Etat de l’art de la prise en

charge de la sclérose en plaque

Delande Evariste, Peyronnet Jean Xavier, Luis Doriane

Plan

I. La sclérose en plaques

II. Traitements des poussées

III. Traitements de fond

IV. Traitements symptomatiques

V. Essais cliniques

I. La sclérose en plaque

A. Epidémiologie

B. Physiopathologie

C. Clinique

D. Diagnostic

E. Evolution et pronostic

F. Objectifs de la prise en charge

A. Epidémiologie

Adulte jeune (20 – 40 ans)

Prédominance féminine (70%)

Prévalence: 70 000 à 80 000 patients en France

Gradient Nord/Sud observé au niveau mondial (2x plus fréquente dans le Nord que dans le Sud)

Prédispositions génétiques: haplotype HLA DR2/1501 plus fréquent

Facteurs environnementaux:

Infections virales (EBV)

Hygiène

Tabac

B. Physiopathologie

Maladie inflammatoire chronique du SNC

Apparition successive de plaques de démyélinisation disséminées au sein de la substance blanche du SNC

Prédominance dans les régions fortement myélinisées

(Nerf optique, cervelet, moelle épinière etc…)

Diversité des signes cliniques

http://static.commentcama

rche.net

Rôle de la gaine de myéline:

Favorise la conduction de l’influx nerveux

Economise de l’énergie

Plaques récentes: infiltrats inflammatoires de cellules mononuclées et de lymphocytes

Plaques anciennes: cicatrice irréversible

Lésion myélinique a pour conséquence un bloc de la conduction nerveuse

Initialement:

Réversibilité du bloc de conduction

Remyélinisation des fibres

Explique la régression des signes neuro entre les poussées

Evolution:

Signes déficitaires persistent entre les poussées car remyélinisation insuffisante

Source: UMPC Sorbonne universités

C. Clinique

1. Nature des signes

Signes moteurs:

- Monoparésie, paraparésie, hémiparésie

Névrite optique rétrobulbaire (NORB)

- Inaugurale de la maladie (1/3 des cas)

- Baisse de l’acuité visuelle + douleur péri-orbitaire

Troubles sensitifs:

- Picotements, fourmillements, douleurs, décharges…

Troubles vésico-sphinctériens

Asthénie

Douleurs neuropathiques

Autres

- Syndrôme cérebelleux, atteinte de nerfs crâniens, diplopie, troubles génitaux…

2. Mode évolutif

Evolution par poussées:

Très évocatrice du diagnostic de SEP

Symptômes s’installent de manière progressive (quelques jours, voire quelques semaines), puis, après une phase de plateau, s’améliorent spontanément, laissant ou non des séquelles.

Evolution progressive:

Symptômes apparaissent et s’aggravent plus lentement sur plusieurs mois ou années

Forme récurrente- rémittente (SEP RR): évolution par poussées (85%)

Forme progressive primitive (SEP PP): forme d’emblée progressive (15%)

Forme secondairement progressive (SEP SP): SEP RR puis évolution progressive secondaire (40-50%)

« La sclérose en plaques »

Thibault Moreau CIRMA 2008

D. Diagnostic

S’appuie sur le nombre de poussées (dissémination temporelle), de lésions (dissémination spatiale) et sur l’inflammation du SNC.

1. IRM cérébrale et médullaire

Détection des plaques de démyélinisation

Situées dans la substance blanche du SNC

2. Ponction lombaire

Analyse du LCR lors d’une poussée Liquide inflammatoire

Hyperprotéinorachie

Lymphocytose

Electrophorèse: augmentation de la proportion de gammaglobulines avec répartition oligoclonale

Isoélectrofocalisation: sécrétion anormale d’immunoglobulines avec bandes oligoclonales

E. Evolution et pronostic

Imprévisible pour un individu donné

Espérance de vie diminuée de 5 à 10 ans

Estimation: [1]

50% auront une gêne à la marche après 8 ans d’évolution

50% auront la nécessité de prendre une canne après 15 ans d’évolution

50% en fauteuil roulant après 30 ans d’évolution

Les formes dites « bénignes » définies comme l’absence d’invalidité

après 15 ans d’évolution concerneraient 25% des malades.

[1] « Neurologie », Elsevier Masson 2012

F. Objectifs de la prise en charge

Réduction de la fréquence, de l'intensité et de la durée des

poussées.

Ralentissement de la progression de la maladie.

Traitement des symptômes.

Prévention des complications liées au handicap.

Soutien et accompagnement social des patients et de leurs

aidants.

II. Traitements des poussées

1 Poussées:

définie comme l’apparition, la réapparition, ou l’aggravation de symptômes neurologiques ou de douleurs persistants plus de 24h et distants de plus d’un mois de la dernière poussée

2 Bilan préthérapeutique:

Recherche et traitement d’un foyer infectieux

Risquerait d’aggraver la poussée et de s’aggraver avec la corticothérapie

3 Corticoïdes administrés à forte dose par voie IV

Raccourcissent parfois la durée d’une poussée

Aucun effet préventif sur les poussées ultérieures

Réservés uniquement aux poussées modérées à sévères invalidantes

Hospitalisation en cas de poussées sévères

Repos au lit

Bilan systématique avant de débuter le traitement (ECBU, iono, ECG)

Corticothérapie:

Méthylprednisolone (Solumédrol®)

500 mg/jour à 1g/jour en perfusion sur 3H pendant 3 à 5 jours

Eventuellement, relais par Prednisone (Solupred®) à 1mg/kg/j per os puis dose

rapidement dégressive sur 3 semaines.

Mesures associées:

Régime désodé

Apports en potassium (Kaléorid® 1cp/jr)

Surveillance de la TA, de la tolérance digestive, de la glycémie et de la kaliémie

4 Effets du traitements par corticoïdes ressentis après 8 à 10 jours

5 Suivi neuro après 4 semaines: Evalue symptômes résiduels

Evalue les séquelles potentielles

Prévention des complications de décubitus si maintien au lit prolongé

6 Traitement symptomatique +/- Kinésithérapie +/- Instauration ou adaptation d’un traitement de fond

III. Les traitements de fond

A. Recommandations de la prise en charge

B. Les immunomodulateurs

1. Les interférons Bêta

2. Acétate de glatiramère (Copaxone®)

3. Natalizumab (Tysabri®)

4. Fingolimod (Gilenya®)

5. Diméthyl Fumarate (Tecfidera®)

6. Teriflunomide (Aubagio®)

C. Les immunosuppresseurs

1. Azathioprine (Imurel®)

2. Cyclophosphamide (Endoxan®)

3. Mitoxantrone (Noventrone®)

4. Mycophénolate mofétyl (Cellcept®)

A. Recommandations de la prise en charge

B. Les immunomodulateurs

1. Les interférons bêta

Interféron β 1b (Bêtaféron®) en SC

Interféron β 1a (Avonex® en IM et Rebif® en SC)

Diminution du nombre et de la sévérité des poussées

Indications:

Patients atteints par la forme RR ayant fait au moins 2 poussées de SEP dans les 2

années précédentes

Patients atteints de la forme SP évoluant par poussées

Mécanisme d’action:

Mécanisme non encore élucidé dans la SEP.

Liaison à des récepteurs cellulaires particuliers agissant sur l’immuno-modulation.

Effets indésirables: administration en augmentant progressivement

les doses pour les limiter.

Réaction au point d’injection

Syndrome pseudo-grippal (association systématique de paracétamol)

Dépression

Aggravation des symptômes neurologiques en début de traitement

Contre-indication :

Grossesse, allaitement

Épilepsie non contrôlée

Dépression grave

2. Acétate de glatiramère (Copaxone®) : Voie SC

Date de l’AMM (nationale): 25 janvier 2002

Indications :

− Diminution de la fréquence des poussées chez les patients atteints de

la forme RR ayant eu au moins 2 poussées au cours des 2 dernières

années.

Mécanisme d’action :

− Agent immuno-modulateur se fixant sur le CMH II des LT induisant une

production de cytokines anti-inflammatoires

Effets indésirables :

− Réaction au point d’injection

− Réaction systémique dans les minutes suivants l’injection :

vasodilatation, tachycardie, dyspnée.

Contre indication :

− ATCD d’hypersensibilité à la Copaxone®

3. Natalizumab (Tysabri ®) en IV

Date de l’AMM (nationale): 27 Mars 2006

Cout : 1700€ le flacon (T2A)

Schéma thérapeutique : 1 injection / mois

Indications: Monothérapie dans les formes agressives des formes RR chez les

patients de plus de 18 ans uniquement

N’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron β (ils doivent

avoir eu une poussée au cours de la dernière année sous interféron β et présenter au moins

9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM cérébral )

Ayant une évolution rapide définie par au moins 2 poussées invalidantes au cours d’une

année associées à une ou plusieurs lésions rehaussées sur l’IRM cérébrale ou une

augmentation de la charge lésionnelle en T2

Mécanisme d’action :

Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre une molécule de surface des leucocytes

(intégrine)

En bloquant l’intégrine, il empêche le passage des leucocytes du sang au cerveau

Réduction de l’inflammation causée par ses leucocytes et donc réduction de la SEP

Effets indésirables :

Réactions liées à la perfusion (urticaire, frissons et sensation vertigineuse)

Réactions d’hypersensibilité

Contre-indication:

Hypersensibilité au natalizumab

Patients à risque accrus d’infections opportunistes

Association aux interféron et au Copaxone®

Cancer diagnostiqué en évolution

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

4. Fingolimod (Gilénya®) VO

Date de l'AMM (procédure centralisée) : 17 mars 2011

Cout : 60€ le comprimé

Schéma thérapeutique : 1 comprimé par jour avec surveillance cardiaque la 1 ère journée

Indications : dans les formes très active de la forme RR chez les patients

− N’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron β (ils doivent

avoir eu une poussée au cours de la dernière année sous interféron β et présenter au moins 9

lésions hyper intenses en T2 à l’IRM cérébral )

− Ayant une évolution rapide définie par au moins 2 poussées invalidantes au cours d’une année

associées à une ou plusieurs lésions rehaussées sur l’IRM cérébrale ou une augmentation de la

charge lésionnelle en T2

Mécanisme d’action :

− Agent immuno-modulateur favorisant la séquestration lymphocytaire dans le thymus et les ganglions

lymphatiques et empêcherait ainsi le passage dans le système nerveux central des lymphocytes

impliqués dans la SEP

Effets indésirables :

Infections

Oedème maculaire. (réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'instauration du traitement )

Bradyarythmie, BAV. (Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les

patients avant l'administration de la première dose de Gilenya et 6 heures après.)

Elévation des enzymes hépatiques

Lymphopénie, leucopénie

Contre indication :

Syndrome d'immunodéficience connu et patients ayant un risque accru d’infections opportunistes.

Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).

Cancers diagnostiqués en évolution.

Insuffisance hépatique sévère.

Hypersensibilité au fingolimod.

5. Diméthyl Fumarate (Tecfidera®)

Date de l’AMM (nationale): 30 Janvier 2014

Cout : 30€ le comprimé

Schéma thérapeutique : 1 comprimé 2 fois par jour

Indications :

− Utilisé en dernière intention quand toutes les autres molécules sont inutilisables chez les

patients présentant la forme RR

Mécanisme d’action :

− Agent immuno-modulateur dont le mécanisme d’action n’est pas encore parfaitement connu

mais qui réduirait significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération

ultérieure de cytokines

Effets indésirables :

Bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales (Diarrhées, Nausées, Douleurs abdominales)

Présence de cétones dans les urines

Contre indication :

Hypersensibilité au tecfidera®

6. Teriflunomide (Aubagio®)

Indications :

− Utilisé en dernière intention quand toutes les autres molécules sont inutilisables chez les

patients présentant la forme RR

Mécanisme d’action :

− Agent immuno-modulateur inhibant de façon sélective et réversible une enzyme mitochondriale

importante dans la prolifération et le fonctionnement des LT et LB activés

Effets indésirables :

Alopécie

Augmentation des transaminases réversible

Augmentation du nombre d'infections graves

Diminution moyenne du nombre des globules blancs

Neuropathie périphérique

Hypertension

Contre indication :

Hypersensibilité à l’aubagio®.

Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Grossesse ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception fiable.

Allaitement.

Patients en état d'immunodéficience sévère.

Patients atteints d'insuffisance médullaire, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de

thrombopénie.

Patients atteints d'une infection active sévère non résolue.

Patients insuffisants rénaux sévères dialysés.

Patients présentant une hypoprotéinémie sévère.

C. Les immunosuppresseurs ( Hors AMM )

1. Azathioprine (Imurel®)

Indications : dans les formes RR agressive SP et PP.

Mécanisme d’action :

Le mécanisme d'action précis de l'azathioprine n'est pas élucidé.

L'azathioprine libérant la 6-MP agit ainsi comme antimétabolite intervenant au niveau enzymatique du métabolisme des purines

Effets indésirables :

Infections

Leucopénie, myélosuppression, thrombopénie.

Nausées

Contre indication :

Allaitement.

Hypersensibilité connue à l'azathioprine.

Vaccin contre la fièvre jaune.

Allopurinol.

2. Cyclophosphamide (Endoxan®)

Indications : dans les formes RR agressive SP et PP.

Mécanisme d’action :

agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles

Effets indésirables :

La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne.

Contre indication :

Association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Insuffisance médullaire sévère.

Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante.

Hypersensibilité au cyclophosphamide.

Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Allaitement.

3. Mitoxantrone (Noventrone®)

Indications : dans les formes RR agressive SP et PP.

Mécanisme d’action : antinéoplasique cytostatique

Activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'ADN

Effets indésirables :

Toxicité hématologique ( leucopénie et/ou neutropénie )

Mucites et stomatites

Réaction au site d’injection.

Toxicité cardiaque.

Contre indication :

Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccin antiamarile)

Hypersensibilité à la mitoxantrone.

Femme enceinte ou allaitante

4. Mycophénolate mofétyl (Cellcept®)

Indications : dans les formes RR agressive SP et PP.

Mécanisme d’action :

puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides guanine

Effets indésirables :

Infections opportunistes

Leucopénie, thrombopénie, anémie

Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées

Contre indication :

Hypersensibilité au CellCept®.

Grossesse.

Allaitement.

IV. Les traitements symptomatiques

A. Traitements de la spasticité

B. Traitements des troubles vésico-sphinctériens

C. Traitements des douleurs neuropathiques

D. Traitements de l’asthénie

E. Soutien psychologique

F. Rééducation motrice

G. Prévention des complications de décubitus

A. Traitements de la spasticité

Spasticité: augmentation du réflexe tonique d’étirement (contraction

musculaire réflexe exagérée déclenchée par l’étirement)

Hypertonie, spasmes, impotence fonctionnelle des membres

A respecter si elle est discrète

Compense la gêne fonctionnelle liée au déficit moteur

A traiter si elle est marquée

Majore l’incapacité motrice

1. Traitements d’une spasticité diffuse:

Baclofène (Liorésal®) VO

Dantrolène (Dantrium®) VO

Benzodiazépines VO

(hors AMM)

Gabapentine (Neurontin®) VO

(hors AMM)

Tinazidine (Sirdalud®) ATU nominative VO

En cas d’inefficacité des autres traitements

2. Traitements en cas de spasticité permanente et rebelle

Baclofène en pompe SC ou par voie intrathécale

Toxine botulique de type A (Botox®) voie IM

B. Traitements des troubles vésico-

sphinctériens

Bilan urodynamique (BUD) systématique

Médicaments anticholinergiques:

Traitement de l’hyperactivité vésicale (mictions impérieuses)

Chlorure de Trospium (Ceris®), Solifénacine (Vesicare®), Oxybutinine

(Ditropan®)

Médicaments alphabloquants

En cas de rétention vésicale, dysurie

Tamsulosine (Josir®, Omix®)

Prévention des infections urinaires

Maintien d’une diurèse suffisante et apports hydriques suffisants

Acidification des urines (Vit C 1g/jr VO)

Auto sondages en cas de rétention vésicale

Surveillance régulière de l’ECBU

Traitement précoce de toute infection urinaires par ATB adaptée pour éviter les

pyélonéphrites

C. Traitements des douleurs neuropathiques

Douleurs secondaires à une lésion nerveuse quelle qu’en soit l’étiologie

Les antidépresseurs tricycliques:

Amitriptyline (Laroxyl®), Clomipramine (Anafranil®), imipramine (Tofranil®)

Diminuent la recapture de la NA et 5HT (médiateurs jouant un rôle dans les contrôles descendants des neurones nociceptifs au niveau de la moelle)

Utilisés dans les douleurs neuropathiques et cordonales postérieures

Effet antalgique

Les antiépileptiques:

Gabapentine (Neurontin®), Prégabaline (Lyrica®)

Diminuent l’excitabilité des neurones impliqués dans la transmission des

messages nociceptifs

Indiqués dans les névralgies aiguës, les douleurs neuropathiques chroniques et

cordonales posterieures

Règles générales de prescription:

Monothérapie

Débuter par des doses faibles et augmentation progressive

En absence d’effet antalgique au bout de 3 semaines à la dose maximale

tolérée Médicament inefficace, remplacement

D. Traitements de l’asthénie

Fréquente

La fatigue chronique ne contre indique ni la kinésithérapie, ni l’effort

physique. L’effort physique est même recommandé.

Amantadine (Mantadix®)

Hors AMM

L-carnitine (Levocarnil®)

Hors AMM

E. Soutien psychologique

Maintien de l’insertion sociale et professionnelle (ex: aménagement

du temps de travail)

Prise en charge psychothérapique souvent nécessaire car syndrôme

dépressif fréquemment associé à la maladie

Médicaments anti-dépresseurs

Inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (ISRS) ou inhibiteur de la

recapture de sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) en 1ère intention.

ISRS: Paroxétine (Deroxat®); IRSNA: Venlafaxine (Effexor®)

F. Rééducation motrice

Objectifs:

Préserver le maximum d’autonomie

Diminution de la spasticité et des douleurs

Entretien du potentiel moteur et respiratoire

Amélioration de la marche, de la communication

Techniques:

Kinésithérapie

Ergothérapie

Orthophonie

Fampridine (Fampyra®) (AMM en juillet 2011)

Indication: amélioration de la capacité de marche des adultes atteints

de SEP et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-5)

Mécanisme d’action: Bloqueur des canaux potassiques voltage

dépendants.

Son utilisation n’est recommandée qu’en association d’un programme

de rééducation adapté

Médicament en attente d’évaluation à long terme: crise convulsives,

EI neurologiques, psychiatriques et infectieux préoccupants (synthèse

d’avis de la commission de transparence HAS avril 2012)

G. Prévention des complications de décubitus

Chez les malades grabataires

Lors des poussées prolongées

Massage des points de pression

Changement fréquent de position

Lit fluidifié

Anticoagulants à dose préventive

V. Essais cliniques

A. Effet sur la progression des IFN β

B. IFN β versus GA : méta-analyse sur 5 essais cliniques

C. Fingolimod vs. IFN β

D. Siponimod

E. Alemtuzumab

F. Ocrelizumab

G. Daclizumab

H. Teriflunomide

I. Diméthyl fumarate

A. Effet sur la progression des IFN β

”Interferon-beta and disability progression in relapsing-

remitting multiple sclerosis” Drulovic et al. 2013

Cohorte prospective 419 patients (236 IFNβ et 183 non traités)

suivi sur 7 ans

Caractéristiques à l’entrée : identiques, sauf nombre de

rechutes l’année précédent le début de l’étude : + élevé chez

IFN

% progression IFN/NT : RR = 0.34, 95% CI : 0.19-0.61, p<0.001

A. Effet sur la progression des IFN β

Étude observationnelle cannadienne de Shirani et al. : 868

patients sous IFN (cohorte contemporaine) vs. 959 patients

non traités (cohorte historique)

Conclusion : hétérogénéité selon les sous-groupes pour le

bénéfice des IFN en terme de ralentissement de la progression

Sous-groupe des hautes fréquences de poussées (>1/an) : risque

de progression diminuée sous IFN

HR = 0,38 (95%CI 0,20–0,75) p=0,005

B. IFN β versus GA : méta-analyse sur 5 essais

cliniques

“Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsing-

remitting multiple sclerosis” La Mantia et al. 2014

1679 IFN vs. 1179 GA au total

3 ans (1 étude) et 2 ans (4 autres)

Résultats à 24 mois : critères de jugement principaux

% rechutes RR = 1.04 (95% CI: 0.87 - 1.24)

% progression RR = 1.11 (95% CI: 0.91 - 1.35)

…. Efficacité similaire!

B. IFN β versus GA : méta-analyse sur 5 essais

cliniques

Résultats sur la tolérance:

% patients sortis des essais pour EI : RR = 0.95 (95% CI : 0.64 -

1.40)

Résultats à 36 mois (étude de 3 ans) :

% rechutes IFN/GA : RR = 1.40 (95% CI : 1.13 - 1.7) P = 0.002

Résultats sur la progression à long terme?

C. Fingolimod vs. IFN β

Étude de phase 3, 12 mois, patients jeunes, 1153 ont atteint la fin

Fingolimod 0,5mg (n=429) ou 1,25mg (n=420), vs. Avonex

30µg/semaine (421 patients)

Critère principal : taux de rechutes annualisé

Un des critères secondaires : progression de la maladie (pendant au

moins 3 mois)

Résultats : critère principal

- 1,25mg : 20% (95%CI : 16% - 26%)

- 0,5mg : 16% (95% CI : 12% - 21%)

- IFN : 33% (95% CI : 26% - 42%) …P<0,001 pour IFN vs. 1,25mg tout comme pour IFN vs.

0,5mg

C. Fingolimod vs. IFN β

Résultats : critère secondaire

- 1,25mg : 93% (95CI 91-96%) p = 0,5 (vs. IFN)

- 0,5mg : 94% (95CI 92-96%) p = 0,25 (vs. IFN)

- IFN : 92% (95CI 89-95%)

EI : infections (herpès virus), troubles cardiovasculaires

(bradycardie, BAV, HTA), cancer cutané, élévation des

transaminases

2 infections létales survenues dans le bras 1,25mg :

- Varicelle primaire disséminée

- Encéphalite herpétique

D. Siponimod

”Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple

sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase

2 study” Krzysztof et al.

cohorte 1 (188 patients) : siponimod 10 mg, 2 mg, ou 0,5 mg,

ou placebo (6 mois)

cohorte 2 (109 patients) : siponimod 1,25 mg, siponimod

0,25 mg, ou placebo (3 mois)

Critère principal: % réduction nb de lésions IRM à 3 mois

D. Siponimod

Résultats vs. placebo à 3 mois :

- 0,25 mg : 35% (95% CI : 17 - 57) p = 0,1338

- 0,5 mg : 50% (95% CI : 29 - 69) p = 0,0206

- 1,25 mg : 66% (95% CI : 48–80) p = 0,0006

- 2 mg : 72% (95% CI : 57–84) p = 0,0112

- 10 mg : 82% (95% CI : 70–90) p = 0,0078

Effets indésirables: troubles cardiovasculaires (bradycardie,

BAV), lymphopénie, infections (ORL/pneumo), ALAT↑,

céphalées/migraines

E. Alemtuzumab

Ac monoclonal humanisé Anti-CD52 lymphocytes B/T => cytolyse

Ac/Cpl dépendante

12mg/j sur 5 jours puis sur 3 jours un an après

Campath retiré du marché au niveau européen pour raisons

commerciales

études de phase 3 contre Rebif : étude CARE-MS I avec patients

naifs de ttt, CARE-MS II avec patients ayant eu au moins une

rechute sous IFNβ ou GA

Critère principal : taux de rechute à 6 mois

CARE-MS I : résultats non stat significatifs

E. Alemtuzumab

CARE-MS II :

202 patients IFN vs. 426 patients alemtuzumab

Taux de rechute à 2 ans : IFN 47% vs. alemtuzumab 65% :

RR = 0,51% (95%CI : 0,39 – 0,75) p<0,0001

Supériorité en terme d’efficacité, mais problème de double aveugle

compromis: Réactions post-perfusion chez 90% des patients sous

alemtuzumab!

Autres EI : infections (77% alemtuzumab vs. 66% IFN), dysthyroïdies

A-I (16% alemtuzumab vs. 5% IFN)

conclusion: non recommandé en 1ère ligne, chez patient CI Tysabri?

F. Ocrelizumab

Ac monoclonal humanisé Anti-CD20 (comme rituximab, mais

plus humanisé)

Étude phase 2 chez jeunes patients (<55 ans)

Ocrelizumab 600mg vs. 2000mg vs. IFN Avonex

Critère principal : nb de lésions à l’IRM à 6 mois

Résultats : % de lésions en moins (comparaison) :

- 600mg vs. placebo : 89% (95%CI : 68 – 97%) p<0,0001

- 2000mg vs. placebo : 96% (95%CI : 89 – 99%) p<0,0001

Ocrelizumab suggère supériorité vs. IFN (radiologique), mais

non stat significatif

G. Daclizumab

Ac monoclonal humanisé anti-CD25 (SU alpha du récepteur à

IL2)

Injection SC 150mg ou 300mg /mois

Etude SELECT Gold et al. , phase 2 sur 600 patients vs.

placebo sur 13 mois, patients jeunes

Critère principal : taux de rechutes annualisé

Résultats : RR versus placebo

- Placebo : 46% (95%CI : 37 – 57%)

- 150mg : 21% (95%CI : 16 – 29%) …RR 46% (95%CI : 32 – 67%) p<0,0001

- 300mg : 23% (95%CI : 17 – 31%) …RR 50% (95%CI : 35 – 72%) p=0,00015

H. Teriflunomide

Métabolite actif du léflunomide (immunosuprresseur, inhibe la

synthèse des pyrimidines)

Étude TOWER : phase 3 vs. placebo, 2 ans ½ , 7 et 14mg/j PO,

1169 patients, taux de rechutes annualisé:

- 14mg : 32% [95CI 27-38%] p=0.0001

- 7mg : 39% [95CI 33-46%] p=0.0183

- Placebo : 50% [95CI 43-58%]

% progression secondaire 14mg vs. placebo : HR = 0.68 [95CI

0.47-1.00] p=0.0442

H. Teriflunomide

EI : profil de tolérance raisonnable (élévation des

transaminases, céphalées, alopécie)

Étude TENERE : phase 3 vs. IFN β Rebif (n=104) : 7mg (n=109)

et 14 mg (n=111)

Critère principal : « time to failure »

Résultats : pas de ≠ sur les 3 bras

Conclusion à tort de l’investigateur : « effet comparable »

…étude de non-infériorité?

I. Diméthyl fumarate

anti-inflammatoire, induit réponse Ly Th1 -> Th2, inhibe la

migration Ly à travers BHE

Étude CONFIRM : phase 3 avec 4 bras : DMF 240mg X2/j

(n=359), DMF240mg X3/j (n=345), GA (n=350), et placebo

(n=363)

Critère principal : taux de rechutes à 2 ans

Résultats : taux de réduction relative au placebo

- DMF X3/j : 51% (95CI 34-63%) P<0,001

- DMF X2/j : 44% (95CI 26-58%) P<0,001

- GA : 29% (95CI 7-45%) P=0,01

Réduction de progression secondaire : résultats non significatifs

EI + fréquents avec DMF : gastro-intestinaux et érythèmes

VI. Conclusion

Bénéfice des nouveaux traitements de fond,

notamment PO: efficacité et commodité

(meilleure observance ?)

Monitoring indispensable (fingolimod : cardio)

Nécessité d’évaluation à long terme :

- Tolérance

- Efficacité : pas seulement sur les poussées (challenge :

retarder la progression secondaire)

MERCI DE VOTRE ATTENTION

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