST Subgroup Statistic Placebo

(N = 47)

Eculizumab

(N = 96)

Total

(N = 143)

Corticosteroids alone n (%) 11 (23.4) 16 (16.7) 27 (18.9)

AZA subgroup n (%) 13 (27.7) 37 (38.5) 50 (35.0)

AZA alone n (%) 6 (12.8) 8 (8.3) 14 (9.8)

AZA + corticosteroids n (%) 7 (14.9) 29 (30.2) 36 (25.2)

MMF subgroup n (%) 8 (17.0) 17 (17.7) 25 (17.5)

MMF alone n (%) 5 (10.6) 10 (10.4) 15 (10.5)

MMF + corticosteroids n (%) 3 (6.4) 7 (7.3) 10 (7.0)

Other IST(s) n (%) 2 (4.3) 5 (5.2) 7 (4.9)

Other IST(s) alone n (%) 0 1 (1.0) 1 (0.7)

Other IST(s) + corticosteroids n (%) 2 (4.3) 4 (4.2) 6 (4.2)

No IST usage n (%) 13 (27.7) 21 (21.9) 34 (23.8)

Abbreviations: AZA = azathioprine; IST = immunosuppressive therapy; MMF = mycophenolate mofetil.


1.4.4.2 日本人集団治験薬投与前に使用された NMOSD に対する支持療法としての IST に、日本人集団と全体集団

との間で差が認められたが、日本人の被験者数は少なかった（Table 1-17）。治験薬投与前にリツ

キシマブを使用した日本人被験者は認められなかった。ベースラインでの支持療法としての IST の使用に、日本人集団と全体集団との間で差が認めら

れたのは、国ごとの IST の使用方法の違いによるものと考えられる（Table 1-18）。


30 / 344

Table 1-17: 治験薬投与前の NMOSD に対する IST による支持療法 – 日本人集団及び全体

集団（安全性解析対象集団）

Variable

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

n (%)

Total Patients

(N = 47)

n (%)

Japanese

Patients

(N = 9)

n (%)

Total Patients

(N = 96)

n (%)

Patients with any prior medications 5 (100.0) 45 (95.7) 9 (100.0) 88 (91.7)

Corticosteroids 5 (100.0) 30 (63.8) 9 (100.0) 68 (70.8)

AZA 4 (80.0) 26 (55.3) 4 (44.4) 61 (63.5)

Cyclosporine and tacrolimus 2 (40.0) 3 (6.4) 3 (33.3) 3 (3.1)

Mizoribine 2 (40.0) 2 (4.3) 1 (11.1) 1 (1.0)

Cyclophosphamide 1 (20.0) 5 (10.6) 0 8 (8.3)

Methotrexate 1 (20.0) 5 (10.6) 0 4 (4.2)

Mitoxantrone and 2-CDA 0 3 (6.4) 0 3 (3.1)

IVIg 0 2 (4.3) 0 2 (2.1)

MMF 0 15 (31.9) 0 27 (28.1)

Rituximab 0 20 (42.6) 0 26 (27.1)

Tocilizumab 0 0 0 2 (2.1)

Notes: Supportive ISTs are defined as those therapies used for relapse prevention. Prior medication is defined as

any medication taken by a patient prior to the first dose of study drug. Medications are coded to generic name

using WHO-Drug Dictionary Version March 2018. Multiple records of the same IST categorization used by a

patient are counted once within the IST categorization.

Abbreviations: 2-CDA = cladribine; AZA = azathioprine; IST = immunosuppressive therapy; IVIg =

intravenous immunoglobulin; MMF = mycophenolate mofetil; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum

disorder.



31 / 344

Table 1-18: ベースライン時の IST による支持療法の部分集団 – 日本人集団及び全体集団

（安全性解析対象集団）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total

Patients

(N = 96)

Steroids alone n (%) 2 (40.0) 11 (23.4) 3 (33.3) 16 (16.7)

AZA subgroup n (%) 2 (40.0) 13 (27.7) 3 (33.3) 37 (38.5)

AZA alone n (%) 0 6 (12.8) 0 8 (8.3)

AZA + corticosteroids n (%) 2 (40.0) 7 (14.9) 3 (33.3) 29 (30.2)

MMF subgroup n (%) 0 8 (17.0) 0 17 (17.7)

MMF alone n (%) 0 5 (10.6) 0 10 (10.4)

MMF + corticosteroids n (%) 0 3 (6.4) 0 7 (7.3)

Other IST(s) n (%) 1 (20.0) 2 (4.3) 3 (33.3) 5 (5.2)

Other IST(s) alone n (%) 0 0 0 1 (1.0)

Other IST(s) +

corticosteroids

n (%) 1 (20.0) 2 (4.3) 3 (33.3) 4 (4.2)

No IST usage n (%) 0 13 (27.7) 0 21 (21.9)

Abbreviations: AZA = azathioprine; IST = immunosuppressive therapy; MMF = mycophenolate mofetil


1.5 治験薬投与方法の遵守 1.5.1 全体集団

全体として、試験期間を通して両投与群の治験薬投与方法の遵守率は高かった。治験薬投与方

法の遵守率は大多数の被験者で 90%以上であった［エクリズマブ群で 86 例（89.6%）及びプラセ

ボ群で 43 例（91.5%）］。全体で 1 例（エクリズマブ群）のみ、遵守率が 70%以上 80%未満であっ

た。その他の全ての被験者で遵守率は 80%以上であった。

1.5.2 日本人集団プラセボ群の 5 例の日本人被験者全てにおいて、治験薬投与の遵守率は 100%であった。エク

リズマブ群の 9 例の日本人被験者のうち、6 例は 100%、2 例は 90%以上、1 例は 80%以上の遵守

率であった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.1.1.3.j）。被験者別の治験薬投与方法の遵守率を

ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.5.1.5.3.j に示す。

2 有効性の結果 2.1 有効性の主要評価項目 2.1.1 主要解析 2.1.1.1 全体集団

FAS における、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間を Figure 1-2 及

び Table 1-19 に示す。FAS では、エクリズマブ群の 3 例（3.1%）及びプラセボ群の 20 例（42.6%）

に独立評価委員会により判定された治験中再発が認められ、試験期間の中央値（min、max）はエ

クリズマブ群で 89.43（2.57、211.14）週、プラセボ群で 36.00（1.86、208.57）週であった。独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間において、プラセボ群と比較し


32 / 344

てエクリズマブ群で統計学的に有意な効果が認められ（p < 0.0001）、本試験が主要評価項目を達

成したことが確認された。プラセボに対するエクリズマブのハザード比［95%信頼区間（CI）］は

0.058（0.017、0.197）であり、再発リスクを 94.2%低下させた。48 週時点で再発が認められなか

った被験者の割合の推定値（95% CI）は、エクリズマブ群で 0.979（0.918、0.995）、プラセボ群

では 0.632（0.468、0.758）であった。144 週時点で再発が認められなかった被験者の割合の推定

値（95% CI）は、エクリズマブ群で 0.964（0.891、0.988）、プラセボ群では 0.454（0.262、0.628）であった。 Figure 1-2: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の

Kaplan-Meier Survival Estimates – 最大の解析対象集団

Note: Patients who did not experience an adjudicated On-trial Relapse were censored at the end of the Study

Period. Stratified analyses are based on 4 randomization strata: (1) low EDSS at randomization (≤ 2.0), (2) high

EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and treatment naïve at randomization, (3) high EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and continuing on the

same IST(s) since last relapse at randomization, (4) high EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and changes in IST(s) since last

relapse at randomization. 1 Based on the Kaplan-Meier product limit method. 2 Based on the complementary log-log transformation. 3 Based on a stratified log-rank test. 4 Based on a stratified Cox proportional hazards model. 5 Wald confidence interval.

Abbreviations: CI = confidence interval; EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = immunosuppressive

therapy.

Source: ECU-NMO-301 CSR Figure 14.2.1.1.1


33 / 344

Table 1-19: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 – 最大の解析

対象集団 Variable Statistic Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96)

Patients with a relapse n (%) 20 (42.6) 3 (3.1)

Follow-up time (weeks) Median (min, max) 36.00 (1.86, 208.57) 89.43 (2.57, 211.14)

Estimated proportion of patients relapse-free at:

48 weeks Cumulative

probabilitya

(95% CIb)

0.632 (0.468, 0.758) 0.979 (0.918, 0.995)

96 weeks 0.519 (0.341, 0.670) 0.964 (0.891, 0.988)

144 weeks 0.454 (0.262, 0.628) 0.964 (0.891, 0.988)


Percentilea

10th 7.71 NA

25th 23.71 NA

50th 103.14 NA

Treatment effect

p-valuec … <0.0001

Hazard ratiod


95% CIe … 0.017, 0.197

% reductiond


95% CIe … 80.3, 98.3


Period. Stratified analyses are based on 4 randomization strata: (1) low EDSS at randomization (≤ 2.0); (2)

high EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and treatment naïve at randomization; (3) high EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and continuing

on the same IST(s) since last relapse at randomization; (4) high EDSS (≥ 2.5 to ≤ 7) and changes in IST(s)

since last relapse at randomization. a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. c Based on a stratified log-rank test. d Based on a stratified Cox proportional hazards model. e Wald confidence interval.

Abbreviations: CI = confidence interval; EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = immunosuppressive

therapy; max = maximum; min = minimum; NA = not applicable.


2.1.1.2 日本人集団プラセボ投与と比較した時のエクリズマブ投与による再発リスクの低下について、日本人集団

と全体集団間で差があることを示すエビデンスは認められなかった（Table 1-20）。


34 / 344

Table 1-20: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 – 日本人集団

及び全体集団（最大の解析対象集団）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total

Patients

(N = 96)

Patients with a relapse n (%) 2 (40.0) 20 (42.6) 1 (11.1) 3 (3.1)

Follow-up time

(weeks)

Median 34.14 36.00 108.14 89.43

Min, max 7.71, 96.14 1.86, 208.57 14.00, 190.14 2.57, 211.14

Estimated proportion of patients relapse-free at:

48 weeks Cumulative

probabilitya

(95% CIb)

0.600

(0.126, 0.882)

0.632

(0.468,

0.758)

0.889

(0.433, 0.984)

0.979

(0.918,

0.995)

96 weeks 0.600

(0.126, 0.882)

0.519

(0.341,

0.670)

0.889

(0.433, 0.984)

0.964

(0.891,

0.988)

144 weeks NA

(NA, NA)

0.454

(0.262,

0.628)

0.889

(0.433, 0.984)

0.964

(0.891,

0.988)

Relapse-free time

(weeks)

Percentilea

10th 7.71 7.71 14.00 NA

25th 10.29 23.71 NA NA

50th NA 103.14 NA NA


Period. a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation.

Abbreviations: CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum; NA = not applicable.


再発が評価された被験者を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.1.1.1.j 及び Listing 16.2.6.1.2.1.j に示す。独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の解析に含めた被験者を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.1.3.1.j に示す。

2.1.2 感度分析 2.1.2.1 全体集団

FAS では、治験担当医師により判定された治験中再発は、エクリズマブ群で 14 例（14.6%）及

びプラセボ群で 29 例（61.7%）であり、試験期間の中央値（min、max）はエクリズマブ群で 89.43（1.29、211.14）週、プラセボ群では 36.00（0.57、208.57）週であった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.2.1）。

治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間において、プラセボ群と比較して


35 / 344

エクリズマブ群で統計学的に有意な効果が認められた（p < 0.0001）。プラセボに対するエクリズ

マブのハザード比（95% CI）は 0.180（0.095、0.343）であり、再発リスクを 82.0%低下させた。

48 週時点で再発が認められなかった被験者の割合の推定値（95% CI）は、エクリズマブ群で 0.893（0.811、0.941）、プラセボ群で 0.506（0.355、0.638）であった。144 週時点で再発が認められな

かった被験者の割合の推定値（95% CI）は、エクリズマブ群で 0.825（0.717、0.895）、プラセボ

群で 0.313（0.169、0.469）であった。

2.1.2.2 日本人集団治験担当医師により判定された初回の治験中再発に、日本人集団と全体集団との間で臨床的に

意味のある差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.1.2.1.j）。治験担当医師により判

定された治験中再発の解析に含めた被験者を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.1.4.1.j に示す。

2.2 有効性の副次評価項目 2.2.1 年間再発率（ARR） 2.2.1.1 全体集団

FAS において、独立評価委員会により判定された治験中の ARR を Table 1-21 に示す。本解析で

は、独立評価委員会により判定された治験中再発が試験期間中に 2 回認められた、プラセボ群 1例（被験者番号）を含めた。独立評価委員会により判定された治験中再発の総数は、エ

クリズマブ群及びプラセボ群でそれぞれ 3 例及び 21 例、独立評価委員会により判定された調整後

の治験中の ARR（95% CI）はそれぞれ 0.016（0.005、0.050）及び 0.350（0.199、0.616）であった。

独立評価委員会により判定された、プラセボに対するエクリズマブの治験中の ARR 比（95% CI）は 0.045（0.013、0.151；p < 0.0001）であり、プラセボと比較してエクリズマブが投与された被験

者では独立評価委員会により判定された治験中の ARR が 95.5%低下した。


36 / 344

Table 1-21: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発率 – 最大の解析対象集団


(N = 47)

Eculizumab

(N = 96)

Number of patients with a total relapse count of

0 n (%) 27 (57.4) 93 (96.9)

1 n (%) 19 (40.4) 3 (3.1)

2 n (%) 1 (2.1) 0

Patient relapse ratea

n 47 96

Mean (SD) 1.14 (1.770) 0.09 (0.610)

Median 0 0

25th, 75th percentile 0, 1.71 0, 0.00

Min, max 0, 6.52 0, 5.37

Total number of relapses Sum 21 3

Total number of patient-years in study period Sum 52.41 171.32

Adjusted adjudicated On-trial ARRb Rate 0.350 0.016

95% CI 0.199, 0.616 0.005, 0.050

Treatment effectb

Rate ratio


95% CI … 0.013, 0.151

p-value … <0.0001 a The number of relapses for each patient divided by the number of years in the study for that patient;

summary statistics across all patients are presented. b Based on a Poisson regression adjusted for randomization strata and historical ARR in 24 months prior to

Screening.

Abbreviations: ARR = Annualized Relapse rate; CI = confidence interval; max = maximum; min =

minimum.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.1.1.1

FAS において、治験担当医師により判定された治験中の ARR を ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.1.2.1 に示す。本解析では、治験中再発が試験期間中にそれぞれ 2 回認められた、プラセボ

群 2 例（被験者番号及び）を含む。治験中再発の総数は、エクリズマブ群及び

プラセボ群でそれぞれ 14 例及び 31 例、調整後の治験中の ARR（95% CI）はそれぞれ 0.066（0.036、0.120）及び 0.446（0.272、0.732）であった。プラセボに対するエクリズマブの治験中の ARR 比

（95% CI）は 0.147（0.078、0.278；p < 0.0001）であり、プラセボと比較してエクリズマブが投与

された被験者では治験中の ARR が 85.3%低下した。

2.2.1.2 日本人集団独立評価委員会により判定された治験中の ARR 及び治験担当医師により判定された治験中の

ARR を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.1.1.j に示す。

2.2.2 Kurtzke Expanded Disability Status Scale 全体集団について、EDSS スコアのベースラインから治験終了時（EOS）の変化量の中央値（min、

max）は、エクリズマブ群で 0.00（-3.5、1.5）、プラセボ群で 0.00（-2.0、2.5）であり（p = 0.0597）、


37 / 344

改善を示すスコアの低下が認められた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.2.1.1）。予測されたよう

に、中央値は再発が認められなかった多数の被験者により大きな影響を受けた。EDSS スコアの

ベースラインから EOS 時の変化量の分布から以下のことが示された。エクリズマブが投与された

被験者の 51.0%、プラセボが投与された被験者の 42.6%で EDSS スコアに変化はなく、エクリズ

マブが投与された被験者の 29.2%、プラセボが投与された被験者の 29.8%で EDSS スコアに 0.5 ポ

イント以上の改善があり、一方エクリズマブが投与された被験者の 19.8%、プラセボが投与され

た被験者の 27.7%では EDSS スコアに 0.5 ポイント以上の悪化が認められた（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.15.1）。

EDSS スコアのベースラインから EOS 時の変化量に、日本人集団と全体集団との間で臨床的に

意味のある差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.2.1.1.j）。 EDSS スコアの実数及びベースラインからの変化量の要約を ECU-NMO-301 CSR Table

14.2.2.2.5.1.j に示す。各来院日の EDSS スコア及びベースラインからの変化量を被験者別に

ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.15.1.j に示す。各来院日の KFS スコアの実数及び総 EDSS スコ

アを被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.14.1.j に示す。

2.2.3 Modified Rankin Scale 全体集団について、mRS スコアのベースラインから EOS 時の変化量の中央値（min、max）は、

エクリズマブ群で 0.00（-4、2）、プラセボ群で 0.00（-2、3）であり（名目上の p = 0.0154）、改善

を示すスコアの低下が認められた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.3.1.1）。予測されたように、

中央値は再発が認められなかった多数の被験者により大きな影響を受けた。mRS スコアのベース

ラインから EOS 時の変化量の分布から以下のことが示された。エクリズマブが投与された被験者

の 67.7%、プラセボが投与された被験者の 74.5%で mRS スコアに変化はなく、エクリズマブが投

与された被験者の 26.0%、プラセボが投与された被験者の 10.6%で mRS スコアに 1 ポイント以上

の改善があり、一方エクリズマブが投与された被験者の 6.3%、プラセボが投与された被験者の

14.9%では mRS スコアに 1 ポイント以上の悪化が認められた（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.39.1）。

mRS スコアのベースラインから治験終了時の変化量に、日本人集団と全体集団との間で臨床的

に意味のある差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.3.1.1.j）。mRS スコアの実数

及びベースラインからの変化量の要約を ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.3.5.1.j に示す。各来院日

の mRS スコア及びベースラインからの変化量を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.39.1.j に示す。

2.2.4 Hauser Ambulation Index 全体集団について、HAI スコアのベースラインから EOS 時の変化量の中央値（min、max）は、

エクリズマブ群で 0.0（-5、3）、プラセボ群で 0.0（-2、8）であり（名目上の p = 0.0002）、改善を

示すスコアの低下が認められた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.4.1.1）。予測されたように、中

央値は再発が認められなかった多数の被験者により大きな影響を受けた。HAI スコアのベースラ

インから EOS 時の変化量の分布から以下のことが示された。エクリズマブが投与された被験者の

52.1%、プラセボが投与された被験者の 66.0%で HAI スコアに変化はなく、エクリズマブが投与

された被験者の 38.5%、プラセボが投与された被験者の 10.6%で HAI スコアに 1 ポイント以上の

改善があり、一方エクリズマブが投与された被験者の 9.4%、プラセボが投与された被験者の 23.4%では HAI スコアに 1 ポイント以上の悪化が認められた（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.40.1）。

HAI スコアのベースラインから治験終了時の変化量に、日本人集団と全体集団との間で臨床的


38 / 344

に意味のある差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.4.1.1.j）。HAI スコアの実数

及びベースラインからの変化量の要約を ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.4.5.1.j に示す。各来院日

の HAI スコア及びベースラインからの変化量を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.40.1.j に示す。

2.2.5 European Quality of Life Health 5-Dimension Questionnaire 全体集団について、EQ-5D VAS スコアのベースラインから EOS 時の変化量の中央値（min、max）

は、エクリズマブ群で 0.0（-30、60）、プラセボ群で 0.0（-28、40）であり（名目上の p = 0.0309）、改善を示すスコアの上昇が認められた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.5.1.1）。予測されたよう

に、中央値は再発が認められなかった多数の被験者により大きな影響を受けた。EQ-5D VAS スコ

アのベースラインから EOS 時の変化量の分布から以下のことが示された。エクリズマブが投与さ

れた被験者の 62.5%、プラセボが投与された被験者の 55.3%で-14 ポイント以上～14 ポイント以下

の範囲の EQ-5D VAS スコアの変化を示し、エクリズマブが投与された被験者の 26.0%、プラセ

ボが投与された被験者の 21.3%で EQ-5D VAS スコアに 14 ポイント超の改善があり、一方エクリ

ズマブが投与された被験者の 11.5%、プラセボが投与された被験者の 23.4%では EQ-5D VAS スコ

アに 14 ポイント以上の悪化が認められた（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.42.1）。全体集団について、EQ-5D Index スコアのベースラインから EOS 時の変化量の中央値（min、

max）は、エクリズマブ群で 0.03（-0.57、0.56）、プラセボ群で 0.00（-0.67、0.41）であり（名目

上の p = 0.0077）、改善を示すスコアの上昇が認められた（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.6.1.1）。予測されたように、中央値は再発が認められなかった多数の被験者により大きな影響を受けた。

EQ-5D Index スコアのベースラインから EOS 時の変化量の分布から以下のことが示された。エク

リズマブが投与された被験者の 56.3%、プラセボが投与された被験者の 57.4%で -0.1 超～ 0.1 未

満の範囲の EQ-5D Index スコアの変化を示し、エクリズマブが投与された被験者の 31.3%、プラ

セボが投与された被験者の 19.1%で EQ-5D Index スコアに 0.1 ポイント以上の改善があり、一方エ

クリズマブが投与された被験者の 12.5%、プラセボが投与された被験者の 23.4%では EQ-5D Indexスコアに 0.1 ポイント以上の悪化が認められた（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.2.42.1）。

EQ-5D VAS スコア又は EQ-5D Index スコアのベースラインから治験終了時の変化量に、日本人

集団と全体集団との間で臨床的に意味のある差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.5.1.1.j 及び ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.2.6.1.1.j）。EQ-5D Health Profile Details 及び EQ-5D Index スコア及び VAS スコアの要約をそれぞれ ECU-NMO-301 CSR Listing 14.2.6.2.41.1.j 及び CSR Listing 14.2.6.2.42.1.j に示す。

2.3 バイオマーカー 2.3.1 全体集団

血清、脳脊髄液（CSF）中のいずれにおいても、治験薬投与は抗 AQP4 抗体の抗体価に影響せ

ず、投与群間で抗体価に差は認められなかった（それぞれ ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.4.19.1 及

び Table 14.2.4.21.34）。

2.3.2 日本人集団日本人集団及び全体集団について、血清及び CSF 中抗体価の要約表をそれぞれ ECU-NMO-301

CSR Table 14.2.4.19.3.j 及び ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.4.21.40.j に示す。試験中の抗 AQP4 抗体

の抗体価検査の被験者別一覧表を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.4.1.3.j に示す。

3 薬物動態及び薬力学の結果 PK/PD データは生体試料分析試験報告書 1727-132（ECU-NMO-301 CSR Appendix 16.1.13）に示


39 / 344

す。母集団 PK 及び PK/PD の結果を Module 5.3.4.1 ECU-NMO-Adult PK-PD Modeling Report に示

す。日本人集団と全体集団との間で臨床的に意味のある差は認められなかった。血清及び CSF 中エクリズマブ濃度の要約を、日本人集団及び全体集団の投与群別、来院日／時

間別にそれぞれ ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.5.1.32.j 及び ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.5.3.36.jに示す。エクリズマブ濃度の被験者別の一覧を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.5.1.6.j に示す。

血清中遊離補体 5（C5）濃度及び CSF 中遊離 C5 濃度の要約を、日本人集団及び全体集団の投

与群別、来院日／時間別にそれぞれ ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.5.5.32.j 及び Table 14.2.5.7.36.jに示す。遊離 C5 濃度の被験者別の一覧を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.5.2.6.j に示す。

Ex vivo ニワトリ赤血球（cRBC）検査による溶血率の要約を、日本人集団及び全体集団の投与

群別、来院日／時間別に ECU-NMO-301 CSR Table 14.2.5.9.32.j に示す。Ex vivo cRBC 検査による

溶血率の被験者別の一覧を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.6.5.3.6.j に示す。

4 安全性評価 4.1 曝露状況 4.1.1 全体集団

安全性解析対象集団の試験期間、治験薬投与期間及び曝露状況を投与群別に Table 1-22 に示す。

エクリズマブ群の試験期間はプラセボ群より長く、プラセボ群では 53.1 PY に対してエクリズマ

ブ群では 172.8 PY であった。治験薬投与期間の中央値（min、max）は、エクリズマブ群で 89.43（3.1、211.1）週、プラセボ群で 41.29（6.1、208.1）週であった。全体の曝露期間はエクリズマブ

群で 170.0 PY、プラセボ群で 51.5 PY であった。エクリズマブ群及びプラセボ群では、予定投与

量の総量が中央値（min、max）でそれぞれ 47.0（4、107）回、25.0（7、106）回投与された。治

験薬投与方法の遵守率はエクリズマブ群とプラセボ群で類似していた。

4.1.2 日本人集団日本人集団の試験期間、投与期間及び曝露状況を投与群別に Table 1-22 に要約する。被験者別

の治験薬曝露状況及び治験薬投与方法の遵守の遵守率を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.5.1.5.3.jに示す。 Table 1-22: 試験期間、治験薬投与期間、曝露及び治験薬投与遵守率 – 日本人集団及び全体

集団（安全性解析対象集団）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total

Patients

(N = 96)

Study duration

(weeks)a

Mean (SD) 44.40

(34.184)

59.00

(50.475)

91.84

(56.110)

93.93

(56.070)

Median 34.14 43.14 108.14 90.93

Min, max 14.0, 96.1 8.0, 208.6 14.1, 190.1 6.4, 211.1

Total 222.0 2773.1 826.6 9017.4

Total

patient-years

4.3 53.1 15.8 172.8


40 / 344

Table 1-22: 試験期間、治験薬投与期間、曝露及び治験薬投与遵守率 – 日本人集団及び全

体集団（安全性解析対象集団）（続き）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total Patients

(N = 96)

Treatment duration

(weeks)b

Mean (SD) 42.49

(33.669)

57.22

(51.398)

89.94

(55.042)

92.41 (56.570)

Median 34.14 41.29 108.14 89.43

Min, max 14.0, 96.1 6.1, 208.1 14.1, 188.1 3.1, 211.1

Total 212.4 2689.4 809.4 8871.1

Total

patient-years

4.1 51.5 15.5 170.0

Number of infusions

per patient with full

intended dose

Mean (SD) 24.8 (16.30) 31.7 (25.15) 47.6 (27.18) 48.6 (27.75)

Median 20.0 25.0 55.0 47.0

Min, max 10, 51 7, 106 10, 97 4, 107

Total infusions 124 1488 428 4661

Number of induction

infusions per patient

Mean (SD) 4.0 (0.00) 3.9 (0.54) 4.0 (0.00) 3.9 (0.35)

Median 4.0 4.0 4.0 4.0

Min, max 4, 4 1, 4 4, 4 1, 4


Number of

maintenance infusions

per patientc

N 5 47 9 95

Mean (SD) 20.2 (16.84) 27.3 (25.25) 43.2 (27.63) 44.9 (27.73)

Median 16.0 20.0 51.0 43.0

Min, max 6, 47 4, 102 6, 93 1, 103


Number of

supplemental infusions

per patientd

N 1 7 1 4

Mean (SD) 3.0 (NA) 4.0 (1.15) 3.0 (NA) 4.8 (1.71)

Median 3.0 4.0 3.0 4.5

Min, max 3, 3 3, 6 3, 3 3, 7


Total amount of study

drug infused per patient

(mg)

N 5 47 9 96

Mean (SD) 0.0 (0.00) 0.0 (0.00) 55666.7

(32876.74)

56926.6

(33434.32)

Median 0.0 0.0 64800.0 55200.0

Min, max 0, 0 0, 0 10800,

115200

3600, 127200

Total 0 0 501000 5464950


41 / 344

Table 1-22: 試験期間、治験薬投与期間、曝露及び治験薬投与遵守率 – 日本人集団及び全

体集団（安全性解析対象集団）（続き）

Variable Statistic

Placebo Eculizumab

Japanese

Patients

(N = 5)

Total

Patients

(N = 47)

Japanese

Patients

(N = 9)

Total

Patients

(N = 96)

Total actual volume of

study drug infused per

patient (mL)

N 5 47 9 96

Mean (SD) 5640.0

(3974.52)

7312.0

(6048.96)

11133.3

(6575.35)

11389.7

(6690.35)

Median 4560.0 5760.0 12960.0 11040.0

Min, max 2160, 12000 1440, 25140 2160, 23040 720, 25440

Total 28200 343662 100200 1093410 a Study duration = date of completion/discontinuation/last assessment (or death) - date of first study drug dose + 1. b Duration of treatment = date of last study drug dose – date of first study drug dose + 1. c Among patients who had at least 1 maintenance dose. d Among patients who had at least 1 supplemental dose.

Abbreviations: min = minimum; max = maximum; NA = not applicable.

Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.1.1.3.j

4.2 有害事象 4.2.1 有害事象の概括 4.2.1.1 全体集団

安全性解析対象集団 143 例のうち、133 例（93.0%）で合計 1912 件の TEAE が報告され、この

うちエクリズマブ群では 88 例（91.7%）で合計 1295 件の TEAE、プラセボ群では 45 例（95.7%）

で合計 617 件の TEAE が発現した（Table 1-23）。100 PY あたりの TEAE 発現率は、エクリズマブ

群で 749.3 件、プラセボ群で 1160.9 件であった。 TEAE の大部分は、重症度が軽度又は中等度であった。重度として報告された TEAE の発現率

は、プラセボ群（41.4 件/100 PY）に比べエクリズマブ群（16.8 件/100 PY）で低かった。全体集

団では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）有害事象（AE）は、治験薬と関連あるか

もしれない、おそらく関連あり、又は関連ありの AE として定義した。治験薬との因果関係が否

定できない（Related）と考えられた TEAE の発現率は、エクリズマブ群で 211.8 件/100 PY、プラ

セボ群では 163.7 件/100 PY と報告された。治験薬投与中に発現した重篤な有害事象（TESAE）が 56 例（39.2%）で合計 100 件報告され、

このうちエクリズマブ群では 30 例（31.3%）で合計 53 件の TESAE、プラセボ群では 26 例（55.3%）

で合計 47 件の TESAE が発現した。TESAE 発現率は、エクリズマブ群で 30.7 件/100 PY、プラセ

ボ群で 88.4 件/100 PY であった。エクリズマブ群では 86 例（89.6%）で合計 1242 件の非重篤な

TEAE が、プラセボ群では 43 例（91.5%）で合計 570 件の非重篤な TEAE が発現した（ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.2.1.3）。非重篤として報告された TEAE の発現率は、プラセボ群（1072.5件/100 PY）

に比べエクリズマブ群（718.7 件/100 PY）で低かった。エクリズマブ群では 21 例（21.9%）で 29 件の注目すべき有害事象（AESI）が、プラセボ群で

は 10 例（21.3%）で 13 件の AESI が発現し、発現率は、エクリズマブ群で 16.8 件/100 PY、プラ


42 / 344

セボ群で 24.5 件/100 PY であった（治験薬投与中に発現した AESI を ECU-NMO-301 CSR Section 9.5.1.2.1.2 で定義し、事象別、基本語別、安全性解析対象集団の投与群別に Table 1-29 に要約した。

エクリズマブ群では 21 例（21.9%）で AESI が 1 件以上発現し、16.8 件/100 PY であった。プラセ

ボ群では 10 例（21.3%）で AESI が 1 件以上発現し、24.5 件/100 PY であった。試験期間中に髄膜

炎菌感染症の報告はなかった。その他の重篤な感染症の発現率はプラセボ群（15.1 件/100 PY）よ

りもエクリズマブ群（8.1 件/100 PY）で低かった。 Table 1-29）。合計で 2 例が TEAE により試験を中止し、いずれの被験者もプラセボ群であった。 1 例（エクリズマブ群）が TEAE のために試験期間中に死亡した。


43 / 344

Table 1-23: 治験薬投与中に発現した有害事象の概要 – 安全性解析対象集団

Adverse Event

Category

Placebo (N = 47)

PY = 53.1

Eculizumab (N = 96)

PY = 172.8

Total (N = 143)

PY = 226.0

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events, n Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Deaths … … 0 … … 1 (1.0) … … 1 (0.7)

TEAEs 617 1160.9 45 (95.7) 1295 749.3 88 (91.7) 1912 846.1 133 (93.0)

Related 87 163.7 27 (57.4) 366 211.8 49 (51.0) 453 200.5 76 (53.1)

Not related 530 997.2 45 (95.7) 929 537.6 87 (90.6) 1459 645.7 132 (92.3)

Mild 442 831.7 41 (87.2) 1072 620.3 86 (89.6) 1514 670.0 127 (88.8)

Moderate 153 287.9 30 (63.8) 191 110.5 60 (62.5) 344 152.2 90 (62.9)

Severe 22 41.4 12 (25.5) 29 16.8 17 (17.7) 51 22.6 29 (20.3)

Unknown

severity 0 0.0 0 3 1.7 3 (3.1) 3 1.3 3 (2.1)

TEAEs leading

to withdrawal

from study

drug

3 5.6 2 (4.3) 0 0.0 0 3 1.3 2 (1.4)

TESAEs 47 88.4 26 (55.3) 53 30.7 30 (31.3) 100 44.3 56 (39.2)

Related 13 24.5 9 (19.1) 13 7.5 9 (9.4) 26 11.5 18 (12.6)

Not related 34 64.0 24 (51.1) 40 23.1 26 (27.1) 74 32.7 50 (35.0)

TESAEs

leading to

withdrawal

from study

drug

2 3.8 2 (4.3) 0 0.0 0 2 0.9 2 (1.4)

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug. Related TEAEs are defined as

possibly, probably, or definitely related, and include any TEAE with an unknown relationship; Not related TEAEs are

defined as unrelated or unlikely related. Percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the

particular treatment group. If a patient had multiple events for a particular relationship or severity category, he/she is

counted only once for that relationship or severity. Unknown severity and relationship were queried and could not be

resolved.

Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; SAE = serious adverse event; TEAE = treatment-emergent adverse

event; TESAE = treatment-emergent serious adverse event.


4.2.1.2 日本人集団試験期間中、日本人被験者の全 14 例で TEAE が発現し、エクリズマブ群では 9 例で合計 110

件の TEAE、プラセボ群では 5 例で合計 37 件の TEAE が発現した（Table 1-24、ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.2.1.3.j）。日本人集団では、TEAE 発現率は、エクリズマブ群で 694.4 件/100 PY、プラ


44 / 344

セボ群では 869.6 件/100 PY であった。日本人集団で発現した有害事象の大部分は、重症度が軽度又は中等度であった。重度として報

告された TEAE の発現は、プラセボ群で 5 例中 2 例（40.0%）であったのに対し、エクリズマブ

群では 9 例中 1 例（11.1%）であった。日本人集団では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE を、おそらく関連なし、関連あるかもしれない、おそらく関連あり、又は関連ありの TEAEとして定義した。エクリズマブ群の日本人被験者 9 例全例、及びプラセボ群の日本人被験者 3 例

（60.0%）で、治験担当医師が治験薬との因果関係が否定できない（Related）と判定した TEAEが 1 件以上発現した。

9 例の日本人被験者で TESAE が発現した［プラセボ群で 3 例（60.0%）、エクリズマブ群で 6例（66.7%）］。TESAE の詳細を Section 4.3.3.2.2 に示す。

髄膜炎菌感染は報告されなかった。 1 例（プラセボ群）が試験期間中に TEAE により試験を中止した（Section 4.3.4.2）。


45 / 344

Table 1-24: 投与群別の治験薬投与中に発現した全有害事象の概要 – 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団）

Adverse Event Category

Placebo Eculizumab


PY = 4.3


PY = 53.1

Japanese Patients (N=9)

PY = 15.8


PY = 172.8

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Deaths --- --- 0 --- --- 0 --- --- 0 --- --- 1 (1.0)

TEAEs 37 869.6 5 (100.0) 617 1160.9 45 (95.7) 110 694.4 9 (100.0) 1295 749.3 88 (91.7)

Related (Japan) 22 517.1 3 (60.0) 197 370.7 34 (72.3) 50 315.6 9 (100.0) 508 293.9 61 (63.5)

Not related (Japan) 15 352.6 5 (100.0) 420 790.3 42 (89.4) 60 378.8 9 (100.0) 787 455.4 83 (86.5)

Mild 24 564.1 4 (80.0) 442 831.7 41 (87.2) 96 606.0 9 (100.0) 1072 620.3 86 (89.6)

Moderate 11 258.5 4 (80.0) 153 287.9 30 (63.8) 13 82.1 6 (66.7) 191 110.5 60 (62.5)

Severe 2 47.0 2 (40.0) 22 41.4 12 (25.5) 1 6.3 1 (11.1) 29 16.8 17 (17.7)

Unknown severity --- --- --- --- --- --- 0 0 0 3 1.7 3 (3.1)

TEAEs leading to

withdrawal from study drug

2 47.0 1 (20.0) 3 5.6 2 (4.3) 0 0 0 0 0 0

TESAEs 3 70.5 3 (60.0) 47 88.4 26 (55.3) 11 69.4 6 (66.7) 53 30.7 30 (31.3)

Related (Japan) 1 23.5 1 (20.0) 22 41.4 12 (25.5) 6 37.9 3 (33.3) 23 13.3 15 (15.6)


TESAEs leading to

withdrawal from study drug

1 23.5 1 (20.0) 2 3.8 2 (4.3) 0 0 0 0 0 0

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug. Japan-related TEAEs are defined as AEs that are possibly, probably, definitely related, or unlikely related and include any TEAE with an unknown relationship; Japan Not Related AEs are defined as AEs that are not related to treatment. Percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the particular subgroup. If a patient had multiple events for a particular relationship or severity category, he/she is counted only once for that relationship or severity. Unknown severity and relationship were queried and could not be resolved.

Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; SAE = serious adverse event; TEAE = treatment-emergent adverse event. Source: ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.2.1.3.j


46 / 344

4.2.2 有害事象 4.2.2.1 全体集団

全体で最も頻度の高かった TEAE は上気道感染、頭痛、上咽頭炎、悪心、NMOSD 及び尿路感

染であった（Table 1-25）。これらの報告頻度の高かった TEAE のうち、エクリズマブ群では、100 PYあたりの比較で上気道感染及び頭痛がプラセボ群より高い頻度で報告された。 Table 1-25: いずれかの投与群で 5%以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象

（基本語） – 安全性解析対象集団

Preferred Term

Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96) Total (N = 143)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Patients with

TEAEs 617 1160.9 45 (95.7) 1295 749.3 88 (91.7) 1912 846.1

133

(93.0)

上気道感染 10 18.8 6 (12.8) 54 31.2 28 (29.2) 64 28.3 34 (23.8)

頭痛 20 37.6 11 (23.4) 95 55.0 22 (22.9) 115 50.9 33 (23.1)

上咽頭炎 15 28.2 9 (19.1) 50 28.9 20 (20.8) 65 28.8 29 (20.3)

悪心 19 35.7 12 (25.5) 30 17.4 16 (16.7) 49 21.7 28 (19.6)

視神経脊髄炎ス

ペクトラム障害 18 33.9 16 (34.0) 7 4.1 7 (7.3) 25 11.1 23 (16.1)

尿路感染 13 24.5 10 (21.3) 45 26.0 13 (13.5) 58 25.7 23 (16.1)

下痢 19 35.7 7 (14.9) 23 13.3 15 (15.6) 42 18.6 22 (15.4)

四肢痛 11 20.7 10 (21.3) 13 7.5 11 (11.5) 24 10.6 21 (14.7)

背部痛 9 16.9 6 (12.8) 17 9.8 14 (14.6) 26 11.5 20 (14.0)

浮動性めまい 6 11.3 6 (12.8) 19 11.0 14 (14.6) 25 11.1 20 (14.0)

咳嗽 9 16.9 7 (14.9) 13 7.5 11 (11.5) 22 9.7 18 (12.6)

嘔吐 10 18.8 8 (17.0) 10 5.8 10 (10.4) 20 8.9 18 (12.6)

関節痛 10 18.8 5 (10.6) 12 6.9 11 (11.5) 22 9.7 16 (11.2)

結膜炎 8 15.1 4 (8.5) 10 5.8 9 (9.4) 18 8.0 13 (9.1)

インフルエンザ 2 3.8 2 (4.3) 19 11.0 11 (11.5) 21 9.3 13 (9.1)

咽頭炎 3 5.6 3 (6.4) 13 7.5 10 (10.4) 16 7.1 13 (9.1)

気管支炎 3 5.6 3 (6.4) 12 6.9 9 (9.4) 15 6.6 12 (8.4)

便秘 3 5.6 3 (6.4) 9 5.2 9 (9.4) 12 5.3 12 (8.4)

挫傷 8 15.1 2 (4.3) 11 6.4 10 (10.4) 19 8.4 12 (8.4)

疲労 5 9.4 5 (10.6) 16 9.3 7 (7.3) 21 9.3 12 (8.4)

錯感覚 5 9.4 3 (6.4) 9 5.2 8 (8.3) 14 6.2 11 (7.7)

発熱 5 9.4 4 (8.5) 10 5.8 7 (7.3) 15 6.6 11 (7.7)

消化不良 4 7.5 4 (8.5) 31 17.9 6 (6.3) 35 15.5 10 (7.0)

不眠症 4 7.5 4 (8.5) 6 3.5 6 (6.3) 10 4.4 10 (7.0)


47 / 344

Table 1-25: いずれかの投与群で 5%以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象

（基本語） – 安全性解析対象集団（続き）

Preferred Term


Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

上腹部痛 3 5.6 3 (6.4) 6 3.5 6 (6.3) 9 4.0 9 (6.3)

膀胱炎 1 1.9 1 (2.1) 8 4.6 8 (8.3) 9 4.0 9 (6.3)

筋肉痛 3 5.6 3 (6.4) 8 4.6 6 (6.3) 11 4.9 9 (6.3)

口腔咽頭痛 3 5.6 2 (4.3) 11 6.4 7 (7.3) 14 6.2 9 (6.3)

疼痛 7 13.2 4 (8.5) 5 2.9 5 (5.2) 12 5.3 9 (6.3)

白内障 2 3.8 2 (4.3) 9 5.2 6 (6.3) 11 4.9 8 (5.6)

転倒 9 16.9 4 (8.5) 5 2.9 4 (4.2) 14 6.2 8 (5.6)

胃食道逆流性疾患 5 9.4 3 (6.4) 5 2.9 5 (5.2) 10 4.4 8 (5.6)

発疹 4 7.5 4 (8.5) 4 2.3 4 (4.2) 8 3.5 8 (5.6)

脱毛症 2 3.8 2 (4.3) 6 3.5 5 (5.2) 8 3.5 7 (4.9)

麦粒腫 0 0.0 0 8 4.6 7 (7.3) 8 3.5 7 (4.9)

筋痙縮 2 3.8 2 (4.3) 5 2.9 5 (5.2) 7 3.1 7 (4.9)

末梢性浮腫 3 5.6 3 (6.4) 4 2.3 4 (4.2) 7 3.1 7 (4.9)

肺炎 5 9.4 4 (8.5) 3 1.7 3 (3.1) 8 3.5 7 (4.9)

そう痒症 8 15.1 4 (8.5) 3 1.7 3 (3.1) 11 4.9 7 (4.9)

腹痛 4 7.5 3 (6.4) 5 2.9 3 (3.1) 9 4.0 6 (4.2)

無力症 1 1.9 1 (2.1) 6 3.5 5 (5.2) 7 3.1 6 (4.2)

蜂巣炎 1 1.9 1 (2.1) 5 2.9 5 (5.2) 6 2.7 6 (4.2)

食欲減退 1 1.9 1 (2.1) 5 2.9 5 (5.2) 6 2.7 6 (4.2)

感覚鈍麻 5 9.4 4 (8.5) 2 1.2 2 (2.1) 7 3.1 6 (4.2)

白血球減少症 1 1.9 1 (2.1) 8 4.6 5 (5.2) 9 4.0 6 (4.2)

筋骨格痛 0 0.0 0 7 4.1 6 (6.3) 7 3.1 6 (4.2)

アレルギー性鼻炎 3 5.6 3 (6.4) 3 1.7 3 (3.1) 6 2.7 6 (4.2)

副鼻腔炎 0 0.0 0 8 4.6 6 (6.3) 8 3.5 6 (4.2)

胸部不快感 3 5.6 3 (6.4) 2 1.2 2 (2.1) 5 2.2 5 (3.5)

うつ病 5 9.4 4 (8.5) 1 0.6 1 (1.0) 6 2.7 5 (3.5)

リンパ球減少症 0 0.0 0 7 4.1 5 (5.2) 7 3.1 5 (3.5)


48 / 344

Table 1-25: いずれかの投与群で 5%以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象

（基本語） – 安全性解析対象集団（続き）

Preferred Term


Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

鼻閉 3 5.6 3 (6.4) 6 3.5 2 (2.1) 9 4.0 5 (3.5)

筋力低下 3 5.6 3 (6.4) 1 0.6 1 (1.0) 4 1.8 4 (2.8)

体重減少 3 5.6 3 (6.4) 1 0.6 1 (1.0) 4 1.8 4 (2.8)

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug. If a patient had more than 1 TEAE

for a particular Preferred Term, he/she is counted only once for that Preferred Term. Patient percentages are based on

the total number of patients in the Safety Set in the particular treatment group or overall.

Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event.


4.2.2.2 日本人集団エクリズマブが投与された日本人被験者で最も高頻度に報告された（3 例以上）TEAE は、上

咽頭炎、挫傷、NMOSD、背部痛及び白内障であった（Table 1-26）。概して、日本人集団で認めら

れた TEAE は全体集団で認められたものに類似していた。 TEAE を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.2.3.j に示す。


49 / 344

Table 1-26: いずれかの投与群で 5%以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象– 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団）

System Organ Class

Preferred Term

Placebo Eculizumab


PY = 4.3


PY = 53.1


PY = 15.8


PY = 172.8

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Patients with TEAEs 37 869.6 5 (100) 617 1160.9 45 (95.7) 110 694.4 9 (100) 1295 749.3 88 (91.7)

上気道感染 0 0 0 10 18.8 6 (12.8) 3 18.9 1 (11.1) 54 31.2 28 (29.2)

頭痛 1 23.5 1 (20) 20 37.6 11 (23.4) 2 12.6 2 (22.2) 95 55 22 (22.9)

上咽頭炎 2 47 2 (40) 15 28.2 9 (19.1) 15 94.7 5 (55.6) 50 28.9 20 (20.8)

悪心 0 0 0 19 35.7 12 (25.5) 0 0 0 30 17.4 16 (16.7)

視神経脊髄炎スペクトラム障害 2 47 2 (40) 18 33.9 16 (34.0) 3 18.9 3 (33.3) 7 4.1 7 (7.3)

尿路感染 0 0 0 13 24.5 10 (21.3) 0 0 0 45 26 13 (13.5)

下痢 1 23.5 1 (20) 19 35.7 7 (14.9) 1 6.3 1 (11.1) 23 13.3 15 (15.6)

四肢痛 0 0 0 11 20.7 10 (21.3) 0 0 0 13 7.5 11 (11.5)

背部痛 0 0 0 9 16.9 6 (12.8) 3 18.9 3 (33.3) 17 9.8 14 (14.6)

浮動性めまい 0 0 0 6 11.3 6 (12.8) 1 6.3 1 (11.1) 19 11 14 (14.6)

咳嗽 1 23.5 1 (20) 9 16.9 7 (14.9) 0 0 0 13 7.5 11 (11.5)

嘔吐 3 70.5 1 (20) 10 18.8 8 (17.0) 1 6.3 1 (11.1) 10 5.8 10 (10.4)

関節痛 0 0 0 10 18.8 5 (10.6) 0 0 0 12 6.9 11 (11.5)

結膜炎 0 0 0 8 15.1 4 (8.5) 3 18.9 2 (22.2) 10 5.8 9 (9.4)

インフルエンザ 0 0 0 2 3.8 2 (4.3) 1 6.3 1 (11.1) 19 11 11 (11.5)

咽頭炎 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 4 25.3 2 (22.2) 13 7.5 10 (10.4)

気管支炎 1 23.5 1 (20) 3 5.6 3 (6.4) 3 18.9 1 (11.1) 12 6.9 9 (9.4)

便秘 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 0 0 0 9 5.2 9 (9.4)


50 / 344

Table 1-26: いずれかの投与群で 5%以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象– 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団）（続

き）

System Organ Class

Preferred Term

Placebo Eculizumab


PY = 4.3


PY = 53.1


PY = 15.8


PY = 4.3

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

挫傷 1 23.5 1 (20.0) 8 15.1 2 (4.3) 4 25.3 4 (44.4) 11 6.4 10 (10.4)

疲労 0 0 0 5 9.4 5 (10.6) 0 0 0 16 9.3 7 (7.3)

錯感覚 0 0 0 5 9.4 3 (6.4) 0 0 0 9 5.2 8 (8.3)

発熱 0 0 0 5 9.4 4 (8.5) 0 0 0 10 5.8 7 (7.3)

消化不良 0 0 0 4 7.5 4 (8.5) 0 0 0 31 17.9 6 (6.3)

不眠症 0 0 0 4 7.5 4 (8.5) 1 6.3 1 (11.1) 6 3.5 6 (6.3)

上腹部痛 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 0 0 0 6 3.5 6 (6.3)

膀胱炎 0 0 0 1 1.9 1 (2.1) 2 12.6 2 (22.2) 8 4.6 8 (8.3)

筋肉痛 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 0 0 0 8 4.6 6 (6.3)

口腔咽頭痛 0 0 0 3 5.6 2 (4.3) 0 0 0 11 6.4 7 (7.3)

疼痛 0 0 0 7 13.2 4 (8.5) 0 0 0 5 2.9 5 (5.2)

白内障 0 0 0 2 3.8 2 (4.3) 4 25.3 3 (33.3) 9 5.2 6 (6.3)

転倒 0 0 0 9 16.9 4 (8.5) 0 0 0 5 2.9 4 (4.2)

胃食道逆流性疾患 0 0 0 5 9.4 3 (6.4) 1 6.3 1 (11.1) 5 2.9 5 (5.2)

発疹 1 23.5 1 (20) 4 7.5 4 (8.5) 0 0 0 4 2.3 4 (4.2)

脱毛症 0 0 0 2 3.8 2 (4.3) 0 0 0 6 3.5 5 (5.2)

麦粒腫 - - - - - - 1 6.3 1 (11.1) 8 4.6 7 (7.3)

筋痙縮 0 0 0 2 3.8 2 (4.3) 0 0 0 5 2.9 5 (5.2)


51 / 344

Table 1-26: いずれかの投与群で 5%以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象– 日本人集団及び全体集団（安全性解析対象集団）（続

き）

System Organ Class

Preferred Term

Placebo Eculizumab


PY = 4.3


PY = 53.1


PY = 15.8


PY = 172.8

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate per

100 PY

Patients,

n (%)

末梢性浮腫 1 23.5 1 (20) 3 5.6 3 (6.4) 0 0 0 4 2.3 4 (4.2)

肺炎 0 0 0 5 9.4 4 (8.5) 1 6.3 1 (11.1) 3 1.7 3 (3.1)

そう痒症 0 0 0 8 15.1 4 (8.5) 1 6.3 1 (11.1) 3 1.7 3 (3.1)

腹痛 0 0 0 4 7.5 3 (6.4) 0 0 0 5 2.9 3 (3.1)

無力症 0 0 0 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 6 3.5 5 (5.2)

蜂巣炎 0 0 0 1 1.9 1 (2.1) 2 12.6 2 (22.2) 5 2.9 5 (5.2)

食欲減退 0 0 0 1 1.9 1 (2.1) 1 6.3 1 (11.1) 5 2.9 5 (5.2)

感覚鈍麻 0 0 0 5 9.4 4 (8.5) 0 0 0 2 1.2 2 (2.1)

白血球減少症 0 0 0 1 1.9 1 (2.1) 2 12.6 1 (11.1) 8 4.6 5 (5.2)

筋骨格痛 - - - - - - 0 0 0 7 4.1 6 (6.3)

アレルギー性鼻炎 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 1 6.3 1 (11.1) 3 1.7 3 (3.1)

副鼻腔炎 - - - - - - 0 0 0 8 4.6 6 (6.3)

胸部不快感 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 0 0 0 2 1.2 2 (2.1)

うつ病 0 0 0 5 9.4 4 (8.5) 0 0 0 1 0.6 1 (1.0)

リンパ球減少症 - - - - - - 0 0 0 7 4.1 5 (5.2)

鼻閉 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 0 0 0 6 3.5 2 (2.1)

筋力低下 0 0 0 3 5.6 3 (6.4) 1 6.3 1 (11.1) 1 0.6 1 (1.0)

体重減少 1 23.5 1 (20.0) 3 5.6 3 (6.4) 0 0 0 1 0.6 1 (1.0)


52 / 344

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug. Percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the particular subgroup. If a

patient had multiple events for a particular Preferred Term, he/she is counted only once for that Preferred Term.

Abbreviations: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PY = patient-years.



53 / 344

4.2.3 有害事象の分析 4.2.3.1 因果関係評価別の治験薬投与中に発現した有害事象 4.2.3.1.1 全体集団

全体集団では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE を、治験薬と関連あるか

もしれない、おそらく関連あり又は関連ありの TEAE として定義した。いずれかの投与群で 5%以上に発現した、基本語別の TEAE を、治験担当医師により判定され

た因果関係評価別［すなわち、治験薬との因果関係が否定できない（Related）又は因果関係が否

定された（Not related）］、安全性解析対象集団の投与群別に ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.4.1.3に要約した。エクリズマブ群で 49 例（51.0%）、プラセボ群で 27 例（57.4%）に、治験薬との因

果関係が否定できない（Related）TEAE が 1 件以上発現した。最も頻度が高かった治験薬との因

果関係が否定できない（Related）TEAE は、エクリズマブ群で悪心［7 例（7.3%）］、上気道感染

［6 例（6.3%）］及び頭痛［6 例（6.3%）］であった。

4.2.3.1.2 日本人集団日本人集団では、治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE を、おそらく関連なし、

関連あるかもしれない、おそらく関連あり、又は関連ありの TEAE として定義した。エクリズマブ群の日本人被験者 9 例全例、及びプラセボ群の日本人被験者 3 例（60.0%）で、

治験担当医師が治験薬との因果関係が否定できない（Related）と判定した TEAE が 1 件以上発現

した（Table 1-27）。


54 / 344

Table 1-27: いずれかの投与群で 5%以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象（基本語別、治験薬との因果関係別）– 日本人集団及

び全体集団（安全性解析対象集団）

Preferred Term

Placebo Eculizumab

Japanese Patients (N = 5) Total Patients (N = 47) Japanese Patients (N=9) Total Patients (N = 96)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Patients with events 3 (60.0) 5 (100.0) 34 (72.3) 42 (89.4) 9 (100.0) 9 (100.0) 61 (63.5) 83 (86.5)

上気道感染 0 0 2 (4.3) 4 (8.5) 1 (11.1) 0 11 (11.5) 20 (20.8)

頭痛 1 (20.0) 0 6 (12.8) 8 (17.0) 1 (11.1) 1 (11.1) 8 (8.3) 15 (15.6)

上咽頭炎 1 (20.0) 1 (20.0) 2 (4.3) 8 (17.0) 1 (11.1) 4 (44.4) 6 (6.3) 16 (16.7)

悪心 0 0 5 (10.6) 8 (17.0) 0 0 10 (10.4) 8 (8.3)

視神経脊髄炎スペクトラム障害 0 2 (40.0) 2 (4.3) 14 (29.8) 0 3 (33.3) 1 (1.0) 6 (6.3)

尿路感染 0 0 5 (10.6) 5 (10.6) 0 0 6 (6.3) 10 (10.4)

下痢 1 (20.0) 0 2 (4.3) 6 (12.8) 0 1 (11.1) 4 (4.2) 13 (13.5)

四肢痛 0 0 0 10 (21.3) 0 0 3 (3.1) 8 (8.3)

背部痛 0 0 1 (2.1) 6 (12.8) 0 3 (33.3) 3 (3.1) 11 (11.5)

浮動性めまい 0 0 0 6 (12.8) 0 1 (11.1) 7 (7.3) 10 (10.4)

咳嗽 0 1 (20.0) 3 (6.4) 5 (10.6) 0 0 4 (4.2) 7 (7.3)

嘔吐 1 (20.0) 0 3 (6.4) 5 (10.6) 1 (11.1) 0 6 (6.3) 4 (4.2)

関節痛 0 0 1 (2.1) 4 (8.5) 0 0 5 (5.2) 6 (6.3)

結膜炎 0 0 1 (2.1) 3 (6.4) 1 (11.1) 1 (11.1) 3 (3.1) 6 (6.3)

インフルエンザ 0 0 1 (2.1) 1 (2.1) 1 (11.1) 0 1 (1.0) 10 (10.4)

咽頭炎 0 0 2 (4.3) 1 (2.1) 2 (22.2) 1 (11.1) 4 (4.2) 7 (7.3)

気管支炎 0 1 (20.0) 1 (2.1) 2 (4.3) 1 (11.1) 0 5 (5.2) 4 (4.2)

便秘 0 0 0 3 (6.4) 0 0 1 (1.0) 8 (8.3)


55 / 344


び全体集団（安全性解析対象集団）（続き）

Preferred Term

Placebo Eculizumab


Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

挫傷 0 1 (20.0) 1 (2.1) 2 (4.3) 0 4 (44.4) 2 (2.1) 8 (8.3)

疲労 0 0 2 (4.3) 3 (6.4) 0 0 3 (3.1) 4 (4.2)

錯感覚 0 0 1 (2.4) 2 (4.3) 0 0 4 (4.2) 4 (4.2)

発熱 0 0 1 (2.1) 3 (6.4) 0 0 3 (3.1) 4 (4.2)

消化不良 0 0 0 4 (8.5) 0 0 1 (1.0) 5 (5.2)

不眠症 0 0 1 (2.1) 3 (6.4) 0 1 (11.1) 2 (2.1) 4 (4.2)

上腹部痛 0 0 1 (2.1) 2 (4.3) 0 0 2 (2.1) 4 (4.2)

膀胱炎 0 0 0 1 (2.1) 2 (22.2) 0 4 (4.2) 4 (4.2)

筋肉痛 0 0 0 3 (6.4) 0 0 2 (2.1) 4 (4.2)

口腔咽頭痛 0 0 1 (2.1) 1 (2.1) 0 0 2 (2.1) 5 (5.2)

疼痛 0 0 1 (2.1) 4 (8.5) 0 0 2 (2.1) 3 (3.1)

白内障 0 0 0 2 (4.3) 1 (11.1) 2 (22.2) 1 (1.0) 5 (5.2)

転倒 0 0 0 4 (8.5) 0 0 0 4 (4.2)

胃食道逆流性疾患 0 0 2 (4.3) 1 (2.1) 1 (11.1) 0 2 (2.1) 3 (3.1)

発疹 1 (20.0) 0 1 (2.1) 3 (6.4) 0 0 3 (3.1) 1 (1.0)

脱毛症 0 0 2 (4.3) 0 0 0 3 (3.1) 2 (2.1)

麦粒腫 - - - - 0 1 (11.1) 0 7 (7.3)

筋痙縮 0 0 0 2 (4.3) 0 0 2 (2.1) 3 (3.1)

末梢性浮腫 0 1 (20.0) 1 (2.1) 2 (4.3) 0 0 0 4 (4.2)


56 / 344


び全体集団（安全性解析対象集団）（続き）

Preferred Term

Placebo Eculizumab


Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

Related

n (%)

Not Related

n (%)

肺炎 0 0 3 (6.4) 1 (2.1) 1 (11.1) 0 2 (2.1) 1 (1.0)

そう痒症 0 0 4 (8.5) 1 (2.1) 0 1 (11.1) 0 3 (3.1)

腹痛 0 0 1 (2.1) 2 (4.3) 0 0 1 (1.0) 2 (2.1)

無力症 0 0 0 1 (2.1) 0 0 0 5 (5.2)

蜂巣炎 0 0 0 1 (2.1) 2 (22.2) 0 3 (3.1) 2 (2.1)

食欲減退 0 0 1 (2.1) 0 0 1 (11.1) 2 (2.1) 3 (3.1)

感覚鈍麻 0 0 0 4 (8.5) 0 0 0 2 (2.1)

白血球減少症 0 0 1 (2.1) 0 0 1 (11.1) 3 (3.1) 2 (2.1)

筋骨格痛 - - - - 0 0 1 (1.0) 5 (5.2)

アレルギー性鼻炎 0 0 0 3 (6.4) 0 1 (11.1) 0 3 (3.1)

副鼻腔炎 - - - - 0 0 3 (3.1) 3 (3.1)

胸部不快感 0 0 1 (2.1) 2 (4.3) 0 0 1 (1.0) 1 (1.0)

うつ病 0 0 0 4 (8.5) 0 0 0 1 (1.0)

リンパ球減少症 - - 0 0 0 0 2 (2.1) 3 (3.1)

鼻閉 0 0 2 (4.3) 1 (2.1) 0 0 2 (2.1) 0

筋力低下 0 0 1 (2.1) 2 (4.3) 0 1 (11.1) 0 1 (1.0)

体重減少 1 (20.0) 0 2 (4.3) 1 (2.1) 0 0 1 (1.0) 0

Note: TEAEs are AEs with a start date on or after the first dose of study drug.


57 / 344

If a patient had more than 1 event for a particular SOC, he/she was counted only once for that SOC. If a patient had more than 1 event for a particular Preferred Term, he/she was counted only

once for that Preferred Term.

Only the highest relationship was summarized for each patient per SOC/Preferred Term.

AEs are coded using MedDRA Version 21.0.

Japan Related AEs are defined as AEs that are possibly, probably, definitely, or unlikely related to treatment, and include any AE with an unknown relationship. Japan Not Related AEs are

defined as AEs that are not related to treatment.

Abbreviations: AE = adverse event; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; SOC = System Organ Class; TEAE = treatment-emergent adverse event.



58 / 344

4.2.3.2 重症度別の治験薬投与中に発現した有害事象 4.2.3.2.1 全体集団

治験薬投与中に発現した AE（SOC 及び基本語別）を重症度別、投与群別に ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.3.1.3 に示す。TEAE の大部分は重症度が軽度又は中等度であった。エクリズマブ群の

17 例（17.7%）及びプラセボ群の 12 例（25.5%）に重度の TEAE が 1 件以上発現した。エクリズ

マブ群で 1 例以上に発現した重度の TEAE は、肺炎、背部痛、四肢痛及び NMOSD であった［そ

れぞれ 2 例（2.1%）］。

4.2.3.2.2 日本人集団全体として、全体集団と比較して、日本人集団の TEAE の重症度に顕著な差は認められなかっ

た（ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.3.1.3.j）。日本人集団で報告された TEAE の多くは重症度が軽

度又は中等度であった。エクリズマブ群の 1 例（11.1%）に重度の TEAE（NMOSD）が、プラセ

ボ群の 2 例（40.0%）に重度の TEAE（それぞれ汎血球減少症及び NMOSD）が発現した。

4.2.4 被験者別有害事象の一覧被験者別の全ての AE を ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.2.3.j に示す。

4.3 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な有害事象 4.3.1 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な有害事象の一覧

死亡に至った治験薬投与中に発現した AE を、安全性解析対象集団の投与群別に ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.2.1.1.3 に、被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.5.3 に示す。1 例（エクリ

ズマブ群）で死亡に至った TEAE が発現した。その詳細を Section 4.3.3.1 に示す。TESAE を被験

者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.3.3 に示し、その詳細を Section 4.3.3.2 に示す。注目すべ

き有害事象を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.4.3 に示し、その詳細を Section 4.3.4.1に示す。試験を中止した理由を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.1.1.5 に示す。中止に至

った有害事象を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.6.3 に、その詳細を Section 4.3.4.2 に

示す。

4.3.2 死亡、その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象の叙述死亡及び TESAE が発現した被験者の叙述を Section 6 に示す。

4.3.3 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な有害事象の分析及び考

察 4.3.3.1 死亡 4.3.3.1.1 全体集団

試験期間中に、1 例（被験者番号：エクリズマブ群）が感染性胸水のため死亡し、治

験薬との因果関係はおそらく関連ありと判定された。その詳細を Section 6 の安全性の叙述に示す。別の被験者（被験者番号：プラセボ群）が TEAE により試験を中止後、間もなく死亡

した。その詳細を Section 6 の安全性の叙述に示す。

4.3.3.1.2 日本人集団試験期間中に日本人被験者の死亡は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.5.3.j）。

4.3.3.2 その他の重篤な有害事象 4.3.3.2.1 全体集団

治験薬投与中に発現した SAE を基本語別、安全性解析対象集団の投与群別に Table 1-28 に示す。試験期間中にエクリズマブ群の 30 例（31.3%）及びプラセボ群の 26 例（55.3%）に TESAE が

1 件以上発現した。


59 / 344

TESAE の発現率は、エクリズマブ群で 30.7 件/100 PY、プラセボ群で 88.4 件/100 PY であった。全体で最も頻度の高かった TESAE は NMOSD であった（エクリズマブ群で 4.1 件/100 PY、プ

ラセボ群で 33.9 件/100 PY）。その他に全体で 2 例以上に発現した TESAE は、肺炎［4 例（2.8%）］、気管支炎、蜂巣炎、急性

胆嚢炎、インフルエンザ、敗血症及び尿路感染であった［2 例（1.4%）］。これら TESAE の発現率

は投与群間で類似していた。 TESAE が発現した被験者の叙述を Section 6 に示す。

Table 1-28: 基本語及び投与群別の治験薬投与中に発現した重篤な有害事象– 安全性解析

対象集団

Preferred Term

Placebo (N = 47)

PY = 53.1

Eculizumab (N = 96)

PY = 172.8

Total (N = 143)

PY = 226.0

Events,

n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

Events and patients

with events 47 88.4 26 (55.3) 53 30.7 30 (31.3) 100 44.3 56 (39.2)

視神経髄膜炎スペ

クトラム障害 18 33.9 16 (34.0) 7 4.1 7 (7.3) 25 11.1 23 (16.1)

肺炎 2 3.8 1 (2.1) 3 1.7 3 (3.1) 5 2.2 4 (2.8)

気管支炎 1 1.9 1 (2.1) 1 0.6 1 (1.0) 2 0.9 2 (1.4)

蜂巣炎 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)

急性胆嚢炎 1 1.9 1 (2.1) 1 0.6 1 (1.0) 2 0.9 2 (1.4)

インフルエンザ 1 1.9 1 (2.1) 1 0.6 1 (1.0) 2 0.9 2 (1.4)

敗血症 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)

尿路感染 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)

腹痛 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

上腹部痛 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

腺癌 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

虫垂炎 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

心房細動 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

背部痛 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

バルトリン腺膿瘍 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

うっ血性心不全 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

白内障 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

静脈カテーテル留

置 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

頚椎骨折 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

錯乱状態 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

結膜出血 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)


60 / 344


対象集団（続き）

Preferred Term

Placebo (N = 47)

PY = 53.1

Eculizumab (N = 96)

PY = 172.8

Total (N = 143)

PY = 226.0

Events,

n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

挫傷 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

咳嗽 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

呼吸困難 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

労作性呼吸困難 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

転倒 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

胆嚢蓄膿 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

ウイルス性胃腸炎 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

血尿 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

帯状疱疹 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

股関節部骨折 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

感染性胸水 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

白血球増加症 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

筋力低下 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

横断性脊髄炎 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

心筋虚血 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

悪心 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

起立性低血圧 2 3.8 1 (2.1) 0 0 0 2 0.9 1 (0.7)

疼痛 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

四肢痛 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

膵炎 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

汎血球減少症 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

パニック発作 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

錯感覚 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

胸膜炎 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

肺炎球菌感染 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

恥骨骨折 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

肺塞栓症 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

発熱 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

腎膿瘍 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

呼吸障害 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

呼吸不全 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

肋骨骨折 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)


61 / 344


対象集団（続き）

Preferred Term

Placebo (N = 47)

PY = 53.1

Eculizumab (N = 96)

PY = 172.8

Total (N = 143)

PY = 226.0

Events, n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%) Events, n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100 PY

Patients,

n (%)

傾眠 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

上腸間膜動脈症

候群

0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

失神 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

血小板減少症 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

臍ヘルニア 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

尿閉 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

静脈閉塞 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

回転性めまい 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

ウイルス性上気道

感染 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

視力障害 0 0 0 2 1.2 1 (1.0) 2 0.9 1 (0.7)

嘔吐 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

Notes: TESAEs were SAEs with a start date on or after the first dose date in the study. If a patient had more than

1 TESAE for a particular SOC, he/she was counted only once for that SOC. If a patient had more than 1

TESAE for a particular Preferred Term, he/she was counted only once for that Preferred Term. Patient

percentages were based on the total number of patients in the Safety Set in the particular treatment group or

overall.

Abbreviations: PY = patient-years; SAE = serious adverse event; SOC = System Organ Class;

TESAE = treatment-emergent serious adverse event.


4.3.3.2.2 日本人集団エクリズマブ群では 6 例（66.7%）の日本人被験者及びプラセボ群では 3 例（60.0%）の日本人

被験者で試験期間中 1 件以上の TESAE が発現した（Table 1-24）。TESAE の発現率は、エクリズ

マブ群で69.4件/100 PY、プラセボ群で70.5件/100 PYであった。全体で最も頻度の高かったTESAEは NMOSD であった（エクリズマブ群で 18.9 件/100 PY、プラセボ群で 47.0 件/100 PY）。MedDRA SOC 及び基本語別の TESAE の要約を ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.2.2.1.3.j に示す。TESAE が 1件以上発現した日本人被験者の叙述を Section 6 示す。治験薬投与中に発現した SAE を被験者別

に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.3.3.j に示す。

4.3.4 その他の重要な有害事象 4.3.4.1 注目すべき有害事象 4.3.4.1.1 全体集団

治験薬投与中に発現した AESI を ECU-NMO-301 CSR Section 9.5.1.2.1.2 で定義し、事象別、基


62 / 344

本語別、安全性解析対象集団の投与群別にTable 1-29に要約した。エクリズマブ群では 21例（21.9%）

で AESI が 1 件以上発現し、16.8 件/100 PY であった。プラセボ群では 10 例（21.3%）で AESI が1 件以上発現し、24.5 件/100 PY であった。試験期間中に髄膜炎菌感染症の報告はなかった。その

他の重篤な感染症の発現率はプラセボ群（15.1 件/100 PY）よりもエクリズマブ群（8.1 件/100 PY）

で低かった。 Table 1-29: 事象別、基本語別及び投与群別の治験薬投与中に発現した注目すべき有害事象

– 安全性解析対象集団

Type of Event

Preferred Term

Placebo (N = 47)

PY = 53.1

Eculizumab (N = 96)

PY = 172.8

Total (N = 143)

PY = 226.0

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events and patients with

events 13 24.5 10 (21.3) 29 16.8 21 (21.9) 42 18.6 31 (21.7)

髄膜炎菌感染 0 0 0 0 0 0 0 0 0

アスペルギルス感染 0 0 0 0 0 0 0 0 0

重篤な皮膚有害反応 0 0 0 0 0 0 0 0 0

他の重篤な感染症 8 15.1 6 (12.8) 14 8.1 11 (11.5) 22 9.7 17 (11.9)

肺炎 2 3.8 1 (2.1) 3 1.7 3 (3.1) 5 2.2 4 (2.8)

気管支炎 1 1.9 1 (2.1) 1 0.6 1 (1.0) 2 0.9 2 (1.4)

蜂巣炎 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)

インフルエンザ 1 1.9 1 (2.1) 1 0.6 1 (1.0) 2 0.9 2 (1.4)

尿路感染 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)

虫垂炎 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

バルトリン腺膿瘍 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

胆嚢蓄膿 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

ウイルス性胃腸炎 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

帯状疱疹 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

感染性胸水 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

肺炎球菌感染 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

腎膿瘍 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

ウイルス性上気道感染 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

敗血症 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)

敗血症 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)


63 / 344

Table 1-29: 事象別、基本語別及び投与群別の治験薬投与中に発現した注目すべき有害事象 – 安全性解析対象集団（続き）

Type of Event

Preferred Term

Placebo (N = 47)

PY = 53.1

Eculizumab (N = 96)

PY = 172.8

Total (N = 143)

PY = 226.0

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Events,

n

Rate

per

100

PY

Patients,

n (%)

Infusion reactions 2 3.8 2 (4.3) 6 3.5 6 (6.3) 8 3.5 8 (5.6)

注射部位発疹 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

注射に伴う反応 0 0 0 2 1.2 2 (2.1) 2 0.9 2 (1.4)

アレルギー性皮膚炎 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

接触皮膚炎 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

発疹 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

紅斑性皮疹 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

斑状丘疹状皮疹 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

心臓障害 1 1.9 1 (2.1) 3 1.7 3 (3.1) 4 1.8 4 (2.8)

不整脈 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

心房細動 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

うっ血性心不全 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

心筋虚血 1 1.9 1 (2.1) 0 0 0 1 0.4 1 (0.7)

血管浮腫 2 3.8 2 (4.3) 4 2.3 3 (3.1) 6 2.7 5 (3.5)

眼球浮腫 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

眼瞼浮腫 0 0 0 1 0.6 1 (1.0) 1 0.4 1 (0.7)

蕁麻疹 2 3.8 2 (4.3) 2 1.2 1 (1.0) 4 1.8 3 (2.1)

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the first dose date in the study. If a patient had more than

1 TEAE for a particular Preferred Term, he/she is counted only once for that Preferred Term. Patient

percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the particular treatment group or

overall.

Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event.


治験薬投与中に発現した SOC 及び基本語別の AESI を、因果関係評価別［すなわち、治験薬と

の因果関係が否定できない（Related）又は因果関係が否定された（Not related）］及び安全性解析

対象集団の投与群別に ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.4.2.3 に示す。エクリズマブ群の 14 例

（14.6%）及びプラセボ群の 9 例（19.1%）で治験薬投与中に AESI が発現した。概して、治験薬

投与中に発現した AESI は時間経過とともに減少した（ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.2.16.3）。エクリズマブ群で、その他の重篤な感染症の発現率は最初の投与 6 ヵ月間で高く、次いでやや低

下が見られ、その後時間経過とともに安定した。

4.3.4.1.2 日本人集団全体として、全体集団と比較して、日本人集団の治験薬投与中に発現した AESI に顕著な差は


64 / 344

認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.2.14.3.j）。日本人被験者で治験薬投与中に発現した AESI を、因果関係評価別［すなわち、治験薬との因

果関係が否定できない（Related）又は因果関係が否定された（Not related）］及び 6 ヵ月の試験期

間別にそれぞれ ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.1.4.2.3.j 及び Table 14.3.1.2.16.3.j に要約した。治験

薬投与中に発現した AESI を被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.4.3.j に示す。

4.3.4.2 試験の中止に至った有害事象試験及び／又は治験薬投与の中止に至った治験薬投与中に発現した AE を、安全性解析対象集

団の投与群別に ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.2.5.1.3 に要約し、また被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.7.6.3 に示した。プラセボ群の合計 2 例（4.3%）が 1 件以上の TEAE 発現のため

治験薬投与を中止した（非日本人の 1 例は肺炎のため、日本人の 1 例は腎前性腎不全及び汎血球

減少症のため）。エクリズマブ群では、TEAE のため治験薬投与を中止した被験者はなかった。

TEAE 発現のため治験薬投与を中止した被験者を以下に叙述した。・被験者番号、6 歳の白人女性患者で、ECU-NMO-301 試験に登録、プラセボ群にラ

ンダム割付けされた。20 年月日にプラセボが初回投与された。20 年月日（Study Day 95）、被験者に呼吸障害（医師記載名：気道疾患の悪化）の SAE が発現し、このため治

験薬投与は中断された。本事象は 20 年月日（Study Day 113）に回復と判定された。

治験担当医師により、本事象は治験薬と関連あるかもしれないと判定された。その後、20年月日（Study Day 118）、肺炎球菌感染が発現し、このため治験薬投与は同様に中断さ

れた。本事象は初回投与日から5ヵ月後*に回復と判定された。治験担当医師により、本事象は治験薬と

おそらく関連ありと判定された。初回投与日から6ヵ月後*にも、肺炎が発現し、このため治験薬投与は中

止された。治験担当医師により、本事象は治験薬とおそらく関連ありと判定された。治験薬

投与中止後、肺塞栓症（医師記載名：両側性肺塞栓症）が初回投与日から6ヵ月後*、膵炎が 20 年月

日（Study Day 161）、肺炎（医師記載名：気管支肺炎）及び心筋虚血（医師記載名：虚血性

心疾患）が初回投与日から8ヵ月後*にそれぞれ発現した。膵炎の事象は 20 年月日（Study Day 202）、回復と判定された。しかし、肺炎、肺塞栓症及び心筋虚血の事象はいずれも試験終了時点で

継続していた。治験担当医師により、肺塞栓症は治験薬（プラセボ）と関連あるかもしれな

い、膵炎はおそらく関連なし、肺炎は関連あるかもしれない、心筋虚血はおそらく関連なし

と判定された。 Study Day 231* 、被験者は試験を中止し、その後、 Study Day 248* に死

亡したことが報告された。死亡の最終的な原因は肺炎で、二次的には心筋虚血によるものと

診断された。剖検されたかどうかは不明である。治験担当医師は、感染症再発及びその後の

肺塞栓症が被験者の呼吸機能障害を持続させ、これが死亡につながった可能性があることを

報告している。治験担当医師は、肺炎の事象を治験薬（プラセボ）と関連あるかもしれない、

心筋虚血の事象を治験薬（プラセボ）とおそらく関連なしと判定した。被験者の試験前の病

態で、既治療の肺癌、肺気腫、最近の肺塞栓症及び膵炎も同様に考えられる要因であること

が報告された。・被験者番号、5 歳のアジア人（日本人）女性患者で、ECU-NMO-301 試験に登録、

プラセボ群にランダム割付けされた。20 年月日にプラセボが初回投与された。20年月日（Study Day 369）、被験者に腎前性腎不全の AE 及び汎血球減少症の SAE が発現

した。両有害事象のため、治験薬投与を中止した。腎前性腎不全は 20 年月日（Study Day 375）に、汎血球減少症は Study Day 421* に回復と判定された。 Study Day 421* 、

被験者は汎血球減少症のため試験を中止した。治験担当医師により、腎前性腎不全の事象は

*：新薬承認情報提供時に、初回投与日の年から起算した年表示に置き換えた


65 / 344

治験薬（プラセボ）とおそらく関連なし、汎血球減少症の事象は治験薬（プラセボ）と関連

あるかもしれないと判定された。

4.4 臨床検査値の評価以下に示す臨床検査値の評価は全体集団についてのものである。日本人集団について、追加の

図表及び一覧は作成しなかった。

4.4.1 血液学的検査全体集団で、いずれの血液学的パラメーターにも経時的変化は認められず、エクリズマブ群と

プラセボ群の間で差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Section 12.4）。正常値の上限又は下

限に近い平均値は概してベースラインから変化せず、これはいずれの投与群でも認められた。

4.4.2 血液生化学検査全体集団で、いずれの血液生化学的パラメーターにも経時的変化は認められず、エクリズマブ

群とプラセボ群の間で差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Section 12.4）。正常値の上限又

は下限に近い平均値は概してベースラインから変化せず、これはいずれの投与群でも認められた。

4.4.3 尿検査全体集団で、合計で 14 例（エクリズマブ群が 11 例、プラセボ群が 3 例）に尿検査の結果に関

連する TEAE が発現した（ECU-NMO-301 CSR Section 12.4）。これらの TEAE は治験薬投与の変更

は必要とせず、ほとんどが回復した。尿検査の異常で TESAE として記録されたのは、被験者番

号（エクリズマブ群）の血尿の事象であった。 4.4.3.1 妊娠検査の結果

全体集団で、試験期間中に 1 例の妊娠及び 1 例の被験者パートナーの妊娠が報告された。・被験者番号、3 歳のアジア人女性患者で、ECU-NMO-301 試験に登録、エクリズマ

ブ群にランダム割付けされた。20 年月日にエクリズマブが初回投与された。20 年

月日（Study Day 491）、治験実施施設（中央検査測定機関ではない）での妊娠尿検査及び

血中ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン検査の結果により被験者が妊娠していることが判明した。

治験薬（妊娠時点では投与は盲検化されており、非盲検化されなかった）の投与を一時中断

した。Week 70 の投与は実施しなかった。

・被験者番号、3 歳の黒人又はアフリカ系アメリカ人男性患者で、ECU-NMO-301 試

験に登録、エクリズマブ群にランダム割付けされた。20 年月日にエクリズマブが初

回投与された。20 年月日（Study Day 423）、被験者のパートナーが妊娠したことが報

告された：

4.5 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目全体集団では、バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目で、エクリズ

マブ群とプラセボ群の間で差は認められなかった（ECU-NMO-301 CSR Section 12.5）。



66 / 344

4.6 免疫原性検査の結果全体集団では、合計 2 例（2.1%）のエクリズマブ群の被験者がベースライン後の来院時に ADA

陽性を示した。2 例中 1 例は日本人で、Week 120 のベースライン後の 1 回の来院時にのみ ADA陽性を示した（ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.5.3.1.3.j 及び Table 14.3.5.3.2.3）。抗薬物抗体（ADA）

陽性の結果は一過性と考えられ、その後の来院では陽性の抗体価は認められず、当該被験者では

ADA 陽性の影響を示唆する臨床的な所見は認められなかった。プラセボが投与された被験者では

ADA 陽性の結果は認められなかった。 ADA 値の一覧を日本人及び非日本人被験者別に ECU-NMO-301 CSR Listing 16.2.8.1.4.3.j に示

す。


67 / 344

5 結論本試験に組入れられた被験者は NMOSD の患者集団を代表するものである。被験者は平均して

30 歳代中頃に初発臨床症状を呈しており、約 90%が女性であった。被験者には本試験の登録前の

24 ヵ月間に年間平均 2 回の再発経験があり、大部分が試験前のこれら 1 回以上の再発時に IST を

受けるか免疫調整剤を使用していた。被験者の 93.0%が過去に支持療法として IST を使用し、

76.2%がベースラインで支持療法として IST を継続しているにも関わらず、被験者の障害度はベ

ースラインで中等度から重度を示していた。とりわけ、ベースラインで約 2/3 の被験者が視力、

歩行能力、膀胱直腸機能の障害、及び／又は NMOSD に伴う日常活動若しくはライフスタイル全

般で制限があることから、将来の再発を予防し、残された機能を維持することが当該患者集団に

とってのアンメットニーズであることが強調される。本試験で、エクリズマブを投与された被験者ではプラセボに比べて統計学的に有意、かつ臨床

的に意味のある再発リスクの低下（94.2%）が認められ、この抑制効果は、NMOSD 患者での再発

関連障害の蓄積を抑制する上で最重要と考えられた。これに加えて、独立評価委員会により判定

された治験中の ARR はエクリズマブが投与された被験者ではプラセボが投与された被験者に比

べ 95.5%の低下を示した。エクリズマブ投与の効果は、地理的条件、ベースラインでの IST 使用

の有無（ベースラインで IST を使用していない被験者を含む）、ランダム割付けの層別化変数、年

齢群、性別及び人種に関係なく認められた。再発の重症度評価において、13 例（65.0%）のプラ

セボ投与被験者で、独立評価委員会により判定された重大な治験中再発が報告された。これに対

して、エクリズマブ投与被験者では 1 例（33.3%）で、独立評価委員会により判定された重大な

治験中再発が報告された。再発に関連した入院の年間頻度、並びにメチルプレドニゾロン静注療

法及び単純血漿交換療法による急性期治療の頻度は、エクリズマブ投与被験者でプラセボ投与被

験者と比べて低かった。全体として、他の副次評価項目（EOS での EDSS、mRS、HAI、EQ-5D VAS 及び EQ-5D Index

スコアのベースラインからの変化量）の結果でも、エクリズマブ群の方がプラセボ群より一貫し

て優れた効果を示した。両投与群でベースラインからの変化量の中央値は 0 であったが、障害度

及びクオリティオブライフスコアのベースラインからの変化量の分布から、エクリズマブ群の方

がより改善する傾向にあること、逆にプラセボ群ではより悪化する傾向にあることが示された。エクリズマブに対する忍容性は良好であり、安全性の結果はエクリズマブで現在承認されてい

る適応症での安全性プロファイルと一致していた。TEAE の発現は両投与群で類似していたが、

プラセボ群で報告された 100 PY あたりの事象発生率の方がより高かった。TESAE の発生件数及

びその割合はエクリズマブ群に比べプラセボ群でより高く、その差は大部分がプラセボ群におけ

る NMOSD の再発の増加によるものであった。感染症の発現率は投与群間で類似していたが、重

篤な感染症の発現率はエクリズマブ群に比べプラセボ群で高かった。髄膜炎菌感染の報告はなか

った。エクリズマブが投与された被験者中 1 例で、感染性胸水による死亡が認められた。2 例（い

ずれもプラセボ群）では 1 件以上の TEAE のため、試験を中止した。本試験において、統計学的に有意、かつ臨床的に意味のある再発リスクの低下が認められ、再

発リスクと深刻な病的状態が持続する NMOSD 患者の治療にエクリズマブの使用が有効であると

の確固たるエビデンスが示された。本試験の結果により、NMOSD 患者の再発予防にエクリズマ

ブが有効であること、安全性プロファイルは既に承認されている適応症で確立されているものに

一致することが明確に示された。全体として、日本人集団で認められた結果は、日本人集団と全体集団との間でエクリズマブの


68 / 344

有効性と安全性に差があることを支持するエビデンスを示すものではなかった。


69 / 344

6 死亡、その他の重篤な有害事象、及び他の重要な有害事象の叙述被験者番号投与群事象 Narrative Criteria Met

Patient

エクリズマブ結膜出血

☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止

☐ 注目すべき AE ☐ 妊娠

Patient

エクリズマブ発疹

☐ 死亡 ☐ SAE ☐ AE による中止

☒ 注目すべき AE ☐ 妊娠

Patient

プラセボ腺癌



Patient

エクリズマブ

尿路感染 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


発熱 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


白血球増加症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


蜂巣炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

エクリズマブ

上腹部痛 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


急性胆嚢炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


胆嚢蓄膿 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ接触皮膚炎



Patient

エクリズマブ注入に伴う反応



Patient

プラセボ

ウイルス性上気道感

染



Patient

プラセボ

傾眠 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


錯感覚 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


腹痛 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


回転性めまい ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


パニック発作 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



70 / 344

被験者番号投与群事象 Narrative Criteria Met

Patient

プラセボ

視神経脊髄炎スペク

トラム障害



Patient

プラセボ

気管支炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



トラム障害



Patient

エクリズマブ

不整脈 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ AE による中止


アレルギー性皮膚炎 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ


トラム障害




トラム障害



Patient

エクリズマブ妊娠


☐ 注目すべき AE ☒ 妊娠

Patient

エクリズマブ

上腸間膜動脈症候群 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



トラム障害



Patient

エクリズマブ

疼痛 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


背部痛 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ斑状丘疹状皮疹



Patient

エクリズマブ恥骨骨折



Patient

エクリズマブ四肢痛



Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

プラセボ

ウイルス性胃腸炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


血小板減少症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ


トラム障害




71 / 344


Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

エクリズマブ


トラム障害



Patient

エクリズマブ

尿閉 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


血尿 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

エクリズマブ

敗血症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


腎膿瘍 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



トラム障害



Patient

エクリズマブ心房細動



Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

エクリズマブ転倒



Patient

プラセボ

急性胆嚢炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


帯状疱疹 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ横断性脊髄炎



Patient

エクリズマブ


トラム障害



Patient

エクリズマブ静脈カテーテル留置



Patient

エクリズマブ眼瞼浮腫



Patient

プラセボ

胸膜炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



トラム障害



Patient

プラセボ


トラム障害




72 / 344


Patient

エクリズマブ呼吸困難



Patient

エクリズマブ咳嗽



Patient

プラセボ

呼吸障害 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


肺炎球菌感染 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


肺炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


肺塞栓症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


膵炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止




心筋虚血 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

エクリズマブ


トラム障害



Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

エクリズマブ紅斑性皮疹



Patient

プラセボ肋骨骨折



Patient

プラセボ


トラム障害



蕁麻疹 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ AE による中止



73 / 344


Patient

エクリズマブ

頚椎骨折 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


股関節部骨折 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


注入に伴う反応 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

エクリズマブ

蜂巣炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


白内障 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

エクリズマブ肺炎



Patient

プラセボ

失神 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


起立性低血圧 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


起立性低血圧 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


錯乱状態 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


インフルエンザ ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


Patient

エクリズマブ挫傷



Patient

エクリズマブ


トラム障害



Patient

プラセボ

汎血球減少症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☒ 治験薬投与中止


腎前性腎不全 ☐ 死亡 ☐ SAE ☒治験薬投与中止

☐注目すべき AE ☐ 妊娠


74 / 344


Patient

エクリズマブ

うっ血性心不全 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止




感染性胸水 ☒ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


呼吸不全 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


敗血症 ☐ 死亡☒ SAE ☐ AE による中止


労作性呼吸困難 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


パートナーの妊娠 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ AE による中止

☐ 注目すべき AE ☒ 妊娠

Patient

エクリズマブバルトリン腺膿瘍



Patient

エクリズマブ眼球浮腫



Patient

エクリズマブ





Patient

エクリズマブ


トラム障害



Patient

エクリズマブ虫垂炎



Patient

エクリズマブ尿路感染



Patient

エクリズマブ

インフルエンザ ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


悪心 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


嘔吐 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


静脈閉塞 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



75 / 344


Patient

プラセボ


トラム障害



筋力低下 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



トラム障害



Patient

エクリズマブ

視力障害 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


臍ヘルニア ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


視力障害 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止


注射部位発疹 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ AE による中止


Patient

プラセボ


トラム障害



Patient

プラセボ蕁麻疹



Patient

エクリズマブ



気管支炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ AE による中止



76 / 344

2.7.6.2 ECU-NMO-302 試験試験の標題再発性視神経脊髄炎（NMO）患者に対するエクリズマブの安全性と有効性を

評価するための第 III 相、非盲検、ECU-NMO-301 継続試験

治験総括報告書

（CSR）モジュール番

号

Module 5.3.5.2

治験調整医師 Sean Pittock, M.D.

治験責任医師及び治

験実施施設

本中間解析データカットオフ日（20 年月日）時点では、15 ヵ国（ア

ルゼンチン、クロアチア、チェコ共和国、デンマーク、ドイツ、香港、イタ

リア、日本、大韓民国、ロシア、スペイン、タイ、トルコ、英国及び米国）

の 33 施設で患者が登録された。審議を依頼した全ての IEC 又は IRB の一覧

を ECU-NMO-302 CSR Appendix 16.1.3 に示す。治験担当医師及び主要な治験

担当者と所属の一覧は ECU-NMO-302 CSR Appendix 16.1.4 に示す。

試験期間最初の被験者の治験登録日：20 年月日

解析データカットオフ日：20 年月日

開発相第 III 相

目的主要目的：

視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）患者を対象にエクリズマブ（ソリ

リス®）の長期的な安全性について評価する。

副次目的：

• NMOSD 患者を対象に年間再発率（ARR）を基にしたエクリズマブの

長期的な有効性について評価する。

• 下記の追加的な有効性評価スケールを用いてエクリズマブの長期的

な有効性を評価する。

− 身体機能障害

− クオリティオブライフ（QoL）

− 神経学的機能

• NMOSD 患者を対象にエクリズマブの薬物動態（PK）及び薬力学（PD）

を評価する。

試験方法 ECU-NMO-302 試験は ECU-NMO-301 試験からの非盲検継続試験であり、現

在継続中である。二重盲検、ランダム化、プラセボ対照である ECU-NMO-301

試験を終了した全ての患者が ECU-NMO-302 試験に参加する資格を得た。本

継続試験の最初の手順を実施する前に、同意説明文書（ICF）への署名を必要

とした。

ECU-NMO-301 試験を終了した患者は、最終治験薬投与から 2 週間（14 ± 2 日）

以内に ECU-NMO-302 試験の初回来院を行った。ECU-NMO-301 試験で盲検


77 / 344

解除された患者は、ECU-NMO-302 試験への登録に不適格とした。

ECU-NMO-302 試験は、盲検下導入期間（ECU-NMO-301 試験の盲検性を維持

する）及びそれに続く非盲検維持期間の 2 部構成であった。

被験者数（計画時及び

解析時）

全体集団

計画時：ECU-NMO-302 試験は、ECU-NMO-301 試験からの非盲検継続試験で

ある。被験者数／検出力計算は行わなかった。

解析時：データカットオフ日（20 年月日）時点では、治験担当医師

により治験中再発と判定された 43 例が ECU-NMO-301 試験を終了し、そのう

ち 39 例が ECU-NMO-302 試験に登録した。

日本人集団

解析時：5 例

診断及び主要な組入

れ基準

選択基準

以下の全ての選択基準を満たす患者を本試験に適格とした。

1. ECU-NMO-301 試験を終了している者、すなわち、ECU-NMO-301 試

験における Week 6 の再発評価のための追跡調査来院又は治験終了来

院のいずれかが終了している者

2. 同意取得済みの者

3. 試験期間中、治験実施計画書の要件を遵守する意思があり、かつ実行

できる者

4. 妊娠の可能性がある女性に関しては妊娠検査*（血清中ヒト絨毛性性

腺刺激ホルモン）の結果が陰性の者。全ての被験者は治験中及び治験

薬投与中止後最長 5 ヵ月間にわたり、有効で信頼性の高い、医学的に

確立した避妊法を実行しなければならない。

* 最初の血清妊娠検査は、治験薬初回投与前の Day 1 に実施した。妊娠の可

能性がある女性は本試験へ移行前に、ECU-NMO-301 試験の治験終了来院

時にも妊娠検査を実施した。

除外基準

以下の除外基準のいずれかに該当した患者は、本試験から除外した。

1. 治験薬との因果関係が否定できない有害事象（AE）により

ECU-NMO-301 試験を中止した者

2. 妊娠中、授乳期間中又は ECU-NMO-302 試験期間中に妊娠を計画して

いる女性

3. 患者の病態又は状況が、治験参加を妨げる、患者のリスクをさらに高

める、又は患者評価の交絡因子となる可能性があると治験担当医師が

判断した者

被験者の治療又は評

価の中止

被験者は随時同意を撤回することができる。スクリーニング手順を実施する

前に、被験者に治験参加の意思があることを確認するため最大限の努力が払


78 / 344

われている。治験スタッフは、被験者の治験中止について、可及的速やかに

アレクシオン社及び各治験実施施設を担当するモニターに知らせる。被験者

の中止理由は、原資料及び eCRF に記録しなければならない。

被験薬、用量及び投与

方法、ロット番号

エクリズマブの各バイアルは、滅菌された無色澄明な溶液であり、1 バイア

ル中に 10 mg/mL のエクリズマブを 30 mL 含有する。

盲検下導入期間：4 週間の盲検下導入期間中、いずれの投与群の被験者に対

してもプラセボを投与し、ECU-NMO-301 試験の盲検性を維持しながら、プ

ラセボからエクリズマブに移行する被験者の適切な導入期間を設けた。治験

薬は以下の投与スケジュールに従って盲検下導入期間中、週 1 回 4 週間にわ

たって投与した。

ECU-NMO-301

試験群

ECU-NMO-302

試験群

投与量 Visit

エクリズマブ

群

エクリズマブ

／エクリズマ

ブ群

4 バイアル（エクリズマブ

1200 mg）

1, 3

4 バイアル（プラセボ） 2, 4

プラセボ群プラセボ／エ

クリズマブ群

4 バイアル［エクリズマブ 3

バイアル（900 mg）+プラセ

ボ 1 バイアル］

1, 2, 3, 4

非盲検維持期間：全被験者に対して、Visit 5 から治験終了時まで、エクリズ

マブ（1200 mg）を 2 週間に 1 回（14 ± 2 日間隔）静脈内（IV）投与した。

追加投与：治験担当医師により治験中再発と判定された被験者に対して血漿

浄化療法又は単純血漿交換療法（PE）を実施する場合は、各血漿浄化療法／

PE 後、可能な限り 1～2 時間以内に治験薬 2 バイアル（エクリズマブ 600 mg

又は当量のプラセボ）を追加投与した。規定の治験薬投与日に血漿浄化療法

／PE を実施する場合は、各血漿浄化療法／PE 終了後 1～2 時間以内に規定の

バイアル数を投与した。追加投与後は、治験実施計画書で規定された投与方

法に従い、治験終了まで治験薬投与を継続した。


、、、、、

、、、、、

、、、、、

、、

投与期間本試験は、中間 CSR 作成時点で継続中である。本試験の最長投与期間は、治

験薬が NMOSD 患者への治療薬として承認され使用可能となる時（各国の規

制に準ずる）まで、又は最初の被験者が登録された時点から最長 5.5 年後の

うち、いずれか早い時期までである。個々の被験者に対する投与期間は、被

験者の治験登録時期により異なる。本中間解析データカットオフ日（20 年

月日）時点の投与期間の中央値（min、max）は、80 週（1.0 週、176.6


79 / 344

週）であり、39 例のうち 33 例が 6 ヵ月以上投与を受けた。

対照薬、用量及び投与

方法、ロット番号

プラセボのバイアルは、エクリズマブ含有バイアルと同一の緩衝液成分を含

むが活性成分を含まない溶液である。プラセボは上記の投与スケジュールに

従って被験者に投与された。

ロット番号：、、、、

、、、、

評価項目有効性：

本中間解析における有効性解析は、主要評価項目及び副次評価項目に限定さ

れた。三次評価項目についての解析は行わなかった。

主要評価項目

• 治験薬投与期間を通して治験担当医師により判定された全ての治験中再

発に基づく ARR

副次評価項目

以下のスコアのベースラインからの変化量：

• Expanded Disability Status Scale（EDSS）

• Modified Rankin Scale（mRS）

• ECU-NMO-301 試験のベースライン時に歩行機能異常が認められた被験者

の Hauser Ambulation Index（HAI）

• European Quality of Life Health 5-dimension questionnaire（EQ-5D）

• ECU-NMO-301 試験のベースライン時に視覚機能異常が認められた被験者

の Visual Kurtzke Functional System（KFS）

安全性：

• エクリズマブの安全性及び忍容性をプラセボと比較する

薬物動態、薬力学及びバイオマーカー：

PK/PD、免疫原性（抗薬物抗体より測定）及びバイオマーカーのデータは本

中間解析に含めなかった。

統計学的手法継続試験の最大の解析対象集団（FAS）：継続試験 FAS には、ECU-NMO-302

試験でエクリズマブ投与を 1 回以上受けた全被験者が含まれた。

ECU-NMO-301 試験でランダム割付けされ、ECU-NMO-302 試験でエクリズマ

ブを投与された被験者を投与群別に要約表に示した。

継続試験の安全性解析対象集団：継続試験の安全性解析対象集団は、

ECU-NMO-302 試験でエクリズマブ投与を 1 回以上受けた全被験者が含まれ

た。ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験の両試験において被験者が

実際に投与を受けた投与群別に要約表に示した。

有効性の解析：

有効性の解析には、継続試験 FAS を用いた。有効性の主要評価項目は、過去


80 / 344

の ARR（ECU-NMO-301 試験の 24 ヵ月前）に対する、治験担当医師により判

定された治験中の ARR の変化量であった。ARR の変化量は、α＝0.05 で両側

Wilcoxon 符号順位検定を用いて評価した。ARR の 95%信頼区間（CI）及び平

均変化量も示した。ARR 変化量及び Wilcoxon 符号順位検定結果の記述統計

量は、試験全体での過去の ARR からの変化量と、ECU-NMO-301 試験での投

与群別の変化量を示した。感度分析として、被験者ごとの過去の ARR に対す

る独立評価委員会により判定された治験中の ARR の変化量も解析した。

独立評価委員会及び治験担当医師により判定された治験中再発の被験者数及

び割合を、認められた再発数（0、1、2、3）別、試験別、及び被験者の ARR

別に要約した。治験担当医師及び独立評価委員会により判定された初回の治

験中再発までの期間を要約し、Kaplan-Meier survival estimate を示した。

副次評価項目については、ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験のベ

ースラインのデータを用いて要約した。ベースラインから各試験の来院まで

の変化量は、95% CI を示した。

日本人集団

日本固有の統計解析計画書（ECU-NMO-302 CSR Appendix 16.1.9 Japan SAP）

に従って解析した。日本人集団と非日本人集団を比較するため、日本の治験

実施施設で ECU-NMO-302 試験に登録された日本人を日本人被験者と定義し

た。それ以外の被験者は、全て非日本人とした。

治験担当医師により判定された治験中再発及び独立評価委員会により判定さ

れた治験中再発を同様に要約し、次に独立評価委員会及び治験担当医師のそ

れぞれに判定された初回の治験中再発までの期間を要約した。同様に、治験

担当医師及び独立評価委員会のそれぞれに判定された初回の治験中再発まで

の期間と再発評価及び ARR の一覧表を日本人被験者及び非日本人被験者で

示した。

ECU-NMO-302 試験のその他の副次評価項目については、継続試験 FAS を用

いて、EDSS、mRS、HAI、EQ-5D Visual Analogue Scale（EQ-5D VAS）、及び

EQ-5D 指標（EQ-5D Index）の実際のスコア及び ECU-NMO-302 試験と

ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変化量を日本人被験者、非日本人

被験者、及び全被験者（すなわち、日本人と非日本人の合計被験者）で投与

群ごとに要約した。これらの副次評価項目の一覧表は、日本人被験者及び非

日本人被験者ごとに作成した。ECU-NMO-301 試験でベースライン時に視覚

機能異常が認められた被験者における KFS については、部分集団が過度に小

さくなることを考慮し、日本人被験者と非日本人被験者を区別せずに要約し

た。

安全性の解析：

安全性の解析には、継続試験の安全性解析対象集団を用いた。正式な仮説検

定は計画しなかった。AE は、ICH 国際医薬用語集（MedDRA）バージョン

21.0 を用いた器官別大分類（SOC）及び基本語、投与群、発現件数、発現率、


81 / 344

重篤度、重症度、及び治験薬との因果関係別に示した。バイタルサイン、ECG

パラメーター、臨床検査結果（血液生化学検査及び血液学的検査）及び

Columbia-Suicide Severity Rating Scale（C-SSRS）のベースラインからの変化量

は、投与群別に示した。

日本人集団

全ての安全性解析（曝露量及び AE）は、継続試験の安全性解析対象集団を用

いて、日本人被験者、非日本人被験者及び全被験者別に投与群ごとに行った。

日本人の場合、日本での治験薬投与中に発現した有害事象（TEAE）及び治験

薬投与中に発現した重篤な有害事象（TESAE）を、因果関係評価別（おそら

く関連なし、関連あるかもしれない、おそらく関連あり、又は関連あり）に

報告した。日本での治験薬との因果関係が否定された（not related）TEAE 及

び TESAE は、「関連なし」の評価で報告した。


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1 被験者 1.1 被験者の内訳 1.1.1 全体集団

本中間解析データカットオフ日時点では、ECU-NMO-301 試験で治験担当医師により治験中再

発と判定された 39 例が ECU-NMO-302 試験に登録し、治験薬の投与を受けた（ECU-NMO-301 試

験ではプラセボ／エクリズマブ群の 25 例がプラセボを、エクリズマブ／エクリズマブ群の 14 例

がエクリズマブを投与されていた）（Table 2-1 及び Figure 2-1）。

Table 2-1: 被験者の内訳 ‐ ECU-NMO-301 試験から登録された全被験者

Status Placebo/Eculizumab (N = 25) n (%)

Eculizumab/Eculizumab (N = 14) n (%)

Total (N = 39) n (%)

Treated patients 25 (100.0) 14 (100.0) 39 (100.0)

Discontinued 4 (16.0) 2 (14.3) 6 (15.4)

Physician decision 1 (4.0) 1 (7.1) 2 (5.1)

Withdrawal by patient 3 (12.0) 0 3 (7.7)

Othera 0 1 (7.1) 1 (2.6)

Ongoing 21 (84.0) 12 (85.7) 33 (84.6)

Note: Percentages are based on the number of enrolled patients in each treatment column. a The patient wanted to be treated for NMOSD in another hospital. Abbreviation: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.1.5


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Figure 2-1: ECU-NMO-302 試験の被験者の内訳

a The patient wanted to be treated for NMOSD in another hospital. The Study ECU-NMO-301 treatment allocation was placebo for patients in the placebo/eculizumab group and eculizumab for patients in the eculizumab/eculizumab group. This first interim analysis of Study ECU-NMO-302 is to support regulatory submissions for eculizumab in the treatment of patients with NMOSD. Analyses are based on a clinical database cutoff date of 20 and are limited to those patients who had completed Study ECU-NMO-301 having experienced an On-trial Relapse as determined by the Treating Physician; subsequent interim analyses will include all enrolled patients, including those patients who did not experience an On-trial Relapse in Study ECU-NMO-301. Abbreviation: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.1.5, Table 14.1.24.5

データカットオフ日時点で、合計 33 例が ECU-NMO-302 試験継続中であり、6 例が中止した

（Table 2-2）。治験薬投与中に発現した有害事象（TEAE）による中止例はなかった。

Treated patients from Study ECU-NMO-301(N = 39)

Placebo/eculizumab (n = 25) Eculizumab/eculizumab (n = 14)

Allocation in Study ECU-NMO-302

Discontinued the study (n = 4)• Physician decision (n = 1)• Withdrawal by patient (n = 3)Ongoing in the study (n = 21)

Discontinued the study (n = 2)• Physician decision (n = 1)• Othera (n = 1)Ongoing in the study (n = 12)

Extension full analysis set (n = 25)Extension safety set (n = 25)

Study status as of the clinical database cutoff date

Extension full analysis set (n = 14)Extension safety set (n = 14)

First interim analysis


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Table 2-2: ECU-NMO-302 試験中止例

Notes: Study duration = Date of last assessment/discontinuation (or death) – Date of first Study Drug Dose in Study ECU-NMO-302 + 1. Treatment duration = Date of Last Study Drug Dose in Study ECU-NMO-302 – Date of first Study Drug Dose in Study ECU-NMO-302 + 1. Abbreviations: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder Source: ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.4.1.1.3, Listing 16.2.5.1.1.3, Listing 16.2.5.1.5.3

Treatment Group

Patient ID Age (y) at First Dose of Study

Drug/Sex/ Race

Study Duration

(Days)

Treatment Duration

(Days)

Total Number of Infusions

Reason for Early Discontinuation

Comments

Placebo/ Eculizumab

3 /Female/Black or African American

485 429 32 Withdrawal by subject

The patient stated in correspondence with the site that after discussing the matter with family and considering the possibilities, she was dropping out of the study.

3 /Male/Asian 64 7 2 Withdrawal by subject

The patient wanted to receive treatment with traditional Chinese medicine for his NMOSD.

3 /Female/Black or African American

219 155 14 Withdrawal by subject

The patient stated that she decided to withdraw because she wanted to become pregnant.

6 /Female/White 153 139 12 Physician decision -


3 /Female/White 716 560 48 Other The patient wanted to be treated in another hospital.

5 /Female/White 294 228 24 Physician decision -


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1.1.2 日本人集団日本人集団と全体集団を比較するため、日本の治験実施施設で登録された日本人を日本人被験

者と定義した。それ以外の被験者は、全て非日本人被験者とした。本中間解析データカットオフ日（20 年月日）時点では、合計 39 例のうち 5 例が日本人

被験者であった（プラセボ／エクリズマブ群が 3 例、エクリズマブ／エクリズマブ群が 2 例）。デ

ータカットオフ日時点では、試験を終了又は中止した日本人被験者はいなかった（Table 2-3）。日本人被験者及び非日本人被験者の内訳を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.1.1.3.j に示す。

Table 2-3: 被験者の内訳‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

Note: Percentages are based on the number of number of patients in the Extension Safety Set for each treatment column.

a The patient wanted to be treated for NMOSD in another hospital. Abbreviations: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.1.3.j 1.2 治験実施計画書からの逸脱

承認された治験実施計画書からのいかなる逸脱も治験実施計画書からの逸脱とみなした。重大

な逸脱は、被験者の権利、福祉又は安全、及び／又は試験データの完全性に潜在的影響を及ぼす

可能性がある逸脱とした。それ以外は、全て軽微な逸脱とした。

1.2.1 全体集団全体集団の 13 例（33.3%）に、合計 31 件の治験実施計画書からの重大な逸脱が認められた。

全体の 10%を超える被験者に認められた重大な逸脱は、試験実施手順／検査に関する逸脱（12.8%）

であった（Table 2-4）。

Statistic

Placebo/Eculizumab Eculizumab /Eculizumab Total







Treated patients 3 (100.0) 25 (100.0) 2 (100.0) 14 (100.0) 5 (100.0) 39 (100.0)

Completed the study 0 0 0 0 0 0

Discontinued 0 4 (16.0) 0 2 (14.3) 0 6 (15.4)

Physician decision 0 1 (4.0) 0 1 (7.1) 0 2 (5.1)

Withdrawal by patient 0 3 (12.0) 0 0 0 3 (7.7)

Othera 0 0 0 1 (7.1) 0 1 (2.6)

Ongoing 3 (100.0) 21 (84.0) 2 (100.0) 12 (85.7) 5 (100.0) 33 (84.6)


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合計 3 例（7.7%）に認められた重大な逸脱は、安全性報告に関するものであり、いずれも治験

実施施設による治験薬投与中に発現した重篤な有害事象（TESAE）の報告が、治験実施計画書で

定めた 24 時間以内に行われなかったことである。プラセボ／エクリズマブ群では被験者番号

の 1 件及び被験者番号の 5 件が、エクリズマブ／エクリズマブ群では被験者番

号の 3 件が、24 時間以内に報告されなかった（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.2.1.1 及

び Listing 16.2.7.1.3）。

1.2.2 日本人集団日本人集団では、プラセボ／エクリズマブ群の 1 例に治験実施計画書からの重大な逸脱（試験

実施手順／検査に関する逸脱）が認められた（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.5.3.j）。日本人被験

者及び非日本人被験者の治験実施計画書からの逸脱に関する詳細を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.2.1.3.j に示す。

1.3 解析データセット有効性の解析は、継続試験最大の解析対象集団（FAS）を用いて行われた。継続試験 FAS は、

ECU-NMO-302 試験中にエクリズマブを 1 回以上投与した全被験者で構成される。ECU-NMO-301試験でランダム割付けされた投与群及び ECU-NMO-302 試験で投与された投与群別に要約表を示

す。安全性の解析は、継続試験の安全性解析対象集団を用いて行われた。継続試験の安全性解析対

象集団は、ECU-NMO-302 試験中にエクリズマブを 1 回以上投与した全被験者で構成される。要

約表を ECU-NMO-301 試験及び ECU-NMO-302 試験の両試験において実際に被験者が受けた投与

群別に示す。 ECU-NMO-302 試験に登録された全 39 例（プラセボ／エクリズマブ群 25 例及びエクリズマブ

／エクリズマブ群 14 例）に治験薬が投与され、継続試験 FAS 及び継続試験の安全性解析対象集

団の両集団に含まれた（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.2.4.5）。全被験者が ECU-NMO-301 試験で

ランダム割付けされた治験薬を投与したため、本報告書における FAS 及び安全性解析対象集団は、

同一である。ECU-NMO-302 試験では、全被験者に治験薬としてエクリズマブが投与された。

Table 2-4: 治験実施計画書からの重大な逸脱‐継続試験の最大の解析対象集団

Type of Deviation Category

Placebo/Eculizumab (N = 25) n (%)


Total (N = 39) n (%)

Any major deviation 7 (28.0) 6 (42.9) 13 (33.3)

Study procedures/tests 3 (12.0) 2 (14.3) 5 (12.8)

Investigational product 2 (8.0) 1 (7.1) 3 (7.7)

Safety reporting 2 (8.0) 1 (7.1) 3 (7.7)

Concomitant medication 1 (4.0) 1 (7.1) 2 (5.1)

Informed consent 0 2 (14.3) 2 (5.1)

Source document 0 2 (14.3) 2 (5.1)

Visit schedule 2 (8.0) 0 2 (5.1)


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1.4 人口統計学的特性及びその他のベースライン特性 1.4.1 人口統計学的特性 1.4.1.1 全体集団

ECU-NMO-302 試験の被験者の大部分（87.2%）は女性であった（Table 2-5）。24 例（61.5%）

が白人、12 例（30.8%）がアジア人、及び 3 例（7.7%）が黒人／アフリカ系アメリカ人であった。約半数（51.3%）の被験者がヨーロッパからの参加で、残りはアジア・太平洋地域（28.2%）及

びアメリカ（20.5%）であった。日本人被験者（日本の治験実施施設で登録した日本人）は、5 例

（12.8%）であった。

1.4.1.2 日本人集団日本人集団及び全体集団の人口統計学的及びベースライン特性を投与群別に Table 2-6 に示す。

Table 2-5: 人口統計学的及びベースライン特性‐継続試験の最大の解析対象集団

Variable Statistic Placebo/Eculizumab (N = 25)


Total (N = 39)

Age at first dose in Study ECU-NMO-302 (years)

Mean (SD) 43.0 (12.31) 49.9 (11.43) 45.5 (12.32) Median 41.0 49.0 45.0 Min, max 24, 76 25, 64 24, 76

Sex Male n (%) 4 (16.0) 1 (7.1) 5 (12.8) Female n (%) 21 (84.0) 13 (92.9) 34 (87.2)

Ethnicity Hispanic or Latino n (%) 2 (8.0) 3 (21.4) 5 (12.8) Not Hispanic or Latino n (%) 22 (88.0) 11 (78.6) 33 (84.6)

Not Reported n (%) 1 (4.0) 0 1 (2.6) Race

Asian n (%) 8 (32.0) 4 (28.6) 12 (30.8) Black or African American n (%) 3 (12.0) 0 3 (7.7)

White n (%) 14 (56.0) 10 (71.4) 24 (61.5) Japanese Patient

Yes n (%) 3 (12.0) 2 (14.3) 5 (12.8) No n (%) 22 (88.0) 12 (85.7) 34 (87.2)

Regiona Americas n (%) 5 (20.0) 3 (21.4) 8 (20.5) Europe n (%) 13 (52.0) 7 (50.0) 20 (51.3) Asia-Pacific n (%) 7 (28.0) 4 (28.6) 11 (28.2)

Study ECU-NMO-302 Baseline BMI (kg/m2)

Mean (SD) 25.16 (4.831) 24.31 (5.803) 24.85 (5.141) Median 24.11 23.45 23.83 Min, max 17.7, 38.4 14.7, 35.8 14.7, 38.4

a Americas: Argentina, USA; Europe: Czech Republic, Croatia, Denmark, Germany, Great Britain, Italy, Spain, Russia, Turkey; Asia-Pacific: Hong Kong, Japan, Korea, Thailand.

Abbreviations: BMI = body mass index; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.1.1.1


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Table 2-6: 人口統計学的及びベースライン特性‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

Variable Statistic Placebo/Eculizumab Eculizumab/Eculizumab Total




Total Patients (N =14)



Age at First dose in Study ECU-NMO-302 (Years)

Mean (SD) 46.7 (10.69) 43.0 (12.31) 43.5 (26.16) 49.9 (11.43) 45.4 (15.21) 45.5 (12.32) Median 49.0 41.0 43.5 49.0 49.0 45.0 Min, max 35, 56 24, 76 25, 62 25, 64 25, 62 24, 76

Sex Male n (%) 1 (33.3) 4 (16.0) 0 1 (7.1) 1 (20.0) 5 (12.8) Female n (%) 2 (66.7) 21 (84.0) 2 (100.0) 13 (92.9) 4 (80.0) 34 (87.2)

Ethnicity Hispanic or Latino n (%) 0 2 (8.0) 0 3 (21.4) 0 5 (12.8) Not Hispanic or Latino n (%) 3 (100.0) 22 (88.0) 2 (100.0) 11 (78.6) 5 (100.0) 33 (84.6) Not reported n (%) 0 1 (4.0) 0 0 0 1 (2.6)

Race Asian n (%) 3 (100.0) 8 (32.0) 2 (100.0) 4 (28.6) 5 (100.0) 12 (30.8) Black or African American

n (%) 0 3 (12.0) 0 0 0 3 (7.7)

White n (%) 0 14 (56.0) 0 10 (71.4) 0 24 (61.5) Regiona

Americas n (%) 0 5 (20.0) 0 3 (21.4) 0 8 (20.5) Europe n (%) 0 13 (52.0) 0 7 (50.0) 0 20 (51.3) Asia-Pacific n (%) 3 (100.0) 7 (28.0) 2 (100.0) 4 (28.6) 5 (100.0) 11 (28.2)

Weight (kg) Mean (SD) 62.97 (18.191) 68.08 (13.769) 38.95 (3.465) 66.11 (21.270) 53.36 (18.480) 67.37 (16.596) Median 54.00 68.40 38.95 61.00 51.00 65.80 Min, max 51.0, 83.9 50.0, 111.0 36.5, 41.4 36.5, 116.0 36.5, 83.9 36.5, 116.0

Baseline BMI (kg/m2) Mean (SD) 23.83 (4.253) 25.16 (4.831) 16.48 (2.503) 24.31 (5.803) 20.89 (5.175) 24.85 (5.141) Median 21.96 24.11 16.48 23.45 20.82 23.83 Min, max 20.8, 28.7 17.7, 38.4 14.7, 18.3 14.7, 35.8 14.7, 28.7 14.7, 38.4

a Americas: Argentina and United States of America; Europe: Czech Republic, Croatia, Denmark, Germany, Great Britain, Italy, Spain, Russia, and Turkey; Asia Pacific: Australia, Hong Kong, Japan, Korea, Malaysia, Thailand, and Taiwan.

Abbreviations: BMI = body mass index; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.1.1.3.j


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日本人被験者と非日本人被験者の人口統計学的及びベースライン特性の被験者ごとの一覧を

ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.4.1.1.3.j、Listing 16.2.4.1.2.3.j 及び Listing 16.2.4.1.3.3.j に示す。

1.4.2 既往歴 1.4.2.1 全体集団本継続試験の被験者は、先行試験である ECU-NMO-301 試験で、評価の一環として既往歴が収

集された。被験者全体の疾患状態把握のため、その結果を本稿内に示す。最も多く報告された内

科系／外科系の既往歴は便秘（28.2%）であり、次いで不眠症及び閉経（各 23.1%）、尿路感染（20.5%）

であった（Table 2-7）。異なる種類の痛み（疼痛、腹痛、背部痛、骨痛、筋骨格痛、頚部痛、乳房

痛、及び四肢痛）は、1～3 例で報告された（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.3.1.1）。


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1.4.2.2 日本人集団 ECU-NMO-301 試験の治験薬投与開始以前の内科系・外科系の既往歴の被験者ごとの一覧を、

日本人被験者及び非日本人被験者別に ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.4.4.1.3.j に示す。

ECU-NMO-301 試験の治験薬投与開始以前に受けた治療は、被験者ごとに ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.4.5.1.3.j に示す。

Table 2-7: 全被験者の 10%以上に認められた投与群ごとの器官別大分類及び基本語別内科

系・外科系の既往歴‐継続試験の最大の解析対象集団 System Organ Class Preferred Term

Placebo/Eculizumab (N = 25) n (%)


Total (N = 39) n (%)

Patients with at least one medical history

25 (100.0) 14 (100.0) 39 (100.0)

内分泌障害 6 (24.0) 4 (28.6) 10 (25.6)

甲状腺機能低下症 4 (16.0) 1 (7.1) 5 (12.8)

眼障害 8 (32.0) 5 (35.7) 13 (33.3)

片側失明 5 (20.0) 1 (7.1) 6 (15.4)

胃腸障害 15 (60.0) 8 (57.1) 23 (59.0)

便秘 6 (24.0) 5 (35.7) 11 (28.2)

胃食道逆流性疾患 3 (12.0) 1 (7.1) 4 (10.3)

免疫系障害 4 (16.0) 4 (28.6) 8 (20.5)

薬物過敏症 3 (12.0) 2 (14.3) 5 (12.8)

感染症および寄生虫症 17 (68.0) 8 (57.1) 25 (64.1)

帯状疱疹 4 (16.0) 1 (7.1) 5 (12.8)

尿路感染 5 (20.0) 3 (21.4) 8 (20.5)

代謝および栄養障害 4 (16.0) 6 (42.9) 10 (25.6)

高脂血症 1 (4.0) 3 (21.4) 4 (10.3)

筋骨格系および結合組織障害 11 (44.0) 10 (71.4) 21 (53.8)

骨粗鬆症 1 (4.0) 4 (28.6) 5 (12.8)

神経系障害 7 (28.0) 7 (50.0) 14 (35.9)

頭痛 1 (4.0) 3 (21.4) 4 (10.3)

精神障害 7 (28.0) 10 (71.4) 17 (43.6)

不安 2 (8.0) 2 (14.3) 4 (10.3)

うつ病 4 (16.0) 3 (21.4) 7 (17.9)

不眠症 3 (12.0) 6 (42.9) 9 (23.1)

社会環境 4 (16.0) 9 (64.3) 13 (33.3)

閉経 3 (12.0) 6 (42.9) 9 (23.1)

血管障害 8 (32.0) 5 (35.7) 13 (33.3)

高血圧 3 (12.0) 4 (28.6) 7 (17.9)



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1.4.3 病歴及び疾患特性 1.4.3.1 全体集団

FAS における視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断歴及び初発臨床症状を投与群別に Table 2-8に示す。NMOSD の初発臨床症状発現時における全被験者の年齢の中央値（範囲）は、34.0 歳（16～73 歳）であり、大部分の被験者の初発臨床症状は、視神経炎［全体で 21 例（53.8%）］又は横

断性脊髄炎［全体で 14 例（35.9%）］であった。 NMOSD の初発臨床症状発現から ECU-NMO-302 試験の治験薬初回投与日までの期間の中央値

（範囲）は、5.370 年（1.05～36.24 年）であった。


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Table 2-8: NMOSD 病歴‐継続試験の最大の解析対象集団



Total (N = 39)

Age at NMOSD initial clinical presentation (years)

Mean (SD) 36.0 (14.09) 37.6 (11.65) 36.6 (13.13)

Median 34.0 37.5 34.0 Min, max 19, 73 16, 56 16, 73

Age at NMOSD diagnosis (years) Mean (SD) 38.2 (13.01) 45.2 (12.50) 40.7

(13.11) Median 34.0 45.5 39.0 Min, max 21, 73 17, 61 17, 73

NMOSD grouped initial clinical presentation Optic neuritisa n (%) 13 (52.0) 8 (57.1) 21 (53.8) Transverse myelitisb n (%) 10 (40.0) 4 (28.6) 14 (35.9) Optic neuritis and transverse myelitisc

n (%) 0 1 (7.1) 1 (2.6)

Area postrema syndromed n (%) 3 (12.0) 3 (21.4) 6 (15.4)

Othere n (%) 0 1 (7.1) 1 (2.6) NMOSD diagnosis

Definitive neuromyelitis optica n (%) 22 (88.0) 11 (78.6) 33 (84.6)

NMOSDf n (%) 3 (12.0) 3 (21.4) 6 (15.4) Longitudinally extensive transverse myelitis

n (%) 2 (8.0) 1 (7.1) 3 (7.7)

Optic neuritis n (%) 1 (4.0) 1 (7.1) 2 (5.1) Optic neuritis or longitudinally extensive transverse myelitis coexisting with systemic autoimmune disease

n (%) 0 1 (7.1) 1 (2.6)

Time from initial clinical presentation to first dose of study drug in Study ECU-NMO-302 (years)

Mean (SD) 6.885 (6.4663) 12.244 (10.9722) 8.809 (8.6241)

Median 3.400 8.880 5.370 Min, max 1.05, 24.12 1.25, 36.24 1.05, 36.24

Note: Patients can have more than 1 initial clinical presentation. a Patients with optic neuritis but no transverse myelitis. b Patients with transverse myelitis (ataxia, dysesthesia, paresthesia, transverse myelitis or longitudinally

extensive transverse myelitis) but no optic neuritis. c Patients with both optic neuritis and transverse myelitis. d Patients with area postrema syndrome (hiccoughs or intractable nausea/vomiting). e Patients with any other presentations. f NMOSD, as defined by Wingerchuk (Wingerchuk, 2007b), per the study protocol. Abbreviations: max = maximum; min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.1.2.1

ECU-NMO-302 試験に登録した被験者は、ECU-NMO-301 試験開始以前の 2 年間で、1 年あたり

中央値 1.92 件の再発を認めた。ほぼ 80%の被験者が、過去の再発時に免疫抑制療法（IST）又は

免疫調節剤の投与を受けた。ECU-NMO-301 試験開始以前の 2 年間で、約半数（51.3%）の被験者


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が、急性期治療として単純血漿交換療法を受けていた。過去の再発について、投与群ごとに Table 2-9 に示す。

Table 2-9: 過去の NMOSD 再発歴‐継続試験の最大の解析対象集団



Total (N = 39)

Historical ARR (within the 24 months prior to Study ECU-NMO-301 Screening)

Mean (SD)

2.41 (1.253) 2.03 (0.956) 2.27 (1.156)

Median 1.92 1.92 1.92 Min, max 1.0, 6.4 1.0, 4.0 1.0, 6.4

Type of historical relapses 24 months prior to Screening Optic neuritis n (%) 18 (72.0) 8 (57.1) 26 (66.7)

Unilateral Left n (%) 8 (32.0) 4 (28.6) 12 (30.8) Unilateral Right n (%) 8 (32.0) 4 (28.6) 12 (30.8) Bilateral n (%) 5 (20.0) 1 (7.1) 6 (15.4)

Transverse Myelitis n (%) 23 (92.0) 9 (64.3) 32 (82.1) Partial n (%) 10 (40.0) 7 (50.0) 17 (43.6) Complete n (%) 3 (12.0) 2 (14.3) 5 (12.8) Partial Longitudinally extensive n (%) 15 (60.0) 4 (28.6) 19 (48.7)

Complete Longitudinally extensive n (%) 6 (24.0) 4 (28.6) 10 (25.6)

Brain Stem Symptoms n (%) 11 (44.0) 4 (28.6) 15 (38.5) Cerebral Symptoms n (%) 2 (8.0) 1 (7.1) 3 (7.7) Other Symptoms n (%) 7 (28.0) 5 (35.7) 12 (30.8)

Patient on ISTs or immunomodulators at the time of any of the historical relapses Yes n (%) 19 (76.0) 12 (85.7) 31 (79.5) No n (%) 6 (24.0) 2 (14.3) 8 (20.5)

Acute treatments of relapses within 24 months prior to Screening Treatment with corticosteroidsa

n (%) 23 (92.0) 14 (100.0) 37 (94.9)

High dose oral corticosteroids

n (%) 10 (40.0) 7 (50.0) 17 (43.6)

IV methylprednisolone n (%) 22 (88.0) 14 (100.0) 36 (92.3) Plasma exchange n (%) 10 (40.0) 10 (71.4) 20 (51.3) IVIg n (%) 1 (4.0) 1 (7.1) 2 (5.1) Other n (%) 8 (32.0) 3 (21.4) 11 (28.2)

Other therapyb n (%) 10 (40.0) 4 (28.6) 14 (35.9) a Some patients might be treated with both high dose oral corticosteroids and IV methylprednisolone. b Other therapy includes physical therapy, occupational therapy, speech therapy, and other. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; ISTs = immunosuppressive therapies; IV = intravenous;

IVIg = intravenous immunoglobulin; max = maximum; min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder.

Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.3.2.1 and Table 14.1.3.3.1 ECU-NMO-301 試験ベースライン時の Expanded Disability Status Scale（EDSS）、Hauser Ambulation

Index（HAI）及び Modified Rankin Scale（mRS）スコアの中央値から、被験者集団に中等度から重

度の障害があることが示された。EDSS スコアの中央値の変化量は、ECU-NMO-301 試験のベース


94 / 344

ラインから ECU-NMO-302 試験のベースラインで、プラセボ／エクリズマブ群で 4.00 から 4.50、エクリズマブ／エクリズマブ群で 4.50 から 4.25 であった。

HAI スコアの中央値については、いずれの投与群においても、ECU-NMO-301 試験のベースラ

インから ECU-NMO-302 試験のベースラインで変化はなかった。 mRS スコアの中央値の変化量は、ECU-NMO-301 試験のベースラインから ECU-NMO-302 試験

のベースラインで、プラセボ／エクリズマブ群で 2.0 から 3.0、エクリズマブ／エクリズマブ群で

両試験とも 2.0 と、変化はなかった（Table 2-10）。

Table 2-10: ベースライン時の NMOSD 疾患特性‐継続試験の最大の解析対象集団



Total (N = 39)

EDSS StudyECU-NMO-301 Baseline Score

Mean (SD) 4.28 (1.347) 4.71 (1.672) 4.44 (1.465)

Median 4.00 4.50 4.00

Min, max 1.5, 6.5 2.0, 7.0 1.5, 7.0

Study ECU-NMO-302 Baseline Score

Mean (SD) 4.50 (1.942) 4.64 (1.574) 4.55 (1.798)

Median 4.50 4.25 4.50

Min, max 0.0, 7.5 2.0, 7.0 0.0, 7.5

HAI Study ECU-NMO-301 Baseline Score

Mean (SD) 2.2 (1.31) 2.6 (2.59) 2.3 (1.85)

Median 2.0 1.5 2.0

Min, max 0, 5 0, 7 0, 7


Mean (SD) 3.0 (2.30) 2.4 (2.37) 2.8 (2.32)

Median 2.0 1.5 2.0

Min, max 0, 9 0, 7 0, 9

mRS Study ECU-NMO-301 Baseline Score

Mean (SD) 2.2 (1.00) 2.4 (1.22) 2.3 (1.07)

Median 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 4 1, 4 0, 4


Mean (SD) 2.5 (1.29) 2.4 (1.28) 2.4 (1.27)

Median 3.0 2.0 2.0

Min, max 0, 4 1, 4 0, 4

Abbreviations: EDSS = Kurtzke Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Score; max = maximum; min = minimum; mRS = modified Rankin scale; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder.


1.4.3.2 日本人集団日本人集団及び全体集団のベースライン時の NMOSD 疾患特性を Table 2-11 に示す。


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Table 2-11: ベースライン時の NMOSD 疾患特性‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安

全性解析対象集団）

Variable Statistic Placebo/Eculizumab

Eculizumab/ Eculizumab Total







EDSS Study ECU-NMO-301 Baseline Score

Mean (SD)

5.33 (1.155)

4.28 (1.347)

4.00 (0.000)

4.71 (1.672)

4.80 (1.095)

4.44 (1.465)

Median 6.00 4.00 4.00 4.50 4.00 4.00

Min, max 4.0, 6.0 1.5, 6.5 4.0, 4.0 2.0, 7.0 4.0, 6.0 1.5, 7.0


Mean (SD)

5.17 (1.041)

4.50 (1.942)

4.00 (0.000)

4.64 (1.574)

4.70 (0.975)

4.55 (1.798)

Median 5.50 4.50 4.00 4.25 4.00 4.50

Min, max 4.0, 6.0 0.0, 7.5 4.0, 4.0 2.0, 7.0 4.0, 6.0 0.0, 7.5

HAI Study ECU-NMO-301 Baseline Score

Mean (SD)

2.3 (2.08) 2.2 (1.31) 0.5 (0.71) 2.6 (2.59) 1.6 (1.82) 2.3 (1.85)

Median 3.0 2.0 0.5 1.5 1.0 2.0

Min, max 0, 4 0, 5 0, 1 0, 7 0, 4 0, 7


Mean (SD)

2.3 (2.08) 3.0 (2.30) 1.5 (0.71) 2.4 (2.37) 2.0 (1.58) 2.8 (2.32)

Median 3.0 2.0 1.5 1.5 2.0 2.0

Min, max 0, 4 0, 9 1, 2 0, 7 0, 4 0, 9

mRS Study ECU-NMO-301 Baseline Score

Mean (SD)

2.0 (2.00) 2.2 (1.00) 2.5 (0.71) 2.4 (1.22) 2.2 (1.48) 2.3 (1.07)

Median 2.0 2.0 2.5 2.0 2.0 2.0

Min, max 0, 4 0, 4 2, 3 1, 4 0, 4 0, 4


Mean (SD)

2.3 (2.08) 2.5 (1.29) 2.5 (0.71) 2.4 (1.28) 2.4 (1.52) 2.4 (1.27)

Median 3.0 3.0 2.5 2.0 3.0 2.0

Min, max 0, 4 0, 4 2, 3 1, 4 0, 4 0, 4 Abbreviations: EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index;

ISTs = immunosuppressive therapies; max = maximum; min = minimum; mRS = Modified Rankin Scale; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder.

Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.1.2.3.j 被験者ごとの ECU-NMO-301 試験以前の過去の NMOSD 再発の件数と ECU-NMO-301 試験以前

の NMOSD 再発歴を、日本人被験者及び非日本人被験者別にそれぞれ ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.4.4.2.3.j 及び ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.4.4.3.3.j に示す。

1.4.4 治療薬及び薬剤 1.4.4.1 全体集団

ECU-NMO-301 試験の治験薬投与前に、ほぼ全ての被験者［38 例（97.4%）］が IST による支持

療法を受けており、コルチコステロイドによる治療が最も多く報告された［25 例（64.1%）］

（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.4.2.3）。ECU-NMO-301 試験の治験薬投与前の薬剤については、継


96 / 344

続試験の安全性解析対象集団で投与群ごとに ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.4.1.3 に示す。本試験の治験薬投与開始前に、治験実施計画書に従って、全被験者が髄膜炎菌ワクチン接種を

受けた。髄膜炎菌ワクチンの再接種は、ワクチン製造業者の指定する有効期間又は現行の治療／

各国のガイドラインに従って治験担当医師が行った。 ECU-NMO-302 試験のベースライン時の IST による支持療法を Table 2-12 に示す。

Table 2-12: 投与群別 ECU-NMO-302 試験のベースライン時の NMOSD に対する IST による

支持療法‐継続試験の安全性解析対象集団

IST Placebo/Eculizumab

(N = 25) n (%)


n (%)

Total (N = 39)

n (%)

Patients with any IST treatment 15 (60.0) 14 (100.0) 29 (74.4)

AZA 7 (28.0) 6 (42.9) 13 (33.3)

Cyclosporine or tacrolimus 0 1 (7.1) 1 (2.6)


Cyclophosphamide 1 (4.0) 0 1 (2.6)

MMF 4 (16.0) 5 (35.7) 9 (23.1) Note: Medications are coded to generic name using WHO-Drug Dictionary Version March 2018. Multiple

records of the same IST categorization or generic name used by a patient are counted once within the categorization and once within the generic name. IST categorizations are sorted alphabetically. Within each categorization, the generic names are sorted alphabetically.

Abbreviations: AZA = azathioprine; IST = immunosuppressive therapy; MMF = mycophenolate mofetil. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.5.4.3 本中間解析データカットオフ日時点では、2 例が併用禁止薬を使用していた（ECU-NMO-302

CSR Table 14.1.5.3.3 及び Listing 16.2.4.5.4.3）：被験者番号（プラセボ／エクリズマブ群）：本被験者は、Day 1107（20 年月

日）に、既存の全身性エリテマトーデス（SLE）及び NMO の悪化のため、リツキシマ

ブの投与を受けた。被験者に、自己免疫性甲状腺炎（医師記載用語：橋本甲状腺炎）及び

シェーグレン症候群が新たに発現した。自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群及び SLE悪化（2 件）のため、治験薬は中止された。治験薬最終投与日は、 Day 1070* であっ

た。早期中止来院日は Day 1112* であるが、安全性追跡調査来院（治験薬最終投与

8 週間後）が終了していなかったため、20 年月日のデータカットオフ日時点では試

験継続とされた（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.1.1.3）。被験者番号（エクリズマブ／エクリズマブ群）：本被験者は、Day 245（20 年

月日）及び Day 259（20 年月日）に、NMO 再発予防のため、リツキシマブの投

与を受けた。治験薬最終投与日は、 Day 228* であった（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.4.5.3.3）。被験者は、治験薬投与開始 228 日後及び試験開始 244 日後の 20 年

月日に担当医師の判断により試験を中止した（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.1.1.3 及

び Listing 16.2.5.1.1.3）。合計 30 例（76.9%）が、試験期間中に IST による支持療法を受けた（プラセボ／エクリズマブ

群で 64.0%、エクリズマブ／エクリズマブ群で 100.0%）。最も多く使用された IST はコルチコステロイド［19 例（48.7%）］で、次いで AZA［13 例（33.3%）］

及び MMF［12 例（30.8%）］であった。



97 / 344

ECU-NMO-302 試験中に使用された IST による支持療法の部分集団を、FAS で投与群別に

Table 2-13 に示す。

Table 2-13: ECU-NMO-302 試験中に使用された IST による支持療法‐継続試験の最大の解析

対象集団

IST Categorization Generic name

Placebo/ Eculizumab (N = 25)

n (%)


(N = 14) n (%)

Total (N = 39)

n (%)

Patients with any IST treatment 16 (64.0) 14 (100.0) 30 (76.9)

AZA 7 (28.0) 6 (42.9) 13 (33.3)


Cyclophosphamide 1 (4.0) 0 1 (2.6)

Cyclosporine or tacrolimus 0 1 (7.1) 1 (2.6)

MMF 6 (24.0) 6 (42.9) 12 (30.8)

Rituximaba 1 (4.0) 1 (7.1) 2 (5.1) a note that rituximab was a protocol-prohibited medication. Abbreviations: AZA = azathioprine; IST = immunosuppressive therapy; MMF = mycophenolate mofetil. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.5.3.3

1.4.4.2 日本人集団 ECU-NMO-301 試験開始前、全ての日本人被験者が再発予防のため IST による支持療法を受け

ていた。5 例全てにコルチコステロイド、3 例にアザチオプリン、2 例にタクロリムス、及び 1 例

にシクロホスファミドが投与されていた（ECU-NMO-302 CSR Table 14.1.4.2.3.j）。

1.5 治験薬投与方法の遵守 1.5.1 全体集団継続試験 FAS において、治験薬に関する遵守率の中央値（min、max）は、98.6%（88%、100%）

であった。全被験者が 80%以上の遵守率であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.1.1.1）。

1.5.2 日本人集団日本人被験者の治験薬に関する遵守率の中央値（min、max）は、98.7%（96%、100%）であっ

た（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.1.1.3.j）。治験薬投与を中断した日本人被験者はいなかった

（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.5.1.5.3.j）。


98 / 344

2 有効性の結果主要評価項目及び副次評価項目を含む有効性の各パラメーターを以下に記述する。

2.1 有効性の主要評価項目 2.1.1 主要解析 2.1.1.1 治験担当医師により判定された治験中の年間再発率 2.1.1.1.1 全体集団

ECU-NMO-302 試験全体の年間再発率（ARR）の低下の中央値（min、max）は、-1.923（-6.38、1.02）であり、過去の ARR と比較してエクリズマブ投与により有意な効果を示した（p < 0.0001）（Table 2-14）。

Table 2-14: 治験担当医師により判定された治験中の年間再発率‐継続試験の最大の解析対象

集団



Total (N = 39)

Historicala patient ARRb

Mean (SD) 2.405 (1.2526) 2.029 (0.9563) 2.270 (1.1564)

Median 1.923 1.923 1.923

25th, 75th percentile

1.442, 2.885 1.442, 2.404 1.442, 2.885

Min, max 0.96, 6.38 0.96, 3.96 0.96, 6.38

Patient On-trial ARR in ECU-NMO-302

Mean (SD) 0.237 (0.6067) 0.198 (0.4206) 0.223 (0.5416)

Median 0.000 0.000 0.000


0.000, 0.000 0.000, 0.296 0.000, 0.000

Min, max 0.00, 2.46 0.00, 1.50 0.00, 2.46

Change in ARR between historical ARR and ECU-NMO-302 On-trial ARR

Mean (SD) -2.168 (1.4830) -1.831 (0.7522) -2.047 (1.2686)

Median -1.923 -1.923 -1.923


-2.446, -1.442 -2.404, -1.442 -2.446, -1.442

Min, max -6.38, 1.02 -3.40, -0.62 -6.38, 1.02

95% CI for mean (-2.780, -1.556) (-2.266, -1.397) (-2.459, -1.636)

p-valuec < 0.0001 0.0001 < 0.0001 a Based on the 24 months prior to screening in Study ECU-NMO-301. b The number of relapses for each patient divided by the number of years in the Study Period for that patient;

summary statistics across all patients are presented. c From Wilcoxon signed-rank test. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.1.1

ECU-NMO-302 試験での治験中の ARR は、ECU-NMO-301 試験投与前 24 ヵ月間に基づく過去の

ARR と比較して、有意な低下が認められた（p < 0.0001）（Figure 2-2）。


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Figure 2-2: ECU-NMO-302 試験で治験担当医師により判定された治験中の年間再発率の箱

ひげ図‐継続試験の最大の解析対象集団

Note: The p-value evaluated the change in patient ARR from the patient’s relapse rate in the 24 months prior to screening in Study ECU-NMO-301 (historical rate) to Study ECU-NMO-302 and was determined using the Wilcoxon signed-rank test. The mean is represented by X. The upper and lower lines of the box represent the 25th and 75th percentile and the median line falls in the middle of the box. The outer lines represent the largest value observed outside the box and no more than 1.5 times distance between the 25th and 75th percentile (the inter-quartile range). Circles represent values that are larger than 1.5 times the inter-quartile range. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.1.1.1. 本中間解析に含まれる 39 例のうち、1 例［被験者番号（プラセボ／エクリズマブ群）］

で、過去の ARR（1.44）から解析データカットオフ日時点の ARR（2.46）に悪化が認められた

（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.1.1）。治験中の ARR の被験者ごとの線グラフを Figure 2-3 及

び ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.1.4.1 に示す。

(N=39)H i stor i cal

(N=39)EC U-NM O -302 Ecu l i zum ab

(N=39)C hange from H i stor i cal

-7.5

-6.5

-5.5

-4.5

-3.5

-2.5

-1.5

-0.5

0.5

1.5

2.5

3.5

4.5

5.5

6.5

7.5

Pa

tie

nt

An

nu

ali

ze

d R

ela

pse

Ra

te

P-va lue : <0.0001

Wors

eIm

pro

ved


100 / 344

Figure 2-3: 治験担当医師により判定された治験中の年間再発率の被験者ごとの線グラフ

Note: Calculated as the number of relapses for each patient divided by the number of years in the study period for that patient. (1) Based on 24 months prior to screening in Study ECU-NMO-301. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.1.3.1 継続試験 FAS において、大部分の被験者［31 例（79.5%）］は、試験期間中に治験中再発が認め

られなかった。治験中再発が認められた 8 例のうち、5 例に 1 件、1 例に 2 件、2 例に 3 件の再発

が認められた（Table 2-15）。治験薬投与期間中の患者年（PY）での再発合計数は全体で 63.11 件であり、治験中の ARR は全

体で 0.206（95% CI：0.120、0.355）であった。

Historica l (1) ECU-NMO-302 Ecu l izum ab

0

1

2

3

4

5

6

7

Pa

tie

nt

An

nu

ali

ze

d R

ela

pse

Ra

te

Ecu l izum ab/Ecu l izum abPlacebo/Ecu l izum abTrea tm ent Group

Worse

Impro

ved


101 / 344

Table 2-15: ECU-NMO-302 試験で治験担当医師により判定された治験中の年間再発率の

要約‐継続試験の最大の解析対象集団

Variable Category

Statistic Placebo/Eculizumab (N = 25)


Total (N = 39)

Number of patients with a total On-trial Relapse count during Study ECU-NMO-302 of the following:

0 n (%) 21 (84.0) 10 (71.4) 31 (79.5)

1 n (%) 1 (4.0) 4 (28.6) 5 (12.8)

2 n (%) 1 (4.0) 0 1 (2.6)

3 n (%) 2 (8.0) 0 2 (5.1)

Total number of On-trial Relapses

Sum 9 4 13

Total number of patient-years in the Study Period

Sum 38.06 25.05 63.11

Study-level On-trial ARR Ratea 0.236 0.160 0.206

95% CIb (0.123, 0.454) (0.060, 0.426) (0.120, 0.355) a Calculated as the total number of On-trial Relapses during the Study Period for all patients, divided by the

total number of patient-years in the Study Period. b Wald confidence interval from Poisson regression. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; CI = confidence interval. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.1.1

2.1.1.1.2 日本人集団本中間解析データカットオフ日時点で、日本人被験者の 2 例にそれぞれ 1 件の治験中再発が認

められた。本データから、治験担当医師により判定された ARR における日本人集団及び全体集団

に臨床的に意味のある差は示唆されなかった（Table 2-16）。


102 / 344

Table 2-16: ECU-NMO-302 試験で治験担当医師により判定された治験中の年間再発率‐日本人集団及び全体集団（継続試験の最大の

解析対象集団）

Variable Statistic

Placebo/Eculizumab Eculizumab/Eculizumab Total








0 n (%) 2 (66.7) 21 (84.0) 1 (50.0) 10 (71.4) 3 (60.0) 31 (79.5)

1 n (%) 1 (33.3) 1 (4.0) 1 (50.0) 4 (28.6) 2 (40.0) 5 (12.8)

2 n (%) 0 1 (4.0) 0 0 0 1 (2.6)

3 n (%) 0 2 (8.0) 0 0 0 2 (5.1)

Total number of relapses Sum 1 9 1 4 2 13

Total number of patient-years in study period

Sum 3.88 38.06 5.65 25.05 9.52 63.11

Annualized relapse rate Ratea 0.26 0.24 0.18 0.16 0.21 0.21

95% CIb (0.04, 1.83) (0.12, 0.45) (0.02, 1.26) (0.06, 0.43) (0.05, 0.84) (0.12, 0.35)

Patient ARRc n 3 25 2 14 5 39

Mean (SD)

0.31 (0.545) 0.24 (0.607) 0.17 (0.243) 0.20 (0.421) 0.26 (0.411) 0.22 (0.542)

Median 0.00 0.00 0.17 0.00 0.00 0.00


0.00, 0.94 0.00, 0.00 0.00, 0.34 0.00, 0.30 0.00, 0.34 0.00, 0.00

Min, Max 0.00, 0.94 0.00, 2.46 0.00, 0.34 0.00, 1.50 0.00, 0.94 0.00, 2.46 a Calculated as the total number of relapses during the study for all patients, divided by the total number of patient-years in the study period. b From Poisson regression. c The number of relapses for each patient divided by the number of years in the study for that patient; summary statistics across all patients are presented. Abbreviations: CI = confidence interval. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.1.1.j


103 / 344

継続試験 FAS において再発の評価を受けた被験者を ECU-NMO-302 Listing 16.2.6.1.1.1.j 及び

Listing 16.2.6.1.2.1.j に示す。

2.1.1.2 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率 2.1.1.2.1 全体集団感度分析のため、継続試験 FAS における各被験者の独立評価委員会により判定された治験中再

発に基づき、独立評価委員会により判定された治験中の ARR を算出した。 ECU-NMO-302 試験全体の ARR の低下の中央値（min、max）は、-1.923（-6.38、-0.62）であり、

過去の ARR と比較してエクリズマブ投与の有意な効果を示した（p < 0.0001）（Table 2-17）。 Table 2-17: 独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率‐継続試験の最大の解析

対象集団 Variable Statistic Placebo/Eculizumab


(N = 14) Total

(N = 39)

Historicala patient ARRb

Mean (SD) 2.405 (1.2526) 2.029 (0.9563) 2.270 (1.1564)

Median 1.923 1.923 1.923


1.442, 2.885 1.442, 2.404 1.442, 2.885

Min, max 0.96, 6.38 0.96, 3.96 0.96, 6.38

Patient adjudicated ARR in ECU-NMO-302

Mean (SD) 0.073 (0.2533) 0.045 (0.1695) 0.063 (0.2248)

Median 0.000 0.000 0.000


0.000, 0.000 0.000, 0.000 0.000, 0.000

Min, max 0.00, 1.00 0.00, 0.63 0.00, 1.00

Change in ARR between historical ARR and ECU-NMO-302 adjudicated ARR

Mean (SD) -2.332 (1.3188) -1.984 (0.9072) -2.207 (1.1869)

Median -1.923 -1.923 -1.923


-2.885, -1.442 -2.404, -1.442 -2.627, -1.442

Min, max -6.38, -0.62 -3.96, -0.96 -6.38, -0.62

95% CI for mean (-2.877, -1.788) (-2.508, -1.460) (-2.592, -1.823)

p-valuec < 0.0001 0.0001 < 0.0001 a Based on the 24 months prior to screening in Study ECU-NMO-301. b The number of relapses for each patient divided by the number of years in the Study Period for that patient;

summary statistics across all patients are presented. c From Wilcoxon signed-rank test. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.2.1

独立評価委員会により判定された治験中再発は、3 例の被験者に合計 4 件（2 例がプラセボ／エ

クリズマブ群、うち 1 例は 2 件の再発、及びエクリズマブ／エクリズマブ群の 1 例に 1 件）であ

り、独立評価委員会により判定された治験中の ARR は 0.063（95% CI：0.024、0.169）であった

（Table 2-18）。


104 / 344

Table 2-18: ECU-NMO-302 試験で独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率の

要約‐継続試験の最大の解析対象集団 Variable

Category Statistic Placebo/Eculizumab


(N = 14) Total

(N = 39)

Number of patients with a total adjudicated On-trial relapse count during Study ECU-NMO-302 of the following:

0 n (%) 23 (92.0) 13 (92.9) 36 (92.3)

1 n (%) 1 (4.0) 1 (7.1) 2 (5.1)

2 n (%) 1 (4.0) 0 1 (2.6)

3 n (%) 0 0 0

Total number of adjudicated On-trial Relapses

Sum 3 1 4

Total number of patient-years in the Study Period

Sum 38.06 25.05 63.11

Adjudicated On-trial ARR

Ratea 0.079 0.040 0.063

95% CIb (0.025, 0.244) (0.006, 0.283) (0.024, 0.169) a Calculated as the total number of relapses during the Study Period for all patients, divided by the total number

of patient-years in the Study Period. b Wald confidence interval from Poisson regression. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; CI = confidence interval. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.2.1

2.1.1.2.2 日本人集団本中間解析データカットオフ日時点で、独立評価委員会により判定された治験中再発が認めら

れた日本人被験者はいなかった（Table 2-19）。


105 / 344

Table 2-19: ECU-NMO-302 試験で独立評価委員会により判定された治験中の年間再発率‐日本人集団及び全体集団（継続試験の最大の解析対

象集団）









0 n (%) 3 (100.0) 23 (92.0) 2 (100.0) 13 (92.9) 5 (100.0) 36 (92.3)

1 n (%) 0 1 (4.0) 0 1 (7.1) 0 2 (5.1)

2 n (%) 0 1 (4.0) 0 0 0 1 (2.6)

Total number of relapses Sum 0 3 0 1 0 4

Total number of patient-years in study period

Sum 3.88 38.06 5.65 25.05 9.52 63.11

Unadjusted ARRa Rate 0.00 0.08 0.00 0.04 0.00 0.06

95% CI (NA, NA) (0.03, 0.24) (NA, NA) (0.01, 0.28) (NA, NA) (0.02, 0.17)

Patient ARRb n 3 25 2 14 5 39

Mean (SD)

0.00 (0.000) 0.07 (0.253) 0.00 (0.000) 0.05 (0.169) 0.00 (0.000) 0.06 (0.225)

Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00


0.00, 0.00 0.00, 0.00 0.00, 0.00 0.00, 0.00 0.00, 0.00 0.00, 0.00

Min, Max 0.00, 0.00 0.00, 1.00 0.00, 0.00 0.00, 0.63 0.00, 0.00 0.00, 1.00 a Calculated as the total number of relapses during the study for all patients, divided by the total number of patient-years in the study period. b The number of relapses for each patient divided by the number of years in the study period for that patient; summary statistics across all patients are presented. Abbreviations: ARR = annualized relapse rate; CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.2.1.j


106 / 344

継続試験 FAS における ARR の被験者ごとの一覧を、ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.1.1.j に示す。

2.1.1.3 治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間 2.1.1.3.1 全体集団治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間をTable 2-20及びFigure 2-4に示す。

ECU-NMO-302 試験において、治験担当医師により判定された再発が認められなかった被験者の

割合の推定値（95% CI）は、Week 48 で 0.863（0.701、0.941）であり、2 投与群間で類似していた。

ECU-NMO-302 試験においてエクリズマブ初回投与後の治験中再発までの期間の中央値は、162.14週であった。 Table 2-20: ECU-NMO-302 試験で治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの

期間‐継続試験の最大の解析対象集団 Variable Statistic Placebo/Eculizumab


(N = 14) Total

(N = 39)

Patients with a relapse, n

n (%) 4 (16.0) 4 (28.6) 8 (20.5)


Median (min, max)

56.000 (2.14, 157.43) 73.140 (18.71, 162.14) 60.000 (2.14, 162.14)

Estimated proportion of patients relapse-free at the following:

48 weeks Cumulative probabilitya (95% CIb)

0.875 (0.659, 0.958) 0.851 (0.523, 0.961) 0.863 (0.701, 0.941)

96 weeks 0.816 (0.575, 0.928) 0.745 (0.387, 0.913) 0.782 (0.589, 0.892)

144 weeks 0.816 (0.575, 0.928) 0.745 (0.387, 0.913) 0.782 (0.589, 0.892)


Percentilea

10th 12.14 26.71 18.71

25th NA 61.14 162.14

50th NA 162.14 162.14

Note: Patients who did not experience an On-trial Relapse were censored at the last visit prior to the date of database cutoff, or at their end of the Study Period.

a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. Abbreviations: CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.3.1


107 / 344

Figure 2-4: ECU-NMO-302 試験で治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの

期間の Kaplan-Meier Survival Estimate‐継続試験の最大の解析対象集団

Abbreviation: CI = confidence interval. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.1.5.1 2.1.1.3.2 日本人集団本データから、治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間における日本人集

団と全体集団に、臨床的に意味のある差は示唆されなかった（Table 2-21）。

25 21 19 16 16 12 11 9 8 6 6 6 4 1

14 14 13 9 9 8 7 7 6 6 4 4 1 1

39 35 32 25 25 20 18 16 14 12 10 10 5 2Total

Eculizumab/Eculizumab

Placebo/Eculizumab

Num be r at Ris k :

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 162

ECU-NMO-302 Study Period (w eeks)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n R

ela

pse

-Fre

e

Total


Placebo/Eculizumab

Proportion Relapse-Free at48 W eeks (95% CI) (1,2)

0.875 (0.659, 0.958)

0.851 (0.523, 0.961)

0.863 (0.701, 0.941)


108 / 344

Table 2-21: ECU-NMO-302 試験で治験担当医師により判定された初回の治験中再発までの期間‐日本人集団及び全体集団（継続試験の最大の

解析対象集団）








Patients with a relapse n (%) 1 (33.3) 4 (16.0) 1 (50.0) 4 (28.6) 2 (40.0) 8 (20.5)

Follow-up time (weeks) Median (min, max)

48.430 (12.14, 98.57)

56.000 (2.14, 157.43)

101.785 (61.14, 142.43)

73.140 (18.71, 162.14)

61.140 (12.14, 142.43)

60.000 (2.14, 162.14)



0.667 (0.054, 0.945)

0.875 (0.659, 0.958)

1.000 (NA, NA) 0.851 (0.523, 0.961)

0.800 (0.204, 0.969)

0.863 (0.701, 0.941)

96 weeks 0.667 (0.054, 0.945)

0.816 (0.575, 0.928)

0.500 (0.006, 0.910)

0.745 (0.387, 0.913)

0.533 (0.068, 0.863)

0.782 (0.589, 0.892)

144 weeks NA (NA, NA) 0.816 (0.575, 0.928)

NA (NA, NA) 0.745 (0.387, 0.913)

NA (NA, NA) 0.782 (0.589, 0.892)

Relapse-free time (weeks) Percentilea

10th 12.14 12.14 61.14 26.71 12.14 18.71

25th 12.14 NA 61.14 61.14 61.14 162.14

50th NA NA NA 162.14 NA 162.14 Note: Patients who did not experience an On-trial Relapse were censored at the last visit prior to the date of database cutoff, or at their end of the Study Period. a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. Abbreviations: CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.3.1.j


109 / 344

2.1.1.4 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間 2.1.1.4.1 全体集団独立評価委員会により判定された治験中再発が認められなかった被験者の割合の推定値

（95% CI）は、Week 48 時点で 0.944（0.793、0.986）であり、Week 144 にかけて 0.9 超を維持し

た。独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の中央値は算出されなかった

（Table 2-22）。 Table 2-22: 独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間‐継続試験の最

大の解析対象集団 Variable Statistic Placebo/Eculizuma

b (N = 25)


Total (N = 39)

Patients with a relapse, n

n (%) 2 (8.0) 1 (7.1) 3 (7.7)


Median (min, max)

60.000 (2.14, 157.43)

98.640 (25.29, 176.57) 74.290 (2.14, 176.57)



0.960 (0.748, 0.994) 0.923 (0.566, 0.989) 0.944 (0.793, 0.986)

96 weeks 0.904 (0.659, 0.976) 0.923 (0.566, 0.989) 0.906 (0.732, 0.969)

144 weeks 0.904 (0.659, 0.976) 0.923 (0.566, 0.989) 0.906 (0.732, 0.969)


Percentilea

10th NA NA NA

25th NA NA NA

50th NA NA NA

Note: Patients who did not experience an adjudicated On-trial Relapse were censored at the last visit prior to the date of database cutoff, or at their end of the Study Period.

a Based on the Kaplan-Meier product limit method. b Based on the complementary log-log transformation. Abbreviations: CI = confidence interval; max = maximum; min = minimum ; NA = not applicable. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.4.1

ECU-NMO-302 試験で継続試験 FAS における独立評価委員会により判定された初回の治験中再

発までの期間の Kaplan-Meier survival estimate を Figure 2-5 に示す。


110 / 344

Figure 2-5: ECU-NMO-302 試験で独立評価委員会により判定された初回の治験中再発まで

の期間の Kaplan-Meier Survival Estimate‐継続試験の最大の解析対象集団

Abbreviation: CI = confidence interval. Source: ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.1.6.1 2.1.1.4.2 日本人集団本中間解析データカットオフ日時点で、独立評価委員会により判定された治験中再発が認めら

れた日本人被験者はいなかった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.1.4.1.j）。継続試験 FAS における、独立評価委員会により判定された初回の治験中再発までの期間の解析

に含まれた被験者を ECU-NMO-302 Listing 16.2.6.1.3.1.j 及び ECU-NMO-302 Listing 16.2.6.1.4.1.j に示す。

2.1.2 再発評価の一致性及び治療全体集団の再発評価の一致性分析を ECU-NMO-302 CSR Section 11.4.1.1.5 及び Section 11.4.1.1.6

に示す。継続試験 FAS における治験中再発の重症度及び再発までの時間評価の詳細について、治

験担当医師により判定された治験中再発を ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.3.3.12 に、独立評価委員

会により判定された治験中再発を ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.3.4.13 に示す。

2.2 有効性の副次評価項目 2.2.1 Kurtzke Expanded Disability Status Scale スコア全体集団における EDSS の ECU-NMO-302 試験ベースラインからの変化量の中央値（min、max）

は、Week 26で 0.0（-2.5、1.0）、Week 52で 0.0（-2.5、1.5）であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.1.1）。この結果は、2 投与群間で類似していた。ECU-NMO-301 試験ベースラインから ECU-NMO-302 試

験にかけての EDSS スコアに、臨床的に意味のある変化は、いずれの投与群でも認められなかっ

た（ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.1.1）。 ECU-NMO-302 試験期間中、ECU-NMO-301 試験のベースラインから ECU-NMO-302 試験にかけ

ての EDSS スコアに、日本人集団及び全体集団の間で臨床的に意味のある差は認められなかった

（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.3.1.j）。各来院の被験者ごとの EDSS スコア及びベースラインか

らの変化量を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.15.1.j に示す。各来院の Kurtzke Functional System（KFS）スコア及び EDSS 合計スコアの値を被験者ごとに ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.14.1.j

25 22 21 18 18 13 12 10 9 6 6 6 4 1 0

14 14 14 9 9 8 8 8 7 7 5 5 2 1 1

39 36 35 27 27 21 20 18 16 13 11 11 6 2 1Total


Placebo/Eculizumab

Num be r at Ris k :

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 176

ECU-NMO-302 Study Period (w eeks)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n R

ela

pse

-Fre

e

Total


Placebo/Eculizumab

Proportion Relapse-Free at48 W eeks (95% CI) (1,2)

0.960 (0.748, 0.994)

0.923 (0.566, 0.989)

0.944 (0.793, 0.986)


111 / 344

に示す。

2.2.2 Modified Rankin Scale スコア全体集団におけるmRSスコアのECU-NMO-302試験ベースラインからの変化量の中央値（min、

max）は、Week 26 で 0.0（-2、2）、Week 52 で 0.0（-2、2）と、変化は認められなかった。この結

果は、2 投与群間で類似していた（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.5.1）。ECU-NMO-301 試験のベ

ースラインから ECU-NMO-302 試験にかけての mRS スコアに、臨床的に意味のある変化は、いず

れの投与群でも認められなかった（ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.2.1）。 ECU-NMO-302 試験期間中、ECU-NMO-301 試験ベースラインから ECU-NMO-302 試験にかけて

の mRS スコアに、日本人集団と全体集団の間で臨床的に意味のある差は認められなかった

（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.7.1.j）。各来院の mRS スコア及びベースラインからの変化量を

被験者ごとに ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.40.1.j に示す。

2.2.3 Hauser Ambulation Index 全体集団では、ECU-NMO-301 試験ベースライン時の歩行機能に異常が認められた被験者にお

ける HAI スコアの ECU-NMO-302 試験ベースラインからの変化量の中央値（min、max）は、Week 26で 0.0（-4、1）、Week 52 で 0.0（-4、3）と、変化は認められなかった。この結果は、2 投与群間で

類似していた（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.9.17）。ECU-NMO-301 試験ベースラインから

ECU-NMO-302 試験にかけての HAI スコアに、臨床的に意味のある変化は、いずれの投与群でも

認められなかった（ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.3.17）。 ECU-NMO-302 試験期間中、ECU-NMO-301 試験ベースラインから ECU-NMO-302 試験にかけて

の HAI スコアに、日本人集団と全体集団の間で臨床的に意味のある差は認められなかった

（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.11.17.j）。各来院の HAI スコア及びベースラインからの変化量を

被験者ごとに ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.39.1.j に示す。

2.2.4 European Quality of Life Health 5-Dimension Questionnaire 全体集団における EQ-5D Visual Analogue Scale（EQ-5D VAS）スコアの ECU-NMO-302 試験ベー

スラインからの変化量の中央値（min、max）は、Week 26 ではプラセボ／エクリズマブ群で 5.0（-30、35）、エクリズマブ／エクリズマブ群で 0.0（-15、10）で、Week 52 では、プラセボ／エク

リズマブ群で 0.0（-30、40）、エクリズマブ／エクリズマブ群で-3.0（-80、20）であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.13.1）。ECU-NMO-301 試験ベースラインから ECU-NMO-302 試験にかけての

EQ-5D VAS スコアに、臨床的に意味のある変化は、いずれの投与群でも認められなかった

（ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.4.1）。全体集団における EQ-5D Index スコアの ECU-NMO-302 試験ベースラインからの変化量の中央

値（min、max）は、Week 26 ではプラセボ／エクリズマブ群で 0.02（-0.4、0.3）、エクリズマブ／

エクリズマブ群で 0.0（-0.02、0.2）で、Week 52 では、プラセボ／エクリズマブ群で 0.0（-0.4、0.3）、エクリズマブ／エクリズマブ群で 0.0（-0.3、0.2）であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.17.1）。ECU-NMO-302 試験で 6 ヵ月以上投与を受けた 33 例について、実際の EQ-5D Index スコア及びベ

ースラインからの変化量を投与群及び来院ごとに ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.18.11 に示す。

得られた結果は、投与期間にかかわらず全被験者の結果を支持するものであった。ECU-NMO-301試験のベースラインから ECU-NMO-302 試験にかけての EQ-5D Index スコアに、臨床的に意味の

ある変化は、いずれの投与群でも認められなかった（ECU-NMO-302 CSR Figure 14.2.2.5.1）。 ECU-NMO-302 試験期間中、EQ-5D VAS 又は EQ-5D Index のいずれのスコアにも、日本人集団


112 / 344

と全体集団の間で臨床的に意味のある差は認められなかった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.13.1.j 及び ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.17.1.j）。実際の EQ-5D VAS 及び EQ-5D Index のスコア及び ECU-NMO-301 試験のベースラインからの変

化量の要約を ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.15.1.j 及び ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.19.1.j にそれぞれ示す。各来院の EQ-5D 健康プロファイルの詳細を被験者ごとに ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.41.1.j に示す。各来院の EQ-5D Index 及び EQ-5D VAS のスコア及びベースラインか

らの変化量を被験者ごとにそれぞれ ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.42.1.j 及び ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.6.2.43.1.j に示す。

2.2.5 Visual Kurtzke Functional System スコア全体集団において、ECU-NMO-301 試験のベースライン時に視覚機能に異常が認められた被験

者における Visual KFS スコアの ECU-NMO-302 試験のベースラインからの変化量の中央値（min、max）は、Week 26 ではプラセボ／エクリズマブ群で 0.0（-1、0）、エクリズマブ／エクリズマブ

群で 0.0（-3、2）であり、Week 52 では、それぞれ 0.0（-1、1）及び 0.0（-2、0）であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.2.2.21.15）。日本人集団における Visual KFS スコアの一覧及び図表の追加作成は行わなかった。

2.3 バイオマーカー本中間解析では、バイオマーカーの評価は実施しなかった。

3 薬物動態及び薬力学の結果本中間解析では、薬物動態/薬力学データの要約は行わなかった。

4 安全性評価 4.1 曝露状況 4.1.1 全体集団

AE が報告された全体の試験期間の中央値（min、max）は、85.14 週（6.4 週、176.6 週）であっ

た。プラセボ／エクリズマブ群では 74.29 週（6.4 週、160.1 週）、エクリズマブ／エクリズマブ群

では 107.21 週（25.3 週、176.6 週）であった。本中間解析データカットオフ日時点で、本試験におけるエクリズマブの総曝露期間は、62.4 患

者年（PY）であった。投与期間の中央値（min、max）は、80.00 週（1.0 週、176.6 週）であった。

プラセボ／エクリズマブ群では 74.14 週（1.0 週、156.4 週）、エクリズマブ／エクリズマブ群では

98.14 週（24.1 週、176.6 週）であった。計画された治験薬の総投与数の中央値（min、max）は、プラセボ／エクリズマブ群で 38.0 回（2

回、81 回）、エクリズマブ／エクリズマブ群で 53.5 回（14 回、88 回）であった。投与遵守率は高く、中央値（min、max）は 98.6%（88%、100%）であった。プラセボ／エクリ

ズマブ群では 100%（91%、100%）、エクリズマブ／エクリズマブ群では 97.8%（88%、100%）で

あった。継続試験の安全性解析対象集団における投与群別の試験期間、投与期間及び曝露の要約を

Table 2-23 に示す。


113 / 344

Table 2-23: 投与群別試験期間、投与期間、曝露、及び治験薬投与遵守率‐継続試験の安全

性解析対象集団



Total (N = 39)

Study duration (weeks)a Mean (SD) 80.77 (48.741) 95.29 (51.402) 85.98

(49.539)

Median 74.29 107.21 85.14

Min, max 6.4, 160.1 25.3, 176.6 6.4, 176.6

Total PY 38.7 25.6 64.3

Treatment duration (weeks)b Mean (SD) 78.33 (48.869) 92.52 (52.406) 83.42

(49.954)

Median 74.14 98.14 80.00

Min, max 1.0, 156.4 24.1, 176.6 1.0, 176.6

Total PY 37.5 24.8 62.4

Number of infusions per patient with full intended dose

Mean (SD) 42.4 (25.17) 49.6 (25.67) 45.0 (25.26)

Median 38.0 53.5 45.0

Min, max 2, 81 14, 88 2, 88

Total infusions 1059 695 1754

Number of induction infusions per patientc

Mean (SD) 3.9 (0.44) 3.9 (0.27) 3.9 (0.38)

Median 4.0 4.0 4.0

Min, max 2, 4 3, 4 2, 4



n 24 14 38

Mean (SD) 39.3 (23.57) 45.0 (25.86) 41.4 (24.25)

Median 35.0 48.0 41.0

Min, max 2, 77 11, 84 2, 84


Treatment complianced (%)e

n 25 14 39

Mean (SD) 97.3 (3.37) 96.7 (3.85) 97.1 (3.51)

Median 100.0 97.8 98.6

Min, max 91, 100 88, 100 88, 100 a Study Duration = Date of last assessment/discontinuation (or death) - Date of first study drug dose in

Study ECU-NMO-302 + 1. b Duration of Treatment = Date of last study drug dose in Study ECU-NMO-302-Date of first study drug dose in

Study ECU-NMO-302 + 1. c Among patients who had at least 1 induction or maintenance dose accordingly. d Treatment compliance was calculated as a ratio between the actual doses taken and the doses required during

the Study Period. Abbreviations: max = maximum; min = minimum; PY = patient-years. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.1.1.3

4.1.2 日本人集団日本人集団の投与群別の試験期間、投与期間及び曝露の要約を Table 2-24 に示す。


114 / 344

Table 2-24: 試験期間、投与期間、曝露、及び治験薬投与遵守率‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

Variable Statistic Placebo/Eculizumab Eculizumab /Eculizumab Total







Study duration (weeks)a

Mean (SD) 67.43 (27.188) 80.77 (48.741) 147.29 (6.869) 95.29 (51.402) 99.37 (47.901) 85.98 (49.539) Median 55.29 74.29 147.29 107.21 98.57 85.14 Min, Max 48.4, 98.6 6.4, 160.1 142.4, 152.1 25.3, 176.6 48.4, 152.1 6.4, 176.6 Total 202.3 2019.1 294.6 1334.0 496.9 3353.1 Total PY 3.9 38.7 5.6 25.6 9.5 64.3

Treatment duration (weeks)b

Mean (SD) 66.90 (27.465) 78.33 (48.869) 146.71 (6.061) 92.52 (52.406) 98.83 (47.929) 83.42 (49.954) Median 54.14 74.14 146.71 98.14 98.43 80.00 Min, Max 48.1, 98.4 1.0, 156.4 142.4, 151.0 24.1, 176.6 48.1, 151.0 1.0, 176.6 Total 200.7 1958.3 293.4 1295.3 494.1 3253.6 Total PY 3.8 37.5 5.6 24.8 9.5 62.4 Total PY on eculizumab

3.8 37.5 6.3 35.1 10.2 72.6

Number of infusions per patient with full intended dose

Mean (SD) 36.0 (13.89) 42.4 (25.17) 77.0 (1.41) 49.6 (25.67) 52.4 (24.52) 45.0 (25.26) Median 29.0 38.0 77.0 53.5 52.0 45.0 Min, Max 27, 52 2, 81 76, 78 14, 88 27, 78 2, 88 Total Infusions 108 1059 154 695 262 1754

Number of induction infusions per patient

Mean (SD) 4.0 (0.00) 3.9 (0.44) 4.0 (0.00) 3.9 (0.27) 4.0 (0.00) 3.9 (0.38) Median 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 Min, Max 4, 4 2, 4 4, 4 3, 4 4, 4 2, 4 Total Infusions 12 97 8 55 20 152


n 3 24 2 14 5 38 Mean (SD) 32.0 (13.89) 39.3 (23.57) 72.0 (2.83) 45.0 (25.86) 48.0 (24.05) 41.4 (24.25) Median 25.0 35.0 72.0 48.0 48.0 41.0 Min, Max 23, 48 2, 77 70, 74 11, 84 23, 74 2, 84 Total Infusions 96 944 144 630 240 1574


115 / 344

Table 2-24: 試験期間、投与期間、曝露、及び治験薬投与遵守率‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）（続き）

Variable Statistic Placebo/Eculizumab Eculizumab /Eculizumab Total







Number of supplemental infusions per patientc

n 0 2 1 3 1 5 Mean (SD) - 9.0 (8.49) 2.0 (NA) 3.3 (1.53) 2.0 (NA) 5.6 (5.37) Median - 9.0 2.0 3.0 2.0 3.0 Min, Max - 3, 15 2, 2 2, 5 2, 2 2, 15 Total Infusions - 18 2 10 2 28

Total amount of study drug reconstituted per patient (mg)

Mean (SD) 42000.0 (16670.93)

49224.0 (29700.24)

89700.0 (2121.32)

56785.7 (31013.59)

61080.0 (28682.26)

51938.5 (29994.57)

Median 33600.0 44400.0 89700.0 60900.0 61200.0 51600.0 Min, Max 31200, 61200 1800, 96000 88200, 91200 14400, 103200 31200, 91200 1800, 103200 Total 126000 1230600 179400 795000 305400 2025600

Total actual volume of study drug infused per patient (mL)

Mean (SD) 8640.0 (3334.19)

10080.0 (5948.08)

18300.0 (593.97)

11820.0 (6184.32)

12504.0 (5800.11)

10704.6 (6012.00)

Median 6960.0 9120.0 18300.0 12660.0 12480.0 10800.0 Min, Max 6480, 12480 480, 19440 17880, 18720 3360, 21120 6480, 18720 480, 21120 Total 25920 252000 36600 165480 62520 417480

a Study duration = date of completion/data cutoff/discontinuation (or death) - Date of first study drug dose is ECU-NMO-302 + 1. b Duration of treatment = date of last study drug dose – date of first study drug dose + 1. c Among patients who had at least 1 supplemental dose. d Treatment compliance is calculated as a ratio between the actual doses taken and the doses required during the study period. Abbreviations: min = minimum; max = maximum; NA = not applicable; PY = patient-years. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.1.1.3.j


116 / 344

日本人被験者及び非日本人被験者ごとの治験薬曝露及び治験薬投与遵守を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.5.1.5.3.j に示す。

4.2 有害事象 4.2.1 有害事象の概括 4.2.1.1 全体集団継続試験の安全性解析対象集団 39 例のうち、36 例（92.3%）で合計 569 件の TEAE が報告され

た（Table 2-25）。TEAE の発現率は、全体で 885.4 件/100 PY であった。TEAE の大部分は重症度

が軽度又は中等度であった。本中間解析データカットオフ日時点で、試験中に死亡した症例はなかった。合計 36 件の重篤な有害事象（TESAE）が、13 例（33.3%）で報告された（Section 4.3.3.2.1 参照）。

TESAE の発現率は、56.0 件/100 PY であった。非重篤の TEAE は、34 例（87.2%）で 533 件発現

し、発現率は 829.4 件/100 PY であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.9.3）。 TEAE により試験を中止した被験者はいなかった。1 例（プラセボ／エクリズマブ群）が 4 件の

TEAE により治験薬の投与を中止し、データカットオフ日時点では、安全性追跡調査期間中であ

った（Section 4.3.4.2.1 参照）。注目すべき有害事象（AESI）は、12 例（30.8%）に合計 16 件報告され、発現率は、24.9 件/100 PY

であった（Section 4.3.4.1 参照）。


117 / 344

Table 2-25: 治験薬投与中に発現した有害事象の概要‐継続試験の安全性解析対象集団

Adverse Event Category

Placebo/Eculizumab (N = 25)

PY = 38.7


PY = 25.6

Total (N = 39)

PY = 64.3

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events and patients with events

425 1098.3 23 (92.0) 144 563.2 13 (92.9) 569 885.4 36 (92.3)

Deaths 0 0 0

TEAEs

Related 104 268.8 15 (60.0) 18 70.4 8 (57.1) 122 189.8 23 (59.0)

Not Related 321 829.5 23 (92.0) 126 492.8 13 (92.9) 447 695.6 36 (92.3)

Mild 301 777.8 22 (88.0) 114 445.9 11 (78.6) 415 645.8 33 (84.6)

Moderate 110 284.3 15 (60.0) 21 82.1 7 (50.0) 131 203.9 22 (56.4)

Severe 14 36.2 5 (20.0) 9 35.2 4 (28.6) 23 35.8 9 (23.1)

TEAEs leading to withdrawal from study drug

4 10.3 1 (4.0) 0 0 0 4 6.2 1 (2.6)

TESAEs 23 59.4 6 (24.0) 13 50.8 7 (50.0) 36 56.0 13 (33.3)

Related 7 18.1 3 (12.0) 2 7.8 2 (14.3) 9 14.0 5 (12.8)

Not Related 16 41.3 5 (20.0) 11 43.0 7 (50.0) 27 42.0 12 (30.8)

TESAEs leading to withdrawal from study drug

1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

Notes: Rates are reported as per 100 PY. TEAEs in Study ECU-NMO-302 are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in

Study ECU-NMO-302. Related TEAEs are defined as possibly, probably, or definitely related and Not Related TEAEs are defined as

unrelated or unlikely. Percentages are based on the total number of patients in the Extension Safety Set in the particular treatment group. If a patient had multiple events for a particular relationship or severity category, he/she is counted only once for that

relationship or severity. Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient year; TEAE = treatment-emergent adverse event;

TESAE = treatment-emergent serious adverse event. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.1.3

4.2.1.2 日本人集団継続試験の安全性解析対象集団において、5 例全ての日本人被験者に 61 件の TEAE が報告され

た（Table 2-26 及び Table 2-27)。日本人被験者全体の TEAE の発現率は、640.6 件/100 PY で、大部

分が軽度であった。


118 / 344

Table 2-26: 投与群別の治験薬投与中に発現した全有害事象の概要‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団） Adverse Event Category

Placebo/Eculizumab Eculizumab/Eculizumab

Japanese Patients (N = 3) PY = 3.9

Total Patients (N = 25) PY = 38.7



Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events and patients with events 21 541.7 3 (100.0) 425 1098.3 23 (92.0) 40 708.5 2 (100.0) 144 563.2 13 (92.9)

Deaths - - 0 - - 0 - - 0 - - 0

TEAEs 21 541.7 3 (100.0) 425 1098.3 23 (92.0) 40 708.5 2 (100.0) 144 563.2 13 (92.9)

Related (Japan) 12 309.5 3 (100.0) 152 392.8 18 (72.0) 16 283.4 2 (100.0) 41 160.4 9 (64.3)


Mild 21 541.7 3 (100.0) 301 777.8 22 (88.0) 36 637.7 2 (100.0) 114 445.9 11 (78.6)

Moderate 0 0 0 110 284.3 15 (60.0) 3 53.1 1 (50.0) 21 82.1 7 (50.0)

Severe 0 0 0 14 36.2 5 (20.0) 1 17.7 1 (50.0) 9 35.2 4 (28.6)


0 0 0 4 10.3 1 (4.0) 0 0 0 0 0 0

TESAEs 0 0 0 23 59.4 6 (24.0) 1 17.7 1 (50.0) 13 50.8 7 (50.0)

Related (Japan) 0 0 0 12 31.0 3 (12.0) 0 0 0 7 27.4 3 (21.4)

Not related (Japan) 0 0 0 11 28.4 5 (20.0) 1 17.7 1 (50.0) 6 23.5 4 (28.6)


0 0 0 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 0 0 0

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. Japan-related TEAEs are defined as AEs that are possibly, probably, definitely related, or unlikely related and include any TEAE with an unknown relationship; Japan Not Related AEs are defined as AEs that are not related to treatment. Percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the particular subgroup. If a patient had multiple events for a particular relationship or severity category, he/she is counted only once for that relationship or severity. Unknown severity and relationship were queried and could not be resolved.

TEAEs are summarized using MedDRA version 21.0. Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event; TESAE = treatment-emergent serious adverse event. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.1.3.j


119 / 344

Table 2-27: 治験薬投与中に発現した全有害事象の概要‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団） Adverse Event Category

Total



Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events and patients with events 61 640.6 5 (100.0) 569 885.4 36 (92.3)

Deaths - - 0 - - 0

TEAEs 61 640.6 5 (100.0) 569 885.4 36 (92.3)

Related (Japan) 28 294.0 5 (100.0) 193 300.3 27 (69.2)

Not related (Japan) 33 346.6 5 (100.0) 376 585.1 34 (87.2)

Mild 57 598.6 5 (100.0) 415 645.8 33 (84.6)

Moderate 3 31.5 1 (20.0) 131 203.9 22 (56.4)

Severe 1 10.5 1 (20.0) 23 35.8 9 (23.1)


0 0 0 4 6.2 1 (2.6)

TESAEs 1 10.5 1 (20.0) 36 56.0 13 (33.3)

Related (Japan) 0 0 0 19 29.6 6 (15.4)

Not related (Japan) 1 10.5 1 (20.0) 17 26.5 9 (23.1)


0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. Japan-related TEAEs are defined as TEAEs that are possibly, probably, definitely related, or unlikely related and include any TEAE with an unknown relationship; Japan Not Related TEAEs are defined as TEAEs that are not related to treatment. Percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the particular subgroup. If a patient had multiple events for a particular relationship or severity category, he/she is counted only once for that relationship or severity. Unknown severity and relationship were queried and could not be resolved.

TEAEs are summarized using MedDRA version 21.0. Abbreviations: AE = adverse event; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event; TESAE = treatment-emergent serious adverse event. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.1.3.j


120 / 344

4.2.2 有害事象 4.2.2.1 全体集団全体で頻度の高かった基本語別 TEAE は、上咽頭炎［11 例（28.2%）］であり、次いで頭痛［10

例（25.6%）］、尿路感染［8 例（20.5%）］で、発現率は、それぞれ 38.9 件/100 PY、40.5 件/100 PY、

及び 46.7 件/100 PY であった（Table 2-28）。継続試験の安全性解析対象集団において、3 例以上に報告された TEAE を基本語別に Table 2-28

に要約した。


121 / 344

Table 2-28: 投与群別の 3 例以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象（基本語）‐継続試験の安全性解析対象集団

Preferred Term


PY = 38.7


PY = 25.6

Total (N = 39)

PY = 64.3 Events

n Rate per 100 PY Patients

n (%) Events


n (%) Events


n (%) TEAEs and Patients with TEAEs 425 1098.3 23 (92.0) 144 563.2 13 (92.9) 569 885.4 36 (92.3)

上咽頭炎 18 46.5 9 (36.0) 7 27.4 2 (14.3) 25 38.9 11 (28.2) 頭痛 24 62.0 8 (32.0) 2 7.8 2 (14.3) 26 40.5 10 (25.6) 尿路感染 25 64.6 5 (20.0) 5 19.6 3 (21.4) 30 46.7 8 (20.5) 上気道感染 11 28.4 4 (16.0) 3 11.7 3 (21.4) 14 21.8 7 (17.9) 背部痛 4 10.3 3 (12.0) 2 7.8 2 (14.3) 6 9.3 5 (12.8) 便秘 4 10.3 4 (16.0) 1 3.9 1 (7.1) 5 7.8 5 (12.8) 挫傷 4 10.3 4 (16.0) 1 3.9 1 (7.1) 5 7.8 5 (12.8) 疲労 11 28.4 4 (16.0) 1 3.9 1 (7.1) 12 18.7 5 (12.8) インフルエンザ 7 18.1 4 (16.0) 1 3.9 1 (7.1) 8 12.4 5 (12.8) 悪心 15 38.8 5 (20.0) 0 0 0 15 23.3 5 (12.8) 四肢痛 8 20.7 3 (12.0) 2 7.8 2 (14.3) 10 15.6 5 (12.8) 貧血 2 5.2 2 (8.0) 3 11.7 2 (14.3) 5 7.8 4 (10.3) 咳嗽 6 15.5 4 (16.0) 0 0 0 6 9.3 4 (10.3) 下痢 8 20.7 4 (16.0) 0 0 0 8 12.4 4 (10.3) 鉄欠乏性貧血 2 5.2 2 (8.0) 2 7.8 2 (14.3) 4 6.2 4 (10.3) 筋痙縮 5 12.9 3 (12.0) 1 3.9 1 (7.1) 6 9.3 4 (10.3) 発熱 3 7.8 2 (8.0) 3 11.7 2 (14.3) 6 9.3 4 (10.3) 歯痛 5 12.9 4 (16.0) 0 0 0 5 7.8 4 (10.3) 喘息 3 7.8 2 (8.0) 1 3.9 1 (7.1) 4 6.2 3 (7.7) 気管支炎 4 10.3 3 (12.0) 0 0 0 4 6.2 3 (7.7) 膀胱炎 4 10.3 3 (12.0) 0 0 0 4 6.2 3 (7.7) 消化不良 3 7.8 3 (12.0) 0 0 0 3 4.7 3 (7.7) 感覚鈍麻 2 5.2 2 (8.0) 1 3.9 1 (7.1) 3 4.7 3 (7.7) 不眠症 2 5.2 2 (8.0) 1 3.9 1 (7.1) 3 4.7 3 (7.7) 白血球減少症 2 5.2 2 (8.0) 2 7.8 1 (7.1) 4 6.2 3 (7.7) 視神経脊髄炎スペクトラム障害 a 4 10.3 2 (8.0) 1 3.9 1 (7.1) 5 7.8 3 (7.7) 口腔カンジダ症 1 2.6 1 (4.0) 2 7.8 2 (14.3) 3 4.7 3 (7.7) 口腔ヘルペス 10 25.8 2 (8.0) 1 3.9 1 (7.1) 11 17.1 3 (7.7) 口腔咽頭痛 2 5.2 2 (8.0) 3 11.7 1 (7.1) 5 7.8 3 (7.7) 錯感覚 3 7.8 3 (12.0) 0 0 0 3 4.7 3 (7.7) 副鼻腔炎 2 5.2 2 (8.0) 4 15.6 1 (7.1) 6 9.3 3 (7.7) 熱傷 3 7.8 2 (8.0) 1 3.9 1 (7.1) 4 6.2 3 (7.7)

a Three patients were reported with TEAEs of NMOSD during the study. Investigators are instructed through the eCRF Completion Guidelines to report all symptoms during the study as TEAEs, but not to report NMOSD in the medical history, because all patients enrolled were expected to have a diagnosis of NMOSD. Therefore, NMOSD is typically only reported if it worsens, ie, if it is a hospitalization diagnosis (ie, an TESAE), as occurred for these 3 patients.

Notes: TEAEs were AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. If a patient had more than 1 TEAE for a particular Preferred Term, he/she was counted only once for that Preferred Term. Patient percentages were based on the total number of patients in the Safety Set in the particular treatment group or overall. Abbreviation: AE = adverse event; eCRF = electronic case report form; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event; SAE = serious adverse event. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.3.3


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4.2.2.2 日本人集団日本人被験者で、2 例以上に認められた TEAE は、挫傷（80.0%）、上咽頭炎（60.0%）、白血球

減少症（40.0%）、及び頭痛（40.0%）であり、それぞれの発現率は、42.0、94.5、31.5、及び 21.0件/100 PY であった（Table 2-30）。継続試験の安全性解析対象集団において、日本人被験者ごとの

TEAE を Table 2-29 及び Table 2-30 に示す。 MedDRA の器官別大分類（SOC）及び基本語を用いて、治験薬投与期間 6 ヵ月ごとに認められ

た TEAE を ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.5.3 に、被験者ごとの TEAE を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.1.3.j に示す。


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Table 2-29: 投与群別の 3 例以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

Preferred Term

Placebo/Eculizumab Eculizumab/Eculizumab Japanese Patients (N = 3)

PY = 3.9 Total Patients (N = 25)

PY = 38.7 Japanese Patients (N = 2)

PY = 5.6 Total Patients (N = 14)

PY = 25.6 Events

n Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events and patients with events 21 541.7 3 (100) 425 1098.3 23 (92.0) 40 708.5 2 (100) 144 563.2 13 (92.9) 上咽頭炎 3 77.4 2 (66.7) 18 46.5 9 (36.0) 6 106.3 1 (50) 7 27.4 2 (14.3) 頭痛 0 0 0 24 62.0 8 (32.0) 2 35.4 2 (100) 2 7.8 2 (14.3) 尿路感染 0 0 0 25 64.6 5 (20.0) 0 0 0 5 19.6 3 (21.4) 上気道感染 0 0 0 11 28.4 4 (16.0) 0 0 0 3 11.7 3 (21.4) 背部痛 0 0 0 4 10.3 3 (12.0) 1 17.7 1 (50) 2 7.8 2 (14.3) 便秘 0 0 0 4 10.3 4 (16.0) 1 17.7 1 (50) 1 3.9 1 (7.1) 挫傷 3 77.4 3 (100) 4 10.3 4 (16.0) 1 17.7 1 (50) 1 3.9 1 (7.1) 疲労 0 0 0 11 28.4 4 (16.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) インフルエンザ 1 25.8 1 (33.3) 7 18.1 4 (16.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 悪心 0 0 0 15 38.8 5 (20.0) - - - 0 0 0 四肢痛 0 0 0 8 20.7 3 (12.0) 0 0 0 2 7.8 2 (14.3) 貧血 0 0 0 2 5.2 2 (8.0) 1 17.7 1 (50) 3 11.7 2 (14.3) 咳嗽 0 0 0 6 15.5 4 (16.0) - - - 0 0 0 下痢 0 0 0 8 20.7 4 (16.0) - - - 0 0 0 鉄欠乏性貧血 0 0 0 2 5.2 2 (8.0) 1 17.7 1 (50) 2 7.8 2 (14.3) 筋痙縮 0 0 0 5 12.9 3 (12.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 発熱 0 0 0 3 7.8 2 (8.0) 2 35.4 1 (50) 3 11.7 2 (14.3) 歯痛 0 0 0 5 12.9 4 (16.0) - - - 0 0 0 喘息 0 0 0 3 7.8 2 (8.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 気管支炎 0 0 0 4 10.3 3 (12.0) - - - 0 0 0 膀胱炎 0 0 0 4 10.3 3 (12.0) - - - 0 0 0 消化不良 0 0 0 3 7.8 3 (12.0) - - - 0 0 0 感覚鈍麻 0 0 0 2 5.2 2 (8.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 不眠症 0 0 0 2 5.2 2 (8.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 白血球減少症 1 25.8 1 (33.3) 2 5.2 2 (8.0) 2 35.4 1 (50) 2 7.8 1 (7.1) 視神経脊髄炎スペクトラム障害 0 0 0 4 10.3 2 (8.0) 1 17.7 1 (50) 1 3.9 1 (7.1) 口腔カンジダ症 0 0 0 1 2.6 1 (4.0) 1 17.7 1 (50) 2 7.8 2 (14.3) 口腔ヘルペス 0 0 0 10 25.8 2 (8.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 口腔咽頭痛 0 0 0 2 5.2 2 (8.0) 0 0 0 3 11.7 1 (7.1) 錯感覚 0 0 0 3 7.8 3 (12.0) - - - 0 0 0 副鼻腔炎 0 0 0 2 5.2 2 (8.0) 0 0 0 4 15.6 1 (7.1) 熱傷 0 0 0 3 7.8 2 (8.0) 0 0 0 1 3.9 1 (7.1)

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. Percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the particular subgroup. If a patient had multiple events for a particular Preferred Term, he/she is counted only once for that Preferred Term.

TEAEs are summarized using MedDRA version 21.0. Abbreviations: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PY = patient-year. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.2.3.j


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Table 2-30: 3 例以上に認められた治験薬投与中に発現した有害事象‐日本人集団及び全体集団（継続試験の安全性解析対象集団）

Preferred Term Total



Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events and patients with events 61 640.6 5 (100.0) 569 885.4 36 (92.3) 上咽頭炎 9 94.5 3 (60.0) 25 38.9 11 (28.2) 頭痛 2 21 2 (40.0) 26 40.5 10 (25.6) 尿路感染 0 0 0 30 46.7 8 (20.5) 上気道感染 0 0 0 14 21.8 7 (17.9) 背部痛 1 10.5 1 (20.0) 6 9.3 5 (12.8) 便秘 1 10.5 1 (20.0) 5 7.8 5 (12.8) 挫傷 4 42 4 (80.0) 5 7.8 5 (12.8) 疲労 0 0 0 12 18.7 5 (12.8) インフルエンザ 1 10.5 1 (20.0) 8 12.4 5 (12.8) 悪心 0 0 0 15 23.3 5 (12.8) 四肢痛 0 0 0 10 15.6 5 (12.8) 貧血 1 10.5 1 (20.0) 5 7.8 4 (10.3) 咳嗽 0 0 0 6 9.3 4 (10.3) 下痢 0 0 0 8 12.4 4 (10.3) 鉄欠乏性貧血 1 10.5 1 (20.0) 4 6.2 4 (10.3) 筋痙縮 0 0 0 6 9.3 4 (10.3) 発熱 2 21 1 (20.0) 6 9.3 4 (10.3) 歯痛 0 0 0 5 7.8 4 (10.3) 喘息 0 0 0 4 6.2 3 (7.7) 気管支炎 0 0 0 4 6.2 3 (7.7) 膀胱炎 0 0 0 4 6.2 3 (7.7) 消化不良 0 0 0 3 4.7 3 (7.7) 感覚鈍麻 0 0 0 3 4.7 3 (7.7) 不眠症 0 0 0 3 4.7 3 (7.7) 白血球減少症 3 31.5 2 (40.0) 4 6.2 3 (7.7) 視神経脊髄炎スペクトラム障害 1 10.5 1 (20.0) 5 7.8 3 (7.7) 口腔カンジダ症 1 10.5 1 (20.0) 3 4.7 3 (7.7) 口腔ヘルペス 0 0 0 11 17.1 3 (7.7) 口腔咽頭痛 0 0 0 5 7.8 3 (7.7) 錯感覚 0 0 0 3 4.7 3 (7.7) 副鼻腔炎 0 0 0 6 9.3 3 (7.7) 熱傷 0 0 0 4 6.2 3 (7.7)

Notes: TEAEs are AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. Percentages are based on the total number of patients in the Safety Set in the particular subgroup. If a patient had multiple events for a particular Preferred Term, he/she is counted only once for that Preferred Term.

TEAEs are summarized using MedDRA version 21.0. Abbreviations: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PY = patient-years. Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.2.3.j


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4.2.3 有害事象の分析 4.2.3.1 因果関係評価別の治験薬投与中に発現した有害事象 4.2.3.1.1 全体集団合計 23 例（59.0%）に、1 件以上の治験薬との因果関係が否定できない（すなわち、治験薬と

関連あるかもしれない、おそらく関連あり、又は関連ありと治験担当医師に評価された）TEAEが発現した。発現率は、189.8 件/100 PY であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.1.3）。多く報

告された治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE は、白血球減少症及び尿路感染［そ

れぞれ 3 例（7.7%）］で、その他の治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE の発現は、

ほとんどが 1 例のみであった。

4.2.3.1.2 日本人集団日本人集団における治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAE は、治験薬との因果関

係がおそらく関連なし、関連あるかもしれない、おそらく関連あり、又は関連ありの事象と定義

された。継続試験の安全性解析対象集団において、日本人被験者の全 5 例に、治験担当医師により治験薬

との因果関係が否定できない（Related）と判断された TEAE が 1 件以上発現した（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.4.1.3.j）。2 例以上に発現した治験薬との因果関係が否定できない（Related）TEAEは、白血球減少症［2 例（40.0%）］のみであった。

4.2.3.2 重症度別の治験薬投与中に発現した有害事象 4.2.3.2.1 全体集団報告された大部分の TEAE の重症度は、軽度又は中等度であった。合計 9 例（23.1%）に 1 件以

上の重度の TEAE が認められ、発現率は 35.8 件/100 PY であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.1.3）。重度の TEAE は、2 例以上に発現した 2 事象のみで、NMOSD［3 例（7.7%）、2 例

がプラセボ／エクリズマブ群、1 例がエクリズマブ／エクリズマブ群］及び視神経炎［2 例（5.1%）、

各投与群 1 例ずつ］であった。

4.2.3.2.2 日本人集団報告された大部分の TEAE の重症度は、軽度であった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.3.1.3.j）。

重度のNMOSDが 1例（20.0%）に発現し、中等度の大球性貧血、うつ病及び不安障害が 1例（20.0%）

に発現した。

4.2.4 被験者別有害事象の一覧被験者ごとの全 TEAE を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.1.3.j に示す。

4.3 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な有害事象 4.3.1 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な有害事象の一覧本中間解析データカットオフ日時点では、死亡例は認められなかった（ECU-NMO-302 CSR

Table 14.3.2.1.1.3）。TEAE により試験を中止した被験者はいなかったが（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.5.1.1.3）、1 例が 4 件の TEAE により治験薬の投与を中止し、データカットオフ日時点

では、8 週間の安全性追跡調査期間中であった（Section 4.3.4.2 参照）。被験者ごとの TESAE を

ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.2.3 に、詳細を Section 4.3.3.2 に示す。被験者ごとの注目すべき

有害事象（AESI）を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.3.3 に、詳細を Section 4.3.4.1.1 に示す。治

験薬投与中止に至った TEAE の一覧を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.5.3 に、詳細を Section 4.3.4.2 に示す。


126 / 344

4.3.2 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な有害事象の叙述死亡、TESAE、治験薬投与中止に至った TEAE、AESI、及び妊娠症例の叙述については Section

6 に示す。

4.3.3 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な有害事象の分析及び考

察 4.3.3.1 死亡本中間解析データカットオフ日時点では、死亡例は認められなかった。（ECU-NMO-302 CSR

Listing 16.2.7.4.3.j）。

4.3.3.2 その他の重篤な有害事象 4.3.3.2.1 全体集団合計 13 例（33.3%）が、1 件以上の TESAE を発現した。発現率は、56.0 件/100 PY であった。

最も多く報告された TESAE は、NMOSD［3 例（7.7%）、発現率 7.8 件/100 PY］であり、次いで尿

路感染［2 例（5.1%）、発現率 4.7 件/100 PY］及び視神経炎［2 例（5.1%）、発現率 3.1 件/100 PY］

であった（Table 2-31）。 TESAE 症例の叙述を Section 6 に示す。


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Table 2-31: 基本語及び投与群別の治験薬投与中に発現した重篤な有害事象‐継続試験の安

全性解析対象集団

Type of Event Preferred Term


PY = 38.7


PY = 25.6

Total (N = 39)

PY = 64.3

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per

100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events and Patients with Events

23 59.4 6 (24.0) 13 50.8 7 (50) 36 56.0 13 (33.3)

視神経脊髄炎スペ

クトラム障害 4 10.3 2 (8.0) 1 3.9 1 (7.1) 5 7.8 3 (7.7)

尿路感染 3 7.8 2 (8.0) 0 0 0 3 4.7 2 (5.1)

視神経炎 1 2.6 1 (4.0) 1 3.9 1 (7.1) 2 3.1 2 (5.1)

失語症 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

無力症 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

血圧上昇 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

カタトニー 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

急性胆嚢炎 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

真珠腫 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

譫妄 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

大腿骨頚部骨折 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

片側錯感覚 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

精神的機能障害 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

骨壊死 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

肺炎 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

全身性エリテマト

ーデス 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

腱鞘炎 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

腸球菌性尿路感染 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

鎖骨骨折 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

大腸菌性腎盂腎炎 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

胃腸炎 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

緑内障 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

頭部損傷 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

低リン酸血症 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

肺塞栓症 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

ブドウ球菌性菌血

症 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

尿路性敗血症 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

四肢静脈血栓症 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

手首関節骨折 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)


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Notes: TESAEs were SAEs with a start date on or after the first dose date in Study ECU-NMO-302. If a patient had more than one TESAE for a particular SOC, he/she was counted only once for that SOC. If a patient had more than one TESAE for a particular Preferred Term, he/she was counted only once for that Preferred Term.

Patient percentages were based on the total number of patients in the Extension Safety Set in the particular treatment group or overall.

Abbreviations: NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; PY = patient-year; TESAE = treatment-emergent serious adverse event; SAE = serious adverse event; SOC = system organ class.

Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.2.2.1.3 治験薬との因果関係が否定できない（Related）と治験担当医師に判定された SAE は合計 5 例

（12.8%）であった。継続試験の安全性解析対象集団における SOC、基本語及び因果関係評価別

の TESAE の要約を ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.2.3.1.3 に示す。治験薬投与期間 6 ヵ月ごとに TESAE の発現頻度を SOC 別にみた場合、発現頻度の増加を示す

エビデンスは認められなかった（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.2.2.4.3）。

4.3.3.2.2 日本人集団日本人被験者では、1 例に NMOSD の TESAE が認められたが、治験担当医師の判断により治験

薬との因果関係が否定された（ECU-NMO-301 CSR Table 14.3.2.2.1.3.j 及び ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.2.3.1.3.j）。本症例の叙述を Section 6 に示す。継続試験の安全性解析対象集団において 6 ヵ月の治験薬投与期間別に、SOC 及び基本語別

TESAE の要約を ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.2.2.4.3.j に示す。継続試験の安全性解析対象集団に

おける被験者ごとの TESAE を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.2.3.j に示す。

4.3.4 その他の重要な有害事象 4.3.4.1 注目すべき有害事象 4.3.4.1.1 全体集団注目すべき有害事象は、感染症（髄膜炎菌感染症、アスペルギルス感染、その他の重篤な感染）、

敗血症、infusion reactions、重篤な皮膚反応、心障害及び血管浮腫であった（ECU-NMO-302 CSR Section 9.5.2.1.2）。

合計 12 例（30.8%）に 1 件以上の AESI が報告された。発現率は、24.9 件/100 PY であった。本中間解析データカットオフ日時点では、髄膜炎菌感染症の報告はなかった。最も多く報告されたAESIは、グループ化された事象別に、その他の重篤な感染症［6例（15.4%）］、

次いで infusion reactions［4 例（10.3%）］であった。発現率は、それぞれ 12.4 件/100 PY 及び 6.2件/100 PY であった（Table 2-32）。

AESIが報告された被験者は、治験薬投与開始後 6ヵ月間の方がその後の期間よりも多かった［治

験薬投与開始～6 ヵ月が 9/39 例（23.1％）、6 ヵ月超～12 ヵ月が 2/34 例（5.9%）及び 12 ヵ月超～

18 ヵ月が 2/27 例（7.4%）］（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.8.3）。


129 / 344

Table 2-32: 事象タイプ別、基本語別、及び投与群別の治験薬投与中に発現した注目すべき有害事象‐継続試験の安全性解析対象集団

Type of Event Preferred Term


PY = 38.7


PY = 25.6

Total (N = 39) PY = 64.3

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events n

Rate per 100 PY

Patients n (%)

Events and patients with events 10 25.8 6 (24.0) 6 23.5 6 (42.9) 16 24.9 12 (30.8) 髄膜炎菌感染症 0 0 0 0 0 0 0 0 0

アスペルギルス感染 0 0 0 0 0 0 0 0 0

その他の重篤な感染症 5 12.9 3 (12.0) 3 11.7 3 (21.4) 8 12.4 6 (15.4)

尿路感染 3 7.8 2 (8.0) 0 0 0 3 4.7 2 (5.1)

大腸菌性腎盂腎炎 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

胃腸炎 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

肺炎 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

ブドウ球菌性菌血症 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

腸球菌性尿路感染 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

敗血症 1 2.6 1 (4.0) 1 3.9 1 (7.1) 2 3.1 2 (5.1)

菌血症 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

尿路性敗血症 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6) infusion reactions 2 5.2 2 (8.0) 2 7.8 2 (14.3) 4 6.2 4 (10.3)

注入に伴う反応 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

アレルギー性鼻炎 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

皮膚炎 1 2.6 1 (4.0) 0 0 0 1 1.6 1 (2.6)

結節性紅斑 0 0 0 1 3.9 1 (7.1) 1 1.6 1 (2.6)

重篤な皮膚反応 0 0 0 0 0 0 0 0 0

心障害 0 0 0 0 0 0 0 0 0

血管浮腫 2 5.2 2 (8.0) 0 0 0 2 3.1 2 (5.1)

蕁麻疹 2 5.2 2 (8.0) 0 0 0 2 3.1 2 (5.1) Notes: TEAEs were AEs with a start date on or after the date of the first dose of study drug in Study ECU-NMO-302. If a patient had more than 1 TEAE for a particular Preferred Term, he/she was counted only once for that Preferred Term. Patient

percentages were based on the total number of patients in the Safety Set in the particular treatment group or overall. Abbreviation: AE = adverse event; PY = patient-years; TEAE = treatment-emergent adverse event Source: ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.6.3


130 / 344

4.3.4.1.2 日本人集団注目すべき TEAE を発現した日本人被験者はいなかった（ ECU-NMO-302 CSR

Table 14.3.1.2.6.3.j）。継続試験の安全性解析対象集団において、6 ヵ月の治験薬投与期間ごとの SOC 及び基本語別の

注目すべき TEAE の要約を ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.2.8.3.j に、治験薬との因果関係評価別

の SOC 及び基本語別の注目すべき TEAE の要約を ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.1.4.2.3.j に、及び

被験者ごとの注目すべき TEAE を ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.3.3.j に示す。

4.3.4.2 試験の中止に至った有害事象 4.3.4.2.1 全体集団

TEAE により試験中止に至った被験者はいなかったが、1 例（プラセボ／エクリズマブ群の被験

者番号）が 4 件の TEAE より治験薬の投与を中止した（ECU-NMO-302 CSR Table 14.3.2.4.1.3）：被験者番号（プラセボ／エクリズマブ群）は、4 歳白人女性で 20 年月日

に治験薬投与を開始した。 Day 1077* 、SLE が悪化し、TESAE として報告された。

本事象は Day 1100* に後遺症を残して回復し、 Day 1101* に TEAE 発現とし

て報告された。 Day 1092* 、被験者は中等度の TEAE と判定されたシェーグレン症候

群と診断され、 Day 1093* に中等度の自己免疫性甲状腺炎（医師記載用語：橋本甲状

腺炎）と診断された。シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺炎及び SLE 悪化（2 件）に

より治験薬投与を中止したと報告された。これらの事象は、本中間解析データカットオフ

日時点では回復しなかった。その後、 Day 1105* に中等度の無力症が SAE として報

告され、 Day 1108* に回復した（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.7.1.3）。被験者は、

Day 1070* に治験薬の最終投与を受け（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.5.1.3.3）、合

計 79 回の投与を受けた（ECU-NMO-302 CSR Listing 16.2.5.1.5.3）。早期中止来院日は Day 1112*

であるが、安全性追跡調査来院（治験薬最終投与 8 週間後）が終了していなか

ったため、20 年月日のデータカットオフ日時点では治験継続中であった。

4.3.4.2.2 日本人集団本中間解析データカットオフ日時点では、試験を中止した日本人被験者はいなかった

（Table 2-3）。

4.4 臨床検査値の評価以下の臨床検査値の評価は全体集団のデータである。日本人集団の一覧及び図表は作成しなか

った。

4.4.1 臨床検査パラメーター 4.4.1.1 血液学的検査血液学的検査パラメーターに関しては、経時的な明らかな傾向は認められなかった

（ECU-NMO-302 CSR Section 12.4）。正常値の上限又は下限に近かった平均値は、全般的にベース

ラインからの変化は認められなかった。

4.4.1.2 血液生化学検査血液生化学検査パラメーターに関しては、経時的な明らかな傾向は認められなかった

（ECU-NMO-302 CSR Section 12.4）。正常値の上限又は下限に近かった平均値は、全般的にベース

ラインからの変化は認められなかった。



131 / 344

4.4.1.3 尿検査尿検査パラメーターに関しては、4 例に AE が報告されたが、いずれも非重篤と判定された

（ECU-NMO-302 CSR Section 12.4）。

4.4.1.4 妊娠検査結果妊娠検査の結果が陽性と報告された被験者はいなかった。

4.5 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目全体集団において、バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目にエクリ

ズマブ群とプラセボ群で差は認められなかった（ECU-NMO-302 CSR Section 12.5）。

4.6 免疫原性結果抗薬物抗体価は、本中間解析では評価しなかった。


132 / 344

5 結論本継続試験（ECU-NMO-302 試験）は、ピボタル試験かつ第 III 相試験である ECU-NMO-301 試

験終了後、NMOSD 患者の治療に対するエクリズマブの長期安全性及び有効性を裏付ける根拠を

得るために実施された。 ECU-NMO-302 試験において、中間解析データカットオフ日の 20 年月日時点では、日

本人 5 例を含む 39 例が治験薬を 1 回以上投与され、本中間解析報告書の安全性及び有効性の解析

に含まれた。各被験者は、ECU-NMO-301 試験での治験中再発後、ECU-NMO-302 試験に移行した。本中間解析データカットオフ日時点で、エクリズマブの総曝露期間は 62.4 PY であり、投与期

間の中央値（min、max）は、80.00 週（1.0 週、176.6 週）であった。 39 例のうち、死亡例及び髄膜炎菌感染症を発症した症例はなかった。安全性の結果は、既存の

エクリズマブの適応疾患で認められたものと一致した。 39 例に認められた統計学的に有意で、臨床的に意味のある ARR の低下［-1.923（-6.38、1.02）］

は、過去の ARR と比べエクリズマブの有意な治療効果を示している（p < 0.0001）。全体として、NMOSD 患者の 39 例に対し、エクリズマブの忍容性は良好であり、安全性の結果

は、既承認の適応疾患におけるエクリズマブの特徴づけられた安全性プロファイルと一致してい

た。さらに、ECU-NMO-302 試験の中間解析における日本人集団で得られた結果は、NMOSD 患者に

対するエクリズマブの有効性又は安全性に、全体集団で得られた結果との差異を裏付ける根拠は

認められなかった。


133 / 344

6 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重要な特定有害事象の叙述被験者番号投与群

SAE

（基本語）

Narrative Criteria Met

Patient

プラセボ／エクリズ

マブ急性胆嚢炎

☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止

☐ 注目すべき AE ☐ 再発

Patient


マブ

真珠腫 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


蕁麻疹 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ 治験薬投与中止

☒ 注目すべき AE ☐ 再発

失語症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


片側錯感覚 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


精神的機能障害 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


全身性エリテマトー

デス

☐ 死亡 ☒ SAE ☒ 治験薬投与中止


シェーグレン症候群 ☐ 死亡 ☐ SAE ☒ 治験薬投与中止


自己免疫性甲状腺炎 ☐ 死亡 ☐ SAE ☒ 治験薬投与中止


全身性エリテマトー

デス

☐ 死亡 ☐ SAE ☒ 治験薬投与中止


無力症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


マブアレルギー性鼻炎

☐ 死亡 ☐ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


マブ


トラム障害



Patient


マブ


トラム障害



菌血症 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ 治験薬投与中止


尿路感染 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止



トラム障害



腸球菌性尿路感染 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止



134 / 344

被験者番号投与群

SAE

（基本語）


骨壊死 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


腱鞘炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


皮膚炎 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ 治験薬投与中止



トラム障害



血圧上昇 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


視神経炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


大腿骨頚部骨折 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


マブ肺炎



Patient


マブ





カタトニー ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


譫妄 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


マブ蕁麻疹



Patient

エクリズマブ／エク

リズマブ胃腸炎



Patient


リズマブ

結節性紅斑 ☐ 死亡 ☐ SAE ☐ 治験薬投与中止


低リン酸血症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


リズマブ尿路性敗血症



Patient


リズマブ

鎖骨骨折 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


頭部損傷 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止



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被験者番号投与群

SAE

（基本語）


手首関節骨折 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


リズマブ


トラム障害



Patient


リズマブ

視神経炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


緑内障 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


ブドウ球菌性菌血症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


リズマブ

肺塞栓症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


四肢静脈血栓症 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


大腸菌性腎盂腎炎 ☐ 死亡 ☒ SAE ☐ 治験薬投与中止


Patient


リズマブ注入に伴う反応




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7 参考文献

Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology. 2006;66(10):1485-1489.

Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. The Lancet Neurology. 2007b;6(9):805-815.


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被験者番号

Narrative Type ☐ 死亡 ☒ 重篤な有害事象 ☐ 有害事象による投与中止

☐ 注目すべき有害事象 ☐ 妊娠

初回投与時の年齢(歳) 2

性別 ☒ 女性 ☐ 男性

人種黒人又はアフリカ系アメリカ人

国米国

投与群エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w

治験薬の投与日初回投与日 20 年月日(Day 1)

結膜出血発現直前の投与日 20 年月日(Day 276)

基本語(医師記載用語) 発現日(Study

Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

結膜出血(左目結膜下出

血)

20 年月

日 (Day

280)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日（Day

281）

関連なし変更なし

被験者は 2 歳の黒人女性であり、2 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）と診

断された。20 年月日に治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注）投与を開始した。

既往歴（発現年／転帰年）：

膣出血（不明／不明）、皮膚剥脱（不明／不明）、摂食障害（不明／継続中）、節足動物咬傷（不

明／不明）、筋骨格硬直（不明／不明）、強迫性障害（不明／継続中）、嘔吐（不明／不明）、片頭

痛（15年前* 年／継続中）、片側卵管卵巣摘除（14年前* 年／14年前* 年）、卵巣嚢胞（10年前* 年／10年前* 年）、

子宮内膜症（9年前* 年／不明）、不安（2年前* 年／継続中）、うつ病（2年前* 年／継続中）、変形性関節

症（2年前* 年／継続中）、糖尿病（2年前* 年／2年前* 年）、不眠症（2年前* 年／継続中）、眼痛（2年前* 年

／不明）、高血圧（同年* 年／継続中）、薬物過敏症（2年前* 年／不明）、肥満（2年前* 年／継続中）、

胃食道逆流性疾患（1年前* 年／継続中）、背部痛（同年* 年／不明）、線維筋痛（同年* 年／継続中）

及び双極性障害（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アセトアミノフェン／トラマドール、アミトリプチリン塩酸塩、クロナゼパム、シクロベンザ

プリン、デュロキセチン塩酸塩、メロキシカム、メトカルバモール、ノルエチステロン酢酸エス

テル、オメプラゾール、プロプラノロール、スマトリプタン及びトピラマート



138 / 344

ワクチン接種歴：

髄膜炎菌ワクチン Menomune（20 年月日）、治験薬投与開始 29 日前

結膜出血（左目結膜下出血）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 280）、結膜出

血（左目結膜下出血）が発現した。本事象発現時の併用薬は、クロナゼパム、アミトリプチリン

塩酸塩、スマトリプタン、トピラマート、ノルエチステロン酢酸エステル、アセトアミノフェン

／トラマドール、オメプラゾール、シクロベンザプリン、オンダンセトロン、ヒドロコルチゾン

及びナプロキセンナトリウムであった。被験者は救急治療室（ER）を受診し、左眼痛及び視野の

ぼやけの訴え及び同日に連続して被験者の母親と祖母が急死したことへの不安を訴えた。ER 到着

前、被験者は母親と祖母が死亡したことを知り失神した。この後、親族が被験者の左眼に出血が

あることに気付き（医師より結膜下出血とされた）、治療のために被験者を連れてきた。被験者は

頭痛を訴え、視力は普段はそんなにぼやけていなかったかもしれないと報告した。検査により両

眼の中心暗点が明らかになった。被験者の瞳孔は、光や近くの刺激に対して適度によく反応した。

外眼運動は正常であり、眼振又は核間性眼筋麻痺の根拠は認められなかった。本事象に対する治

療薬は、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（静注）があった。不安発作は、し

ばらくしてから緩和したと報告された。

20 年月日（Day 281）に重篤な結膜出血は回復と判定され、被験者は退院した。本事象

に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継

続した。

本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定した。

被験者は、 Day 358* に本人の自由意思による同意撤回により、本試験を中止した。




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被験者番号

Narrative Type ☐ 死亡 ☐ 重篤な有害事象 ☐ 有害事象による投与中止

☒ 注目すべき有害事象 ☐ 妊娠




国米国



発疹発現直前の投与日 20 年月日(Day 99)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

発疹(左体側及び左乳房

発疹)a

20 年月

日(Day 107)

該当せず回復／20 年

月日(Day

235)

関連あるかも

しれない

変更なし

a事象の重症度は軽度




うつ病（4年前* 年／継続中）、疼痛（17年前* 年／継続中）、三叉神経痛（4年前* 年／継続中）、虫垂切

除（4年前* 年／4年前* 年）、胆嚢切除（4年前* 年／4年前* 年）、妊娠糖尿病（1年前* 年／同年* 年）及び胃食

道逆流性疾患（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、炭酸カルシウム／ビタミン D-3、シプロフロキサシン、シアノコバラミン、硫

酸第一鉄、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、パラセタモール、セルトラリン塩酸塩及びチモ

ロール


血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン（20 年月日）、治験薬投与開始 13 日前

発疹（左体側及び左乳房発疹）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 107）、発疹（左

体側及び左乳房発疹）が発現した。本事象発現時の併用薬は、シアノコバラミン、硫酸第一鉄、

パラセタモール、オクスカルバゼピン、セルトラリン塩酸塩、炭酸カルシウム／ビタミン D-3、バクロフェン、ガバペンチン及びチモロールであった。身体検査の所見を含む更なる詳細な情報


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は提供されなかった。本事象に対する治療薬は、トリアムシノロンの局所投与であった。

20 年月日（Day 235）、非重篤な発疹は回復と判定された。本事象に対し治験薬（エクリ

ズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。

本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は

判定した。

被験者は、20 年月日に本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行し

た。


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被験者番号




性別 ☐ 女性 ☒ 男性

人種白人

国米国

投与群プラセボ


腺癌発現直前の投与日 20 年月日(Day 148)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

腺癌(腺癌) 20 年月

日 (Day

157)

重要な医

学的事象

未回復／継続

中

おそらく関連

なし

投与中断

被験者は 5 歳の白人男性であり、5 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）と診

断された。20 年月日に治験薬（プラセボ）投与を開始した。


手根管症候群（不明／継続中）、疲労（不明／継続中）、高血圧（不明／継続中）、乾癬（不明／

継続中）、消化不良（不明／継続中）、大腸炎（不明／継続中）、温度変化不耐症（不明／継続中）、

甲状腺機能低下症（25年前* 年／継続中）、不安（14年前* 年／継続中）、便秘（7年前* 年／継続中）、うつ

病（7年前* 年／継続中）、勃起不全（7年前* 年／継続中）、疼痛（5年前* 年／継続中）、過敏症（4年前* 年

／継続中）、胃食道逆流性疾患（4年前* 年／継続中）、ブドウ球菌感染（2年前* 年／同年* 年）及びリ

ンパ球数減少（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ジアゼパム、ジフ

ェンヒドラミン塩酸塩、ガバペンチン、レボチロキシンナトリウム、マクロゴール、オメプラゾ

ール、セルトラリン塩酸塩、シルデナフィルクエン酸塩及び他に特定されないビタミン D


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬投与開始 24 日前

腺癌（腺癌）

治験薬（プラセボ）投与中期間中の 20 年月日（Day 157）、被験者は結腸の腺癌（腺癌）

と診断された。本事象発現時の併用薬は、レボチロキシンナトリウム、他に特定されないビタミ



142 / 344

ン D、ジアゼパム、マクロゴール、シルデナフィルクエン酸塩、セルトラリン塩酸塩、カルバマ

ゼピン、ガバペンチン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アミトリプチリン、ジフェンヒド

ラミン塩酸塩及びオメプラゾールであった。被験者は 1 年前に直腸出血、腹痛、排便習慣の変化

及び血便の既に報告された病歴を有していた。被験者は試験登録前に血便排泄症状を報告してい

たが、悪化し、腹痛を伴った。これらの症状により、腹部／骨盤のコンピュータ断層撮影が実施

され、S 状結腸に軽度の隣接浮腫を伴った壁肥厚の短セグメントが明らかになった。腹腔鏡補助

下での S 状結腸切除により、表面的に潰瘍化した浸潤性の結腸の中分化腺癌が漿膜下組織へと広

がっていることが明らかになり、腫瘍の縁にある限局性リンパ管浸潤が同定された。周辺部分に

は腫瘍は認められなかった。結腸の近位部分に複数のポリープが見られ、転移性癌に対して 18 個

の良性結腸周囲リンパ節は陰性であった。

20 年月日（Day 167）、被験者は腺癌を取り除くために S 状結腸切除術を受けた。被験者

は最終的に化学療法及び放射線療法を受けた可能性があることが報告された。

重篤な腺癌は試験完了時点で継続中と判定された。本事象に対し治験薬の投与は中断され、20年月日（Day 190）に再開された。本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「おそらく関連なし」と治験担当医師は判定した。


た。


143 / 344

被験者番号






国米国



背部痛発現直前の投与日 20 年月日(Day 1)

尿路感染発現直前の投与日 20 年月日(Day 1)

蜂巣炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 22)

発熱発現直前の投与日 20 年月日(Day 22)

白血球増加症発現直前の投与日 20 年月日(Day 22)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

尿路感染(尿路感染) 20 年月

日(Day 4)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

12)


蜂巣炎(右足蜂巣炎) 20 年月

日(Day 27)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

未回復／継続

中

おそらく関連

なし

投与中断

発熱(発熱) 20 年月

日(Day 27)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

36)

関連あるかも

しれない

不明


144 / 344

白血球増加症(多形核白

血球増加症)

20 年月

日(Day 27)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

36)

関連なし不明




不安（不明／継続中）、双極性障害（不明／継続中）、薬物過敏症（不明／継続中）、胃食道逆流

性疾患（不明／継続中）、ダニアレルギー（不明／継続中）、レイノー現象（不明／継続中）、足部

手術（不明／不明）、ビタミン D 欠乏（不明／継続中）、脊椎ロッド挿入（25年前* 年／25年前* 年）、側

弯症（25年前* 年／25年前* 年）、外科的脊椎固定（25年前* 年／25年前* 年）、深部静脈血栓症（5年前* 年／5年前*

年）、慢性尿路感染（UTI）（1年前* 年／継続中）、慢性背部痛（不明／不明）、神経因性膀胱（不明

／不明）及び膀胱肉柱形成（不明／不明）

Day 1 時点での併用薬：アリピプラゾール、硫酸第一鉄、ガバペンチン、リナクロチド、リチウム、ミコフェノール酸

モフェチル、オキシブチニン及びトラゾドン


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬投与開始 30 日前

尿路感染（尿路感染）

治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注）投与期間中の 20 年月日（Day 4）、被験者は UTIで入院した。本事象発現時の併用薬は、硫酸第一鉄、トラゾドン、アリピプラゾール、オキシブ

チニン、リチウム、ガバペンチン、リナクロチド及びミコフェノール酸モフェチルであった。入

院時、疼痛の悪化、脱力、全身のしびれ感及び刺痛も発現した。検査で新たに特定された神経学

的欠損は認められなかったため、これらの症状はNMOの再燃にはあてはまらないと判定された。

また、疼痛の特性（全身の軽い接触に対する過敏症及び腰痛の両脚への放散痛）により UTI に続

発したものとは判定されなかった。同日の尿検査では、混濁尿、亜硝酸塩陽性（基準値陰性）、

尿中白血球エステラーゼ 3（基準値陰性）、尿中白血球 50 超/高倍率視野（hpf）（基準範囲 0～5/hpf）、尿中赤血球 3～5/hpf（基準範囲 0～2/hpf）、扁平上皮細胞 3～5/hpf（基準範囲 0～2/hpf）が明らか

になり、UTI の診断を裏付けた。この期間中、被験者は膀胱のコントロール不良を訴え、直線状のカテーテル挿入を必要とした。

20 年月日（Day 6）、20 年月日（Day 4）に採取された尿の培養より、ストレプ

トコッカス・アガラクチアが 100000 CFU/mL 超（感受性検査は通常実施されない）及び肺炎桿菌



145 / 344

sspニューモニエが 100000 CFU/mL超であることが明らかになった。肺炎桿菌 sspニューモニエは、

ニトロフラントインに対する中間感受性で検査された抗生物質の全スペクトルに対して感受性が

あった。

被験者は 20 年月日（Day 4）から 20 年月日（Day 12）までレボフロキサシンで

治療された。被験者は塩化ナトリウムの持続点滴で静脈からの水分補給も受け、疼痛のため麻薬

で治療された。入院中、Senna alexandrina、疼痛のためオキシコドン、バクロフェン及びアセトア

ミノフェン、静脈血栓塞栓症予防のためヘパリンの投与も行われた。

20 年月日（Day 8）、被験者はエクリズマブ 900 mg の静脈内点滴を受け、安定した状態

で退院した。

20 年月日（Day 12）、重篤な UTI は回復した。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の

処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


蜂巣炎（右足蜂巣炎）、発熱（発熱）、白血球増加症（多形核白血球増加症）

治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 27）、被験者は蜂

巣炎（右足蜂巣炎）、発熱（発熱）（体温 105ºF）及び白血球増加症（多形核白血球増加症）で入

院した。これらの事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。入院時、右足の磁気共鳴イメ

ージングで膿瘍が示されたが骨髄炎は認められなかった。デブリードマンで創傷培養が採取され、

グラム陽性球菌及び成長混合細菌叢が示された。蜂巣炎に対する治療薬は、モキシフロキサシン

塩酸塩、バンコマイシン及びドキシサイクリンであった。20 年月日（Day 31）及び 20年月日（Day 32）に被験者は切開排膿術を受けた。

20 年月日（Day 36）の身体検査で、右足圧痛、浮腫+1 及びドレッシング剤は保たれて

いた。同日に被験者は退院し、重篤な白血球増加症及び重篤な発熱は回復と判定された。被験者

はモキシフロキサシン塩酸塩及びバンコマイシンによる治療を中断し、ドキシサイクリンの投与

で退院した。

重篤な蜂巣炎は試験中止時において継続中と判定された。被験者は脚を高い位置に持ち上げて

おくよう指導され、創傷の治療のため在宅看護を受けることになった。

白血球増加症及び発熱に対する治験薬の処置は不明であり、治験薬は蜂巣炎により中断された。蜂巣炎と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「おそらく関連なし」、発熱と治験薬（エクリ

ズマブ）との因果関係を「関連あるかもしれない」、白血球増加症と治験薬（エクリズマブ）との

因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定した。

被験者は、 Day 45* に追跡不能により本試験を中止した。



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被験者番号





人種白人

国米国



上腹部痛発現直前の投与日 20 年月日(Day 1129)

急性胆嚢炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 1129)

胆嚢蓄膿発現直前の投与日 20 年月日(Day 1129)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

上腹部痛(右上腹部痛) 20 年月

日(Day 1133)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の／重要

な医学的

事象

回復／20 年

月日(Day

1136)

関連あるかも

しれない

変更なし

急性胆嚢炎(急性結石性

胆嚢炎)

20 年月

日(Day 1136)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の／重要

な医学的

事象

回復／20 年

月日(Day

1137)

関連あるかも

しれない

変更なし

胆嚢蓄膿(胆嚢蓄膿) 20 年月

日(Day 1137)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

回復／20 年

月日(Day

1141)

関連あるかも

しれない

投与中断


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の／重要

な医学的

事象

被験者は 3 歳の白人女性であり、3 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）と診



悪心（2年前* 年／2年前* 年）、介助分娩（6年前* 年／6年前* 年）、貧血（2年前* 年／継続中）、転倒（2年前*

年／2年前* 年）、パニック障害（2年前* 年／2年前* 年）、非心臓性胸痛（2年前* 年／2年前* 年）、動悸（2年前*

年／2年前* 年）、嘔吐（2年前* 年／2年前* 年）及びうつ病（2年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、静脈注射用の溶液、プロメタジン、メチルプレド

ニゾロンコハク酸エステルナトリウム及びプレドニゾン


髄膜炎菌ワクチン Menactra N（20 年月日）、治験薬投与開始 22 日前及び髄膜炎菌ワク

チン Menactra N（20 年月日）並びに血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年

月日及び 20 年月日）

上腹部痛（右上腹部痛）、急性胆嚢炎（急性結石性胆嚢炎）、胆嚢蓄膿（胆嚢蓄膿）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 1133）、上腹部

痛［右上腹部（RUQ）痛］が発現し、悪心、嘔吐、悪寒、食欲減退の症状を伴った。これらは非

重篤事象として判断された（全て軽度、治験薬との因果関係は「おそらく関連なし」と判定され

た）。本事象発現時の併用薬は、エトノゲストレル及びラニチジン塩酸塩であった。被験者は過去

の孤発性消化不良症状も報告した。20 年月日（Day 1136）、被験者は入院した。検査時、

RUQ の圧痛がみられ、膨満感や正常な腸音は認められなかった。同日、非重篤な胆道仙痛（中等

度、エクリズマブとの因果関係は「関連あるかもしれない」と判定された）も認められた。被験

者は発熱、最近の泌尿生殖器症状の病歴若しくは黄疸又は膵炎のいずれかを示す病歴、吐血、メ

レナ、血便又はその他の排便習慣の変化を否定した。胆嚢超音波では、スラッジで膨張した胆嚢、

胆嚢頸部に非移動性結石の可能性がある複数の胆石、8 mm の壁肥厚、胆嚢周囲の微量の体液が明

らかになった。超音波検査のマーフィー徴候は報告されなかった。上腹部痛に対する治療薬には

パラセタモールが含まれていた。重篤な腹痛及び非重篤な悪心、嘔吐、悪寒は同日に回復と判定

された。

20 年月日（Day 1136）の超音波の最終所見として、重度の急性胆嚢炎（急性結石性胆嚢

炎）があった。本事象発現時の追加の併用薬は、ロラゼパム、塩化ナトリウム及びオンダンセト

ロンであった。同日の尿検査では中等量の出血、微量の白血球エステラーゼ及び扁平上皮細胞、

わずかな量の粘液、並びに大量の細菌が明らかになった。

20 年月日（Day 1137）、被験者は腹腔鏡検査を受け、胆嚢は中等度の胆嚢壁肥厚及び胆



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嚢周囲体液を伴った急性炎症の過程にあることが確認された。処置では胆嚢蓄膿（胆嚢蓄膿）も

確認された。本事象発現時の併用薬は、エトノゲストレル、ロラゼパム、塩化ナトリウム、オン

ダンセトロン及びサルブタモールであった。腹腔鏡検査の追加所見として、胆嚢、胃及び網に癒

着があり、非重篤な腹部癒着及び胆嚢障害［胆嚢癒着（いずれも中等度、治験薬との因果関係は

「関連なし」と判定された）］と判断された。腹腔鏡を通した撮影は最適ではなく、処置は右肋骨

弓下切開を経て開胆嚢摘出術に移行した。胆嚢で明らかな膿が同定された。非重篤な肝脾膿瘍（右

肝下膿瘍）（重度、治験薬との因果関係は「関連あるかもしれない」と判定された）も認められた。

胆嚢の胃底は壊死していることも報告された。ジャクソン・プラットドレインが右肝下空間へ留

置され、右側方切開で取り出され、縫合術で皮膚に固定された。被験者の皮膚は金属クリップで

とじられた。処置は成功し、被験者はかなり回復した。急性胆嚢炎に対する追加治療にはモルヒ

ネが含まれていた。同日に重篤な急性胆嚢炎及び非重篤な胆道仙痛、腹部癒着、胆嚢疾患（胆嚢

癒着）及び肝脾膿瘍は回復と判定された。

20 年月日（Day 1138）、開胆嚢摘出術で採取された明らかな膿の培養でわずかな白血球

が示され、上皮細胞又は生物体は認められず、セフトリアキソン、エリスロマイシン、ペニシリ

ン及びバンコマイシン感受性のストレプトコッカス・アンギノサスが少量みられた。胆嚢蓄膿に

対する治療薬は、アンピシリン／スルバクタム及びモルヒネであった。

20 年月日（Day 1141）、被験者は退院し、重篤な胆嚢蓄膿は回復と判定された。退院時

の薬剤は、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム及びオキシコドン塩酸塩／パラセタモールで

あった。

上腹部痛及び急性胆嚢炎に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更しなかった。胆嚢蓄膿に

より治験薬の投与は中断され、20 年月日（Day 1157）に再開された。同日に非重篤な食欲

減退は回復と判定された。本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。

上腹部痛、急性胆嚢炎及び胆嚢蓄膿と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連あるかも

しれない」と治験担当医師は判定した。


た。


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被験者番号





人種白人

国米国



接触皮膚炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 350)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

接触皮膚炎(右腕接触皮

膚炎)a

20 年月

日 (Day

364)


月日(Day

394)

関連あるかも

しれない

変更なし





帝王切開（25年前* 年／25年前* 年、20年前* 年／20年前* 年、19年前* 年／19年前* 年、14年前* 年／14年前* 年）、女性不

妊手術（14年前* 年／継続中）、妊娠貧血（14年前* 年／14年前* 年）、月経過多（12年前* 年／9年前* 年）、片側

失明（11年前* 年／継続中）、卵巣嚢胞（10年前* 年／10年前* 年）、坐骨神経痛（9年前* 年／継続中）、子宮摘

出（9年前* 年／9年前* 年）、起立性低血圧（8年前* 年／継続中）、うつ病（8年前* 年／継続中）、動悸（7年前*

年／継続中）、不安（6年前* 年／継続中）、片側失明（8年前* 年／継続中）、糖尿病（8年前* 年／継続中）、

歯周炎（8年前* 年／8年前* 年）、血栓性静脈炎（8年前* 年／8年前* 年）、敗血症（8年前* 年／8年前* 年）、椎

間板突出（8年前* 年／継続中）、膀胱吊り上げ術（7年前* 年／7年前* 年）、便秘（6年前* 年／継続中）、疲

労（6年前* 年／継続中）、不眠症（6年前* 年／継続中）、尿失禁（5年前* 年／継続中）、尿路感染（5年前*

年／継続中）、下垂体機能低下症（5年前* 年／継続中）、蜂巣炎（5年前* 年／5年前* 年）、シュードモナ

ス感染（5年前* 年／5年前* 年）、副腎機能不全（5年前* 年／継続中）、頭部損傷（5年前* 年／5年前* 年）、

浮動性めまい（5年前* 年／5年前* 年）、転倒（5年前* 年／5年前* 年）、筋骨格痛（5年前* 年／5年前* 年）、肉

離れ（5年前* 年／4年前* 年）、腹部不快感（5年前* 年／5年前* 年）、関節痛（4年前* 年／継続中）、関節雑音

（4年前* 年／継続中）、四肢痛（4年前* 年／継続中）、排尿困難（4年前* 年／継続中）、皮膚病変（4年前*

年／継続中）、片耳難聴（4年前* 年／4年前* 年）、ざ瘡（2年前* 年／継続中）、法的盲（2年前* 年／継続中）、

気管支炎（2年前* 年／2年前* 年）、脱水（2年前* 年／2年前* 年）、転倒（同年* 年／継続中）、腹痛（2年前*

年／2年前* 年）、胃食道逆流性疾患（2年前* 年／継続中）、変形性脊椎症（2年前* 年／継続中）、透析機

器挿入（1年前* 年／1年前* 年）、角膜擦過傷（1年前* 年／1年前* 年）、変形性関節症（1年前* 年／継続中）、



150 / 344

頚部痛（1年前* 年／継続中）及び自殺念慮（1年前* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：フルドロコルチゾン、フルオキセチン、メトホルミン、ミコフェノール酸モフェチル、プレガ

バリン、トラマドール、トラゾドン及びバイコジン


髄膜炎菌ワクチン Menactra N（20 年月日）、治験薬投与開始 19 日前及び血清型 B 群髄膜

炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日及び 20 年月日）並びにインフルエンザワクチ

ン（20 年月日）及び 23 価多糖類肺炎球菌ワクチンニューモバックス（20 年月

日）

接触皮膚炎（右腕接触皮膚炎）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 364）、接触皮膚炎（右腕接触皮膚炎）

が発現した。本事象発現時の併用薬は、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、フルオキセチン、

プレガバリン、メトホルミン、トラマドール、トラゾドン、バイコジン及びミコフェノール酸モ

フェチルであった。身体検査所見を含む更なる詳細な情報は提供されなかった。本事象に対する

治療薬は、ヒドロコルチゾンであった。

20 年月日（Day 394）、非重篤な接触皮膚炎は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プ

ラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。

本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は判定

した。

被験者は、20 年月日に再発のため本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）

へ移行した。



151 / 344

被験者番号





人種白人

国アルゼンチン



注入に伴う反応発現前の投与日 20 年月日(Day 400)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日（Study

Day）

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

注入に伴う反応

(infusion reaction)a

20 年月

日 (Day

400)


月日(Day

400)

関連あり変更なし

a事象の重症度は中等度




月経前頭痛（不明／継続中）、近視（不明／継続中）、片側失明（不明／継続中）、薬物過敏症（不

明／継続中）、尿失禁（4年前* 年／継続中）、帝王切開（3年前* 年及び 2年前* 年）、妊娠高血圧（3年前*

年／3年前* 年）、背部痛（1年前* 年／継続中）、慢性疾患に伴う貧血（同年* 年／継続中）及び尿路感

染（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：クエン酸カルシウム、カルバマゼピン、メプレドニゾン、ミコフェノール酸モフェチル、オメ

プラゾール及び他に特定されないビタミン D



注入に伴う反応（infusion reaction）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 400）、顔面、

頸部及び上肢における発赤並びに咳嗽を特徴とした注入に伴う反応（infusion reaction）が発現し

た。本事象発現時の併用薬は、クエン酸カルシウム、カルバマゼピン、他に特定されないビタミ

ン D、メプレドニゾン、ミコフェノール酸モフェチル、オメプラゾール及びトルフェナム酸であ



152 / 344

った。本事象に対する治療薬は、ジフェンヒドラミン及びヒドロコルチゾンであった。

20 年月日（Day 400）、非重篤な注入に伴う反応は回復と判定された。本事象に対し治

験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続したが、

先行してヒドロコルチゾンが 2 回分［20 年月日（Day 414）及び 20 年月日（Day 428）］投与された後、ヒドロコルチゾンは中断された。20 年月日（Day 400）の本事象発

現後、エクリズマブ投与前にジフェンヒドラミンが続けて投与された。

本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連あり」と治験担当医師は判定した。


た。


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被験者番号





人種アジア人

国オーストラリア



ウイルス性上気道感染発現直前の投

与日

20 年月日(Day 98)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

ウイルス性上気道感染

(鼻上気道感染)

20 年月

日 (Day

107)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

111)

関連あるかも

しれない

該当せず

被験者は 4 歳のアジア人女性であり、4 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）

と診断された。20 年月日に治験薬（プラセボ）投与を開始した。


食物アレルギー（不明／継続中）、周産期うつ病（5年前* 年／不明）、うつ病（1年前* 年／継続中）、

好中球減少症（1年前* 年／継続中）、大動脈弁閉鎖不全症（同年* 年／継続中）、妊娠糖尿病（5年前*

年／5年前* 年）、便秘（1年前* 年／継続中）、胃食道逆流性疾患（1年前* 年／継続中）、骨減少症（1年前*

年／継続中）、鉄欠乏性貧血（1年前* 年／継続中）、皮膚炎（1年前* 年／継続中）、子宮平滑筋腫（1年前*

年／同年* 年）、子宮頚管ポリープ（1年前* 年／同年* 年）、心雑音（同年* 年／継続中）、上気道感染（同年*

年／同年* 年）及び処置による疼痛（同年* 年／不明）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、炭酸カルシウム、セレコキシブ、coloxyl／センナ、デュロキセチン塩酸塩、

パントプラゾールナトリウムセスキ水和物及びプレドニゾロン


血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero 及び髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治



154 / 344

験薬投与開始 33 日前、並びに血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexcero（20 年月日）

ウイルス性上気道感染（鼻上気道感染）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 107）、被験者はウイルス性上気道感

染（URTI）（鼻上気道感染）で入院した。本事象発現時の併用薬は、セレコキシブ、パントプラ

ゾールナトリウムセスキ水和物、アザチオプリン、デュロキセチン塩酸塩、炭酸カルシウム、coloxyl／センナ、プレドニゾロン、トラマドール、プレガバリン及びリセドロン酸ナトリウムであった。

鼻及び咽頭の拭き取り検体は、呼吸性ライノウイルス RNA に対して陽性であった。本事象に対す

る治療薬は、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム及びパラセタモールであった。

20 年月日（Day 111）、重篤なウイルス性 URTI は回復と判定され、被験者は退院した。

本事象に対する治験薬（プラセボ）の処置は該当せずであった。


した。


へ移行しなかった。


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被験者番号





人種アジア人

国ドイツ



傾眠発現直前の投与日 20 年月日(Day 183)

錯感覚発現直前の投与日 20 年月日(Day 463)

腹痛発現直前の投与日 20 年月日(Day 743)

回転性めまい発現直前の投与日 20 年月日(Day 925)

パニック発作発現直前の投与日 20 年月日(Day 1345)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

傾眠［眠気(脳炎を除く)］ 20 年月

日(Day 195)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

199)


錯感覚(錯感覚) 20 年月

日(Day 474)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

482)

おそらく関連

なし

変更なし

腹痛(非特異的腹痛) 20 年月

日(Day 750)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

752)

関連あるかも

しれない

変更なし


156 / 344

回転性めまい(回転性め

まい)

20 年月

日 (Day

932)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

934)


パニック発作(パニック

発作)

20 年月

日(Day 1354)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

1355)





裂肛（1年前* 年／1年前* 年）

Day 1 時点での併用薬： certostat、プレガバリン及びシタロプラム


髄膜炎菌ワクチン Menveo 及び血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、治験

薬投与開始 21 日前、髄膜炎菌ワクチン（20 年月日）

傾眠［眠気（脳炎を除く）］

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 195）、傾眠［眠気（脳炎を除く）］が

発現した。本事象発現時の併用薬は、certostat、モメタゾンフロ酸エステル、コレカルシフェロー

ル、エトリコキシブ、モダフィニル及びゾピクロンであった。同日、被験者は 3 日間の眠気の病

歴及び約 14 日間の体力の回復がみられない睡眠のため入院した。投与開始日から6ヵ月後*に始まった非重篤

なうつ病（中等度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）も発現し、わずかな意欲

低下及び拮抗運動反復不全が認められた。心電図では正常洞調律が明らかにされ、再分極障害は

認められなかった。20 年月日（Day 196）、脳脊髄液（CSF）乳酸は 1.35 mmol/L であり、

CSF リンパ球及び単球は陽性、CSF タンパク質の量は 35.7 mg/dL であった。20 年月日（Day198）、頭蓋の磁気共鳴イメージング（MRI）及び眼窩の造影剤での多断面再構成で、シグナル変

化の疑い又は両側の視神経の造影剤増強の検出がないことが明らかにされた。白質の左前頭部に

先行の検査［20 年月日（Day -5）］と比べ 5 mm から 7 mm へと拡大した病変が認められた。



157 / 344

両側の前頭部の単独フレア（FLAIR）高信号は不変であったが、同種比較取り込みで松果体に一

定の 7 mm の占拠性病変がみられた。乳様突起に低流体信号も認められ、左よりも右により顕著

に見られた。20 年月日（Day 199）に、脳波記録で 1 秒につき 10 回のアルファ基礎律動

が示され、左右差はみられなかった。限局性異常は認められず、てんかんの典型的な可能性及び

NMO の疾患活動性の根拠又は画像検査及び CSF 診断を基にした脳感染の根拠も認められなかっ

た。臨床経過では、うつ病が入院の約 14 日前のシタロプラム療法中止後に再発したことが示され

た。本事象に対して治療は実施されなかった。

20 年月日（Day 199）、重篤な傾眠は回復と判定され、被験者は退院した。非重篤なう

つ病は未回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験

薬（プラセボ）の投与は継続した。

本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定した。

錯感覚（錯感覚）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 474）、錯感覚（錯感覚）が発現した。

本事象発現時の併用薬は、certostat、モメタゾンフロ酸エステル、コレカルシフェロール、エトリ

コキシブ、モダフィニル及びパントプラゾールナトリウムセスキ水和物であった。同日に非重篤

なインフルエンザ様疾患（軽度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）も発現した。

20 年月日（Day 477）、テルミットサインで両足、頸部、脊柱及び左腕に 3 日間の錯感覚の

病歴があり、感冒症状、鼻水、悪寒、鋭い頭痛、咽頭及び生殖器部分の粘膜の灼熱感及び間欠性

胃食道逆流症状が認められたため被験者は入院した。同日の臨床結果異常として、アルカリホス

ファターゼ低値［46 IU/L（基準範囲 55～105 IU/L）］及びヘモグロビン低値［11.9 g/dL（基準範囲

12～15 g/dL）］があった。血清学的試験は全て陰性であった。CSF 体液の穿刺が施行され、結果は

正常であった。また、総蛋白のボーダーラインの上昇が示された。20 年月日（Day 479）、脊髄の MRI では、C6/7 の左傍正中に脊髄炎後残存病変が示され、あまり顕著ではない傾向にあり、

新たな病変、大後頭神経狭窄又はその他の圧密点の根拠は認められなかった。本事象に対して治

療は実施されなかった。

20 年月日（Day 482）、重篤な錯感覚は回復と判定され、非重篤な軽度の錯感覚として継

続した。同日に非重篤なインフルエンザ様疾患は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラ

セボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。

本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「おそらく関連なし」と治験担当医師は判定した。

腹痛（非特異的腹痛）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 750）、腹痛（非特異的腹痛）が発現

した。本事象発現時の併用薬は、certostat、モメタゾンフロ酸エステル、コレカルシフェロール、

エトリコキシブ及びモダフィニルであった。被験者は食道から胸部にかけて有痛性上腹部圧覚を

有し、部分的に外側から右側に焼けるように刺すような特徴があり、食後に悪化した。被験者は

普段、虚弱で食欲不振があり、横になっている間は刺激性咳嗽がみられた。被験者の両肺は鮮明、

腹部は軟、右上の 4 分の 1 に上腹部圧痛がみられた。中間尿解析で、真菌及び細菌の根拠がない

ことが明らかになり、pH 5.0（基準範囲 6.0～8.0）、扁平細胞 10 /μL（基準 5 /μL 以下）が示された。

超音波画像では、有意な結果は示されなかった。20 年月日（Day 751）、食道胃十二指腸内


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視鏡検査が施行され、有意な結果は得られなかった。本事象に対する治療薬は、パントプラゾー

ルナトリウムセスキ水和物及びメタミゾールナトリウムであった。

20 年月日（Day 752）、重篤な腹痛は回復と判定され、被験者は退院した。本事象に対し

治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。


した。

回転性めまい（回転性めまい）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 932）、回転性めまい（回転性めまい）

が発現した。本事象発現時の併用薬は、certostat、モメタゾンフロ酸エステル、コレカルシフェロ

ール、エトリコキシブ及びパントプラゾールナトリウムセスキ水和物であった。被験者は 20 年

月日（Day 912）から継続中の非重篤な回転性めまい（軽度、治験薬との因果関係は「関連

なし」と判定された）を有しており、20 年月日（Day 932）に回転性めまいの悪化により

入院した。回転性めまいは重度であったため被験者はこれ以上日常活動ができないと報告された。

非重篤な嚥下障害（軽度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）及び悪心（軽度、

治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）も発現し、浮動性めまい、両眼に顕著ではな

い瞳孔不同症並びに肩及び頸部から顎関節への疼痛を伴った。20 年月日（Day 934）の耳、

鼻、喉の検査では管の換気障害が明らかになり、前庭性浮動性めまいの根拠はみられなかった。

嚥下障害のため医療言語聴覚士の診療が行われ、正常嚥下動作がみられたが、下顎、肩及び頸部

の筋肉の有痛性硬化が認められ、下顎機能障害による可能性が最も高かった。本事象に対して治

療は実施されなかった。

20 年月日（Day 934）、重篤な回転性めまい及び非重篤な悪心は回復と判定され、被験

者は退院した。非重篤な嚥下障害は未回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処

置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。


パニック発作（パニック発作）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 1354）、被験者はパニック発作（パニ

ック発作）により入院した。本事象発現時の併用薬は、certostat、モメタゾンフロ酸エステル、コ

レカルシフェロール、エトリコキシブ、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物及びバクロフ

ェンであった。症状に胸部絞扼感があった。臨床検査及び診断検査の結果は、軽度に抑制された

腕の伸張試験を除いて特に問題はなかった。本事象に対する治療は、心理的診療であった。

20 年月日（Day 1355）、重篤なパニック発作は回復と判定され、被験者は退院した。本

事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続し

た。



た。


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被験者番号





人種白人

国ドイツ



NMOSD 発現直前の投与日 20 年月日(Day 71)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

視神経脊髄炎スペクト

ラム障害 (急性脊髄炎

NMO の再発)

20 年月

日(Day 76)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

92)

おそらく関連

なし

変更なし




末梢浮腫（7年前* 年／継続中）、疲労（6年前* 年／継続中）、便秘（6年前* 年／継続中）、筋骨格痛（6年前*

年／継続中）、頚部痛（6年前* 年／継続中）、ビタミン D 欠乏（2年前* 年／継続中）、消化不良（1年前*

年／継続中）及び間欠性尿路感染（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬： certostat、メタミゾールナトリウム、オメプラゾール及びパラセタモール


血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero 及び髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験

薬投与開始 23 日前、血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）

NMOSD（急性脊髄炎 NMO の再発）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 76）、被験者は NMOSD（急性脊髄炎

NMO の再発）により入院した。本事象発現時の併用薬は、パラセタモール、メタミゾールナトリ



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ウム、certostat 及びオメプラゾールであった。入院前の症状として側腹部痛及び灼熱感（軽度、治

験薬との因果関係は「おそらく関連なし」と判定された非重篤事象）があった。20 年月

日（Day 80）、磁気共鳴イメージングでは、頸椎／胸椎のガドリニウム増強で活動性病変が示され

た。胸部に新たな痛み、尿失禁及び歩行失調があった（日付不明）。本事象に対する治療薬は、メ

タミゾールナトリウム、メチルプレドニゾロン、プレガバリン及びゾルピデムであった。

20 年月日（Day 92）、重篤な NMOSD は回復と判定された。退院日は提供されなかった。

本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続

した。



へ移行した。


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被験者番号





人種白人

国ドイツ



気管支炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 15)



Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

気管支炎 (急性気管支

炎)

20 年月

日(Day 18)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

28)

関連あるかも

しれない

投与中断


ラム障害(NMO の再発)

20 年月

日(Day 36)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

48)





全身性エリテマトーデス（8年前* 年／継続中）、手の振戦（1年前* 年／継続中）、亜区域性肺塞栓症

（1年前* 年／継続中）、左足静脈血栓症（1年前* 年／継続中）、左足の筋肉の静脈血栓症（1年前* 年／

継続中）、便秘（1年前* 年／継続中）及びパルボウイルス B19 感染（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：コレカルシフェロール、避妊薬、ダリフェナシン、plantago afra seed husk、プロプラノロール及



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びリバーロキサバン


血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero 及び髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治

験薬投与開始 50 日前

気管支炎（急性気管支炎）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 18）、気管支炎（急性気管支炎）が発

現した。本事象発現時の併用薬は、プロプラノロール、コレカルシフェロール、リバーロキサバ

ン、plantago afra seed husk、避妊薬、チザニジン塩酸塩、バクロフェン及びダリフェナシンであっ

た。

20 年月日（Day 22）、被験者は入院した。入院時、被験者は詳細不明な感染症を示し、

体温は 36.0ºC であった。黄色がかった痰のからんだ咳嗽が時々あることが報告された。身体検査

では、軽度の全身状態低下、両側の肺に肺胞呼吸音、腹部の四半部全てに活動的な間質性音が示

された。胸部 X 線では気管支周囲の線条の増加が示され、心電図（ECG）では洞調律、ST、V3-V4の R/S がみられ、また重大な機能障害は回復しなかった。血液培養は陰性であった。セフロキシ

ムナトリウム治療を開始した。

20 年月日（Day 23）、神経学的診療では、軽度の脚の痙性不全対麻痺、両手の分離型企

図振戦、右殿部に再発性錯感覚及び NMO による可能性が最も高い胸部のこわばり感があった。

セフロキシム治療に加えて、アセチルシステイン（ACC long）及び塩化ナトリウムによる日常的

吸引療法で治療された。併用薬のプレガバリンも 200 mg/日から 300 mg/日に増量された。被験者

の全身状態は改善し、炎症パラメータは減少した。20 年月日（Day 27）、被験者は全身状態

が改善し退院した。

20 年月日（Day 28）、重篤な気管支炎は回復と判定された。本事象に対し治験薬は中断さ

れ、20 年月日（Day 29）に再開された。本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は判定

した。

NMOSD（NMO の再発）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 36）、NMOSD（NMO の再発）のため

被験者は入院した。本事象発現時の併用薬は、プロプラノロール、コレカルシフェロール、リバ

ーロキサバン、plantago afra seed husk、避妊薬、ダリフェナシン、硫酸グリシン第一鉄及びチザニ

ジン塩酸塩であった。治験薬を開始してから最初の NMO の再発であると報告された。この入院

前の 20 年月日（Day 8）に神経痛（軽度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定され

た）、20 年月日（Day 31）に歩行障害及び筋力低下（いずれも軽度、治験薬との因果関係は

「おそらく関連なし」と判定された）が発現した。

入院時、持続性脱力が発現し、被験者は 100 メートルしか歩くことができなかった。以前は補

助なしで 500 メートル歩くことができた。両脚の特に左脚に影響があり、階段を上ることが困難

であった。筋力低下に加えて、胸部に筋緊張も有し、胸腰椎の疼痛に続発したコルセットでしめ

つけられた感じがあった。時折、下肢痙攣もあった。被験者は、排便管理はできていたが、時々


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尿失禁を伴う緊急症状が報告された。

神経学的検査では、左側近位部に主に影響がある不全麻痺が示され、特に臀部及び膝の屈曲を

含んでいた。被験者の筋力は左側が 3-4/5、右側が 4-4 であった。被験者の下肢の反射は非対称的

に増加し、程度は右側よりも左側が弱かった。バビンスキー反射は、両側とも陽性で疑いの余地

があった。被験者は過去に、主に左側に T7 への尾側知覚鈍麻及び主に左側に 8 中 3 の振動覚低下

（振動を知覚する能力）を有し固有受容性感覚は正常であると診断された。垂直サッケードを伴

った断続的視標追跡動作があり、運動低下であった。ECG にて特記すべき点はなかった。 20 年月日（Day 38）、脊髄の磁気共鳴イメージングでは、徐々に進行した複数の病変が

示された。頸椎及び胸椎に病変が見られ、そのいくつかは造影剤を蓄積していた。NMO の悪化と

断定され、5 回の血漿交換で治療された。追加の薬剤は、targin、バクロフェン及びプレガバリン

であった。

血漿交換が完了した時、被験者は階段を上がれるようになり、補助なしで 500 メートル歩くこ

とができた。しかし、被験者は腰椎の焼けるような異常感覚を有し、また胸郭痛及び上腕肩甲痛

も認められたため、プレガバリンが増量された。

20 年月日（Day 48）、重篤な NMOSD は回復と判定され、被験者は退院した。本事象に

対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。


非重篤な神経痛は試験完了の時点で継続中と判定された。

被験者は 20 年月日に再発のため本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）

へ移行した。


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被験者番号





人種白人

国ドイツ



不整脈発現直前の投与日 20 年月日(Day 350)

アレルギー性皮膚炎発現直前の投与

日



Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

不整脈［不整脈(無症候

性)］a

20 年月

日 (Day

365)

該当せず未回復／継続

中

おそらく関連

なし

変更なし

アレルギー性皮膚炎(ア

レルギー性皮膚反応、右

手＞左手)a

20 年月

日 (Day

603)

該当せず軽快／継続中おそらく関連

あり

変更なし





B 型肝炎（不明／不明）、歯状態不良（25年前* 年／継続中）、タバコ乱用（24年前* 年／継続中）、虫

垂切除術（34年前* 年／34年前* 年）、高血糖（同年* 年／同年* 年）及び発疹（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物及びクロベタゾールプロピオン酸

エステル


血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero 及び髄膜炎菌ワクチン Nimenrix（20 年月日）、治

験薬投与開始 23 日前、血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）



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不整脈［不整脈（無症候性）］

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 365）、不整脈

［不整脈（無症候性）］が発現した。本事象発現時の併用薬は、パントプラゾールナトリウムセス

キ水和物及びアザチオプリンであった。診断及び臨床検査結果を含む更なる詳細な情報は提供さ

れなかった。本事象に対する治療薬は、ビソプロロールであった。非重篤な不整脈は未回復と判

定された。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズ

マブ）の投与は継続した。

本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「おそらく関連なし」と治験担当医師は判定

した。

アレルギー性皮膚炎（アレルギー性皮膚反応、右手＞左手）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 603）、アレル

ギー性皮膚炎（アレルギー性皮膚反応、右手＞左手）が発現した。本事象発現時の併用薬は、パ

ントプラゾールナトリウムセスキ水和物、アザチオプリン、カンデサルタン及びビソプロロール

であった。身体検査所見を含む更なる詳細な情報は提供されなかった。本事象に対する治療薬は、

セチリジン塩酸塩［20 年月日（Day 611）まで］及びジメチンデンマレイン酸塩［20 年

月日（Day 617）まで］であった。

非重篤なアレルギー性皮膚炎は、試験中止時点で継続中と判定された。本事象に対し治験薬（エ

クリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。

本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「おそらく関連あり」と治験担当医師は判定

した。




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被験者番号





人種白人

国ドイツ



NMOSD(1 回目)発現直前の投与日 20 年月日(Day 1)



Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置



20 年月

日(Day 4)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが後

遺症あり／

20 年月

日(Day 50)




20 年月

日(Day 53)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

軽快／継続中関連なし変更なし




腎盂炎（12年前* 年／12年前* 年）、帯状疱疹（5年前* 年／5年前* 年）、妊娠中絶（9年前* 年／9年前* 年）、自

然流産（9年前* 年／9年前* 年）、骨壊死（6年前* 年／継続中）及び瘢痕（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：なし



167 / 344



験薬投与開始 72 日前

NMOSD（NMO の再発）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 4）、NMOSD（NMO の再発）が発現し

た。本事象発現時の併用薬は、報告されなかった。20 年月日（Day 6）、被験者は右脚より

も左脚にある不全対麻痺の症状、右側の感受性障害、疼痛の軽減及び体温の低下で入院した。被

験者は 8 回の血漿交換で治療された。20 年月日（Day 22）、被験者は退院した。 20 年月日（Day 50）、重篤な NMOSD は回復したが後遺症ありと判定され、右側よりも

左側に継続する不全対麻痺、四肢及び歩行の失調、2 本の松葉杖での 120 メートルの歩行能力が

認められた。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）

の投与は継続した。


NMOSD（NMO の再発）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 53）、2 回目の NMOSD（NMO の再発）

が発現し、 Day 55* に再入院が必要とされた。本事象は、治験薬の最終投与後に発現し、

安全性追跡調査期間中であった。本事象発現時の併用薬は、イブプロフェンであった。被験者は、

背中の左右、左脚（臀部、足部を含む）の感受性障害の症状で入院した。被験者は 8 回の血漿交

換で治療された。20 年月日（Day 70）、被験者は退院した。重篤な NMOSD は、試験完了時点で継続中と判定された。被験者は治験薬の投与を先行して完

了したため、本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は該当なしであった。



へ移行した。



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被験者番号


☐ 注目すべき有害事象 ☒ 妊娠



人種アジア人

国オーストラリア



妊娠発現直前の投与日 20 年月日(Day 477)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

妊娠(妊娠) 20 年月

日(Day 491)


月日(Day

507)

該当せず投与中断


と診断された。20 年月日に治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注）投与を開始した。


クッシング様顔貌（同年* 年／継続中）、胃食道逆流性疾患（9年前* 年／継続中）、肝炎ウイルスキ

ャリアー（4年前* 年／継続中）、子宮頚部上皮異形成（4年前* 年／継続中）及び爪真菌症（2年前* 年／

不明）

Day 1 時点での併用薬：アレンドロン酸ナトリウム、アザチオプリン、アミトリプチリン、バクロフェン、プレガバリ

ン、プレドニゾロン及び特に指定されないビタミン D


髄膜炎菌ワクチン Mencevax ACWY（20 年月日）、治験薬投与開始 20 日前及び B 型イン

フルエンザ菌ヒブワクチン（20 年月日）、血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年

月日）、23 価肺炎球菌ワクチンニューモバックス（20 年月日）並びにインフルエン

ザワクチン不活化 split virion 3vVaxigrip（20 年月日）

妊娠（妊娠）

20 年月日（Day 491）、施設（中央検査測定機関ではない）の妊娠尿及び血中ヒト絨毛性

ゴナドトロピンの結果より、被験者の妊娠が確認された。



169 / 344

妊娠により治験薬（エクリズマブ）は一時的に中止され、アザチオプリンの投与量は調整さ

れた。Week 70 の投与は実施されなかった。


170 / 344

被験者番号





人種アジア人

国大韓民国



上腸間膜動脈症候群発現直前の投与

日




Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

上腸間膜動脈症候群(上

腸間膜動脈症候群)

20 年月

日 (Day

222)

重要な医

学的事象

回復／20 年

月日(Day

238)

おそらく関連

なし

投与中断



20 年月

日(Day 503)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが後

遺症あり／

20 年月

日(Day 531)





頚動脈瘤（1年前* 年／継続中）、結腸瘻造設（1年前* 年／1年後* 年）、耳感染（同年* 年／同年* 年）、

多毛症（同年* 年／継続中）、脱毛症（同年* 年／継続中）、接触皮膚炎（同年* 年／継続中）、発熱（同年*

年／同年* 年）及び血便（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：バクトリム、Lekovit Ca、酸化マグネシウム、メチルプレドニゾロン、フェニトイン、プレガバ

リン、タムスロシン、Centella asiatica、17α-エストラジオール及びクロベタゾールプロピオン酸エ

ステル



171 / 344



上腸間膜動脈症候群（上腸間膜動脈症候群）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 222）、上腸間

膜動脈症候群（上腸間膜動脈症候群）が発現した。本事象発現時の併用薬は、Centella asiatica、17α-エストラジオール、クロベタゾールプロピオン酸エステル、タムスロシン、酸化マグネシウ

ム、メチルプレドニゾロン、炭酸カルシウム、サルポグレラート及びランソプラゾールであった。

症状に、腹痛、悪心及び嘔吐があった。臨床検査及び診断検査結果を含む更なる詳細な情報は提

供されなかった。被験者は 20 年月日（Day 226）に癒着剥離手術を受けた。本事象に対

する追加の治療薬は、ブドウ糖、アミカシン硫酸塩、セファゼドン、クロルフェニラミンマレイ

ン酸塩、シメチジン、デキサメタゾン二ナトリウムリン酸塩、デクスパンテノール、フェンタニ

ルクエン酸塩、フロセミド、グリコピロニウム臭化物、塩化カリウム、ケトロラクトロメタミン、

リドカイン、midazolam maleate、塩化ナトリウム、ネホパム、Nutriflex lipid special、Nutriflex Peri 40、プロポフォール、ラニチジン塩酸塩、シメチコン及びトラマドール塩酸塩であった。

20 年月日（Day 238）、重篤な上腸間膜動脈症候群は回復と判定された。本事象に対し治

験薬の投与は中断され、20 年月日（Day 238）に再開された。本試験で治験薬（エクリズ

マブ）の投与は継続した。


した。

NMOSD（NMO の再発）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 506）、NMOSD

（NMO の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬は、プレドニゾロン、Centella asiatica、17α-エストラジオール、クロベタゾールプロピオン酸エステル、炭酸カルシウム、ランソプラゾール、

サルポグレラート塩酸塩、プレガバリン、メチルプレドニゾロン及びタムスロシンであった。症

状として、両側下肢の脱力及び歩行器を使用しても歩けないほど進行した痙直があった。被験者

は入院した（日付不明）。同日、非重篤な膀胱炎（中等度、治験薬との因果関係は「関連あるかも

しれない」と判定された）と診断された。20 年月日（Day 510）、神経学的検査で股関節屈

筋の脱力が明らかになり、前回検査（結果不明）と比べ、より悪化していた。本事象に対する治

療薬は、メチルプレドニゾロン、カルバマゼピン、プレガバリン、プレドニゾロン、ベタネコー

ル塩化物及びタムスロシンであった。追加の治療薬は、膀胱炎に対するシプロフロキサシンであ

った。20 年月日（Day 515）、被験者は退院した。

20 年月日（Day 520）、非重篤な膀胱炎は回復と判定された。 20 年月日（day 531）、重篤な NMOSD は回復したが後遺症ありと判定された（後遺症は

報告されなかった）。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エ

クリズマブ）の投与は継続した。


被験者は、20 年月日に再発のため本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試

験）へ移行した。


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被験者番号





人種アジア人

国大韓民国



背部痛発現直前の投与日 20 年月日(Day 58)

疼痛発現直前の投与日 20 年月日(Day 58)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

背部痛(腰痛の悪化) 20 年月

日(Day 69)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

84)


疼痛(左下肢放散痛) 20 年月

日(Day 69)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

84)





甲状腺機能亢進症（不明／20年前* 年）、虫垂切除術（32年前* 年／32年前* 年）、甲状腺摘除（右）（20年前*

年／20年前* 年）、甲状腺機能低下症（20年前* 年／1年前* 年）、子宮摘出（12年前* 年／12年前* 年）、排尿困難

（8年前* 年／同年* 年）、圧迫骨折（7年前* 年／不明）、側弯症（5年前* 年／継続中）、足変形（4年前* 年

／同年* 年）、甲状腺腫（4年前* 年／継続中）、糖尿病（3年前* 年／同年* 年）、骨減少症（2年前* 年／継

続中）、片側失明（2年前* 年／継続中）、抑うつ気分（2年前* 年／継続中）、下肢静止不能症候群（1年前*

年／継続中）、便秘（同年* 年／継続中）、背部痛（同年* 年／継続中）及び尿路感染（同年* 年／同年*



173 / 344

年）

Day 1 時点での併用薬：ベタネコール塩化物、炭酸カルシウム、ナフトピジル、オクスカルバゼピン、ロピニロール塩

酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、タムスロシン塩酸塩、トシル酸トスフロキサシン及びパラセ

タモール／トラマドール


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬投与開始 22 日前及び肺炎球菌ワクチン

Prodiax-23（20 年月日）

背部痛（腰痛の悪化）及び疼痛（左下肢放散痛）

初回投与日から1ヵ月後*～20 年月日（Day 68）、非重篤な背部痛（軽度、治験薬との因果関係は「関

連なし」と判定された）が発現した。

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 69）、背部痛（腰

痛の悪化）（側弯症の悪化及び L4 圧迫骨折としても報告された）及び疼痛（lt. L/E 放散痛）が発

現した。本事象発現時の併用薬は、ロピニロール塩酸塩、パラセタモール／トラマドール、炭酸

カルシウム、タムスロシン塩酸塩、ベタネコール塩化物、オクスカルバゼピン及びナフトピジル

であった。同日に被験者は手術のため入院した。20 年月日（Day 72）、腰椎（L）4-5 の capstone、L3-L4 及び L4-L5 の foreaminodiscectomy、L3-L4 の pyramesh、L2-L5 及び仙骨 1 の expedium 並び

に L4 全体の椎弓切除術が施行された。手術後、腰痛は改善した。20 年月日（Day 73）、赤血球が輸血された。追加の治療薬は、感染予防のためセファゼドン、セフトリアキソン及びバ

ンコマイシン、腰痛のためパラセタモール／トラマドール、melilotus、トラマドール塩酸塩、

diclofenac deanol 及びアセチルカルニチン塩酸塩、その他にエピネフリン、アセチルサリチル酸、

リドカイン、グリコピロニウム臭化物及びウリナスタチンがあった。

20 年月日（Day 84）、重篤な背部痛及び疼痛は回復と判定され、被験者は退院した。被

験者には継続的な疼痛管理及び理学療法による保存的療法が指導された。本事象に対し治験薬（エ


背部痛及び疼痛と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定

した。

被験者は 20 年月日に本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行し

た。



174 / 344

被験者番号





人種白人

国ロシア連邦



斑状丘疹状皮疹発現直前の投与日 20 年月日(Day 101)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

斑状丘疹状皮疹(斑状丘

疹状皮疹)a

20 年月

日(Day 114)


中

関連あるかも

しれない

変更なし





近視（35年前* 年／継続中）、膀胱炎（4年前* 年／継続中）、閉経（1年前* 年／継続中）、慢性胃炎（30年前*

年／継続中）、薬物過敏症［スルファジメトキシン（21年前* 年／継続中）、シプロフロキサシン、及

びセフトリアキソン（4年前* 年／継続中）］、網膜ジストロフィー（8年前* 年／継続中）、網膜レーザ

ー凝固（7年前* 年／7年前* 年）、網膜剥離（7年前* 年／7年前* 年）、四肢静脈血栓症（4年前* 年／4年前* 年）、

卵巣嚢胞（4年前* 年／継続中）、血栓後症候群（4年前* 年／継続中）及び洞性徐脈（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、リファンピシン（髄膜炎菌感染予防）、トル

ペリゾン及びトロスピウム塩化物


髄膜炎菌ワクチン Meningo（20 年月日）、治験薬投与開始 5 日前

斑状丘疹状皮疹（斑状丘疹状皮疹）

安全性追跡調査期間中の 20 年月日（Day 114）、斑状丘疹状皮疹（斑状丘疹状皮疹）が発

現した。本事象発現時の併用薬は、トロスピウム塩化物、カルバマゼピン、ガバペンチン、トル

ペリゾン及びアザチオプリンであった。身体検査所見を含む更なる詳細な情報は提供されなかっ

た。本事象に対して治療は実施されなかった。



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試験完了時点で、非重篤な斑状丘疹状皮疹は継続中と判定された。本事象に対し治験薬（プラ

セボ）の処置は変更しなかった。

本事象とプラセボとの因果関係を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は判定した。


へ移行した。


176 / 344

被験者番号





人種白人

国米国



恥骨骨折発現直前の投与日 20 年月日(Day 672)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

恥骨骨折(左恥骨上枝骨

折)

20 年月

日 (Day

680)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の





失禁（9年前* 年／継続中）、頻尿（9年前* 年／継続中）、出血（27年前* 年／27年前* 年）、季節性アレルギ

ー（20年前*年／継続中）、高脂血症（11年前*年／継続中）、閉経後（10年前*年／継続中）、薬物過敏症（Biaxin、シプロフロキサシン及びサルファ剤アレルギー、不明／継続中）、鉄欠乏（不明／不明）、子宮頚

管拡張及び子宮内掻爬（27年前* 年／27年前* 年）、多発性硬化症様症候群（25年前* 年／継続中）、子宮内

膜症（19年前* 年／不明）、虫垂切除術（19年前* 年／19年前* 年）、四肢痛（8年前* 年／継続中）、尿路性敗血

症（7年前* 年／不明）、失神（7年前* 年／7年前* 年）、血中フィブリノゲン異常（6年前* 年／不明）、低カ

リウム血症（6年前* 年／不明）、ビタミン B12 欠乏（5年前* 年／継続中）、口内炎（5年前* 年／継続中）、

変形性関節症（2年前* 年／継続中）、肩回旋筋腱板症候群（2年前* 年／不明）、上肢骨折（2年前* 年／

不明）、肋骨骨折（1年前* 年／不明）、高血糖（1年前* 年／継続中）、骨粗鬆症（同年* 年／継続中）、

骨痛（同年* 年／継続中）及びビタミン D 欠乏（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アドビル PM、アミトリプチリン、バクロフェン、バクトリム、ビサコジル、カルシウム／他

に特定されないビタミン D、Centrum Silver、コレカルシフェロール、クランベリー／ビタミン C、



177 / 344

シアノコバラミン、Dozol、葉酸、イブプロフェン、ミラベグロン、モメタゾンフロ酸エステル、

ミコフェノール酸モフェチル、ナイスタチン、パントプラゾール、プソイドエフェドリン塩酸塩、

psyllium hydrophilic mucilloid、Senna alexandrina、シンバスタチン、チザニジン、他に特定されな

いビタミン D 及びゾルピデム酒石酸塩



恥骨骨折（左恥骨上枝骨折）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 680）、重度の

恥骨骨折（左恥骨上枝骨折）で入院した。本事象発現時の併用薬は、カルシウム／他に特定され

ないビタミン D、他に特定されないビタミン D、モメタゾンフロ酸エステル、アミトリプチリン、

シンバスタチン、プソイドエフェドリン塩酸塩、ミラベグロン、ゾルピデム酒石酸塩、イブプロ

フェン、バクロフェン、メラトニン、チザニジン、アレンドロン酸ナトリウム及びミコフェノー

ル酸モフェチルであった。

本事象発現の約 1 週間前、右下肢（RLE）の脱力が発現し、NMO の再発疑いのため自宅で高用

量のステロイドが投与された。20 年月日（Day 680）、被験者は両側 LE の脱力により転倒

し、右臀部を打った。被験者は転倒後に発現した右臀部痛により病院を受診した。被験者は緊急

治療室で歩き回ることはできたが、入院時、急性脱力感により両脚を持ち上げることがほとんど

できず、歩くこともできなかった。カリウム 2.9 mmol/L（基準範囲 3.3～5.1 mmol/L）の低カリウ

ム血症を含む電解質障害が発現し、マグネシウムは 2.4 mg/dL（基準範囲 1.8～2.5 mg/dL）であっ

た。身体検査結果では、左下肢に 2/5 の運動力、右下肢に 1/5 の運動力が示された。触診で右臀部

に圧痛が認められ、内外の回転で悪化し、随伴性の背部痛は認められなかった。被験者は疼痛に

より苦しんでいるように見え、疼痛スケールは 10 段階中の 5 であった。疼痛のため、オキシコド

ン塩酸塩／oxycodone terephthalate／パラセタモールが投与された。胸部スキャンでは急性の放射

線学的異常は示されず、右骨盤スキャンでは軽度の変性関節疾患を伴う左側の恥骨上枝骨折が明

らかにされた。下肢の X 線及びコンピュータ断層撮影像では、恥骨下枝骨折が示され、右臀部に

急性の骨の異常は認められなかった。頸部及び胸部磁気共鳴イメージングでは、急性 NMO 再燃

は示されず、頸部及び胸部の脊髄に散在した慢性広範性の脱髄病変が示された。慢性脊髄萎縮関

連の根拠が認められた。随伴性電解質失調のため被験者は塩化カリウムで治療され、経験的に硫

酸マグネシウムも投与された。被験者は作業療法及び理学療法も受けた。

20 年月日（Day 681）、骨盤の X 線で、わずかに変位した左恥骨結合骨折が示され、oxycocetで治療された。びまん性骨粗鬆症もみられた。20 年月日（Day 707）に被験者は退院した。

被験者は作業療法を中断し、外来診療で理学療法を受けることになり、疼痛のためオキシコドン

塩酸塩が 1 週間のコースで投与された。重篤な恥骨骨折は、試験完了時点で継続中と判定された。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）

の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。



へ移行した。


178 / 344

被験者番号





人種白人

国アルゼンチン



四肢痛発現直前の投与日 20 年月日(Day 211)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

四肢痛(右下肢痛の悪化) 20 年月

日(Day 225)

永続的又

は顕著な

障害／機

能不全に

陥るもの

回復／20 年

月日

(Day 281)

おそらく関連

なし

変更なし




筋痙直（3年前* 年／継続中）及び骨軟骨炎（同年* 年／不明）

Day 1 時点での併用薬：ガバペンチン、ミコフェノール酸モフェチル、ジクロフェナク及びプリジノール



四肢痛（右下肢痛の悪化）

20 年月日（Day 71）から 20 年月日（Day 224）まで、非重篤な筋肉痛（中等度、

エクリズマブとの因果関係は「関連なし」と判定された）が発現し、被験者はデクスケトプロフ

ェン、クロルゾキサゾン及びイブプロフェンの治療を受けた。

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 225）、四肢痛

（右下肢痛の悪化）が発現した。本事象発現時の併用薬は、メチルプレドニゾロンコハク酸エス

テルナトリウム、ガバペンチン、ミコフェノール酸モフェチル、プリジノール及びジクロフェナ

クであった。右下肢痛の悪化と共に頻回の筋痙攣があり、それが歩行時の障害が増す原因となっ



179 / 344

た。これ以上の臨床検査及び診断検査は実施されなかった。本事象に対する治療及び治療薬は、

運動学療法及び A 型ボツリヌス毒素であった。20 年月日（Day 267）、被験者は、鈍痛の

強度の低下、筋痙攣の頻度の改善、痙直の減少、歩行の改善を示したことから顕著に改善したと

判定された。

20 年月日（Day 281）、重篤な四肢痛は回復と判定された。本事象に対し治験薬（エク

リズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


した。


た。


180 / 344

被験者番号





人種アジア人

国香港





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置


ラム障害(NMO の再発)20 年月

日(Day 168)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 173)


被験者は 3 歳のアジア人男性であり、3 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）



ウイルス性心筋炎（不明／23年前* 年）、痔瘻（不明／2年前* 年）及び亜急性心内膜炎（16年前* 年／16年前*

年）

Day 1 時点での併用薬：アレンドロン酸ナトリウム、バクロフェン、炭酸カルシウム、クロナゼパム、ファモチジン、

オクスカルバゼピン及びプレドニゾロン


髄膜炎菌ワクチン Nimenrix（20 年月日）、治験薬投与開始 88 日前

NMOSD（NMO の再発）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 168）、被験者は NMOSD（NMO の再

発）のため入院した。本事象発現時の併用薬は、炭酸カルシウム、クロナゼパム、ファモチジン、

アレンドロン酸ナトリウム、バクロフェン及びオクスカルバゼピンであった。症状には脳幹発作、



181 / 344

頻回の悪心及び嘔吐があり、これらは既存の疾患ではないと報告された。被験者は持続的な吃逆

も発現し、救急科への受診に至った胸膜痛を伴う断続的な心窩部不快感及び胸部不快感の原因と

なっていた。

脳及び脊椎全体の磁気共鳴イメージングでは、以前患った頚部の縦方向に広範囲な横断性脊髄

炎の退行及び第4脳室周辺の背側延髄にかけての造影効果を伴う背側延髄のT2高信号病変の疑い

が示されたが、これは最後野に相当していた。造影後、該当部位及び最後野の極めて小さな造影

病変にわずかな増強効果があり、それがおそらく臨床的増悪の主な原因となっていた。被験者の

expanded disability status scale（EDSS）及び optic-spinal impairment score scales（OSIS）では有意な

変化はなかった（比較検討結果は報告されなかった）。身体検査では、新たに眼振が認められた。

3 日間のメチルプレドニゾロンの治療後、プレドニゾロンの投与量を漸減した。ステロイドパル

ス療法の間、吃逆の増悪及び軽度の眼振が発現した。追加の治療薬は、クロルプロマジン、エソ

メプラゾールナトリウム及びパントプラゾールであった。

20 年月日（Day 173）、重篤な NMOSD は回復と判定され、被験者は退院となった。本事

象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。



へ移行した。


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被験者番号





人種白人

国英国



ウイルス性胃腸炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 98)

血小板減少症発現直前の投与日 20 年月日(Day 1192)

基本語(医師記載用語) 発現日

(Study

Day)

重篤性の基

準

事象の転帰／回

復日 (Study

Day)

治験担当医

師の判定に

よる因果関

係

治験薬の処

置

ウイルス性胃腸炎(ウイル

ス性胃腸炎)

20 年

月日

(Day 113)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

回復／20 年

月日

(Day 121)

おそらく関

連なし

変更なし

血小板減少症（血小板減

少症）

20 年

月日

(Day 1221)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

回復／20 年

月日

(Day 1224)

関連あるか

もしれない

投与中断




子宮摘出（11年前* 年／11年前* 年）、甲状腺機能低下症（8年前* 年／継続中）、間欠性関節痛（4年前* 年

／継続中）、胆嚢切除（3年前* 年／3年前* 年）、眼内圧の上昇（2年前* 年／継続中）、鼻カタル（同年* 年

／継続中）及び鼻潰瘍（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：カルバマゼピン、ガバペンチン、Lekovit Ca、レボチロキシンナトリウム、ミコフェノール酸モ

フェチル、オメプラゾール、パラセタモール及びプレドニゾロン



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髄膜炎菌ワクチン Menevo（20 年月日）、治験薬投与開始 14 日前、並びインフルエンザ

ワクチン（20 年月日及び 20 年月日）及び血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）

ウイルス性胃腸炎（ウイルス性胃腸炎）

20 年月日（Day 112）から、被験者に非重篤な下痢（軽度、治験薬との因果関係は「お

そらく関連なし」と判定された）が発現した。治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月

日（Day 113）、ウイルス性胃腸炎が発現した。本事象発現時の併用薬は、レボチロキシンナトリ

ウム、Lekovit Ca、オメプラゾール、パラセタモール、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾ

ロン、sterimar、ラタノプロスト、カルバマゼピン、コールタール及びガバペンチンであった。20年月日（Day 115）、過去 72 時間の間に粘液又は血液を伴わない下痢及び軽度の腹部不快感

が発現し、その後入院した。ミコフェノール酸モフェチル及びプレドニゾロンの治療は中断され

た。心電図では洞調律は示されなかった。胸部 X 線及び腹部 X 線では、急性の所見は示されなか

った。被験者は検便を受けたが、クロストリジウム（C.）・ディフィシル毒素及び C・ディフィシ

ルグルタミン酸脱水素酵素抗原の所見は陰性であり、ノロウイルスの培養も陰性であった。本事

象に対する治療薬はロペラミド塩酸塩であった。

20 年月日（Day 116）、被験者は退院した。20 年月日（Day 121）、重篤なウイル

ス性胃腸炎は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で

治験薬（プラセボ）の投与は継続した。

20 年月日（Day 129）に、非重篤な下痢は回復と判定された。本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「おそらく関連なし」と治験担当医師は判定した。

血小板減少症（血小板減少症）

20 年月日（Day -13）のスクリーニング時の被験者の血小板数は、266 × 109/L（基準範

囲 130～400 × 109/L）であった。20 年月日（Day 1213）から、被験者に非重篤な内出血発

生の増加傾向（中等度、治験薬との因果関係は「関連あるかもしれない」と判定された）が発現

した。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 1221）に、被験者に血小板数 3000（測

定単位及び基準範囲不明）の血小板減少症が発現し、20 年月日（Day 1222）に入院した。

本事象発現時のその他の併用薬は、クロルヘキシジングルコン酸塩、トラマドール、ブリステッ

クス、タイガーバーム及びベロッカであった。20 年月日（Day 1223）、臨床検査ではヘモグ

ロビン 106 g/L、血小板数 59 × 109/L、赤血球（RBC）数 3.65 × 1012/L、及びヘマトクリット（PCV）

0.324（単位及び基準範囲不明）であった。20 年月日（Day 1224）に、臨床検査ではヘモグ

ロビン 99 g/L、血小板数 148 × 109/L、RBC 数 3.41 × 1012/L、PCV 0.308、低色素性赤血球% 2.5%で

あった。特発性血小板減少性紫斑病が疑われ、被験者はプレドニゾロン及び標準人免疫グロブリ

ンで治療を受けた。

重篤な血小板減少症は同日に回復と判定された。20 年月日（Day 1225）に、被験者は退

院した。本事象に対し治験薬投与は中断［直前の投薬は 20 年月日（Day 1192）］され、20年月日（Day 1247）に再開された。20 年月日（Day 1244）に、非重篤な内出血発生


184 / 344

の増加傾向は回復と判定された。本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。


した。

被験者は 20 年月日に本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行した。


185 / 344

被験者番号





人種白人

国トルコ





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



日(Day 232)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 268)





下肢静止不能症候群（不明／継続中）、右房拡大（不明／継続中）、高血圧（不明／不明）、心筋

梗塞（下壁梗塞、不明／継続中）、上気道咳症候群（不明／継続中）、帯状疱疹（22年前* 年／22年前* 年）、

閉経（12年前* 年／継続中）、うつ病（7年前* 年／継続中）、甲状腺機能低下症（7年前* 年／継続中）、片

側失明（7年前* 年／継続中）、抗リン脂質抗体症候群（7年前* 年／継続中）、肺塞栓症（7年前* 年／7年前*

年）、尿路感染（5年前* 年／5年前* 年）、尿路感染（3年前* 年／3年前* 年）、慢性閉塞性肺疾患（2年前* 年

／継続中）、悪心（同年* 年／継続中）、間質性肺疾患（同年* 年／継続中）、肺障害（同年* 年／継続

中）及び痙攣発作（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アセチルシステイン、シプロフロキサシン（ワクチン接種に対する抗生物質）、シクロホスファ

ミド、デュロキセチン塩酸塩、エスシタロプラム、レボチロキシンナトリウム、メチルプレドニ

ゾロン、ニューロビオン、オキュバイト、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、プレガバ

リン、ラニチジン塩酸塩、トロスピウム塩化物及びワルファリンナトリウム



186 / 344




発）のため入院した。本事象発現時の併用薬は、レボチロキシンナトリウム、パントプラゾール

ナトリウムセスキ水和物、ワルファリンナトリウム、メチルプレドニゾロン、ニューロビオン、

トロスピウム塩化物、エスシタロプラム、ラニチジン塩酸塩、シクロホスファミド、プレガバリ

ン、デュロキセチン塩酸塩、イバンドロン酸ナトリウム、アルニカ、クエン酸カルシウム及びエ

ソメプラゾールマグネシウムであった。眼科医により視神経炎が確認された。20 年月日

（Day 233）の始め、被験者はメチルプレドニゾロン、デュロキセチンの投与及び詳細不明の非薬

物療法を 7 サイクル受けた。入院中、被験者は全身の痛みを呈しており、パラセタモールの治療

を受けた。

20 年月日（Day 268）、重篤な NMOSD は回復と判定され、被験者は退院となった。本

事象に対して、治験薬（プラセボ）の処置に変更はなかった。


被験者は 20 年月日に再発のため本試験を終了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）

へ移行した。


187 / 344

被験者番号





人種白人

国トルコ





（Study Day）

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



日(Day 252)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 297)





気管支拡張症（1年前* 年／不明）、胃炎（1年前* 年／継続中）、間質性肺疾患（1年前* 年／不明）及

び腎血管性高血圧（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アセチルサリチル酸、アミトリプチリン塩酸塩、バクロフェン、カルバマゼピン、エソメプラ

ゾールマグネシウム、Lekovit Ca、メチルプレドニゾロン、ラミプリル及びチザニジン塩酸塩


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬投与開始 36 日前、並びに髄膜炎菌ワ

クチン Menactra 及び 7 価肺炎球菌結合型ワクチン Prevenar（20 年月日）

NMOSD（NMO の再発）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 252）、被験者に、スネレン視力検査

表にて両眼、特に左眼の視力の悪化を特徴とする重度の NMOSD（NMO の再発）が発現した。本



188 / 344

事象発現時の併用薬は、アセチルサリチル酸、エソメプラゾールマグネシウム、ラミプリル、ビ

タミン D、カルバマゼピン、メチルプレドニゾロン、バクロフェン及びチザニジン塩酸塩であっ

た。

20 年月日（Day 255）、眼窩の磁気共鳴イメージングでは、視交叉の手前の両眼の視神

経で T2 高信号が認められた。メチルプレドニゾロン投与は同日に中止された。20 年月

日（Day 256）、被験者は入院した。同日、被験者に非重篤な四肢痛（足）及び筋肉痛（共に軽度、

治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）が発現し、パラセタモールで治療された。NMOに関連する症状に対し、チザニジン塩酸塩及びカルバマゼピンの両薬剤が投与された。入院時の

身体検査では、筋力 4、下肢近位／遠位 5／5、深部腱反射（DTR）下肢正常反応が認められ、顔

面非対称は認められなかった。視力が検査され、右眼 20／100 及び左眼 20／163 と退行が確認さ

れた。予備的な解釈として、視神経炎と一致する所見が示された。被験者はステロイドパルス療

法を 5 日間実施されたが症状は改善しなかった。 20 年月日（Day 266）、血液透析のカテーテルが留置された。別の日に血漿浄化療法が

5 回実施された。20 年月日（Day 268）、メチルプレドニゾロンが再開された。光干渉断

層撮影法での結果は正常であった。20 年月日（Day 277）、被験者は安定した状態で退院し

た。同日、非重篤な四肢痛及び筋肉痛は回復と判定された。20 年月日（Day 283）、被験者

は再発のため来院したが、同日、以前の結果と比較して神経学的所見の変化はなく、右眼 20／100及び左眼 20／160 であった。

20 年月日（Day 297）、非重篤な NMOSD は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プ

ラセボ）の処置の変更はなかった。


被験者は、20 年月日に再発のため本試験を終了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試

験）へ移行した。


189 / 344

被験者番号





人種アジア人

日本人該当あり

国日本





(Study

Day)

重篤性の基

準


復日 (Study

Day)

治験担当医

師の判定に

よる因果関

係

治験薬の処

置


ラム障害(NMO の再発)20 年

月

日

(Day 98)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

未回復／継続中関連なし変更なし




結節性変形性関節症（不明／継続中）、便秘（不明／継続中）、うつ病（不明／継続中）、眼乾燥

（不明／継続中）、不眠症（不明／継続中）、大腸ポリープ（不明／5年前* 年）、閉経後（12年前* 年、

継続中）、全身性エリテマトーデス（4年前* 年／継続中）、右足の熱傷（同年* 年／同年* 年）及び白

内障（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アレンドロン酸ナトリウム、アルファカルシドール、アザチオプリン、バクトリム、ブロチゾ

ラム、フルニトラゼパム、ヒアルロン酸ナトリウム、ランソプラゾール、マグネシウム、ミルタ

ザピン、プレドニゾロン、クエチアピンフマル酸塩及びセルトラリン塩酸塩


髄膜炎菌ワクチン Mencevax（20 年月日）、治験薬投与開始 15 日前



190 / 344


（NMO の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬は、ブロチゾラム、フルニトラゼパム、ラン

ソプラゾール、マグネシウム、ミルタザピン、ヒアルロン酸ナトリウム、クエチアピンフマル酸

塩、バクトリム、アルファカルシドール、プレドニゾロン、セルトラリン塩酸塩、アレンドロン

酸ナトリウム及びアザチオプリンであった。眼科での定期検査のための来院時、眼科医により、

初回投与日から1ヵ月後*に実施された前回の動的視野検査からの NMO の急激な進行が確認された（結果は報

告されなかった）。被験者はメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムでのステロイドパ

ルス療法を 1 サイクル受けた。20 年月日（Day 106）、被験者は試験に特異的な再発の評価

のため来院したが、視野の障害の明らかな改善又は悪化は認められなかった。磁気共鳴イメージ

ングでは、視神経に明らかな造影病変はなく、大脳病変の明らかな所見は認められなかった。ス

テロイドパルス療法の 2 サイクル目が開始された。20 年月日（Day 114）、被験者はエクリ

ズマブを投与された。20 年月日（Day 118）、被験者は眼科を受診したが、動的視野検査で

明らかな改善は示されなかった。結果として、ステロイドパルス療法の 3 サイクル目が開始され

た。20 年月日（Day 125）、被験者は眼科を再度受診したところ、 Day 118* の前回

の動的視野検査と比較して改善していた。20 年月日（Day 126）、被験者は血漿交換療法の

ため入院し、20 年月日（Day 127）から 20 年月日（Day 141）の間に 5 回の血漿交

換療法を受けた。20 年月日（Day 142）、被験者は眼科医を受診し、眼科医により動的視野

検査で改善が確認された。被験者はさらに 5 回の単純血漿交換が必要と判断され、5 回の単純血

漿交換は 20 年月日（Day 146）から 20 年月日（Day 162）の間に実施された。20年月日（Day 163）、被験者は視野が改善した状態で退院した。

重篤な NMOSD は試験完了時点で継続中であった。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処

置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）投与は継続した。



へ移行した。



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被験者番号





人種アジア人


国日本



尿閉発現直前の投与日 20 年月日(Day 169)

血尿発現直前の投与日 20 年月日(Day 169)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

尿閉(尿閉) 20 年月

日

(Day 173)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 184)


血尿(血尿) 20 年月

日

(Day 174)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 184)





湿性咳嗽（不明／継続中）、便秘（不明／継続中）、糖尿病（不明／継続中）、高脂血症（不明／

継続中）、高血圧（不明／継続中）、骨粗鬆症（不明／継続中）、閉経後（18年前* 年／継続中）、大腸

ポリープ（9年前* 年／不明）、脳梗塞（6年前* 年／継続中）、片側失明（左）（4年前* 年／継続中）、眼

乾燥（4年前* 年／継続中）、背部痛（3年前* 年／継続中）、脊椎圧迫骨折（3年前* 年／継続中）、薬剤性

肝損傷（2年前* 年／2年後* 年）、慢性副鼻腔炎（1年前* 年／継続中）及び貧血（1年前* 年／継続中）



192 / 344

Day 1 時点での併用薬：セフジニル、アレンドロン酸ナトリウム、アザチオプリン、カンデサルタンシレキセチル、カ

ルバマゼピン、ファモチジン、ヒアルロン酸ナトリウム、ケトプロフェン、酸化マグネシウム、

ピタバスタチンカルシウム、プレドニゾロン及びウルソデオキシコール酸


血清型 ACWY 群髄膜炎菌ワクチン Mencevax（20 年月日）、治験薬投与開始 14 日前、

並びにインフルエンザ HA ワクチン（20 年月日及び 20 年月日）

尿閉（尿閉）及び血尿（血尿）

20 年月日（Day 172）、被験者のヘモグロビンは 9.8 g/dL であった（基準範囲不明）。被

験者は Day 173* まで排尿障害に全く気付かなかった。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静

注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 173）、夜中 1 時間に 1 回の頻尿及び尿意切迫を特

徴とする尿閉が発現した。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月

日（Day 174）、尿閉後に伴う血尿が発現し入院した。本事象発現時の併用薬は、カンデサルタ

ンシレキセチル、ピタバスタチンカルシウム、ファモチジン、カルバマゼピン、ヒアルロン酸ナ

トリウム、ケトプロフェン、アザチオプリン、酸化マグネシウム、ウルソデオキシコール酸、ア

レンドロン酸ナトリウム及びプレドニゾロンであった。本時点で脱力又はその他の症状の悪化は

発現していなかった。尿検査では、尿路感染を示唆する赤血球、白血球及び細菌が認められた。

被験者の膀胱は膨張していたが、神経性であり、NMO と関連するものであると判定された。また、

以前から有していた症状の可能性があるとも報告された。血尿は膀胱壁の過伸展によるものと判

定された。尿路カテーテルが膀胱内に留置され、20 年月日（Day 178）に取り除かれ被験

者は排尿できた。脊髄の MRI では新たな／拡大した造影病変又はガドリニウム造影病変は全く示

されなかったことから、尿閉は NMO の再発ではないと判定された。その他の治療薬はクエン酸

第一鉄であった。本時点の被験者のヘモグロビンは7.8 g/dLであった。20 年月日（Day 181）、被験者は 200 mL の残尿により断続的な自己導尿を行うための指導を受け退院した。20 年月

日（Day 184）、重篤な尿閉及び血尿は回復と判定された。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）


尿閉及び血尿と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定し

た。


た。



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被験者番号





人種アジア人


国日本



敗血症発現直前の投与日 20 年月日(Day 856)

腎膿瘍発現直前の投与日 20 年月日(Day 856)



Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

敗血症(敗血症) 20 年月

日(Day 860)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 877)

おそらく関連

あり

該当せず

腎膿瘍(腎膿瘍) 20 年月

日(Day 876)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 900)

おそらく関連

あり

投与中断



20 年月

日(Day 897)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 926)

関連なし該当せず



194 / 344



トリコフィトン感染症（22年前* 年／不明）、心筋梗塞（21年前* 年／不明）、てんかん（20年前* 年／継

続中）、便秘（不明／継続中）、季節性アレルギー（花粉症、不明／継続中）、虫垂炎（42年前* 年／

42年前* 年）、蓄膿（38年前* 年／不明）、変形性関節症（不明／継続中）及び抗リン脂質抗体症候群（21年前*

年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アレンドロン酸ナトリウム、アムロジピンベシル酸塩、アトルバスタチンカルシウム、アザチ

オプリン、バクトリム、ファモチジン、フェニトイン、プレドニゾロン、テルビナフィン塩酸塩、

チクロピジン、ウラピジル及びワルファリンカリウム



敗血症（敗血症）及び腎膿瘍（腎膿瘍）

20 年月日（Day 781）、被験者に非重篤な膀胱炎（軽度、治験薬との因果関係は「関連あ

るかもしれない」と判定された）が発現し、セフカペンピボキシル塩酸塩の治療後の 20 年月

日（Day 798）に回復した。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 860）、被験者

は敗血症（敗血症）により入院した。本事象発現時の併用薬は、アレンドロン酸ナトリウム、ア

ムロジピンベシル酸塩、アトルバスタチンカルシウム、フェニトイン、ファモチジン、バクトリ

ム、ワルファリンカリウム、チクロピジン、ウラピジル、アザチオプリン、プレドニゾロン及び

ビサコジルであった。40°C の発熱が発現したが、ピペラシリン／タゾバクタムの治療後に改善し

た。血液培養ではプロテウス（腸の細菌、グラム陰性桿菌）の増殖が示され、敗血症（菌血症）

が確認された（日付不明）。

20 年月日（Day 863）、被験者はピペラシリン／タゾバクタムの最終投与を受け、セフォ

チアム塩酸塩を投与開始した。臨床検査結果では血液培養及び尿培養は陰性であった（日付不明）。

被験者は発熱を呈しておらず、バイタルサインはその前の週から安定していた。20 年月日

（Day 865）、被験者は 40°C の高熱を伴う戦慄を発症し、繰り返し実施した血液培養ではプロテウ

ス・ミラビリスが認められた。20 年月日（Day 870）、被験者は発熱を呈しておらず、安定

したバイタルサインを示し良好な状態であった。コンピュータ断層撮影（CT）スキャンでは、左

腎に低減衰領域が示されたため、腎膿瘍が疑われた。

20 年月日（Day 876）、被験者は新たに腎膿瘍の診断を受け入院中のままであった。全身

の造影 CT スキャンでは、周縁部の造影効果が乏しい領域並びに直径 1.9 cm の腎膿瘍を伴う腎盂

の結石（非重篤な腎結石症、軽度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）及び左腎

上極の体液貯留が明らかになった。膿瘍は外科的ドレナージを必要とせず、膿瘍の大きさは週 1回の CT スキャンで測定された。被験者は抗生物質の治療を継続した。

20 年月日（Day 876）、被験者は、発熱はなく安定し続けており、血液培養及び尿培養は



195 / 344

陰性であった。20 年月日（Day 877）、重篤な敗血症は回復と判定された。同日の CT スキ

ャンでは、腎膿瘍の縮小が認められなかったため、抗生物質の治療はセフトリアキソンナトリウ

ムに変更された。20 年月日（Day 886）、腹部の CT スキャンでは、膿瘍の大きさは（1.9 cmから）1.5 cm に縮小した。バイタルサイン及び血液検査は安定し続けており、20 年月日

（Day 887）にレボフロキサシンの治療に切り替えた。20 年月日（Day 889）、被験者は全

体的に良好な状態で退院した。

20 年月日（Day 900）、重篤な腎膿瘍は回復と判定された。非重篤な腎結石症の転帰は試

験完了時点で不明であった。敗血症に対し治験薬の処置に変更はなく、腎膿瘍に対し治験薬の投

与は中断された。

敗血症及び腎膿瘍と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「おそらく関連あり」と治験担当

医師は判定した。

NMOSD（NMO の再発）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 897）、被験者は

NMOSD（NMO の再発）により入院したが、下肢の筋力低下及び感覚障害の症状が特徴的であっ

た。本事象発現時のその他の併用薬はレボフロキサシンであった。機能別障害度評価では、錐体

路機能は 3（軽度～中等度の対麻痺）、感覚機能は 3（1～2 肢の中等度の表在性感覚の低下、振動

覚の低下）、膀胱直腸機能は 5、及び EDSS は 6.5 であった（基準範囲不明）。磁気共鳴イメージン

グでは、明らかな再発病変は示されなかった。また、複数の古い病変及び脊髄萎縮、胸椎（Th）の Th1 及び Th3 の 2 か所の古い病変の高信号域が示されたが、新たな病変及びガドリニウム造影

病変は示されなかった。被験者は、静脈内メチルプレドニゾロン（IVMP）のステロイドパルス療

法を受け、症状は徐々に改善した。プレドニゾロン及びアザチオプリンの併用療法は継続中であ

った。

20 年月日（Day 926）、重篤な NMOSD は回復と判定された。20 年月日（Day 967）、被験者は退院した。退院時、歩行運動は両側に杖を用いて約 50 m であり、EDSS 6.0 相当であっ

た。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は該当せずであった。



に登録されなかった。


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被験者番号





人種アジア人

国大韓民国



心房細動発現直前の投与日 20 年月日(Day 15)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当任医

師の判定によ

る因果関係

治験薬の処

置

心房細動(心房細動) 20 年月

日(Day 19)

重要な医

学的事象

回復／20 年

月日

(Day 23)

関連あるかも

しれない

投与中断




静脈瘤（10年前* 年／10年前* 年）、高血圧（3年前* 年／1年前* 年）、視力障害（2年前* 年／継続中）、不眠

症（1年前* 年／継続中）、帯状疱疹（1年前* 年／1年前* 年）、閉経（15年前* 年／継続中）、甲状腺機能低下

症（13年前* 年／継続中）、甲状腺結節除去（13年前* 年／13年前* 年）、シェーグレン症候群（1年前* 年／継

続中）、便秘（1年前* 年／継続中）、頻尿（1年前* 年／継続中）、高脂血症（1年前* 年／継続中）、消化

不良（同年* 年／同年* 年）、食欲減退（同年* 年／同年* 年）及び錯感覚（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：アルプラゾラム、アザチオプリン、ラクツロース、レボチロキシンナトリウム、水酸化マグネ

シウム、ポリカルボフィルカルシウム、プレドニゾロン、シンバスタチン、タムスロシン塩酸塩、

チアネプチンナトリウム及びゾルピデム酒石酸塩


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬投与開始 21 日前、並びにインフルエン

ザワクチン GC flu injection（20 年月日）

心房細動（心房細動）

治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注 qw）投与期間中の 20 年月日（Day 19）、被験者に心

房細動が発現した。本事象発現時の併用薬は、レボチロキシンナトリウム、アルプラゾラム、ゾ



197 / 344

ルピデム酒石酸塩、チアネプチンナトリウム、シンバスタチン、アザチオプリン、プレドニゾロ

ン、タムスロシン塩酸塩、ラクツロース、ピレノキシン及びミルタザピンであった。被験者は胸

部不快感、動悸及び呼吸困難の突然の発作を呈した。

心電図（EKG）では心房細動が示された。被験者の血圧は 165/110 mmHg で心拍数は毎分 180回であった。その他のバイタルサインは特記すべきものはなかった。20 年月日（Day 20）、心エコー図では心嚢液貯留はなく、正常な左室及び右室、正常な大きさの心房、微小な心房調律、

微小な僧帽弁律動及び正常な大血管が示された。本事象に対する治療薬はジルチアゼム、三硝酸

グリセリン、ヘパリン、ワルファリン及びネビボロールであった。

20 年月日（Day 23）、EKG では正常な洞調律が示され、重篤な心房細動は回復と判定さ

れた。本事象に対し治験薬投与を一時的に中断し、20 年月日（Day 29）に再開した。本試

験で治験薬（エクリズマブ）投与は継続した。


判定した。

被験者は、 Day 727* に自由意思による同意撤回により、本試験を中止した。



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被験者番号





人種アジア人

国大韓民国





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



20 年月

日(Day 131)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 140)





閉経（25年前* 年／継続中）、糖尿病（20年前* 年／継続中）、甲状腺機能低下症（10年前* 年／継続中）、

腹痛（2年前* 年／継続中）、糖尿病性ニューロパチー（2年前* 年／継続中）、深部静脈血栓症（1年前*

年／1年前* 年）、骨粗鬆症（1年前* 年／継続中）、高脂血症（1年前* 年／継続中）、クッシング症候群（1年前*

年／継続中）、爪真菌症（同年* 年／継続中）、足部白癬（同年* 年／継続中）、帯状疱疹（同年* 年／

同年* 年）及び上咽頭炎（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アトルバスタチン、バクトリム、カルバマゼピン、クロピドグレル、インスリングラルギン、

グリメピリド、Lekovit Ca、レボチロキシン、メトホルミン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、

プレドニゾロン、プレガバリン、ラベプラゾールナトリウム、ラニチジン塩酸塩、リセドロン酸

ナトリウム及びウルトラセト


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬初回投与日 43 日前



199 / 344


発）により入院した。本事象発現時の併用薬は、プレガバリン、カルバマゼピン、クロピドグレ

ル、Lekovit Ca、アトルバスタチン、リセドロン酸ナトリウム、ラニチジン塩酸塩、バクトリム、

ウルトラセト、メトホルミン塩酸塩、ラベプラゾールナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、

グリメピリド、レボチロキシン、テルミサルタン、インスリングラルギン及びプレドニゾロンで

あった。20 年月日（Day 133）の磁気共鳴イメージングでは、左眼の片側視神経萎縮が示

され、右眼と比較して左の視神経の直径は減少していた。被験者は本事象のため 5 回の血漿交換

を受けた。本事象に対するその他の治療薬はソリフェナシン、タムスロシン及びミラベグロンで

あった。

20 年月日（Day 140）、重篤な NMOSD は回復と判定され、被験者は退院となった。本事

象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。



へ移行した。


200 / 344

被験者番号





人種アジア人

国台湾



転倒発現直前の投与日 20 年月日(Day 355)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

転倒(転倒) 20 年月

日(Day 357)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 357)





片側失明（不明／継続中）、変形性関節症（不明／継続中）、側弯症（不明／継続中）、胆嚢手術

後の状態（不明／継続中）、甲状腺手術後の状態（不明／継続中）、白内障（不明／継続中）、閉経

（不明／継続中）、齲歯（不明／同年* 年）、歯周炎（不明／同年* 年）、乳房の良性新生物（15年前* 年

／15年前* 年）、糖尿病（14年前* 年／継続中）、高血圧（14年前* 年／継続中）、うつ病（8年前* 年／継続中）、

十二指腸潰瘍（7年前* 年／継続中）、高脂血症（7年前* 年／継続中）、便秘（7年前* 年／継続中）、脳幹

卒中（5年前* 年／5年前* 年）、尿路結石（4年前* 年／継続中）、不眠症（2年前* 年／継続中）及び胃潰瘍

（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、ビサコジル、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロピドグレル二硫酸塩、コ

デイン、Diapride Forte、ファモチジン、ヒドロクロロチアジド／ロサルタン、イミプラミン塩酸

塩、ラモトリギン及びプレドニゾロン



201 / 344


髄膜炎菌ワクチン Menomune（20 年月日）、治験薬投与開始 18 日前、並びに血清型 ACYW 135 群髄膜炎菌ワクチン Menomune（20 年月日）

転倒（転倒）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 357）、被験者は

転倒し入院した。本事象発現時の併用薬は、ビサコジル、ヒドロクロロチアジド／ロサルタン、

ラモトリギン、アザチオプリン、クロナゼパム、Diapride Forte、プレドニゾロン、カルバマゼピ

ン、イミプラミン塩酸塩及びコンビグライゼであった。被験者は階段で転倒し、右胸部痛が発現

した。同日、胸部 X 線では肋骨骨折（第 6～第 9 肋骨の骨折、治験薬との因果関係は「関連なし」

と判定された非重篤な中等度の事象）、軽度の心拡大、胸郭の変形、両下葉の肺紋理の増加、両尖

部にかけての微小な胸膜肥厚及び T-L 脊椎の側弯症が示された。被験者に非重篤な挫傷（右胸部

うっ血）も発現していたが、中等度で治験薬と関連はなかった。転倒に対する治療薬は、詳細不

明の痛み止めであった。同日、非重篤な転倒は回復と判定された。

20 年月日（Day 358）、胸部 X 線では両尖部にかけての軽度の胸膜肥厚及び心拡大が示さ

れた。20 年月日（Day 362）、被験者はクロルゾキサゾン、酸化マグネシウム、エスタゾラ

ム、トラマドール及びスリンダクを処方され退院した。

本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）投

与は継続した。


20 年月日（Day 378）、非重篤な挫傷は回復と判定された。肋骨骨折は回復したが後遺症

ありと判定された（詳細不明）。

被験者は、20 年月日に試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行した。


202 / 344

被験者番号





人種アジア人

国台湾




帯状疱疹発現直前の投与日 20 年月日(Day 280)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

急性胆嚢炎(急性胆嚢炎) 20 年月

日(Day 125)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 128)


帯状疱疹(帯状疱疹) 20 年月

日(Day 286)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 291)

おそらく関連

あり

変更なし




不眠症（不明／継続中）、片頭痛（不明／継続中）、パニック障害（不明／継続中）、子宮平滑筋

腫（不明／継続中）、気管支炎（不明／継続中）、便秘（不明／継続中及び同年* 年／継続中）、胃

潰瘍（不明／継続中）、胃炎（不明／継続中）、胃食道逆流性疾患（GERD）（不明／継続中）、高

脂血症（不明／継続中）、尿路感染（不明／継続中）、乳房新生物（不明／1年後* 年）、脊椎炎性脊

髄症（2年前* 年／継続中）、高コレステロール血症（1年前* 年／継続中）、浮動性めまい（1年前* 年／

継続中）、持続性抑うつ障害（1年前* 年／継続中）、肝の良性新生物（同年* 年／継続中）、胆管結石



203 / 344

（同年* 年／継続中）、不規則月経（同年* 年／継続中）及び腟感染（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：アトルバスタチンカルシウム、カルシトリオール、ファモチジン、フルナリジン二塩酸塩、ロ

ラゼパム、酸化マグネシウム、パラセタモール、プレドニゾロン及びセンノシド A + B



急性胆嚢炎（急性胆嚢炎）

被験者に、背中への放射線照射、右上疝痛、食欲不振、疲労、手足の脱力感、広汎性腹部膨満、

及び労作性呼吸困難に伴い、鈍い心窩部痛が徐々に発現した（日付不明）。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 125）、被験者は急性胆嚢炎により入

院した。本事象発現時の併用薬は報告されなかった。検査時、被験者は膨満及び腹部全体の圧痛

を呈した。筋性防御又は反跳疼痛はなく、腸雑音は正常であった。被験者は、経口処方はされず、

パラセタモール塩酸塩、メトクロプラミド塩酸塩、電解質溶液、ファモチジン、パラセタモール、

エソメプラゾールマグネシウム及びヒヨスチンブチルブロミドにより治療を受けた。

20 年月日（Day 126）、検査値は、グルコース 84 mg/dL、血中尿素 7.8 mg/dL、クレアチ

ニン 0.69 mg/dL、総ビリルビン 0.98 mg/dL、直接ビリルビン 0.13 mg/dL、アラニンアミノトラン

スフェラーゼ 13 IU/L、リパーゼ 39.9 U/L、アルカリホスファターゼ 32 IU/L、全 C3 因子 76 mg/dL、C4 因子 11.6 mg/dL（基準範囲不明）であった。尿検査では、尿は清澄で明るい黄色で、pH 5.5、比重 1.011、RBC 0～2/強拡大視野（hpf）、白血球（WBC）2～5/hpf、上皮細胞 0～2/hpf（基準範囲

不明）であった。上腹部のコンピュータ断層撮影（造影剤なし）では、幽門洞にわたる突出した

胃壁及び膵頭部並びに遠位の部位にかけての微小で限局的な隆起が明らかになり、膵炎を除外す

る臨床データとの相関が示された。また、限局的な病変を伴わない肝臓の滑らかな外形及び正常

で均一な外観、結石の形成を伴わない胆嚢及び胆管、占拠性病変を伴わない正常な外観の脾臓、

正常な大きさの腎臓及び固体の腫瘤を伴わない形状、周辺に距状突起を伴う腰椎の脊椎症、両下

胸部にかけての微小な胸膜肥厚も示されたが、副腎腫瘍又は傍大動脈の両腸骨域のリンパ節腫大

は示されなかった。20 年月日（Day 127）、消化管内視鏡検査結果では、逆流性食道炎 GERD1a グレード A、胃潰瘍及びびらん性胃炎が示され、十二指腸の外観は正常であった。

20 年月日（Day 128）、重篤な急性胆嚢炎は回復と判定され、被験者は退院した。本事象

に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）投与は継続した。


帯状疱疹（帯状疱疹）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 286）、被験者は帯状疱疹により入院し

た。本事象発現時の併用薬は報告されなかった。被験者は数日間の発熱（体温不明）及び悪寒、

両側腹部の重度の痛み、T8 皮膚分節に生じた帯状疱疹と疑われる赤っぽい小さな 2 つの丘疹及び

尿意頻数を伴い救急科を受診した。身体検査では、筋力は左がグレード 5/4～5、右がグレード 5/5、深部腱反射は右上部／下部+／+、左上部／下部+／+++及び圧痕浮腫 1～2 + であった。



204 / 344

被験者は軽度の排尿困難及び尿検査にて WBC 10～30（測定の単位及び基準範囲不明）を呈し

た。本事象に対する治療薬はアシクロビル、トラマドール塩酸塩、ガバペンチン、コデイン、ケ

トロラクトロメタミン及びメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムであった。48 時間

後、中間尿培養では陰性であった。皮膚科を受診し、ベタメタゾン吉草酸エステルが投与された。

入院時の 2 つの血液培養は 6 日後陰性であった。 20 年月日（Day 291）、重篤な帯状疱疹は回復と判定され、被験者は退院した。本事象に


本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「おそらく関連あり」と治験担当医師は判定した。

被験者は、20 年月日に本試験を終了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行し

た。


205 / 344

被験者番号





人種アジア人

国台湾



横断性脊髄炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 505)


(Study

Day)

重篤性の基

準


復日 (Study

Day)

治験担当医

師の判定に

よる因果関

係

治験薬の処

置

横断性脊髄炎(横断性脊髄

炎)

20 年

月日

(Day 505)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

／重要な医

学的事象

回復／20 年

月日(Day 547)


被験者は 5 歳のアジア人女性、5 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）と診断

された。20 年月日に治験薬（プラセボ）投与を開始した。


不安障害（不明／継続中）、肝機能検査値上昇（不明／不明）、ヘルペス後神経痛（不明／不明）、

便秘（不明／継続中）、脳出血（不明／不明）、関節リウマチ（不明／継続中）、シェーグレン症候

群（不明／継続中）、仙髄損傷（不明／不明）、帯状疱疹（不明／不明）、白血球増加症（不明／不

明）、尿閉（1年前* 年／同年* 年）、腎結石症（同年* 年／継続中）、尿路感染［同年* 年／同年* 年（2 件）］、

肋骨骨折（同年* 年／不明）及び胃潰瘍（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、カルバマゼピン、デュロキセチン塩酸塩、エトリコキシブ、メキシレチン塩

酸塩、フェノバルビタール、プレドニゾロン酢酸エステル及びトラマドール塩酸塩





206 / 344

横断性脊髄炎（横断性脊髄炎）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 505）、被験者に横断性脊髄炎が発現

し、重要な医学的事象であると判定された。本事象発現時の併用薬は、アザチオプリン、プレド

ニゾロン酢酸エステル、エトリコキシブ、メキシレチン塩酸塩、フェノバルビタール、カルバマ

ゼピン、トラマドール塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩及びクロナゼパムであった。

20 年月日（Day 506）、造影剤を使用した頸椎の磁気共鳴イメージング（MRI）では、著

しい変化はなく、以前確認された右視床病変及び C2 脊髄病変が明らかになった。増強効果を伴わ

ない C2 の R／I 脊髄症、D／D 脱髄疾患及び脊髄炎、並びに右視床のその他の古い病変も示され

た。20 年月日（Day 507）、被験者は 20 年月日（Day 505）の夜に発現した全身の

脱力及び体幹の重度の疼痛のため入院した。入院中、ステロイドパルス療法及び血漿浄化療法が

本事象に対する治療として開始されたが、被験者の反応は乏しかった。20 年月日（Day 509）、胸椎の MRI（造影剤を使用）では T6-7～T8-9 の T2WI 高信号の髄内病変が示され、脊髄炎に合致

していた。初回投与日から370日前*に実施された同じ手順の結果と比較して、病変は尾側により進展し

ていることが示された。

20 年月日（Day 514）、造影剤を使用した胸椎及び腰椎の MRI では、T5-T8 及び T12-L1の増強効果を伴う T6-7 から T8 下部の T2WI 高信号病変が明らかになり、脊髄炎に合致していた。

また、T11 のわずかに顕著な増強効果及び T7-T8 の軽微に隆起している椎間板を伴うわずかに肥

厚した後方縦方向の靱帯も示された。同日から 20 年月日（Day 516）まで被験者は 3 回血

漿交換を受けた。20 年月日（Day 516）、臨床検査では、白血球数 11.2 × 103/μL、赤血球（RBC）2.8 × 106/μL、ヘモグロビン 10.3 g/dL、ヘマトクリット 29.9%、平均血球体積（MCV）106.8 fL、平均赤血球ヘモグロビン（MCH）36.8 pg、血小板数 104 × 103/μL、好中球 81.5%、リンパ球 12.1%、

及び好酸球 0.1%（基準範囲不明）であった。20 年月日（Day 526）、尿検査では混濁した

明るいオレンジ色の尿が示され、同日、被験者は尿路感染（UTI）（治験薬に関連なしと判定され

た非重篤な軽度の事象）と診断され、バクトリムで治療された。20 年月日（Day 527）、フ

ォーリーカテーテルから採取した尿が分析され、大腸菌の存在が明らかになった。20 年月

日（Day 529）、臨床検査では、血中ナトリウム 134 mmol/L、RBC 3.05×106/μL、ヘモグロビン 10.9 g/dL、ヘマトクリット 32%、MCV 104.9 fL、MCH 35.7 pg、単球 14.3%及び好酸球 0.6%であった。20年月日（Day 535）、非重篤な UTI は回復と判定され、被験者は退院した。被験者は脱力の治

療によるリハビリテーション期のため同日に再入院した。

20 年月日（Day 547）、重篤な横断性脊髄炎は回復と判定され、被験者は退院となった。


した。


被験者は、20 年月日に再発のため本試験を終了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）

へ移行した。



207 / 344

被験者番号





人種アジア人


国日本




基本語(医師記載用語) 発現日 (Study

Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医

師の判定に

よる因果関

係

治験薬の処

置


ラム障害(NMOの再発)

20 年月日

(Day 55)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 77)


被験者 2 歳のアジア人女性であり、1 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）と

診断された。20 年月日に治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注）投与を開始した。


ざ瘡（不明／継続中）、食物アレルギー（甲殻類及び青魚、不明／継続中）、便秘（不明／継続

中）、頭痛（不明／継続中）、背部痛（不明／継続中）、シェーグレン症候群（18年前* 年／継続中）、

外陰部腟カンジダ症（13年前* 年／同年* 年）、無菌性髄膜炎（10年前* 年／10年前* 年）、靱帯障害（9年前* 年

／継続中）、乳房の良性新生物（8年前* 年／1年前* 年）、乳房腫瘍切除（8年前* 年／8年前* 年）、貧血（7年前*

年／継続中）、帯状疱疹（5年前* 年／5年前* 年）、認知障害（5年前* 年／継続中）、子宮平滑筋腫（1年前*

年／継続中）、不眠症（1年前* 年／継続中）及び痔核（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アルファカルシドール、バクトリム（ニューモシスチス及び髄膜炎菌感染の予防）、ブロチゾラ

ム、エスタゾラム、クエン酸第一鉄ナトリウム、グリセロール、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒド

ロコルチゾン、イブプロフェンピコノール、クリプトシアニン、ロキソプロフェンナトリウム二

水和物、プレドニゾロン、ラベプラゾールナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、ソリフェナシ



208 / 344

ンコハク酸塩、タクロリムス一水和物、チザニジン塩酸塩及び他に特定されないビタミン群


血清型 ACWY 群髄膜炎菌ワクチン Mencevax（20 年月日）、治験薬投与開始 14 日前

NMOSD（NMO の再発） 20 年月日（Day 19）、被験者に非重篤な上咽頭炎（軽度、治験薬との因果関係は「関連

なし」と判定された）が発現したが、セフジトレンピボキシルの治療後、20 年月日（Day 20）に回復した。20 年月日（Day 48）、被験者にその他の非重篤な上咽頭炎（軽度、治験薬と

の因果関係は「関連なし」と判定された）が発現したが、フェニルプロパノールアミンによる治

療後、20 年月日（Day 50）に回復した。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 55）、被験者は

NMOSD（NMO の再発）により入院した。本事象発現時の併用薬は、グリセロール、ヒアルロン

酸ナトリウム、イブプロフェンピコノール、他に特定されないビタミン、クリプトシアニン、タ

クロリムス一水和物、エスタゾラム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム（ニューモシス

チス及び髄膜炎菌感染の予防）、ヒドロコルチゾン、アルファカルシドール、ブロチゾラム、ラベ

プラゾールナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム二水和物及びフ

ェソテロジンフマル酸塩であった。被験者は左眼の鼻側の部分的なぼやけ及び両足の断続的な痙

直を報告した。20 年月日（Day 57）、眼科検査では左眼の視野の増悪が明らかになり、NMOSDの再発と判定された。20 年月日（Day 58）、メチルプレドニゾロンによるステロイドパルス

療法を開始した。その他の治療薬は、NMOSD の再発予防としてのプレドニゾロンであった。 20 年月日（Day 77）、重篤な NMOSD は回復と判定され、被験者は退院となった。本事

象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は

継続した。



へ移行した。


209 / 344

被験者番号





人種白人

国イタリア



静脈カテーテル留置発現直前の投与

日

20 年月日(Day 1)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

静脈カテーテル留置(静

脈アクセスポート留置

のための入院)

20 年月

日(Day 16)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 21)

関連なし投与中断




セリアック病（不明／継続中）、閉経（不明／継続中）、虫垂切除（不明／不明）、カテーテル留

置により再発した膀胱炎（不明／継続中）、大うつ病（4年前* 年／継続中）及び低血圧（1年前* 年／

継続中）

Day 1 時点での併用薬：シチコリン、クロピドグレル二硫酸塩、デュロキセチン塩酸塩、ミドドリン塩酸塩、オメプラ

ゾール、プレガバリン、チモロールマレイン酸塩及びトラゾドン塩酸塩


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬初回投与日 30 日前

静脈カテーテル留置（静脈アクセスポート留置のための入院）

治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注 qw）投与期間中の 20 年月日（Day 16）、被験者に静



210 / 344

脈カテーテル留置（静脈アクセスポート留置のための入院）が発現した。本事象発現時の併用薬

は、クロピドグレル二硫酸塩、プレガバリン、ミドドリン塩酸塩、シチコリン、チモロールマレ

イン酸塩、トラゾドン塩酸塩及びメラトニンであった。20 年月日（Day 20）、被験者は静

脈アクセスポート留置を受けた。本事象に対して治療は実施されなかった。

20 年月日（Day 21）、重篤な静脈カテーテル留置は回復と判定され、被験者は退院した。

治験薬の本事象に対し治験薬投与を中断し、20 年月日（Day 28）に再開した。本試験で治

験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


被験者は、 Day 328* に自由意思による同意撤回により、本試験を中止した。



211 / 344

被験者番号





人種白人

国トルコ



眼瞼浮腫発現直前の投与日 20 年月日(Day 922)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

眼瞼浮腫 (両眼瞼の浮

腫)a

20 年月

日

(Day 925)


月日

(Day 939)


a.事象の重症度は軽度




尿失禁手術（5年前* 年／5年前* 年）及び癜風（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、ランソプラゾール、Lekovit Ca 及びメチルプレドニゾロン


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）治験薬初回投与日 21 日前、髄膜炎菌ワクチン

Menectra（20 年月日）

眼瞼浮腫（両眼瞼の浮腫）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 925）、被験者

に眼瞼浮腫（両眼瞼の浮腫）が発現した。本事象発現時の併用薬は、Lekovit Ca 及びアザチオプ

リンであった。同日、非重篤な眼瞼皮膚乾燥及び眼瞼炎（いずれも軽度、治験薬との因果関係は

「関連なし」と判定された）が発現し、それぞれヒアルロン酸ナトリウム／トレハロース及び点

眼用テラマイシンで治療された。身体検査等の詳細はこれ以上報告されなかった。眼瞼浮腫に対

する治療薬は、ネチルマイシン硫酸塩であった。

20 年月日（Day 939）、非重篤な眼瞼浮腫及び眼瞼炎は回復と判定された。本事象に対し



212 / 344

治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


非重篤な眼瞼皮膚乾燥は試験終了時点で継続中と判定された。


た。


213 / 344

被験者番号






国デンマーク



胸膜炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 351)



Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

胸膜炎(胸膜炎) 20 年月

日(Day 355)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 390)

関連あるかも

しれない

変更なし



20 年月

日

(Day 584)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

未回復／継続

中





期外収縮（不明／継続中）、胃炎（3年前* 年／3年前* 年）及び薬物過敏症（不明／継続中）

Day 1 時点での併用薬：メドロキシプロゲステロン酢酸エステル



214 / 344


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬初回投与日 22 日前。血清型 B 群髄膜

炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日及び 20 年月日）及び髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）

胸膜炎（胸膜炎）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 355）、被験者に胸膜炎（胸膜炎）が発

現し右側胸痛の症状を伴い入院した。本事象発現時の併用薬は、メドロキシプロゲステロン酢酸

エステル及びブプレノルフィンであった。20 年月日（Day 359）、胸部 X 線では下葉の胸

水及び肺浸潤が認められた。本事象に対する治療薬は、パラセタモール、イブプロフェン、ガバ

ペンチン及びモキシフロキサシンであった。20 年月日（Day 365）、被験者は退院した。 20 年月日（Day 390）、重篤な胸膜炎は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラセ

ボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。


した。

NMOSD（NMO の再発）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 584）、被験者に NMOSD（NMO の再

発）が発現し、痙直及び便秘の症状を伴い入院した。本事象発現時のその他の併用薬は、硫酸第

一鉄であった。身体検査及び診断検査結果等の詳細はこれ以上報告されなかった。被験者は 20年月日（Day 584）から 20 年月日（Day 589）まで血漿浄化療法を 3 回受けた。本事

象に対するその他の治療薬は、バクロフェン、オクスカルバゼピン、イブプロフェン、パラセタ

モール及びマクロゴール／塩化カリウム／炭酸水素ナトリウム／塩化ナトリウムであった。20年月日（Day 591）、被験者は退院した。

重篤な NMOSD は試験終了時点で継続中と判定された。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処

置は変更がなかった。



へ移行した。


215 / 344

被験者番号





人種白人

国トルコ





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置


ラム障害(NMO の再発

に至ったそう痒)

20 年月

日(Day 467)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 484)





片側失明（左眼、17年前* 年／継続中）、尿失禁（16年前* 年／継続中）、片側失明（右眼、16年前* 年／

継続中）及びうつ病（7年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、カルバマゼピン、ジクロフェナクカリウム、エスシタロプラムシュウ酸塩及

びガバペンチン


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬初回投与日 34 日前

NMOSD（NMO の再発に至ったそう痒）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 467）、被験者に左後方腰部の重度で

異常なそう痒を特徴とする NMOSD（NMO の再発に至ったそう痒）が発現した。数日で拡大し、

左前方腹部及び左下肢に広がった。本事象発現時の併用薬は、カルバマゼピン、エスシタロプラ



216 / 344

ムシュウ酸塩、アザチオプリン、ガバペンチン、アゼラスチン塩酸塩及び Desmont であった。20年月日（Day 478）、被験者は NMOSD のため入院した。脊髄核の磁気共鳴イメージングでは、

頚部及び胸部に 2 つの新たな活動性病変が認められた。被験者は本事象に対する治療として 5 日

間メチルプレドニゾロンを投与された。

20 年月日（Day 484）、重篤な NMOSD は回復と判断され、被験者は退院した。本事象に




へ移行した。


217 / 344

被験者番号





人種白人

国トルコ



呼吸困難発現直前の投与日 20 年月日(Day 567)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

呼吸困難(息切れ) 20 年月

日(Day 578)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 592)





閉経（19年前* 年／継続中）、不安（13年前* 年／継続中）、回転性めまい（1年前* 年／継続中）、うつ病

（12年前* 年／継続中）、骨粗鬆症（3年前* 年／継続中）、喘息（不明／継続中）、喫煙（不明／継続中）

及び関節リウマチ（2年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、シタロプラム臭化水素酸塩、コレカルシフェロール、デュロキセチン塩酸塩、

ガバペンチン、イバンドロン酸ナトリウム、インドメタシン、ランソプラゾール、メトトレキサ

ート、メチルプレドニゾロン、スルファサラジン、チアネプチンナトリウム、チザニジン塩酸塩

及びトロスピウム塩化物


肺炎球菌ワクチン Prevenar（20 年月日）、治験薬投与開始 23 日前、髄膜炎菌ワクチン

Menectra（20 年月日）、治験薬投与開始 18 日前、並びに髄膜炎菌ワクチン Menectra 及び

肺炎球菌ワクチン Prevenar（20 年月日）



218 / 344

呼吸困難（息切れ）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 578）、被験者に

呼吸困難（息切れ）が発現し、入院となった。本事象発現時の併用薬は、ランソプラゾール、チ

アネプチンナトリウム、フェンプロバメート、デュロキセチン塩酸塩、イバンドロン酸ナトリウ

ム、スルファサラジン、インドメタシン、バクロフェン、メトトレキサート、シタロプラム臭化

水素酸塩、ガバペンチン、チザニジン塩酸塩、コレカルシフェロール、メチルプレドニゾロン、

インスリンデテミル、インスリンアスパルト及びトロスピウム塩化物であった。診断及び臨床検

査結果を含む更なる詳細は提供されなかった。本事象に対して治療は実施されなかった。

20 年月日（Day 592）、重篤な呼吸困難は回復と判定された。被験者は翌日に退院予定で

あった。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマ

ブ）の投与は継続した。

本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連なし」と治験責担当医師は判定した。

基礎疾患である喘息、喫煙及び不安が本事象に対してより妥当な別の原因であると報告された。

被験者は 20 年月日に試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行した。


219 / 344

被験者番号





人種白人

国トルコ



咳嗽発現直前の投与日 20 年月日(Day 127)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

咳嗽(咳嗽) 20 年月

日

(Day 134)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 150)





閉経（7年前* 年／継続中）、帯状疱疹（6年前* 年／6年前* 年）、全身性エリテマトーデス（15年前* 年／

継続中）、卵巣嚢腫摘出術（14年前* 年／14年前* 年及び 13年前* 年／13年前* 年）及び足関節部骨折（4年前* 年

／3年前* 年）

Day 1 時点での併用薬：アスコルビン酸、コレカルシフェロール、魚油、ランソプラゾール及びメチルプレドニゾロン


髄膜炎菌ワクチン Menectra 及び肺炎球菌ワクチン Prevenar（20 年月日）、治験薬投与開

始 41 日前

咳嗽（咳嗽）

20 年月日（Day 129）、被験者に非重篤な上気道咳症候群（軽度、治験薬との因果関係は

「関連なし」と判定された）が発現した。



220 / 344


に咳嗽（咳嗽）が発現した。本事象発現時の併用薬は、ランソプラゾール、コレカルシフェロー

ル、アスコルビン酸、メチルプレドニゾロン、魚油及びキシロメタゾリン塩酸塩であった。同日、

咳嗽のため胸部 X 線を実施したが、検査結果は提供されなかった。

20 年月日（Day 141）、咳嗽及び後鼻漏の 2 週間の進行の訴え、並びに上気道感染の疑

いのために入院となった。咳嗽及び後鼻漏のためにキシロメタゾリン塩酸塩及びプソイドエフェ

ドリン／ロラタジンが投与され、治療後に症状は消失したと報告された。同日の耳鼻咽喉科の診

察では、痰分泌は見られず、正常粘膜、わずかな後鼻漏液、鼻道開通及び両耳鏡検査正常であっ

た。その際、上気道感染は除外された。同日の臨床検査結果は、反応性蛋白質 8.2 mg/L（基準範

囲 0.2～5 mg/L）、好酸球パーセンテージ 0.6%（基準範囲 0.9～6%）及び単球パーセンテージ 11.9%（基準範囲 5.1～10.9%）であった。20 年月日（Day 142）、塩化ナトリウム 0.9%が投与さ

れた。同日、被験者は退院した。

20 年月日（Day 150）、重篤な咳嗽は回復と判定された。本事象に対し治験薬（エクリ

ズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


被験者は 20 年月日に試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行した。


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被験者番号

Narrative Type ☐ 死亡 ☒ 重篤な有害事象 ☒ 有害事象による投与中止




人種白人

国英国



呼吸障害発現直前の投与日 20 年月日(Day 85)

肺炎球菌感染発現直前の投与日 20 年月日(Day 113)

肺炎(初回)発現直前の投与日 20 年月日(Day 113)

肺塞栓症発現直前の投与日 20 年月日(Day 113)

膵炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 113)

肺炎(2 回目)発現直前の投与日 20 年月日(Day 113)

心筋虚血発現直前の投与日 20 年月日(Day 113)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

呼吸障害(気道疾患の悪

化)

20 年月

日(Day 95)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 113)

関連あるかも

しれない

投与中断

肺炎球菌感染(肺炎球菌

感染)

20 年月

日(Day 118)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／初回投与日から5ヵ月後*

おそらく関連

あり

投与中断

肺炎(肺炎) 20 年月重要な医

学的事象

未回復／継続

中

おそらく関連

あり

投与中止

肺塞栓症(両側性肺塞栓

症)

20 年月重要な医

学的事象

未回復／継続

中

関連あるかも

しれない

該当せず



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膵炎(膵炎) 20 年月

日(Day 161)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 202)

おそらく関連

なし

該当せず

肺炎(気管支肺炎) 初回投与日から8ヵ月後* 生命を脅

かすもの

未回復／継続

中

関連あるかも

しれない

該当せず

心筋虚血(虚血性心疾患) 初回投与日から8ヵ月後* 生命を脅

かすもの

未回復／継続

中

おそらく関連

なし

該当せず




高血圧（不明／継続中）、タバコ使用者（不明／不明）、尋常性白斑（不明／継続中）、末梢性浮

腫（不明／継続中）、慢性閉塞性肺疾患（不明／継続中）、口腔手術（不明／4年前* 年）、子宮摘出

（31年前* 年／31年前* 年）、肺の悪性新生物（1年前* 年／1年前* 年）、失明（1年前* 年／継続中）、睡眠障害

（同年* 年／継続中）、便秘（同年* 年／継続中）、抑うつ気分（同年* 年／継続中）、回転性めまい（同年*

年／継続中）、鼡径部痛（同年* 年／継続中）及び高血糖（同年* 年／1年後* 年）

Day 1 時点での併用薬：アセチルサリチル酸、アレンドロン酸、アザチオプリン、シプロフロキサシン（髄膜炎菌予防）、

クロピドグレル、フロセミド、イブプロフェン、ラクツロース、ランソプラゾール、Lekovit Ca、ミルタザピン、パラセタモール、ペリンドプリル、プレドニゾロン、プレガバリン、サルブタモ

ール、センノシド A + B、シンバスタチン、スピロノラクトン及びゾピクロン



験薬投与開始日当日並びに血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）

呼吸障害（気道疾患の悪化）

初回投与日から3ヵ月後*（日付不明）、被験者に息切れ、喘鳴及び疲労が発現し、体調が悪かった。治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 95）、呼吸障害（気道疾患の悪化）

のために入院となった。本事象発現時の併用薬は、Lekovit Ca、アレンドロン酸、アセチルサリチ

ル酸、クロピドグレル、イブプロフェン、ラクツロース、ランソプラゾール、パラセタモール、

ペリンドプリル、プレガバリン、センノシド A + B、シンバスタチン、スピロノラクトン、サル

ブタモール、フロセミド、ミルタザピン、ゾピクロン、アザチオプリン及びプレドニゾロンであ

った。胸部 X 線写真では、肺葉切除後所見を認め、局所徴候又は硬化は示されなかった。心電図



223 / 344

では、洞性頻脈が示された。入院中、ヒドロコルチゾン、ホルモテロール及びテオフィリン並び

に詳細不明の抗生物質が投与された。症状は改善しており、治療薬はプレドニゾロン、アモキシ

シリン及びクラリスロマイシンに切り替えられた。被験者は安定した状態であり、酸素飽和度は

維持された。20 年月日（Day 98）、被験者は退院した。

20 年月日（Day 113）、重篤な呼吸障害は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラ

セボ）投与は中断され、20 年月日（Day 113）に再開された。本試験で治験薬（プラセボ）



した。

肺炎球菌感染（肺炎球菌感染）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 118）、肺炎球菌感染（肺炎球菌感染）

のために入院となった。本事象発現時の追加の併用薬は、アミノフィリン、フルクロキサシリン、

ホルモテロール、アルギン酸ナトリウム／炭酸水素カリウム、テオフィリン、モルヒネ硫酸塩及

びグリクラジドであった。入院の際、以前に認識されていない慢性閉塞性肺疾患（COPD）（重度、

治験薬との因果関係は「関連あるかもしれない」と判定された非重篤な事象）の感染による悪化

が発現した可能性があると考えられた。

20 年月日（Day 118）、胸部 X 線を実施し、わずかに肺底部無気肺が示された。20 年

月日（Day 119）、肺血管造影コンピュータ断層撮影は肺塞栓症を示唆しなかった。両肺に小

さな斑状の粗い瘢痕及びわずかな隣接炎症性肺変化を伴う左の大きな劣性亀裂への新たな肥厚が

あった。また、喀痰の顕微鏡検査、培養及び感受性（MCS）を実施したところ、ペニシリン及び

エリスロマイシン／クラリスロマイシンに感受性のある肺炎レンサ球菌が示された。

20 年月日（Day 131）、別の喀痰 MCS が施行され、セフロキシム、シプロフロキサシン

及びゲンタマイシンに感受性のある上気道細菌叢及び大腸菌が示された。本事象に対する治療薬

は、1 週間の静注ピペラシリン／タゾバクタム、クラリスロマイシン、ホルモテロール、テオフ

ィリン、詳細不明の通常のネブライザー、増量した詳細不明のステロイド及び静注アミノフィリ

ン（用量及び頻度不明）であった。

初回投与日から5ヵ月後*（日付不明）、重篤な肺炎球菌感染及び非重篤な COPD の悪化は回復と判定された。

肺炎球菌感染に対し治験薬（プラセボ）の投与は中断された。


肺炎（肺炎）

20 年月日（Day 161）、被験者は入院となった。治験薬（プラセボ）投与期間中の初回投与日から6ヵ月後*（日付不明）、肺炎（肺炎）が発現し、重要な医

学的事象と判定された。本事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。本事象に対する治療

薬は、ピペラシリン／タゾバクタム及び酸素であった。

本事象により治験薬の投与は中止され、試験は中止された。試験中止時、重篤な肺炎は継続中

と判定された。




224 / 344

肺塞栓症（両側性肺塞栓症）

初回投与日から6ヵ月後*（日付不明）、肺塞栓症（両側性肺塞栓症）が発現し、重要な医学的事象と判定さ

れた。本事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。

20 年月日（Day 189）、コンピュータ断層撮影肺血管造影（CTPA）では、右肺動脈樹に

両側性肺塞栓症と一致するいくつかのトラムラインを伴う小さい陰影欠損だけでなく、左上及び

下葉に分布する主肺動脈内の多数の陰影欠損が認められた。20 年月日（Day 191）、CTPAではまだ目視確認できる左上葉肺塞栓症を示した。肺炎により被験者は寝たきりであったため、

肺塞栓症のリスクが増加したことが原因と判定された。本事象に対する治療薬はリバーロキサバ

ンであった。

試験中止時、重篤な肺塞栓症は継続中と判定された。肺炎（最初の発現）により被験者は試験

を中止していたため、治験薬（プラセボ）に対する処置はなかった。

本事象と治験薬（プラセボ）との因果関連を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は判定

した。

膵炎（膵炎）

20 年月日（Day 161）、被験者は心窩部灼熱感及び胸骨後痛、並びに尿中アミラーゼ上昇

から特徴づけられる膵炎（膵炎）のために入院となった。本事象発現時の追加の併用薬は、プレ

ドニゾロン、スピロノラクトン及びフロセミドであった。

同日、腹部及び胸部 X 線では特記すべき点はなかった。20 年月日（Day 162）、腹部及び

骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）検査では、大腿骨頭硬化症及び上関節腔狭窄を伴う左臀部の

異常並びに初期の関節面断裂のみが示された。膵炎の結果、アザチオプリンの投与が中止された。

20 年月日（Day 171）、腹部超音波検査での所見は正常であった。20 年月日（Day 189）、CTPA では、左大腿骨頭の無腐性壊死及び左側の変形性股関節症（OA）、骨粗鬆症性粉砕骨折に相

応する椎骨粉砕骨折、小葉中心性肺気腫及び脂肪肝が示された。20 年月日（Day 191）、腹

部及び骨盤の CT 検査では小規模の左側底部浸出液貯留及び気腔変化がみられ、感染症と一致す

る所見であったが、膵炎のエビデンスはみられなかった。

初回投与日から6ヵ月後*（日付不明）、膵炎は安定したが、非重篤な起立性低血圧（中等度、治験薬との因

果関係は「おそらく関連なし」と判定された）が発現した。起立性低血圧に対する治療薬は投与

されなかった。副腎機能も検査され、コルチゾール欠乏が認められた。プレドニゾロン 40 mg が

投与されていたが、60 mg に増量された（投与頻度不明）。 20 年月日（Day 202）、重篤な膵炎は回復と判定された。20 年月日（Day 203）、

被験者は安定した状態で退院した。試験中止時、非重篤な起立性低血圧は継続中と判定された。

肺炎（最初の発現）により被験者は試験を中止していたため、治験薬（プラセボ）に対する処置

はなかった。


肺炎（気管支肺炎）及び心筋虚血（虚血性心疾患）

初回投与日から8ヵ月後*（日付不明）、被験者に肺炎（気管支肺炎）及び心筋虚血（虚血性心疾患）が発現

し、いずれも生命を脅かすものと判定された。本事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。

被験者が肺炎ワクチン接種を受けていたかどうかは不明であった。いずれの事象に対しても治療



225 / 344

は実施されなかった。

20 年月日（Day 241）、被験者は最初の重篤な肺炎により、試験を中止した。 Day 258* 、試験を中断している間に被験者は死亡した。最終的な死因は 2 回目に診断

された心筋虚血を伴う肺炎であった。剖検が施行されたかどうかは不明であった。治験担当医師

は感染症再発及びその後の肺塞栓症が被験者の呼吸機能障害を持続させ、その後死因となったと

報告した。被験者が有していた症状であり、既治療の肺癌、肺気腫、最近の肺塞栓症及び膵炎も

考えられる要因であるとも報告された。被験者は試験前に胸部の問題での入院はないと報告され

た。

試験中止時、重篤な肺炎及び心筋虚血は継続中と判定された。肺炎（最初の発現）により被験

者は試験を中止していたため、治験薬（プラセボ）に対する処置はなかった。

治験薬（プラセボ）と肺炎との因果関係を「関連あるかもしれない」、心筋虚血との因果関係を

「おそらく関連なし」と治験担当医師は判定した。



226 / 344

被験者番号





人種アジア人

国ロシア連邦





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置


ラム障害(ONM の再発

／NMO の再発)

20 年月

日(Day 722)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが後

遺症あり／

20 年月

日(Day 742)





骨軟骨炎（不明／継続中）、慢性扁桃炎（16年前* 年／継続中）、慢性胃炎（16年前* 年／継続中）、腹

腔鏡検査（4年前* 年／4年前* 年）、近視（1年前* 年／継続中）、月経過多（1年前* 年／継続中）及び外陰

腟真菌感染（1年前* 年／不明）

Day 1 時点での併用薬：アンジェリーク及びカルバマゼピン



NMOSD（ONM の再発／NMO の再発）入院 1 週間前、被験者は体温 40°C の発熱があった。被験者はさらに、胃全体、会陰及び両脚に

影響するしびれ感、胸椎痛、尿貯留の問題、便秘、左眼の視力（VA）低下及び全身脱力を報告し

た。また、非重篤な慢性扁桃炎（中等度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）も



227 / 344

発現した。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 722）、被験者に NMOSD（ONM の再

発／NMO の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬は、ドロスピレノン／エストラジオール、

カルバマゼピン、アモキシシリン三水和物／クラブラン酸、セフトリアキソン、フルコナゾール

及びオクテニジン塩酸塩であった。20 年月日（Day 725）、胸部磁気共鳴イメージングでは、

MR 信号で第 1～第 3 及び第 4 椎骨の髄質内局所異常の徴候が示され、胸椎の異栄養性変化も認め

られた。20 年月日（Day 726）、NMOSD のために入院となった。入院の際、被験者は左眼

の著しい弱視及び左側の短いサッカード水平性眼振を示した。咽頭反射及び四肢の筋力低下、下

肢の運動範囲の減少、下肢の腱反射の抑制、感覚鈍麻及び腸／膀胱機能障害も報告した。

20 年月日（Day 727）、心電図結果は、洞調律及び心室の早期再分極を明らかにした。心

拍数は 80 回／分であった。20 年月日（Day 728）、両足首の 2 次元 X 線では、骨組織の統

合性侵害の徴候が示されなかった。20 年月日（Day 729）、臨床検査結果は、白血球（WBC）14.7 x 109/L 及びリンパ球 14（単位及び基準範囲不明）であった。尿検査の結果では、微量の蛋白

を伴う淡黄色尿、1～2 WBC 及び最大 100（単位及び基準範囲不明）の赤血球尿が示された。20年月日（Day 731）、パラセタモール、オクテニジン塩酸塩、アモキシシリン三水和物／クラ

ブラン酸及びフルコナゾールでの治療後に非重篤な扁桃炎は回復したと判定された。20 年月

日（Day 736）の臨床検査結果では、WBC 16.7 x 109/L であった。同日、NMOSD 関連性症状の

ため膀胱超音波検査を実施した（詳細不明）。NMOSD の治療薬は、コハク酸ナトリウムメグルミ

ン、チオ硫酸ナトリウム、メチルプレドニゾロン、シトフラビン、メチルプレドニゾロンコハク

酸及びチアミンであり、追加の治療薬は、NMO 関連性症状のためのタムスロシンであった。

20 年月日（Day 742）、重篤な NMOSD は回復したが後遺症ありと判定された。同日、

全ての状態が改善し被験者は退院した。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本

試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。



へ移行した。


228 / 344

被験者番号





人種白人

国ロシア連邦





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



日(Day 56)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 79)





背部障害（不明／継続中）、片頭痛（不明／継続中）、卵管卵巣炎（不明／不明）、肺外結核（不

明／15年前* 年）、遠視（3年前* 年／継続中）、閉経（同年* 年／継続中）、睡眠異常（同年* 年／継続中）、

エプスタイン・バーウイルス抗体陽性（同年*年／継続中）及びサイトメガロウイルス検査陽性（同年*

年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：カルバマゼピン、メチルプレドニゾロン及びフェナゼパム



NMOSD（NMO の再発）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 56）、NMOSD（NMO

の再発）が発現し、20 年月日（Day 58）に入院となった。本事象発現時の併用薬は、メチ



229 / 344

ルプレドニゾロン、カルバマゼピン及びフェナゼパムであった。診断及び臨床検査結果を含む更

なる詳細は提供されなかった。本事象に対する治療薬は、ピラセタム、メチルプレドニゾロンコ

ハク酸ナトリウム、チアミン塩酸塩、ピリドキシン及びカルバマゼピンであった。

20 年月日（Day 79）、重篤な NMOSD は回復と判定され、被験者は退院した。本事象に

対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続

した。



へ移行した。


230 / 344

被験者番号






国米国





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置


ラム障害(NMO 発作疑

いのために入院)

20 年月

日(Day 495)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 499)





慢性疼痛（不明／継続中）、糖尿病（不明／継続中）、高血圧（不明／継続中）、子宮摘出（不明

／不明）、肥満（不明／継続中）、卵巣摘除（不明／不明）、骨減少症（不明／継続中）、変形性関

節症（不明／継続中）、全身性エリテマトーデス（不明／継続中）、睡眠時無呼吸症候群（不明／

継続中）、ビタミン B12 欠乏（不明／継続中）、発疹（19年前* 年／継続中）、胸部不快感（8年前* 年／

継続中）、喘息（4年前* 年／継続中）、下痢（2年前* 年／継続中）、消化不良（2年前* 年／継続中）、脊

髄損傷（2年前* 年／継続中）、慢性咳嗽（2年前* 年／継続中）、白内障（2年前* 年／継続中）、網膜ドル

ーゼン（2年前* 年／継続中）、黄斑線維症（2年前* 年／継続中）及び心房細動（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、カルシウム／ビタミン D3、ダビガトランエテキシラー

トメシル酸塩、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ファモチジン、グリピジド、リシノ

プリル、ロペラミド塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、パラセタモール、プレガバリン、サ

ルブタモール、サルブタモール硫酸塩及び他に特定されないビタミン群



231 / 344


髄膜炎菌ワクチン Menomune（20 年月日）、治験薬投与開始 23 日前並びに血清型 B 群髄

膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日及び 20 年月日）、髄膜炎菌多糖類ワクチン

Menomune（20 年月日）及びインフルエンザワクチン（20 年月日）

NMOSD（NMO 発作疑いのために入院） 20 年月日（Day 489）、被験者は顔面の熱感及び断続的鋭痛を報告した。20 年月

日（Day 490）、両脚の重さ並びに右側頚部及び両脚が引っ張られている感じを伴う頚部及び腰部

の腫脹を認めた。20 年月日（Day 491）、疼痛を伴わない両側霧視が発現した。20 年

月日（Day 492）、神経学的診察では、視神経乳頭は正常に見え被験者の視野は対座法で正常、

運動検査結果では、右上肢の筋過剰反射を伴う軽度の右臀部屈筋及び膝伸筋の脱力が示された。

被験者は断続的な痙攣及び両脚の灼熱感と共に脱力及び握力低下を伴う右手のしびれ感を報告し

た。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 495）、NMOSD（NMO 発作疑いのた

め入院）のために入院となった。本事象発現時の併用薬は、パラセタモール、リシノプリル、プ

レガバリン、他に特定されないビタミン群、サルブタモール、カルシウム／ビタミン D3、サルブ

タモール硫酸塩、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ファモチ

ジン、ロペラミド塩酸塩、グリピジド、ミコフェノール酸モフェチル、フルチカゾン、ダビガト

ランエテキシラートメシル酸塩、プラバスタチン、メトホルミン、フロセミド、アスピリン Plus Cであった。同日、被験者のバイタルサインは、体温 36.9°C、脈拍 80 回／分、血圧 131/78 mmHg及び呼吸数 20 回／分であり、酸素飽和度は 99%であった。身体、精神、胸部、心臓、腹部及び神

経学的検査では、特記すべき結果は示されなかった。眼の検査結果は、瞳孔反応は外眼性眼球運

動に問題なく、正常であった。20 年月日（Day 496）、両脚の疼痛と共に右頚部及び上背

がきつく引っ張られている感じが発現した。被験者は悪心、嘔吐、軽度の霧視だけでなく、頭部

のほてり感も報告した。視力喪失、発熱、局所的な脱力又は歩行／発語の変化は認められなかっ

た。磁気共鳴イメージングでは、新たな病変は示されなかった（日付不明）。本事象に対する治療

は、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム並びに作業療法及び理学療法であった。

20 年月日（Day 499）、重篤な NMOSD は回復と判定され、被験者は退院した。本事象

に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）投与は継続した。

本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係は「関連なし」であり、本事象は NMOSD 再発では

なかったと治験担当医師は判定した。


た。


232 / 344

被験者番号





人種不明

国米国



紅斑性皮疹発現直前の投与日 20 年月日(Day 15)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

紅斑性皮疹 (紅斑性皮

疹)a

20 年月

日(Day 21)


中

関連あるかも

しれない

変更なし


被験者は 4 歳の女性（人種不明）であり、3 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）



バセドウ病（不明／不明）、甲状腺機能低下症（不明／継続中）、不眠症（不明／不明）、注意欠

陥多動性障害（不明／継続中）、慢性副鼻腔炎（不明／不明）、うつ病（不明／不明）、線維筋痛（不

明／不明）、グルココルチコイド欠乏症（不明／不明）、過敏性腸症候群（不明／不明）、末梢性浮

腫（不明／継続中）、卵巣嚢胞（不明／不明）、卵巣嚢腫摘出術（不明／不明）、卵管卵巣摘除（不

明／不明）、ウイルス性髄膜炎（不明／不明）、乳房形成（22年前* 年／22年前* 年）、サルコイドーシス

（20年前* 年／不明）、足部手術（18年前* 年／18年前* 年）、胆嚢切除（17年前* 年／17年前* 年）、筋肉解除（15年前*

年／15年前* 年）、靱帯手術（12年前* 年／12年前* 年）、鼻中隔手術（12年前* 年／12年前* 年）、靱帯手術（8年前*

年／8年前* 年）、裂孔ヘルニア修復（4年前* 年／4年前* 年）、傾眠（2年前* 年／継続中）、悪心（1年前* 年

／継続中）、副鼻腔炎（同年* 年／同年* 年）、子宮摘出（3年前* 年／3年前* 年）、化膿性血栓静脈炎（2年前*

年／不明）、髄膜炎（1年前* 年／不明）及び椎間板変性症（1年前* 年／不明）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、バクロフェン、カルバマゼピン、デキサンフェタミン硫酸塩、フロセミド、

レボチロキシン、リオチロニンナトリウム、メチルフェニデート、プレガバリン、プロメタジン

及びトピラマート


髄膜炎菌多糖類ワクチン（20 年月日）、治験薬投与開始 23 日前並びに血清型 B 群髄膜炎



233 / 344

菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、髄膜炎菌多糖類ワクチン（20 年月日）及び血清

型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）

紅斑性皮疹（紅斑性皮疹）

治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注 qw）投与期間中の 20 年月日（Day 21）、紅斑性皮疹

（紅斑性皮疹）が発現した。本事象発現時の併用薬は、デキサンフェタミン硫酸塩、レボチロキ

シン、トピラマート、バクロフェン、リオチロニンナトリウム、プレガバリン、メチルフェニデ

ート、プロメタジン、フロセミド、アザチオプリン及びカルバマゼピンであった。身体的診察所

見を含む更なる詳細は提供されなかった。本事象に対して治療は実施されなかった。

本試験中止時、非重篤な紅斑性皮疹は継続中と判定された。本事象に対し治験薬（エクリズマ

ブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


判定した。

被験者は Day 278* に追跡不能となったため、本試験を中止した。



234 / 344

被験者番号





人種アジア人

国大韓民国



肋骨骨折発現直前の投与日 20 年月日(Day 84)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

肋骨骨折(肋骨骨折) 20 年月

日(Day 84)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 154)





関節リウマチ（不明／継続中）、全身性エリテマトーデス（19年前* 年／継続中）、脊髄炎（12年前* 年

／継続中）、ループス肝炎（7年前* 年／継続中）、失明（1年前* 年／継続中）、シェーグレン症候群（1年前*

年／継続中）、腫瘤［右耳下腺腫瘤（同年* 年／不明）］及びステロイドパルス療法による高グルコ

ース（同年* 年／不明）

Day 1 時点での併用薬：アルビス、Lekovit Ca 及びメチルプレドニゾロン


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬投与開始 21 日前及びインフルエンザワ

クチン（20 年月日、20 年月日、20 年月日及び 20 年月日）

肋骨骨折（肋骨骨折）

20 年月日（Day 75）、被験者は自宅で転倒し、胸痛が発現し、非重篤な骨折痛及び肋骨



235 / 344

骨折（いずれも軽度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）と診断を受けた。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 84）、交通事故による肋骨骨折（肋骨

骨折）が発現した。本事象発現時の併用薬は、アルビス、Lekovit Ca 及びメチルプレドニゾロン

であった。継続中の胸痛の症状は、事故により悪化した。20 年月日（Day 90）、被験者は

診察のため病院を受診し、同日に入院となった。胸部コンピュータ断層撮影では、亜区域性無気

肺、縦隔又は肺門リンパ節、胸水及び左腎腎杯石が示され、新たな肋骨骨折の根拠はなかった。

20 年月日（Day 91）、全身撮像が行われ、Tc-99m MDP（不明）の注射後に全身の前後撮

影を行った。右第 6 及び第 7 肋骨並びに胸骨に局所的な外傷性変化のエビデンスを認めた。撮像

ではトレーサーの生理的分布も見られた。治療薬はコデインリン酸塩、イブプロフェン、ナプロ

キセンナトリウム及びパラセタモールであった。

20 年月日（Day 154）、重篤な肋骨骨折は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラ




た。


236 / 344

被験者番号





人種アジア人

国大韓民国



蕁麻疹発現直前の投与日 20 年月日(Day 113)



（Study Day）

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

蕁麻疹(蕁麻疹)a 20 年月

日(Day 122)


月日

(Day 127)

関連あるかも

しれない

変更なし



日(Day 127)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

未回復／継続

中






片側失明（4年前* 年／継続中）、全身性エリテマトーデス（14年前* 年／継続中）、慢性 B 型肝炎（1年前*

年／継続中）及び小腸炎（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：ジオスメクタイト、イソプロパノール、メコバラミン、プレガバリン、ラニチジン塩酸塩及び

チロプラミド


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬投与開始 21 日前及び肺炎球菌ワクチン



237 / 344

Prevena-13（20 年月日）

蕁麻疹（蕁麻疹）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 122）、被験者に蕁麻疹（蕁麻疹）が

発現した。本事象発現時の併用薬は、ラニチジン塩酸塩及び薬草下剤であった。診断及び臨床検

査結果を含む更なる詳細は提供されなかった。本事象に対する治療薬は、ピプリンヒドリナート、

フマル酸エメダスチン、ベポタスチンベシル酸塩及びレボセチリジン塩酸塩であった。

20 年月日（Day 127）、非重篤な蕁麻疹は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラ



した。

NMOSD（NMO の再発） 20 年月日（Day 102）、被験者は非重篤な背部痛（軽度、治験薬との因果関係は「関連な

し」と判定された）を呈していた。20 年月日（Day 108）、被験者に冷感（軽度、治験薬と

の因果関係は「関連なし」と判定された）が発現した。追加の症状は両足首及び足のしびれ感並

びに便秘であった。20 年月日（Day 126）、症状は増悪し、排尿困難及び両脚の脱力が発現

した。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 127）、被験者に NMOSD（NMO の再

発）が発現し、再発評価のために入院となった。本事象発現時の併用薬は、ラニチジン塩酸塩及

び薬草下剤であった。新たに発現した神経学的症状は、膀胱及び腸管機能不全、運動失調並びに

両下肢の錯感覚を含む部分的横断性脊髄炎（TM）であると判定された。同日、頚椎及び腰椎の磁

気共鳴イメージング（MRI）では、主に中央関与の T4～T5 にガドリニウム増強のない、短区域

T2 高仙腸（SI）病変が示された。矢状部の T1～T2 域に小さな促進病変もあり、T2～T3 及び T4～T11 に促進を伴う新たな脊髄の長区域高信号、並びに臍 T11～T12 の T2 高信号のわずかな改善

を伴う脊髄 C2～T1 の前 T2 高信号間隔消失が示された。20 年月日（Day 128）、非重篤な背

部痛は回復と判定された。NMOSD に対する治療薬は、メチルプレドニゾロン、塩化ナトリウム

及びプレドニゾロンでのステロイドパルス療法であった。

重篤な NMOSD は試験完了時に継続中と判定された。20 年月日（Day 138）、被験者は

退院した。20 年月日（Day 152）、非重篤な冷感は回復と判定された。本事象に対し治験薬

（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。



へ移行した。


238 / 344

被験者番号





人種白人

国米国



注入に伴う反応発現直前の投与日 20 年月日(Day 1)

頚椎骨折発現直前の投与日 20 年月日(Day 561)

股関節部骨折発現直前の投与日 20 年月日(Day 659)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

注入に伴う反応(infusion

reaction)a

20 年月

日(Day 1)


月日

(Day 1)

関連あり投与中断

頚椎骨折（第2軸椎骨折） 20 年月

日(Day 566)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 690)


股関節部骨折(左股関節

部骨折)

20 年月

日

(Day 667)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 684)






手変形（不明／継続中）、末梢性浮腫（不明／1年後* 年）、扁桃摘出（63年前* 年／63年前* 年）、甲状腺



239 / 344

機能低下症（43年前* 年／継続中）、バセドウ病（43年前* 年／43年前* 年）、甲状腺摘除（43年前* 年／43年前* 年）、

女性不妊手術（29年前* 年／継続中）、静脈瘤（20年前* 年／継続中）、閉経（17年前* 年／継続中）、骨粗鬆

症（10年前* 年／継続中）、膝手術（9年前* 年／9年前* 年）、難聴（5年前* 年／継続中）、高コレステロール

血症（2年前* 年／継続中）、反復性尿路感染（1年前* 年／継続中）、便秘（1年前* 年／継続中）及び胃

食道逆流性疾患（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アセトアミノフェン／ヒドロコドン、バクロフェン、炭酸カルシウム、カルバマゼピン、ジク

ロフェナク、エソメプラゾールマグネシウム、魚油、ガバペンチン、lactinex、レボチロキシン、

マクロゴール、マグネシウム、ミコフェノール酸モフェチル、パラセタモール、プランタゴ・ア

フラ、ビタミン（肌、髪、爪）、甲状腺ホルモン及び他に特定されないビタミン D


血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero 及び髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治

験薬投与開始 36 日前並びに髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、23 価肺炎球菌多糖類

ワクチンニューモバックス及び不明のインフルエンザワクチン（20 年月日）並びに髄膜

炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）

注入に伴う反応（infusion reaction）治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注 qw）投与期間中の 20 年月日（Day 1）、被験者に注

入に伴う反応（infusion reaction）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。

本事象に対する治療薬は、ジフェンヒドラミン、ファモチジン、ロラタジン及びメチルプレドニ

ゾロンであった。

20 年月日（Day 1）、非重篤な注入に伴う反応は回復と判定された。本事象に対し治験

薬の投与が中断され、中断の 90 分後に再開された。被験者はエクリズマブの初回投与を完了した。

本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


頚椎骨折（第 2 軸椎骨折）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 566）、被験者に

頚椎骨折（第 2 軸椎骨折）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬は、アスコルビン酸／カル

シウム／リン酸塩／乳酸菌、ジフェンヒドラミン、ファモチジン及びロラタジンであった。被験

者は座部の高い椅子から落ち、背中を打った。20 年月日（Day 568）、被験者は著しい頚部

痛を感じた。同日、被験者は入院となり、頚椎カラーが付けられた。20 年月日（Day 569）、頚椎 X 線検査では、骨の中心管狭窄となる転位角形成 C2 骨折が示された。造影剤を使用した頚

部コンピュータ断層血管造影は正常と報告された。頚椎のコンピュータ断層撮影（CT）検査では、

第 2 前側転位角形成軸椎骨折が示された。頚部の CT では、C1～C2 の拡大を伴う第 3 軸椎骨折、

棘間腔及び靱帯損傷と示唆された C2 後方腫瘤並びに T1、T2 及び T3 の上終板の圧迫骨折が示さ

れた。同日、頚椎の磁気共鳴イメージングでは、靱帯損傷を伴う軸椎の前方傾きを伴う第 3 軸椎

骨折が示された。T1、T2 及び T3 の上終板の圧迫骨折が検出され、NMOSD の慢性頚髄変化の後



240 / 344

遺症がみられた。

20 年月日（Day 570）、後頭部～C4 脊髄の頚部後方固定、後頭～C4 までの後方脊髄関節

固定術、後方脊髄関節固定術及び骨折観血的整復が実施された。身体的診察では、脱力、しびれ

感、腕又は脚のピリピリ感及び腸又は膀胱の変則性はなかった。本事象に対する治療薬は、パラ

セタモール、ヒドロモルフォン、オキシコドン、塩化カリウム、バシトラシン、ブピバカイン／

エピネフリン、フェンタニル、リドカイン、プロポフォール、塩化ナトリウム、ナロキソン塩酸

塩、ヘパリン、オンダンセトロン及びヒドロモルフォン塩酸塩であった。

20 年月日（Day 576）、被験者は退院した。20 年月日（Day 690）、追跡調査にて、

切開部は完全に治ったが頚部の動きが制限されていることが認められた。同日、重篤な頚椎骨折

は回復と判定された。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬

（エクリズマブ）の投与は継続した。


股関節部骨折（左股関節部骨折）


に股関節部骨折（左股関節部骨折）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬は、ジアゼパム、

ワルファリン及びパントプラゾールであった。被験者は左臀部から転倒し、すぐに痛みを感じた。

被験者はすぐに入院となり、左大腿骨頚部骨折が確認された。同日、臀部 X 線では、左大腿骨の

頚部の嵌入骨折が示された。

20 年月日（Day 670）、人工股関節全置換を実施した。大腿骨頭は病理に提出され、最

終的な診断は海綿骨及び変性に見える軟骨、三血球系造血を伴う低密度の骨髄であり、著しい急

性炎症は確認されなかった。20 年月日（Day 671）、臨床検査結果では、ヘモグロビン

10.4 g/dL、ヘマトクリット 32.8%及びプロトロンビン時間（PT）12.0 秒（基準範囲不明）が示さ

れた。20 年月日（Day 672）、臨床検査結果では、ヘモグロビン 8.8 g/dL、ヘマトクリッ

ト 27.7%及び PT 16.1 秒が示された。20 年月日（Day 673）、臨床検査結果では、ヘモグロ

ビン 9.7 g/dL、ヘマトクリット 30.4%及び PT 19.9 秒が示された。本事象に対する治療は、ジフェ

ンヒドラミン塩酸塩、テマゼパム、塩化ナトリウム、ヒドロモルフォン、オキシコドン塩酸塩及

びリハビリ療法であり、左臀部痛のためモルヒネが投与された。20 年月日（Day 674）、PT は 13.0 秒であり、同日に被験者は退院した。

20 年月日（Day 684）、重篤な股関節部骨折は回復と判定された。本事象に対し治験薬

（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。



た。


241 / 344

被験者番号





人種アジア人


国日本





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



20 年月

日(Day 54)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 84)





高血圧（9年前* 年／継続中）、帯状疱疹（1年前* 年／不明）、鼻中隔手術（30年前* 年／30年前* 年）、腓骨

骨折（10年前* 年／10年前* 年）、胃潰瘍（7年前* 年／継続中）、変形性脊椎症（1年前* 年／継続中）、脊髄新

生物（1年前* 年／継続中）及び上咽頭炎（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、カルバマゼピン、クロナゼパム、デュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールナ

トリウム、プレドニゾロン、プレガバリン、リセドロン酸ナトリウム、テルミサルタン及びテプ

レノン


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬投与開始 29 日前及び血清型 B 群髄膜

炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）



242 / 344

NMOSD（NMO の再発） 20 年月日（Day 49）、被験者はかすかな歩行障害、排尿困難（排泄障害）及び頻尿に気が

付いた。治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 54）、NMOSD（NMO の再発）

が発現した。本事象発現時の併用薬は、カルバマゼピン、デュロキセチン塩酸塩、プレガバリン、

リセドロン酸ナトリウム、テルミサルタン、バクロフェン、クロナゼパム、プレドニゾロン、エ

ソメプラゾールナトリウム及びテプレノンであった。20 年月日（Day 56）、被験者は本事

象のために入院となり、神経学的検査では、歩行失調の増悪、両下肢深部感覚の著しい低下及び

尿症状が示された。本事象に対する治療薬は、メチルプレドニゾロンであった。20 年月

日（Day 63）、被験者は退院した。 20 年月日（Day 84）、重篤な NMOSD は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラ


本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「関連なし」と治験責担当医師は判定した。


へ移行した。


243 / 344

被験者番号





人種アジア人


国日本



蜂巣炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 449)

白内障発現直前の投与日 20 年月日(Day 631)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

蜂巣炎(蜂巣炎) 20 年月

日(Day 453)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 477)

おそらく関連

あり

投与中断

白内障(両眼の白内障の

増悪)

20 年月

日(Day 639)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 673)

おそらく関連

なし

変更なし




緑内障（7年前* 年／継続中）、高血圧（5年前* 年／継続中）、貧血（5年前* 年／継続中）、白内障（4年前*

年／継続中）、蜂巣炎（2年前* 年／2年前* 年）、2 型糖尿病（12年前* 年／継続中）、糖尿病網膜症（10年前*

年／継続中）、高脂血症（5年前* 年／継続中）及び高尿酸血症（3年前* 年／継続中）



244 / 344

Day 1 時点での併用薬：アルファカルシドール、アトルバスタチン、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、ブロム

ヘキシン塩酸塩、カンデサルタン、シクロスポリン、シナール、ドルゾラミド／チモロール、ジ

スチグミン臭化物、ファモチジン、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、酸化マグネシ

ウム、メトホルミン塩酸塩、メキシレチン塩酸塩、ミノドロン酸、プレドニゾロン、ウラピジル

及び他に特定されないビタミン群


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬投与開始 15 日前及び血清型 B 群髄膜

炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日及び 20 年月日）

蜂巣炎（蜂巣炎）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 453）、夕方に悪

寒を特徴とする蜂巣炎（蜂巣炎）が発現した。本事象発現時の併用薬は、酸化マグネシウム、メ

キシレチン塩酸塩、ジスチグミン臭化物、アルファカルシドール、プレドニゾロン、アトルバス

タチン、カンデサルタン、メトホルミン塩酸塩、ビマトプロスト、ドルゾラミド／チモロール、

ブリモニジン酒石酸塩、ミノドロン酸、ブロムヘキシン塩酸塩、シクロスポリン、ウラピジル、

シナール、他に特定されないビタミン、カナグリフロジン、リパスジル塩酸塩二水和物、インス

リンデテミル、インスリンアスパルト及びファモチジンであった。

20 年月日（Day 454）、被験者は右下肢（膝下～足首）の腫脹、発赤及び疼痛に気が付い

た。体温は 40°C であった。20 年月日（Day 455）、体温は 37.5°C～38.4°C に及んだ。20年月日（Day 456）、体温は 36.3°C に下がったが、右下肢（膝下～足首）の腫脹、発赤及び疼

痛はまだあったため、被験者は院内の神経内科及び皮膚科を受診した。臨床検査結果では、白血

球（WBC）数 8.6 × 103/uL（基準範囲 4.0～9.0 × 103/uL）、反応性蛋白質（CRP）9.0 mg/dL（基準： 0.2 mg/dL 未満）、好中球数 90.2%（基準範囲 45.0～55.0%）、好酸球数 0.5%（基準範囲 1.0～5.0%）、

単球数 1.3%（基準範囲 4.0～7.0%）及びリンパ球数 7.7%（基準範囲 25.0～45.0%）が示された。

被験者はセファゾリンナトリウムにより治療された。同日、血液培養は細菌を検出しなかった。

20 年月日（Day 457）、被験者は入院となった。20 年月日（Day 461）、右下大腿の

発赤及び腫脹並びに足首の圧痛は改善したが、まだ残っていた。臨床検査結果では、WBC 数

12000/μL 及び CRP 0.6 mg/dL が示され、被験者の体温は約 36°C に下がった。同日、臨床検査結果

では、WBC 数 13000/μL へのわずかな上昇、CRP 0.3 mg/dL 及び好中球数 63.0%が示され、蜂巣炎

は更に改善していた。同日、セファゾリンでの治療は完了した。20 年月日（Day 464）、セ

ファクロルを自宅での治療として、被験者は退院した。

20 年月日（Day 477）、同日の臨床検査結果では、WBC 数 12.5 × 103/μL、CRP 0.1 mg/dL、好中球数 88.0%、好酸球数 0.0%、単球数 2.0%及びリンパ球数 7.0%が示された。同日、重篤な蜂

巣炎は回復と判定された。

本事象に対し治験薬の投与は中断され、20 年月日（Day 477）に再開された。本試験で

治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


した。


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白内障（両眼の白内障の悪化）

本試験に登録前の 20 年月日、被験者は両側白内障と診断を受けた。被験者は追跡のため

眼科医を定期的に受診するよう勧められた。被験者は数年間、両側白内障の主要な危険因子と思

われたプレドニゾロンを服用していた。追加の危険因子は、2 型糖尿病及び数年間の HMG-CoA還元酵素阻害療法であった。20 年月日（Day 477）、両側視力低下を特徴とする非重篤な白

内障（軽度、治験薬との因果関係は「おそらく関連なし」と判定された）が発現した。20 年

月日（Day 633）、血液検査では、術前血糖コントロールが必要な 9.5%への HbA1c 上昇（基準範

囲不明）が明らかになった。

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 639）、非重篤な

白内障（両眼の白内障の増悪）が重篤事象へと増悪し、被験者は同日に左眼白内障手術実施前の

血糖値コントロールのために入院となった。本事象発現時の追加の併用薬はフルオロメトロンで

あった。

入院の際、グルコース値は継続的に監視され、薬剤は調整された。インスリンアスパルトは

10-12-6 に変更され、メトホルミン塩酸塩は 1500 mg／日から 750 mg／日に変更された。インスリ

ンデミテルの治療は中止された。グルコース値は、低いときは 20 年月日（Day 644）の朝

の 89 から、高いときは 20 年月日（Day 677）の就寝前の 312 に及んだ（単位及び基準範囲

不明）。

20 年月日（Day 660）、薬力学的乳化及び吸引（PEA）並びに眼内レンズ（IOL）挿入を

実施した。手術中、被験者はモキシフロキサシン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ジ

クロフェナクナトリウム、トロピカミド／フェニレフリン塩酸塩、トロピカミド及びレボフロキ

サシンにて治療された。手術後、出血、眼痛及び頭痛が発現した。他の異常はなく、20 年月

日（Day 661）に退院した。20 年月日（Day 666）、被験者は予定していた右眼の白内障の

手術のために入院となった。20 年月日（Day 667）、PEA 及び IOL 挿入を実施した。被験者

はモキシフロキサシン、トロピカミド／フェニレフリン塩酸塩、アセタゾラミド、ジクロフェナ

クナトリウム、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、トロピカミド及びレボフロキサシンに

て治療された。入院中、被験者の血糖値はコントロールされた。20 年月日（Day 668）、被

験者は処置後の異常及び合併症なく退院した。本事象に対する追加の治療薬はブロムフェナクナ

トリウムであった。

20 年月日（Day 673）、重篤な白内障は回復と判定された。眼科的フォローアップが予定

され、術後眼内炎等の術後合併症の徴候を認めなかった。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）



した。



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被験者番号





人種アジア人


国日本





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



20 年月

日(Day 72)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の





乳腺炎（25年前* 年／継続中）、感音性難聴（4年前* 年／継続中）、白血球減少症（同年* 年／継続中）、

心室性期外収縮（不明／継続中）、単純ヘルペス（同年* 年／同年* 年）、接触皮膚炎（同年* 年／継

続中）及び毛包炎（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アルファカルシドール、アザチオプリン、ベタネコール塩化物、ビソプロロールフマル酸塩、

ブロチゾラム、カルバマゼピン、シプロフロキサシン塩酸塩（髄膜炎菌感染予防）、ジフルプレド

ナート、デュロキセチン塩酸塩、フェルビナク、ゲンタマイシン硫酸塩、グリセロール、ケトプ

ロフェン、ランソプラゾール、メコバラミン、プラゾシン塩酸塩、プレドニゾロン、リセドロン

酸ナトリウム、センノシド A + B、ピコスルファートナトリウム及びスクラルファート


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬投与開始 8 日前及び血清型 B 群髄膜炎



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菌ワクチン Bexsero（20 年月日）

NMOSD（NMO の再発）治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 72）、被験者に NMOSD（NMO の再発）

が発現し、入院となった。本事象発現時の併用薬は、スクラルファート、アルファカルシドール、

ビソプロロールフマル酸塩、ブロチゾラム、ランソプラゾール、リセドロン酸ナトリウム、メコ

バラミン、ピコスルファートナトリウム、センノシド A + B、プレドニゾロン、カルバマゼピン、

グリセロール、アザチオプリン、デュロキセチン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩、ケトプロフェン、

ジフルプレドナート及びゲンタマイシン硫酸塩であった。被験者は左体幹及び左指先のしびれ感、

左手の異常感覚、左上腕の疼痛及び背中の左側面～両肩甲骨の中心への緊張が発現した。しびれ

感は上行して手首周辺に進行した。20 年月日（Day 73）、神経学的検査では、左体幹の表在

感覚の低下、両下肢深部感覚の低下及び両側の腸腰筋脱力が示された。被験者は背中の左側面～

側腹部の感覚鈍麻も訴えた。

20 年月日（Day 77）、胸部X線及び心電図を実施した（結果不明）。20 年月日（Day 83）、被験者のベースラインを評価するため磁気共鳴イメージング（MRI）を実施した（結果不明）。20年月日（Day 85）、ブラッドアクセスカテーテル法のカテーテルの先端を確認するため、再

び胸部X線を実施した（結果不明）。同日、血管カテーテル法を実施した。20 年月日（Day 85）～20 年月日（Day 99）に血漿交換を 5 回実施した。本事象に対する追加の治療薬は、メチ

ルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレガバリン及びプレドニゾロンであった。

20 年月日（Day 127）、被験者は退院した。20 年月日（Day 214）、追跡来院時、

左上肢の巧緻性及び左下肢の痙性歩行は改善し、被験者は補助なしで約 300 メートルを歩くこと

ができた。

本試験完了時、重篤な NMOSD は継続中と判定された。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処

置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。



へ移行した。


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被験者番号





人種白人

国米国



肺炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 85)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

肺炎(肺炎) 20 年月

日(Day 92)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 141)

関連あるかも

しれない

不明




慢性中耳炎（不明／継続中）、慢性副鼻腔炎（不明／継続中）、便秘（不明／継続中）、うつ病（不

明／不明）、勃起不全（不明／継続中）、爪真菌症（不明／継続中）、胃食道逆流性疾患（不明／継

続中）、高血圧（不明／継続中）、心筋症（不明／継続中）、肥満（不明／継続中）、下肢静止不能

症候群（不明／継続中）、耳チューブ挿入（不明／継続中）、虫垂切除（25年前* 年／25年前* 年）、自己

免疫性溶血性貧血（15年前* 年／継続中）、肺塞栓症（15年前* 年／不明）、深部静脈血栓症（13年前* 年／

継続中）、自己免疫性甲状腺炎（4年前* 年／継続中）、老視（1年前* 年／不明）、脾摘（15年前* 年／15年前*

年及び 13年前* 年／13年前* 年）、関節痛（1年前* 年／継続中）、ブラウン・セカール症候群（1年前* 年／不

明）、遠視（1年前* 年／不明）、前立腺特異性抗原増加（同年* 年／継続中）及び心室性頻脈（同年*

年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：ビサコジル、シプロフロキサシン、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、葉酸、ガバペ

ンチン、レボチロキシン、メトプロロールコハク酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、オメプラ

ゾール、プレドニゾン及びワルファリンナトリウム



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血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero、髄膜炎菌ワクチン Menactra 及び 13 価肺炎球菌ワクチン

PCV13（20 年月日）、治験薬投与開始 22 日前、並びに血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン MenB、血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Menactra 及び 23 価肺炎球菌ワクチン Pneumovax 23（20 年月

日）並びにインフルエンザワクチン（20 年月日及び 20 年月日）

肺炎（肺炎）


肺炎（肺炎）が発現し、発熱、悪寒戦慄、発汗、少しの呼吸困難及び不安の症状を伴い入院とな

った。本事象発現時の併用薬は、シプロフロキサシン、葉酸、コレカルシフェロール、シアノコ

バラミン、ガバペンチン、レボチロキシン、ワルファリンナトリウム、メトプロロールコハク酸

塩、オメプラゾール、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン及びビサコジルであった。被

験者には急性腎障害及び乳汁分泌により認められた終末器官関与を伴う肺炎に続発する重度の敗

血症も発現した。いずれの事象も疲労増悪及び漠然とした非湿性咳嗽の症状を伴い、重度であっ

た。救急治療室でのバイタルサインは、血圧 124/98 mmHg、脈拍 106 回／分、呼吸数 18 回／分、

体温 37.4°C 及び酸素飽和度は室内気 93%であった。臨床検査結果では、白血球数 31.9 及び乳酸値

2.34（単位及び基準範囲不明）が示された。胸部 X 線では、左上葉（LUL）に肺炎の臨床診断を

裏付ける円形の陰影が示された。微量の浸出又は胸膜肥厚及び左底部の無気肺もあった。身体的

診察の際、LUL の硬化があり、LUL からかすかな断続性ラ音を聴診したが、それ以外では清澄で

あった。胸部コンピュータ断層撮影（CT）では、小さな不随の硬化を伴う大きな硬化が示された。

両肺野に硬化があり、最も明白だったのは右下葉（RLL）の後側であり、肺臓炎とも一致してい

た。両眼の視神経症も認められた。肺炎に関して、免疫抑制剤療法による真菌又は日和見感染の

可能性の懸念がいくつかあった。真菌血清学が送られた（結果不明）。被験者の血中乳酸値は

2.34 mmol/L（基準範囲 0.6～2.3 mmol/L）であった。20 年月日（Day 93）、被験者の乳酸値

は 1.7 mmol/L に低下した。敗血症の経過中に急速心室反応を伴う新たな心房細動（afib）が発現

し、継続中の状態に合併した。心電図（ECG）では、心拍数 94 及び非特異的 T 波異常を明らかに

なった。被験者に afib の既往歴はなかったが、心房拡大再燃の高いリスクがあり、頚部周径及び

身体裂孔に基づき高可能性の閉塞性睡眠時無呼吸があった。被験者の国際標準化比（INR）は 2～3 を目標（基準範囲の提供はなかった）に 3 であった。20 年月日（Day 94）、被験者の

INR は 1.8 であった。正常な洞調律があり、白血球数の改善が継続した。 20 年月日（Day 113）、ECG では、重大な異常のない正常な洞調律が示された。20 年

月日（Day 140）、胸部 X 線では、腫瘤様左上葉陰影の間隔回復が示された。他に硬化性陰影は

なかった。不確かな有意性の末梢性散在性、軽度網状陰影が左底部にあった。本事象に対する治

療薬は、バンコマイシン、コンビベント、レボフロキサシン、セフェピム及び塩化ナトリウムで

あった。

20 年月日（Day 141）、重篤な肺炎は回復と判定された。本事象に対し治験薬（エクリズ

マブ）の処置は不明であった。本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


判定した。



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被験者番号





人種白人

国米国



失神発現直前の投与日 20 年月日(Day 22)

起立性低血圧(初回)発現直前の投与日 20 年月日(Day 22)

起立性低血圧(2 回目)発現直前の投与日 20 年月日(Day 48)

錯乱状態発現直前の投与日 20 年月日(Day 190)

インフルエンザ発現直前の投与日 20 年月日(Day 544)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

失神(失神) 20 年月

日(Day 26)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 27)

おそらく関連

なし

変更なし

起立性低血圧(起立性低

血圧)

20 年月

日(Day 29)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 33)

おそらく関連

なし

変更なし

起立性低血圧(起立性低

血圧)

20 年月

日(Day 62)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 64)



251 / 344

錯乱状態(急性錯乱状態) 20 年月

日(Day 200)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 208)


インフルエンザ(インフ

ルエンザ)

20 年月

日(Day 551)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 575)

関連あるかも

しれない

変更なし




神経痛（不明／継続中）、老視（不明／継続中）、タバコ使用者（不明／継続中）、不安定狭心症

（不明／継続中）、遠視（不明／継続中）、高血圧（不明／継続中）、物質使用（不明／継続中）、

薬物過敏症［アモキシシリン及びコルチゾンへのアレルギー（不明／継続中）］、慢性閉塞性肺疾

患（不明／継続中）、便秘（不明／継続中）、糖尿病（不明／継続中）、頚部痛（不明／継続中）、

胃食道逆流性疾患（不明／継続中）、高コレステロール血症（不明／継続中）、後天性リポジスト

ロフィー（不明／継続中）、急性心筋梗塞（18年前* 年／18年前* 年及び 17年前* 年／17年前* 年）、ステント留

置（17年前* 年／継続中）、閉経（11年前* 年／継続中）、食道胃十二指腸内視鏡検査（3年前* 年／3年前* 年）、

血管ステント閉塞（2年前* 年／2年前* 年）、心筋梗塞（2年前* 年／2年前* 年）及び冠動脈バイパス（2年前*

年／2年前* 年）

Day 1 時点での併用薬：アセチルサリチル酸、アトルバスタチン、カルシウム／コレカルシフェロール、アサ、デュロ

キセチン、魚油、葉酸、三硝酸グリセリン、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、ア

マ種油、リシノプリル、マクロゴール、メラトニン、メトプロロールコハク酸塩、ノルトリプチ

リン、オメプラゾール、パラセタモール、プレドニゾン、プレガバリン、センノシド A + B、ト

ラゾドン、シプロフロキサシン（髄膜炎菌ワクチン予防）及びビタミン B 群


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬投与開始 15 日前並びに血清型 B 群髄

膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、髄膜炎菌ワクチン Menactra 及び血清型 B 群髄膜炎

菌ワクチン Bexsero（20 年月日）



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失神（失神）及び起立性低血圧（起立性低血圧）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 26）、被験者に失神（失神）が発現し

た。本事象発現時の併用薬は、ビタミン B 群、カルシウム／コレカルシフェロール、インスリン

グラルギン、アサ、センノシド A + B、パラセタモール、アセチルサリチル酸、アトルバスタチ

ン、メラトニン、三硝酸グリセリン、インスリンアスパルト、マクロゴール、オメプラゾール、

メトプロロールコハク酸塩、アマ種油、葉酸、トラゾドン、リシノプリル、魚油、ノルトリプチ

リン、デュロキセチン、プレドニゾン、カルバマゼピン及びプレガバリンであった。入院に先立

ち、被験者は座位から立ち上がった後 1 分未満の間意識を失った。被験者は精密検査のために救

急科（ER）に搬送された。ER では、被験者は右肋骨の突き刺すような痛みを報告し、疼痛スケ

ールにて 10/10 と評価され、背中の中心には擦過傷を呈した。被験者はパラセタモール、オキシ

コドン、シクロベンザプリン塩酸塩及びトラマドールにて治療された。本事象に伴う胸痛及び息

切れは発現しなかった。被験者は過去の偶発的失神エピソード及び浮動性めまいを報告した。臨

床検査結果では、グルコース 157（単位及び基準範囲不明）が示され、インスリンアスパルト 1単位にて治療された。胸部 X 線では、感染症又は無気肺を表す可能性のあるわずかな右下葉浸潤

が示された。気胸又は骨折は認められていなかった。心電図（ECG）では、心室性期外収縮が示

されたが、律動異常又は急性虚血性変化は認められなかった。頭部コンピュータ断層撮影（CT）、経胸壁心エコー像及び心エコー像に特記すべき点はなかった。被験者は観察のため 1 泊入院とな

り、翌日の 20 年月日（Day 27）に退院した。重篤な失神は回復と判定された。 20 年月日（Day 29）、被験者に起立性低血圧（起立性低血圧）が発現した。本事象発現時

の追加の併用薬はオキシコドンであった。来院時、被験者は頭部ふらふら感及び疲労を報告した。

同日、被験者に非重篤な脱水（中等度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）が発

現した。被験者は不調のように見え、発語は不明瞭で、いくらか錯乱を認めた。その後、ER に搬

送された。ER で医師は被験者が無反応であり、脈拍が触知不能であることを確認した。30 秒後、

被験者は完全な反応を示すようになった。被験者は塩化ナトリウム 1 L にて治療され、血圧（BP）の改善が認められた。同日に脱水は回復した。ER にいる時、バイタルサインは、BP 129/57 mmHg及び心拍数（HR）81 回／分（bpm）であり、酸素飽和度は 95%であった。被験者は安定していて、

訴えもなく、浮動性めまい又は頭部ふらふら感もなかったが、時折生じる NMOSD に続発する上

下肢の振戦を報告し、これにより被験者は座って休まなければならなかった。ER にて投与された

追加の治療薬は、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、パラセタモール及び塩化ナトリウ

ムの急速投与であった。その日の後、バイタルサインは、BP 151/63 mmHg 及び HR 75 bpm であっ

た。身体的診察の際に、単源性心室性期外収縮と共に HR は規則的な律動で正常であった。その

後、ホルター心電図を装着した。神経学的検査及び ECG に特記すべき結果はなかった。胸部 X線では、亜急性第 9 後方外側肋骨骨折、左下肺及び左第 8 肋骨の外側に重なる不明瞭な結節性陰

影が示された以外は正常であった。関連する臨床検査結果は、ナトリウム 133 mmol/L（基準範囲

135～145 mmol/L）、好酸球 0.02 × 109/L（基準範囲 0.05～0.5 x 109 /L）、単球 1.25 × 109 /L（基準範

囲 0.3～0.9 × 109 /L）、好中球 12.59 × 109 /L（基準範囲 1.7～7.0 × 109 /L）、グルコース 219 及び

239 mg/dL（基準範囲 70～140 mg/dL）、ヘマトクリット 34%（基準範囲 34.9～44.5%）、血中尿素

窒素38及び31 mg/dL（基準範囲6～21 mg/dL）、クレアチニン1.5 mg/dL（基準範囲0.6～1.1 mg/dL）、pCO2 58 mmHg（基準範囲 34～45 mmHg）及び動脈血ガス pH 7.33（基準範囲 7.35～7.45）であっ

た。尿検査結果では、多数のグラム陽性桿菌、少数のグラム陰性桿菌及び上皮細胞の細菌が示さ


253 / 344

れた。

同日の 14:00 頃、被験者は他院に搬送された。他院の診断は尿路感染、白血球増加症、腎機能

不全、高カルシウム血症、軽度低ナトリウム血症及び細菌であった。20 年月日（Day 30）、被験者は腕反射減少と共に末端上肢、左腸腰筋及び足指伸展の脱力の継続を伴い退院した。

20 年月日（Day 33）、重篤な起立性低血圧は回復と判定された。失神及び起立性低血圧に対して治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラ

セボ）の投与は継続した。

20 年月日（Day 78）、非重篤な肋骨骨折は回復と判定された。

失神及び起立性低血圧と治験薬（プラセボ）との因果関係を「おそらく関連なし」と治験担当


起立性低血圧（起立性低血圧）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 62）、被験者は起立性低血圧（起立

性低血圧）による 2 回の転倒の後、入院した。本事象発現時の追加の併用薬は、パントプラゾー

ル及びクロピドグレル二硫酸塩であった。入院に先立ち、被験者はその日床で目覚め、ベッドか

ら落ちたと思ったと報告した。落ちた際に頭部を打ち、舌を噛んだことも報告した。右及び左上

肢の脱力を報告し、その日の後に歩行後に倒れた。被験者の家族は、被験者は混乱しているよう

に見え、意味のないことを話し、エピソードの記憶が乏しいと述べた。そのため、被験者は病院

に連れて行かれた。

入院の際、臥位から立位のバイタルサインは、血圧（BP）138/61 mmHg 及び脈拍 81 bpm であ

り、酸素飽和度は 100%であった。座位から立位のバイタルサインは、BP 133/79 mmHg 及び脈拍

99 bpm であり、酸素飽和度は 100%であった。臨床検査結果異常は、二酸化炭素 31、グルコース

151、血中尿素窒素 24 及びクレアチニン 1.07（単位及び基準範囲不明）であった。造影剤不使用

の頭部 CT 検査では、頭蓋内出血は除外された。脳脊髄幹及び脳の磁気共鳴イメージング（MRI）では、特記すべき結果はなかった。神経学的検査では、振戦、言語障害及び筋緊張並びに協調運

動の異常が示され、筋痙直は全ての四肢で認められた。20 年月日（Day 63）、頚椎の MRI検査（造影なし及びあり）は、強化を伴う異常 T2 信号の大幅な回復を示した。T2 信号は減少し

ており、明確な異常強化は認められなかった。マルチレベル変性変化も認められた。20 年

月日（Day 64）、胸椎の MRI（造影なし）は、左側面 T-8～T-10 の T2 信号異常間隔減少を示し

た。2.2 cm に達する両側性甲状腺結節及び右甲状腺結節と共に、部分的に可視化された C4-5 レベ

ルにわずかに間隔が減少した後方脊髄 T2 信号異常及び軽度 T3 優位の終板圧迫骨折変形が認めら

れた。どのレベルにおいても、脊柱管狭窄又は神経孔狭小化の根拠はなかった。神経学的検査の

際、被験者ははるかに良くなったようだった。上肢の力は正常に見え、上肢の反射が戻った。20年月日（Day 63）、被験者はバクロフェンで退院した。退院の際、バイタルサインは BP 115/54 mmHg、脈拍数78 bpm及び体温35.8°Cであった。本事象に対して治療は実施されなかった。

20 年月日（Day 64）、重篤な起立性低血圧は回復と判定された。20 年月日（Day 65）、メトプロロールコハク酸塩の用量が 50 mg から 25 mg に減量された。治験担当医師は低 BP の要

因と疑われるため、ノルトリプチリンの用量を減量することも勧めた。被験者の担当神経内科医

は、バクロフェンの投与を中止し、オキシコドンの用量を維持することを決めた。本事象に対し

治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。


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錯乱状態（急性錯乱状態）

20 年月日（Day 189）、被験者に非重篤な頭部損傷（軽度、治験薬との因果関係は「関連

なし」と判定された）が発現し、同日に回復した。20 年月日（Day 198）、非重篤な妄想（中

等度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）及び幻覚（軽度、治験薬との因果関係

は「関連なし」と判定された）が発現した。同日、心臓発作の予防としてチカグレロルの投与が

開始された。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 200）、錯乱状態（急性錯乱状態）が

発現した。本事象発現時の追加の併用薬は、サルブタモール、ニコチン及びチカグレロルであっ

た。被験者はトイレに向かっている時に転倒し、床の上で便失禁の状態で発見された。20 年

月日（Day 201）、被験者は再度転倒し、錯乱しているように見えた。被験者は歩行も難しく、

尿失禁もあった。被験者は幻覚があり、義娘を認識出来なかったと報告された。その後、被験者

は評価のために入院となった。被験者は 2 回の非力学的転倒、錯乱及び幻覚を訴えた。被験者は

頭部外傷、意識消失、しびれ感、下肢のピリピリ感、局所的脱力、視覚症状及び頭痛を否定した。

自殺又は殺人念慮も否定した。入院時、身体的診察では、呼吸音低下、BP 107/44 mmHg、体温 100.8°F及び HR 126 bpm が示された。関連する臨床検査結果では、アルブミン 3.5 g/dL（基準範囲 3.8～5.1 g/dL）、アルカリホスファターゼ 191 IU/L（基準範囲 35～104 IU/L）、クレアチニン 1.56 mg/dL（基準範囲 0.50～1.0 mg/dL）、グルコース 306 mg/dL（基準範囲不明）、乳酸 3.4 mmol/L（基準範

囲 0.7～2.1 mmol/L）、ナトリウム 130 mEq/L（基準範囲 135～148 mEq/L）、血中尿素窒素 46 mg/dL（基準範囲 8～23 mg/dL）、糸球体濾過率（GFR）34 mL/min/1.73 m2（基準 ≥ 60 mL/min/1.73 m2）、

平均ヘモグロビン細胞 33.6 pg（基準範囲 25～32 pg）、赤血球（RBC）数 3.61 m/cmm（基準範囲

3.9～5.2 m/cmm）及び白血球（WBC）数 13.31 K/cmm（基準範囲 4～10 K/cmm）が示された。精

神状態の変化（AMS）及び転倒のため頭部 CT を実施したが、頭蓋内症状又は出血は示されなか

った。被験者は明確な病因のない全身性炎症反応症候群を呈した。ECG では、左脚陳旧形態だが

広い QRS が示された。転倒は起立性低血圧が原因かもしれなかった。AMS の差次的診断は、脱

水並びに感染性及び代謝性脳症であったが、脱水による可能性が最も高いと判定された。本事象

に対する治療薬は、塩化ナトリウム、セフェピム、レボフロキサシン及びバンコマイシンであっ

た。チカグレロルによる可能性のある副作用（頭部ふらふら感及び浮動性めまい）の既往を考え

ると、医師は、この薬剤が被験者の現在の状態に関与した可能性があると判定した。20 年月

日（Day 203）、被験者は退院した。白血球増加症なしにバイタルサインが安定したため、抗菌薬

の投与は中止された。

退院後、被験者は病院に戻り、運動失調、歩行不能及び高血糖の訴えのために再び入院となっ

た。被験者は間欠性幻視も報告した。再入院から、全ての薬剤が保留された。デュロキセチン及

びカルバマゼピンの用量は減量され、ノルトリプチリン及びチカグレロルは中止された。20 年

月日（Day 204）、脳 MRI の結果は正常であった。頚椎 MRI ではマルチレベル変性変化、マル

チレベルの中等度から重度の神経孔狭小化及び前部腱をくぼませ、中等度の脊柱管狭小化を引き

起こす多数の円板膨隆が明らかになったが、新たな病変は認められなかった。被験者は理学療法

を受け、その後改善した。調整された薬剤での継続治療が勧められた。20 年月日（Day 205）、全体的な状態が改善し、退院した。


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20 年月日（Day 208）、重篤な錯乱状態及び非重篤な妄想及び幻覚は回復と判定された。


した。


インフルエンザ（インフルエンザ）

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 551）、被験者にインフルエンザ（イ

ンフルエンザ）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬は、ガバペンチン、オキシコドン及び

バクロフェンであった。被験者はウイルス疾患及び軽度慢性閉塞性肺疾患（COPD）増悪のために

入院となり、同日に A 型インフルンザと診断された。労作での息切れ及び緑喀痰を伴う湿性咳嗽

を 3 日間呈したが関連する胸痛は認められなかった。息切れはアルブテロール吸入剤で改善しな

かった。被験者は寝汗を確認した。入院時に測定されたバイタルサインは、BP 166/82 mmHg、脈

拍 77 bpm、体温 36.3°C 及び呼吸数 16 回／分であり、酸素飽和度は 94%であった。胸部 X 線の結

果は正常であった。臨床検査結果では、炭酸水素 23 mEq/L（基準範囲 24～28 mEq/L）、WBC 数

10.03 K/cmm（基準範囲 4.00～10.00 K/cmm）、RBC 数 5.29 m/cmm（基準範囲：3.90～5.20 m/cmm）、

ヘモグロビン 16.4 g/dL（基準範囲 11.5～15.7 g/dL）、ヘマトクリット 48.8%（基準範囲 34.0～45.0%）、

塩化物イオン 113 mEq/L（基準範囲 92～108 mEq/L）、アニオンギャップ 6 mEq/L（基準範囲 8～16 mEq/L）、クレアチニン 1.09 mg/dL（基準範囲 0.50～1.00 mg/dL）及び GFR 51 mL/min/1.73m2（基

準 ≥ 60 mL/min/1.73m2）であった。システムレビューでは、口唇をすぼめる軽度頻呼吸、喘鳴（後

方肺野の聴診でのびまん性呼息）及び呼吸仕事量の増加が示された。本事象に対する治療薬は、

アジスロマイシン、プレドニゾン及びオセルタミビルリン酸塩であった。

20 年月日（Day 552）、被験者は退院した。同日のシステムレビューでは、全ての肺野に

わずかな呼気性喘鳴があることが示された。

20 年月日（Day 568）、被験者に肺炎（軽度、治験薬との因果関係は「関連あるかもしれ

ない」と判定された）が発現し、セフジニルにて治療された。

20 年月日（Day 575）、重篤なインフルエンザは回復と判定された。本事象に対し治験薬

（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。20 年月

日（Day 599）、非重篤な肺炎は回復と判定された。本事象と治験薬（プラセボ）との因果関係を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は判定

した。


た。


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被験者番号





人種不明

国米国



挫傷発現直前の投与日 20 年月日(Day 221)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

挫傷(頭部挫傷) 20 年月

日(Day 240)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 245)

おそらく関連

なし

変更なし

被験者は 4 歳の女性（人種不明）であり、4 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）



喘息（不明／継続中）、便秘（不明／継続中）、高血圧（不明／不明）、甲状腺機能低下症（不明

／継続中）、心筋梗塞（不明／不明）、糖尿病（不明／不明）、乳房温存手術（不明／不明）、疲労

（不明／継続中）、乳癌（不明／不明）、脳血管発作（不明／不明）、尿失禁（不明／継続中）、髄

膜腫（25年前* 年／25年前* 年及び 6年前* 年／6年前* 年）、髄膜腫手術（25年前* 年／25年前* 年及び 6年前* 年／6年前*

年）、てんかん（11年前* 年／継続中）、肝障害（2年前* 年／継続中）、認知障害発作（2年前* 年／継続中）、

脳生検（2年前* 年／2年前* 年）、視神経萎縮（1年前* 年／継続中）、胃食道逆流性疾患（同年* 年／継続

中）及び悪心（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、シクロホスファミド、ファモチジ

ン、葉酸、ラモトリギン、レベチラセタム、レボチロキシン、メチルフェニデート、ミラベグロ

ン、オンダンセトロン、パラセタモール及びチアミン塩酸塩



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挫傷（頭部挫傷）


歩行困難により転倒した後、挫傷（頭部挫傷）が発現した。本事象発現時の併用薬は、パラセタ

モール、バクロフェン、レベチラセタム、レボチロキシン、メチルフェニデート、ラモトリギン、

コレカルシフェロール、葉酸、ミラベグロン、ファモチジン、シクロホスファミド、オンダンセ

トロン、シアノコバラミン、チアミン塩酸塩及びアマンタジンであった。本事象発現の際に、被

験者は直ちに入院となった。本事象発現中、NMOSD 増悪の可能性のためにメチルプレドニゾロ

ンコハク酸エステルナトリウムが投与された。その後、評価の際に再発の根拠はなかった。

20 年月日（Day 245）、重篤な挫傷は回復と判定され、被験者は退院した。本事象に対し

治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


した。



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被験者番号





人種白人

国チェコ共和国





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



日(Day 18)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが後

遺症あり／

20 年月

日(Day 43)





高血圧（不明／継続中）、末梢静脈疾患（不明／継続中）、消化不良（不明／継続中）、陰部ヘル

ペス（不明／不明）、閉経（不明／継続中）、睡眠障害（不明／継続中）、椎間板変性症（10年前* 年

／継続中）、関節リウマチ（7年前* 年／継続中）、子宮頚部円錐切除術（1年前* 年／1年前* 年）、肝毒性

（1年前* 年／不明）及び表在性血栓性静脈炎（1年前* 年／1年前* 年）

Day 1 時点での併用薬：アムロジピンベシル酸塩、アモキシシリン（髄膜炎菌感染予防）、アザチオプリン、バクロフェ

ン、コレカルシフェロール、ガバペンチン、ラクトバチルス・アシドフィルス、メチルプレドニ

ゾロン、ニメスリド、オメプラゾール、ペリンドプリルアルギニン、トラゾドン塩酸塩及びゾル

ピデム


髄膜炎菌ワクチン Nimenrix（20 年月日）、治験薬投与開始日同日



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NMOSD（NMO の再発）治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注 qw）投与期間中の 20 年月日（Day 18）、被験者に

NMOSD（NMO の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬は、アムロジピンベシル酸塩、ニメ

スリド、オメプラゾール、ペリンドプリルアルギニン、トラゾドン塩酸塩、ゾルピデム、アザチ

オプリン、バクロフェン、コレカルシフェロール、ガバペンチン、メチルプレドニゾロン、アモ

キシシリン（髄膜炎菌感染予防）及びラクトバチルス・アシドフィルスであった。20 年月

日（Day 28）、被験者は入院となった。臨床検査及び診断結果は提供されなかった。本事象に対す

る治療薬は、ニメスリド、パラセタモール、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、

メチルプレドニゾロン、ガバペンチン及びオキシコドン塩酸塩であり、追加の治療薬は、NMOSD関連痙直のためのバクロフェンであった。被験者は、20 年月日（Day 28）、20 年月

日（Day 30）、20 年月日（Day 32）、20 年月日（Day 34）、20 年月日（Day 36）、20 年月日（Day 38）及び 20 年月日（Day 40）にエクリズマブ 600 mg 静注の投

与を受けた。

20 年月日（Day 43）、重篤な NMOSD は回復したが後遺症（特定されていない）あり

と判定され、被験者は退院した。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試

験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。



へ移行した。


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被験者番号





人種アジア人


国日本



腎前性腎不全発現直前の投与日 20 年月日(Day 363)

汎血球減少症発現直前の投与日 20 年月日(Day 363)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

腎前性腎不全(腎前性腎

不全)a

20 年月

日(Day 369)


月日

(Day 375)

おそらく関連

なし

投与中止

汎血球減少症(汎血球減

少症)

20 年月

日(Day 369)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 421)

関連あるかも

しれない

投与中止





甲状腺腫（13年前* 年／継続中）、閉経後（3年前* 年／継続中）、動脈治療手技（16年前* 年／16年前* 年）、

脳出血（16年前* 年／16年前* 年）、大腿骨頚部骨折［大腿骨頚部骨折、右（10年前* 年／10年前* 年）及び大腿

骨頚部骨折後遺症（10年前* 年／継続中）］、骨粗鬆症（8年前* 年／継続中）、足関節部骨折（6年前* 年／

6年前* 年）、恥骨骨折（1年前* 年／同年* 年）及び子宮頚部上皮異形成（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：ドンペリドン、ロキソプロフェンナトリウム、酸化マグネシウム、メトトレキサート、ミノド

ロン酸、プラノプロフェン、プレドニゾロン、ラベプラゾールナトリウム及びスルファメトキサ



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ゾール／トリメトプリム



腎前性腎不全（腎前性腎不全）

20 年月日（Day 288）から 20 年月日（Day 295）に、被験者は非重篤な腎前性腎不

全（中等度、治験薬との因果関係は「関連あるかもしれない」と判定された）を発症した。

20 年月日（Day 337）から試験中止時まで、尿検査、血中尿素窒素及びクレアチニンは

正常であった。

治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 369）、被験者に腎前性腎不全（腎前

性腎不全）が発現した。これは被験者が汎血球減少症により入院中に発現した非重篤な事象であ

った。本事象発現時の併用薬は、ラベプラゾールナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメ

トプリム、プラノプロフェン、ポビドンヨード及びトリアムシノロンアセトニドであった。同日

の臨床検査結果では、尿素窒素 65 mg/dL（基準範囲 8～20 mg/dL）、乳酸脱水素酵素（LDH）288 U/L（基準範囲 124～222 U/L）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）82 U/L（基準範囲

13～30 U/L）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）89 U/L（基準範囲 7～23 U/L）、反応性

蛋白質（CRP）15.38 mg/dL（基準範囲 0.14 mg/dL 未満）及びクレアチニン 2.96 mg/dL（基準範囲

0.49～0.79 mg/dL）が示された。

20 年月日（Day 375）、非重篤な腎前性腎不全は回復と判定された。本事象により、治験

薬は投与中止され、被験者は試験を中止した。


汎血球減少症（汎血球減少症）

20 年月日（Day 354）、被験者に頭痛を伴う非重篤な嘔吐（軽度、治験薬との因果関係は

「関連あるかもしれない」と判定された）が発現し、20 年月日（Day 362）に治療なく回

復した。20 年月日（Day 363）、被験者に非重篤な口内炎（中等度、治験薬との因果関係は

「関連なし」と判定された）並びに結膜出血（軽度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定

された）が発現し、さらに咽喉痛及び嚥下痛を伴い、何も食べられなくなるまで増悪した。20年月日（Day 367）、下腹部痛及び黒色軟便があった。治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 369）、被験者に汎血球減少症（汎血

球減少症）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。同日、被験者には体

温 37°C 超の発熱があり、感染症疑いのために入院となった。被験者は非重篤な事象として葉酸欠

乏及び下痢（いずれも中等度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）だけでなく、

心嚢液貯留及び肝機能異常（いずれも軽度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）

も呈した。同日に非重篤な結膜出血は治療なく回復と判定された。

入院の際、被験者の体温は 38°C よりも高かった。同日の臨床検査結果では、白血球（WBC）0.7 × 103 /μL（基準範囲 3.3～8.6 × 103 /μL）、血小板数 1 × 104 /μL（基準範囲 15.8～34.8 × 104 /μL）、赤血球（RBC）323 × 104 /μL（基準範囲 386～492 × 104 /μL）、ヘモグロビン 9.6 g/dL（基準範囲 11.6～14.8 g/dL）及びヘマトクリット 28.8%（基準範囲 35.1～44.4%）が明らかになった。被験者は汎


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血球減少症と診断を受け、セフェピム、ホリナートカルシウム、葉酸、フィルグラスチムの投与

が開始され、濃厚血小板及び濃厚赤血球 10 単位が輸血された。 20 年月日（Day 373）、関連する臨床検査結果は、WBC 0.9 × 103 /μL、血小板数 3.7 × 104 /μL、

RBC 263 × 104 /μL、ヘモグロビン 8.3 g/dL 及びヘマトクリット 23%であった。被験者は日々の血

小板輸血を続け、フィルグラスチムの用量を増量した。20 年月日（Day 375）、発熱は治ま

り、WBC 及び好中球数が正常化した。フィルグラスチムを中止した。20 年月日（Day 374）に、被験者は最後の血小板輸血を受けた。

20 年月日（Day 379）、胃腸出血のために上部消化管内視鏡検査を実施したが、出血の重

要な原因は明らかにならなかった。同日に非重篤な下痢は治療なく回復と判定された。20 年

月日（Day 380）、全ての培養結果は陰性であった。同日の臨床検査結果は、WBC 9.8 × 103 /μL、血小板数 14.2 × 104 /μL、RBC 267 × 104 /μL、ヘモグロビン 8.2 g/dL 及びヘマトクリット 23.3%であ

った。20 年月日（Day 383）、被験者の全身状態は安定しており、ヘモグロビンは 8 g/dL に

減少した。20 年月日（Day 385）、被験者に発熱はなく、血球数は安定しており、血液凝固

系では軽快を認めた。クレアチニンは 0.80 mg/dL であった。同日、非重篤な葉酸欠乏はホリナー

トカルシウム及び葉酸での治療後に回復と判定された。20 年月日（Day 393）、非重篤な肝

機能異常は治療なく回復と判定された。20 年月日（Day 394）、被験者は退院した。この入

院中に投与された追加の治療薬は、アミノ酸、電解液、ビタミン B 群、メロペネム、バンコマイ

シン塩酸塩、グルコース注入、ヒト免疫グロブリン、ヒトインスリン及びハイカリックであった。

20 年月日（Day 407）、ヘモグロビンは 10.5 g/dL であり、血小板数は 10.6 × 104/μL であっ

た。

20 年月日（Day 421）、重篤な汎血球減少症及び非重篤な心嚢液貯留は回復と判定され

た。非重篤な低カリウム血症は試験中止時に継続中と判定された。汎血球減少症により、治験薬

の投与を中止した。


した。

被験者は Day 421* に汎血球減少症により本試験を中止した。



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被験者番号

Narrative Type ☒ 死亡 ☒ 重篤な有害事象 ☐ 有害事象による投与中止

☒ 注目すべき有害事象 ☒ 妊娠




国米国



精液を介した曝露発現直前の投与日 20 年月日(Day 423)

早産児(35 週)発現直前の投与日 20 年月日(Day 619)

うっ血性心不全発現直前の投与日 20 年月日(Day 759)

労作性呼吸困難発現直前の投与日 20 年月日(Day 759)


呼吸不全発現直前の投与日 20 年月日(Day 759)

敗血症発現直前の投与日 20 年月日(Day 759)

感染性胸水発現直前の投与日 20 年月日(Day 759)


Day)

重篤性の基

準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

精液を介した曝露(体液

を介した曝露)

20 年月

日(Day 423)

該当せず該当せず該当せず該当せず

早産児(35 週)(早産児 33

週から 36 週まで)

20 年月

日(Day 630)

該当せず該当せず該当せず該当せず

うっ血性心不全(うっ血

性心不全)

20 年月

日(Day 774)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

／生命を脅

かすもの

未回復／継

続中

おそらく関連

なし

投与中断

労作性呼吸困難(労作に

よる息切れ)

20 年月

日(Day 774)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

／生命を脅

未回復／継

続中



264 / 344

かすもの


日(Day 774)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

／生命を脅

かすもの／

重要な医学

的事象

未回復／継

続中


呼吸不全(呼吸不全) 20 年月

日(Day 774)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

／生命を脅

かすもの／

重要な医学

的事象

未回復／継

続中


敗血症(敗血症) 20 年月

日(Day 774)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

／生命を脅

かすもの／

重要な医学

的事象

未回復／継

続中


感染性胸水(膿胸) 20 年月

日(Day 774)

死に至るも

の／治療の

ための入院

又は入院期

間の延長が

必要となる

もの／生命

を脅かすも

の

致死性／

20 年月

日 (Day

777)

おそらく関連

あり

投与中断

被験者は 3 歳の黒人男性であり、2 歳の時に視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）と診



265 / 344


喘息（不明／不明）、タバコ使用者（13年前* 年／継続中）、器質化肺炎（11年前* 年／不明）、薬物過

敏症（ネキシウム、11年前* 年／継続中）、残気気管狭窄（11年前* 年／不明）、気管切開（11年前* 年／11年前*

年）、不安（10年前* 年／継続中）、不眠症（10年前* 年／継続中）、片側失明（10年前* 年／継続中）、睡眠

時無呼吸症候群（9年前* 年／継続中）、肺炎（9年前* 年／9年前* 年）、慢性閉塞性肺疾患（9年前* 年／継

続中）、上部気管狭窄（9年前* 年／継続中）、脾腫（9年前* 年／2年後* 年）、NMO 偽再燃（4年前* 年／4年前*

年）、気管支拡張症（4年前* 年／継続中）、肺線維症（4年前* 年／継続中）、病的肥満（不明／継続中）

及びビタミン D 欠乏（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、oxycocet、テマゼパム、トラマドール及び他に特定されないビタミン D



精液を介した曝露（体液を介した曝露）及び早産児（35 週）（早産児 33 週から 36 週まで）治験薬（エクリズマブ）投与期間中の 20 年月日（Day 423）、被験者のパートナーの妊娠

が報告された。

うっ血性心不全（うっ血性心不全）、労作性呼吸困難（労作による息切れ）、肺炎（肺炎）、呼吸不

全（呼吸不全）、敗血症（敗血症）及び感染性胸水（膿胸）

20 年月日（Day 759）、被験者は治験薬投与のために来院し、非重篤な事象として背部痛

（軽度、治験薬との因果関係「おそらく関連なし」）及び上咽頭炎（軽度、治験薬との因果関係「関

連なし」）を訴えた。担当医は 12 日後に胸部 X 線を撮影したが、被験者は本事象に対する治療を

受けなかった。20 年月日（Day 774）、治験薬投与のため被験者が再度来院すると、息切れ

があり会話もわずかにできる程度であった。バイタルサインは、血圧 110／82、心拍数 122、呼吸

数 16、体温 36.6 であった（単位不明）。被験者は治験薬の投与を中止し、入院することとなった。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 774）、被験者

は労作性呼吸困難（労作による息切れ）のために入院した。入院時に追加でうっ血性心不全（う

っ血性心不全）、肺炎（肺炎）、呼吸不全（呼吸不全）、敗血症（敗血症）及び感染性胸水（膿胸）

と診断された。これらの事象は全て「生命を脅かすもの」と判定した。また、肺炎、呼吸不全及

び敗血症は、重要な医学的事象と判定した。本事象発現時の併用薬はテマゼパム、アザチオプリ

ン、他に特定されないビタミン D 及び oxycocet であった。

緊急治療室到着時、息切れ、胸痛、咳嗽、うっ血及び下肢浮腫がみられた。本事象は 2 週間継



266 / 344

続し、次第に増悪していった。バイタルサインは、体温 98.7、脈拍数 127、呼吸数 24、血圧 116／103 であり（単位不明）、酸素飽和度は 100%であった。診察の結果、粗い呼吸音を両側性に聴

取し、心拍数は増加していたが、正常調律であった。動脈血ガス分析は pH 7.42、二酸化炭素分圧

46、酸素分圧 73.2 及び酸素飽和度 94.5 であった（単位及び基準値不明）。心拍数は 150 bpm まで

著増し、酸素飽和度は 80%に減少した。鎮静目的でロラゼパム投与後、挿管を要する呼吸困難及

びアシドーシスに進展したため、被験者は集中治療室（ICU）へ移送された。 ICU では換気補助及び鎮静を継続した。挿管中、粘液性分泌物を認め、培養用とした。挿管後

の血液ガス分析は pH 7.18 であった。鎮静及び安定化の後、動脈血ガス分析 pH 7.4、酸素飽和度

99%、一回換気吸入酸素飽和度 480、呼吸数 24、呼気終末陽圧 10 であった（基準値不明）。臨床

検査結果はリンパ球 13.6%（基準値 24%～40%）、白血球（WBC）数 18.2 × 103 /μL（基準値 4.8～10.8 × 103 /μL）であった。プロカルシトニンは 0.49 ng/mL（0.10～0.49 ng/mL の範囲は細菌感染の

危険性が低いとされる）であった。肺部の診察の結果、バンコマイシン、ピペラシリン／タゾバ

クタム、D5 生理食塩液、フェンタニル及びフロセミドの投与を開始した。心電図は洞性頻脈を示

した。コンピュータ断層撮影では、肺塞栓症の徴候はなく、右肺に小規模及び左肺に中規模の胸

水、小葉中心性気腫変化を伴う右肺下葉の浸潤影、右室膨張を伴う肺動脈膨張、縦隔リンパ節腫

脹及び肝脾腫を認めた。胸部 X 線では、胸水及び気腔疾患の随伴症状のような左肺底部の混濁、

並びに右肺底部の混濁を認めた。

20 年月日（Day 760）、胸部 X 線において、右肺に胸水及び異常陰影を認めたが、左肺

には左肺より悪い顕著な変化はみられなかった。同日の別の胸部 X 線画像では、右小葉胸水を伴

った両側性浸潤巣、皮下気腫を伴った左肺気胸は安定しており、増悪は認められなかった。この

ため、被験者は全肺剥皮術による左開胸を受けた。その際、胸水に悪臭を認めた。術後所見は、

両側肺炎、敗血症、呼吸不全、感染に伴う胸水であった。術後の胸部 X 線画像では、適切に胸部

挿管されたことにより、左肺胸水が除去され水気胸が減退していることが確認された。血液培養

検査では、採取後 22 時間、1、2 及び 5 日で発育は認められなかった。左肺胸水の培養検査は、

ペニシリン、セフトリアキソン及びバンコマイシン感受性の Streptococcus intermedius 4+であった。

また、20 年月日（Day 760）に採取した胸水の嫌気培養検査では、Peptostreptococcus microsの発育が認められた。嫌気性感染は起こらなかった。胸水のグラム染色では、培地上に多数の微

小なグラム陰性桿菌及びグラム陽性双球菌、少数のグラム陽性連鎖球菌を認めた。左肺胸水の抗

酸菌塗抹検査で、抗酸菌はみられなかったことから、6 週後の培養検査では抗酸菌は同定されな

かった。真菌類は同定されなかった。喀痰グラム染色では、多数の WBC、少数の上皮細胞、中程

度のグラム陽性球菌、少数のグラム陽性連鎖球菌、少数のグラム陰性桿菌及び少数のグラム陽性

桿菌を認めた。喀痰培養検査では、呼吸器常在菌叢のわずかな発育がみられた。鼻腔から採取し

た検体培養検査では、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌の発育が認められた。左肺の気泡除去及び

左側肋膜皮剥皮により、急性及び慢性の炎症サイン、蓄膿による肉芽組織が認められたが、悪性

腫瘍の根拠はみられなかった。

20 年月日（Day 776）、臨床検査にて脳性ナトリウム利尿ペプチド 3926 pg/mL（基準値 0～450 pg/mL）及びプロカルシトニン 8.63 ng/mL（2.00 ng/mL 以上は重度の敗血症のリスクを示し

ている）であった。同日実施した左上肺先端のデュプレックス法による超音波検査では、左上先

端肺塞栓を認めなかった。

20 年月日（Day 777）現在、被験者は挿管を継続していた。同日の胸部 X 線で、うっ滞


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変化及び体液量の減少は継続しており、左肺肋膜横隔膜間に気胸の疑いが残されているため、2本のチューブ挿管を継続していた。臨床検査で、二酸化炭素 15 mmol/L（基準値 21～31 mmol/L）、リンパ球 17%であった。グラム染色は 10 扁平上皮細胞／弱拡大視野未満であり、WBC は中程度、

上皮細胞及びグラム陽性球菌は少数であった。心電図は、急性の心室反応を伴う異常な心房粗動

及び頻脈、並びに中等度の T 波異常を認めた。同日［20 年月日（Day 777）］、昇圧支持療法を要する低血圧の増悪を認め、その後重篤

な感染性胸水により死亡した（致死性）。検死情報を求めたが、提供はなかった。

重篤なうっ血性心不全、労作性呼吸困難、肺炎、呼吸不全、敗血症並びに非重篤な背部痛及び

上咽頭炎は、被験者の死亡時点で未回復であった。これらの事象によって治験薬（エクリズマブ）

の投与は中断された。

治験薬（エクリズマブ）とうっ血性心不全との因果関係を「おそらく関連なし」、労作性呼吸困

難、肺炎、呼吸不全及び敗血症は「関連なし」、感染性胸水は「おそらく関連あり」と治験担当医

師は判定した。


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被験者番号





人種アジア人

国大韓民国



バルトリン腫瘍発現直前の投与日 20 年月日(Day 127)


(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)

治験担当医師の

判定による因果

関係

治験薬の

処置

バルトリン腫瘍(バルト

リン腺の腫瘍増悪)

20 年月

日 (Day

141)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 142)

おそらく関連な

し

投与中断




脱毛症（1年前* 年／1年前* 年）、無顆粒球症（1年前* 年／1年前* 年）、アレルギー性鼻炎（15年前* 年／継

続中）、バルトリン腫瘍（3年前* 年／継続中）、便秘（2年前* 年／継続中）、自己免疫性甲状腺炎（2年前*

年／1年前* 年）、汎血球減少症（1年前* 年／1年前* 年）、胃食道逆流性疾患（1年前* 年／継続中）及び慢

性胃炎（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬： cebetabs、プレドニゾロン、センノシド A + B、テプレノン及び不特定の漢方薬［和漢薬（ダイ

オウ及びカンゾウ）］



バルトリン腫瘍（バルトリン腺の腫瘍増悪）

20 年月日（Day 137）、バルトリン腺周囲に痛みが発現し、20 年月日（Day 140）



269 / 344

に増悪を認めた。


はバルトリン腫瘍（バルトリン腺の腫瘍増悪）により外来経由で入院となった。本事象発現時で

の併用薬はセンノシド A + B、cebetabs、プレドニゾロン、不特定の漢方薬［和漢薬（ダイオウ及

びカンゾウ）］、probiotics（Medilac-S）及びテプレノンであった。同日、被験者はバルトリン腫瘍

の造瘻術を施行した。本事象に対する治療薬はメフェナム酸、ゲンタマイシン、ストレプトキナ

ーゼ及びセファクロルであった。これらの薬剤は、退院時処方薬として投与された。

20 年月日（Day 142）、重篤なバルトリン腫瘍は回復と判定され、被験者は退院となっ

た。治験薬投与は本事象のために中断されたが、20 年月日（Day 146）に再開となった。

本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


した。

Day 835* 、自由意思による同意撤回により被験者は本試験を中止した。



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被験者番号





人種アジア人

国大韓民国



眼球浮腫発現直前の投与日 20 年月日(Day 251)


Day)

重篤性の基準事象の転帰

／回復日

(Study Day)

治験担当医

師の判定に

よる因果関

係

治験薬

の処置

眼球浮腫 (右側眼球浮

腫)a

20 年月日

(Day 260)

該当せず未回復／継

続中

関連なし変更な

し





骨壊死［大腿骨頭部虚血性壊死、左側（4年前* 年／3年前* 年）、大腿骨頭部虚血性壊死、両側（3年前*

年／継続中）、膝関節骨壊死（2年前* 年／継続中）］、アレルギー性鼻炎（1年前* 年／継続中）、片頭痛

（1年前* 年／継続中）及び便秘（1年前* 年／1年前* 年）

Day 1 時点での併用薬：アセクロフェナク、ヨモギ葉、アザチオプリン、バクロフェン、ガバペンチン、抗炎症及び抗

リウマチ生薬製剤（JOINS）、タムスロシン塩酸塩及びトラマドール／アセトアミノフェン



眼球浮腫（右側眼球浮腫）


に眼球浮腫（右側眼球浮腫）が発現した。本事象発現時の併用薬はアザチオプリン、トラマドー

ル／アセトアミノフェン、バクロフェン、ガバペンチン、タムスロシン塩酸塩、JOINS 及びナプ

ロキセン／エソメプラゾールであった。身体所見結果を含む更なる詳細な情報は提供されなかっ

た。本事象に対する治療は実施されなかった。



271 / 344

非重篤な眼球浮腫は試験完了時点で継続中であった。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の

処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定した。被験者は、20 年月日に本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行し

た。


272 / 344

被験者番号





人種白人

国クロアチア



蕁麻疹(1 回目)発現直前の投与日 20 年月日(Day 421)

蕁麻疹(2 回目)発現直前の投与日 20 年月日(Day 435)


(Study Day)


／回復日

(Study Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

蕁麻疹(蕁麻疹)a 20 年

月日(Day

424)

該当せず回復／ 20

年月日

(Day 431)



日 (Day

435)

該当せず未回復／継

続中

おそらく関連

あり

投与中断




既往歴（発症年／転帰年）：

肺結核（29年前* 年／29年前* 年）

Day 1 時点での併用薬： Eugynon 及びマグネシウム




治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 424）、蕁麻疹

（蕁麻疹）が発現した。本事象発現時の併用薬は eugynon、鉄及びビタミン C であった。本事象

に対する治療薬はメチルプレドニゾロン、クロロピラミン及びデスロラタジンであった。

20 年月日（Day 431）、非重篤な蕁麻疹は回復したと判定した。本事象に対し治験薬（エ



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（蕁麻疹）が発現した。本事象発現時の併用薬は eugynon、鉄及びビタミン C であった。本事象

に対する治療薬はメチルプレドニゾロン、クロロピラミン、デキサメタゾン、セチリジン及びロ

ラタジンであった。

非重篤な蕁麻疹は試験完了時点で継続中であった。本事象のため治験薬（エクリズマブ）の投

与を中断したが、20 年月日（Day 449）に投与を再開した。本試験で治験薬（エクリズマ

ブ）の投与は継続した。


した。


た。


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被験者番号





人種白人

国クロアチア





(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置



20 年月

日(Day 66)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

未回復／継

続中


し

変更なし




椎間板突出及び腰部 L5‐S1 椎間板ヘルニア再発（19年前* 年／19年前* 年）、強皮症（18年前* 年／継続

中）、頭痛（9年前* 年／継続中）、筋断裂（9年前* 年／継続中）、自己免疫性甲状腺炎（4年前* 年／継続

中）、皮膚炎（3年前* 年／継続中）、根尖肉芽腫（3年前* 年／3年前* 年）、肺炎（3年前* 年／3年前* 年）、尿

路感染症（3年前* 年／3年前* 年）、不安（3年前* 年／継続中）、尿路感染症（3年前*、2年前* 及び同年* 年に

複数回発現）、閉経（2年前* 年／継続中）及びクッシング様症状（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アセチルサリチル酸、アザチオプリン、バクロフェン、カルシウム、コレカルシフェロール、

ダリフェナシン、ジアゼパム、デュロキセチン、ハロペリドール、イブプロフェン、レボチロキ

シンナトリウム、ロラゼパム、メチルプレドニゾロン、パントプラゾール、メチルフェノバルビ

タール、ノルフロキサシン及びプレガバリン


髄膜炎菌ワクチン Nimenrix（20 年月日）、治験薬投与開始 30 日前



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NMOSD（NMO の再発）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 66）、被験者に

NMOSD（NMO の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬はコレカルシフェロール、ロラゼパ

ム、プレガバリン、アザチオプリン、アセチルサリチル酸、ジアゼパム、レボチロキシンナトリ

ウム、デュロキセチン、バクロフェン、パントプラゾール、イブプロフェン、カルシウム、ハロ

ペリドール、メチルフェノバルビタール、ノルフロキサシン及びダリフェナシンであった。20年月日（Day 69）、被験者は両下肢及び胸椎の脱力亢進により入院となった。臨床検査結果

は総蛋白 58 g/L（基準値 64～83 g/L）、血中尿素窒素 10.3 mmol/L（基準値 3.2～8.2 mmol/L）、リン

パ球絶対数0.9 × 109 /L（基準値1.0～4.8 × 109 /L）、単球絶対数0.9 × 109 /L（基準値0.1～0.8 × 109 /L）、好中球絶対数 15.0 × 109 /L（基準値 1.8～7.7 × 109 /L）、血小板数 417 × 109 /L（基準値 130～400 × 109 /L）、ヘモグロビン 112 g/L（基準値 115～160 g/L）、ヘマトクリット 0.351 L/L（基準値

0.364～0.489 L/L）、リンパ球 5.3%（基準値 22.2%～43.6%）、好中球 88.9%（基準値 40.0%～70.0%）、

赤血球分布幅 21.8%（基準値 0.0%～15.0%）、白血球 16.9 × 109 /L（基準値 4.5～11.0 × 109 /L）、尿

潜血 2+（基準値陰性）及び尿亜硝酸塩陽性（基準値陰性）であった。本事象のための治療薬

はメチルプレドニゾロン及びバクロフェンに加え、NMO 関連痙縮に対するチザニジンであった。

20 年月日（Day 88）、被験者は退院した。重篤な NMOSD は試験完了時点で継続中であった。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処

置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


した。


た。


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被験者番号





人種アジア人

国マレーシア



虫垂炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 253)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置

虫垂炎(急性虫垂炎) 20 年月

日(Day 259)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

未回復／継

続中





紅斑（1年前* 年／継続中）、レプトスピラ症（1年前* 年／1年前* 年）、マイコプラズマ性肺炎（1年前*

年／1年前* 年）、呼吸窮迫（1年前* 年／同年* 年）、感覚鈍麻（同年* 年／継続中）、四肢痛（同年* 年／

継続中）及びそう痒症（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、カルシトリオール、炭酸カルシウム、カルバマゼピン、ガバペンチン、ヒド

ロコルチゾン酢酸エステル、ラクツロース、プレドニゾロン及びラニチジン



虫垂炎（急性虫垂炎）


は腹痛を主訴とする虫垂炎（急性虫垂炎）のため入院となった。本事象発現時の併用薬はラクツ



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ロース、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、アザチオプリン、カルシトリオール、プレドニゾロン、

メントール、カルシウム乳酸塩、ガバペンチン及びロラタジンであった。臨床検査や診断法は実

施されなかった。20 年月日（Day 263）、被験者は虫垂切除術を実施した。本事象への追加

の治療薬は、パラセタモール及びトラマドールであった。

重篤な虫垂炎は試験完了時点で未回復であった。20 年月日（Day 265）、被験者は退院し

た。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）




た。


278 / 344

被験者番号





人種アジア人

国タイ





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置


日(Day 46)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 52)





多発性硬化症（5年前* 年／不明）、脂質異常症（1年前* 年／継続中）及び深部静脈血栓症（同年* 年

／不明）

Day 1 時点での併用薬：アミトリプチリン塩酸塩、アザチオプリン、バクロフェン、クロナゼパム、ガバペンチン、ロ

ラゼパム、オメプラゾール、プレドニゾロン、センノシド A + B 及びシンバスタチン





は尿路感染（尿路感染）のため入院となった。本事象発現時の併用薬はロラゼパム、クロナゼパ

ム、アミトリプチリン塩酸塩、センノシド A + B、シンバスタチン、オメプラゾール、アザチオプ



279 / 344

リン、バクロフェン、ガバペンチン及びプレドニゾロンであった。同日実施した臨床検査におけ

る異常値は、尿培養における感受性検査 Klebsiella pneumonia 陽性（105 CFU/mL 超）、血中クレア

チニン 0.49 mg/dL、ヘモグロビン 11.3 g/dL、ヘマトクリット 33.6%、好中球数 95%及びリンパ球

数 3%であった（基準値不明）｡本事象に対する治療薬は、セフトリアキソン及びセフタジジムで

あった。20 年月日（Day 47）、被験者は退院した。 20 年月日（Day 52）、重篤な尿路感染は回復となった。本事象に対し治験薬（エクリズ

マブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定した。被験者は 20 年月日に本試験を完了し、継続投与試験（ECU-NMO-302 試験）へ移行し

た。


280 / 344

被験者番号





人種白人

国米国



インフルエンザ発現直前の投与日 20 年月日(Day 576)

悪心発現直前の投与日 20 年月日(Day 576)

嘔吐発現直前の投与日 20 年月日(Day 576)

静脈閉塞発現直前の投与日 20 年月日(Day 603)


Day)

重篤性の基

準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置

インフルエンザ(インフ

ルエンザ)

20 年月

日(Day 577)

重要な医学

的事象

回復／ 20

年月日

(Day 579)


悪心(悪心) 20 年月

日(Day 577)

重要な医学

的事象

回復／ 20

年月日

(Day 579)


嘔吐(難治性嘔吐) 20 年月

日(Day 577)

治療のため

の入院又は

入院期間の

延長が必要

となるもの

／重要な医

学的事象

回復／ 20

年月日

(Day 579)


し

変更なし

静脈閉塞(左腕瘢痕組織

による閉塞性静脈)

20 年月

日 (Day

617)

重要な医学

的事象

回復／ 20

年月日

(Day 785)

関連あり投与中断




重症筋無力症（47年前* 年／継続中）、構語障害（24年前* 年／継続中）、深部静脈血栓症（24年前* 年／

24年前* 年）、胸腺摘除（24年前* 年／24年前* 年）、骨粗鬆症（23年前* 年／継続中）、慢性胆嚢炎（22年前* 年／



281 / 344

継続中）、裂孔ヘルニア（17年前* 年／継続中）、喘息（16年前* 年／継続中）、疲労（16年前* 年／継続中）、

季節性アレルギー（花粉、15年前* 年／継続中）、慢性閉塞性肺疾患（15年前* 年／継続中）、薬物過敏症

（バクトリム、15年前* 年／継続中）、肺塞栓症（15年前* 年／継続中）、高脂血症（14年前* 年／継続中）、

高血圧（14年前* 年／継続中）、凝固亢進（13年前* 年／継続中）、大静脈フィルター挿入（13年前* 年／13年前*

年）、不安（同年* 年／継続中）、黒内障（同年* 年／継続中）、便変色（同年* 年／同年* 年）、子宮内

膜癌（13年前* 年／13年前* 年）、結腸瘻造設（12年前* 年／12年前* 年）、薬物過敏症（コデイン 3 含有タイレ

ノール、12年前* 年／継続中）、薬物過敏症（リピトール、12年前* 年／継続中）、子宮摘出（11年前* 年／

11年前* 年）、薬物過敏症（Ambien、クラリチン、クレストール、マクロビッド、Mevacor、Noroxyn、ペルサンチン、Relafen、Trental、Ultram 及び Zocor、11年前* 年／継続中）、甲状腺機能低下症（1年前*

年／継続中）、低カリウム血症（1年前* 年／継続中）、貧血（1年前* 年／継続中）、家族性振戦（8年前*

年／継続中）、抑うつ気分を伴う適応障害（8年前* 年／継続中）、胃食道逆流性疾患（3年前* 年／継続

中）、リン脂質症（3年前* 年／継続中）、動脈硬化症（2年前* 年／継続中）、ビタミン B12 欠乏（2年前*

年／継続中）、意識変容状態（2年前* 年／継続中）、尿路感染（1年前* 年／1年前* 年）、大腸ポリープ（1年前*

年／継続中）、脊髄梗塞（脊髄梗塞、1年前* 年／継続中）、脊髄梗塞（脊髄卒中、1年前* 年／1年前* 年）、

開腹（1年前* 年／1年前* 年）、憩室炎（1年前* 年／継続中）、腹部膿瘍（1年前* 年／1年前* 年）、嚢胞（1年前*

年／継続中）、硬膜外出血（1年前* 年／1年前* 年）、腰部脊柱管狭窄症（1年前* 年／継続中）、薬物過敏

症（サインバルタ、1年前* 年／継続中）、睡眠時無呼吸症候群（1年前* 年／継続中）、認知障害（1年前*

年／継続中）、コミュニケーション障害（1年前* 年／継続中）及び薬物過敏症（イモジウム、同年*

年／継続中）。

Day 1 時点での併用薬：カルシウム、セチリジン塩酸塩、エゼチミブ、フェンタニル、硫酸第一鉄、ガバペンチン、レ

ボチロキシンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、オメプラ

ゾール、パントプラゾール、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、パラセタモール、プレ

ドニゾン、ピリドスチグミン臭化物、リバーロキサバン、他に特定されないビタミン B12 及び他

に特定されないビタミン D


血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero 及び髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、

治験薬投与開始 41 日前、並びに血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）及び肺

炎球菌ワクチン Prevnar（20 年月日）

インフルエンザ（インフルエンザ）、悪心（悪心）及び嘔吐（難治性嘔吐）


難治性嘔吐のため入院となった。被験者には、重要な医学的事象として悪心（悪心）及びインフ

ルエンザ（インフルエンザ）も発現していた。本事象発現時の併用薬はカルシウム、セチリジン

塩酸塩、エゼチミブ、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、オメプラゾール、モンテルカ

ストナトリウム、他に特定されないビタミン B12、パントプラゾール、パラセタモール、ガバペ

ンチン、ピリドスチグミン臭化物、リバーロキサバン、硫酸第一鉄、他に特定されないビタミン

D、レボチロキシンナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、フェンタニル、



282 / 344

オセルタミビルリン酸塩、systane lubricant 及びトラマドール塩酸塩であった。

悪心及び嘔吐により被験者は 2 日間入院となった。腹部の診察では軽度の圧痛を伴う軟、痙攣

性の不快感の所見を認めたが、触診では重度の痛み及び膨張は認められなかった。被験者への人

工肛門造設は二次感染の徴候なく適切に行われた。被験者の腹部は肥満により腸雑音亢進を伴っ

ていた。反跳疼痛又は免疫防御反応はみられなかった。被験者は、便秘、血便、黒色タール便又

は直腸痛を否定した。本事象に対する治療薬はファモチジン、フェンタニル、オンダンセトロン、

パラセタモール、センノシド A + B、グルカゴン、プロメタジン及びオメプラゾールであった。オ

ンダンセトロン投与により、悪心は解消された。20 年月日（Day 578）、腹部及び骨盤のコ

ンピュータ断層撮影により、胃部の大部分を含む 14 cm の裂孔ヘルニア及び左腎に水腎症を伴わ

ない 3 mm の結石が認められた。同日の臨床検査結果は白血球 10.3 × 109 /L（基準値 4.0～11.8 × 109 /L）、ヘモグロビン 13.1 g/dL（基準値 11.7～16.1 g/dL）、ヘマトクリット 40.7%（基準値

35%～47%）、血小板 82 × 109 /L（基準値 150～450 × 109 /L）、アミラーゼ 103 U/L（基準値 28～100 U/L）及びリパーゼ 53 U/L（基準値 17～40 U/L）であった。

20 年月日（Day 579）、重篤なインフルエンザ、悪心及び嘔吐は回復と判定され、被験者

は退院した。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリ

ズマブ）の投与は継続した。

治験薬（エクリズマブ）とインフルエンザ及び悪心との因果関係は「関連なし」、嘔吐は「おそ

らく関連なし」と治験担当医師は判定した。

静脈閉塞（左腕瘢痕組織による閉塞性静脈）


に静脈閉塞（左腕瘢痕組織による閉塞性静脈）が発現した。本事象は重要な医学的事象であった。

本事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。

被験者は本試験の visit 48 で week 88 の治験薬投与のため診察を受けた。静注用チューブを左腕

静脈へ挿入したが、静脈閉塞により治験薬は投与しなかった。被験者の静脈は極めて微細であっ

た。そこで他 3 ヵ所の静脈で挿管を試みるも、いずれも成功には至らなかった。このため、被験

者には永続的な長期静脈ルート確保のためポート留置が必要であると判断した。

20 年月日（Day 625）、右頸静脈ポート留置（Infusaport）を施行した。局所麻酔には、

重炭酸塩を含むリドカイン溶液及びエピネフリンを含むリドカイン溶液を使用した。また、施術

中の使用薬剤はミダゾラム、フェンタニル、クリンダマイシン、オンダンセトロン及びヘパリン

であった。ポート留置は問題なく施行し、すぐに使用可能な状態となった。

20 年月日（Day 785）、重篤な静脈閉塞は回復と判定された。本事象のため治験薬（エク

リズマブ）の投与を中断したが、20 年月日（Day 631）に投与を再開した。本試験で治験

薬（エクリズマブ）の投与は継続した。




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被験者番号





人種白人

国米国


治験薬の投与日初回投与日 20 年月日（Day 1）

NMOSD(1 回目)発現直前の投与日 20 年月日（Day 8）

筋力低下発現直前の投与日 20 年月日（Day 127）

NMOSD(2 回目)発現直前の投与日 20 年月日（Day 239）

基本語（医師記載用語）発現日(Study

Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置


ラム障害［偽再燃(NMO)

及び両側下肢脱力］

20 年月

日(Day 11)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 88)


筋力低下(両下肢の脱力) 20 年月

日(Day 133)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

軽快／継続

中




20 年月

日(Day 250)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 260)





284 / 344


双極性障害（不明／継続中）、湿疹（不明／不明）、片耳難聴［（左聴力損失）、不明／不明］、外

科的脊椎固定（不明／不明）、脊柱後弯症（不明／継続中）、便秘（不明／継続中）、薬物過敏症（ア

セトアミノフェン／プロポキシフェン、ラモトリギン、バシトラシン／ネオマイシン／ポリミキ

シン B 及びスコポラミンに対するアレルギー、不明／継続中）、子宮摘出（不明／不明）、角膜切

削形成術（不明／不明）、閉経後（不明／継続中）、片眼失明（右眼失明、不明／継続中）、側弯症

（不明／継続中）、扁桃摘出（不明／不明）、女性不妊手術（不明／不明）、胃食道逆流性疾患（14年前*

年／継続中）、うつ病（8年前* 年／継続中）、甲状腺機能低下症（8年前* 年／継続中）、片頭痛（8年前*

年／継続中）、斜頚（不明／継続中）及び足底筋膜炎（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、ビザコジル、ブプロピオン、炭酸カルシウム、シプロフロキサシン（髄膜炎菌

ワクチンのための予防投与）、シアノコバラミン、フェンタニル、ヒドロコルチゾン、鉄、ランソ

プラゾール、レボチロキシン、マクロゴール、ミルタザピン、ミコフェノール酸モフェチル、オ

キシコドン、パラセタモール、プレガバリン、スマトリプタン及び他に特定されないビタミン D


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬投与開始 78 日前、及び髄膜炎菌ワクチ

ン Menactra（20 年月日）

NMOSD［偽再燃（NMO）及び両側下肢脱力］治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 11）、被験者に NMOSD［偽再燃（NMO）

及び両側下肢脱力］が発現し、同日入院となった。本事象発現時の併用薬はパラセタモール、フ

ェンタニル、ランソプラゾール、ブプロピオン、ミルタザピン、レボチロキシン、スマトリプタ

ン、マクロゴール、オキシコドン、シアノコバラミン、他に特定されないビタミン D、ビザコジ

ル、炭酸カルシウム、バクロフェン、鉄、ミコフェノール酸モフェチル、プレガバリン、シプロ

フロキサシン（髄膜炎菌ワクチンのための予防投与）、FLEET、ヒドロコルチゾン及びノルトリピ

チリンであった。20 年月日（Day 12）、磁気共鳴イメージング（MRI）では新たな病変は

認められず、全身性感染症の根拠も得られなかった。20 年月日（Day 14）、被験者は救急

科を受診し、NMOSD 再燃のため入院となった。20 年月日（Day 16）、両下肢脱力に対し

て理学療法を施行した。20 年月日（Day 37）、頭蓋脊髄 MRI を実施するも異常は見られず、

20 年月日（Day 46）、被験者は退院した。本事象に対する治療はメチルプレドニゾロンで

あり、NMOSD 関連症状に対するメトカルバモール、プレガバリン、アマンタジン及びデュロキ

セチン塩酸塩であった。

20 年月日（Day 88）、重篤な NMOSD は回復と判定された。本事象に対し治験薬（プラ



筋力低下（両下肢の脱力）

20 年月日（Day 130）、前回の投与日以降継続している脱力のため、被験者は救急科を受



285 / 344

診した。治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 133）、被験者に重度の筋力低下

（両下肢の脱力）が発現した。本事象発現時の追加の併用療法はパラセタモール、フェンタニル、

ランソプラゾール、ブプロピオン、ミルタザピン、レボチロキシン、スマトリプタン、マクロゴ

ール、オキシコドン、シアノコバラミン、他に特定されないビタミン D、ビサコジル、炭酸カル

シウム、バクロフェン、鉄、ミコフェノール酸モフェチル、炭酸マグネシウム、プレガバリン及

びデュロキセチン塩酸塩であった。同日、リハビリテーションのため帰宅が許可された。20 年

月日（Day 134）、被験者は両下肢を動かすことができず、新たな事象として、尿及び便失禁が

みられた。重度の筋力低下により、同日入院となった。歩行困難であったが、同日中に被験者は

退院となった。20 年月日（Day 136）、胸椎 MRI では明らかな活動性病変はみられなかっ

た。被験者の病状悪化は続いており、20 年月日（Day 137）に被験者は再入院となった。

この時、胸部からつま先にかけてのしびれ感及びピリピリ感といった随伴症状がみられていた。

両下肢底部に重度で頻回の痛みがあり、足の動作や歩行が困難であった。そのため、日常生活動

作及び機能動作に補助が必要であった。また、便秘が断続的に発現しており、治療のためセンノ

シド A + B 及びラクツロースを投与した。自己導入カテーテルのやり方を指導するも頚部硬直、

体幹コントロール不良及び手先の器用さの問題があり、患者自身で本手技を行うことができなか

った。20 年月日（Day 140）、非重篤事象として尿路感染（UTI）（軽度、治験薬との因果

関係は「関連なし」と判定された）が発現した。本事象に対し、シプロフロキサシンを投与した。

非重篤な UTI は、20 年月日（Day 146）に回復と判定された。20 年月日（Day 151）、フォーリーカテーテルを挿管し、シプロフロキサシンの投与を開始した。また、筋力低下に対す

る治療として、理学療法を施行した。20 年月日（Day 156）、被験者は退院した。

重篤な筋力低下は本試験完了時点で継続中であった。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置

は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。


NMOSD（NMO の再発） 20 年月日（Day 249）、近位胸部上方及び両手にチクチクする感覚があり、また、嗄声の

発現が認められた。治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 250）、被験者に NMOSD（NMO の再発）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬はエノキサパリン、ラクツロース、セ

ンノシド A + B、ベタネコール塩化物、タムスロシン塩酸塩、ガバペンチン及びフェンタニルであ

った。同日、握力は問題ないものの、両手及び上肢にしびれ感及びピリピリ感を覚えたため、救

急科を受診するよう指示された。頚椎 MRI により、頚椎内から胸椎に拡張した横断性脊髄炎を示

唆する所見が明らかであった。同様に、複数レベルの安定した頸椎及び胸椎の後方固定術痕並び

に椎弓切除痕がみられ、後方固定術の固定具に損傷はなかった。髄内外に腫瘤はみられなかった。

脳 MRI では、前頭葉に白質超強度がみられ、活動性の脱髄のエビデンスは認められなかった。バ

ンコマイシン耐性腸球菌属及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のスクリーニングを行ったが、陰

性であった。20 年月日（Day 251）、被験者は転院したが、その際、両手指、胸部及び口唇

にしびれ感が新たに発現した。臨床検査結果では急性徴候は明らかにならなかった。発熱はなく、

ベースラインから神経学的徴候及び失禁がみられていた。口唇のしびれ感は継続した。中心静脈

に挿管され、単純血漿交換療法を施行したが、その後中止した。最終的に、急性両側上肢感覚異

常及びニューロパチー、急性横断性脊髄炎及び NMOSD 由来の既知の対麻痺と診断された。本事


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象に対する治療は、メチルプレソニゾロン投与及び作業療法であった。


に対し治験薬（プラセボ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。



へ移行した。


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被験者番号






国米国



視力障害発現直前の投与日 20 年月日(Day 15)

臍ヘルニア発現直前の投与日 20 年月日(Day 78)

視力障害発現直前の投与日 20 年月日(Day 141)

注射部位発疹発現直前の投与日 20 年月日(Day 274)


(Study Day)


／回復日

(Study Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の

処置

視力障害(右眼視覚増悪) 20 年月

日 (Day

17)

治療のための

入院又は入院

期間の延長が

必要となるも

の

未回復／継

続中


臍ヘルニア(還納性臍ヘ

ルニア)

20 年月

日 (Day

85)

治療のための

入院又は入院

期間の延長が

必要となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 96)


視力障害(視覚増悪) 20 年月

日 (Day

156)

治療のための

入院又は入院

期間の延長が

必要となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 159)

おそらく関連

なし

変更なし

注射部位発疹(注射部位

の発疹)a

20 年月

日 (Day

278)


年月日

(Day 288)

関連あるかも

しれない

変更なし





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弱視（不明／継続中）、疼痛（8年前* 年／継続中）、便秘（8年前* 年／継続中）、頭痛（2年前* 年／継

続中）、真菌感染（1年前* 年／継続中）、季節性アレルギー（同年* 年／継続中）、シェーグレン症候

群（8年前* 年／継続中）、ビタミン D 欠乏（7年前* 年／継続中）、心電図 QT 延長（5年前* 年／5年前* 年）、

肥満（5年前* 年／継続中）、胃食道逆流性疾患（2年前* 年／継続中）、胃炎（2年前* 年／継続中）、白血

球減少症（2年前* 年／継続中）、薬物過敏症（2年前* 年／継続中）、頻尿（2年前* 年／継続中）及び不

安（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：カルバマゼピン、クロナゼパム、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、ジアゼパム、ロ

ラタジン及び oxycocet


髄膜炎菌ワクチン Manveo（20 年月日）、治験薬投与開始 17 日前

視力障害（右眼視覚増悪）


視力障害（右眼視覚増悪）が発現した。本事象発現時の併用薬は oxycocet、カルバマゼピン、シ

アノコバラミン、クロナゼパム、コレカルシフェロール、ロラタジン、ジアゼパム及びセファレ

キシンであった。被験者は右眼霧視を訴え次第に悪化していった。また、全般性頭痛、倦怠感、

悪心及び下痢が発現した。瞳孔反応あり、瞳孔不同なし、円形、対光反応あり、毛様体筋及び外

眼筋は損傷なく、乳頭水腫の徴候はなかった。右眼視力は悪かった。20 年月日（Day 18）、磁気共鳴イメージング（MRI）では、急性症状は認められなかった。本事象に対して治療は実施

されなかった。同日、胸部 X 線で異常はみられず、被験者は退院した。重篤な視力障害は、本試験中止時点で継続中であった。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）



臍ヘルニア（還納性臍ヘルニア）

20 年月日（Day 79）、悪心及び頻尿と共に、鋭い中等度の腹痛が発現し、救急科（ED）

を受診した。重度の腹痛、軽度の腹部膨満及び軽度の上腹部痛は非重篤と判定した（いずれも治

験薬との因果関係は「関連あるかもしれない」と判定した）。著明な改善はなかったものの、被験

者は退院となった。20 年月日（Day 82）、被験者に淡色でゆるい下痢が、日におよそ 10件発現した。また、腹痛及び悪心の増悪がみられた。

20 年月日（Day 83）、被験者に右眼疼痛（非重篤、中等度、治験薬との因果関係は「関

連あるかもしれない」と判定した）及び霧視（非重篤、軽度、治験薬との因果関係は「関係ある

かもしれない」と判定した）が発現した。その際、右眼に円形の黒点がみられ、1 日継続した。

これらの事象は NMO 再燃もしくは偽性再燃であると考えられた。20 年月日（Day 84）、臨床検査結果は白血球（WBC）数 3.1 K/μL（基準値 4.0～10.8 K/μL）、カルシウム 8.4、アスパラ

ギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）22、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）25、



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アルブミン 3.4 及びビリルビン 0.4 であった（一部を除いて単位及び基準値不明）。


は臍ヘルニア（還納性臍ヘルニア）を発症し、再入院となった。本事象発現時の併用薬は報告さ

れていない。本事象に対して治療は実施されなかった。。同日、脳 MRI を実施したところ、コン

トラストはなく、視神経及び視交叉に腫脹はみられなかったため、1 週間後に消化器科をフォロ

ーアップ受診することとし、被験者は退院となった。非重篤事象な上腹部痛は 20 年月日

（Day 92）に回復となった。

20 年月日（Day 96）、重篤な臍ヘルニア、非重篤な眼痛、霧視、腹痛及び腹部膨満は回

復と判定した。本事象に対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エク

リズマブ）の投与は継続した。


視力障害（視覚増悪）

20 年月日（Day 141）、脳 MRI にて視神経は正常であったが、視交叉に異常の疑いのあ

るシグナルが認められた。右眼痛は非重篤（中等度、治験薬との因果関係は「関係あるかもしれ

ない」）と判定した。20 年月日（Day 153）、非重篤な霧視及び右眼母斑が発現した（いず

れも中等度、治験薬との因果関係は「関連あるかもしれない」と判定した）。

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 156）、視力障

害（視覚増悪）が発現し、被験者は入院となった。本事象発現時の併用薬はプロクロルペラジン、

パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、ジフェンヒドラミン及びレボフロキサシンであった。

また、眼痛は継続していた。診察の結果、右眼検査 20／100（基準値不明）、1 分間の心拍数 72 及

び酸素飽和度 96%であった。20 年月日（Day 157）、コンピュータ断層撮影（CT）では、

副鼻腔は明瞭であり、中鼻道自然口ルートは明白であった。不特定日の網膜神経線維層光干渉断

層撮影（RNFL OCT）では、視神経線維層の両側菲薄化がみられ、左眼の増悪が認められた。本

事象に対する治療として、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを静注投与した。

20 年月日（Day 159）、重篤な視力障害は回復と判定され、被験者は退院した。本事象に

対し治験薬（エクリズマブ）の処置は変更せず、本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続

した。


した。

非重篤な右視母斑及び右眼疼痛はそれぞれ 20 年月日（Day 162）及び 20 年月日

（Day 242）に回復と判定したが、霧視は本試験中止時点で継続中であった。

注射部位発疹（注射部位の発疹）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 278）、注射部位

発疹（注射部位の発疹）が発現した。本事象発現時の併用薬は oxycocet、シアノコバラミン、コ

レカルシフェロール、ロラタジン、ジアゼパム、プロクロルペラジン、パントプラゾールナトリ

ウムセスキ水和物及びジフェンヒドラミンであった。本事象に対する治療として、9 日間アモキ

シシリン／クラブラン酸の投与を行った。

20 年月日（Day 288）、非重篤な注射部位発疹は回復と判断した。本事象に対し治験薬（エ


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判定した。




291 / 344

被験者番号






国米国





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置



20 年月

日(Day 229)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが

後遺症あり

／20 年月

日(Day 243)


し

変更なし




ムンプス（不明／不明）、湿疹（23年前* 年／14年前* 年）、季節性アレルギー（11年前* 年／継続中）、喘

息（9年前* 年／継続中）、流産（2年前* 年／2年前* 年）、腰椎穿刺（2年前* 年／2年前* 年）、エブスタイン・

バーウイルス感染（2年前* 年／継続中）、便秘（2年前* 年／継続中）、高血圧（2年前* 年／継続中）、頻

脈（2年前* 年／継続中）、カンジダ感染（2年前* 年／不明）、貧血（同年* 年／継続中）、ビタミン D 欠

乏（2年前* 年／継続中）、骨減少症（2年前* 年／継続中）、発疹（2年前* 年／不明）、医薬品副作用（2年前*

年／継続中）、胃食道逆流性疾患（1年前* 年／継続中）、温度変化不耐症（同年* 年／継続中）、ヒト

乳頭腫ウイルス検査陽性（同年* 年／継続中）、発疹（同年* 年／不明）、尿意切迫（同年* 年／継続

中）及び四肢痛（同年* 年／同年* 年）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、ビオチン、シアノコバラミン、ガバペンチン、リンゴ酢抽出物、ミコフェノー

ル酸モフェチル、ovidon、oxycocet、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、プレドニゾン及

び他に特定されないビタミン D



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髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、治験薬投与開始 39 日前、及び血清型 B 群髄膜

炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、治験薬投与開始 2 日前。いずれのワクチンも 20 年

月日に再接種。

NMOSD（NMO の再発）治験薬（プラセボ）の投与期間中である 20 年月日（Day 229）、被験者に左側腹痛を伴

う NMOSD（NMO の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬は ovidon、oxycocet、シアノコバ

ラミン、他に特定されないビタミン D、プレドニゾン、ミコフェノール酸モフェチル､不特定の漢

方薬、ジフェンヒドラミン及び硫酸第一鉄。20 年月日（Day 230）、被験者は、右肋骨の灼

熱感と共に右側腹部痛を訴えた。腹痛は、鋭く中等度で継続的な痛みがあり、便秘の随伴症状で

あった。診察の結果、右側肋骨脊柱角（CVA）圧痛を示したが、左側 CVA は問題なかった。入院

時のバイタルサインは体温 36.6°C、末梢酸素飽和度（SpO2）100%、1 分間の心拍数（bpm）65、呼吸数18回／分及び血圧122／70 mmHgであった。被験者の疼痛スコアは疼痛スケールで8／10。尿培養検査、全血数（CBC）、妊娠検査、尿検査、基本的な代謝パネル及びリパーゼ検査を実施し

た（結果不明）。同日、被験者は退院となった。

Day 231* より両側放散性背部痛、両下肢のしびれ感及びピリピリ感、歩行困難があっ

たため、被験者は 20 年月日（Day 232）、救急科を再度受診した。疼痛スケールは 10／10であった。被験者によると、過去 2 週間に両下肢の知覚異常増悪があり、胴体にはベルトを巻い

ているような疼痛及び知覚異常があった。早朝に呼吸困難が発現したが、息切れではなかった。

本症状は以前の再燃に類似していた。3～4 日排便が無かったため、被験者は浣腸の自己投与を行

った。再発は本試験登録後初めてであった。神経学的検査では、T8 近辺の新たな感覚レベル及び

部分的なブラウン・セカール症候群［両下肢の軽度脱力（左下肢でより重度）及び関節部位知覚

及び感触喪失を伴う中等度の感覚神経障害（右側でより重度）］が認められた。磁気共鳴イメージ

ング（MRI）で、T1 から T10 近辺にかけて低信号 T-cord の明確な強度を伴った拡張性の病変が認

められた。診察では、直腸診にて出血が認められ、また、不安定歩行、回内筋反射陰性、両下肢

全体の感覚減退が認められ、膝蓋骨及び上腕の強度に異常はなかったがわずかな反射亢進が認め

られた。バイタルサインは、体温 36.5°C、心拍数 68 bpm、呼吸数 17 回／分、血圧 140／88 mmHg、SpO2 100%であった。20 年月日（Day 233）、脳 MRI で急性頭蓋内異常を認めた。本事象

に対する治療として、メチルプレドニゾロンコハク酸エステル、塩化ナトリウム、ketorolactromethamine、オクスカルバゼピン、メラトニン及びプレドニゾンを投与した。

20 年月日（Day 236）、被験者は退院となった。20 年月日（Day 243）、重篤な NMOSDは、回復したが後遺症あり（不特定）と判定した。本事象に対し治験薬（プラセボ）の処置は変

更せず、本試験で治験薬（プラセボ）の投与は継続した。



た。



293 / 344

被験者番号





人種アジア人


国日本





(Study Day)


／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置


日 (Day

22)


年月

日(Day 155)

関連あるかもし

れない

変更なし





閉経（9年前* 年／継続中）、片耳難聴（不明／継続中）、高脂血症（不明／継続中）、背部痛（不

明／継続中）、子宮平滑筋腫（不明／継続中）、多種科学物質過敏症（23年前* 年／継続中）、便秘（1年前*

年／1年後* 年）及び脂肪肝（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アスコルビン酸、ブリモニジン酒石酸塩、エルデカルシトール、ファモチジン、ケトプロフェ

ン、レボフロキサシン、メコバラミン、ミノドロン酸、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾ

ロン及びセンノシド A + B カルシウム


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、治験薬投与開始 29 日前、並びにインフルエ

ンザ HA ワクチン（20 年月日）、血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月

日）、血清型 B 群骨髄炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）及び肺炎球菌ワクチン（20年月日）



294 / 344


治験薬（プラセボ）投与期間中の 20 年月日（Day 22）、被験者に蕁麻疹（蕁麻疹）が発

現した。本事象発現時の併用薬はメコバラミン、ブリモニジン酒石酸塩、エルデカルシトール、

プラバスタチンナトリウム、ミノドロン酸、センノシド A + B カルシウム、ファモチチジン、ア

スコルビン酸、レボフロキサシン及びプレドニゾロンであった。身体所見を含む更なる詳細な情

報は提供されなかった。本事象に対して治療は実施されなかった。

20 年月日（Day 155）、非重篤な蕁麻疹は回復と判定した。本事象に対し治験薬（プラ



した。


た。


295 / 344

被験者番号





人種アジア人


国日本


治験薬の投与日初回投与日 20 年月日（Day 1）

肺炎発現直前の投与日 20 年月日（Day 225）

気管支炎発現直前の投与日 20 年月日（Day 308）


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置


日(Day 237)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 248)

おそらく関連あ

り

投与中断

気管支炎(気管支炎) 20 年月

日(Day 312)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 338)


れない

投与中断




頭痛（不明／継続中）、眼瞼下垂（10年前* 年／継続中）、過敏症（不明／継続中）、眼乾燥（不明

／継続中）、背部痛（不明／継続中）、先天性弱視（48年前* 年／継続中）及び胃腸炎（同年* 年／同年*

年）



296 / 344

Day 1 時点での併用薬：カルバマゼピン、ダントロレンナトリウム、ランソプラゾール、ロラゼパム、ミノドロン酸、

プレドニゾロン、チザニジン塩酸塩、トリメトプリム／スルファメトキサゾール（ニューモシス

チス肺炎感染予防）及びトコフェロールニコチン酸エステル



肺炎（肺炎）


肺炎（肺炎）が発現した。本事象発現時の併用薬はトリメトプリム／スルファメトキサゾール（ニ

ューモシスチス肺炎感染予防）、ダントロレンナトリウム、ランソプラゾール、トコフェロールニ

コンチン酸エステル、ミノドロン酸、プレドニゾロン、ロラゼパム、ヒアルロン酸ナトリウム、

ロキソプロフェンナトリウム二水和物及びカルバマゼピンであった。同日、非重篤のインフルエ

ンザが発現し（軽度、治験薬との因果関係は「関連あるかもしれない」と判定した）、ラニナミビ

ルオクタン酸エステル水和物による治療を受けた。20 年月日（Day 238）、前日より悪寒、

頭痛、軽度の咳嗽及び緑色痰があり、被験者はロキソプロフェンナトリウムを服用した。その際

体温は 37.5°C であった。同日中に被験者は入院となったが、その際の体温は 36.6°C であった。イ

ンフルエンザ検査はインフルエンザ B 陽性であった。白血球及び反応性蛋白質は増加していた（結

果不明）。体温は 40.8°C まで上昇した。胸部コンピュータ断層撮影（CT）の結果、肺炎が認めら

れた。20 年月日（Day 243）、体温は 37.0°C 未満に低下した。20 年月日（Day 244）、胸部X線及び血液検査を実施したところ、改善がみられた（結果不明）。20 年月日（Day 247）、血液検査及び胸部 X 線検査により、炎症性の増悪は無いことが確認された。本事象に対する治療

として、アセトアミノフェン及びセフトリアキソンナトリウムを投与した。

20 年月日（Day 248）、重篤な肺炎及び非重篤なインフルエンザは回復と判定され、被験

者は退院となった。本事象のため治験薬（エクリズマブ）の投与を中断したが、20 年月

日（Day 254）に投与を再開した。本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。本事象と治験薬（エクリズマブ）との因果関係を「おそらく関連あり」と治験担当医師は判定

した。

気管支炎（気管支炎）


に気管支炎（気管支炎）が発現した。本事象発現時、プレドニゾロンを追加した。本事象は咽喉

痛及び湿性咳嗽を伴っていた。20 年月日（Day 323）、胸部 CT で、右上肺上葉、中葉及び

左肺下葉に気管支炎の疑いが認められた。同日実施した胸部 X 線では、異常は認められなかった。

20 年月日（Day 324）、被験者は気管支炎のため入院となった。臨床検査結果は提供されな

かった。本事象に対する治療薬はクラリスロマイシン、カルボシステイン、モンテルカストナト

リウム、ceftriaxone sodium、デキストロメトルファン臭化水素酸塩及びコデインリン酸塩であっ

た。

20 年月日（Day 338）、重篤な気管支炎は回復と判定した。退院日は報告されなかった。


297 / 344

本事象のため治験薬（エクリズマブ）の投与を中断したが、20 年月日（Day 338）に投与

を再開した。本試験で治験薬（エクリズマブ）の投与は継続した。


判定した。


た。


298 / 344

被験者番号





人種白人

国ドイツ

投与群プラセボ／エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w




Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

急性胆嚢炎(急性胆嚢炎) 20 年月

日 (Day

435)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

437)



断された。ECU-NMO-301 試験において治験薬（プラセボ）の投与を受け、投与期間 113 日で再

発により試験完了とした。ECU-NMO-302 試験において、20 年月日にエクリズマブ 900 mg静注投与を開始した。


末梢性浮腫（7年前* 年／継続中）、疲労（6年前* 年／継続中）、便秘（6年前* 年／継続中）、筋骨格痛

（6年前* 年／継続中）、頚部痛（6年前* 年／継続中）、ビタミン D 欠乏（2年前* 年／継続中）、消化不良

（1年前* 年／継続中）及び間欠性尿路感染（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬： certostat、メタミゾールナトリウム、オメプラゾール及びパラセタモール


髄膜炎菌ワクチン Menveo 及び血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、エク

リズマブ投与開始 151 日前



299 / 344

急性胆嚢炎（急性胆嚢炎）

被験者に腹部仙痛が発現した（日付不明）。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間

中の 20 年月日（Day 435）、被験者は急性胆嚢炎（急性胆嚢炎）のため入院した。本事象

発現時の併用薬は、パラセタモール、certostat、シタロプラム臭化水素酸塩及びシルデナフィルで

あった。被験者は右側の重度の心窩部痛のため、外科外来を受診した。臨床検査及び超音波検査

により急性胆嚢炎が疑われた。同日、全身麻酔下で胆嚢切除を実施し、合併症の発現はなかった。

術中に急性浮腫性胆嚢炎および胆石症が判明した。組織学的検査のための胆嚢切除組織標本によ

り、慢性再発性で局所的に増悪した胆嚢炎及び胆嚢周囲炎が示された。悪性病変の徴候はなかっ

た。退院前に実施した最終臨床検査（詳細不明）では有意な病的所見は認められなかった。本事

象に対する治療薬は、カフェイン／パラセタモール／プロピフェナゾン及びパントプラゾールナ

トリウムセスキ水和物であった。術後、被験者の体調は改善し、腹部症状もなかった。

20 年月日（Day 437）に、重篤な急性胆嚢炎は回復と判定され、被験者は退院した。本

事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。

本事象とエクリズマブとの因果関係を「関連なし」と治験担当医師は判定した。

データカットオフ（20 年月日）時点で、被験者は本試験を継続中であった。


300 / 344

被験者番号





人種白人

国ドイツ



真珠腫発現直前の投与日 20 年月日(Day 435)


失語症発現直前の投与日 20 年月日(Day 719)

片側錯感覚発現直前の投与日 20 年月日(Day 719)

精神的機能障害発現直前の投与日 20 年月日(Day 719)

全身性エリテマトーデス(1 回目)発現

直前の投与日

20 年月日(Day 1070)

シェーグレン症候群発現直前の投与日 20 年月日(Day 1070)

自己免疫性甲状腺炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 1070)

全身性エリテマトーデス(2 回目)発現

直前の投与日

20 年月日(Day 1070)

無力症発現直前の投与日 20 年月日(Day 1070)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

真珠腫(真珠腫) 20 年月

日(Day 436)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

566)

おそらく関連

なし

変更なし


日 (Day

561)


月日(Day

565)


失語症(不全失語症) 20 年月

日(Day 730)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

回復／20 年

月日(Day

732)

おそらく関連

なし

変更なし


301 / 344

長が必要

となるも

の

片側錯感覚(右半身の錯

感覚)

20 年月

日(Day 730)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

732)

おそらく関連

なし

変更なし

精神的機能障害(応答障

害)

20 年月

日(Day 730)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

732)

おそらく関連

なし

変更なし

全身性エリテマトーデ

ス［全身性エリテマトー

デス(SLE)の悪化］

20 年月

日(Day 1077)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが後

遺症あり／

20 年月

日(Day1100)

関連あるかも

しれない

投与中止

シェーグレン症候群(シ

ェーグレン症候群)a

20 年月

日(Day 1092)


中

関連あるかも

しれない

投与中止

自己免疫性甲状腺炎(橋

本病)a

20 年月

日(Day1093)


中

関連あるかも

しれない

投与中止

全身性エリテマトーデ

ス

(全身性エリテマトーデ

スの悪化)a

20 年月

日(Day1101)


中

関連あるかも

しれない

投与中止

無力症(無力症) 20 年月

日(Day 1105)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day1108)

関連なし該当せず



302 / 344


断された。ECU-NMO-301 試験において治験薬（プラセボ）投与を受け、投与期間 78 日で再発に

より試験を完了した。ECU-NMO-302 試験において 20 年月日にエクリズマブ 900 mg 静注

投与を開始した。


全身性エリテマトーデス（8年前* 年／継続中）、振戦（1年前* 年／継続中）、肺塞栓症（1年前* 年／

継続中）、四肢静脈血栓症［左下肢腓骨静脈血栓症及び左下肢筋静脈血栓症（1年前* 年／継続中）］、

便秘（1年前* 年／継続中）及びパルボウイルス B19 感染（同年* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：バクロフェン、セフロキシムナトリウム、コレカルシフェロール、避妊薬、硫酸グリシン第一

鉄、メチオニン、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、Plantago afra 種子外皮、プレガバ

リン、プロプラノロール、リバーロキサバン、targin 及びチザニジン塩酸塩


髄膜炎菌ワクチン Menveo 及び血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、治

験薬投与開始 141 日前、血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero 及び髄膜炎菌ワクチン Menveo（20年月日）

真珠腫（真珠腫）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 436）、真珠腫

（真珠腫）が発現した。本事象発現時の併用薬は、プロプラノロール、コレカルシフェロール、

リバーロキサバン、Plantago afra 種子外皮、避妊薬、チザニジン塩酸塩、バクロフェン、パント

プラゾールナトリウムセスキ水和物、メチオニン、ダリフェナシン、プレガバリン、トロスピウ

ム塩化物、targin、ベンラファキシン塩酸塩及びシクロピロクスオラミンであった。20 年月

日（Day 566）、被験者は耳手術のため入院した。同日、重篤な真珠腫は回復と判定された。20年月日（Day 568）、被験者は安定した状態で退院した。本事象に対しエクリズマブの処置

は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。

本事象とエクリズマブとの因果関係を「おそらく関連なし」と治験担当医師は判定した。



（蕁麻疹）が発現した。本事象発現時の併用薬は、プロプラノロール、コレカルシフェロール、

Plantago afra 種子外皮、避妊薬、チザニジン塩酸塩、バクロフェン、パントプラゾールナトリウ

ムセスキ水和物、メチオニン、プレガバリン、ベンラファキシン塩酸塩、targin、硫酸グリシン第

一鉄、ヒドロコルチゾン、ダリフェナシン及びトロスピウム塩化物であった。理学的検査の所見

を含む更なる詳細は提供されなかった。本事象に対する治療薬は、セチリジンであった。

20 年月日（Day 565）、非重篤な蕁麻疹は回復と判定された。本事象に対しエクリズマ

ブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。



303 / 344


失語症（不全失語症）、片側錯感覚（右半身の錯感覚）及び精神的機能障害（応答障害）


失語症（不全失語症）、片側錯感覚（右半身の錯感覚）及び精神的機能障害（応答障害）のため入

院した。本事象発現時の併用薬は、避妊薬、チザニジン塩酸塩、バクロフェン、パントプラゾー

ルナトリウムセスキ水和物、メチオニン、プレガバリン、ヒドロコルチゾン、ダリフェナシン、

トロスピウム塩化物、リバーロキサバン、プロプラノロール、ジスチグミン臭化物及び Plantagoafra 種子外皮であった。脳の磁気共鳴イメージング（MRI）では、症状の根拠は示されなかった。

診断検査では、てんかん又は脳卒中は明らかにされなかった。これらの症状の原因又は最終診断

は同定されなかった。本事象に対する治療薬は、アセチルサリチル酸及びレベチラセタムであっ

た。症状は改善した。

20 年月日（Day 732）、重篤な失語症、片側錯感覚及び精神的機能障害は回復と判定され

た。20 年月日（Day 734）、被験者は退院した。本事象に対しエクリズマブの処置は変更せ

ず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。

治験担当医師は失語症、片側錯感覚及び精神的機能障害とエクリズマブとの因果関係を「おそ

らく関連なし」と判定した。

全身性エリテマトーデス［全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化］、シェーグレン症候群（シェ

ーグレン症候群）、自己免疫性甲状腺炎（橋本病）及び全身性エリテマトーデス（全身性エリテマ

トーデスの悪化）


は全身性エリテマトーデス［全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化］のため入院した。本事象

発現時の併用薬は、避妊薬、チザニジン塩酸塩、バクロフェン、パントプラゾールナトリウムセ

スキ水和物、ダリフェナシン、トロスピウム塩化物、プロプラノロール、Plantago afra 種子外皮、

ベンラファキシン塩酸塩、コレカルシフェロール、プレガバリン、targin、デスロラタジン、マレ

イン酸ジメチンデン、セチリジン塩酸塩、モメタゾンフランカルボン酸エステル及びカルシウム

であった。

NMOSD 発現前に、被験者は、主に臨床検査異常（抗核抗体及び抗 DNA 抗体）として現れた全

身性エリテマトーデスと既に診断されており、臨床的に重大な徴候は見られなかった。NMOSDのためエクリズマブで治療している間、被験者は臨床的に安定していた。しかし、4 月中旬まで

に、下肢の散在性脱力感、倦怠感、疲労、胸水、波状熱、顔面及び体幹のそう痒感を伴う発疹並

びに下肢浮腫を含む緩徐進行性症状が発現した。

下肢筋力の脱力増悪により再発が疑われた。20 年月日（Day 1078）の脊髄 MRI では、

新たなガドリニウム増強病変（GAD）ははっきりとは明らかにされなかった。20 年月日

（Day 1079）の腰椎穿刺では、正常な白血球数（WBC）（1/μL）、正常な脳脊髄液（CSF）／血清

アルブミン比（9.3）、正常範囲内の総蛋白（454 mg/L）（基準範囲不明）が示され、オリゴクロー

ナルバンド及び髄液細胞増加症は見られなかった。これにより NMOSD 再発の疑いは除外された。

神経学的な悪化は、被験者の全身病状による可能性があると考えられた。CSF 細胞の蛍光標識細

胞分取分析では、B 細胞分画のわずかな増加が明らかにされた。同日、抗核抗体高値（1：6400、


304 / 344

基準値 1：100 未満）、二本鎖 DNA 抗体力価高値（43.0 IE/mL、基準値 7.0 IE/mL 未満）、補体因

子 C3 減少（32 mg/dL、基準範囲：90～80 mg/dL）、補体因子 C4 減少（2 mg/dL、基準範囲：10～40 mg/dL）及び抗リン脂質抗体陽性が認められた。SS-A 及び SS-B 抗体は検出不可能であった。

蛋白尿はわずかにみられ、クレアチニンは正常であった。

20 年月日（Day 1083）、皮膚科医は被験者の紅班性皮疹がループスと一致していること

を確認した。全身性エリテマトーデスの治療薬は、パラセタモール、ヒドロキシクロロキン、プ

レドニゾロン及びミコフェノール酸モフェチルであった。

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 1092）、シェー

グレン症候群（シェーグレン症候群）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬は、パラセタモ

ール、レボセチリジン二塩酸塩、硫酸グリシン第一鉄、リバーロキサバン、フロセミド及び顆粒

球コロニー刺激因子であった。口唇生検では、孤立散在性のリンパ球系病巣（Chisholm and Mason分類：グレード 4）が示され、シェーグレン症候群及び全身性エリテマトーデスの重複が示唆さ

れた。本事象に対する治療薬は投与されなかった。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投

与期間中の 20 年月日（Day 1093）、被験者は自己免疫性甲状腺炎（橋本病）と診断された。

本事象発現時の追加の併用薬は報告されなかった。同日、抗甲状腺ペルオキシダーゼ（51 IU/mL、基準値：34 IU/mL 未満）及び抗サイログロブリン（4000 IU/mL、基準値：115 IU/mL 未満）の高

力価が見られた。自己免疫性甲状腺炎の治療薬は、レボチロキシンナトリウムであった。

20 年月日（Day 1100）、重篤な全身性エリテマトーデスは回復したが後遺症ありと判定

され、20 年月日（Day 1101）時点で非重篤な全身性エリテマトーデス（全身性エリテマト

ーデスの悪化）として本事象は継続した。本事象発現時、被験者はエクリズマブ 1200 mg 静注 q2wの投与を受けていた。本事象発現時の追加の併用薬は、パラセタモール、プレドニゾロン、ミコ

フェノール酸モフェチル及びレボチロキシンナトリウムであった。

非重篤なシェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺炎及び全身性エリテマトーデスは、データカ

ットオフ（20 年月日）時点で継続中と判定された。治験薬の投与は全身性エリテマトー

デス（重篤及び非重篤な事象）、シェーグレン症候群及び自己免疫性甲状腺炎の結果を受けて中止

された。

全身性エリテマトーデス（重篤及び非重篤な事象）、シェーグレン症候群及び自己免疫性甲状腺

炎とエクリズマブとの因果関係を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は判定した。

無力症（無力症）

20 年月日（Day 1105）、被験者は 20 年月日（Day 1099）に開始したミコフェノー

ル酸モフェチルによる治療に関連する無力症（無力症）のため入院した。本事象発現時の追加の

併用薬は、パラセタモール、レボセチリジン二塩酸塩、硫酸グリシン第一鉄、リバーロキサバン、

プレドニゾロン及びレボチロキシンナトリウムであった。被験者は疲労及び易疲労感があり、ほ

ぼ一日中眠っていると報告された。同日、脳の MRI では、脳室系及びくも膜下腔は正常であった。

頭蓋内圧上昇の徴候はなく、GAD の増強なしにテント上白質及び脳室周囲に単一の既知の T2 高

信号病変が認められた。拡散制限、頭蓋内出血又は微量の出血はなく、脳幹及び基底核は正常で

あり、低形成の左横静脈洞が認められたが、静脈洞血栓症の徴候はなかった（副鼻腔は自由に換

気された）。20 年月日（Day 1106）、高い WBC 数 11.49 g/L（基準範囲：4.0～9.0 g/L）が認

められたが、20 年月日（Day 1107）に 1.74 g/L に減少した。臨床検査の結果（日付不明）


305 / 344

では、正常な反応性蛋白質、血球数及び差における薬物性の変化（ステロイド薬のため）が示さ

れ、好中球減少症は見られず正常なサイロキシンが認められた。全身状態の悪化の理由は不明の

ままであった。ミコフェノール酸モフェチルの投与を一時的に減量したが、本事象とミコフェノ

ール酸モフェチル投与との関連性は、再曝露時に症状が再発しなかったため確認されなかった。

被験者の全身状態は自然に改善した。

20 年月日（Day 1108）、重篤な無力症は回復と判定され、被験者は良好な状態で退院し

た。全身性エリテマトーデス（重篤及び非重篤な事象）、シェーグレン症候群及び自己免疫性甲状

腺炎により、エクリズマブは投与中止となっていたため、エクリズマブの処置は該当しなかった。


被験者はデータカットオフ（20 年月日）時点において本試験の安全性追跡調査期間継

続中であった。


306 / 344

被験者番号





人種白人

国ロシア連邦



アレルギー性鼻炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 154)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

アレルギー性鼻炎(アレ

ルギー性鼻炎)a

20 年月

日 (Day

157)

該当せず軽快／継続中関連あるかも

しれない

変更なし



断された。ECU-NMO-301 試験で治験薬（プラセボ）投与を受け、投与期間は 101 日間であった。

20 年月日に ECU-NMO-302 試験でエクリズマブ 900 mg 静注投与を開始した。


近視（35年前* 年／継続中）、慢性胃炎（30年前* 年／継続中）、薬物過敏症（スルファジメトキシンア

レルギー、21年前* 年／継続中）、網膜ジストロフィー（8年前* 年／継続中）、網膜レーザー凝固（7年前*

年／7年前* 年）、網膜剥離（7年前* 年／7年前* 年）、四肢静脈血栓症（4年前* 年／4年前* 年）、卵巣嚢胞（4年前*

年／継続中）、薬物過敏症（シプロフロキサシン及びセフトリアキソンに対するアレルギー、4年前*

年／継続中）、膀胱炎（4年前* 年／継続中）、血栓後症候群（4年前* 年／継続中）、閉経（1年前* 年／継

続中）及び洞性徐脈（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、トルペリゾン及びトロスピウム塩化物


髄膜炎菌ワクチン Meningo（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 120 日前及び髄膜炎菌

ワクチン Menactra（20 年月日）

アレルギー性鼻炎（アレルギー性鼻炎）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 157）、アレル



307 / 344

ギー性鼻炎（アレルギー性鼻炎）が発現した。本事象発現時の併用薬は、トルペリゾン、ガバペ

ンチン、カルバマゼピン、トロスピウム塩化物及びアザチオプリンであった。理学的検査の結果

を含む更なる詳細は提供されなかった。本事象に対する治療薬は、セチリジン及びキシロメタゾ

リンであった。

非重篤なアレルギー性鼻炎はデータカットオフ（20 年月日）時点において軽快と判定

された。本事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。

本事象とエクリズマブとの因果関係を「関連あるかもしれない」と治験担当医師は判定した。

被験者はデータカットオフ（20 年月日）時点において、本試験を継続中であった。


308 / 344

被験者番号





人種白人

国スペイン

投与群エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w／エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w


胃腸炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 451)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

胃腸炎(胃腸炎) 20 年月

日(Day 464)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／初回投与日から16ヵ月後*



断された。ECU-NMO-301 試験において治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）の投与を受け、

投与期間 139 日で再発により試験を完了した。被験者は 20 年月日に ECU-NMO-302 試験

でエクリズマブ 1200 mg 静注 q2w 投与を開始した。


手術により治療された裂肛（不明／不明）、不安（不明／継続中）、両側人工乳房（不明／不明）、

不眠症（不明／継続中）、骨粗鬆症（不明／継続中）、右眼失明（不明／継続中）、季節性アレルギ

ー（不明／継続中）、乳腺上腺の手術（15年前* 年／15年前* 年）、内痔核の手術（15年前* 年／15年前* 年）、胆

嚢切除（14年前* 年／14年前* 年）、内痔核の手術（5年前* 年／5年前* 年）、斜視矯正術（3年前* 年／3年前* 年）

及び脂質異常症（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：ロラゼパム、ブロマゼパム、イバンドロン酸、ビタミン D、ロラタジン、ミコフェノール酸モ

フェチル、オメプラゾール、プレドニゾロン及び Theraflex


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 166 日前、並びにイン



309 / 344

フルエンザ菌 B 群ワクチン及び肺炎球菌多糖体ワクチン（20 年月日）、エクリズマブ投与

開始 162 日前

胃腸炎（胃腸炎）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 464）、胃腸炎

（胃腸炎）が発現した。本事象発症時の併用薬は、Theraflex、Lekovit Ca、ロラゼパム、オメプラ

ゾール、イバンドロン酸、ブロマゼパム、ロラタジン、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニ

ゾロン、カルバマゼピン、コンドロイチン硫酸及びイブプロフェンであった。20 年月日

（Day 465）、被験者は入院した。症状は、下痢、嘔吐、発熱（体温は報告されていない）、頭痛、

重度の無力症及び食欲不振が含まれていた。被験者は粘液又は血液を伴わない液状の便が最大 20回あったことを報告した。被験者は排便前に発現しその後治まる仙痛のような腹痛があることも

報告した。被験者は泌尿器の症状、筋肉痛、咳嗽、呼吸困難又はその他の症状はなかったと報告

した。臨床検査の結果は、白血球 19.9 × 103 /μL、反応性蛋白質（CRP）15.60 mg/dL 及びカリウム

（K）2.8 mmol/L（基準範囲不明）であった。バイタルサインは、体温：38.8°C（発熱は 39.8°C と

高く、入院後の最初の 24 時間は戦慄がみられた）、心拍数：129 回／分、血圧：80／50 mmHg で

あった。身体検査では、腹部は膨満又は膨張しておらず、腸音は正常であった。また、触診時、

腹部は柔らかく押圧も圧痛はなかった。注意すべき腫瘤、肥大した器官又は腹膜刺激の徴候はみ

られなかった。ブルンベルグ徴候及びマーフィー徴候のどちらも否定された。下肢は左に向かっ

てわずかにロンベルグ徴候が認められた。胸部 X 線、腹部 X 線及び血液培養はすべて陰性であっ

た。便培養及び糞便の寄生虫試験は陰性であった。サイトメガロウイルス感染は除外された。結

腸内視鏡検査を実施したが、被験者の準備が不十分であったため、有用ではなかった。本事象に

対する治療薬は、パロモマイシン、オンダンセトロン、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、

メトクロプラミド塩酸塩、パラセタモール及びオメプラゾールであった。被験者はパロモマイシ

ンによる治療の追加後に良好な臨床的進行を示した。20 年月日（Day 471）、被験者は退院

した。退院時の臨床検査の結果は、白血球：6.4 × 103 /μL、CRP：0.71 mg/dL、K：3.7 mmol/L 及び

乳酸脱水素酵素：385 U/L（基準範囲不明）であった。退院時診断は、免疫抑制下における微生物

学的試験陰性の急性胃腸炎となった。

本事象のため治験薬の投与を中断したが、20 年月日（Day 473）に投与を再開した。

初回投与日から16ヵ月後*（日付不明）に重篤な胃腸炎は回復と判定された。軽度の胃腸不快感が継続していた。本

試験でエクリズマブの投与は継続した。


被験者はデータカットオフ（20 年月日）時点において本試験を継続中であった。



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被験者番号


☒注目すべき有害事象 ☐ 妊娠



人種白人

国スペイン



結節性紅斑発現直前の投与日 20 年月日(Day 27)

低リン酸血症発現直前の投与日 20 年月日(Day 447)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

結節性紅斑(右下肢の結

節性紅斑を示唆する脂

肪織炎)a

20 年月

日(Day 40)


月日(Day

93)

関連あるかも

しれない

変更なし

低リン酸血症(症候性低

リン酸血症)

20 年月

日 (Day

447)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の／生命

を脅かす

もの

回復／20 年

月日(Day

448)

おそらく関連

なし

変更なし

a 事象の重症度は中等度


断された。ECU-NMO-301 試験において治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注）の投与を受け、治

療期間 113 日で再発により試験を完了した。20 年月日に ECU-NMO-302 試験においてエク

リズマブ 1200 mg 静注投与を開始した。


片頭痛（不明／継続中）、肥満（不明／継続中）、うつ病（不明／継続中）、薬物過敏症［ペニシ

リン（不明／継続中）］、食物アレルギー［ナッツ類（不明／継続中）］、鉄欠乏性貧血（不明／継

続中）、扁桃摘出（36年前* 年／36年前* 年）、近視矯正（10年前* 年／10年前* 年）及び関節脱臼（3年前* 年／継

続中）



311 / 344

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、ヘパリン、イブプロフェン、オメプラゾール、パラセタモール及びセルトラ

リン


髄膜炎菌ワクチン Menveo 及び血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日）、エ

クリズマブ投与開始 143 日前

結節性紅斑（右脚の結節性紅斑を示唆する脂肪織炎）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 40）、結節性

紅斑（右脚の結節性紅斑を示唆する脂肪織炎）が発現した。本事象発現時の併用薬は、イブプロ

フェン、オメプラゾール及びアザチオプリンであった。20 年月日（Day 59）、生検で右下

肢結節性紅斑を示唆する脂肪織炎が示された。理学的検査所見を含む更なる詳細は提供されなか

った。本事象に対する治療薬は、プロピオン酸クロベタゾール及びシプロフロキサシンであった。

20 年月日（Day 93）、非重篤な結節性紅斑は回復と判定された。本事象に対しエクリズ

マブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。


低リン酸血症（症候性低リン酸血症）

初回投与日から14ヵ月後*（日付不明）、非重篤な低リン酸血症［無症状：中等度、治験薬（エクリズマブ）

との因果関係は「おそらく関連なし」と判定された］が発現した。治験薬（エクリズマブ 1200 mg静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 447）、低リン酸血症（症候性低リン酸血症）は

生命を脅かす重篤な事象へと増悪し、被験者はその後入院となった。本事象発現時の併用薬は、

イブプロフェン、オメプラゾール、ナプロキセン、プレドニゾン、ミコフェノール酸モフェチル、

鉄及びエスリカルバゼピン酢酸エステルであった。心電図の結果は正常であり、再分極に関する

変化はみられなかった。本事象に対する治療薬は、リン酸二カリウム及びリン酸ナトリウムであ

った。

20 年月日（Day 448）、重篤な低リン酸血症は軽度で非重篤な事象へと改善し、同日、

被験者は退院した。20 年月日（Day 503）、非重篤な低リン酸血症は回復と判定された。重

篤な低リン酸血症に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続し

た。


被験者は Day 716* に他院にて治療を受けるため試験を中止した。



312 / 344

被験者番号





人種白人

国米国



尿路性敗血症発現直前の投与日 20 年月日(Day 8)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

尿路性敗血症(尿路性敗

血症)

20 年月

日(Day 10)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

12)




投与期間 713 日で再発により試験を完了した。20 年月日に ECU-NMO-302 試験においてエ

クリズマブ 1200 mg 静注投与を開始した。


出血（29年前* 年／29年前* 年）、薬物過敏症［Biaxin、シプロフロキサシン及びサルファ剤アレルギー

（不明／継続中）］、鉄欠乏（不明／不明）、子宮頚管拡張および子宮内掻爬（29年前* 年／29年前* 年）、

多発性硬化症（27年前* 年／継続中）、季節性アレルギー（22年前* 年／継続中）、うつ病（2年前* 年／継

続中）、子宮内膜症（21年前* 年／不明）、虫垂切除（21年前* 年／21年前* 年）、高脂血症（13年前* 年／継続中）、

便秘（12年前* 年／継続中）、閉経後（12年前* 年／継続中）、尿路感染（11年前* 年／継続中）、失禁（11年前*

年／継続中）、頻尿（11年前* 年／継続中）、尿意切迫（11年前* 年／継続中）、四肢痛（10年前* 年／継続中）、

尿路性敗血症（9年前* 年／不明）、失神（9年前* 年／9年前* 年）、血中フィブリノゲン異常（8年前* 年／

不明）、低カリウム血症（8年前* 年／不明）、ビタミン B12 欠乏（7年前* 年／継続中）、口内炎（7年前*

年／継続中）、口腔カンジダ症（4年前* 年／不明）、不眠症（2年前* 年／継続中）、カンジダ感染（2年前*

年／継続中）、変形性関節症（4年前* 年／継続中）、薬物過敏症［メロキシカムアレルギー（4年前* 年

／継続中）］、肩回旋筋腱板症候群（4年前* 年／不明）、上肢骨折（4年前* 年／不明）、肋骨骨折（3年前*

年／不明）、高血糖（3年前* 年／継続中）、骨粗鬆症（2年前* 年／継続中）、胃食道逆流性疾患（2年前*



313 / 344

年／2年前* 年）、末梢性浮腫（2年前* 年／継続中）、骨痛（2年前* 年／継続中）、NMO の偽再燃（2年前*

年／2年前* 年）及びビタミン D 欠乏（2年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アレンドロン酸ナトリウム、バクロフェン、他に特定されないカルシウム／ビタミン D、

fampridine、イブプロフェン、メラトニン、ミラベグロン、モメタゾンフロ酸エステル、ミコフェ

ノール酸モフェチル、プソイドエフェドリン塩酸塩、シンバスタチン、チザニジン及び他に特定

されないビタミン D


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 742 日前

尿路性敗血症（尿路性敗血症）


発熱（101°F）及び尿路感染を特徴とする尿路性敗血症（尿路性敗血症）のため入院した。本事象

発現時の併用薬は、他に特定されないカルシウム／ビタミン D、他に特定されないビタミン D、

モメタゾンフロ酸エステル、アミトリプチリン、シンバスタチン、プソイドエフェドリン塩酸塩、

ミラベグロン、イブプロフェン、バクロフェン、メラトニン、チザニジン、アレンドロン酸ナト

リウム、ミコフェノール酸モフェチル及び fampridine であった。尿検査の結果では、混濁、尿中

白血球エステラーゼ 3（基準値陰性）、尿中窒素陽性（基準値陰性）、尿中白血球（WBC）20～50／強拡大視野（hpf）（基準範囲：0～3／hpf）、尿中赤血球（RBC）0～3／hpf（基準範囲：0～3／hpf）及び尿中細菌 4（基準値陰性）が示された。尿及び血液培養ではグラム陰性桿菌が示

された。全血球計算は WBC 9.7 及び 18.8 K/μL（基準範囲：3.9～9.5 K/μL）、RBC 4.4 M/mm3（基

準範囲：4.5～5.1 M/mm3）、平均細胞ヘモグロビン濃度（MCHC）30.5 g/dL（基準範囲：33.4～35.5 g/dL）、血小板数 466 k/mm3（基準範囲：150～450 k/mm3）、分葉核好中球 91.7%（基準範囲：

40.9～70.9%）及びリンパ球 3.4%（基準範囲：22.7%～43.6%）であった。20 年月日（Day 11）、被験者の体温は 36.1°C～37.0°C であった。本事象に対する治療薬はセフトリアキソンであった。

20 年月日（Day 12）、重篤な尿路性敗血症は回復と判定され、被験者は 37.0°C の体温で

退院した。退院時の薬はセフロキシムアキセチルであった。本事象に対して、エクリズマブの投

与に対する処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。





314 / 344

被験者番号





人種白人

国米国



鎖骨骨折発現直前の投与日 20 年月日(Day 337)

頭部損傷発現直前の投与日 20 年月日(Day 337)

手首関節骨折発現直前の投与日 20 年月日(Day 337)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置

鎖骨骨折(左鎖骨の肩峰

末端骨折)

20 年月

日(Day 339)

重要な医

学的事象

回復／20 年

月日(Day

406)


頭部損傷(頭部損傷) 20 年月

日(Day 339)

重要な医

学的事象

回復／20 年

月日(Day

406)


手首関節骨折(左手首関

節骨折)

20 年月

日(Day 339)

重要な医

学的事象

回復／20 年

月日(Day

406)



断された。ECU-NMO-301 試験において治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与を受け、

投与期間 377 日で再発により試験を完了した。20 年月日に ECU-NMO-302 試験において

エクリズマブ 1200 mg 静注投与を開始した。


閉経（不明／不明）、アデノイド切除（不明／不明）、便秘（不明／継続中）、子宮頚管拡張およ

び子宮内掻爬（不明／不明）、扁桃摘出（不明／不明）、尿閉（不明／不明）、バニオン手術（30年前*

年／30年前* 年）、高脂血症（8年前* 年／継続中）、高血圧（8年前* 年／継続中）、頻脈（2年前* 年／不明）、

肉離れ（2年前* 年／2年前* 年）、関節痛（2年前* 年／2年前* 年）、乱視（2年前* 年／継続中）、近視（2年前*

年／継続中）、硝子体剥離（2年前* 年／継続中）、老視（2年前* 年／継続中）、尿失禁（2年前* 年／継続

中）、過角化（2年前* 年／不明）、乾燥症（2年前* 年／不明）、疼痛（1年前* 年／継続中）、洞性徐脈（1年前*

年／継続中）、尿路感染（1年前* 年／1年前* 年）、甲状腺腫瘤（1年前* 年／継続中）、骨粗鬆症（1年前* 年

／継続中）、憩室炎（1年前* 年／1年前* 年）、紅斑（1年前* 年／1年前* 年）及び末梢腫脹（1年前* 年／1年前*



315 / 344

年）

Day 1 時点での併用薬：アレンドロン酸ナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、コレカルシフェロール、リシノプ

リル、ミコフェノール酸モフェチル及びパラセタモール


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、エクリズマブの初回投与の 441 日前及び 4 価

のインフルエンザワクチン（20 年月日）

鎖骨骨折（左鎖骨の肩峰末端骨折）、頭部損傷（頭部損傷）及び手首関節骨折（左手首関節骨折）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 339）、被験者

は鎖骨骨折（左鎖骨の肩峰末端骨折）、頭部損傷（頭部損傷）及び手首関節骨折（左手首関節骨折）

のため入院した。本事象発現時の併用薬は、アトルバスタチンカルシウム、コレカルシフェロー

ル、パラセタモール、ミコフェノール酸モフェチル、アレンドロン酸ナトリウム及びリシノプリ

ルであった。被験者は階段を数段降りている時に左側に転倒し頭部を打った。被験者は外来診療

で検査され、手首関節骨折が明らかになり、親指をスパイカギプスで固定し、つり包帯が施され

た。コントラストなしの頭部コンピュータ断層撮影では頭蓋内出血又は骨折の証拠は示されなか

った。左側肋骨の痛みのため X 線を施行したところ、複数の左肋骨骨折の所見が示された。意識

消失、嘔吐、浮動性めまい又は視力の変化は見られなかった。被験者に咳嗽、息切れ及び発疹は

認められなかった。被験者は本事象後、歩行可能であり、意識清明、見当識が適切に保たれてい

た。急性呼吸窮迫は報告されなかった。左前頭部の頭皮に皮下出血及びかすかな腫脹が認められ

たが、出血徴候、パンダの眼徴候又はバトル徴候はみられなかった。本事象に対する追加治療と

して、パラセタモール、オキシコドン、冷却及び挙上による疼痛管理があった。

20 年月日（Day 406）、重篤な鎖骨骨折、頭部損傷及び手首関節骨折は回復と判定され

た。本事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。

鎖骨骨折、頭部損傷及び手首関節骨折とエクリズマブとの因果関係を「関連なし」と治験担当




316 / 344

被験者番号





人種アジア人

国香港





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置


ラム障害(NMOの再発－

右眼視神経炎)

20 年月

日(Day 42)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

52)



と診断された。ECU-NMO-301 試験で治験薬（プラセボ）投与を受け、投与期間 213 日で再発に

より試験を完了した。ECU-NMO-302 試験で 20 年月日にエクリズマブ 900 mg 静注投与を

開始した。


ウイルス性心筋炎（不明／23年前* 年）、痔瘻（不明／2年前* 年）及び亜急性心内膜炎（16年前* 年／16年前*

年）

Day 1 時点での併用薬：アレンドロン酸ナトリウム、バクロフェン、炭酸カルシウム、クロルプロマジン、クロナゼパ

ム、ファモチジン、オクスカルバゼピン、パントプラゾール及びプレドニゾロン


髄膜炎菌ワクチン Nimenrix（20 年月日）、エクリズマブ初回投与の 313 日前

NMOSD（NMO の再発－右眼視神経炎）被験者は、進行性の右眼霧視が発現する 20 年月日（Day 36）まで、両眼ともに正常で



317 / 344

あったと報告した。20 年月日（Day 37）、右眼視力は手動弁まで低下した。治験薬（エク

リズマブ 900 mg 静注 q2w）投与期間中の、20 年月日（Day 42）に NMOSD［NMO の再発

（右眼視神経炎）］が発現し、被験者は入院した。本事象発現時の併用薬は、炭酸カルシウム、ク

ロナゼパム、ファモチジン、アレンドロン酸ナトリウム、バクロフェン、オクスカルバゼピン、

クロルプロマジン及びパントプラゾールであった。入院時、目視検査で直径約 3 mm の瞳孔がみ

られた。左眼は右眼よりも光反射に対して感受性があった。視野欠損は 2、9 及び 12 時の方向に

認められた。その他の神経症状は報告されなかった。入院中の脳及び頸部の磁気共鳴イメージン

グ（MRI）結果では、正常な頭蓋スキャン、頸部椎間板変性及び 5－6 及び 6－7 の頸部椎間板の

わずかな突起がみられ、これらは初回投与日から455日前*に撮影された頸部 MRI（結果不明）よりも改善

していた。被験者はメチルプレドニゾロン及びプレドニゾロンにより漸減治療が実施された。追

加治療として、神経の補助及び循環の改善のためマウス神経成長因子及びシアノコバラミン注を、

視神経乳頭浮腫の軽減のためマンニトール注を投与した。


に対しエクリズマブの処置は変更しなかった。


被験者は Day 64* に自由意思により本試験を中止した。



318 / 344

被験者番号





人種白人

国トルコ




菌血症発現直前の投与日 20 年月日(Day 64)



腸球菌性尿路感染発現直前の投与日 20 年月日(Day 258)

骨壊死発現直前の投与日 20 年月日(Day 281)

腱鞘炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 281)

皮膚炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 393)


血圧上昇発現直前の投与日 20 年月日(Day 617)

視神経炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 715)

大腿骨頸部骨折発現直前の投与日 20 年月日(Day 715)


Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



20 年月

日(Day 15)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

84)


菌血症 (細菌性血液感

染)a

20 年月

日(Day 69)


月日(Day

71)



日(Day 96)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

回復／20 年

月日

(Day 106)

おそらく関連

あり

変更なし


319 / 344

長が必要

となるも

の



日(Day 218)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日

(Day 327)


腸球菌性尿路感染(腸球

菌性尿路感染)

20 年月

日 (Day

260)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

267)

関連あるかも

しれない

変更なし

骨壊死(虚血性骨壊死) 20 年月

日(Day 288)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

327)


腱鞘炎(右股関節腱鞘炎) 20 年月

日(Day 288)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

327)


皮膚炎(足の皮膚炎)a 20 年月

日(Day 396)


月日(Day

421)

関連あるかも

しれない

変更なし



20 年月

日 (Day

621)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

回復したが後

遺症あり／

20 年月

日(Day 663)

関連あるかも

しれない

変更なし


320 / 344

の

血圧上昇(突発性の血圧

上昇)

20 年月

日 (Day

629)

重要な医

学的事象

回復／20 年

月日(Day

629)

関連あるかも

しれない

変更なし

視神経炎(視神経炎) 20 年月

日(Day 772)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが後

遺症あり／

20 年月

日(Day 782)

おそらく関連

あり

該当せず

大腿骨頸部骨折(右大腿

骨頸部骨折)

20 年月

日(Day 774)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

軽快／継続中おそらく関連

なし

該当せず




発により試験を完了した。ECU-NMO-302 試験において 20 年月日にエクリズマブ 900 mg静注投与を開始した。


下肢静止不能症候群（不明／継続中）、高血圧（不明／不明）、心筋梗塞（不明／継続中）、上気

道咳症候群（不明／継続中）、右房拡大（不明／継続中）、帯状疱疹（23年前* 年／23年前* 年）、閉経（13年前*

年／継続中）、うつ病（8年前* 年／継続中）、甲状腺機能低下症（8年前* 年／継続中）、片側失明（8年前*

年／継続中）、抗リン脂質抗体症候群（8年前* 年／継続中）、悪心（1年前* 年／1年後* 年）、痙攣発作（1年前*

年／継続中）、肺塞栓症（8年前* 年／8年前* 年）、尿路感染（6年前* 年／6年前* 年、4年前* 年／4年前* 年）、

慢性閉塞性肺疾患（3年前* 年／継続中）、間質性肺疾患（1年前* 年／継続中）及び肺障害（1年前* 年／

継続中）

Day 1 時点での併用薬： Arnica、シクロホスファミド、デュロキセチン塩酸塩、エスシタロプラム、イバンドロン酸ナ

トリウム、レボチロキシンナトリウム、メチルプレドニゾロン、オクスカルバゼピン、パントプ

ラゾールナトリウムセスキ水和物、プレガバリン、トロスピウム塩化物、ビタミン B 群及びワル

ファリンナトリウム



321 / 344


髄膜炎菌ワクチン Menactra（20 年月日）、エクリズマブの初回投与の 289 日前、13 価肺

炎球菌ワクチン Prevenar（20 年月日）、エクリズマブの初回投与の 8 日前及び髄膜炎菌ワク

チン Menactra（20 年月日）

NMOSD（NMO の再発）治験薬（エクリズマブ 900 mg 静注 qw）投与期間中の 20 年月日（Day 15）、NMOSD（NMO

の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、レ

ボチロキシンナトリウム、ビタミン B 群、ラニチジン塩酸塩、シクロホスファミド、プレガバリ

ン、メチルプレドニゾロン、イバンドロン酸ナトリウム、arnica、ワルファリンナトリウム、デュ

ロキセチン塩酸塩、エスシタロプラム、オクスカルバゼピン及びデスロラタジンであった。同日、

被験者の視力（VA）は 0.9 から 0.2 に低下し、20 年月日（Day 16）、視力低下のため入院

した。被験者はメチルプレドニゾロンで治療を受けた。10 日間のメチルプレドニゾロンでの治療

後も VA が 0.2 であったため、5 サイクルの血漿浄化療法を実施することとなった。20 年月

日（Day 18）、脳の磁気共鳴イメージング（MRI）では、両側の半卵円中心の脳室周囲の白質及

び両側の前葉に高信号がみられ、右上顎洞に粘液停滞嚢胞がみられた。眼窩 MRI では、右視神経

交差及び毛細胆管内の分節に萎縮所見の疑いがみられた。20 年月日（Day 36）、左眼の光干

渉断層撮影法（OCT）では、網膜神経線維厚は平均 52 ミクロンであることが明らかにされた。4つの象限すべてで、網膜神経線維厚は正常範囲外であった（更なる詳細は提供なし）。被験者の

VA は 0.4 であった（日付不明）。13 サイクルの血漿浄化療法後、VA は 0.5 に改善した。20 年

月日（Day 75）、14 サイクルの血漿浄化療法後、VA は 0.7 に改善した。治験担当医師によると、

被験者は、単純血漿交換療法を合計 16 サイクル受けた。 20 年月日（Day 84）、重篤な NMOSD は回復と判定された。最終 VA は 0.7 となり被験

者は退院した。本事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継

続した。


菌血症（細菌性血液感染）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注）投与期間中の 20 年月日（Day 69）、菌血症（細菌

性血液感染）が発現した。本事象発現時の併用薬は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、

レボチロキシンナトリウム、ビタミン B 群、ラニチジン塩酸塩、シクロホスファミド、プレガバ

リン、イバンドロン酸ナトリウム、arnica、ワルファリンナトリウム、デュロキセチン塩酸塩、エ

スシタロプラム、オクスカルバゼピン、トロスピウム塩化物、エノキサパリンナトリウム、メチ

ルプレドニゾロン、Lekovit Ca 及び butamirate citrate であった。非重篤な発熱（体温 37.1ºC）（軽

度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）も発現し、パラセタモールを投与した。

診断及び検査結果を含む更なる詳細は提供されなかった。菌血症に対する治療薬はスルタミシリ

ンであった。

20 年月日（Day 71）、非重篤な菌血症及び発熱は回復と判定された。本事象に対しエクリ

ズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。



322 / 344


治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 96）、尿路感染

（UTI）（尿路感染）が発現した。本事象発現時の併用薬は、パントプラゾールナトリウムセスキ

水和物、レボチロキシンナトリウム、ビタミン B 群、ラニチジン塩酸塩、シクロホスファミド、

プレガバリン、イバンドロン酸ナトリウム、arnica、ワルファリンナトリウム、デュロキセチン塩

酸塩、エスシタロプラム、オクスカルバゼピン、トロスピウム塩化物、メチルプレドニゾロン及

びフロセミドであった。39.5°C の発熱、疲労及び失神が発現し、血圧は 60／40 mmHg であった。

20 年月日（Day 97）、被験者は入院し、神経学的検査では新たな所見及び NMO の再発は示

されなかった。検査結果（日付不明）は反応性蛋白質（CRP）：23 へ上昇、ナトリウム：119 及び、

沈降速度：78 mm/h（単位及び基準範囲不明）を示した。尿検査で中等度の UTI がみられた（日

付不明）。20 年月日（Day 98）、泌尿器系超音波検査は正常であった。本事象に対する治療

薬は、ピペラシリン／タゾバクタム、パラセタモール及び等張溶液であった。

20 年月日（Day 106）、重篤な UTI は回復と判定され、被験者は退院した。本事象に対

しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でのエクリズマブの投与は継続した。

本事象とエクリズマブとの因果関係を「おそらく関連あり」と治験担当医師は判定した。


（NMO の再発）が発現した。本事象発現時の併用薬は、ビタミン B 群、ラニチジン塩酸塩、シ

クロホスファミド、イバンドロン酸ナトリウム、arnica、エスシタロプラム、オクスカルバゼピン、

チオトロピウム臭化物、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物及びモダフィニルであった。

被験者は、霧視及び VA の低下で来院した。眼科の診療で左眼 VA が 0.5 から 0.05 に低下したこと

が明らかになり、同日、入院となった。20 年月日（Day 226）、非重篤な脊椎骨折（重度、

治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）が認められたため、脊柱の MRI 及び 3 次元定

量的コンピュータ断層撮影骨ミネラル濃度測定を実施した。脊柱骨折の治療は、20 年月

日（Day 237）に整形外科用コルセット、20 年月日（Day 250）に整形外科手術を実施した。

追加の治療薬は、疼痛のためのパラセタモールがあった。NMOSD に対する治療薬はメチルプレ

ドニゾロン、NMOSD 関連症状に対する治療薬はデュロキセチン塩酸塩、トロスピウム塩化物及

びプレガバリン、並びに予防としてシクロホスファミドであった。また追加の治療として血漿浄

化療法を実施した。

20 年月日（Day 327）、重篤な NMOSD は回復と判定された。本事象に対しエクリズマ

ブの処置は変更せず、本試験でのエクリズマブの投与は継続した。


腸球菌性尿路感染（腸球菌性尿路感染）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 260）、腸球菌

性 UTI（腸球菌性 UTI）が発現し、被験者は入院した。本事象発現時の併用薬は、ビタミン B 群、

ラニチジン塩酸塩、イバンドロン酸ナトリウム、オクスカルバゼピン、モダフィニル、トロスピ

ウム塩化物、チオトロピウム臭化物、プレガバリン、インスリンアスパルト、レボチロキシンナ


323 / 344

トリウム、peptac、エノキサパリンナトリウム、シクロホスファミド、パントプラゾールナトリウ

ムセスキ水和物、ペチジン塩酸塩、パラセタモール、メチルプレドニゾロン、エスシタロプラム

シュウ酸塩、デュロキセチン塩酸塩及び isolyte であった。20 年月日（Day 261）、検査結

果は、赤血球数：3.76 × 106 /μL（基準範囲：4.10～5.10 × 106 /μL）、カリウム：3.4 mEq/L（基準範

囲：3.5～5.1 mEq/L）、血中尿素窒素（BUN）：7 mg/dL（基準範囲：2～23 mg/dL）、ヘマトクリッ

ト：29.7%（基準範囲：35%～47%）、ヘモグロビン：9.4（単位不明、基準範囲：11.70～15.50）、白血球数：5.47 × 103 /μL（基準範囲：4.40～11.30 × 103/μL）、平均細胞容積（MCV）：79 fL（基準

範囲：80～96 fL）、平均赤血球ヘモグロビン（MCH）：25 pg（基準範囲：28～33 pg）、平均赤血球

ヘモグロビン濃度（MCHC）：31.6 g/dL（基準範囲：33～36 g/dL）、CRP：1.60 mg/dL（基準範囲

0.5 mg/dL 未満）であった。20 年月日（Day 264）、尿培養では、大腸菌及び基質特異性拡

張型 β ラクタマーゼ（ESBL）陽性であり、コロニー数は 100000 cfu/mL であった。尿中アンチバ

イオグラムでは、アミカシン、ゲンタマイシン、ニトロフラントイン、ホスホマイシン、イミペ

ネム、エルタペネム及びメロペネムに感受性が認められた。本事象に対する治療は、ニトロフラ

ントイン、セフロキシムナトリウム、シプロフロキサシン、エルタペネムナトリウム及びアンピ

シリン／スルバクタムであった。また、血漿浄化療法も実施した。

20 年月日（Day 267）、重篤な腸球菌性 UTI は回復と判定された。本事象に対しエクリ

ズマブの処置は変更せず、本試験でのエクリズマブの投与は継続した。


骨壊死（虚血性骨壊死）及び腱鞘炎（右股関節腱鞘炎）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 288）、骨壊死

（虚血性骨壊死）及び腱鞘炎（右股関節腱鞘炎）が発現し、被験者は入院した。本事象発現時の

併用薬は、ビタミン B 群、ラニチジン塩酸塩、イバンドロン酸ナトリウム、オクスカルバゼピン、

モダフィニル、トロスピウム塩化物、チオトロピウム臭化物、プレガバリン、インスリンアスパ

ルト、レボチロキシンナトリウム、peptac、シクロホスファミド、ペチジン塩酸塩、メチルプレド

ニゾロン、エスシタロプラムシュウ酸塩、Lekovit Ca、コレカルシフェロール、パントプラゾール

ナトリウムセスキ水和物、ウルソデオキシコール酸、デュロキセチン塩酸塩及びワルファリンナ

トリウムであった。20 年月日（Day 291）、骨盤 MRIにより右大腿骨頭に虚血性骨壊死（AVN）

の発現が確認された。本事象に対する治療は、脊髄骨折のために継続中のパラセタモールであっ

た。

20 年月日（Day 327）、重篤な骨壊死及び腱鞘炎は回復と判定され、被験者は退院した。

いずれの事象も非重篤事象（中等度、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された）として

継続した。

非重篤な脊髄骨折は同日に回復と判定された。本事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、

本試験でのエクリズマブの投与は継続した。


皮膚炎（足の皮膚炎）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注）投与期間中の 20 年月日（Day 396）、皮膚炎（足

の皮膚炎）が発現した。本事象発現時の併用薬は、ビタミン B 群、ラニチジン塩酸塩、プレガバ


324 / 344

リン、レボチロキシンナトリウム、Lekovit Ca、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、オク

スカルバゼピン、テリパラチド、ニトロフラントイン、エスシタロプラム、ジクロフェナク、マ

グネシウム、メチルプレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル塩酸塩及びワルファリンナト

リウムであった。診断検査を含む更なる詳細は提供されなかった。本事象に対する治療薬は、

travazol、尿素及び nafitine hydrochloride であった。

20 年月日（Day 421）、非重篤な皮膚炎は回復と判定された。本事象に対しエクリズマブ

の処置は変更せず、本試験でのエクリズマブの投与は継続した。



（NMO の再発）が発現し、被験者は入院した。本事象発現時の併用薬は、ビタミン B 群、ラニ

チジン塩酸塩、レボチロキシンナトリウム、Lekovit Ca、パントプラゾールナトリウムセスキ水和

物、オクスカルバゼピン、テリパラチド、ニトロフラントイン、エスシタロプラム、ジクロフェ

ナク、ミコフェノール酸モフェチル塩酸塩、ナフチフィン塩酸塩、フェニラミンマレイン酸塩、

flex-a-min、プレガバリン、キシロメタゾリン塩酸塩及びワルファリンナトリウムであった。被験

者の左眼視力が 0.4 から 0.1 に悪化した（日付不明）。視力はいつ悪化したのか不明であったが、

約 1 ヵ月は悪化していたと考えられた。左眼視力が 0.5 から 0.05 に低下した（日付不明）。光学磁

気網膜造影では、左眼にコントラスト強調及び浮腫の疑いが示された（日付不明）。左眼視力は

0.1 であり、本事象の後遺症であった。本事象に対する治療薬は、メチルプレドニゾロン及びプレ

ドニゾロンであった。

20 年月日（Day 663）、重篤な NMOSD は回復したが後遺症ありと判定された。退院日

は不明。本事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でのエクリズマブの投与は継続し

た。


血圧上昇（突発性の血圧上昇）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 629）、重要な

医学的事象と判定された血圧上昇（突発性の血圧上昇）が発現し、被験者は救急科（ED）を受診

した。本事象発現時の追加の併用薬は、メチルプレドニゾロンであった。ED を受診時、失神が発

現した。血圧は 180／100 mmHg であった。更なる詳細は提供されなかった。本事象に対する治療

薬は、塩化ナトリウム及びカプトプリルであった。

20 年月日（Day 629）、重篤な血圧上昇は回復と判定され、被験者の血圧は正常と報告

された。本事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でのエクリズマブの投与は継続し

た。


視神経炎（視神経炎）及び大腿骨頸部骨折（右大腿骨頸部骨折）

20 年月日（Day 772）、被験者は左眼の視神経炎（視神経炎）のため入院した。本事象発

現時の併用薬は、ビタミン B 群、ラニチジン塩酸塩、レボチロキシンナトリウム、Lekovit Ca、パ


325 / 344

ントプラゾールナトリウムセスキ水和物、オクスカルバゼピン、テリパラチド、ニトロフラント

イン、エスシタロプラム、ジクロフェナク、ミコフェノール酸モフェチル塩酸塩、ナフチフィン

塩酸塩、フェニラミンマレイン酸塩、flex-a-min、キシロメタゾリン塩酸塩及びナプロキセンであ

った。被験者は左眼視力喪失のため ED を受診した。同日の検査結果は赤血球（RBC）：3.9 × 106 /μL（基準範囲：4.04～5.48 × 106 /μL）及びヘモグロビン：10.5 g/dL（基準範囲：12.2～16.2 g/dL）で

あった。脳 MRI、拡散強調脳 MRI、血液検査及び頭部 CT を実施した（結果不明）。本事象に対す

る治療薬は、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム及び不

明なステロイドであった。また、NMO 関連症状に対する追加の治療としてプレガバリンを投与し

た。

20 年月日（Day 774）、被験者は入院中に転倒し、大腿骨頸部を骨折した（右大腿骨頸部

骨折）。本事象発現時の追加の併用薬は、プレガバリン、ステロイド（不明）、ワルファリンナト

リウム、エスシタロプラムシュウ酸塩、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、レ

ボグルタミド及びレボチロキシンナトリウムであった。同日の検査結果は RBC：3.82 × 106 /μL 及

びヘモグロビン：9.53 g/dL であった。右大腿骨の転子部及び近位骨幹部の骨折が認められた。大

腿骨頭部が真球度を失ったことが虚血性骨壊死の後遺症へとつながり、退行性肋軟骨下嚢胞が大

腿骨及び寛骨臼の両方に発現した。骨折はステージ 3 の虚血性骨壊死の後遺症を示した。左股関

節、仙腸関節及び恥骨結合関節は見かけ上、正常であった。20 年月日（Day 778）、プロテ

ーゼ移植を実施し、合併症の発現はなかった。

20 年月日（Day 782）、重篤な視神経炎は回復したが後遺症あり（詳細不明）と判定され

た。20 年月日（Day 820）、被験者は退院した。重篤な大腿骨頸部骨折はデータカットオフ（20 年月日）時点で継続中と判定された。

エクリズマブの最終投与は Day 715* であったため、本事象に対するエクリズマブの処置

は該当しなかった。

治験担当医師は視神経炎とエクリズマブとの因果関係を「おそらく関連あり」と判定し、大腿

骨頸部骨折は「おそらく関連なし」と判定した。

被験者は、データカットオフ（20 年月日）時点において本試験の安全性追跡調査期間

を継続中であった。



326 / 344

被験者番号





人種アジア人


国日本





Day)

重篤性の

基準

事象の転帰／

回復日 (Study

Day)

治験担当医師

の判定による

因果関係

治験薬の処

置



20 年月

日(Day 428)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／20 年

月日(Day

455)



と診断された。ECU-NMO-301 試験において治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）の投与を

受け、投与期間 99 日で再発により試験を完了した。20 年月日に ECU-NMO-302 試験にお

いてエクリズマブ 1200 mg 静注投与を開始した。


ざ瘡（不明／継続中）、食物アレルギー［甲殻類及び青魚（不明／継続中）］、便秘（不明／継続

中）、頭痛（不明／継続中）、背部痛（不明／継続中）、シューグレン症候群（18年前* 年／継続中）、

貧血（7年前* 年／継続中）、帯状疱疹（5年前* 年／5年前* 年）、不眠症（1年前* 年／継続中）、外陰部膣カ

ンジタ症（13年前* 年／同年* 年）、無菌性髄膜炎（10年前* 年／10年前* 年）、靱帯障害（9年前* 年／継続中）、

良性乳房腫瘍（8年前* 年／1年前* 年）、乳房腫瘍切除（8年前* 年／8年前* 年）、認知障害（5年前* 年／継続

中）、子宮平滑筋腫（1年前* 年／継続中）及び痔核（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アルファカルシドール、ブロチゾラム、ジクアホソル、エスタゾラム、フェソテロジンフマル

酸塩、グリセロール、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾン、イブプロフェンピコノール、

ロキソプロフェンナトリウム二水和物、酸化マグネシウム、プレドニゾロン、ラベプラゾールナ



327 / 344

トリウム、リセドロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム（ニューモシス

チス及び髄膜炎菌感染の予防）、タクロリムス一水和物及び他に特定されないビタミン


髄膜炎菌ワクチン Mencevax ACWY（20 年月日）、エクリズマブ初回投与の 126 日前及

び血清型 B 群髄膜炎菌ワクチン Bexsero（20 年月日及び 20 年月日）並びに髄膜炎

菌ワクチン Menactra（20 年月日）

NMOSD（NMO の再発）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 428）、被験者は

左下肢の脱力感を特徴とする NMOSD（NMO の再発）のため入院し、一時的な歩行困難を起こし

ていた。本事象発現時の併用薬は、グリセロール、ヒアルロン酸ナトリウム、イブプロフェンピ

コノール、タクロリムス一水和物、エスタゾラム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム（ニ

ューモシスチス及び髄膜炎菌感染の予防）、ヒドロコルチゾン、アルファカルシドール、ラベプラ

ゾールナトリウム、ブロチゾラム、リセドロン酸ナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム二水

和物、フェソテロジンフマル酸塩、ジクアホソル、プレドニゾロン及びチザニジン塩酸塩であっ

た。20 年月日（Day 434）、頚髄及び胸髄の磁気共鳴イメージング（MRI）スキャンでは、

初回投与日から42日前*の MRI の所見（結果不明）と比べて NMOSD 関連の MRI の所見に顕著な変化は

みられなかった。結果でも、T2 遷延領域が背側正中の C4-6 及び腹部側の T3-4 レベルにわずかに

残っており、最後のスキャン結果から変化はなく、T2 遷延領域は隣接する T10 レベルと同じレベ

ルより下方から脊髄に散在して認められた。新たな異常徴候や増強はみられなかった。子宮筋腫

に顕著な変化はみられなかった。下肢の脱力感は改善し、予定どおりエクリズマブが注入された。

同日、被験者は症状の改善をもって退院した。本事象に対する治療薬はメチルプレドニゾロンコ

ハク酸エステルナトリウムであった。

20 年月日（Day 455）、重篤な NMOSD は回復と判定された。本事象に対しエクリズマ

ブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。





328 / 344

被験者番号





人種白人

国チェコ



視神経炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 228)

緑内障発現直前の投与日 20 年月日(Day 228)

ブドウ球菌性菌血症発現直前の投与日 20 年月日(Day 228)


(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置

視神経炎(両側視神経炎

の増悪)

20 年月

日 (Day

259)

永続的又

は顕著な

障害／機

能不全に

陥るもの

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

未回復／継

続中


れない

該当せず

緑内障(緑内障) 20 年月

日 (Day

267)

永続的又

は顕著な

障害／機

能不全に

陥るもの

未回復／継

続中


し

該当せず

ブドウ球菌性菌血症(黄

色ブドウ球菌性菌血症)

20 年月

日 (Day

270)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／

20 年月

日 (Day

279)


し

該当せず


329 / 344



投与期間 57 日で再発により試験を完了した。ECU-NMO-302 試験において 20 年月日にエ

クリズマブ 1200 mg の静注投与を開始した。


高血圧（不明／継続中）、末梢静脈疾患（不明／継続中）、消化不良（不明／継続中）、陰部ヘル

ペス（不明／不明）、閉経（不明／継続中）、睡眠障害（不明／継続中）、椎間板変性症（11年前* 年

／継続中）、関節リウマチ（8年前* 年／継続中）、子宮頚部円錐切除（2年前* 年／2年前* 年）、肝毒性（2年前*

年／不明）及び表在性血栓性静脈炎（2年前* 年／2年前* 年）

Day 1 時点での併用薬：アムロジピンベシル酸塩、アザチオプリン、バクロフェン、コレカルシフェロール、メチルプ

レドニゾロン、ニメスリド、オメプラゾール、オキシコドン塩酸塩、perindopril arginine、塩化カ

リウム、トラゾドン塩酸塩及びゾルピデム


髄膜炎菌ワクチン Nimenrix（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 69 日前

視神経炎（両側視神経炎の増悪）

20 年月日（Day 133）、被験者に、視神経炎及び脊髄炎を随伴症状とする再発症状（特定

なし）が発現した（更なる詳細情報は不明）。NMO の再発に対する治療として、メチルプレドニ

ゾロンコハク酸エステルナトリウム 1000 mg QD 静注を 20 年月日（Day 134）から 20年月日（Day 136）に、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム 250 mg 単回静注

を 20 年月日（Day 147）に、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム 1000 mg QD 静注を 20 年月日（Day 149）から 20 年月日（Day 150）に投与した。追加療法

として、免疫グロブリンを 20 年月日（Day 182）から 20 年月日（Day 186）まで

投与した。また、再発予防としてアザチオプリンの追加投与を行った。再発関連症状に対し、20年月日（Day 218）から 20 年月日（Day 226）まで単純血漿交換療法を施行した。20年月日（Day 226）、非重篤な視神経炎が発現した（中等度、治験薬との因果関係は「関連あ

るかもしれない」と判定された）。単純血漿交換療法施行後、一日中、かすみ目を伴った視力の悪

化がみられた。不全対麻痺、眼痛及び視力（VA）は初回投与日から8ヵ月後*までに改善した。不特定日に、

スネレン視力表で VA は右眼 3 列（ベースラインの 5 列から 2 列悪化）及び左眼 7 列（ベースラ

インの 8 列から 1 列悪化）であった。Expanded Disability Status Scale（EDSS）の結果、スネレン

分数視力を少数で表した VA は、右眼及び左眼でそれぞれ 0.33 M 及び 0.5 M であった。被験者が

眼科を受診した結果、他の病理所見を伴わない両側視神経炎であった（眼圧は 9 及び 12 mmHg で

あった）。追加の治療として、リツキシマブ及びメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウ

ムの投与を行った。20 年月日（Day 228）、エクリズマブ最終投与を受け、同日アザチオプ

リンの投与を中止した。

安全性追跡調査期間中の 20 年月日（Day 259）、被験者に視神経炎（両側視神経炎の増



330 / 344

悪）が発現した。本事象は「永続的又は顕著な障害／機能不全に陥るもの」であり、進行性の両

眼視力消失を特徴としていた。本事象発現時の併用薬は、アムロジピンベシル酸塩、ニメスリド、

トラゾドン塩酸塩、オメプラゾール、perindopril arginine、コレカルシフェロール、バクロフェン、

アシクロビル、ガバペンチン、塩化カリウム、エノキサパリンナトリウム、ゾルピデム、パラセ

タモール、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、リツキシマブ及びセチリジン塩

酸塩であった。光干渉断層撮影法（OCT）では、左眼網膜神経線維層の進行性の減少及び右眼広

範囲の周囲黄斑浮腫（神経網膜剥離による）がみられた。不連続な神経網膜剥離は前回［20 年

月日（Day 210）］実施の OCT で既にみられていた。同日、眼底検査にて右眼神経網膜剥離が

確定した（初回投与日から7ヵ月後*発現、非重篤、中等度、治験薬との因果関係は「おそらく関連なし」と判

定された）。

20 年月日（Day 261）、被験者は予定していた視神経炎の白血球アフェレーシスのために

入院した。入院時の神経学的検査の結果、視野計で視野右側に制限を伴った視力減退があり、求

心性瞳孔反射異常が疑われた。また、左側上肢優位の苦痛を伴った軽度の痙性四肢不全麻痺及び

四肢感覚鈍麻があった。また、L5‐S1 における右側運動及び感覚性根性麻痺症候群もみられた。

20 年月日（Day 276）、両側視神経炎悪化に対する治療を目的として、2 回目の白血球アフ

ェレーシスを施行した。追加の治療薬として、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウ

ムを投与した。

20 年月日（Day 294）、治験担当医師の再発判断によりエクリズマブは投与中止となった。

重篤な視神経炎及び非重篤な神経網膜剥離は試験完了時点で継続中であった。20 年月

日（Day 294）に再発により投与中止となったため、本事象に対するエクリズマブの処置は該当し

なかった。


緑内障（緑内障）

20 年月日（Day 267）、被験者に、緑内障（緑内障）が発現した。本事象は「永続的又

は顕著な障害／機能不全に陥るもの」であった。本事象発現時の併用薬は、アムロジピンベシル

酸塩、ニメスリド、トラゾドン塩酸塩、コレカルシフェロール、バクロフェン、アシクロビル、

ガバペンチン、塩化カリウム、ゾルピデム、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、magnosolv、nadroparin calcium 及びメトプロロールコハク酸塩であった。被験者は約 14 日間続く視力悪化を訴

え、右眼にみられていた raster（原文まま）は中心へ移動し、左眼は初回投与日から7ヵ月後*から更にかすん

でいるようであった。また、初回投与日から4ヵ月後*より眼後部に圧力を感じていた。本事象発現同日の眼科

検査では、右眼視力 0.24、眼圧 50 mmHg、左眼視力 0.1、眼圧 49 mmHg であった。色感覚は正常

であった。右眼底検査の結果、硝子体は著明に線維様であり、視神経乳頭は両下端が不鮮明で陥

凹乳頭径（C／D）比 0.3、視神経乳頭陥凹は側頭上端に達していた。黄斑は中心小窩反射なく、

網膜は年相応の血管がありむしろ稀薄であった。左眼眼底検査の結果、硝子体は著明に線維様で

あり、視神経乳頭はより青白く C／D 比 0.8、黄斑は中心小窩反射なく、網膜は年相応の血管があ

りむしろ稀薄であった。右眼の視野（視野測定）は、中央部の視野を維持しているものの、最大

約 5°であった。左眼の視野は、中央部は維持されているものの、鼻側半分の視野に不完全な欠損

が見られ、欠損は側頭上部に達していた。検査の結果、両眼の続発性ステロイド緑内障が疑われ、

嚢胞性黄斑浮腫による右眼神経網膜域の漿液除去が必要と判断された。両眼の有害事象は副腎皮



331 / 344

質ステロイド療法の合併症が疑われた。本事象に対する治療薬は、ブリモニジン酒石酸塩／チモ

ロールマレイン酸塩、ネパフェナク、ドルゾラミド塩酸塩／チモロールマレイン酸塩及びラタノ

プロストであった。20 年月日（Day 268）、両側視神経炎に対し、更に白血球アフェレー

シスを施行した。20 年月日（Day 269）、中心静脈カテーテルの抜去を実施した。入院中

に何度か実施した OCT により、視神経悪化の亢進及び両側視神経炎の発症がみられた。20 年

月日（Day 270）、上昇していた眼圧（IOP）は、右眼は 50 mmHg から 21.8 mmHg に、左眼

は 49 mmHg から 20.2 mmHg にそれぞれ低下した（基準値 10～20 mmHg）。20 年月日（Day272）、脳（頚椎）の磁気共鳴イメージングで、脳梁領域及び左側頭部に明らかな病変、不特定の

微細な病変及び両側視神経の腫脹がみられた。両側視神経に持続性の症状がみられた。このため、

免疫グロブリン静注を行った。20 年月日（Day 274）、左右眼圧はそれぞれ 26 mmHg 及

び 16 mmHg であった。最後の OCT 所見では、症状は安定していた。視覚機能の悪化は、3 件の

病理学的事象（視神経炎、緑内障及び網膜症に併発した網膜剥離）の合併が原因であった。

重篤な緑内障は、試験完了時点で継続中であった。20 年月日（Day 294）に再発により

投与中止となったため、本事象に対するエクリズマブの処置は該当しなかった。


ブドウ球菌性菌血症（黄色ブドウ球菌性菌血症）

20 年月日（Day 270）、被験者に、ブドウ球菌性菌血症（黄色ブドウ球菌性菌血症）が

発現した。本事象発現時点での併用薬は、アムロジピンベシル酸塩、ニメスリド、トラゾドン塩

酸塩、コレカルシフェロール、バクロフェン、アシクロビル、ガバペンチン、塩化カリウム、ゾ

ルピデム、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、magnosolv、メトプロロールコハク酸塩、

ネパフェナク、メチルプレドニゾロン及び escin であった。白血球アフェレーシスの挿管後から発

熱及び悪寒がみられていた。その後、カテーテルは黄色ブドウ球菌に汚染されていたことが明ら

かとなり、菌血症が発現した。本事象に対する治療薬として、バンコマイシン及びオキサシリン

ナトリウムを投与した。

20 年月日（Day 279）、重篤なブドウ球菌性菌血症は回復と判定され、20 年月

日（Day 290）、被験者は退院となった。20 年月日（Day 294）に再発により投与中止とな

ったため、本事象に対するエクリズマブの処置は該当しなかった。


被験者は治験担当医師の再発判断により Day 294* に本試験を中止した。



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被験者番号





人種白人

国クロアチア





(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置


日 (Day

42)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／

20 年月

日(Day 59)


れない

変更なし



発により試験を完了した。ECU-NMO-302 試験において 20 年月日にエクリズマブ 900 mgの静注投与を開始した。


白血球減少症（18年前* 年／18年前* 年）、血小板減少症（18年前* 年／18年前* 年）、肝病変（3年前* 年／1年前*

年）及び尿路感染（2年前* 年／2年前* 年）

Day 1 時点での併用薬：アザチオプリン、炭酸カルシウム、コレカルシフェロール､デュロキセチン、レボノルゲストレ

ル、メチルプレドニゾロン、パントプラゾール及びウルソデオキシコール酸


髄膜炎菌ワクチン Mencevax（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 217 日前

肺炎（肺炎）

20 年月日（Day 34）、非重篤な上咽頭炎が発現し（軽度、治験薬との因果関係は「関連



333 / 344

なし」と判定された）、加療なく 20 年月日（Day 38）に回復した。治験薬（エクリズマブ

1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 42）、肺炎（肺炎）が発現した。本事象

発現時の併用薬は、デュロキセチン、炭酸カルシウム、コレカルシフェロール、ウルソデオキシ

コール酸、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、パントプラゾール及びレボノルゲストレル

であった。20 年月日（Day 50）、発熱があり（体温不明）、伝染病外来患者科に入院となっ

た。更なる詳細情報は不明である。本事象に対する治療薬は、butamirate citrate、azithromycindihydrate、オセルタミビル及びセフトリアキソンであった。

20 年月日（Day 59）、重篤な肺炎は回復と判定された。本事象に対しエクリズマブの処

置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。




334 / 344

被験者番号





人種白人

国クロアチア



肺塞栓症発現直前の投与日 20 年月日(Day 8)

四肢静脈血栓症発現直前の投与日 20 年月日(Day 8)

大腸菌性腎盂腎炎発現直前の投与日 20 年月日(Day 29)


(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置

肺塞栓症(肺塞栓症) 20 年月

日 (Day

11)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが

後遺症あり

／20 年

月日(Day

19)


し

投与中断

四肢静脈血栓症(右大腿

静脈血栓症)

20 年月

日 (Day

11)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復したが

後遺症あり

／20 年

月日(Day

19)


し

投与中断

大腸菌性腎盂腎炎

(Escherichia coli による急

性腎盂腎炎)

20 年月

日(Day 31)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 36)


れない

変更なし




335 / 344

投与期間 113 日で再発により試験を完了した。ECU-NMO-302 試験において 20 年月日に

エクリズマブ 1200 mg の静注投与を開始した。


椎間板突出［腰椎椎間板ヘルニア（L4‐L5）及び椎間板突出再発（L5‐S1）19年前* 年／19年前* 年］、

強皮症（18年前* 年／継続中）、頭痛（9年前* 年／継続中）、筋断裂（9年前* 年／継続中）、自己免疫性甲

状腺炎（4年前* 年／継続中）、皮膚炎（3年前* 年／継続中）、根尖肉芽腫（3年前* 年／3年前* 年）、肺炎（3年前*

年／3年前* 年）、尿路感染（3年前* 年に複数回／3年前* 年、2年前* 年に 1 回／2年前* 年、同年* 年に 2 回／

同年* 年）、不安（3年前* 年／継続中）、閉経（2年前* 年／継続中）及びクッシング様症状（同年* 年／

継続中）

Day 1 時点での併用薬：アセチルサリチル酸、アザチオプリン、カルシウム、コレカルシフェロール、ダリフェナシン、

ジアゼパム、デュロキセチン、ハロペリドール、イブプロフェン、レボチロキシンナトリウム、

ロラゼパム、メチルプレドニゾロン、パントプラゾール、プレガバリン及びチザニジン


髄膜炎菌ワクチン Nimenrix（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 156 日前

肺塞栓症（肺塞栓症）及び四肢静脈血栓症（右大腿静脈血栓症）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 11）、肺塞栓

症（肺塞栓症）及び四肢静脈血栓症（右大腿静脈血栓症）が発現した。本事象発現時点における

追加の併用薬は報告されていない。入院時、右下肢の腫脹及び息切れがみられた。救急科での検

査の結果、D ダイマーの上昇がみられた（数値及び基準値不明）。超音波検査により右大腿静脈血

栓がみられ、両肺のコンピュータ断層撮影血管造影法により肺塞栓症がみられた。この結果、被

験者は集中治療室へ入院することとなった。本事象に対する治療薬として、エノキサパリンナト

リウム及びダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩が投与された。

20 年月日（Day 19）、重篤な肺塞栓症及び四肢静脈血栓症は、回復したが後遺症（特定

されず）ありと判定され、被験者は同日に退院となった。本事象のためエクリズマブの投与を中

断したが、20 年月日（Day 22）に投与を再開した。本試験でエクリズマブの投与は継続

した。


大腸菌性腎盂腎炎（Escherichia coli による急性腎盂腎炎）治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 31）、大腸菌性

腎盂腎炎（Escherichia coli による急性腎盂腎炎）が発現した。本事象発現時の追加の併用薬は、

ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩であった。入院時、発熱はなかったが、ほとん

ど動けない状態であった。肺部の聴診により、基底部呼吸音の減弱が認められた。静脈瘤によっ

て右下肢径は左下肢径よりも肥大していた。不特定日、被験者の体温は 39.6°C であり、息苦しさ

と息切れを伴っていた。また、咳嗽、鼻汁、腰背部痛及び両側性腰痛がみられた。胸痛及び嘔吐



336 / 344

はなかったが、軽度軟便がみられた。20 年月日（Day 32）、胸部 X 線により、左下肺領域

に胸部癒着及び換気障害を併発していることが明らかになった。心陰影は拡大していなかった。

尿細菌培養において Escherichia coli 陽性であり、これはアモキシシリン、アモキシシリン／クラ

ブラン酸、セフロキシム、セフィキシム、エルタペネム、シプロフロキサシン、ノルフロキサシ

ン、ゲンタマイシン、ニトロフラントイン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ホスホ

マイシン及びニトロキソリン感受性であった。直腸及び鼻咽頭綿検査では、多耐性微生物及びイ

ンフルエンザウイルスはそれぞれ陰性であった。関連のある臨床検査結果は、白血球（WBC）11.1、好中球 81%、リンパ球 9%、尿 WBC 3+、赤血球（RBC）4+であった。また、尿沈渣で多量の WBC及び 8～10 の RBC がみられた（単位及び基準値不明）。20 年月日（Day 35）、関連のある臨

床検査結果は、WBC 10.1、好中球 73.5%、尿 RBC 3+であり、尿沈渣 WBC 5～6 及び RBC 8～10であった。尿培養で酵母の出芽型分生子は陽性であった（104）。大腸菌性腎盂腎炎の治療として

セフロキシムを、インフルエンザ予防としてオセルタミビルリン酸塩をそれぞれ投与した。

20 年月日（Day 36）、重篤な大腸菌性腎盂腎炎は回復と判定された。発熱はなく、炎症

性検査値は低値、無菌尿であり、全身状態も改善が見られたため、被験者は同日退院となった。

本事象に対しエクリズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。




337 / 344

被験者番号





人種アジア人

国タイ



注入に伴う反応発現直前の投与日 20 年月日(Day 7)


(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置

注入に伴う反応(注入後

の頭皮における疼痛及び

灼熱痛)a

20 年月

日(Day 7)


年月日

(Day 8)


れない

変更なし

a 事象の重症度は軽度


と診断された。ECU-NMO-301 試験において治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）の投与を

受け、投与期間 156 日で再発により試験を完了した。ECU-NMO-302 試験において 20 年月

日にエクリズマブ 1200 mg の静注投与を開始した。


乳房痛（不明／継続中）及び不眠症（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アミトリプチリン塩酸塩、バクロフェン、炭酸カルシウム、ガバペンチン、フマル酸第一鉄／

葉酸／ミネラル、ミコフェノール酸モフェチル、オメプラゾール、プレドニゾロン、トラマドー

ル及びビタミン B 群


髄膜炎菌ワクチン Menectra（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 197 日前及び髄膜炎菌

ワクチン Menectra（20 年月日）

注入に伴う反応（注入後の頭皮における疼痛及び灼熱痛）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 7）、注入に伴

う反応（注入後の頭皮における疼痛及び灼熱痛）が発現した。本事象発現時の併用薬は、ビタミ

ン B 群、プレドニゾロン、アミトリプチリン塩酸塩、炭酸カルシウム、フマル酸第一鉄／葉酸／



338 / 344

ミネラル、バクロフェン、ガバペンチン、オメプラゾール及びトラマドールであった。身体所見

を含む更なる詳細情報は不明である。本事象に対して治療は実施されなかった。

20 年月日（Day 8）、非重篤な注入に伴う反応は回復と判定された。本事象に対しエク

リズマブの処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。




339 / 344

被験者番号





人種白人

国米国



尿路感染(1 回目)発現直前の投与日 20 年月日(Day 69)

尿路感染(2 回目)発現直前の投与日 20 年月日(Day 83)

カタトニー発現直前の投与日 20 年月日(Day 97)

譫妄発現直前の投与日 20 年月日(Day 97)


(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置


日 (Day

72)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 85)



日 (Day

90)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

回復／ 20

年月日

(Day 104)


カタトニー(カタトニー) 20 年月

日 (Day

105)

治療のた

めの入院

又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の

軽快／継続

中


譫妄(譫妄) 20 年月

日

治療のた

めの入院

未回復／継

続中



340 / 344

(Day 105) 又は入院

期間の延

長が必要

となるも

の





うつ病（9年前* 年／継続中）、甲状腺機能低下症（9年前* 年／継続中）、片頭痛（9年前* 年／継続中）、

双極性障害（不明／継続中）、斜頚（不明／継続中）、湿疹（不明／不明）、片耳難聴（不明／不明）、

閉経後（不明／継続中）、片眼失明（不明／継続中）、外科的脊椎固定（不明／不明）、便秘（不明

／継続中）、薬物過敏症（不明／継続中）、子宮摘出（不明／不明）、角膜切削形成術（不明／不明）、

側弯症（不明／継続中）、扁桃摘出（不明／不明）、女性不妊手術（不明／不明）、胃食道逆流性疾

患（15年前* 年／継続中）、脊柱後弯症（4年前* 年／継続中）及び足底筋膜炎（1年前* 年／継続中）

Day 1 時点での併用薬：アモキシシリン、バクロフェン、ベタネコール塩化物、ビザコジル、ブプロピオン、炭酸カル

シウム、シアノコバラミン、エノキサパリン、フェンタニル、鉄、ラクツロース、ランソプラゾ

ール、レボチロキシン、マクロゴール、水酸化マグネシウム、ミラベグロン、ミルタザピン、ミ

コフェノール酸モフェチル、オキシコドン、パラセタモール、プレガバリン、センノシド A+B、スマトリプタン、タムスロシン塩酸塩、valproate semisodium 及び他に特定されないビタミン D


髄膜炎菌ワクチン Menveo（20 年月日）、エクリズマブ投与開始 388 日前


20 年月日（Day 62）、被験者に非重篤な尿路感染（UTI）が発現した（軽度、治験薬と

の因果関係は「関連なし」と判定された）。本事象の治療のためにセファレキシンを投与した。20年月日（Day 68）、本事象は回復と判定された。治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 72）、UTI が

発現した。本事象発現時の併用薬は、ブプロピオン、フェンタニル、パラセタモール、valproate semisodium、ランソプラゾール、ミルタザピン、レボチロキシン、スマトリプタン、マクロゴー

ル、オキシコドン、シアノコバラミン、他に特定されないビタミン D、ビサコジル、炭酸カルシ

ウム、バクロフェン、鉄、ミコフェノール酸モフェチル、プレガバリン、水酸化マグネシウム、

ラクツロース、センノシド A+B、ベタネコール塩化物、タムスロシン塩酸塩、ミラベグロン、酸

化マグネシウム、塩化カリウム及びアセチルサリチル酸であった。本事象に対する治療薬として、



341 / 344

スルファメトキサゾール・トリメトプリムを投与した。20 年月日（Day 75）、治療薬を経

口セフォタキシムナトリウムに変更した。20 年月日（Day 76）、被験者の精神状態に変調

がみられ、救急治療室へ搬送された。その後入院となり、UTI 治療のため抗生物質を静注投与し

た。同日中に、被験者に嗜眠及び静穏がみられた。バイタルサインは、体温 37.2°C、血圧 143／87 mmHg、1 分間の心拍数 81 bpm 及び呼吸数 18 回／分であり、酸素飽和度 93%及び酸素流量 21%であった。尿培養で Pseudomonas aeruginosa 及び Citrobacter freundii は 100000 超であった。転帰

日は不明であるが、錯乱及び嗜眠は回復となり、薬物治療及び多剤併用並びに炭酸ガス蓄積と関

連あるかもしれないと判定された。敗血症に関するエビデンスは得られなかった。本事象に対す

る追加治療として、アジスロマイシン、セフトリアキソン静注及びセファレキシンを投与した。

20 年月日（Day 77）、被験者は退院となった。

20 年月日（Day 85）、重篤な UTI は回復と判定された。本事象に対しエクリズマブの

処置は変更せず、本試験でエクリズマブの投与は継続した。



治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 90）、UTI が発現した。本事象発現時に Saccharomyces boulardii 及びフロセミドを追加投与した。被験者は尿意

切迫、排尿困難、排尿時灼熱痛並びに排尿時の痛み及び不快感の増悪により受診した。また、2日前には軽度の上陰部不快感及び血尿もみられていた。被験者は疲労し、脱力しており、経口摂

取量はわずかに減少していた。発熱、悪寒、悪心及び嘔吐はなかった。バイタルサインは、体温

36.7°C、血圧 140／70 mmHg、心拍数 84 bpm 及び呼吸数 18 回／分、酸素飽和度 95%であった。

関連する臨床検査結果は、白血球（WBC）数 5.4、乳酸 1.0、カリウム 4 及び電解質は正常範囲内

（単位及び基準値不明）であった。尿培養の結果、シプロフロキサシン、アンピシリン及びセフ

ァゾリン抵抗性の Pseudomonas aeruginosa は 100000 col/mL を超えていた。20 年月日（Day 91）、被験者は入院となった。尿検査結果は、潜血陰性、白血球エステラーゼ微量、硝酸塩陽性、

WBC 6～10（単位不明）及び細菌陽性（基準値不明）であった。20 年月日（Day 92）、血

液培養の結果、グラム陽性球菌が認められたが汚染による可能性が考えられた。本事象に対する

治療として、バンコマイシン及びピペラシリン・タゾバクタムを投与した。20 年月日（Day 96）、9 日間のピペラシン／タゾバクタム静注投与を行い、被験者は退院となった（更なる詳細情

報は不明）。

20 年月日（Day 104）、重篤な UTI は回復と判定された。本事象に対しエクリズマブの



カタトニー（カタトニー）及び譫妄（譫妄）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 105）、カタト

ニー（カタトニー）及び譫妄（譫妄）が発現した。本事象発現時の併用薬は、ブプロピオン、フ

ェンタニル、ロラゼパム、パラセタモール、valproate semisodium、ランソプラゾール、ミルタザ

ピン、レボチロキシン、スマトリプタン、マクロゴール、オキシコドン、シアノコバラミン、他

に特定されないビタミン D、ビサコジル、炭酸カルシウム、バクロフェン、鉄、ミコフェノール


342 / 344

酸モフェチル、プレガバリン、水酸化マグネシウム、ラクツロース、センノシド A+B、ベタネコ

ール塩化物、タムスロシン塩酸塩、ミラベグロン、酸化マグネシウム、塩化カリウム、アセチル

サリチル酸、Saccharomyces boulardii、ジクロフェナク、メトカルバモール及びオンダンセトロン

であった｡被験者は前日に精神科を受診し、多剤併用を理由にブプロピオン塩酸塩が減量されてい

た。20 年月日（Day 105）、好戦的になり治療に抵抗したため、緊急治療室へ搬送された。

被験者の配偶者によると、被験者はもっと激越で軽躁な状態であった。受診時、被験者の反応性

は低下しており、問診にも非協力的であった。発熱、悪心、嘔吐又は下痢はなく、転倒、損傷又

は自殺恐怖もなかった。診察の際、カタトニーが見られた。断続的ではあるものの両腕を激しく

動かしていたが、両下肢は脱力していた。頚部硬直又は固縮はなく、発言は明瞭で理解できるも

のであったが、言葉足らずなところがあった。被験者は簡単な問いかけには反応することができ

た。感染又は脳卒中の徴候は見られなかった。血液検査及び基本的な代謝パネルは正常であった。

脳のコンピュータ断層撮影でも急性疾患は見当たらなかった。20 チャネル覚醒時脳波図（EEG）

では、治療効果と一致したベータ波の過活動がみられたため、おそらく抗うつ薬と関連があると

考えられた。明らかなてんかん型放電や発作パターンはみられなかった。激越を示す大きな動作、

振戦、瞬きによるアーチファクトがみられた。20 年月日（Day 106）、意識レベルの低下

があり、安定化及び評価のために入院となった。不特定日に頭部の磁気共鳴イメージングを実施

したところ、軽度の皮質萎縮がみられた。20 年月日（Day 108）、右肺下葉肺炎が発現し、

治療のためセフトリアキソンを投与した。20 年月日（Day 113）、理学的検査の結果、体

温 37.4°C、血圧 148／72 mmHg、心拍数 86 bpm 及び呼吸数 16 回／分であった。被験者の状態は

同日を通して増悪した。20 年月日（Day 114）、激越は改善し、錯乱の程度も低下した。

被験者は問いかけに適切に反応し、機動性も増した。同日、被験者は譫妄を伴うカタトニーの退

院時診断を受け、精神科病院へ転院した。20 年月日（Day 148）、被験者は退院となり帰宅

した。本事象に対する治療薬は、ブプロピオン、ロラゼパム、valproate semisodium 及びミルタザ

ピンであった。

重篤なカタトニー及び譫妄は試験完了時点で継続中であった。本事象のためエクリズマブの投

与を中断したが、20 年月日（Day 125）に投与を再開した。本試験でエクリズマブの投与は

継続した。


被験者は医師の判断により、 Day 153* に本試験を中止した。



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被験者番号






国米国





(Study Day)

重篤性の

基準

事象の転帰

／回復日

(Study Day)



関係

治験薬の

処置

蕁麻疹(アレルギー反応

‐蕁麻疹)a

20 年月

日(Day 59)


年月日

(Day 59)


し

変更なし

a 事象の重症度は中等度





ムンプス（不明／不明）、湿疹（24年前* 年／15年前* 年）、季節性アレルギー（12年前* 年／継続中）、喘

息（10年前* 年／継続中）、外科的流産（3年前* 年／3年前* 年）、腰椎穿刺（3年前* 年／3年前* 年）、エプス

タイン・バーウイルス感染（3年前* 年／継続中）、便秘（3年前* 年／継続中）、高血圧（3年前* 年／継

続中）、ビタミン D 欠乏（3年前* 年／継続中）、骨減少症（3年前* 年／継続中）、頻脈（3年前* 年／継続

中）、胸部発疹（3年前* 年／不明）、ステロイドのクッシング様副作用（3年前* 年／継続中）、カンジ

ダ感染（3年前* 年／不明）、胃食道逆流性疾患（2年前* 年／継続中）、貧血（1年前* 年／継続中）、温度

変化不耐症（1年前* 年／継続中）、ヒト乳頭腫ウイルス検査陽性（1年前* 年／継続中）、背部発疹（1年前*

年／不明）、尿意切迫（1年前* 年／継続中）及び四肢痛（1年前* 年／1年前* 年）

Day 1 時点での併用薬：なし


なし



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蕁麻疹（アレルギー反応‐蕁麻疹）

治験薬（エクリズマブ 1200 mg 静注 q2w）投与期間中の 20 年月日（Day 59）、蕁麻疹（ア

レルギー反応‐蕁麻疹）が発現した。本事象発現時の併用薬は不明。身体所見を含む更なる詳細

な情報は不明である。本事象に対して治療は実施されなかった。

20 年月日（Day 59）、非重篤な蕁麻疹は回復と判定された。本事象に対しエクリズマブの




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TABLE OF CONTENTS...（aHUS）及び全身型重症筋無力症（gMG）の治療薬としてそれぞれ 2007 年、2011 年及び 2017 年に初めて承認され、ソリリス