EPIDEMIOLOGIE GENERALE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER

Expertise Collective Inserm, 2007

• Il n’y a pas d’étude permettant de donner des chiffres de prévalence et d’incidence spécifiques de la maladie d’Alzheimer en France.

• On ne dispose pas de registre permettant un recensement exhaustif et pérenne des cas et la maladie est souvent ignorée même à des stades sévères.

• La source principale de données françaises porte sur la prévalence des démences comprenant la maladie d’Alzheimer qui représente selon les estimations, 70 % des cas.

Les études épidémiologiques

Etudes descriptives

• Etudes transversales :

– description d’un état de santé à un moment donné

>données de prévalence

• Etudes longitudinales:

– observation d’une population sur une période

> données d’incidence ou de mortalité

Etudes étiologiques

• Facteurs de risque étudiés avant ou après l’apparition de la maladie– Etudes de cohorte ou longitudinale ou prospective

• permet au mieux de mesurer les facteurs de risque avant l ’apparition d ’une démence

• Longues et coûteuses pour les démences (Paquid)

– Etudes rétrospectives cas-témoins: les facteurs d’exposition sont renseignés chez les sujets malades et témoins

• Fiabilité de l’interrogatoire (?) chez les déments , nécessité d ’un tiers

• De nombreuses études de ce type ont été publiées

Problèmes spécifiques

• Les différentes formes de démences chez le sujet âgé :– démences dégénératives: dont la Maladie d’Alzheimer– démences vasculaires– démences mixtes– Autres formes rares de démence

• Problèmes de définition et de diagnostic– Évolution nosologique : DS, DSTA, MA– Évolution des critères : DSM III, III-R, IV, ICD 10, NINCDS-ADRDA, ..– Diagnostic de probabilité– erreur diagnostic : #10 à 20%– Diagnostic certain : autopsie

• L ’épidémiologie des démences non Alzheimer est encore très limitée– Démembrement clinique et anatomo-pathologique (MCL, DFT, ….)

Les études épidémiologiques

• Effectifs peu importants des âges très élevés

• Part des sujets résidant en institution / enquêtes en population générale

• Taux de refus et de décès peut être plus important et constituer un biais

• Bas niveau d’éducation des populations les plus âgées (femmes)

PAQUID

� 3777 sujets de 65 ans et + en 1988-89 : échantillon représentatif

� Diagnostic actif de la démence

Déclin cognitif et retentissement

(entretientests

critères DSM III-R)

Confirmation du diagnosticEtiologie

1988-89 1998-99 2002-03

Inclusion suivi 10 ans suivi 15 ans

Diagnostic de personnes pour lesquelles le diagnostic

n'est pas encore porté

Ramaroson et al. 2003, De Ronchi et al.2005Ramaroson et al. 2003, De Ronchi et al.2005

Nombre de démences en 2004- Estimations France

Age Hommes Femmes Total

65 – 69 9 149 16 561 25 710

70 – 74 19 711 44 816 64 527

75 – 79 65 798 71 349 137 147

80 - 84 71 217 164 112 235 329

85 - 89 40 491 121 165 161 656

90 et plus 31 847 200 452 232 299

Total 75 + 209 353 557 078 766 431

Total 65 + 238 213 618 455 856 668

Prévalence

8.7% chez les 65 ans et +

17.8% chez les 75 ans et +

Prévalence

8.7% chez les 65 ans et +

17.8% chez les 75 ans et +

Prévalence et incidence : principaux chiffres

• Prévalence : 860 000 cas

• 45% des cas surviennent après 85 ans

• Incidence : 225 000 cas

• Différents stades de sévérité de démence– 43% à un stade au moins « modérément » sévère (MMS<=15)

– 330 000 cas de démence sévère et 150 000 nouveaux cas par an

Résultats et questionnements

• Prévalence et incidence des états démentiels croissent de façon linéaire avec l'âge

• L’évolution en fonction de l’âge semble établi jusqu’à un âge variant entre 85 et 90 ans selon les études.

• La confirmation de cette tendance aux âges les plus élevés reste sujet à discussion.– questionnement conceptuel sur la démence

• un phénomène lié à l’âge (age-related des auteurs anglo-saxons)

• ou conséquence normale du vieillissement

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

NOMBRE

65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+

AGE

PREVISION DU NOMBRE DE MALADIE D'ALZHEIMER PAR AGE

EN 2004

EN 2020

EN 2040

Prévision du nombre de malades en 2020 et 2040

Facteurs de risque

Facteurs de risque

• La recherche de facteurs de risque modifiables est un des enjeux majeurs de la recherche épidémiologique étiologique dans la maladie d’Alzheimer.

• Actuellement dominée par des travaux sur les facteurs de risque vasculaires – avec une montée en puissance des études sur la nutrition, une bonne part

de ces facteurs pouvant se rattacher à des modes de vie.

– Toutefois, d’autres voies méritent d’être explorées, comme

• la place des antécédents médicaux

• ou les expositions à certains facteurs environnementaux.

Facteurs de risque

• Age:

– Facteur principal– Incidence doublant pratiquement par tranche

d’âge de 5 ans après 65 ans• Sexe:

– Femmes ont un risque plus élevé– Particulièrement après 80 ans– Expliqué par

• différences biologiques et hormonales? • Ou différences socio - culturelles?• Ou différentiel d’espérance de vie?

Facteurs de risque

• Facteurs génétiques– Présence de l’allèle e4 du gène codant pour l’apoE

• Risque chez le caucasien– 3.2 pour e3/e4

– 14.9 pour e4/e4

– 0.6 pour e2/e2

• Les antécédents familiaux– Études transversales

– RR estimé entre 2 et 4/ pas d’ATCD familiaux

Lifecourse

• La maladie d’Alzheimer est une maladie du sujet âgé

• mais on commence à s’intéresser de plus en plus, globalement à la vie entière du sujet, en particulier la période « midlife », vers 40-50 ans (Fratiglioni et coll., 2004).

Facteurs de risque

Facteurs de protection

0 20 60 75

EnfanceAdolescence

Vie adulte« middle age »

Transition?

Naissance

85

Vieillissement

Mode de vie

Facteurs vasculaires et pathologies vasculaires

Mode de vieAlimentationActivités physiques & mentales Traitements

Sexe Féminin

Susceptibilitégénétique

F socio-éco

éducation bas

Haut niveau d’éducation

Mode de vie

Exposition professionnelles

Morbidité: HTA, CT, diabète

Mode de vieActivités physiques,mentales et socialesTraitements

Alcool

• Effet plutôt protecteur d’une consommation modérée d’alcool, et pas spécifiquement de vin, dans le risque de maladie d’Alzheimer (Letenneur et coll., 2004).

• Explications avancées,– un mode de vie protecteur des consommateurs modérés, – une diminution du risque cardiovasculaire, – action directe de l’alcool sur le métabolisme de l’acétylcholine – plus spécifiquement pour le vin, à un rôle protecteur des composés

flavonoïdes (Savaskan et coll., 2003).

– hasard statistique

Exercice physique

• Association inverse entre la pratique régulière et soutenue d’une activité physique et– la survenue d’un déclin cognitif (Yaffe et coll., 2001 ; Lytle et coll., 2004 ; Van Gelder et

coll.,2004 ; Weuve et coll., 2004)

– ou d’une démence, en particulier de type Alzheimer (Verghese et coll., 2003 ; Abbott et coll., 2004 ; Podewils et coll.,2005 ; Larson et coll., 2006).

– (études longitudinales auprès de sujets âgés de 65 ans et plus, en population générale)

• Peu d’études d’intervention ont choisi un critère de jugement cognitif pour étudier l’efficacité d’une activité physique standardisée (Heyn et coll., 2004)

Richesse du réseau social et des activités

• Nombreux travaux sur le rôle protecteur de la richesse du réseau social et des activités sociales sur le déclin des fonctions cognitives (Scarmeas et coll., 2001 ; Wilson et coll., 2002 ; Barnes et coll., 2004; Holtzman et coll., 2004).

• Une revue de 15 études longitudinales (Europe et USA) : un effet globalement favorable de la richesse des contacts sociaux et des activités intellectuelles ou non, – sur le déclin des fonctions cognitives – ou la survenue d’une démence, – parfois d’une MA (Fratiglioni et coll., 2004).

• Le statut marital (témoin de la richesse du réseau social) : rôle protecteur dans la survenue de la MA (Helmer et coll., 1999 ; Fratiglioni et coll., 2000).

Richesse du réseau social et des activités

• Les activités de loisirs comme – la lecture, le jeu,la danse, le jardinage, le bricolage, les voyages – sont associées à un risque moindre de maladie d’Alzheimer ou d’autres

démences (Fabrigoule et coll., 1995).

• Des activités moins stimulantes comme la télévision seraient associées àun risque accru d’altération cognitive (Wang et coll., 2006).

• Cependant, – hypothèse possible d’un arrêt de ces activités dans les stades pré-

symptomatiques de la maladie conduisant à surestimer l’effet de ces facteurs.

– Il demeure difficile de conceptualiser et de quantifier les activités sociales et le réseau social dans les études épidémiologiques

Niveau d’éducation

• Un bas niveau d’éducation : risque majoré de développer une MA dans les études de cohorte (Sulkava et coll., 1985 ; Fratiglioni et coll., 1991 ; Korczyn, 1991 ; Hillet coll., 1993 ; Stern et coll., 1994)

• Certaines études n’ont pas observé ce lien (O’Connor et coll., 1991 ; Beard et coll., 1992 ; Cobb et coll.,1995).

• Relation dose-effet, avec un risque de MA d’autant plus élevé que le niveau d’éducation est bas (Ott et coll., 1995).

• Paquid : risque accru pour les sujets n’ayant pas obtenu le certificat d’étude (Letenneur et coll., 2000).

• Hypothèse : – les sujets ayant un haut niveau d’étude ont une plus grande capacité de réserve

cérébrale (Letenneur et coll., 1999)

– ou biais de diagnostic, les bas niveau d’étude étant ceux qui ont de moins bons résultats aux tests neuropsychologiques

Facteurs de risque vasculaires :

• Tension artérielle, diabète et dyslipidémie– Association entre facteurs vasculaires et démence vasculaire :

prouvée,– Association facteurs vasculaires et MA : moins claire. – Avant 80’s, les critères diagnostiques de MA excluaient toute

pathologie vasculaire, • la place des facteurs vasculaires est aujourd’hui davantage mise en

avant (Luchsinger et Mayeux, 2004) et prise en compte tout au long de la vie.

– Relation entre HTA et lésions neuropathologiques de la MA (cohorte Honolulu-Asia Aging Study) (Petrovitchet coll., 2000).

Pression artérielle

• PAS ≥ 160 mmHg en milieu de vie : plus faible poids cérébral, davantage de plaques séniles dans le néocortex et l’hippocampe.

• PAD ≥ 95 mmHg : plus grand nombre de DNF dans l’hippocampe.• PA élevée et démence incidente ou déclin des fonctions cognitives (Tzourio

et coll., 1999) variable selon la période de la vie considérée Qiuet coll. (2005).– PA élevée mesurée 20 à 30 ans avant : déclin des fonctions cognitives ; survenue d’une

démence. Le risque est plus élevé en absence de traitement de l’hypertension.– PA est estimée en période plus tardive de la vie : résultats contradictoires sur le déclin

des fonctions cognitives, avec soit une augmentation du risque, soit une courbe en U, soit l’absence d’association.

– Un bas niveau de PA serait même prédicteur de démence après 80 ans (Verghese et coll., 2003).

Les traitements anti hypertenseurs

• Etudes d’observation et essais randomisés : pas de démonstration d’ un effet protecteur des antihypertenseurs / la démence et du déclin cognitif post-AVC.– Nitrendipine : étude Syst-Eur (Forette et coll., 1998), diminution de l’incidence des

démences chez des sujets âgés avec HTA systolique isolée.– Etude Progress (Tzourio et coll., 2003) avec des antécédents d’AVC ou d’AIT, une

réduction significative du risque de déclin cognitif – mais pas de démence – est rapportée chez les sujets traités (perindopril ou indapamide).

– Etude Scope(Lithell et coll., 2003) qui propose un traitement par candesartan chez des sujets âgés avec une HTA modérée, on n’observe pas d’effet significatif sur le score MMSE ou son évolution.

• Le bénéfice d’un traitement anti-hypertenseur est indéniable pour les maladies cardiovasculaires et les AVC mais pour la cognition il pourrait dépendre de l’âge du sujet, du type de traitement et de nouvelles études d’interventions sont nécessaires, en particulier après 80 ans.

Facteurs de risque

• Taille de la tête– Tisserand, Neurology 2001, Edland, Neurology 2002

– Petite taille du périmètre crânien et risque accru MA

– Début plus précoce

• Activité de loisir– Jardinage, voyage, bricolage, tricot

• Statut matrimonial et environnement social– Célibataires et vivant seuls

Participation in cognitively stimulating activities

and risk of incident Alzheimer’s diseaseWilson RS et al , JAMA 2002, 287:742-748

• Etude longitudinale de 800 religieux aux EU entre 1994 et 2001. Après 4.5 ans de suivi, 111 cas de MA incidentes

• Données sur des activités courantes impliquant des processus d ’information: TV, radios, journaux, magazines, livres, jeux de cartes ou puzzle , visites musées.�score d ’activités cognitives

RR ajustéAge (an) 1.14 (1.11-1.18)Sexe M 1.35 (0.89-2.04)Education 1.02 (0.96-1.08)Score (1 point) 0.67 (0.49-0.92)

� 47 % pour les meilleurs (>90ème percentile)/ moins bons (<10ème p)A rapprocher des études sur facteurs protecteurs

PAQUID: risque moindre de démence

associé aux activités de loisirs

RR aj* IC 95% pLire 0.66 [0.36 - 1.22] nsBricoler/tricoter 0.48 [0.26 - 0.85] 0.05Jardiner 0.53 [0.28 - 0.99] 0.05Voyager 0.48 [0.24 - 0.94] 0.05*ajusté sur âge et performances cognitives

Plusieurs études longitudinales sont venues montrer l ’influence du mode de vie : contacts sociaux, activités intellectuelles ou non (type et intensité), statut marital

Certaines de ces études se sont intéressées à des périodes très postérieures au début de la démence

A prospective study of physical activity and cognitive decline in elderly women – Women who walk

Yaffe K et al. Arch Intern med 2001:161:1703-1708

• Etude longitudinale de 5925 femmes >65 ans pendant 6-8 ans avec le « modified MMSE »

• Définition de l ’activité physique: combinaison des distances parcourues ( nb « blocks » /semaine, marches d ’escaliers)

• Quartile activité % déclin

4 17%

3 18%

2 22 %

1 24 %

OR aj (4/1)=0.66 [0.54-0.82](ajusté sur age, éducation, comorbidités, tabac, THS, limitations fonctionnelles)

Autres facteurs de risque

• ATCD de traumatisme craniens– Controversé

• Dépression– Association confirmée

• avec RR de 1.16 à 3.5 (cas témoins)

• Et 1.08 à 3.20 pour les cohortes

• Composition de l’eau de boisson– Taux élevé d’Al et risque

accru

Increased risk of developing dementia

in patients with major affective disorders

Les autres facteurs

• La dépression

• Oestrogènes

• AINS

• Statines

• Cholesterol

• HCY

• Antioxydants

• …