Evaluation de la spectroscopie du proton par RMN à 3 Tesla sans … · 2016. 7. 26. · Evaluation de la spectroscopie du proton par RMN à 3 Tesla sans antenne endorectale chez

UNIVERSITE DE BOURGOGNE

UFR Sciences et Techniques

LE2I - UMR 5158

Ecole doctorale E2S

THESE

Pour obtenir le grade de

Docteur de l'Université de Bourgogne

Discipline : Instrumentation et informatique de l’image

présentée et soutenue publiquement

par

Gilles Créhange

le 12 décembre 2011 à DIJON (21)

Evaluation de la spectroscopie du proton par RMN à 3 Tesla sans antenne endorectale chez les patients présentant un

cancer de prostate localisé traité par radiothérapie exclusive

Directeur de thèse : Docteur Paul WALKER

JURY

M. Pr. Olivier CHAPET Université Claude Bernard, Lyon Rapporteur

M. Dr. Dominique SAPPEY-MARINIER Université Claude Bernard, Lyon Rapporteur

M. Pr. Olivier ROUVIERE Université Claude Bernard, Lyon Examinateur

M. Pr. Luc CORMIER Université de Bourgogne, Dijon Examinateur

M. Pr Philippe MAINGON Université de Bourgogne, Dijon Examinateur

M. Dr. Paul WALKER Université de Bourgogne, Dijon Examinateur

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A Sophie, Tom, Eve et Fanny pour leur amour

"La patience éprouve, l'épreuve produit l'espérance."

Saint Bernard de Clairvaux (onzième verset - XIIe s)

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REMERCIEMENTS

Aux membres de notre jury :

Monsieur le Docteur Paul Walker, Maître de Conférence des Universités en Biophysique

à la Faculté de Médecine de Dijon, qui nous a fait l’honneur d’encadrer ce travail qui est à

l’interface de nos disciplines respectives. Nous avons pu mesurer son expertise et

l’étendue de ses connaissances ainsi que ses vertues pédagogiques pour enseigner la

spectroscopie RMN.

Monsieur le Docteur Sappey-Marinier, Maître de Conférence des Universités à

l’Université Claude Bernard et Praticien Hospitalier en imagerie cérébrale aux Hospices

Civils de Lyon, pour nous avoir fait l’honneur d’être rapporteur de ce travail. Nous vous

adressons nos sincères remerciements.

Monsieur le Professeur Olivier Chapet, Professeur des Universités à l’Université Claude

Bernard et Praticien Hospitalier en oncologie radiothérapie aux Hospices Civils de Lyon,

pour nous avoir fait l’honneur d’être rapporteur de ce travail. Nous partageons

beaucoup d’axes de recherche communs en radiothérapie qui guident nos projets

respectifs. Nous espérons continuer de partager votre rigueur de travail et votre

ouverture d’esprit aux approches « nouvelles ». Nous vous adressons nos sincères

remerciements.

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Monsieur le Professeur Olivier Rouvière, Professeur des Universités à l’Université

Claude Bernard et Praticien Hospitalier en imagerie médicale à l’Hôpital Edouard

Herriot de Lyon. Nous avons pu mesurer l’étendue de vos connaissances sur l’IRM

multiparamétrique et le cancer de la prostate. Nous vous remercions d’avoir accepté de

juger ce travail.

Monsieur le Professeur Luc Cormier, Professeur des Universités à l’Université de

Bourgogne et Praticien Hospitalier en Urologie au CHU de Dijon. Nous apprécions au

quotidien votre bon sens clinique et votre approche transversale, toujours pondérée par

une réflexion cancérologique pure.

Monsieur le Professeur Philippe Maingon, Professeur des Universités à l’Université de

Bourgogne et Praticien Hospitalier en oncologie radiothérapie au Centre Georges

François Leclerc à Dijon. Nous le remercions de nous avoir accueilli et enseigné

l’oncologie radiothérapie. Son ouverture d’esprit et la façon savante avec laquelle il

guide chacun à bâtir le futur de l’oncologie restent un modèle pour nous. Nous l’assurons

de notre respect indéfectible.

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Nous tenons à remercier tous ceux qui ont contribué à la réalisation de ce travail, et tout

particulièrement :

Monsieur le Professeur François Brunotte, Professeur des Universités et Praticien

Hospitalier dans le service de Médecine Nucléaire et Spectroscopie RMN. Sa rigueur

scientifique et la justesse de ses critiques fondamentales ou méthodologiques doivent

rester un modèle pour tous.

Mme Mélanie Gauthier, statisticienne dans le service de Biostatistiques du Centre

Georges François Leclerc. Nous l’assurons de notre profonde gratitude pour la façon

dont elle s’est investie dans des approches méthodologiques nouvelles inhérentes à un

modèle tumoral unique : le cancer de la prostate. A force d’échanges et de questions,

vous avez réussi à répondre aux questions posées par les cliniciens et les chercheurs

fondamentaux qui se sont intéressés au cancer de la prostate à Dijon.

Monsieur le Docteur Franck Bonnetain, Responsable de l’unité de Biostatistiques du

Centre Georges François Leclerc à Dijon. Un objectif…une hypothèse…une amitié.

Monsieur le Docteur Alexandre Cochet, Maître de Conférence des Universités à la Faculté

de Médecine de Dijon et Praticien Hospitalier en Médecine Nucléaire.

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Monsieur le Professeur Mack Roach III, Responsable du Département d’urologie et

d’oncologie radiothérapie à UCSF (University of California San Francisco). Nous le

remercions de nous avoir accueilli à UCSF et nous avoir humblement montré comment

mener son chemin dans cette grande université. L’admiration que nous portons pour

l’étendue de ses connaissances fondamentales qui restent toujours guidées par le bon

sens du clinicien resteront une expérience inoubliable. Let there be light.

Mes collègues oncologues radiothérapeutes pour notre complémentarité et le respect

que nous portons au travail respectif de chacun qui fait de notre équipe un modèle

unique et recherché. Nous les remercions d’avoir respecté des périodes d’absences et de

silences.

Madame le Docteur Karine Peignaux-Casasnovas, pour la force que sa présence et sa

gaieté apporte à tous.

Tous les internes et assistants du service de radiothérapie du Centre Georges François

Leclerc.

Le personnel du département d’oncologie radiothérapie du Centre Georges François

Leclerc

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Le personnel de l’unité d’IRM de l’Hôpital d’Enfants.

L’équipe du Laboratoire Electronique Informatique et Image.

La Ligue Contre le Cancer de Saône et Loire pour sa générosité.

L’Association pour la Recherche contre le Cancer (ARC) pour sa générosité.

Mes parents pour nous avoir toujours enseigné que la lumière devait suivre son chemin,

sans essayer de la détourner.

Mes beaux-parents pour avoir compris et accepté les moments de sacrifice.

Mon frère Pascal pour le travail que nous réalisons ensemble au fil du temps pour rester

fidèles à ce que nous sommes et avons toujours été.

Mes patients…

Mes démons…

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Résumé

Le cancer de la prostate est la tumeur cancéreuse la plus fréquente chez l'homme. Quand la prostate reste en place et subit un traitement par irradiation, le PSA diminue lentement et progressivement pour atteindre son nadir parfois 18 à 24 mois après la fin de l'irradiation sans hormonothérapie. Avec une hormonothérapie associée, le PSA chute brutalement sans qu'il soit possible de discerner l'impact respectif de l'hormonothérapie et de l'irradiation sur le PSA. La valeur de PSA idéale devant être atteinte après irradiation et le délai d'apparition idéal de ce nadir sont inconnus. Même quand une valeur satisfaisante du nadir du PSA a été atteinte, des fluctuations du PSA au cours du temps sont présents avec un effet « rebond » dans 20 à 40% des cas. La spectroscopie du proton par RMN permet d'évaluer les concentrations de Choline, métabolite dont la concentration est souvent augmentée en cas de processus tumoral, et les concentrations de Citrate. La synthèse et l'oxydation du Citrate sont des éléments déterminants du métabolisme normal, des capacités fonctionnelles, de croissance, de reproduction et de survie des cellules prostatiques. L'objectif de notre travail était d'évaluer la faisabilité de la spectroscopie 3D du proton par RMN sur l'ensemble de la glande prostatique à 3T sans antenne endorectale chez des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par une irradiation, avec ou sans hormonothérapie. Dans un premier temps, nous avons établi une classification des spectres en 5 classes (bénin à malin), à partir d'un groupe témoin de patients traités par prostatectomie radicale. Cette classification nous a permis de mettre en évidence une forte corrélation entre la présence de spectres pathologiques, le volume tumoral métabolique établit à partir de la classification prédéfinie et les facteurs pronostiques validés du cancer de la prostate qui sont utilisés dans la pratique clinique. Parallèlement, un protocole prospectif de recherche clinique visant à Evaluer la Réponse après une Irradiation par Spectroscopie (ERIS) a été mis en place pour surveiller les patients irradiés, avec ou sans hormonothérapie, par la réalisation répétée d'une IRM multiparamétrique pendant 2 ans. Des résultats préliminaires nous ont permis d'observer une corrélation entre la valeur de Choline sécrétée par la prostate en totalité et la valeur du PSA obtenue un an après irradiation. Avec plus de recul, nous avons observé une forte corrélation entre la valeur du PSA à 1 an et les valeurs de Choline et de Citrate sécrétés par la prostate, 3 mois après la fin d'une irradiation, alors que l'ADC en IRM de diffusion et la valeur de la pente reflétant la prise de contraste mesurée sur une IRM de perfusion dynamique n'étaient pas corrélés au PSA. L'ensemble de ces résultats confirme que la concentration de Choline évaluée à 3 mois parait plus pertinente que la valeur du PSA pour prédire précocement la réponse thérapeutique. La diminution du métabolisme du Citrate pourrait être un nouveau biomarqueur de la radiosensibilité individuelle des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par irradiation. Discipline : Instrumentation et informatique de l’image

Mots clés : cancer de la prostate – radiothérapie – spectroscopie – IRM fonctionnelle – biomarqueurs – réponse thérapeutique.

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Abstract

Prostate cancer is the most frequent tumour affecting the male population. When the prostate is not removed and is treated with radiation therapy, PSA slowly decreases over time to reach its nadir, even sometimes 18 to 24 months after the completion of radiation therapy without combined androgen suppression therapy. When combined with hormones, PSA falls abruptely with no possibility to perceive the impact of either hormones or radiation effects on PSA.The optimal value of PSA that should be reached after radiation therapy (nadir) and time to this nadir are still unclear.

Even when a satisfactory value of the PSA nadir is reached, on-going variations of the PSA and its “bounce” effects, which occurs in 20% to 40% of the cases.

Proton magnetic resonance spectroscopy allows one to assess the relative concentration of Choline and Citrate. Choline is a metabolite of whose concentration is often increased in the presence of a tumour, whereas the synthesis and the oxidation of Citrate are two decisive elements of the normal metabolism, functional abilities, growth, reproduction and survival of prostatic cells. This MR technique can be performed in combination with diffusion-weighted MRI and DCE-MRI (multiparametric MRI).

The goal of our study was to evaluate the feasibility of a 3D CSI proton MR spectroscopy of the entire prostate gland at 3.0 Tesla without an endorectal coil among patients with a localised prostate cancer treated with radiation therapy, with or without hormones. We first have classified spectra in a 5-point scale (from benign : class I, to malign : class V) based on a control group with radical prostatectomy as the standard of reference. This classification enabled us to establish a strong correlation between malignant spectra or the metabolic tumor volume and clinically validated prognostic factors.

In parallel, a prospective clinical trial of which the aim is to Evaluate the Response to Irradiation with proton MR Spectroscopy (ERIS trial) has been set up to follow patients with serial multiparametric MRI over 2 years after radiation therapy. Sextant-biopsies of the prostate were performed at 6 months and 12 months. Preliminary results after one year of follow-up showed a correlation between the Choline value measured in the whole prostate and the PSA value reached one year after radiation therapy. With a longer follow-up, we have performed a new analysis to evaluate the benefit of multiparametric MRI and the place of each sequence to evaluate the radiation response. We found a strong correlation between the PSA value observed at 1 year and the Choline and Citrate values measured as early as 3 months after the completion of radiotherapy, whereas ADC value from diffusion-weighted MRI and the slope of the contrast uptake from DCE-MRI, were not correlated with PSA. All our results confirm that the Choline concentration seems to be a more relevant biomarker to predict an early radiation response. The decrease of the Citrate metabolism could become a new biomarker of individual radiosensitivity among patients with a localized prostate cancer.

Keywords : prostate cancer – radiotherapy – spectroscopy – functional MRI – biomarkers – therapeutic response.

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PREFACE

Ce travail de thèse est le fruit d’une collaboration étroite entre le département de

radiothérapie du Centre Georges François Leclerc dans lequel je suis Praticien

spécialiste des Centres de Lutte contre le Cancer depuis novembre 2005 et le service de

Spectroscopie par Résonance Magnétique du CHU de Dijon où j’ai réalisé mon Master 2

3I en 2006.

Pendant mon internat de radiothérapie et mon clinicat, je me suis souvent questionné

sur les problématiques inhérentes à l’évaluation de la réponse à une irradiation par voie

externe ou par voie interne (curiethérapie) dans les cancers de prostate. La controverse

alimentée par le PSA pour évaluer la réponse thérapeutique me paraissait non

satisfaisante et non spécifique de la réponse tumorale intra-prostatique.

Pendant cette période, des travaux collaboratifs pionniers s’intéressant à la place de la

spectroscopie du proton par résonance magnétique après radiothérapie prostatique ont

particulièrement attiré mon attention. Ces travaux étaient menés entre les équipes de

radiothérapie de l’University of California San Francisco (UCSF) coordonnés dans le

service de radiothérapie du Pr Mack Roach III et le service d’imagerie prostatique par

RMN du Professeur John Kurhanewicz.

Mon choix de venir travailler à Dijon a été influencé par les thérapies innovantes

(radiothérapie avec modulation d’intensité et radiothérapie guidée par l’image)

développées dans ce service de radiothérapie coordonné par le Pr Philippe Maingon qui

permettaient de traiter les cancers de prostate avec une dose élevée et des risques de

complications faibles. Les perspectives de recherche et expertises locales en termes de

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spectroscopie par résonance magnétique au CHU de Dijon m’ont paru être une voie de

recherche pertinente pour les applications de la radiothérapie prostatique. Cette

recherche est menée au sein de la cellule B3 du laboratoire d’instrumentation et

informatique de l’image (Le2I – unité CNRS 5158) (coordonnée par le Pr François

Brunotte et par le Docteur Paul Walker, PhD pour le versant spectroscopique).

Nous avons alors émis l’hypothèse que l’augmentation du ratio S/B à 3T pourrait nous

permettre de nous affranchir d’une antenne endorectale combinée. Les avantages de

cette approche nous ont paru rapidement évidents dans le contexte de la radiothérapie :

1) éviter aux patients un traumatisme régulier dans le suivi de leur traitement,

2) éviter la déformation et la compression de la prostate en IRM qui permettent

difficilement l’utilisation d’images fusionnées satisfaisantes pour délivrer des

traitements de haute précision, focalisés.

L’approche de l’IRM multiparamétrique a été mise en place dès le début du Master 3I

début 2006. Il nous a fallu une courbe d’apprentissage d’environ 1,5 ans avant d’affiner

les séquences d’IRM afin de trouver des résultats concordants entre les séquences. Notre

démarche a consisté ensuite à valider dans une première étape nos résultats en

spectroscopie RMN à 3T sans antenne endorectale dans une population de 72 patients

avant radiothérapie externe, avec un groupe contrôle de 12 patients ayant comme

standard de référence une prostatectomie radicale.

Parallèlement, le protocole clinique prospectif ERIS (Evaluation de la Réponse à

l’Irradiation par Spectroscopie chez les patients présentant un cancer de prostate

localisé traité par irradiation) a été accepté par le Comité de Protection des Personnes

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du Grand Est I en Janvier 2008 et a permis d’inclure 65 patients à ce jour, sur les 100

patients prévus (Annexe n°1).

En novembre 2009, je décide de réaliser une année de mobilité au sein du département

du Pr Mack Roach III à UCSF pour travailler sur les approches futures de la radiothérapie

et de l’imagerie par spectroscopie RMN prostatique en radiothérapie. Durant cette

année, j’ai été encadré par le Pr Mack Roach III et le Pr John Kurhanewicz. Une partie de

mes travaux réalisés là-bas, m’ont permis de réaliser une communication orale au

congrès du RSNA à Chicago en 2010 (Annexe n°2), intitulée :

Accuracy with MR Spectroscopic Imaging for Biopsy-proved Intraprostatic

Relapses after Permanent Implantation with Seeds for Prostate Cancer.

CREHANGE G, WESTPHALEN A, PICKETT B, HSU IC, GOTTSCHALK AR, POULIOT J,

KURHANEWICZ J, ROACH III M

RSNA 96th Scientific Assembly and Annual Meeting, November 28 – December 3,

2010, Chicago, USA (Communication orale).

Actuellement, nos travaux réalisés à Dijon ont fait l’objet de plusieurs communications

orales ou poster en congrès :

1. Contribution of 3D-MRSI and ADC measurements in the study of human prostate

cancer at 3T without endorectal coils

P. M. WALKER, G. CREHANGE, S. PARFAIT, D. BEN SALEM, A. COCHET, C.

BOICHOT, P. MAINGON, F. BRUNOTTE.

ESMRMB 2008 Congress, Oct. 2-4, 2008 25th Annual Meeting, Valencia

(Communication orale).

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2. MR-based biomarkers in the diagnosis and the evaluation of the therapeutic

response to radiotherapy (ETRR) in prostatic carcinoma (PCa): Implementation of

clinical and experimental approaches.

CREHANGE G., WALKER P.M., PARFAIT S., MAINGON P., BRUNOTTE F., TIZON X.,

PROVENT P., DUCHAMP O.

Proc Am Soc Clin Oncol, 45th annual meeting, Orlando, May 29th – June 2nd 2009. J

Clin Oncol 2009 (Abst. 34170).

3. Prostate cancer metabolism assessment by proton magnetic resonance

spectroscopy (1H-MRS) and high resolution magic angle spinning spectroscopy

(1H-HRMAS) in experimental rat models

PROVENT P., WALKER P., TIZON X., HOFFMANN N., PARFAIT S., LEMAITRE V.,

BARI V., MITERAN J., TABARD A., CREHANGE G., GENNE P., DUCHAMP O.

2009 AACR Annual Meeting in Denver, CO. Abstract Number # 4007 (Poster).

4. Correlation between clinical prognostic factors and MR Spectroscopy-based

biomarkers determined at 3.0T without endorectal coils for patients with localised

prostate cancer.

CREHANGE G., PARFAIT S., LIEGARD M., BEN SALEM D., MAINGON P., FUNES DE

LA VEGA M., CORMIER L., BONNETAIN F., BRUNOTTE F., WALKER P.

EORTC-NCI-ASCO Annual Meeting on “Molecular Markers in Cancer”, October

15th-17th 2009, Brussels (Poster).

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5. In vivo characterisation of orthotopic prostate tumor and healthy rat prostate

metabolism using 1H MRS at 4.7 T.

TIZON X, PROVENT P, PARFAIT S, CREHANGE G, MITERAN J, GENNE P, BRUNOTTE

F, DUCHAMP O, WALKER P

ISMRM-ESMRMB Joint Annual Meeting, May 1st – 7th 2010, Stockholm, Sweden

(Poster).

6. Absolute Quantification in 1H MRSI of the Prostate at 3T

WALKER PM, CREHANGE G, PARFAIT S, COCHET A, MAINGON P, CORMIER L,

BRUNOTTE F

ISMRM-ESMRMB Joint Annual Meeting, May 1st – 7th 2010, Stockholm, Sweden

(Communication orale).

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Nos travaux ont fait l’objet également de plusieurs manuscrits publiés :

1.Tumor volume and metabolism of prostate cancer determined by proton MR

spectroscopy at 3T without endorectal coil reveal potential clinical implications in

the context of radiation oncology.

G. CREHANGE, S.PARFAIT, M.LIEGARD, P. MAINGON, D. BEN SALEM, A. COCHET,

M. FUNES DE LA VEGA, L. CORMIER, F. BONNETAIN, C. MIRJOLET, F. BRUNOTTE, P.

WALKER.

Int J Rad Oncol Biol Phys, 2011 ; 80 : 1087-94.

2. Early choline levels from 3T MR spectroscopy after exclusive radiation therapy

in patients with clinically localized prostate cancer are predictive of plasmatic

levels of PSA at one year

G. CREHANGE, P. MAINGON, M. GAUTHIER, S. PARFAIT, A. COCHET, C. MIRJOLET,

F. BONNETAIN, L. CORMIER, F. BRUNOTTE, P. WALKER

Int J Radiat Oncol Biol. 2011 ; 81 : 407-13.

3. Automatic classification of in-vivo prostate magnetic resonance spectra.

S. PARFAIT, P. WALKER, G. CREHANGE, X. TIZON, J. MITERAN.

Biomedical Signal Processing and control, 2011 (Article accepté) (Annexe n°3).

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4. MR-spectroscopy betters DW-MRI and DCE-MRI at 3-Tesla for the non-invasive

prediction of short-term radiation response for localized prostate cancer patients.

G.CREHANGE, P.MAINGON, M.GAUTHIER, A.COCHET, E.MARTIN, C.MIRJOLET,

L.CORMIER, F.BONNETAIN, F.BRUNOTTE, P.WALKER.

Eur Urol 2011 (Soumis).

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TABLE DES MATIERES

ABREVIATIONS ............................................................................................................................... 20 LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................................... 23 LISTE DES FIGURES ......................................................................................................................... 24 LISTE DES ANNEXES ....................................................................................................................... 27 CHAPITRE 1 : PROSTATE ET ADENOCARCINOME PROSTATIQUE : ANATOMIE, PHYSIOLOGIE,

PHYSIOPATHOLOGIE ET TRAITEMENT PAR RADIOTHERAPIE........................................... 28 1.1 La prostate ........................................................................................................................... 29 1.1.1 Anatomie zonale........................................................................................................................................... 29 1.1.2 Histologie ..................................................................................................................................................... 34 1.1.3 Implications cliniques ................................................................................................................................... 36 1.2 Physiopathologie de l’inflammation prostatique, de l’adénome prostatique et de la

cancérogénèse ...................................................................................................................... 38 1.2.1 L’adénome de prostate .................................................................................................................................. 38 1.2.2 La prostatite chronique ................................................................................................................................ 38 1.3 Bases moléculaires du metabolisme tumoral ................................................................................ 41 1.4 Biochimie de la prostate normale et du cancer de la prostate ........................................................ 42 1.4.1 Métabolites sécrétés par la prostate saine et cancéreuse ................................................................................ 42 1.4.2 Métabolisme du Citrate dans la prostate normale .......................................................................................... 44 1.4.3 Métabolisme du Citrate et cancérogénèse ...................................................................................................... 46 1.4.4 Métabolisme des composés à base de Choline ................................................................................................. 49 1.4.5 Métabolisme des Polyamines ......................................................................................................................... 49 1.4.6 Métabolisme du lactate ................................................................................................................................. 50 1.5 L’adénocarcinome de la prostate ................................................................................................. 51 1.5.1. Incidence ..................................................................................................................................................... 51 1.5.2 Histoire naturelle ......................................................................................................................................... 52 1.5.3 Facteurs de risque ........................................................................................................................................ 53 1.5.4 Classification TNM ........................................................................................................................................ 53 1.5.5 Le score de Gleason ....................................................................................................................................... 55 1.5.6 Biopsies prostatiques .................................................................................................................................... 57 1.5.7 PSA .............................................................................................................................................................. 57 1.6 Facteurs pronostiques de l’adénocarcinome de la prostate ........................................................... 58 1.6.1 Facteurs cliniques ......................................................................................................................................... 58 1.6.2 Facteurs biologiques ..................................................................................................................................... 58 1.6.3 Facteurs anatomo-pathologiques .................................................................................................................. 58 1.6.4 Classification pronostique de d’Amico ............................................................................................................ 59 1.7 Radiothérapie de l’adénocarcinome de la prostate ........................................................................ 60 1.7.1 Technique .................................................................................................................................................... 61 1.7.2 Doses ........................................................................................................................................................... 61 1.7.3 Volumes d’irradiation ................................................................................................................................... 62 1.7.4 Contre-indications ........................................................................................................................................ 63 1.8 Hormonothérapie associée à la radiothérapie .............................................................................. 64 1.8.1 Hormonothérapie néo-adjuvante et concomitante courte ............................................................................... 64 1.8.2 Association radiothérapie et hormonothérapie longue ................................................................................... 64 1.9 Curiethérapie interstitielle .......................................................................................................... 65 1.10 Evaluation de la réponse thérapeutique ..................................................................................... 67 1.10.1 Place du PSA .............................................................................................................................................. 67 1.10.2 Effet « rebond » .......................................................................................................................................... 69 1.10.3 Quelle valeur du nadir du PSA ? ................................................................................................................... 70 1.10.4 Place des biopsies ....................................................................................................................................... 71 CHAPITRE 2 : LA RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE .............................................................. 74 2.1 Introduction ............................................................................................................................... 75 2.2 Principe de la résonance magnétique ........................................................................................... 76 2.2.1 Notions de mécanique quantique .................................................................................................................. 76 2.2.2 La précession ............................................................................................................................................... 80

18

2.2.3 Le signal de résonance magnétique ............................................................................................................... 83 2.3 La spectroscopie de résonance magnétique .................................................................................. 91 2.3.1 Les séquences ............................................................................................................................................... 98 2.3.2 Localisations .............................................................................................................................................. 103 2.3.3 Paramètres des séquences ........................................................................................................................... 107 2.3.3.2 La suppression d’eau et de lipides ............................................................................................................. 110 2.3.4 Choix des paramètres de l'acquisition .......................................................................................................... 112 2.4 Imagerie par Résonance Magnétique ......................................................................................... 115 2.4.1 Les différentEs pondérations et contrastes fournis par l’IRM......................................................................... 117 2.5 Approches de la Résonance Magnétique dans la Prostate ............................................................ 123 2.5.1 IRM prostatique normale en séquence T1/T2 ............................................................................................... 123 2.5.2 IRM Pondérée en T1/T2 et Cancer de la Prostate ......................................................................................... 124 2.5.3 Spectroscopie du Proton : Faisabilité clinique .............................................................................................. 130 2.5.4 IRM de Perfusion ........................................................................................................................................ 134 2.5.5 IRM de Diffusion ......................................................................................................................................... 136 CHAPITRE 3 : MATERIEL ET METHODES ...................................................................................... 139 3.1 Population étudiée .................................................................................................................... 140 3.2 Déroulement de l’examen et séquences utilisées ........................................................................ 140 3.2.1 Imageur, séquences utilisées et antennes ..................................................................................................... 140 3.2.2 Séquence de diffusion .................................................................................................................................. 143 3.2.3 spectroscopie multi-voxels ou csi ................................................................................................................. 144 3.2.4 Séquence de perfusion ................................................................................................................................ 146 3.3 Analyse des paramètres ............................................................................................................ 148 3.3.1 Diffusion .................................................................................................................................................... 148 3.3.2 Perfusion .................................................................................................................................................... 148 3.3.3 Spectroscopie du Proton «CSI » ................................................................................................................... 149 3.4 Protocole ERIS (Evaluation de la Réponse à une Irradiation par Spectroscopie RMN) ................... 151 CHAPITRE 4 : IRM PRE-THERAPEUTIQUE .................................................................................... 152 4.1 Place de l’antenne endorectale ................................................................................................... 153 4.2 Apports de l’IRM à 3 Tesla vs. 1.5 Tesla ...................................................................................... 159 4.3 Evaluation IRM pour le dépistage et le diagnostic ....................................................................... 168 4.3.1 Corrélation biopsies .................................................................................................................................... 168 4.3.2 particularites des Cancers de la zone de transition ....................................................................................... 171 4.4 Place de l’IRM préthérapeutique dans la planification de la chirurgie .......................................... 175 4.4.1 Stadification tumorale préopératoire .......................................................................................................... 175 4.4.2 Localisation préopératoire et cartographie des foyers tumoraux .................................................................. 177 4.5 Place de l’IRM préthérapeutique dans la planification de la radiothérapie externe ....................... 179 4.5.1 Localisation tumorale avant et pendant la radiothérapie ............................................................................. 179 4.5.2 Intérêt et limitations de l’IRM dans la planification de la radiothérapie ........................................................ 180 4.5.3 IRM préthérapeutique et curiethérapie........................................................................................................ 181 4.6 Prédiction de la réponse thérapeutique ...................................................................................................................... 182 4.6.1 Après prostatectomie radicale ............................................................................................................................................................... 182 4.6.2 Après radiothérapie externe ................................................................................................................................................................... 183 4.7 Place de la spectroscopie RMN ....................................................................................................................................... 184 4.7.1 Détection et localisation du cancer dans la prostate .................................................................................................................... 184 4.7.2 Estimation du volume tumoral .............................................................................................................................................................. 186 4.7.3 Détection de l’agressivité tumorale ..................................................................................................................................................... 187 4.7.4 Prédiction du risque d’extension extra-capsulaire ou d’envahissement des vésicules séminales................................ 188 4.7.5 Apport de la SRM aux nomogrammes pour la prédiction du contrôle biochimique ........................................................ 189 4.7.6 Prédiction d’un cancer indolent ............................................................................................................................................................ 189 4.7.7 SRM et biopsies négatives ........................................................................................................................................................................ 190 4.7.8 Sélection du traitement et planification du traitement ............................................................................................................... 192 4.7.9 Article n° 1 ..................................................................................................................................................................................................... 193 4.8 Place de l’IRM fonctionnelle incluant perfusion et diffusion .............................................................................. 205 CHAPITRE 5 : IRM POST-THERAPEUTIQUE ..................................................................................................... 209 5.1 Prédiction des toxicités ...................................................................................................................................................... 212

19

5.2 Diagnostic d’une rechute locale prouvée histologiquement............................................................................... 212 5.2.1 Après chirurgie............................................................................................................................................................................................. 212 5.2.2 Après radiothérapie externe ................................................................................................................................................................... 215 5.2.3 Place de la spectroscopie RMN .............................................................................................................................................................. 220 5.2.4 Place de l’IRM fonctionnelle incluant perfusion et diffusion ...................................................................................................... 221 5.3 Evaluation de la réponse thérapeutique après une irradiation et/ou une hormonothérapie ............. 223 5.3.1 Place de la spectroscopie par RMN ...................................................................................................................................................... 224 5.3.2 Article n° 2 ..................................................................................................................................................................................................... 230 5.4 Article n° 3 ............................................................................................................................................................................... 243 CHAPITRE 6 : CONCLUSION GENERALE ............................................................................................................. 265 REFERENCES ............................................................................................................................................................... 269 ANNEXES ....................................................................................................................................................................... 290 ANNEXE 1 ..................................................................................................................................................................... 291 ANNEXE 2 ..................................................................................................................................................................... 342 ANNEXE 3 ..................................................................................................................................................................... 344

20

ABREVIATIONS

ADC = Apparent Diffusion Coefficient

ATP = Adénosine TriPhosphate

AUC = Area Under the Curve

CHU = Centre Hospitalier Universitaire

CTC = Common Toxicity Criteria

CSI = Chemical Shift Imaging

ERIS = Evaluation de la Réponse à une Irradiation par Spectro-IRM

FOV = Field Of View

FSE = Fast Spin Echo

Gy = Gray

HR-MAS = High Resolution-Magic Angle Spinning

1H-SRM = Spectroscopie du proton par résonance magnétique

IRM = Imagerie par Résonance Magnétique

IRM-DCE = IRM « dynamic contrast enhancement »

Le2i = Laboratoire Electronique Informatique et Image

LDH = Lactate Déshydrogénase

21

LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone

MLEV-PRESS = Malcolm LEVitt - Point RESolved Spectroscopy

PSA = Prostatic Specific Antigen

RCMI = Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d’Intensité

RF = Radiofréquence

RMN = Résonance Magnétique Nucléaire

ROC = Receiver Operating Characteristic

ROI = Region Of Interest

RTOG = Radiation Therapy Oncology Group

S/B = Signal / Bruit

S-IRM = Spectroscopie orientée spécifiquement en fonction de l’imagerie

morphologique en séquence T2

SRM = Spectroscopie par résonance magnétique sans imagerie T2 combinée

STEAM = Stimulated Echo Acquisition Mode

STIR = Short Time Inverse Recovery

T = Tesla

TDM = Tomodensitométrie

TE = Temps d’écho

22

TNM = Tumour Node Metastasis classification

TR = Toucher Rectal

TSE = Turbo Spin Echo

UCSF = University of California San Francisco

VIBE = Volumetric Interpolated Breath-hold Examination

VPP = Valeur Predictive Positive

VPN = Valeur Predictive Négative

ZC = Zone centrale

ZP = Zone périphérique

ZT = Zone de transition

23

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 Concentrations de zinc et de Citrate dans différents

tissus........................................................................................................................

p.45

Tableau 2 Classification TNM selon l’Union Internationale contre le

Cancer (2009)………………………………………………………………………...

p.54

Tableau 3 Recommandations thérapeutiques en fonction de la

classification décrite par D’Amico et al. [1]………………………………

p.60

Tableau 4 Comparaison des avantages et inconvénients des différents

dispositifs endorectaux…………………………………………………………..

p.158

24

LISTE DES FIGURES

Figure 1.1 Figure 1.2 Figure 1.3 Figure 1.4 Figures 1.5 Figure 1.6 Figure 1.7 Figure 1.8 Figure 1.9 Figure 1.10 Figure 1.11 Figure 1.12 Figure 1.13 Figure 1.14 Figure 1.15 Figure 2.1 Figure 2.2 Figure 2.3 Figure 2.4 Figure 2.5 Figure 2.6 Figure 2.7 Figure 2.8

Coupes anatomiques de la prostate……………………………………... Coupe sagittale de la prostate chez l’homme jeune et chez l’homme âgé……………………………………………………………………………….. Rapports entre la prostate, la vessie, le rectum et le bulbe pénien... Coupe histologique axiale d’une pièce de prostatectomie permettant de visualiser la capsule prostatique………………………….. Canaux et acini de la zone périphérique……………………………………… Limite histologique entre la zone périphérique et la zone de transition……………………………………………………………………………………. Nodule d’HBP …………………………………………………………………………..... Atrophie post inflammatoire………………………………………………………. Relation histologique entre les lésions inflammatoires et le cancer de la prostate…………………………………………………………………... Voies de production et de transformation du Citrate …………………… Interactions du zinc et du Citrate dans la cancérogenèse……………... Cancer de prostate débutant sur une pièce de prostatectomie……... Grade de Gleason………………………………………………………………………… Volumes d’irradiation d’un patient à haut risque de rechute biochimique………………………………………………………………………………… Curiethérapie prostatique par implants permanents : dosimétrie per-opératoire ……………………………………………………………………………. Niveaux d'énergie des populations de spins avec et sans champ magnétique pour un noyau avec un nombre de spin de ½……………………………………………………………………………………… Energie des spins en fonction de leur orientation par rapport au champ magnétique b0…………………………………………

Variation de la différence d'énergie entre les deux niveaux en fonction de l'intensité du champ magnétique b 0…………….. Représentation d'un noyau comme un élément présentant une aimantation, avec son moment angulaire et son moment d'aimantation………………………………………………………… Les deux rotations d'un noyau en présence d'un champ magnétique …………………………………………………………………………. (a)mouvement de précession des noyaux dans un champ magnétique. (b) réunion de tous les spins à l’ origine du référentiel et aimantation résultante (M)…………………………… Le retour à l'équilibre de M se fait selon un parcours en spirale. La mesure du courant induit dans une bobine fournit le signal de RMN………………………………………………………. (a) sous l'effet d'une onde radiofréquence, le vecteur de magnétisation du proton bascule selon un angle dépendant de l'onde. (b) à l'arrêt de l'excitation le vecteur revient vers sa position d'équilibre. Le vecteur d'aimantation globale peut être décomposé en deux vecteurs : une composante longitudinale selon l'axe z (relaxation longitudinale) et une

p.30 p.31 p.32 p.34 p.35 p.36 p.37 p.39 p.40 p.47 p.48 p.52 p.56 p.63 p.66 p.77 p.78 p.79 p.80 p.81 p.82 p.84

25

Figure 2.9 Figure 2.10 Figure 2.11 Figure 2.12 Figure 2.13 Figure 2.14 Figure 2.15 Figure 2.16 Figure 2.17 Figure 2.18 Figure 2.19 Figure 2.20 Figure 2.21 Figure 2.22 Figure 2.23 Figure 2.24 Figure 2.25 Figure 2.26 Figure 2.27 Figure 2.28 Figure 2.29 Figure 2.30 Figure 2.31 Figure 2.32 Figure 2.33 Figure 3.1 Figure 3.2 Figure 3.3 Figure 3.4 Figure 3.5 Figure 4.1 Figure 4.2

composante transversale dans le plan <x,y> (relaxation transversale)………………………………………………………………………… Relaxation transversale……………………………………………………….. Signal de précession libre…………………………………………………….. Séquence d'écho de spin……………………………………………………….. Séquence d'écho de spin……………………………………………………….. Séquence d'écho de spin multiple ………………………………………… Structure chimique de la molécule de Tétraméthylsilane (TMS)……………………………………………………………………………………. Influence du temps T2* sur la séparation des pics……………….. Couplage de spin………………………………………………………………….. Spectre de l'éthanol pur à haute résolution ………………………… Schéma de la séquence d'écho de spin………………………………….. Sequence STEAM …………………………………………………………………. Séquence PRESS…………………………………………………………………………. Principe de sélection d'un voxel avec la technique monovoxel……... Séquence d'imagerie spectroscopique (2D) basée sur la séquence PRESS…………………………………………………………………………………………. Formule semi développée et modélisation 3D de la molécule de Citrate…………………………………………………………………………………………. Pics de Citrate obtenus sur la machine SIEMENS en fonction du TE Chronogramme de la séquence CHESS…………………………………………. IRM de prostate avec antenne endorectale et grille de spectroscopie ……………………………………………………………………………… Spectre 1H d’une prostate saine acquis à 3.0T avec la séquence 3D-PRESS……………………………………………………………………………………. Les principales étapes en imagerie IRM……………………………………….. Séquence d’impulsions EPI-SE pour l’IRM de diffusion………………….. Facteurs influençant la prise de contraste après injection d’un agent de contraste a base de chélate de gadolinium…………………….. Spectre acquis à 1.5T dans un fantôme contenant une solution avec concentrations physiologiques de Citrate, Créatine, Choline Spectre acquis à 3T dans un fantôme contenant une solution avec des concentrations physiologiques de Citrate, Créatine, Choline et spermine……………………………………………………………………………………… Décomposition des étapes de la prise de contraste au cours du temps après injection de gadolinium……………………………………………. Coupe axiale pondérée en T1 et T2 passant par la partie médio-apicale prostatique objectivant une lésion en hypo signal au sein de la zone périphérique droite……………………………………………………... Même coupe axiale étudiée en séquence de diffusion (ADC)………….. Coupes axiale, coronale et sagittale réalisées sur notre IRM SIEMENS trio Tim a 3T sans antenne endorectale ……………………….. Même coupe axiale étudiée en séquence de perfusion…………………… Spectre analysé avec LCModel……………………………………………………… Antenne réceptrice intrarectale et image axiale IRM en T2 prostatique avec antenne endorectale…………………………………………. IRM à 1.5T avec différentes antennes réceptrices endorectales……..

p.85 p.86 p.87 p.88 p.89 p.90 p.93 p.95 p.96 p.98 p.99 p.101 p.103 p.104 p.106 p.107 p.109 p.111 p.112 p.115 p.116 p.119 p.122 p.132 p.133 p.135 p.142 p.143 p.145 p.147 p.150 p.153 p.157

26

Figure 4.3 Figure 5.1

Relation linéaire entre les anomalies en S-IRM et IRM-DCE des désordres pathologiques de la prostate………………………………………... Rechute locale étudiée sur un PET-scanner à la 18Fluoro-choline et en IRM multi-paramétrique……………………………………………………...

p.204 p.219

27

LISTE DES ANNEXES

Annexe n° 1

Protocole ERIS……………………………………………………..

p.291

Annexe n° 2 Abstract intitulé : Accuracy with MR Spectroscopic

Imaging for Biopsy-proved Intraprostatic Relapses

after Permanent Implantation with Seeds for

Prostate Cancer…………………………………………………….

p.342

Annexe n° 3 Article intitulé : Automatic classification of in-vivo

prostate magnetic resonance spectra……………………..

p.344

28

CHAPITRE 1 : PROSTATE ET ADENOCARCINOME PROSTATIQUE : ANATOMIE, PHYSIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET TRAITEMENT

PAR RADIOTHERAPIE

29

1.1 LA PROSTATE

1.1.1 ANATOMIE ZONALE

Les travaux réalisés par John McNeal ont permis de distinguer quatre zones

prostatiques [3-5], agencées autour des structures canalaires que sont l’urètre

prostatique et les canaux éjaculateurs : trois zones glandulaires (la zone centrale, la zone

périphérique et la zone de transition) et une zone non glandulaire, le stroma

fibromusculaire antérieur. Il faut noter que radiologiquement, la prostate est divisée en

2 zones : la zone périphérique et la glande centrale qui est constituée de la zone de

transition et de la zone centrale [3].

1.1.1.1 CARACTERISTIQUES DE LA ZONE PERIPHERIQUE

Elle est la plus importante chez le sujet jeune. Elle présente une position

postérieure et latérale à la zone centrale et s’étend jusqu’à l’apex prostatique autour de

l’urètre sous-montanal. Elle représente 70 % du volume glandulaire. Ses canaux

s’abouchent tout au long de l’urètre distal, du veru montanum jusqu’à l’apex (Figure

n°1).

1.1.1.2 CARACTERISTIQUES DE LA ZONE CENTRALE

La zone centrale est à la partie externe, périphérique et antérieure de la glande

prostatique. Elle présente une forme conique, à base supérieure et au sommet

correspondant au veru montanum. Elle entoure les canaux éjaculateurs et s’étend ainsi

en arrière de l’urètre susmontanal, de la base prostatique au veru montanum. Elle

représente environ 25 % du volume glandulaire chez l’homme jeune [4, 6]. Les canaux

se dirigent de la base à l’urètre parallèlement au trajet des canaux éjaculateurs et

30

s’abouchent au niveau de la convexité du veru montanum. Elle se distingue moins bien

histologiquement de la zone périphérique (Figure n°1.1).

FIGURE 1.1 : COUPE AXIALE DE LA PROSTATE, B : COUPE FRONTALE, C : COUPE FRONTALE OBLIQUE POSTERIEURE, D : COUPE SAGITTALE

31

1.1.1.3 CARACTERISTIQUES DE LA ZONE DE TRANSITION

Elle est constituée de deux lobes ayant pour sommet le veru montanum et

s’étendant de part et d’autre de l’urètre proximal. Elle correspond à 5 % du tissu

glandulaire prostatique. Les canaux glandulaires s’abouchent à la jonction entre l’urètre

proximal et distal, juste au-dessus de la terminaison des canaux éjaculateurs. Elle est la

moins représentée chez le sujet jeune et s’hypertrophie avec l’âge. Avec l’âge, elle

s’élargit et comprime la zone centrale en raison des modifications hyperplasiques

(Figures n° 1.1 et 1.2).

FIGURE 1.2 : COUPE SAGITTALE DE LA PROSTATE CHEZ L’HOMME JEUNE ET CHEZ L’HOMME AGE.

ZP ZP

ZC ZC

ZT

ZT

32

1.1.1.4 STROMA FIBROMUSCULAIRE ANTERIEUR

Il constitue la partie antérieure de la glande, du col vésical à l’apex prostatique en

avant de l’urètre. Ce tissu est composé de fibres collagènes et de fibres musculaires

lisses avec parfois quelques glandes prostatiques bénignes et du muscle strié. La

transition avec la capsule prostatique latéralement est progressive avec un

épaississement progressif du stroma fibromusculaire vers la ligne médiane.

FIGURE 1.3 : COUPE PELVIENNE SAGITTALE : RAPPORTS ENTRE LA PROSTATE, LA VESSIE, LE RECTUM ET LE BULBE PENIEN.

1.1.1.5 CARACTERISTIQUES DES VESICULES SEMINALES

Les vésicules séminales constituent deux glandes situées latéralement en arrière

du col vésical, en arrière et au-dessus de la prostate. Elles sont rejointes en dedans par

les ampoules déférentielles, dilatations terminales des canaux déférents mesurant de 3 à

5 mm de diamètre, pour former les canaux éjaculateurs, situés dans la zone centrale,

rejoignant l’urètre prostatique au niveau du veru montanum, en dessous de l’utricule

33

prostatique. Les canaux éjaculateurs sont fins, environ 1 mm de diamètre, et entourés de

tissu fibromusculaire (Figure n° 1.3).

1.1.1.6 CARACTERISTIQUES DE LA CAPSULE PROSTATIQUE

La prostate est entourée par une fine couche de 2-3 mm d’épaisseur de tissu

fibromusculaire, difficilement discernable des fascias environnants, qui forment la

capsule anatomique, à ne pas confondre avec la capsule chirurgicale ou pseudocapsule

entourant l’hypertrophie bénigne de prostate (HBP) apparaissant avec l’âge (qui sépare

ainsi les nodules d’HBP de la zone périphérique en arrière).

La structure appelée capsule est un feuillet fibromusculaire identifié à la partie

postérieure et latérale de la prostate (Figure n° 1.4). Cette capsule qui n’est pas une

véritable capsule mais une densification du tissu fibromusculaire n’est pas identifiée à

l’apex et à la base où elle se continue avec le plancher pelvien en bas et la paroi vésicale

en haut. Le terme de capsule prostatique sera ainsi conservé malgré les réserves émises.

34

FIGURE 1.4 : COUPE HISTOLOGIQUE AXIALE D’UNE PIECE DE PROSTATECTOMIE PERMETTANT DE VISUALISER LA CAPSULE

PROSTATIQUE SOUS LA FORME D’UNE COUCHE CONSTITUEE DE BANDELETTES DE FIBRES MUSCULAIRES LISSES (ROUGE)

D’EPAISSEURS VARIABLES. DES FIBRES COLLAGENES (BLEU) SONT TOUJOURS PRESENTES ET SONT HABITUELLEMENT

CONCENTREES SOUS LA FORME D’UNE FINE MEMBRANE COMPACTE AU BORD EXTERNE DE LA CAPSULE (MARQUAGE AU

TRICHROME).

1.1.2 HISTOLOGIE

La prostate est constituée d’une composante épithéliale glandulaire et d’une

composante conjonctive réunies dans une capsule.

La zone périphérique et la zone de transition présentent des canaux étroits se terminant

par de petits acini ronds. Les cellules épithéliales des acini ont des bords réguliers, un

cytoplasme abondant avec un petit noyau dense de localisation basale. Le stroma

contient peu de fibres musculaires lisses, agencées de manière lâche et aléatoire (Figure

n° 1.5a).

35

Dans la zone centrale, on trouve des canaux larges se terminant par de grands acini

irréguliers dont les cellules épithéliales présentent des bords irréguliers, un cytoplasme

granuleux et un grand noyau pâle. Le stroma comprend des fibres musculaires lisses

compactes et agencées de manière longitudinale (Figure n° 1.5b).

FIGURES 1.5 : (A) : CANAUX ET ACINI DE LA ZONE PERIPHERIQUE APRES MARQUAGE IMMUNOHISTOCHIMIQUE AVEC DES

ANTICORPS ANTI-PSA, MONTRANT UNE DISTRIBUTION UNIFORME DES PROTEINES AU TRAVERS DU CYTOPLASME DE TOUS LES

CANAUX ET ACINI. (B) : CANAUX SUBSIDIAIRES ET ACINI DANS LA ZONE CENTRAL FORMANT UN LOBULE COMPACT AVEC DES

GLANDES AUX BORDS APLATIS ET DES BORDS PROEMINENTS DANS LA LUMIERE DES CANAUX.

a b

36

FIGURE 1.6 : LIMITE HISTOLOGIQUE ENTRE LA ZONE PERIPHERIQUE (AU-DESSUS) ET LA ZONE DE TRANSITION REFLETE UN

CONTRASTE ENTRE UN STROMA TISSULAIRE DENSE ET UNE BANDE MUSCULAIRE LISSE FINE A LA FRONTIERE. L’HISTOLOGIE

GLANDULAIRE EST SIMILAIRE ENTRE LES DEUX ZONES.

1.1.3 IMPLICATIONS CLINIQUES

La description zonale de la prostate permet de bien comprendre les processus

pathologiques qui s’y développent [7, 8].

Soixante-dix pour cent des adénocarcinomes de prostate naissent dans la zone

périphérique de la prostate, 20 % naissent dans la zone de transition et 10 % dans la

zone centrale.

Les nodules de l’hyperplasie bénigne de prostate naissent dans la zone de transition ou

dans les glandes périurétrales de l’urètre proximal (Figure n° 1.7).

37

La prostatite est une maladie de la prostate glandulaire avec une prédilection pour la

zone périphérique.

FIGURE 1.7 : NODULE D’HYPERTROPHIE BENIGNE PROSTATIQUE RICHE EN STRUCTURES GLANDULAIRES, ENTOURE D‘UN

STROMA DENSE.

38

1.2 PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFLAMMATION PROSTATIQUE, DE L’ADENOME PROSTATIQUE ET DE LA CANCEROGENESE

1.2.1 L’ADENOME DE PROSTATE

L’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) est l’affection urologique la plus

fréquente chez l’homme. Environ ¼ des hommes après 50 ans, 1/3 des hommes après

60 ans et la moitié des hommes à partir de 80 ans vont être touchés par cette affection

bénigne [9]. Cette affection touche essentiellement la zone transitionnelle et la zone

centrale de la glande. Le cancer de la prostate et l’HBP sont considérés comme des

maladies ayant une évolution chronique, avec un début précoce et une progression très

lente. L’HBP commence comme un simple micronodule hyperplasique, évoluant vers un

nodule macroscopique qui s’élargit graduellement pour devenir une entité clinique.

Aucune relation moléculaire ou génétique n’a pu être établie entre l’HBP et le cancer de

la prostate. Des études épidémiologiques montrent néanmoins que leur incidence et leur

prévalence augmentent parallèlement avec l’âge et que ces deux pathologies sont

hormono-dépendentes et associées à l’origine à une inflammation prostatique, qui

pourrait représenter le dénominateur commun de ces deux maladies [10].

1.2.2 LA PROSTATITE CHRONIQUE

L’inflammation chronique secondaire à des agents infectieux et à l’exposition à

d’autres facteurs environnementaux sont impliqués dans les mécanismes de la

pathogénèse cancéreuse. La convergence de données épidémiologiques,

histopathologiques et moléculaires nous donne raisonnablement des arguments

majeurs pour expliquer le rôle de l’inflammation prostatique dans la pathogénèse et la

progression du cancer de la prostate (Figures n° 1.8 et 1.9) [11, 12].

39

FIGURE 1.8 : DISTORSION DE PETITES GLANDES ETROITES LIEE A UNE ATROPHIE POST INFLAMMATOIRE. LES CONTOURS

IRREGULIERS ET LES NOYAUX LARGES RESSEMBLENT EN APPARENCE A UN CANCER.

40

FIGURE 1.9 : COUPES MACROSCOPIQUE (A) ET MICROSCOPIQUES (B ET C) SUR UNE PIECE DE PROSTATECTOMIE RADICALE

PERMETTANT DE METTRE EN EVIDENCE LA RELATION ETROITE ENTRE LES LESIONS INFLAMMATOIRES, LES LESIONS

NEOPLASIQUES INTRA-EPITHELIALES ET LE CANCER DE LA PROSTATE.

Cancer HBP

HBP

PIN Haut grade Inflammation

Cancer

Grossissement

Prostatite atrophique

41

1.3 BASES MOLECULAIRES DU METABOLISME TUMORAL

Les cellules néoplasiques ont la nécessité d’activer des voies spécifiques

métaboliques afin de développer des structures sphéroïdes 3D et des tumeurs solides

[13-15]. De microrégions comportant un environnement hétérogène de cellules sont

associées au développement d’une vascularisation anormale au sein de tumeurs

malignes, qui consistent souvent de capillaires distendus avec des parois lâches et des

flux lents, comparés avec la vascularisation régulière de tissus sains [16]. Malgré les

efforts constants des cellules tumorales de recruter de nouveaux vaisseaux, il existe des

gradients significatifs de facteurs critiques pour la croissance cellulaire tels que

l’oxygène, le glucose, d’autres nutriments et des facteurs de croissance. L’hypoxie

survient dans les cellules tumorales pouvant se situer jusqu’à 100 à 150 µm à distance

des vaisseaux sanguins les plus proches et tend à se diffuser dans les tumeurs solides

présentant des foyers multiples. Le métabolisme anaérobique du glucose produit une

source d’énergie importante pour les cellules tumorales situées dans des régions

hypoxiques. La capacité des cellules tumorales à endurer une hypoxie profonde nous

indique une forte possibilité d’adaptation aux conditions hypoxiques, ce qui représente

une étape cruciale pour la progression tumorale.

Warburg et al. ont observé il y a plus de 80 ans que les cellules tumorales produisaient

un niveau élevé d’acide lactique [17]. Les tumeurs qui utilisent le mécanisme de

glycolyse pour produire leur propre énergie peuvent avoir un avantage de croissance

par rapport aux tumeurs qui utilisent le cycle de l’acide Tricarboxylique [18, 19]. Au sein

des thymocytes du rat, la glycolyse aérobique peut être un moyen de réduire le stress

oxydatif durant les phases du cycle cellulaire et produire ainsi une prolifération

cellulaire [20, 21]. La compréhension de la régulation du gêne d’expression de l’enzyme

42

glycolytique émerge avec la caractérisation du gêne promoteur de l’enzyme

glycolytique.

La dernière enzyme impliquée dans la glycolyse, la lactate déhydrogénase A (LDH-A) est

un facteur de croissance épidermale. Des taux élevés de LDH-A provoquent une

production élevée d’acide lactique au sein des cellules tumorales, ce qui peut provoquer

la mort cellulaire liée à une acidose. La capacité de réguler l’extrusion d’un proton peut

être un facteur important de la survie des cellules tumorales. De tels facteurs micro-

environnementaux peuvent être impliqués dans le développement de résistances des

cellules tumorales aux thérapies conventionnelles.

1.4 BIOCHIMIE DE LA PROSTATE NORMALE ET DU CANCER DE LA PROSTATE

1.4.1 METABOLITES SECRETES PAR LA PROSTATE SAINE ET CANCEREUSE

Les cellules prostatiques épithéliales synthétisent et sécrètent d’importantes

quantités de Citrate [22, 23]. Le contenu en Citrate est diminué au sein du cancer de la

prostate, alors qu’il est augmenté au sein de l’hypertrophie bénigne de la prostate [23].

Costello et Franklin ont suggéré, à l’origine, que les concentrations de Citrate pourraient

différer entre la zone périphérique et la glande centrale [22]. A la différence des

sécrétions présentes dans les autres glandes et de celles des prostates provenant des

autres espèces vivantes, les sécrétions prostatiques humaines contiennent de fortes

concentrations de Citrate (24-130 mM) qui sont 240 à 1300 fois plus importantes que la

concentration du plasma sanguin [22, 23]. Les cellules glandulaires prostatiques font

preuve de processus mitochondrial et cytosolique uniques dans lesquels l’aspartate est

43

utilisé comme une source de C4- oxaloacétate et de glucose via l’oxydation du pyruvate,

amenant à la production d’Acétyl-Coenzyme A qui permet la production du Citrate [22].

La complexité biochimique de la production et de la sécrétion du Citrate par la prostate

a été décrite principalement à partir de modèles animaux de cancers de prostate (Figure

n° 1.10) [22, 24].

Les polyamines naturelles, la Putrescine, la Spermidine et la Spermine jouent un rôle

important dans la régulation de la prolifération cellulaire et la différentiation [25, 26].

Dans la prostate, la concentration élevée de Spermine présente dans le tissu prostatique

(10-20 nM) peut être responsable de la croissance cellulaire lente des cellules

cancéreuses, qui est caractéristique des cancers prostatiques [27]. La prolifération des

cellules cancéreuses prostatiques nécessite une biosynthèse élevée de polyamines et des

niveaux élevés de Putrescine et de Spermidine [28]. Il avait déjà été suggéré qu’une

diminution des sécrétions de Spermidine et/ou une augmentation des sécrétions de

Spermine pouvait indiquer un déplacement de cellules d’un état prolifératif à un état de

différentiation élevé [29]. Par ailleurs, la Spermine semble être un marqueur de l’état

fonctionnel sécrétoire de l’épithélium prostatique [26]. La production, le stockage et la

sécrétion de PSA et de Citrate ont des propriétés métaboliques spécifiques du tissu

prostatique [30]. Le PSA peut être mesuré à partir d’un prélèvement de sang veineux,

alors que le Citrate et les autres métabolites prostatiques sont uniquement accessibles

pour leur évaluation in vivo grâce à l’ étude spectroscopique par résonance magnétique

(SRM)[31].

44

1.4.2 METABOLISME DU CITRATE DANS LA PROSTATE NORMALE

La synthèse et l’oxydation du Citrate qui se font via le cycle de Krebs jouent un rôle

central dans les voies du métabolisme intermédiaire des cellules aérobies. L’oxydation

complète du glucose et de la graisse est réalisée grâce à la synthèse de Citrate et son

oxydation via le cycle de Krebs. C’est grâce à la synthèse et l’oxydation du Citrate que les

cellules génèrent environ 80% de leurs besoins essentiels énergétiques, par la

production d’ATP. De plus, le cycle de Krebs et le renouvellement de ses métabolites

intermédiaires sont à l’origine de la biosynthèse et de réactions de dégradation du

métabolisme des amino-acides. La synthèse du Citrate fournit une source d’Acétyl-

Coenzyme A, qui est requise pour la lipogénèse. Ainsi, la synthèse et l’oxydation du

Citrate sont des éléments déterminants du métabolisme normal, des capacités

fonctionnelles, de croissance, de reproduction et de survie des cellules aérobies

d’origine mammalienne.

Les fonctions majeures de la glande prostatique de l’homme comportent des capacités

majeures d’accumulation et de sécrétion de fortes concentrations de Citrate et de Zinc

(Tableau n°1). Ces fonctions sont associées de manière spécifique à l’épithélium

glandulaire de la zone périphérique. A l’inverse, les cellules glandulaires de la zone

centrale n’accumulent pas de Zinc participant à l’oxydation du Citrate.

45

Citrate

(nmol/g)

Zinc

(µg/g)

Normal (mélange de tissus) 8000 209

Normal (Zone centrale) 4000 -

Normal (Zone périphérique) 13000 -

HBP 8000-15000 589

Cancer prostatique (tissu mélangé) 1000-2000 55

Cancer prostatique 1000-2000 55

Autres tissus mous 150-450 30

Plasma sanguin 90-110 1

Fluides prostatiques 40000-150000 590

TABLEAU 1 : CONCENTRATIONS DE ZINC ET DE CITRATE DANS DIFFERENTS TISSUS (ADAPTE DE COSTELLO ET FRANKLIN [32]).

46

1.4.3 METABOLISME DU CITRATE ET CANCEROGENESE

Les modifications des niveaux de Citrate et de Zinc sont les anomalies qui

présentent actuellement dans la littérature un rationnel fort pour expliquer les

hypothèses de la cancérogénèse prostatique, permettant ainsi de différencier le cancer

de la prostate saine et de la prostate hypertrophique [32]. D’un point de vue conceptuel,

il semble évident que la transformation maligne implique et requiert une transformation

métabolique de l’accumulation de Zinc et de la production de Citrate dans les cellules

épithéliales non cancéreuses vers une oxydation du Citrate, présente dans les cellules

cancéreuses qui prévient l’accumulation de Zinc. A l’exception des voies métaboliques

du Citrate qui sont bien décrites, les autres voies métaboliques de la prostate restent

encore mal identifiées (Figure n°1.10).

47

FIGURE 1.10 : VOIES DE PRODUCTION ET DE TRANSFORMATION DU CITRATE DANS LES CELLULES EPITHELIALES

PROSTATIQUES.

La diminution du Citrate dans le cancer de la prostate est étroitement liée avec les

modifications des niveaux de Zinc, qui sont extrêmement élevés dans les cellules

épithéliales prostatiques saines [33, 34]. Dans les cellules épithéliales prostatiques

saines, la présence en quantités élevées de Zinc inhibe l’enzyme Aconitase qui empêche

l’oxydation du Citrate dans le cycle de Krebs [33, 34]. Costello et Franklin ont montré

que ces niveaux élevés de Zinc sont principalement en relation avec une expression

élevée de transporteurs du Zinc sur la membrane appelés ZIP-1 [35]. L’expression de

ZIP-1 et les niveaux de Zinc sont réduits considérablement dans le cancer de la prostate

Cycle

de

Krebs

Membrane cellulaire

Cytoplasme

Lumière des acini

Mitochondrie

48

et les cellules épithéliales malignes. Il est apparu évident que la perte de la capacité de

retenir le Zinc est un facteur important dans le développement et la progression du

cancer de la prostate (Figure n° 1.11). Il est également admis que la transformation des

cellules épithéliales prostatiques vers des cellules oxydant le Citrate augmente la

capacité de production d’énergie qui est essentielle aux processus tumoral et

métastatique [36].

FIGURE 1.11 : INTERACTIONS DU ZINC ET DU CITRATE DANS LA CANCEROGENESE (ADAPTE DE COSTELLO ET FRANKLIN[32]).

49

1.4.4 METABOLISME DES COMPOSES A BASE DE CHOLINE

L’élévation des métabolites contenant de la Choline (Phosphocholine,

Glycérophosphocholine et Choline libre) et la sur-expression ou sous-expression des

enzymes clés de la synthèse des phospholipides membranaires et leur dégradation via la

Choline kinase et des phospholipases ont été associées avec la présence, la progression

et la réponse thérapeutique d’une large variété de cancers chez l’homme, dont le cancer

de la prostate [37-39].

Des études ex vivo utilisant la SRM avec une technique HR-MAS (High Resolution Magic

Angle Spinning) ont permis de confirmer ces données sur des prélèvements humains

prostatiques. Des niveaux élevés de composants à base d’Ethanolamine et de Choline ont

été détectés en utilisant cette technique. Un niveau élevé de Choline était le composant

le plus robuste pour prédire la présence d’un cancer de prostate [40].

1.4.5 METABOLISME DES POLYAMINES

Les cellules épithéliales prostatiques contiennent aussi des concentrations élevées

de Polyamines, particulièrement la Spermine [38, 41, 42]. De manière similaire au

Citrate, les Polyamines sont réduits fortement dans le cancer de la prostate et cette

réduction est associée à des modifications significatives de l’expression de gènes

régulateurs du métabolisme des Polyamines [38, 41]. L’Ornithine décarboxylase catalyse

la première étape de synthèse de la spermine et se retrouve surexprimée dans le cancer

de la prostate [41]. La Spermidine et la Spermine sont impliquées dans une large variété

de processus physiologiques en relation avec la prolifération cellulaire [27]. Les

Polyamines exercent également des effets divers sur la synthèse de protéines et agissent

50

comme des inhibiteurs de nombreuses enzymes incluant plusieurs kinases [27].

Cependant, comme pour le Citrate, de fortes concentrations de Spermine sont

retrouvées dans les canaux prostatiques et la diminution de la Spermine pourrait

également être en relation avec la perte de la morphologie canalaire en présence d’une

tumeur cancéreuse prostatique ou une réduction de la sécrétion des Polyamines dans le

cancer de la prostate [43].

1.4.6 METABOLISME DU LACTATE

Les mesures par résonance magnétique in vivo du seuil de lactate, de l’absorption

du glucose marqué au 13C et du taux de glycolyse, ainsi que la perfusion sanguine dans

les tissus tumoraux chez l’animal et des cancers chez l’homme reflètent des états physio-

chimiques de régulation des transporteurs du glucose, des enzymes glycolytiques, de

l’angiogénèse tumorale via la voie HIF-1 qui sont tous impliqués dans le processus de

prolifération maligne de la tumeur [44]. La capacité de glycolyse des tumeurs mesurée

par la production de lactate, quand normalisée en fonction de l’O2 disponible, est

proportionnelle au taux de croissance tumorale. Une production de lactate élevée dans

des tumeurs à croissance rapide provient d’une activité oxydative réduite au niveau

mitochondrial liée à une capacité glycolytique à utiliser le Pyruvate. Les cellules

tumorales qui croissent le plus rapidement ont la capacité d’utiliser bien plus de glucose

que leur tissu d’origine.

Il est important d’apprécier cependant que même pour des cultures de cellules

tumorales à croissance rapide, la phosphorylation oxydative d’origine mitochondriale

représente toujours la source principale d’ATP. Les cellules qui ont poussé sur des

51

sources à base de carbohydrate (qui évitent l’étape de l’hexokinase) produisent bien

moins de lactate que les cellules qui ont poussé sur une source de glucose. Les cellules

qui ont poussé dans le glucose en culture peuvent obtenir au moins 50% de leur ATP à

partir de la glycolyse, alors que les cellules qui ont poussé sur les autres sources à base

de carbohydrate ont moins de 10-20% de leur ATP qui provient de la glycolyse et

quasiment 90% provenant de la phosphorylation oxydative d’origine mitochondriale en

présence de 20% d’O2.

1.5 L’ADENOCARCINOME DE LA PROSTATE

1.5.1. INCIDENCE

Le cancer de la prostate est la tumeur cancéreuse la plus fréquente chez l’homme

(214 cas pour 100 000 hommes), dépassant l’incidence des cancers du côlon et du

poumon [45]. Le cancer de la prostate affecte principalement les hommes âgés et donc

représente un problème majeur de santé publique dans les pays développés. Le cancer

de la prostate représente environ 15% des tumeurs cancéreuses chez l’homme dans les

pays développés comparés aux 4% observés dans les pays en voie de développement

[46].

52

1.5.2 HISTOIRE NATURELLE

A son origine, le cancer de la prostate se présente sous la forme d’un micro-foyer

de carcinome à l’intérieur de la glande dont la croissance et la progression sont

extrêmement lents (Figure n° 1.12). Approximativement 70% des cancers surviennent

dans la zone périphérique, 20% surviennent dans la zone de transition et 10%

surviennent dans la zone centrale.

FIGURE 1.12 : PIECE DE PROSTATECTOMIE (COUPE AXIALE) MONTRANT 2 FOYERS MICROSCOPIQUES CANCEREUX TEMOIGNANT

D’UNE MALADIE CANCEREUSE DEBUTANTE.

Foyer tumoral n° 1

Score de Gleason = 5

(3+2)

ANTERIEUR

POSTERIEUR Foyer tumoral n° 2

Score de Gleason = 6 (3+3)

GAUCHE

DROITE

53

Quand l’adénocarcinome de prostate a été diagnostiqué par une série de biopsies, il est

important de pouvoir essayer de déterminer si le cancer a pu s’étendre au-delà de la

capsule ou s’il est métastasé car le pronostic et les options thérapeutiques à proposer

diffèrent entre une maladie cancéreuse confinée à l’organe et une maladie localement

avancée (Stade II vs. III). Une maladie cancéreuse confinée à l’organe ou un cancer avec

une extension extra-capsulaire minimale peut être traitée à visée curative par

prostatectomie radicale, par radiothérapie externe ou par curiethérapie [47]. Dès lors

que le cancer s’est propagé au-delà des limites de la glande prostatique, la maladie est

dite « localement avancée » et une combinaison thérapeutique comportant une

radiothérapie externe et une hormonothérapie est souvent préférée [48].

1.5.3 FACTEURS DE RISQUE

Les facteurs de risque de développer un cancer de la prostate sont établis : l’âge,

l’origine ethnique et l’hérédité [49].

1.5.4 CLASSIFICATION TNM

La classification TNM établie en 2009 par l’Union Internationale Contre le Cancer

est utilisée par la communauté urologique et oncologique pour la stadification de cette

maladie cancéreuse (Tableau n° 2).

54

Stade TNM 2009 Description

Tx La tumeur primitive ne peut être évaluée

T0 Pas de tumeur primitive évidente

T1 Tumeur infra-clinique ou non palpable ou non visible par

l’imagerie

T1a Tumeur découverte fortuitement sur copeaux de résection (≤5%)

T1b Tumeur découverte fortuitement sur copeaux de résection (>5%)

T1c Tumeur identifiée par des biopsies prostatiques

T2 Tumeur palpable confinée à l’intérieur de la glande

T2a Tumeur envahissant la moitié ou moins d’un lobe

T2b Tumeur envahissant plus de la moitié d’un lobe

T2c Tumeur envahissant les 2 lobes

T3 Tumeur s’étendant au-delà de la capsule

T3a Extension extra-capsulaire

T3b Extension aux vésicules séminales

T4 Tumeur envahissant les structures de voisinage autres que les

vésicules séminales

TABLEAU 2 : CLASSIFICATION TNM SELON L’UNION INTERNATIONALE CONTRE LE CANCER (2009).

55

1.5.5 LE SCORE DE GLEASON

L’utilisation du score de Gleason est recommandée pour grader l’agressivité du

cancer de prostate (Figure n° 1.13) [47]. Un consensus international s’est établi pour

accepter le score de Gleason (modifié) détecté sur des biopsies prostatiques comme

étant représenté par la somme de 2 grades (1+2) où :

1. Le grade établi par Gleason et al. [50] dans la tumeur principale, la plus étendue

2. Le grade le plus élevé, quel que soit son étendue. (La règle des 5% doit être

abandonnée [47]).

56

FIGURE 1.13 : GRADE DE GLEASON : LE SCORE DOIT ADDITIONNER 2 GRADES (CELUI ETANT LE PLUS REPRESENTE SUIVI DE

CELUI ETAIT LE PLUS AGGRESSIF).

Agressivité tumorale croissante

GRADE 2 GRADE 3 GRADE 4

GRADE 5

57

Sur pièce de prostatectomie, le même score doit être établi. La présence du 3è grade

observé et l’approximation du volume de tumeur qu’il représente devrait également être

rapportée.

1.5.6 BIOPSIES PROSTATIQUES

Le bilan minimum requis au diagnostic pour l’évaluation de la prise en charge de la

maladie requiert 3 tests :

- Le toucher rectal

- Le dosage du PSA sérique

- Des biopsies échoguidées par voie transrectales.

Les biopsies en sextant sont acceptées de manière consensuelle par la communauté

urologique pour établir le stade et estimer le volume tumoral. Les biopsies étant

échoguidées, elles peuvent être réalisées et orientées par la présence d’un nodule ou

d’une zone hypoéchogène. Néanmoins, seulement 20% de ces biopsies retrouvent des

cellules néoplasiques [51].

1.5.7 PSA

Le PSA est caractérisé par une faible spécificité. Le « Prostate Cancer Prevention

Trial » a montré qu’il n’existait aucune valeur de PSA permettant de distinguer une

maladie prostatique bénigne d’un cancer de la prostate [52].

58

1.6 FACTEURS PRONOSTIQUES DE L’ADENOCARCINOME DE LA PROSTATE

1.6.1 FACTEURS CLINIQUES

Les données du TR, surtout pour les tumeurs localement avancées (T3) et l’obésité,

sont associées à un risque évolutif majoré après traitement local [53].

1.6.2 FACTEURS BIOLOGIQUES

La valeur du PSA initial et la cinétique du PSA (vélocité et temps de doublement)

sont des facteurs indépendants de l’évolution de la maladie. Une hypotestostéronémie

est également un facteur indépendant de récidive. La testostéronémie n’est pas

recommandée en routine en dehors de situation thérapeutique particulière

(manipulations hormonales en phase métastatique) et pour vérifier la bonne adhésion

au traitement hormonal. Le nadir du PSA < 0,5 ng/ml après radiothérapie ou

curiethérapie est un facteur de bon pronostic [54-60].

1.6.3 FACTEURS ANATOMO-PATHOLOGIQUES

Le score de Gleason > 7 et la présence dominante de grade 4 ou 5 comme le

pourcentage de tissu tumoral sur les biopsies sont des facteurs prédictifs de la récidive

biologique. L’analyse de la pièce de prostatectomie totale et des ganglions fournit des

éléments pronostiques utiles pour la gestion du risque de récidive et la proposition

d’éventuels traitements complémentaires [61-64].

59

Il est à noter également que le risque de mortalité spécifique est accru lorsque les trois

facteurs de risque (PSA, stade clinique et score de Gleason biopsique) sont associés [58].

1.6.4 CLASSIFICATION PRONOSTIQUE DE D’AMICO

Différentes techniques sont utilisées pour la stadification du cancer de la prostate,

incluant le toucher rectal, le dosage du PSA, l’évaluation du score de Gleason biopsique

et le pourcentage de biopsies envahies. En raison des limitations bien connues et bien

documentées de chacun de ces moyens de stadification, ils sont souvent combinés afin

d’établir leur pronostic.

Une des classifications pronostiques la plus largement utilisée dans la communauté

urologique et oncologique est celle établie par d’Amico et al. (Tableau n° 3). Cette

classification a permis sur la base de critères préthérapeutiques (TNM, PSA et score de

Gleason biopsique) de prédire quels patients avaient un risque faible, un risque

intermédiaire ou un risque élevé de rechute du PSA après chirurgie, radiothérapie

externe ou curiethérapie [1].

60

Bon pronostic Pronostic intermédiaire

Mauvais pronostic

TNM (UICC 2009)

T2a T2b T2c

Score de Gleason

6 7 8

PSA

10 ng/ml 11 – 19 ng/ml 20 ng/ml

Recommandations thérapeutiques

1. Chirurgie

2. Radiothérapie

3. Curie I125

1. Chirurgie +/- radiothérapie postopératoire

2. Radiothérapie + hormonothérapie de 6 mois

3. Radiothérapie exclusive avec escalade de dose

Radiothérapie exclusive avec une hormonothérapie de 3 ans

TABLEAU 3 : RECOMMANDATIONS THERAPEUTIQUES EN FONCTION DE LA CLASSIFICATION DECRITE PAR D’AMICO ET AL. [1]

1.7 RADIOTHERAPIE DE L’ADENOCARCINOME DE LA PROSTATE

La radiothérapie externe utilisée depuis longtemps dans le traitement du cancer de

la prostate a vu, depuis 20 ans, ses indications confortées grâce aux nouvelles

générations d’accélérateurs linéaires, à l’utilisation d’une imagerie performante et à la

dosimétrie tridimensionnelle.

61

1.7.1 TECHNIQUE

La radiothérapie doit utiliser une technique conformationnelle tridimensionnelle

ou une technique de radiothérapie en modulation d’intensité : elle doit faire appel à des

photons de haute énergie, à un accélérateur linéaire (6 MV) et à un repérage du volume

cible et des organes critiques par un scanner préalable [65].

Les techniques de radiothérapie avec modulation d’intensité (RCMI) nécessitent des

appareils spécifiques ou des accélérateurs linéaires équipés de collimateurs multilames

de dernière génération et de logiciels spécifiques.

La radiothérapie guidée par l’image est conseillée en cas d’augmentation de dose > 76-

78Gy [66]. Toutes ces améliorations techniques permettent de réduire la toxicité tardive

par rapport à la radiothérapie conventionnelle à dose équivalente et d’augmenter la

dose délivrée à la tumeur sans augmenter significativement la toxicité [67].

L’assurance-qualité joue un rôle majeur et doit impliquer l’investissement de tous les

professionnels pour le positionnement, la contention du patient, la planification, la

réalisation du traitement avec des contrôles fréquents et réguliers des faisceaux

d’irradiation.

1.7.2 DOSES

Plusieurs essais ont comparé les effets d’une augmentation de dose (74 à 80 Gy)

réalisée par photons, protons ou curiethérapie à une dose conventionnelle (65-70 Gy)

délivrée selon un fractionnement conventionnel (1,8-2,0 Gy/fraction) [68, 69]. Une

amélioration significative du contrôle local ou de la survie sans récidive clinique est

rapportée. L’analyse à long terme de l’essai de phase III mené au sein du M.D. Anderson

Cancer Center montre un impact sur le taux de décès par cancer de prostate de la

62

radiothérapie avec une dose élevée (78Gy) [70]. Une analyse poolée de tous les patients

ayant été traités par radiothérapie exclusive dans les essais de phase III du RTOG a

montré un impact significatif sur la survie globale de l’escalade de dose [71].

1.7.3 VOLUMES D’IRRADIATION

Le volume initial comprend la loge prostatique dans son ensemble avec au moins

pour la première partie du traitement le tiers interne des vésicules séminales.

Concernant la nécessité d’y associer une irradiation des aires ganglionnaires, deux essais

randomisés ont montré des résultats discordants : l’essai 94-13 du RTOG a montré qu’en

association avec un traitement hormonal néo-adjuvant, l’irradiation étendue aux aires

ganglionnaires pelviennes apporte un bénéfice en termes de contrôle biochimique

(Figure n° 1.14) [72]. En revanche, il n’y a pas de différence de résultats entre ces deux

champs d’irradiation lorsque l’hormonothérapie est adjuvante, comme dans l’étude

GETUG 01 [72, 73].

Les patients inclus dans l’étude GETUG 01 avaient néanmoins un risque

d’envahissement ganglionnaire plus faible.

63

FIGURE 1.14 : VOLUMES D’IRRADIATION D’UN PATIENT A HAUT RISQUE DE RECHUTE BIOCHIMIQUE (COUPE CORONALE, A

PARTIR DU SCANNER DE PLANIFICATION).

1.7.4 CONTRE-INDICATIONS

Une irradiation pelvienne antérieure, une maladie inflammatoire rectale active

constituent des contre-indications à la radiothérapie externe.

L’existence de symptômes obstructifs urinaires sévères augmente le risque de rétention

vésicale pendant la radiothérapie et de complications ultérieures.

Après résection trans-urétrale, la radiothérapie doit être différée de 6 à 8 semaines pour

réduire le risque de complication urinaire et notamment de sténose urétrale.

64

La présence de prothèse de hanche (en particulier bilatérale) ne constitue pas une

contre-indication à la radiothérapie mais nécessite des techniques et une dosimétrie

adaptée.

1.8 HORMONOTHERAPIE ASSOCIEE A LA RADIOTHERAPIE

1.8.1 HORMONOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE ET CONCOMITANTE COURTE

Plusieurs essais thérapeutiques randomisés ont montré qu’une hormonothérapie

courte néo-adjuvante et concomitante (6 mois) avec un analogue de la LHRH associée à

une radiothérapie apportait un bénéfice en survie sans récidive biologique par rapport à

une radiothérapie exclusive à dose conventionnelle [74-76]. Un essai randomisé a

montré qu’une hormonothérapie courte (6 mois) associée à une irradiation prostatique

de 70 Gy améliorait la survie des patients du groupe intermédiaire par rapport à une

radiothérapie exclusive à dose conventionnelle de 70 Gy [77]. Le bénéfice d’une

hormonothérapie courte première est plus important pour les tumeurs de faible

agressivité biologique, de faible volume tumoral et pour des patients sans facteur de

morbidité associée [78].

1.8.2 ASSOCIATION RADIOTHERAPIE ET HORMONOTHERAPIE LONGUE

L’association d’une hormonothérapie à une radiothérapie est le traitement de

référence des tumeurs localement avancées lorsque l’espérance de vie des patients est

supérieure à 5 ans.

Dans les études de phase III avec radiothérapie conformationnelle, le rôle favorable

d’une hormonothérapie adjuvante est confirmé par une augmentation de la survie

65

spécifique, de la survie sans métastase, de la survie sans progression et du contrôle local

: le gain pour la survie globale est de +10 à 15 % pour des traitements hormonaux

> 2 ans [79-85]. La durée de l’androgéno-suppression doit être mise en balance avec les

effets secondaires en tenant compte des facteurs de co-morbidité associée et de

l’espérance de vie du patient.

De façon parallèle, une hormono-radiothérapie prostatique améliore la survie sans

progression clinique et biologique des cancers localement avancés par rapport à une

hormonothérapie [86].

1.9 CURIETHERAPIE INTERSTITIELLE

La curiethérapie interstitielle de prostate consiste en la mise en place d’un radio-

élément par voie trans-périnéale sous contrôle échographique endorectal, sous

anesthésie générale préférentiellement (Figure n° 1.15).

Il s’agit le plus souvent de l’implantation permanente de grains d’Iode125, plus rarement

d’une curiethérapie interstitielle à haut débit de dose par Iridium192.

66

FIGURE 1.15 : COUPE AXIALE ECHOGRAPHIQUE 2D APRES MISE EN PLACE DES AIGUILLES AVEC DOSIMETRIE PER-OPERATOIRE

(CONTOUR ROUGE : CONTOUR PROSTATIQUE ECHOGRAPHIQUE ; LIGNE ROSE : ISODOSE 160GY).

Les indications strictes correspondent au groupe à faible risque de d’Amico : stade T1c-

T2a, Score de Gleason < 7, PSA < 10 ng/ml.

La curiethérapie peut cependant être proposée si un seul facteur divergeant existe (soit

un 10 < PSA < 15 ng/ml, soit la présence de grade 4 minoritaire en faible pourcentage)

et sous couvert d’une IRM prostatique ne montrant pas d’extension extra-prostatique.

Pour mieux sélectionner les indications, il convient également de tenir compte du

nombre de biopsies positives, du pourcentage de biopsies positives (< 50 % et pour

certains < 33 %) et de l’imagerie par IRM qui permet de confirmer le stade et l’éligibilité

(volume prostatique) [87, 88].

67

Il n’y a pas de recommandation en fonction de l’âge, mais une espérance de vie de 10 ans

est pertinente.

Certains critères peuvent constituer des contre-indications à la technique : un volume

prostatique > 50 cc, l’existence d’un lobe médian, un antécédent de résection

endoscopique de prostate, des troubles mictionnels préexistants.

La qualité de la dosimétrie (dose reçue par la prostate) apparaît comme un facteur

pronostique important [89].

Pour le groupe de patients de risque faible, la survie sans rechute biologique à 10 ans

varie entre 85 et 95 % [89-92]. Pour les patients de risque intermédiaire (Gleason 7 ou

PSA > 10-15 ou T2b-T2c), en association avec une radiothérapie externe, l’augmentation

de dose peut être réalisée soit par implants permanents d’Iode125 soit par curiethérapie

à haut débit de dose (Iridium192) [91, 93-95].

1.10 EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE

1.10.1 PLACE DU PSA

Les premières investigations pour rechercher des antigènes spécifiques sécrétés

par le tissu prostatique ont été conduites par Ablin et al. en 1970 [96, 97]. D’autres

investigateurs ont mis en évidence parallèlement la présence d’antigènes prostatiques

dans le plasma séminal [98-100]. En 1979, Wang et al. ont isolé et purifié un antigène

dont l’origine prostatique était très spécifique, appelé « Prostate Specific Antigen » ou

PSA [101]. Le PSA est une sérine protéase de 33 kilodaltons sécrétée par l’épithélium

prostatique et les cellules épithéliales des glandes périurétrales. Sa fonction est liée à la

68

liquéfaction du coagulum séminal pour permettre la libération et la mobilisation des

spermatozoïdes.

Le PSA est rapidement devenu un marqueur de dépistage du cancer de la prostate utilisé

en routine à partir du milieu des années 80. Plusieurs observations cliniques ont servi à

définir le rôle clinique du PSA :

-il a été observé une baisse du PSA sérique après mise en route d’une hormonothérapie

qui semblait corrélée à l’efficacité thérapeutique

- une élévation du PSA après traitement semble précéder une récidive clinique du cancer

de la prostate

- après prostatectomie radicale, le PSA doit être indétectable, sinon il traduit la

persistance de maladie dans l’organisme [102, 103].

Après radiothérapie, la place du PSA pour évaluer la réponse est mal définie et alimente

de nombreuses controverses. Quand la prostate n’est pas enlevée, il peut persister une

sécrétion résiduelle de PSA par le tissu prostatique sain, en l’absence

d’hormonothérapie.

Classiquement, après une irradiation, le PSA chute lentement et progressivement et peut

atteindre son nadir (valeur la plus basse observée après traitement), parfois 2 à 5 ans

après radiothérapie externe [104, 105].

69

1.10.2 EFFET « REBOND »

Durant cette période, le PSA oscille et ses fluctuations peuvent parfois inquiéter le

patient et le médecin quand elles prennent la forme d’un effet « rebond » [106].

L’effet « rebond » est une augmentation transitoire du PSA, qui peut survenir 12 à 24

mois en moyenne, après la fin d’une irradiation, dans 20 à 40% des cas et atteindre des

valeurs maximales de PSA de 10 ng/mL [107, 108]. Après radiothérapie, ce nadir peut

ne survenir que tardivement (après 2 ans). Après curiethérapie, 5 à 6 ans sont

nécessaires pour que 90 % des patients atteignent le nadir et il peut exister des effets

rebonds pendant 2 à 3 ans [92].

Distinguer un effet rebond d’une récidive, même s’il semble exister des profils différents,

est difficile [109, 110].

Après radiothérapie externe, plusieurs groupes ont montré un effet délétère de ce

rebond dont une analyse poolée rétrospective conduite par le Radiation Therapy

Oncology Group (RTOG) qui a montré un impact délétère significatif de ce rebond sur la

survie sans maladie [108, 111].

Après curiethérapie externe, la littérature reste très controversée. Ce rebond a souvent

été associé à des facteurs cliniques (hommes jeunes, volume prostatique important)

et/ou à des facteurs dosimétriques (zones de surdosages importantes, appelées « points

chauds ») [112-114]. Plus récemment, deux études cliniques comportant des effectifs

significatifs ont montré, à l’inverse de la radiothérapie externe, un impact positif sur la

survie sans rechute biochimique et la survie spécifique de l’effet « rebond » du PSA après

curiethérapie [115, 116].

70

Le groupe du Princess Margaret Hospital à Toronto a récemment montré que la SRM

réalisée au moment d’un effet « rebond » du PSA pourrait identifier les rebonds bénins

et distinguer les rechutes locales [117].

1.10.3 QUELLE VALEUR DU NADIR DU PSA ?

Plusieurs valeurs de nadir du PSA ont été suggérées dans la littérature pour

prédire les résultats à long terme et les risques de rechutes biochimiques à 5 ans. Dans

une analyse multicentrique américaine, il a été montré qu’un nadir du PSA > 0.5ng/mL

après radiothérapie était significativement associé à un risque plus élevé de rechutes

biochimiques à 5 ans après radiothérapie externe ou curiethérapie ainsi qu’un risque

plus élevé d’apparition de métastases après radiothérapie externe [89, 118].

Les critères de Phoenix (valeur la plus basse obtenue après traitement (nadir) + 2

ng/ml) sont aujourd’hui définitivement validés et utilisés dans le monde entier pour

définir la récidive biologique après irradiation externe [119-121].

Néanmoins, le temps avant l’installation du nadir du PSA, la cinétique du PSA dans la

première année après radiothérapie externe et/ou curiethérapie, sont des éléments

actuellement à prendre en considération pour essayer d’évaluer plus précocément la

réponse « biochimique » à une irradiation, avec un impact observé de ces critères sur la

survie sans rechute biochimique, sur l’apparition de métastases à distance et sur la

survie globale [95, 122-126].

Ces derniers éléments sont importants pour dépister précocement et identifier les

patients qui pourraient présenter une rechute locale pure, dans un contexte de thérapies

de rattrapage. Le PSA étant insuffisant pour détecter une rechute locale précoce et la

71

différencier d’une rechute à distance ou diffuse, l’utilisation de l’IRM couplée à la SRM et

l’utilisation des biopsies de prostate après radiothérapie prennent une place de plus en

plus importante, actuellement [127-129].

1.10.4 PLACE DES BIOPSIES

Les biopsies systématiques, aléatoires, réalisées en sextant et guidées par une

échographie transrectale sont actuellement la méthode diagnostique de référence pour

établir le diagnostic histologique du cancer de la prostate [47]. Cependant,

l’échantillonnage aléatoire réalisé par les biopsies en sextant peut ainsi méconnaitre la

présence de cancer dans 30% des cas [130]. Comparées à la prostatectomie, les biopsies

ont une VPP de 83% et une VPN de 36% [131].

Après radiothérapie externe ou curiethérapie, le pourcentage de biopsies positives

retrouvant la persistance ou des rechutes cancéreuses intra-prostatiques varie entre 20

et 40% [123, 128, 132-135].

Après une irradiation, plusieurs phénomènes histologiques sont observés, rendant

l’interprétation difficile. L’irradiation produit sur les cellules prostatiques un

élargissement des noyaux ou l’apparition de noyaux pycnotiques associés à une rupture

des membranes cellulaires. L’architecture glandulaire peut être altérée avec une

diminution du nombre de glandes et une organisation des glandes plus anarchique. Les

atypies liées à l’irradiation dans les glandes prostatiques bénignes peuvent être

confondues avec une tumeur résiduelle ou récidivante pouvant conduire à un taux élevé

de faux positifs lors des biopsies [128, 136].

72

La place des biopsies est restée longtemps très controversée pour plusieurs

raisons [137]:

1. Quand la prostate est en place le taux de faux-négatifs des biopsies non guidées

par l’imagerie peut rester important.

2. Les remaniements importants liés à l’effet d’une irradiation permettent

difficilement de statuer de manière consensuelle sur la viabilité des cellules liée à

l’atrophie post-radiothérapie et les cellules qui pourraient être encore

cancéreuses.

3. Le score de Gleason après l’effet d’une irradiation est non interprétable de

manière consensuelle.

4. La présence de cellules tumorales sur des biopsies après l’obtention d’un nadir

satisfaisant doit faire considérer la réponse thérapeutique comme étant

incertaine.

5. Il existe des phénomènes apoptotiques de mort cellulaire retardée qui peuvent

survenir jusqu’à 2 ans après une irradiation.

Crook et al. ont analysé les taux de biopsies envahis au cours du temps chez 498 patients

ayant eu des biopsies de contrôle répétées après radiothérapie (à 13 mois, 28 mois, 36

mois, 44 mois et 55 mois). Chaque patient ayant des biopsies négatives était rebiopsié à

36 mois. Le taux de biopsies dont la réponse était indéterminée diminuait au fil du

temps (33% sur la 1ère série de biopsies, 24% sur la 2è, 18% sur la 3è et 7% sur la 4è).

Dix-huit % de ces patients ont présenté une rechute locale et 34% ont présenté toujours

un statut indéterminé sur les biopsies suivantes [128].

73

Néanmoins, si les communautés urologique et oncologique admettent que les biopsies

après radiothérapie ne représentent pas un examen de référence pour le suivi des

cancers de prostate, cette affirmation mérite d’être réétudiée dans le contexte des

nouveaux traitements de rattrapage. Plus récemment, plusieurs travaux ont établi une

relation forte entre la positivité des biopsies réalisées 2 ans après radiothérapie et la

survie sans rechute biochimique à 5 ans, ainsi que la survie sans maladie à 7 ans [138-

140].

74

CHAPITRE 2 : LA RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE

75

2.1 INTRODUCTION

La résonance magnétique est un phénomène quantique, portant sur le couplage

entre le moment magnétique du noyau de certains atomes et un champ magnétique

externe. Dès 1938, Isidor Isaac Rabi, découvre qu'un noyau atomique absorbe le

rayonnement électromagnétique à une fréquence spécifique en présence d'un fort

champ magnétique mais le phénomène n'est décrit qu'en 1946 par Felix Bloch et

Edward Mills Purcell (Prix Nobel de Physique 1952). A partir de là les premiers

spectrographes vont être développés pour l'analyse physico-chimique de petits

échantillons.

Dans les années 1970, la RMN va connaitre un important développement

d'application en imagerie médicale. Une technique d'imagerie à partir de la RMN en

s'inspirant des méthodes de reconstruction d'images utilisée en

tomodensitométrie a vu le jour. Les premières images

de tissus humain ont finalement été réalisées dans la deuxième moitié de

cette décennie.

Dans les années 1980, alors que la spectroscopie était réalisée jusqu'alors

exclusivement in vitro, les premières expériences de spectroscopie in vivo vont être

réalisées, avec la montée en puissance des aimants supraconducteurs.

Aujourd'hui l'IRM est une technique d'imagerie très employée du fait de l'absence de

rayons ionisants, de la finesse de résolution obtenue et de la variation des contrastes

qu'elle permet d'obtenir. La spectroscopie commence à être utilisée en routine pour

l'étude in situ du métabolisme des organes.

76

2.2 PRINCIPE DE LA RESONANCE MAGNETIQUE

2.2.1 NOTIONS DE MECANIQUE QUANTIQUE

La résonance magnétique nucléaire est un phénomène complexe qui nécessite

quelques notions de mécanique quantique. On peut imaginer les particules

subatomiques (électrons, protons et neutrons) comme tournant autour d’un axe, c’est ce

qu’on appelle le spin. Dans la plupart des atomes (comme le 12C), ces spins sont associés

par paire et s’annulent. Dans certains atomes comme l’hydrogène (1H) ou le carbone 13

(13C), la symétrie est brisée et il apparait alors un spin global au noyau.

Les noyaux avec un nombre de spin (noté I) non nul peuvent absorber et émettre des

radiations électromagnétiques. Ce nombre de spin dépend du nombre de masse (A) et

du numéro atomique (Z) de l’élément X (noté alors :A

ZX )

- Si les deux sont pairs alors le nombre de spin est nul (ex :12 16

6 8,C O )

- Si le nombre de masse est pair et que le numéro atomique est impair alors le

nombre de spin est un entier (ex :14 2

7 1,N H )

- Si le nombre de masse est impair alors le nombre de spin est un demi-entier

(ex 1 13 15 31

1 6 7 15, , ,H C N P…)

L’état du spin d’un noyau (m) peut être quantifié. La mécanique quantique nous dit

qu’un noyau ayant un nombre de spin I à 2I+1 orientations possibles :

m=I, (I-1), (I-2), …

77

Ainsi un noyau ayant un nombre de spin de 1/2 aura deux états de spin différent

possible m=1/2 et m=-1/2. Dans la suite nous ne considérerons que ce cas.

E

ner

gie

m=-1/2

m=1/2

Absence

de champ

Avec champ

magnétique

FIGURE 2.1 : NIVEAUX D'ENERGIE DES POPULATIONS DE SPINS AVEC ET SANS CHAMP MAGNETIQUE POUR UN

NOYAU AVEC UN NOMBRE DE SPIN DE ½.

En l’absence de champ magnétique externe, ces deux orientations ont la même énergie.

Mais en présence d’un champ magnétique, tous les spins s’orientent selon les lignes de

champ magnétique, mais la population de spin correspondant à m=1/2 s’orientera dans

un sens alors que les spins -1/2 s’orienteront dans le sens inverse. Chaque orientation

correspondra alors à un niveau d’énergie différent et le niveau d’énergie le plus faible

contient légèrement plus de noyaux. Il est possible d’exciter la population d'énergie la

plus faible pour la faire passer au niveau d’énergie supérieur avec une onde

électromagnétique. La fréquence de cette onde est déterminée par la différence

d’énergie entre les deux niveaux.

Chaque population de spin différents possède un moment magnétique µ donné par :

78

2

Ih

où h est la constante de Planck et γ est le rapport gyromagnétique, spécifique à chaque

espèce nucléaire. En fonction du rapport gyromagnétique et de l'abondance naturelle de

chaque noyau, la sensitivité du noyau peut être quantifiée. C’est le noyau d'hydrogène

qui permet d'obtenir le plus de signal en résonance magnétique.

Le moment magnétique est un vecteur qui donne la direction et l’intensité de

l’aimantation du noyau. Chaque noyau possède donc une aimantation différente. Ainsi

l’énergie du spin dans un champ magnétique dépend de ce champ magnétique (noté B0)

et de µ. Pour le cas qui nous intéresse (I=1/2), il y a donc deux orientations possibles de

µ : soit µ est dans le sens de B0 soit µ est opposé à B0. L'énergie correspondant à chaque

orientation est donnée par 0.E B .

Bo Bo

E = - h Bo / 4

E = h Bo / 4

FIGURE 2.2 : ENERGIE DES SPINS EN FONCTION DE LEUR ORIENTATION PAR RAPPORT AU CHAMP MAGNETIQUE B0.

79

La différence d'énergie entre ces deux niveaux, noté et , est donc : 0

2

hBE et

elle est croissante avec l'intensité du champ (Figure 2.3).

Energie

B0

m=1/2 ( )

m=-1/2 ( )

B1 B2

0 1E 2E

FIGURE 2.3 : VARIATION DE LA DIFFERENCE D'ENERGIE ENTRE LES DEUX NIVEAUX EN FONCTION DE L'INTENSITE

DU CHAMP MAGNETIQUE B0.

Donc plus B0 est grand, plus la différence d’énergie entre les deux populations est

grande. C'est cette différence d'énergie qui est mesurée dans les appareils de résonance

magnétique nucléaire.

On peut remarquer que même avec un champ magnétique de très forte intensité, le

signal mesuré est très faible. Considérons un champ magnétique de 3.0 T (60 000 fois

plus intense que le champ magnétique terrestre), la différence d'énergie entre les deux

niveaux et est de 1,3.10-5 Kcal/Mol soit 0,054 Joules. Le rapport entre le nombre

de noyau du niveau et le nombre de noyau du niveau suit une distribution de

80

Boltzmann et est donné par :

E

RTN

eN

avec R la constante des gaz parfaits et T la

température (310 K pour le corps humain). On obtient donc un rapport de 1,000021,

c'est-à-dire une différence de 21 noyaux pour un million.

2.2.2 LA PRECESSION

La précession est le phénomène de base de la résonance nucléaire magnétique. On

peut imaginer les noyaux comme de petits aimants tournant sur un axe (Figure 2.4).

L

FIGURE 2.4 : REPRESENTATION D'UN NOYAU COMME UN ELEMENT PRESENTANT UNE AIMANTATION, AVEC SON

MOMENT ANGULAIRE ET SON MOMENT D'AIMANTATION.

En présence d'un champ magnétique, deux forces interviennent sur le noyau : la

première essaie d'orienter le moment magnétique selon le champ B0 et la seconde tente

81

de maintenir le moment angulaire. La résultante de ces deux forces fait que le noyau

tourne comme une toupie.

Bo

o

L

FIGURE 2.5 : LES DEUX ROTATIONS D'UN NOYAU EN PRESENCE D'UN CHAMP MAGNETIQUE. LA PREMIERE SE FAIT

AUTOUR DE SON AXE ET LA SECONDE AUTOUR DES LIGNES DE CHAMP MAGNETIQUE.

Cette rotation autour de l'axe du champ magnétique s'appelle la précession. La

fréquence de cette rotation appelée fréquence de précession ou fréquence de Larmor est

donnée par la formule :

0 0

00

2

B

B

0 est la fréquence angulaire et s'exprime en radians.s-1, 0 est la fréquence et

s'exprime en Hz.

82

Contrairement à ce qui est souvent dit pour expliquer la résonance magnétique

nucléaire, les spins ne s'alignent pas avec B0 mais ils précessent autour de l'axe du

champ magnétique selon un angle bien définit de 54,7° (Figure 2.6).

Bo

a b

x

z

y

FIGURE 2.6 : (A) MOUVEMENT DE PRECESSION DES NOYAUX DANS UN CHAMP MAGNETIQUE ; (B) REUNION DE

TOUS LES SPINS A L'ORIGINE DU REFERENTIEL ET AIMANTATION RESULTANTE (M).

Nous avons vu précédemment que les spins s'orientant dans le sens du champ

magnétique présentaient un niveau énergétique plus bas et qu'ils étaient légèrement

plus nombreux. En ramenant tous les spins à l'origine du système de coordonnées

(Figure 2.6b), les projections dans le plan <x,y> s'annulent, alors que les projections

selon l'axe z, du fait d'un nombre légèrement plus important de noyau orientés dans le

83

sens du champ magnétique, donnent un vecteur d'aimantation M0 aligné avec le champ

B0.

2.2.3 LE SIGNAL DE RESONANCE MAGNETIQUE

Le vecteur d'aimantation n'est pas mesurable tel quel : il faut l'exciter pour le faire

quitter son état d'équilibre et ainsi obtenir un signal mesurable.

Cela est réalisé en appliquant une onde électromagnétique de fréquence 0 : dans ce cas

les moments d'aimantation interagissent et provoquent une torsion du vecteur M0

autour de l'axe y. On notera par la suite M, le vecteur d'aimantation à l'instant t, M0 étant

le vecteur à l'état d'équilibre. L'angle de cette torsion dépend de la puissance et de la

durée de l'onde radiofréquence (RF) émise : ainsi, il est courant de parler d'onde 90° ou

180° pour parler de l'onde qui permet le basculement du vecteur d'aimantation de 90°

ou de 180°. A l'arrêt de l'émission de l'onde radiofréquence, le vecteur M retourne à son

état d'équilibre en décrivant une spirale (Figure 2.7). La rotation de la projection du

vecteur M dans le plan <x,y> (xyM ) génère un champ magnétique fluctuant qui peut

générer un courant dans une bobine : c'est ce courant qui est mesuré et appelé signal en

résonance magnétique nucléaire (Figure 2.7).

84

M

FIGURE 2.7 : LE RETOUR A L'EQUILIBRE DE M SE FAIT SELON UN PARCOURS EN SPIRALE. LA MESURE DU COURANT

INDUIT DANS UNE BOBINE FOURNIT LE SIGNAL DE RMN.

Cependant le système de coordonnées utilisé ci-dessus, dit référentiel du laboratoire,

n'est pas le plus adapté au phénomène qui nous intéresse (Cela revient à essayer de lire

l'étiquette d'un disque vinyle pendant qu'il tourne sur la platine). La solution consiste

donc à adopter un référentiel tournant à la vitesse angulaire 0 . Dans ce nouveau

référentiel, xyM ne tourne plus si nous sommes exactement à la condition de résonance

(i.e. , la fréquence de l'onde radiofréquence d'excitation est exactement celle du

noyau, c'est-à-dire, 0 ).

Le phénomène qui conduit au retour à l'équilibre du vecteur d'aimantation M à l'arrêt de

l'émission de l'onde radiofréquence est appelé la relaxation. Dans le référentiel

tournant, elle peut se décomposer en deux processus suivant une fonction exponentielle

en fonction du temps (Figure 2.8) : la relaxation longitudinale caractérisée par le temps

T1 et la relaxation transversale caractérisée par le temps T2.

85

La relaxation longitudinale correspond à la projection du vecteur M sur l'axe z notée Mz.

Elle provient surtout de la perte d'énergie dans l'environnement par émission de

chaleur notamment et au couplage bipolaire avec les autres spins ou aux interactions

avec des particules paramagnétiques. Le retour à l'équilibre est donné par la formule :

( )1

0 1tT

zM M e

(b) (a) Composante transversale

Composante longitudinale

x

y

z

x

y

z

FIGURE 2.8 : (A) SOUS L'EFFET D'UNE ONDE RADIOFREQUENCE, LE VECTEUR DE MAGNETISATION DU PROTON

BASCULE SELON UN ANGLE DEPENDANT DE L'ONDE. (B) A L'ARRET DE L'EXCITATION LE VECTEUR REVIENT VERS

SA POSITION D'EQUILIBRE. LE VECTEUR D'AIMANTATION GLOBALE PEUT ETRE DECOMPOSE EN DEUX VECTEURS :

UNE COMPOSANTE LONGITUDINALE SELON L'AXE Z (RELAXATION LONGITUDINALE) ET UNE COMPOSANTE

TRANSVERSALE DANS LE PLAN <X,Y> (RELAXATION TRANSVERSALE).

La relaxation transversale correspond à la projection du vecteur d'aimantation M dans le

plan <x,y> appelé Mxy dans le référentiel tournant. Lors de l'émission de l'onde

radiofréquence les spins se retrouvent tous en phase et ne forment plus qu'un vecteur

86

dans le référentiel tournant. Cependant, rapidement, les couplages spin-spin (couplage

J) et les imperfections d'homogénéité du champ magnétique entrainent leur déphasage

puisqu'ils ne tournent plus à la même vitesse et cela entraine une diminution du vecteur

d'aimantation global (Figure 2.9).

x

y

x

y

x

y

x

y

+

-

Temps

My0

FIGURE 2.9 : RELAXATION TRANSVERSALE : LES SPINS SE DEPHASENT PROGRESSIVEMENT ENTRAINANT LA

DIMINUTION DE L'AIMANTATION TRANSVERSALE.

Cette décroissance suit une exponentielle caractérisée par le temps T2* dépendant

principalement de l'hétérogénéité du champ magnétique :

( )2*

0

tT

y yM M e

87

La relaxation T2* est caractérisée à la fois par l'hétérogénéité du champ magnétique et

par les fluctuations locales du champ magnétique, produites par les noyaux eux-mêmes.

On a donc :

0

1 1.

2 * 2T T (Eqn 2.1)

0 200 400 600 800 1000-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Temps (ms)

Inte

nsité

2*tTe

0

1

FIGURE 2.10 : SIGNAL DE PRECESSION LIBRE : LE SIGNAL MESURE PAR L'ANTENNE DE RECEPTION SUIT UNE

DECROISSANCE EXPONENTIELLE DE PARAMETRE T2*.

L'expérience la plus simple en résonance magnétique consiste à appliquer une

impulsion 90° à un ensemble uniforme de proton placé dans un champ magnétique

88

parfaitement homogène. Le vecteur d'aimantation bascule alors dans le plan <x,y> et

précesse avec la fréquence 0 . La relaxation en T2* entraine la décroissance du signal

(Figure 2.10). Ce signal en décroissance est capté par l’antenne et appelé signal de

précession libre ou « Free Induction Decay » (FID) en anglais.

Dans le but de faciliter l'acquisition du signal de résonance magnétique nucléaire et de

réduire l'influence des hétérogénéités du champ magnétique, une séquence plus

complexe à été mise au point : l'écho de spin ("Spin echo" en anglais) (Figure 2.11).

0 1 2 3 4-1

-0.5

0

0.5

1

Temps (s)

Inte

nsité

τ τ

2

0

tTS e

On

de

RF

90° 180°

Sig

nal

2*

0

tTS e

TE

FIGURE 2.11 : SEQUENCE D'ECHO DE SPIN. UNE PREMIERE ONDE RF GENERE LE FID QUI N'EST PAS MESURE, UNE

SECONDE IMPULSION RF A 180° PROVOQUE LA RESYNCHRONISATION DES SPINS EN UN ECHO AU TEMPS 2Τ QUI

EST ALORS MESURE.

89

x

y

z L'impulsion 90° provoque la

bascule de l'aimantation

dans le plan <x,y>

x

y

z

M0

Les spin se déphasent

x

y

z

a

b

c d

e

f

x

y z

f

e

d c b

a L'impulsion 180°

inverse les phases

FIGURE 2.12 : SEQUENCE D'ECHO DE SPIN

L'application d'une onde radiofréquence 90° entraine la bascule du vecteur

d'aimantation dans le plan <x,y> et l'apparition d'un FID qui n'est pas mesuré (Figure

2.12). Rapidement les spins se déphasent et le FID subit une décroissance en T2*. Au

temps , une impulsion radiofréquence 180° est appliquée provoquant la bascule de

tous les spins de 180° mais tous les spins conservent leur fréquence de précession,

provoquant le rephasage de ceux-ci. Au temps 2 , les spins sont resynchronisés,

provoquant l'apparition d'un écho dont l'amplitude a subi uniquement la décroissance

en T2 et qui est échantillonné. Le temps 2 est appelé temps d'écho et est noté TE.

L'utilisation de la séquence d'écho de spin avec des impulsions radiofréquence 180°

répétées permet de caractériser ce signal en décroissance T2 (Figure 2.13).

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Temps (s)

Inte

nsité

τ 2τ 3τ 4τ 5τ 6τ 7τ 8τ 9τ 10τ 11τ 12τ

2tTe

Sig

nal

O

nd

e R

F

90° 180° 180° 180° 180° 180° 180°

FIGURE 2.13 : LA SEQUENCE D'ECHO DE SPIN MULTIPLE PERMET D'OBTENIR UN SIGNAL EN DECROISSANCE T2.

91

2.3 LA SPECTROSCOPIE DE RESONANCE MAGNETIQUE

En spectroscopie, comme en imagerie, on excite sélectivement certains noyaux (en

général l'hydrogène mais on peut aussi travailler avec le phosphore, le carbone, le fluor

ou le sodium) et on mesure le signal généré par ces noyaux en réponse à l'excitation.

C'est un signal temporel qu'on passe dans le domaine fréquentiel par une transformée

de Fourier. Le résultat est un spectre qui donne des informations sur la composition

chimique du volume étudié.

Nous avons vu que la fréquence de Larmor d'un noyau est proportionnelle au champ

magnétique externe B0 ressenti par celui-ci. Cependant le champ magnétique externe

ressenti peut être différent pour chaque noyau en fonction de son environnement

chimique. En présence du champ B0, le mouvement des électrons est tel qu'un champ

magnétique supplémentaire de faible intensité s'opposant au champ B0 est créé. En

fonction de la densité électronique et des liaisons chimiques formées à proximité du

noyau, ce dernier ressent un champ magnétique légèrement différent de B0. L'équation

de Larmor devient donc :

0 0 01

2 2

B B B

où est la constante d'écran et correspond à l'environnement de chaque noyau. Donc si

l'environnement électronique varie d'un noyau à l'autre, on aura un champ Beff et donc

une fréquence de résonance différente pour chaque noyau. Ce phénomène, appelé

92

"déplacement chimique" et noté , s'exprime en p.p.m. (partie par million) de façon à le

rendre indépendant de la valeur du champ B0.

6.10ref

ref

ppm (1)

où Vref est la fréquence de résonnance choisie comme 0 de l'échelle. Cependant cette

fréquence de référence est très proche de la fréquence nominale du système V0 d'où on

utilise couramment :

6

0

.10ref

ppm

On utilise traditionnellement le tétraméthylsilane (TMS) comme référence car sa

structure chimique est composée de 12 protons symétriquement répartis dans la

molécule (Figure 2.14).

93

FIGURE 2.14 : STRUCTURE CHIMIQUE DE LA MOLECULE DE TETRAMETHYLSILANE (TMS) : ELLE PRESENTE 12

NOYAUX D'HYDROGENE (BLANC) SYMETRIQUEMENT REPARTIS DANS LA MOLECULE.

Cette structure fait que ces 12 protons sont équivalents et que la molécule à ainsi une

fréquence de résonance unique et précise. Le choix de cette référence vient du fait que la

spectroscopie était initialement réalisée in vitro et que les échantillons doivent être

placés en solution : le TMS a donc été choisi car la majorité des composants étudiés en

SRM ont une fréquence de résonance supérieure à celle du TMS permettant qu'il n'y ait

habituellement pas d'interférence entre la référence et l'échantillon. Depuis, la position

de ce pic sert de référence 0 en spectroscopie de résonance magnétique quelque soit les

conditions.

Le signal brut capté par l'antenne (le FID) provient de la combinaison de toutes les

molécules contenant des protons présentes dans l’échantillon : Etant donné que les

fréquences de résonance de chaque molécule sont légèrement différentes, l'analyse du

spectre obtenu par la transformée de Fourier permet d’identifier des molécules

présentes et d’en déterminer leur concentration.

Pour rappel, la transformée de Fourier d’une fonction ƒ notée f̂ est donnée par :

94

2ˆ( ) ( ) i tf f t e dt (3)

C'est la transformée de Fourier du FID qu'on appelle spectre.

Chaque pic du spectre correspond donc à un groupement de protons particulier, on peut

ainsi associer chacun des pics à une molécule présente dans l'échantillon analysé.

Certaines molécules présentant différents groupements de proton peuvent présenter

différentes fréquences de résonance et donc être représentées dans le spectre par

plusieurs pics.

Parmi les paramètres caractéristiques d'un tissu en résonance magnétique, le T2* influe

directement sur la largeur des pics. Ce paramètre dépend d'une part du T2 et d'autre

part de l'homogénéité du champ (cf. équation). Etant donné que le paramètre T2 est

relativement fixe pour un tissu, il faut que le champ B0 soit le plus homogène possible

pour que les pics soient les plus fins possibles et donc plus facilement discernables

(Figure 2.15).

95

0 200 400 600 800 1000-1

-0.5

0

0.5

1

Temps (ms)

Inte

nsité

-2 -1 0 1 2

2

4

6

8

10

12

déplacement chimique(ppm)

Inte

nsité

0 200 400 600 800 1000-1

-0.5

0

0.5

1

Temps (ms)

Inte

nsité

-2 -1 0 1 2

20

40

60

80

déplacement chimique(ppm)

Inte

nsité

T2*=20ms T2*=200ms

FID

S

pec

tre

FIGURE 2.15 : INFLUENCE DU TEMPS T2* SUR LA SEPARATION DES PICS.

En plus de l'environnement nucléaire, certaines molécules peuvent présenter des

interactions entre les groupes de noyaux qui la composent. C'est ce qu'on appelle le

couplage nucléaire. Ces couplages peuvent être homonucléaires (entre noyaux de même

espèce) ou hétéronucléaires (entre noyaux d'espèces différentes : 11H et 13

6C par

exemple). Le cas le plus important en spectroscopie du proton est le couplage

homonucléaire. C'est un phénomène très complexe dont il existe plusieurs variantes

(couplage J, couplage AB,…). Nous allons présenter dans la suite un cas simple de

couplage J. Il est caractérisé par la constante de couplage J qui exprime, en Hertz, la

distance entre 2 raies (Figure 2.16) indépendamment de l'intensité du champ B0. Ce

96

phénomène déforme les pics en fonction du temps d'écho, cette déformation pouvant

aller jusqu'à l'inversion complète des pics.

J

TE=1/J

doublet triplet quadruplet

FIGURE 2.16 : COUPLAGE DE SPIN : L'INTERACTION ENTRE LES GROUPEMENTS CHIMIQUES D'UNE MEME

MOLECULE PROVOQUE L'APPARITION DE PICS MULTIPLES : J DEFINIT LA DISTANCE ENTRE 2 PICS D'UNE MEME

MOLECULE. AVEC UN TE DE 1/J LES PICS SONT INVERSES.

Le nombre de pics de résonance d'un noyau est donné par la formule suivante :

2nI + 1

où n est le nombre de noyaux voisins participant à l’interaction et I le nombre de spin

(1/2 pour 1H ), donc dans notre cas la formule se résume à n+1 pics. Alors, pour un

noyau ayant une interaction avec un seul autre noyau, on aura 2 pics et 3 pics pour une

interaction avec 2 autres noyaux …

97

Prenons en exemple le cas de l'éthanol très pur (CH3CH2OH) :

H

H

C OH

H

H

C H

Le proton du groupement OH est voisin de 2 protons (ceux du groupement méthylène :

CH2) donc il sera représenté par 3 pics. Chacun des protons du groupement CH3

(méthyle), qui eux sont équivalents et n'interagissent pas entre eux, sont également

affectés par les deux protons du groupement CH2 et seront donc représentés par 3 pics.

Enfin les deux protons du groupement méthylène sont affectés d'une part par le

groupement méthyle ce qui entraine l'apparition de 4 pics mais également par le proton

du groupement OH ce qui va entrainer le dédoublement du quadruplet (Figure 2.17).

98

FIGURE 2.17 : SPECTRE DE L'ETHANOL PUR A HAUTE RESOLUTION (CHAMP MAGNETIQUE ELEVE ET TRES

HOMOGENE).

Le Citrate présent dans la prostate présente un couplage tel qu’il donne un quadruplet à

haute résolution.

2.3.1 LES SEQUENCES

L'acquisition d'un signal en RMN est commandée par une « séquence » définissant

le moment d'émission des ondes RF, leur durée, la puissance des gradients à appliquer

au champ magnétique. Il existe différentes séquences prédéfinies permettant chacune de

mettre en évidence un phénomène particulier ou de s'affranchir de certains problèmes.

Les deux séquences principalement utilisées pour la SRM sont appelées STEAM

(Stimulated Echo Acquisition Mode) et PRESS (Point REsolved SpectroScopy).

Pour chaque séquence, il existe une série de paramètres qui permettent de s'adapter au

cas courant. Pour présenter les principaux paramètres d'une séquence, nous allons faire

référence à une séquence de base de l'IRM : la séquence d'écho de spin (Figure 2.18).

99

Cette séquence d'imagerie est composée d'un schéma qui doit être répété plusieurs fois.

Elle commence par une impulsion RF qui entraine la bascule des spins de 90° et génère

un premier signal qui n'est pas mesuré. Rapidement les spins se déphasent (selon le

temps T2*) provoquant la disparition de l'aimantation transversale et donc du signal

mesurable. L'application d'une onde RF dite à 180° à l'instant TE/2 inverse ce

phénomène et provoque la resynchronisation des spins. On appelle temps d'écho (TE) le

temps entre la première impulsion RF et l'acquisition du signal.

TE

TE/2

TR

90° 180° 90° 180°

FIGURE 2.18 : SCHEMA DE LA SEQUENCE D'ECHO DE SPIN.

Pour différentes raisons il est nécessaire de reproduire ce schéma plusieurs fois. En

spectroscopie, cette répétition de l’acquisition sur le même volume d’intérêt permet

d'améliorer le rapport signal sur bruit (S/B) d'un facteur Nrep où Nrep est le nombre de

répétitions.

100

La mesure du signal ne peut s'effectuer que dans le plan transversal après la bascule de

l'aimantation suite à une impulsion RF. Cette aimantation notée 0M tourne autour de

l'axe du champ B0, va subir une décroissance exponentielle en fonction du T2*. Le signal

électrique mesuré dans l'antenne est donc une fonction sinusoïdale amortie par une

exponentielle en T2*.

On peut représenter 0M sur un cercle trigonométrique en le projetant sur les axes x et y

on obtient les deux composantes xM etyM , appelées respectivement signal réel et

signal imaginaire. Ce sont ces deux composantes qui sont mesurées et forment le FID.

C'est un vecteur composé de nombre complexes dont la longueur dépend des

paramètres d'acquisition : fréquence d'échantillonnage et nombre de mesures effectuées

(généralement 512, 1024 ou 2048 sur des machines cliniques). C'est donc un signal

temporel. On le convertit en signal fréquentiel en appliquant une transformée de Fourier

discrète pour obtenir le spectre correspondant.

2.3.1.1 STEAM

La séquence STEAM est basée sur une série de 3 impulsions RF 90°. Deux

impulsions successives à 90° permettent d'obtenir un écho de spin comme avec un

couple 90°-180°, mais d'intensité moindre. L'utilisation d'une troisième impulsion

permet d'obtenir un écho stimulé. Cependant dans cette série de trois impulsions RF

chaque combinaison génère un écho : il en résulte l'apparition de 4 échos où seul celui

issu de la combinaison des 3 impulsions est échantillonné. Dans cette séquence, le temps

d'écho est la somme du temps séparant les 2 premières impulsions et de celui entre la

dernière impulsion et l'écho mesuré. Le temps entre les impulsions 2 et 3 est appelé

101

temps de mélange (TM). Le chronogramme de cette séquence est illustré dans la figure

2.19.

90°

TE/2

Gz Gy Gx

90° 90°

1 2 3

2+3 1+2 1+2+3 1+3

TE/2 TM

FIGURE 2.19 : SEQUENCE STEAM : LE SIGNAL ENREGISTRE PROVIENT D'UN ECHO STIMULE GENERE PAR LA

SUCCESSION D'IMPULSIONS RF 90. 3 IMPULSIONS GENERENT 4 ECHOS CORRESPONDANT AUX DIFFERENTES

COMBINAISONS POSSIBLES, SEUL LE TROISIEME CORRESPONDANT A L'ECHO STIMULE EST MESURE. LE TEMPS

SEPARANT LES IMPULSIONS 2 ET 3 EST APPELE TEMPS DE MELANGE.

Cette séquence est particulièrement adaptée aux temps d'écho court mais l'intensité du

signal est plus faible que l'écho de spin.

102

2.3.1.2 PRESS

La séquence PRESS (Figure 2.20) est, quant à elle, basée sur un train d'impulsions

90°-180°-180° permettant d'obtenir un écho de spin. Sur certains appareils, il est

possible de régler le temps entre les impulsions 90° et 180° ( 1 ) et entre les 2

impulsions 180° ( 2 ). On a alors 1 2 2 1 2( ) 2TE . Deux échos sont

générés, toujours symétriques par rapport aux impulsions 180° : le premier à 12 et le

second à 22 (ou TE) mais seul le deuxième est échantillonné puisqu'il correspond au

volume sélectionné par l'intersection des trois coupes définies par les gradients de

champ magnétique appliqués avec les ondes RF. La variation des durées 1 et 2 permet

de modifier la réponse des couplages spin-spin et donc la configuration des pics. Sur la

machine Siemens TRIO TIM 3T le temps 1 est fixe (6.2 ms), en jouant sur le TE, on

modifie donc uniquement 2 .

Cette méthode permet d'obtenir un signal plus important en intensité que la méthode

STEAM (environ 2 fois) mais ne permet pas d'atteindre des temps d'écho aussi courts.

Les études envisagées ne nécessitant pas d'utiliser des TE très court, nous utiliserons

donc la méthode PRESS.

103

1

90° 180°

1

2

2 1 2 1

180°

Gz Gy Gx

FIGURE 2.20 : SEQUENCE PRESS : ELLE EST BASEE SUR UN TRAIN D'ONDE RF 90-180-180. LES TROIS IMPULSIONS

SONT ASSOCIEES A DES GRADIENTS DANS CHAQUE AXE POUR SELECTIONNER LE VOLUME D'INTERET. SEUL LE

DEUXIEME ECHO, APRES SELECTION DU VOLUME PAR LES 3 PLANS DE COUPE EST MESURE. CERTAINES MACHINES

PERMETTENT DE FAIRE VARIER LE TEMPS ENTRE LES 2 PREMIERS ECHOS ( 1 ).

2.3.2 LOCALISATIONS

Les deux techniques de localisations principalement utilisées pour la spectroscopie

de RMN du proton sont la spectroscopie monovoxel et l'imagerie spectroscopique ou

multivoxels. Il est important de mentionner que la technique multivoxels n'est pas une

juxtaposition de méthodes monovoxels, mais une technique de codage spatial qui

permet d'acquérir tous les spectres d'un volume donné en une seule acquisition de

données (séquence).

104

2.3.2.1 SPECTROSCOPIE MONOVOXEL

La sélection d'un élément de volume se fait par l'intersection de 3 plans orthogonaux. La

sélection d'un plan se fait par l'application simultanée d'une onde RF et d'un gradient

magnétique dans l'axe de la coupe à sélectionner (Figure 2.21). Chaque application d'un

gradient et d'une onde RF génère en réponse l'émission d'un signal : seul le dernier est

échantillonné pour obtenir le FID du voxel.

Gz

Gx

Gy

Gx

Gz

Gx

Gy

Gz

Gy

Rf

Gz

Gy

Gx

Signal

FIGURE 2.21 : PRINCIPE DE SELECTION D'UN VOXEL AVEC LA TECHNIQUE MONOVOXEL.

105

2.3.2.2 SPECTROSCOPIE MULTIVOXELS OU CSI

Cette technique porte également les noms, "d'imagerie du déplacement chimique"

et, en anglais, "chemical shift imaging" (CSI). Elle permet d'obtenir en une seule fois les

spectres provenant de tout un plan de coupe ou de tout un volume. La séquence utilisée

se base sur les mêmes séquences que pour l'acquisition monovoxel mais des gradients

de phase permettant de coder l'information dans l'espace sont ajoutés. Un volume

d'analyse est alors défini par 3 gradients de sélection (comme pour la spectroscopie

monovoxel). Les gradients de phases sont appliqués pour définir les voxels

(généralement 16x16 par plan de coupe et dans le cas 3D, 8 ou 16 plans de coupe). Les

signaux sont alors mesurés dans l'espace de Fourier et le codage spatial de "l'image

spectroscopique" est retrouvé par l'utilisation de transformée de Fourier bi- ou

tridimensionnelle. Comme en spectroscopie monovoxel, une dernière transformation de

Fourier permet de passer l'information dans l'espace spectral. Cette technique présente

l'intérêt de fournir beaucoup plus de signal que la technique monovoxel et donc un

meilleur rapport signal sur bruit. Par contre, il est plus difficile d'obtenir un champ

parfaitement homogène sur tout le volume.

106

90° 180° 180°

RF

Gx

Gy

Gradients de codage de phase

Gx

Gz

Gy

Gz

FIGURE 2.22 : SEQUENCE D'IMAGERIE SPECTROSCOPIQUE (2D) BASEE SUR LA SEQUENCE PRESS. LE GRADIENT

SELON Z SELECTIONNE LA COUPE, LES GRADIENTS SELON X ET Y DEFINISSENT LA ZONE DE LA COUPE A ANALYSER

ET LES DEUX GRADIENTS DE PHASE SELON X ET Y PERMETTENT DE CODER L'ESPACE POUR LE DECOUPER EN

VOXEL.

107

2.3.3 PARAMETRES DES SEQUENCES

2.3.3.1 LE COUPLAGE DE SPIN

Comme nous l'avons vu précédemment, il y a un phénomène de couplage de spin

qui peut apparaitre avec certaines molécules. Dans le cas de ces molécules, le choix du

temps d'écho est très important car la configuration des pics change avec celui-ci. Le

Citrate (C6H8O7 cf. figure 2.23) présente deux groupements CH2 qui ont un fort couplage

et apparaissent donc, suivant la puissance de séparation du spectromètre, avec trois ou

quatre pics. La configuration de ces pics variant en fonction du temps d'écho [141], il a

donc fallu trouver la valeur de celui ci permettant d'obtenir la configuration optimale.

Scheenen a effectué ce travail [142] à partir de spectre simulé et de fantômes contenant

une solution de Citrate.

FIGURE 2.23 : FORMULE SEMI DEVELOPPEE ET MODELISATION 3D DE LA MOLECULE DE CITRATE. (HYDROGENE EN

BLANC, CARBONE EN NOIR ET OXYGENE EN ROUGE).

108

Nous avons donc réalisé le même type d'expérience sur notre IRM 3T avec des fantômes

contenant une solution de Citrate. Cet appareil ne permet pas de faire varier le

paramètre 1 : il est fixé à 6,2ms. Nous nous sommes donc contenter de faire varier le TE

(donc 2 ) entre 82 ms (plus petit TE possible avec la séquence PRESS multi-voxels

fournie par Siemens) à 400 ms. Nous avons représenté sur la figure 2.24 les spectres que

nous avons obtenus pour les différents temps d’écho.

109

FIGURE 2.24 : PICS DE CITRATE OBTENUS SUR LA MACHINE SIEMENS EN FONCTION DU TE. EN VERT LE LE SPECTRE OBTENU

AVEC LE TE RECOMMANDE PAR SIEMENS, EN ORANGE LE SPECTRE QUI NOUS SEMBLE OPTIMAL ET EN ROUGE LE SPECTRE

OBTENU AVEC LE TE RETENU.

TE=100ms TE=110ms

TE=140ms

TE=155ms TE=170ms

TE=190ms

TE=260ms

TE=150ms TE=130ms

TE=160ms TE=165ms

TE=180ms

TE=280ms

TE=320ms

TE=120ms

TE=220ms TE=200ms

TE=240ms TE=300ms

TE=340ms TE=360ms

TE=82ms TE=90ms

TE=400ms

110

Le spectre recherché doit représenter une configuration facilement identifiable, avec des

pics principalement positifs pour pouvoir estimer la concentration. De plus le Citrate a

un T2 court (170 ms), donc pour conserver suffisamment de signal par rapport aux

autres métabolites, le TE utilisé ne doit pas être trop long. La solution proposée par

Siemens présentait l'inconvénient d'avoir deux pics, non symétrique avec une forte

composante négative. En termes de simplicité de forme, la solution idéale aurait été

d'utiliser un TE à 400ms : on a alors un seul pic positif, mais un signal/bruit fortement

diminué. La solution retenue est d'utiliser un TE à 140 ms qui permet d'avoir 3 pics bien

définis (avec un champ très homogène, le pic central se dédouble, on observe ainsi 4

pics) et majoritairement positifs.

2.3.3.2 LA SUPPRESSION D’EAU ET DE LIPIDES

Dans les tissus biologiques, le contenu en eau (H2O) est plusieurs milliers de fois

plus important que les métabolites qui nous intéressent. Les lipides présents dans et au

voisinage de l’organe étudié peuvent être également présents à des concentrations bien

plus élevées que les métabolites. Alors, une étape indispensable dans l’acquisition de

données est le réglage et l’optimisation de la suppression du pic d’eau (et, le cas échéant,

des pics correspondant aux lipides) sur le spectre.

111

2.3.3.2.1 SEQUENCE CHESS

Plusieurs méthodes de suppression d’eau existent, mais la plus répandue en milieu

clinique est la méthode CHESS. Des impulsions de basse fréquence sont émises pour

saturer les protons de l’eau libre. Leur largeur de bande est très faible et centrée sur la

fréquence de résonance de l’eau. CHESS (CHEmical Shift Selective excitation) se

compose de 3 impulsions sélectives à 90° centrées sur la fréquence de l’eau, pour

produire l’état de saturation, puis elle est suivie par des gradients déphaseurs dans les

axes x, y et z (Figure 2.25). L’utilisation de cette séquence dans les 3 directions rend

cette technique particulièrement efficace pour les applications cliniques.

FIGURE 2.25 : CHRONOGRAMME DE LA SEQUENCE CHESS.

2.3.3.2.2 SEQUENCE BASING

La suppression des lipides peut se faire de plusieurs façons. Dans le cas de la

prostate, la suppression de l’eau et des lipides peut être réalisée simultanément en

112

utilisant la technique BASING (BAnd Selective Inversion with gradient dephasiNG). Il

s’agit d’une approche employant des impulsions RF à 180° (inversion) sélectives en

fréquence, entourées de gradients « brouilleurs » de champ magnétique, de polarités

opposées [230].

2.3.4 CHOIX DES PARAMETRES DE L'ACQUISITION

L'appareil utilisé en clinique est un Siemens Trio Tim 3 T (Erlangen, Allemagne).

La plupart des études sur la prostate utilise une antenne endorectale permettant de se

rapprocher au maximum de la prostate et ainsi d'obtenir un très bon gain. Cependant, il

se dégrade fortement en s'éloignant de l'antenne, on ne peut donc pas « imager » la

prostate dans son ensemble (Figure 2.26) avec une bonne qualité, notamment en

spectroscopie.

FIGURE 2.26 : IRM DE PROSTATE AVEC ANTENNE ENDORECTALE ET GRILLE DE SPECTROSCOPIE : LA

DECROISSANCE RAPIDE DU SIGNAL AVEC L'ELOIGNEMENT DE L'ANTENNE NE PERMET PAS DE FAIRE DE LA

SPECTROSCOPIE SUR TOUTE LA PROSTATE (IMAGE EXTRAITE DE JUNG J.A. ET AL. [143]).

113

Les études utilisant ce type d'antenne se basent sur le fait que les cancers de la prostate

se développent préférentiellement dans la zone périphérique donc la plus proche de

l'antenne et donc que l'analyse de cette zone est suffisante.

Cette antenne devant être gonflée (notamment pour empêcher la présence de gaz entre

l'antenne et la prostate), elle présente en outre l'inconvénient de déformer la prostate

(Figure 2.26) rendant ainsi difficiles toutes comparaisons avec d'autres modalités

d'imagerie médicale. Or dans le cadre d'autres études effectuées parallèlement à celle-ci,

nous devions avoir cette possibilité. Notamment dans le cadre de la curiethérapie, le

calcul du volume de la prostate, nécessaire pour connaitre le nombre de grains

radioactifs scellés à utiliser, se fait par à une échographie. Une étude est donc en cours

pour évaluer la possibilité de faire ce calcul directement avec les données de l'IRM qui

est faite dans tous les cas : cela permettrait d'économiser un examen.

Enfin l'utilisation de ce type d'antenne est très inconfortable pour le patient. Pour ces

raisons nous avons choisi de ne pas les utiliser, au profit de l'antenne pelvienne.

La prostate étant une glande disposant d'un volume, il était naturelle de faire de

l'acquisition 3D et donc du CSI, d'autant plus que cette technique permet d'avoir un

meilleur rapport signal sur bruit, et ainsi d'avoir une meilleure résolution. Le volume de

la prostate restant limité, il est encore possible de réaliser une bonne correction de

l'homogénéité du champ dans ce volume.

Le Citrate présente des groupements chimiques possédant un couplage de spin, ce qui

fait que la configuration du spectre de ce métabolite change avec le TE. Le fait que les

premiers spectres étaient analysés visuellement par les spectroscopistes ont conduit à

choisir une configuration du spectre aisément identifiable tout en conservant un temps

114

d'écho le plus court possible pour conserver un maximum de signal. C'est pourquoi le TE

de 140 ms à été retenu sur la machine Siemens 3T. Le TR devait quand à lui être

supérieur à ces 140 ms et surtout le plus long possible pour ne pas perdre de signal sur

les métabolites à T1 long comme la Choline (1500 ms), mais ne pas être trop long pour

augmenter le nombre d'acquisition et ainsi améliorer le rapport signal sur bruit. La

valeur de 720 ms à donc été choisie : elle est bien inférieur au T1 de la Choline et

engendre donc un tassement de son signal, mais permet d'avoir un nombre

qu'acquisitions suffisant (25) et donc un bon rapport signal sur bruit dans un temps

d'examen total supportable pour le patient (13 minutes uniquement pour la

spectroscopie, l’examen total durant environ 45 minutes).

Selon les paramètres décrits ci-dessus, un spectre typique d’une prostate saine est

illustré dans la figure 2.27. Sur ce spectre acquis à 3.0 T sur l’appareil Siemens Trio TIM

avec la séquence 3D-PRESS, on distingue clairement les 3 résonances du Citrate

produites par le couplage J entre 2,4 et 2,9 ppm. A gauche de ces pics, et malgré un

certain chevauchement, se trouvent les pics de la Choline totale (3,21 ppm), des

polyamines (3,11 ppm) et de la Créatine (3,02 ppm).

115

FIGURE 2.27. SPECTRE 1H D’UNE PROSTATE SAINE ACQUIS A 3.0 T AVEC LA SEQUENCE 3D-PRESS.

2.4 IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE

L’IRM et la spectroscopie de RMN partagent les mêmes bases physiques et leurs

différences reposent essentiellement sur le codage spatial appliqué à l’une et à l’autre.

Tandis que les voxels de petites tailles en IRM affichent seulement le signal de l’eau (et

de la graisse) du tissu, la spectroscopie 3D permet à une représentation du contenu

métabolique au sein de chaque voxel – certes de plus grandes dimensions.

Le schéma ci-dessous (Figure 2.28) illustre les principales étapes vers le codage

en IRM.

Cho

PA

Cit

Cré

116

FIGURE 2.28. LES PRINCIPALES ETAPES EN IMAGERIE IRM. (A) DEUX SPHERES CONTENANT DE L’EAU (B)

EXPERIENCE SIMPLE EN ACQUISITION « ECHO DE SPIN » PERMET DE CAPTER DU SIGNAL DE L’ENSEMBLE DES

OBJETS (C) APPLICATION DE GRADIENTS DANS LA DIRECTION Z PERMET DE SELECTIONNER DU SIGNAL DANS UNE

COUPE PREDEFINIE (D) APPLICATION D’UN GRADIENT SUPPLEMENTAIRE EN X DONNE UN CODAGE

« FREQUENTIEL » AU SIGNAL PRECEDANT (E) APPLICATION D’UN GRADIENT EN Y DONNE UN CODAGE « EN

PHASE » AU SIGNAL (F) VARIATION DU CODAGE EN PHASE, SUIVI DE LA TRANSFORMEE DE FOURIER FOURNIT

L’IMAGE DANS L’ESPACE REEL.

Le principe essentiel de l’imagerie IRM est lié à la fréquence de résonance du noyau

détecté qui est une fonction linéaire du champ magnétique appliqué. Ainsi, si le gradient

d’un champ magnétique est appliqué sur un échantillon, la fréquence de résonance du

noyau est fonction de sa position spatiale à l’intérieur du gradient. Dans la figure 2.28,

on considère deux sphères contenant de l’eau (a). En (b), l’expérience simple en

117

acquisition « écho de spin » permet uniquement de capter du signal depuis l’ensemble

des objets – aucun codage spatial n’est réalisé. L’application de gradients dans la

direction z (c) permet de sélectionner du signal dans une coupe prédéfinie. L’application

de gradients supplémentaires en x et en y donne des codages « en fréquence » et « en

phase » au signal. En faisant varier l’amplitude du codage en phase et en appliquant la

transformée de Fourier bidimensionnelle (2D FFT), l’image dans l’espace réel est créée.

2.4.1 LES DIFFERENTES PONDERATIONS ET CONTRASTES FOURNIS PAR L’IRM

Tout comme la spectroscopie de RMN, l’intensité des tissus et des structures sur

l’image dépend en partie de leurs caractéristiques en T1 et T2, ainsi que le type de

séquence employée.

2.4.1.1 SEQUENCE T1

Les séquences pondérées en T1 jouent essentiellement sur le temps de répétition

(TR) de la séquence. En fonction des valeurs intrinsèques de T1 des tissus, le signal qui

apparaît sur l’image sera plus ou moins atténué. Sans donner de valeurs chiffrées, car le

T1 varie en fonction de l’intensité de champ magnétique principal, les tissus à T1 court

telle la graisse fournissent un signal hyperintense sur l’image pondérée en T1. A

l’opposé, les substances à T1 élevé tels l’eau, le sang et le kyste donnent un signal

hypointense à l’image pondérée en T1. Afin de limiter l’influence du T2 des différents

tissus, un temps d’écho le plus court possible doit être choisi – en pratique ~ 10 ms.

118

Compte tenu de l’utilisation d’un TR court (< 500 ms), la durée de la séquence est

relativement courte.

2.4.1.2 SEQUENCE T2

Les séquences pondérées en T2 jouent sur le temps d’écho (TE) de la séquence.

En fonction des valeurs intrinsèques de T2 des tissus, le signal sur l’image apparaitra

plus ou moins atténué. Les tissus à T2 court tel le muscle squelettique fournit un signal

hypointense sur l’image pondérée en T2. A l’opposé, les substances à T2 élevé tels les

liquides biologiques (eau, sang, etc) donnent un signal hyperintense à l’image pondérée

en T2. L’influence du T1 des différents tissus doit être minimisée également et un temps

de répétition relativement long doit être choisi – en pratique > 2000 ms, qui n’est pas

sans poser de problèmes, car compte tenu de l’utilisation d’un TR long, la durée de la

séquence est relativement longue.

2.4.1.3 SEQUENCE EN DIFFUSION D’EAU

L’IRM de diffusion mesure les mouvements browniens de l’eau libre. Dans cette

technique, qui nécessite l’emploi d’une séquence d’imagerie ultra-rapide telle l’imagerie

écho planaire (EPI en anglais), utilise les « gradients de diffusion » afin de « pondérer »

le signal provenant des molécules d’eau en fonction de leur liberté de mouvement. Par

exemple, les molécules d’eau du liquide céphalorachidien (LCR) qui se déplacent très

librement dans ce liquide biologique, verront l’intensité de leur signal diminuée

fortement. L’eau intracellulaire piégée dans une cellule, aura, au contraire, une mobilité

réduite, et de ce fait, son signal ne sera que partiellement diminué. Afin de tenir compte

119

de la nature isotrope ou anisotrope du mouvement des molécules d’eau dans les tissus,

plusieurs gradients de diffusion peuvent être employés et orientés dans différentes

directions de l’espace selon la méthode décrite par Stejskal et Tanner [229].

Habituellement, trois gradients orthogonaux sont utilisés en x, y et z (Figure 2.29).

L’image créée de cette pondération s’appelle « Trace ». Différentes pondérations

peuvent être obtenues moyennant une variation des paramètres de la séquence, et en

particulier, la valeur b (en sec/mm2) qui est fonction de l’intensité du gradient de

diffusion.

FIGURE 2.29 : SEQUENCE D’IMPULSIONS EPI (ECHO PLANAR IMAGING) -SE (SPIN ECHO) POUR L’IRM DE

DIFFUSION. LES GRADIENTS DE DIFFUSION (EN GRIS) SONT PRESENTS DANS LES 3 AXES ORTHOGONAUX.

En choisissant au moins 2 valeurs de b différentes, une cartographie du coefficient de

diffusion apparent (ADC en anglais et exprimé en mm2/sec) peut être créée à partir de la

fonction suivante :

120

Sb = S0. exp(-bD)

où Sb et S0 sont les signaux en présence et en absence du gradient de diffusion et D est le

coefficient de diffusion apparent (ou ADC).

2.4.1.4 SEQUENCE DE PERFUSION

Deux approches d’IRM de perfusion dominent actuellement, l’une permet

d’étudier le tissu cérébral à travers des techniques basées sur la pondération T2*, l’autre

appuie sur la pondération T1 et concerne les tissus pour lesquels une extravasation du

produit de contraste à travers la paroi vasculaire est attendue. Les deux approches étant

totalement différentes, seule la méthode T1 sera abordée.

La perfusion des microvaisseaux, la perméabilité et la fuite vers l’espace

extracellulaire sont mieux étudiées en pondération T1. La plupart des données publiées

concernent des séquences IRM pondérées en T1 avec perfusion dynamique d’un agent

de contraste à base de chélate de Gadolinium [144, 145].

L’IRM dynamique (IRM-DCE) différencie la tumeur du tissu normal par l’évaluation de la

cinétique de prise de contraste d’un agent de Gadolinium, ainsi que la cinétique du

lavage de ce même agent. La prise de contraste dépend de la réserve de sang (vaisseaux

sanguins larges et densité de microvaisseaux locaux), ainsi que de la perméabilité

capillaire (Figure 2.30). Une augmentation de la production et des réserves sanguines

ainsi que de la perméabilité capillaire permet d’augmenter la prise de contraste. Le

121

lavage du produit de contraste (« Wash-out ») dépend quant à lui, de la perméabilité

capillaire et de la taille de l’espace extravasculaire/extracellulaire. La taille de l’espace

libre disponible qui permet au produit de contraste de pénétrer est proportionnelle au

temps que le produit met pour retourner dans la circulation. Le produit de contraste

n’entre pas dans les cellules tumorales. La prise de contraste et le lavage de contraste

dans la tumeur est classiquement plus rapide que dans les tissus sains en raison du

parasitage des vaisseaux sanguins plus larges par la tumeur et la stimulation de la

croissance de néovaisseaux, ainsi que de cette augmentation de la perméabilité

capillaire et de cette diminution de l’espace extravasculaire/extracellulaire. Les

caractéristiques tumorales liées à la néoangiogénèse tumorale sont bien connues :

structure chaotique, shunts artério-veineux, perméabilité vasculaire élevée et zones

hémorragiques [146]. L’étendue de l’espace interstitiel est plus importante dans le tissu

cancéreux que dans le tissu normal expliquant la variation de contraste importante

entre le plasma et l’interstitium [147, 148].

122

FIGURE 2.30 : FACTEURS INFLUENÇANT LA PRISE DE CONTRASTE APRES INJECTION D’UN AGENT DE CONTRASTE A BASE DE

CHELATE DE GADOLINIUM. (CP = CONCENTRATION DE CONTRASTE DANS LE PLASMA ; CT = CONCENTRATION DE PRODUIT DE

CONTRASTE DANS L’ESPACE EXTRACELLULAIRE-EXTRAVASCULAIRE (EEE) DE LA TUMEUR ; KTRANS = VOLUME CONSTANT DE

TRANSFERT ENTRE LE PLASMA ET L’EEE ; KEP = TAUX CONSTANT ENTRE L’EEE ET LE PLASMA).

VAISSEAU SANGUIN :

Cp

Densité de vaisseaux

Flux sanguin

Perméabilité

TUMEUR :

Ct, Ve

Composition de l’EEE

123

2.5 APPROCHES DE LA RESONANCE MAGNETIQUE DANS LA PROSTATE

Parce que l’IRM permet de produire des images anatomiques de haute résolution

sans utiliser de radiations ionisantes, l’IRM est utile afin d’identifier des modifications

néoplasiques dans les tissus mous. Son utilité diagnostique pour les cancers

prostatiques a été démontrée et a permis d’améliorer la prédiction du risque d’extension

extra-capsulaire par rapport aux paramètres cliniques habituels [141] ainsi que

l’atteinte des vésicules séminales [142, 143]. Dans cette section, nous mettons en revue

les grandes lignes de l’imagerie et de la spectroscopie dans les pathologies de la

prostate.

2.5.1 IRM PROSTATIQUE NORMALE EN SEQUENCE T1/T2

L’IRM est supérieure à l‘utilisation du scanner ou de l’échographie pour

l’évaluation anatomique et volumétrique de la glande prostatique, car elle permet la

visualisation de la glande dans des plans multiples (3D) [144]. L’IRM est plus précise

que le toucher rectal et que les biopsies guidées par l’échographie transrectale pour la

détection et la localisation d’une tumeur cancéreuse. L’IRM prostatique permet de

différencier la zone périphérique de la glande centrale (constituée de la zone centrale et

la zone de transition). Chez l’adulte jeune, la prostate normale est homogène, alors

qu’avec l’âge, la différenciation entre la zone périphérique et la glande centrale est plus

marquée. En séquence pondérée en T1, le parenchyme prostatique se démarque du tissu

adipeux périprostatique et des plexus vasculaires. En T1, la glande, homogène, à un

124

signal d’intensité faible à intermédiaire et la différenciation zonale ne peut être

identifiée [145]. Les hémorragies post-biopsies ont un signal élevé en séquence T1. En

séquence T2, une meilleure différenciation tissulaire est obtenue permettant une

meilleure visualisation de l’anatomie zonale [146]. La zone périphérique est en

hypersignal homogène car les composants de type glandulaire sont plus représentés

dans cette zone. La capsule qui l’entoure est visualisée par un anneau fin en hyposignal

en séquence T2 [5]. La zone centrale et la zone de transition sont en hyposignaux,

comparées à la zone périphérique car leur stroma est constitué de bandelettes de fibres

musculaires compactes.

2.5.2 IRM PONDEREE EN T1/T2 ET CANCER DE LA PROSTATE

Sur une séquence en pondération T1, la prostate montre un isosignal homogène

rendant la détection d’une tumeur impossible. La présence d’un ou plusieurs

hypersignaux traduit habituellement la présence d’une hémorragie résiduelle post-

biopsies qui peuvent venir altérer la détection d’une tumeur et conduire à une

surestimation ou une sous-estimation de l’extension tumorale.

L’apparence de cet hypersignal T1 en imagerie dépend du délai entre la réalisation des

biopsies et l’acquisition IRM. Un délai de 3 à 4 semaines minimum entre les biopsies et

l’IRM semblait suffisant par le passé. Néanmoins, les techniques de biopsies ont évolué

depuis 10 ans et le nombre de biopsies réalisées a augmenté. Pour cette raison, il parait

raisonnable actuellement de recommander un délai de 6 à 8 semaines [147-149].

125

Sur une séquence d’images en pondération T2, le cancer est habituellement caractérisé

par un hyposignal relatif à l’hypersignal important présent dans le tissu prostatique sain

de la zone périphérique [150]. Néanmoins, une baisse du signal au sein de la zone

périphérique saine, peut aussi être attribué à des phénomènes liés soit à une prostatite,

une hémorragie post-biopsies ou des nodules hyperplasiques [151, 152].

Globalement, la précision de l’IRM pour détecter le cancer de la prostate varie largement

dans la littérature et dépend de facteurs techniques liés aux séquences IRM et des

facteurs humains liés au patient et surtout au médecin qui interprète les images. Les

recommandations pour son utilisation pour le diagnostic des cancers de prostate à haut

risque ou pour les patients avec des biopsies négatives en présence d’un PSA élevé

restent controversées [153, 154]. Néanmoins, la valeur ajoutée de l’IRM a été

significativement démontrée par rapport au toucher rectal et aux biopsies transrectales

échoguidées (p < 0,01) pour la détection et la localisation du cancer de la prostate [155].

Initialement l’IRM a été introduite pour améliorer la prédiction d’e l’extension extra-

capsulaire. Sur les images d’une séquence pondérée en T2, l’extension extra-capsulaire

est représentée par :

- une oblitération manifeste de l’angle recto-prostatique,

- une asymétrie des bandelettes neurovasculaires,

- un engainement d’une bandelette neuro-vasculaire par la tumeur

- un contour anguleux de la glande prostatique

126

- une marge irrégulière ou spiculée

- une protrusion irrégulière focale ou une brèche dans la capsule

- une rétraction de la capsule

- une invasion directe des vésicules séminales [156-159].

L’IRM en T2 possède une sensibilité pour prédire l’extension extra-capsulaire variant de

13% à 95% selon les études et une spécificité variant de 49% à 97% [160, 161].

L’atteinte des vésicules séminales ou du col vésical en IRM endorectale est mieux

visualisée en utilisant les 3 plans de coupes combinés (transverse, coronal et sagittal)

[142, 153]. Les signes IRM en T2 de l’atteinte des vésicules séminales sont représentés

par [142]:

- une rupture ou une perte de l’architecture de la vésicule

- un hyposignal focal à l’intérieur de la vésicule

- un effet de masse en hyposignal à l’intérieur de la vésicule

- des canaux éjaculateurs élargis en hyposignal

- une grosse vésicule séminale en hyposignal

- une oblitération en coupes sagittales de l’angle entre la vésicule séminale et la

glande prostatique

127

- une extension manifeste d’une tumeur depuis la base de la glande envahie vers la

vésicule

L’IRM en T2 a une sensibilité variant de 23% à 80% et une spécificité variant de 91% à

99% selon les études pour la détection d’un envahissement des vésicules séminales

[142, 160, 161].

Deux études réalisées sur la même population de patients et utilisant la pièce de

prostatectomie radicale comme le standard pour évaluer la performance de l’IRM T2

avec antenne endorectale à 1.5T pour prédire l’extension extra-capsulaire ont montré

que les conclusions de l’IRM amélioraient significativement la prédiction de l’extension

extra-capsulaire, en complément des variables cliniques classiques [141, 162].

Néanmoins, il est clairement démontré que cette valeur ajoutée est liée à l’expertise du

radiologue et bénéficie aux radiologues dédiés à l’IRM dans la pathologie uro-génitale et

non aux radiologues étudiant le corps entier [162]. Dans cette étude, seule la

combinaison de séquences supplémentaires, telle que l’IRM-DCE, a permis à des

radiologues non référents d’améliorer les chances d’avoir une stadification satisfaisante

de la maladie locale [163]. L’IRM est de plus en plus souvent acceptée à travers le

monde, pour des équipes entrainées et sélectionnées, jusqu’à faire partie du bilan de

stadification initial du cancer de prostate [158, 164, 165].

Parce que de nouvelles thérapies ont émergé aux côtés de la chirurgie, telles que la

radiothérapie, la cryothérapie et l’ablatherm, les traitements sont actuellement de plus

en plus « personnalisés » et les efforts de recherche en IRM se sont efforcés d’améliorer

128

la précision diagnostique de l’IRM non seulement pour prédire l’extension extra-

capsulaire, mais également la taille et/ou le volume tumoral, la localisation tumorale et

le grade tumoral [166-168]. Pour la localisation des néoplasmes de la zone périphérique,

l’IRM à 1.5T avec antenne endorectale, couplée ou non à la SRM, a une valeur

additionnelle avec une précision supérieure aux biopsies et/ou au toucher rectal

également [155, 169].

La détection d’une tumeur centrale est extrêmement difficile sur une IRM T2, en

l’absence de séquences fonctionnelles additionnelles, eu égard à l’hétérogénéité

importante en relation avec l’hypertrophie bénigne de prostate [153, 170]. Ces tumeurs

antérieures doivent être recherchées et explorées avec attention, particulièrement

quand le dosage du PSA s’élève et que les biopsies transrectales (généralement réalisées

dans la zone périphérique) reviennent toujours négatives.

Les caractéristiques des tumeurs de la zone centrale en IRM sont [171]:

- Un hyposignal homogène dans une région de la zone de transition (plus

particulièrement en l’absence d’hyposignal de la zone périphérique)

- Une lésion avec des contours spiculés ou mal définis

- L’absence de couronne en hyposignal (généralement associé à des nodules bénins

adénomateux)

- Une interruption de la pseudo-capsule chirurgicale (limite entre la zone de

transition et la zone périphérique en hyposignal)

- Un envahissement de l’urètre ou du stroma fibro-musculaire antérieur

129

- Une forme lenticulaire.

La détection de ces tumeurs par 2 radiologues expérimentés a été analysée en IRM à

1.5T avec une antenne endorectale. Il a été observé pour chaque interprète

respectivement des valeurs de sensibilité de 75% et 80% et de spécificité de 87% et

78%. La détection était significativement meilleure pour des tumeurs ≥ 0,77 cm3 (p =

0,001) [171].

Les différentes études ayant cherché à analyser la précision de l’IRM dans la

stadification d’un cancer de prostate ont montré des résultats variant de 54% à 93%, ce

qui évoque une probable variabilité inter-observateur pour l’interprétation [150, 154,

157, 172-174]. Globalement, la précision de l’IRM s’est améliorée avec le temps par 3

facteurs principaux :

- l’évolution technologique des différentes générations d’appareils IRM (séquences

plus rapides, gradient des antennes plus puissants, correction des images en

post-traitement plus aboutie)

- une meilleure compréhension et caractérisation des critères d’envahissement de

la capsule et des vésicules séminales

- une plus grande expérience des radiologues à l’interprétation

130

2.5.3 SPECTROSCOPIE DU PROTON : FAISABILITE CLINIQUE

Un des attributs de la 1H-SRM repose sur son potentiel à quantifier la

concentration des métabolites dans les tissus. Cependant, une IRM couplée à une SRM

mesure seulement les concentrations relatives de métabolites avec une intensité du

signal pondérée par les temps de relaxation T1 et T2 et le champ de distribution RF dans

l’antenne. Dans la plupart des études de SRM, quand la connaissance des références

internes n’est pas disponible, les ratios des métabolites sont choisis pour exprimer leurs

concentrations dans les tissus biologiques [149]. Evidemment, l’utilisation des rapports

nécessite que la concentration du métabolite exprimé en dénominateur soit

relativement constante. D’un point de vue histologique, cette affirmation que la

référence interne maintient une concentration constante peut ne pas être valable et

donc ces méthodes pourraient être peu précises. Ce problème a été déjà étudié et

plusieurs méthodes utilisant le signal d’une référence externe provenant de fantômes

contenant un produit chimique d’une concentration connue afin de calibrer les niveaux

tissulaires de métabolites [150-152]. Cette approche n’est pas sans poser de problèmes,

car de nombreuses étapes de calibration sont nécessaires.

Au milieu des années 1990, la spectroscopie du proton par résonance magnétique du

cancer de la prostate était réalisée à 1.5T avec une antenne endorectale couplée à une

antenne de surface en réseau-phasé. En 1995, Kurhanewicz et al. publient pour la

première fois la faisabilité de la 1H-SRM in vivo, chez l’homme pour la détection du

cancer de la prostate. Dans cette étude, portant sur 28 patients porteurs d’un cancer de

la prostate et 5 volontaires sains, une faible concentration de Citrate a été mise en

131

évidence dans le cancer de prostate défini et localisé par l’IRM en T2, par rapport à l’HBP

et la prostate saine. Le ratio Citrate / (Créatine + Choline) était significativement plus

bas (0,67 +/- 0,17) dans la tumeur de prostate en comparaison avec l’HBP (1,21 +/-

0,29) et la zone périphérique saine (1,46 +/- 0,28) sans chevauchement de ces ratios

observés entre les individus. Les prélèvements réalisés après prostatectomie ont permis

de confirmer ces différences de concentrations du Citrate dans la zone périphérique

saine (30,9 +/- 8,5 µmol/g), dans l’HBP (46,3 +/- 5,4 µmol/g) qui étaient

significativement plus élevées que dans le cancer de la prostate (3,74 +/- 0,54 µmol/g)

[153]. Le protocole d’acquisition mis au point pour cette séquence en SRM utilisait une

technique qui permettait d’étudier des volumes pouvant aller jusqu’à 1cc (64 à 512

spectres) dans la prostate, grâce à l’utilisation de la séquence STEAM.

La faisabilité de la 1H-SRM 3D combinée à l’IRM T2 a été démontrée et validée par la

suite chez 85 patients porteurs de tumeurs prostatiques et d’HBP et 5 volontaires sains.

Dans le cancer prostatique, le ratio (Choline + Créatine) / Citrate était de 2,1 +/- 1,3

alors qu’il était de 0,61 +/- 0,21 en zone saine. Les ratios observés de (Choline +

Créatine) / Citrate élevés dans les zones pathologiques, reflet d’une élévation de la

Choline, ont servi de référence pour l’ensemble des études réalisées jusqu’à aujourd’hui

en SRM pour déterminer l’absence ou la présence de cancer dans un voxel, permettant

ainsi pour la première fois, de proposer une cartographie spectrale spatiale en 3D

(volume de voxels compris entre 0,24 et 0,7 cm3) au sein de la prostate en totalité [154].

En 1999, l’équipe du département de radiologie de l’hôpital universitaire de Nijmegen

en Hollande établit sur fantôme et sur volontaires sains la faisabilité d’une acquisition

3D multi-coupes en 1H-SRM de toute la prostate avec une haute résolution spatiale (0,4-

132

0,6cm3) [155]. Ils montrent ainsi qu’il est possible de moduler et décomposer en

multiples pics, le pic du Citrate, en fonction du TE.

2.5.3.1 CARACTERISTIQUES DES SEQUENCES

A 1.5T, les pics de Choline, de polyamines et de Créatine se chevauchent formant

parfois un seul pic, en fonction de la qualité du SHIM (Figure 2.31). Les spectres du tissu

sain et du cancer associent donc la mesure du pic de polyamines et de Créatine quand le

ratio Choline / Créatine cherche à être mesuré.

FIGURE 2.31 : SPECTRE ACQUIS A 1.5T DANS UN FANTOME CONTENANT UNE SOLUTION AVEC CONCENTRATIONS

PHYSIOLOGIQUES DE CITRATE, CREATINE ET CHOLINE.

L’utilisation d’un aimant 3T et l’augmentation du signal apportent deux avantages à la

réalisation de la SRM dans le cancer de la prostate :

1) la taille des voxels peut être plus petite compte tenu de l’augmentation du ratio

S/B : jusqu’à 0,15 cm3 (vs. 0,30 cm3 à 1.5T). Ceci permet de réduire les effets de

133

volume partiel avec la graisse péri-prostatique, l’hémorragie post-biopsique, les

vésicules séminales, les nodules glandulaires dans l’hyperplasie et le tissu

périurétral [156].

2) La séparation des pics en fréquence de chaque métabolite est meilleure.

A 3T, le pic de Choline est distinct et permet une meilleure quantification ainsi de

chaque métabolite (Figure 2.32)

FIGURE 2.32 : SPECTRE ACQUIS A 3T DANS UN FANTOME CONTENANT UNE SOLUTION AVEC DES CONCENTRATIONS

PHYSIOLOGIQUES DE CITRATE, CREATINE, CHOLINE ET SPERMINE.

La capacité de mesurer spécifiquement le pic de Choline seul augmente la spécificité de

la SRM. L’augmentation de la résolution spatiale associée permet potentiellement ainsi

de détecter des cancers plus petits et de les différencier des tissus sains.

134

2.5.4 IRM DE PERFUSION

Plusieurs techniques sont utilisées pour analyser la cinétique de prise de contraste.

Des graphiques décrivant la concentration de Gadolinium en fonction du temps peuvent

être établis à partir d’images à haute résolution temporale. Ces données quantitatives

peuvent être adaptées à des modèles de perfusion tumorale destinés à des fins de

recherche [157, 158] ou pharmacologiques [159, 160]. Les variables utilisées dans ces

modèles sont corrélées à la présence ou l’absence de tumeur. Des données semi-

quantitatives, telles que le rehaussement absolu, le rehaussement relatif, la pente

maximale de la prise de contraste, le temps jusqu’au pic de la prise de contraste et le

temps de transit peuvent aussi être calculés (Figure2.33). Les résultats d’une étude

réalisée chez 36 patients porteurs d’un cancer de la prostate ont suggéré que le

rehaussement relatif serait le meilleur paramètre pour l’identification des néoplasies

dans la zone périphérique [161]. Cette technique relativement simple semble pouvoir

être au moins aussi efficace dans l’évaluation de la maladie que des modèles plus

complexes à 2 compartiments [162]. Des analyses simples peuvent être réalisées à l’aide

de logiciels commercialisés par les vendeurs d’appareils IRM. Des analyses plus

rigoureuses nécessitent la mise au point informatique de logiciels par des institutions

de recherche entrainées et expertes sur ce sujet. Pour modéliser la courbe de la prise de

contraste de façon adéquate, il est habituellement nécessaire d’avoir les données d’au

moins 3 à 5 points sur la portion de la courbe qui à la variation la plus rapide. Pour le

cancer de la prostate, cela nécessite une résolution temporale de moins de 10 secondes.

135

FIGURE 2.33 : DECOMPOSITION DES ETAPES DE LA PRISE DE CONTRASTE AU COURS DU TEMPS APRES INJECTION DE

GADOLINIUM. (A) PHASE DE PRISE DE CONTRASTE : L’INTENSITE DU SIGNAL S’ELEVE AU-DESSUS DE LA LIGNE DE BASE ET ON

OBSERVE UNE FUITE NETTE DU PRODUIT DE CONTRASTE DEPUIS LES VAISSEAUX DANS L’ESPACE INTERSTITIEL. (B) PHASE DE

PLATEAU : LA PRISE DE CONTRASTE EST MAXIMALE AVEC UN EQUILIBRE DES MOUVEMENTS DU PRODUIT DE CONTRASTE QUI

S’OBSERVE ENTRE LE PLASMA ET L’ESPACE EXTRACELLULAIRE-EXTRAVASCULAIRE. (C) PHASE DE « WASHOUT » : LE PRODUIT

DE CONTRASTE COMMENCE A QUITTER LES TISSUS POUR RETOURNER DANS LES VAISSEAUX SANGUINS.

Phase de plateau

Phase de « wash-out »

Phase de prise de contraste

Temps (secondes)

Inte

nsité r

ela

tive d

u s

igna

l

136

Kim et al. ont comparé chez 20 patients la performance diagnostique de l’IRM-DCE à

celle de l’imagerie IRM classique pondérée en T2 à 3T chez 20 patients [163]. Dans leur

étude, ils ont mis en évidence une meilleure performance diagnostique de l’IRM-DCE

pour la localisation d’un cancer de prostate prouvé histologiquement. Cette étude a

utilisé une technique avec une résolution temporale de 10 secondes, mais les images

étaient analysées exclusivement de manière visuelle.

Les résultats d’une étude utilisant un modèle pharmacologique à 3T chez 18 patients

porteurs d’un cancer de prostate prouvé histologiquement ont montré que la variable

ktrans, associée à la perméabilité vasculaire et à la densité de microvaisseaux, était plus

élevée dans le cancer. Néanmoins, il n’existait pas de différence entre la tumeur et

l’adénome prostatique [164]. Bien qu’il existe un chevauchement entre les valeurs de

ktrans entre la tumeur et le tissu sain de la zone périphérique pour chaque patient, la

valeur de ktrans était plus importante dans la tumeur, ce qui suggère que certaines

régions présentant focalement une valeur de ktrans élevée pourrait aider à identifier une

tumeur au sein d’une glande prenant le contraste de façon hétérogène.

2.5.5 IRM DE DIFFUSION

L’IRM de diffusion mesure les mouvements browniens de l’eau libre. La diffusion

est diminuée dans les régions où le taux de cellularité est augmenté et dans les régions

d’œdème cellulaire secondaire à l’inactivation de la pompe sodium-potassium (Na+-K+

ATP-ase). Ces deux états co-existent au sein de la maladie néoplasique.

L’évaluation qualitative (visuelle) de l’atténuation relative du signal en IRM de diffusion

est utilisée pour la détection ainsi que la caractérisation tumorale. L’analyse quantitative

est réalisée par la mesure du coefficient ADC dans chaque pixel de l’image, permettant

137

de réaliser une image paramétrique pour obtenir une cartographie de l’ADC [165]. Cette

technique IRM simple ne nécessite donc pas l’administration exogène d’agents de

contraste et le contraste de ses images est dérivé simplement des mouvements des

molécules d’eau dans tissus.

Les études à 1.5T ont permis de montrer que l’IRM de diffusion aide à distinguer le tissu

glandulaire bénin du tissu malin dans la zone périphérique [166-169]. A 1.5T, une étude

portant sur 29 patients a comparé les valeurs d’ADC mesurées dans des régions

suspectes dans la zone périphérique et dans la zone centrale à des biopsies transrectales

échoguidées orientées par les données de l’IRM de diffusion. Dans les zones non

cancéreuses, les valeurs d’ADC observées étaient de 1,68 (+/- 0,41) .10-3 mm2/secondes

et de 1,11 (+/- 0,41) .10-3 mm2/secondes dans les zones cancéreuses (p < 0,01). [170].

Bien que la précision dans la détection des tumeurs centrales semble incertaine [171,

172], l’IRM de diffusion pourrait avoir une meilleure place pour aider et améliorer la

détection des tumeurs de la zone périphérique [173, 174]. Pour les tumeurs centrales,

l’IRM multiparamétrique associant l’IRM de diffusion et l’IRM-DCE a montré sur une

petite étude réalisée chez 23 patients, une précision pour détecter les tumeurs de la

zone de transition de 79% par rapport à l’IRM T2 classique (64%) [172]. Des études

complémentaires ont montré que la mesure de l’ADC permet de prédire l’aggressivité

tumorale [175].

Une étude publiée par Pickles et al. a comparé les valeurs d’ADC chez 49 patients

présentant un cancer de la prostate avec les valeurs d’ADC de 9 volontaires sains avec

une IRM de diffusion à 3T sans antenne endorectale. Bien que les valeurs d’ADC se

recoupent entre les 2 populations d’hommes, les valeurs moyennes d’ADC observées

étaient significativement plus basses chez les patients présentant une tumeur [176].

138

Miao et al. ont étudié 37 patients porteurs d’un cancer de la prostate prouvé

histologiquement en IRM de diffusion à 3T. L’IRM de diffusion a dépassé les

performances diagnostiques de l’IRM classique en T2 pour identifier les tumeurs

périphériques et centrales de la prostate [177]. Par ailleurs, il est accepté et démontré

que la mesure des valeurs d’ADC est reproductible, ce qui rend ce paramètre intéressant

pour le « monitoring » d’un traitement [178].

La force optimale du gradient de diffusion est mal identifiée. Des travaux initiaux ont été

réalisés en utilisant un gradient de diffusion avec un facteur b compris entre 0 et 300

s/mm2. Depuis, d’autres travaux ont permis de démontrer grâce à des analyses d’aire

sous la courbe ROC de meilleurs résultats en utilisant des valeurs de b plus élevées,

comprises entre 1000 et 2000 s/mm2 [179].

139

CHAPITRE 3 : MATERIEL ET METHODES

140

3.1 POPULATION ETUDIEE

Depuis Janvier 2007, 664 patients présentant un cancer de prostate localisé traité

dans le Département de Radiothérapie du Centre Georges François Leclerc par

radiothérapie externe exclusive ou curiethérapie par grains d’Iode125 ont bénéficié dans

leur bilan préthérapeutique d’une IRM multiparamétrique dans le service de

spectroscopie par Résonance Magnétique Nucléaire au Centre Hospitalier Universitaire

Le Bocage à Dijon.

3.2 DEROULEMENT DE L ’EXAMEN ET SEQUENCES UTILISEES

L’ensemble de l’examen utilisant toutes les séquences décrites ci-dessous dure en

moyenne 45 minutes.

3.2.1 IMAGEUR, SEQUENCES UTILISEES ET ANTENNES

Un délai minimum de 6 semaines devait être respecté entre la date des dernières

biopsies intra-prostatiques et la réalisation de l’IRM multiparamétrique. Tous les

examens ont été réalisés sur une unité Siemens Trio Tim 3T (Erlangen, Allemagne) avec

une antenne pelvienne de surface en réseau-phasé à 8 canaux, sans antenne endorectale,

pour le confort du patient et pour des raisons d’utilisation ultérieure des images non-

déformées pour fusion IRM-scanner dosimétrique pour la planification de la

radiothérapie externe, dans le service de radiothérapie. Les patients devaient bénéficier

141

la veille de l’examen et le matin d’un lavement rectal (Microlax®). A leur arrivée dans le

service de radiologie, une perfusion de Glucose à 5% était mise en place avec 3

ampoules intra-veineuses directes de phosphoglucinol, SPASFON® administrées juste

avant la réalisation de l’examen, afin de limiter les mouvements péristaltiques du

rectum.

1. Des séquences de localisation en écho de gradient à basse résolution étaient

acquises en début d’examen en coupe axiale (TR/TE/Train d’écho : 20 msec./5

msec./1).

2. Une séquence T1 de repérage et visant à éliminer une hémorragie post-biopsie

était réalisée : une séquence d’images axiales pondérées en T1 FL2D (TR/TE/

Longueur du train d’écho : 100 msec. / 2 msec. / 1, épaisseur de coupe : 6mm)

avec un FOV de 208 X 256 mm2.

3. Une séquence T2 était réalisée dans 3 axes orthogonaux (TR/TE/ : 3600

msec./75 msec./ épaisseur de coupe : 3.5 mm)

4. Une séquence d’images 3D en T2 FSE (TR/TE/ Train d’écho: 3600 msec./143

msec./109, épaisseur de coupe : 1,25 mm) était ensuite acquise dans le même

plan oblique axial. La matrice nominale était de 320 x 256 mm2 et le FOV de 280

x 240 mm2 ce qui nous a permis d’obtenir une résolution des pixels infra-

millimétrique.

142

FIGURE 3.1 : COUPE AXIALE PONDEREE EN T1 (A) ET T2 (B) PASSANT PAR LA PARTIE MEDIO-APICALE PROSTATIQUE

OBJECTIVANT UNE LESION EN HYPO SIGNAL AU SEIN DE LA ZONE PERIPHERIQUE DROITE (REMARQUE : IL EXISTE UN

HYPERSIGNAL POSTERO-LATERAL DROIT EN T1, TEMOIGNANT DE LA PRESENCE DE SANG RESIDUEL POST-BIOPSIQUE).

A

B

143

3.2.2 SEQUENCE DE DIFFUSION

Les images de diffusion ont été obtenues en utilisant une séquence multi-coupes,

en echo de spin-echo planaire (SE-EPI) en utilisant la méthode d’encodage de diffusion

décrite par Stejskal et Tanner avec 2 valeurs de b (100 and 800 sec./mm2) et dans les 3

directions orthogonales [180] (TR/TE: 4200/101 msec. et pour la bande-passante :

1180 Hz/ pixel). Le FOV était de 240 mm avec une taille de matrice pour l’acquisition de

128 x 128 et une épaisseur de coupe de 3,5 mm.

FIGURE 3.2 : MEME COUPE AXIALE ETUDIEE EN SEQUENCE DE DIFFUSION (ADC), OFFRE UNE DEFINITION

SPATIALE DEGRADEE, MAIS FOURNIT PAR LA MESURE DES COEFFICIENTS UNE IDEE DE LA DIFFUSION

MOLECULAIRE DE L’EAU CARACTERISTIQUE DU TISSU.

144

3.2.3 SPECTROSCOPIE MULTI-VOXELS OU CSI

Une prescription correcte nécessite de placer le volume d’acquisition des

spectres de telle sorte que les vésicules séminales doivent être exclues, ainsi que la

graisse périprostatique et le rectum.

Initialement, l'acquisition des données spectrales s’est faite dans une matrice de 8

coupes, 12 lignes et 16 colonnes et l'appareil réalise une interpolation pour nous fournir

8 coupes, 16 lignes, et 16 colonnes avec un FOV 3D entre 10 X 7 X 6 cm3 et 12 X 8 X 6 cm3

ce qui nous a permis d’obtenir une résolution spectrale nominale de 0,28 à 0,36 cm3

(soit 0,21 – 0,28 cm3 par voxel après interpolation). A partir d’Octobre 2009, le nombre

de partitions 3D a été augmenté de 8 à 16 permettant de réduire la résolution spectrale

nominale à 0,14 cm3. Les spectres sont échantillonnés sur 512 points avec une bande

passante de 1250 Hz (soit 1250 Hz / 123,218MHz ≈10,14 ppm). La durée d’acquisition

de la séquence SRM était < 13 minutes avec un TR à 720 ms et un TE à 140 ms.

A partir d’octobre 2008, des séquences supplémentaires sans suppression de

l’eau (1,5 minutes) ont été réalisées avec la même valeur de TR, mais avec des valeurs de

TE différentes (30, 80 et 140 ms) afin de permettre la caractérisation de l’eau dans la

prostate en T2 pour normaliser les métabolites en fonction du pic d’eau. Un SHIM

linéaire dans les 3 directions était réalisé de façon systématique avec vérification de la

largeur du pic de l’eau à mi-hauteur (FWHM) avant la première acquisition : nous avons

constaté une valeur de 20-30 Hz dans l’ensemble du VOI (volume of interest) et 8-13 Hz

pour chaque voxel.

145

146

FIGURE 3.3 : COUPES AXIALE, CORONALE ET SAGITTALE REALISEES SUR NOTRE IRM SIEMENS TRIO TIM A 3T SANS ANTENNE

ENDORECTALE (VISUALISATION 8 DES BANDES DE SATURATION).

3.2.4 SEQUENCE DE PERFUSION

En fin d’examen, la dernière séquence réalisée était une séquence de perfusion

dynamique utilisant une séquence 3D en T1 VIBE avec suppression de graisses (TR :

3,25 ms /TE : 1.12 ms /Flip angle: 10° ; Matrice : 256 x 192 ; FOV : 280 x 210 (avec un

FOV rectangulaire à 75%). Chaque acquisition comportait 16 coupes de 3,5mm

d’épaisseur avec une résolution temporelle d’environ 6 sec./acquisition, avec 40

répétitions. Le temps d’acquisition de l’ensemble de la séquence était

d’approximativement 5 minutes. Un injecteur automatique (Medrad, Indianola, USA) a

été utilisé pour permettre d’injecter un bolus de Gd-DOTA (Dotarem, Guerbet, Roissy,

France) à une dose de 0,2 ml Gd-DOTA/kg.

147

FIGURE 3.4 : MEME COUPE AXIALE ETUDIEE EN SEQUENCE DE PERFUSION (REMARQUE : LA PRISE DE CONTRASTE PAR L’HBP EST

CONCOMITANTE A LA TUMEUR CANCEREUSE, AVEC UN SIGNAL PLUS HETEROGENE, REFLETANT L’HETEROGENEITE DE CE TISSU

GLANDULAIRE).

148

3.3 ANALYSE DES PARAMETRES

L’analyse de la prostate en totalité a été faite pour chaque patient sur l’ensemble

des séquences. A partir des données de la séquence en T2, la prostate a été divisée à

chaque fois en zone périphérique et en glande centrale, puis en sextant (apex, médian,

base), ce qui permettait d’obtenir une analyse finale de la glande en 12 régions.

3.3.1 DIFFUSION

Les coefficients ADC étaient générés directement en utilisant le logiciel

commercialisé par Siemens à partir des données en ligne sur la base d’une analyse pixel

par pixel, en utilisant la formule :

S = So.exp(-b.D)

où So représente le signal de l’intensité avec b = 0 et D étant l’ADC exprimé en mm2/sec.

3.3.2 PERFUSION

L’IRM-DCE à haute résolution temporale (< 10 s) permet de suivre la prise de

contraste du chélate de gadolinium. Plusieurs paramètres semi-quantitatifs ou

quantitatifs peuvent refléter la prise de contraste tumorale : le temps jusqu’au pic

maximal de la prise de contraste, la hauteur maximale du pic de contraste, la pente

initiale de la prise de contraste, la pente du « wash-out », le facteur ktrans.

149

En l’absence de supériorité démontrée d’un de ces paramètres comparé aux autres, nous

avons opté pour prendre en compte la mesure de la pente initiale de la prise de

contraste (mesurée en secondes-1) car notre analyse a été faite dans tous les sextants de

la glande. La pente maximale a été calculée à partir de l’utilisation d’un logiciel

informatique “maison”.

3.3.3 SPECTROSCOPIE DU PROTON «CSI »

Sur un spectre, l'aire sous un pic est proportionnelle à la concentration de la

molécule dont les protons résonnent à cette fréquence, moyennant quelques

ajustements pour tenir compte des effets T1 et T2. En estimant cette aire, il est donc

possible de réaliser un dosage des molécules correspondantes. Pour cela, il est

nécessaire d'une part de caractériser chaque pic et d'autre part d'identifier

automatiquement le métabolite auquel il correspond.

Le post-traitement nécessite l’utilisation de logiciels additionnels qui permettent de

corriger la ligne de base, de régler la phase et de mettre à l’échelle les spectres. La

méthode développée par Steven Provencher dans les années 1990 et implémentée dans

le logiciel LCModel est certainement la plus utilisée actuellement dans le milieu médical,

c'est pourquoi nous l'avons étudiée dans un premier temps [181].

LCModel est donc un outil logiciel commercial d’analyse de spectres largement utilisé

dans le domaine médical et cité comme référence dans de nombreuses études

scientifiques concernant le cerveau. Il réalise une estimation des concentrations de

chaque métabolite recherché. Comme son nom l'indique, il considère tout spectre

150

comme une combinaison linéaire (Linear Combination Model) des spectres de chaque

métabolite constituant l'échantillon d'étude.

Initialement LCModel utilisait comme modèle de spectre de métabolite, un spectre

obtenu avec une solution du métabolite in vitro. Il a ensuite été modifié à notre demande

pour traiter les spectres de prostate : la base de spectres n'est plus obtenue in vitro mais

est simulée par un logiciel (intégré à LCModel) tenant compte des paramètres

d'acquisition de l'échantillon à étudier. Un exemple de sortie LCModel est représenté sur

la figure 3.5.

Choline

Créatine Spermine

FIGURE 3.5 : SPECTRE ANALYSE AVEC LCMODEL (EN ROUGE, APPARAIT LE SPECTRE ESTIME A PARTIR DU SPECTRE

D'ORIGINE (NOIR) ET A DROITE APPARAIT, POUR CHAQUE METABOLITE RECONNU, SA CONCENTRATION ESTIMEE).

151

3.4 PROTOCOLE ERIS (EVALUATION DE LA REPONSE A UNE IRRADIATION

PAR SPECTROSCOPIE RMN)

Une fois les paramètres des séquences établis et notre courbe d’apprentissage

terminée pour la lecture et l’interprétation des IRM multiparamétriques avant

radiothérapie, nous avons envisagé la possibilité de suivre les patients après

radiothérapie grâce à l’IRM multiparamétrique. L’hypothèse que nous avons émise est

que les variations de concentrations des métabolites (Choline et Citrate) après

radiothérapie, pourraient prédire précocement la réponse à une irradiation avec ou sans

hormonothérapie pour des patients porteurs d’un cancer de prostate localisé. Ce

protocole de recherche clinique prospectif a fait l’objet de 2 financements de la Ligue 71

(Saône et Loire : 40 k€ en 2008 et 32 k€ en 2009). En Janvier 2008, le Comité de

Protection des Personnes du Grand Est I a donné un avis favorable pour commencer le

recrutement de patients dans le protocole ERIS. Cette étude prévoit d’inclure 100

patients au total pour l’analyse finale pour permettre de comparer les cinétiques de PSA

et les cinétiques de Choline et de Citrate dans le suivi, jusqu’à 30 mois après la fin de

l’irradiation, grâce à une analyse statistique utilisant les coefficients de corrélation intra-

classe.

Soixante-cinq patients sur 100 ont été inclus dans ERIS à ce jour.

Le protocole complet est joint en Annexe n° 1.

152

CHAPITRE 4 : IRM PRE-THERAPEUTIQUE

153

Pour qu’un test d’imagerie soit utile, il devrait avoir une grande précision, une

forte spécificité et une faible variabilité inter-observateur pour déterminer l’extension

extra-capsulaire. Une haute précision et une haute spécificité assurent de garantir de ne

pas exclure un patient d’une indication de prostatectomie radicale curative qui aurait

été secondaire à un faux-positif à la lecture IRM.

4.1 PLACE DE L’ANTENNE ENDORECTALE

Avant la réalisation d’un examen IRM, une antenne endorectale est

traditionnellement insérée dans le rectum des patients.

FIGURE 4.1 : A GAUCHE : DISPOSITIF INTRARECTAL (MEDRAD, INDIANAPOLIS, PENNSYLVANIA) ; A DROITE : IRM T2

PROSTATIQUE AVEC ANTENNE ENDORECTALE.

154

Un adaptateur permet de connecter l’antenne endorectale avec l’antenne pelvienne de

surface à 8 canaux de manière à ce que les 2 antennes puissent être utilisées

simultanément pendant l’acquisition.

A 1.5T, il existe un consensus pour définir la combinaison de ces 2 antennes comme un

standard pour l’acquisition d’une imagerie IRM ou SRM de la prostate avec un avantage

par rapport à une acquisition faite avec une antenne de surface seule [182, 183]. La

discussion portant sur l’utilité d’une antenne endorectale reste néanmoins ouverte,

particulièrement avec des champs plus élevés, comme à 3T. La valeur et la comparaison

entre l’antenne endorectale en réseau-phasé et l’antenne pelvienne de surface en

réseau-phasé à 1.5T ont été testées dès 1994 par l’équipe de UCSF. La précision pour

définir le stade tumoral était meilleure avec l’antenne endorectale (77% vs. 68%) avec

seulement une tendance statistique observée, alors que l’étude portait sur 71 patients

[183].

A 1.5T, une équipe de Séoul a comparé rétrospectivement dans une population de 91

patients ayant eu une IRM avant prostatectomie radicale, 44 patients ayant eu l’examen

avec une antenne endorectale à 47 patients ayant eu l’examen avec une antenne

pelvienne de surface en réseau-phasé. Il n’a pas été observé de différence pour la

stadification entre les 2 techniques (pas de différences dans l’extension extra-capsulaire,

ni dans l’envahissement des vésicules séminales). Les valeurs de l’aire sous la courbe

étaient de 0,671 (IC95% 0,530-0,813) pour l’examen avec antenne endorectale et 0,657

(IC 95% 0,503-0,811) pour l’examen avec une antenne de surface seule (p = 0,24). Cinq

patients avaient cependant développé une complication rectale avec l’antenne

endocavitaire vs. aucune complication avec l’antenne de surface [184]. La même étude a

été réalisée par la même équipe sur le sous-groupe des patients à haut risque

155

d’extension extra-capsulaire et/ou d’envahissement des vésicules séminales. Des

résultats similaires ont été observés [185]. A Nijmegen (Pays Bas), Futterer et al. ont

comparé les performances de l’IRM T2 pour visualiser les détails anatomiques de la

prostate avec et sans antenne endorectale et pour détecter les lésions cancéreuses chez

81 patients avant prostatectomie radicale. Tous les examens ont été interprétés

prospectivement par le même radiologue expert et rétrospectivement par 2 autres

radiologues experts et 2 autres radiologues moins expérimentés de manière

consensuelle. Les détails anatomiques de la prostate étaient significativement mieux

identifiés avec l’antenne endorectale (p < 0,05). Pour la précision de stadification

tumorale, les résultats avec l’antenne de surface pelvienne montraient une précision de

59%, sensibilité de 56%, une spécificité de 62%. Avec une antenne endorectale

combinée, les mêmes résultats étaient respectivement de 83%, 64% et 98% avec une

différence significative de précision et de spécificité seulement observée pour le

radiologue ayant réalisé une interprétation prospective. Pour les radiologues réalisant

une relecture rétrospective, les résultats étaient globalement similaires entre les

antennes (endorectale vs. pelvienne) (précision : 78% vs. 79%, sensibilité : 56% vs.

58%, spécificité : 96% vs. 96%) [186].

L’étude en SRM de la prostate à 1.5T sans antenne pourrait sembler difficile à concevoir,

compte tenu du ratio S/B. Néanmoins, plusieurs études au moins ont montré la

faisabilité de la S-IRM (Etude spectroscopique orientée par l’imagerie morphologique

T2) à 1.5T avec une antenne de surface pelvienne en réseau-phasé [187-189]. Kaji et al.

ont comparé chez 5 volontaires sains et 35 patients porteurs de cancers de la prostate, la

faisabilité de la S-IRM 2D CSI avec (n = 15) et sans antenne endorectale (n = 12). Le

standard de référence était les biopsies en sextant. L’analyse de la hauteur des pics de

156

Citrate (rapportée au ratio S/B) était mesurée sur le diamètre transversal maximal de la

prostate dans un voxel postérieur et dans un voxel antérieur sous-capsulaires. Les

distances moyennes entre la partie la plus antérieure de la prostate et l’antenne

endorectale vs. l’antenne de surface étaient respectivement de 3,7cm vs. 7,0 cm. La

valeur du Citrate dans le voxel antérieur étaient de 0,75±0,39 avec l’antenne endorectale

et de 1,26±0,37 avec l’antenne de surface (p = 0,003). L’analyse des courbes ROC ne

retrouvait pas de différence entre les 2 techniques (p = 0,784). Les conclusions des

auteurs étaient qu’avec un SHIM de bonne qualité, la SRM peut donc être proposée sans

antenne endorectale à 1.5T aux patients présentant une pathologie ou un inconfort

rectal. A Tübingen, Lichy et al. ont réalisé une étude de faisabilité de 3D S-IRM à 1.5T

sans antenne endorectale chez 21 patients porteurs d’un cancer de la prostate et 3

patients porteurs d’un adénome de la prostate. La qualité des spectres était bonne ou

acceptable chez 17 patients (61%). Chez 20 patients (95,2%), la S-IRM permettait

d’aider à la détection du cancer, même si le ratio S/B et la qualité des spectres était

inférieure à ceux que l’on observe avec une antenne endorectale [188].

Une méta-analyse a montré une supériorité à 1.5T de l’IRM de l’antenne endorectale vs.

l’antenne pelvienne de surface seule pour améliorer les performances diagnostiques (p

= 0,04) [182].

Néanmoins, l’antenne endorectale pose plusieurs problèmes techniques qui restent

encore débattus :

- contrainte de positionnement, traumatisme ou inconfort pour le patient.

157

- les artéfacts de surbrillance liés au ratio S/B élevé dans la zone périphérique sont

localisés dans la zone périphérique postérieure où se trouvent une majorité des cancers.

- Le traitement des images requiert des logiciels d’atténuation du signal qui peuvent

modifier les performances de l’IRM [190].

-Les antennes endocavitaires peuvent comprimer la glande prostatique et contribuer à

aplatir la zone périphérique où se trouvent des foyers cancéreux (réduction du diamètre

antéro-postérieur et de la zone périphérique de 20% environ) [191].

- La déformation de la prostate peut poser des problèmes pour l’utilisation et la fusion

avec d’autres modalités d’imagerie (échographie, scanner) [191, 192].

FIGURE 4.2 : IRM A 1.5T AVEC DIFFERENTES ANTENNES RECEPTRICES ENDORECTALES (A) : AIR, (B ET C) : RIGIDES (REMARQUE :

IL EXISTE UN ANNEAU EN HYPERSIGNAL AUTOUR DES DIFFERENTS DISPOSITIFS ENDORECTAUX ARTEFACTANT

SIGNIFICATIVEMENT LA ZONE PERIPHERIQUE POSTERIEURE).

A B C

158

Différentes antennes existent avec différentes applications et différents avantages et

contraintes : l’antenne rigide, l’antenne gonflable à l’air ou au perfluorocarbone (Figure

n° 4.2) [193].

Rigide Gonflable

Non biopsique Biopsique Air Perfluoro-

carbone

Haut ratio S/B dans la zone

périphérique

+ +

Couverture complète de la prostate latéralement

et apex

latéralement

et apex

+ +

Faible déplacement + +

Temps d’installation court + +

Faible distorsion des tissus + +

Bonne qualité du SHIM + + ++

Haute qualité des spectres SRM + + +

TABLEAU 4 : COMPARAISON DES AVANTAGES ET INCONVENIENTS DES DIFFERENTS DISPOSITIFS ENDORECTAUX.

L’IRM-DCE et l’IRM de diffusion ont été également testées et étudiées à 1.5T sans

antenne endorectale [172, 194-197].

159

Rouvière et al. ont étudié la caractérisation des paramètres de perfusion dans 4 zones :

la zone tumorale, la zone périphérique saine, l’adénome et le muscle en IRM-DCE à 1.5T

sans antenne endorectale, retrouvant les données observées dans la littérature avec une

antenne, montrant un chevauchement des caractéristiques de la prise de Gadolinium

entre l’adénome et le cancer [196]. Dans un souci de manipulation des données de l’IRM-

DCE en radiothérapie pour surdoser focalement la glande, l’équipe du Royal Marsden a

montré dans une étude de corrélation avec les pièces de prostatectomies une meilleure

sensibilité de l’IRM–DCE vs. l’IRM T2 pour la localisation tumorale (50% vs. 21%, p =

0,006) avec une spécificité similaire (85% vs. 81%, p = 0,593). A partir de ces résultats

Jackson et al. ont émis l’hypothèse que l’IRM-DCE à 1.5T sans antenne endorectale

pourrait avoir un rôle majeur en radiothérapie [194].

4.2 APPORTS DE L’IRM A 3 TESLA VS. 1.5 TESLA

L’argument principal en faveur d’une IRM à 3T est le ratio S/B qui est

théoriqement 2 fois plus élevé en comparaison avec un appareil standard à 1.5T [198].

Ceci est dû à une augmentation de l’intensité du signal qui augmente de façon linéaire

avec la force statique du champ magnétique (B0), alors que le bruit reste identique à

1.5T ou 3 T [199, 200]. Ce gain du signal peut être conservé ou échangé au bénéfice d’un

gain en vitesse ou en résolution spatiale, ou les deux [201]. Le gain actuel du ratio S/B

obtenu par des IRM à 3T dépend de nombreux facteurs inhérents à la technique et de

facteurs externes. Les modifications des temps de relaxation du tissu (augmentation

significative des temps T1 des tissus) réduisent efficacement le ratio S/B pour des temps

160

d’acquisition équivalents. La puissance de l’onde RF augmente également à des champs

plus élevés, atteignant ou dépassant plus rapidement les limites du taux d’absorption

spécifique pour des paramètres de séquences d’imagerie classiques. Les paramètres

d’une séquence de pulses à 3T ont dû être ré-optimisés par rapport aux séquences

préalablement établies à 1.5T afin de maintenir un contraste d’images satisfaisant [202].

Les images d’artéfacts liées aux modifications de susceptibilité tissulaire, le déplacement

chimique, les effets de l’onde RF et/ou la séquence physique de pulses sont plus

sensibles et parfois plus durs à supprimer à des champs élevés. Les modifications des

valeurs de relaxativité des produits de contraste en IRM liées à la force du champ ont dû

également être recaractérisées puisque ces valeurs diminuent avec la force du champ

magnétique [203-206]. Le nombre d’antennes dédiées était limité jusqu’à récemment.

Actuellement, le spectre d’antennes réceptrices dédiées proposées a augmenté

considérablement permettant une compatibilité quasi-totale avec des IRM corps entier à

3T commercialisées.

Ces différences font que les découvertes et les résultats de recherche scientifique

obtenus avec une technique ne peuvent être comparés ou transposés sur une IRM

possédant un champ magnétique différent.

Certains auteurs considèrent que l’augmentation du ratio S/B à 3T pourrait compenser

le signal provenant d’une antenne endorectale [207], permettant ainsi de s’en affranchir

et de faire accepter plus facilement au patient la réalisation d’un examen moins

traumatique, d’obtenir un signal plus uniforme et homogène et d’éviter les difficultés

d’interprétation liées à la compression et à la déformation de la glande. Par ailleurs, les

161

artéfacts de surbrillance liés à l’antenne sont forcément présents autour de l’antenne et

peuvent altérer l’interprétation du signal dans la zone périphérique, là où le cancer se

situe le plus souvent. Un post-traitement des données est nécessaire afin de pouvoir

diminuer ces artéfacts. Par ailleurs, le temps d’examen est diminué sans antenne

endorectale et ne nécessite donc pas la présence d’un médecin pour insérer l’antenne en

début d’examen.

Une étude portant sur 29 patients porteurs d’un cancer de la prostate a comparé les

images IRM pondérées en T2 acquises à 1.5T avec une antenne endorectale et

comparées aux images acquises à 3T sans antenne endorectale. Bien que la qualité de

l’image ait été jugée comme étant meilleure à 1.5T avec une antenne endorectale, la

performance diagnostique qui est un critère plus objectif, n’était significativement pas

différente [208]. Il est important de noter que les images acquises à 1.5T avec une

antenne endorectale bénéficiaient d’une meilleure résolution spatiale que celles

obtenues à 3T sans antenne endorectale.

Une autre étude a comparé les images de 20 patients à 3T sans antenne endorectale aux

images d’une autre population de 20 patients réalisées à 1.5T avec la combinaison d’une

antenne pelvienne de surface et d’une antenne endorectale. Les images pondérées en T2

ont été acquises avec une taille de voxels comprise entre 1,2 mm3 et 1,5 mm3. La qualité

de l’image a été jugée équivalente pour la taille de pixel la plus large seulement. Pour les

images avec une plus haute résolution, les images acquises à 1.5T avec une antenne

endorectale ont été jugées comme étant supérieures [209].

A 3T, l’équipe de Nijmegen a montré la faisabilité de la 3D S-IRM sans antenne

endorectale associée. Scheenen et al. ont étudié la corrélation entre le ratio (Choline +

162

Créatine) / Citrate à 3T et la présence de cancers en prenant la pièce de prostatectomie

radicale comme standard de référence. Une qualité spectrale de bonne qualité a permis

d’analyser 82% des voxels acquis sans antenne endorectale avec une durée d’examen <

30 minutes [210].

Une étude a comparé la qualité des images et les performances diagnostiques entre

l’IRM T2 à 1.5T avec une antenne endorectale (le standard) et l’IRM T2 à 3T avec une

antenne pelvienne de surface en réseau-phasé chez 24 patients dont 22 avant

prostatectomie radicale. La taille des voxels était plus petite à 1.5T (1,2 mm3 vs. 1,6

mm3). Bien que la qualité d’images ait été jugée comme étant meilleure à 1.5T, les

performances de l’IRM pour la stadification de la maladie étaient équivalentes [211].

Une autre étude similaire menée par Sosna et al. à Harvard a comparé la qualité des

images et la précision anatomique chez 40 patients dont 20 avaient eu une IRM T2 à 3T

avec une antenne de surface alors que les 20 autres patients avaient eu une IRM T2 avec

une antenne endorectale. Dans cette étude, les auteurs ont noté une qualité des images à

3T sans antenne endorectale comparable à celle de l’IRM T2 à 1.5T avec une antenne

endorectale (p = 0,8599) [209].

Une étude menée par le groupe de Nijmegen a comparé les images à 3T et 1.5T de 10

patients avec antenne endorectale. Des séquences SRM et IRM-DCE étaient associées à

une séquence T2. Il a été observé une meilleure résolution spatiale, une meilleure

résolution temporale et une meilleure résolution spectrale à 3T qui pourraient amener à

améliorer le contourage de la tumeur et la stadification de la maladie [212]. Une étude

ultérieure, plus large, utilisant les mêmes séquences, menée par le même groupe et

portant sur 32 patients à 3T avec une antenne endorectale avant prostatectomie

163

radicale, a montré une précision de 94% avec une sensibilité de 88% et une spécificité

de 96% pour la stadification de la maladie en IRM avec des radiologues expérimentés,

alors que la précision était de 81% avec une sensibilité de 50% et une spécificité de 92%

pour des radiologues moins expérimentés. Une bonne corrélation des résultats a été

observée entre les radiologues experts avec une corrélation modérée entre experts et

radiologues moins expérimentés [213]. Heijmink et al. ont comparé chez 46 patients la

qualité des images à 3T avec et sans antenne endorectale. Il existait significativement

plus d’artéfacts de mouvement dans le groupe de patients avec antenne endorectale (p <

0,001), mais tous les autres critères pour juger la qualité des images étaient

significativement meilleurs dans le groupe de patients ayant bénéficié d’une antenne

endorectale. Un envahissement extra-capsulaire de 5 mm ne pouvait être observé que

grâce à la présence d’une antenne endorectale [214].

A UCSF, l’implantation d’IRM à 3T en 2004 a nécessité une courbe d’apprentissage et un

temps non négligeable de recherche des paramètres optimaux qui ont pu permettre

l’acquisition de spectres de bonne qualité à 3T avec une antenne endorectale. Une série

de 17 patients porteurs d’un cancer de la prostate ont bénéficié pendant cette période, le

même jour d’un examen IRM à 1.5T avec antenne endorectale, suivi d’une IRM à 3T avec

antenne endorectale. Quatorze patients ont été exclus de l’analyse en raison d’une

mauvaise qualité des images et surtout des spectres, témoignant des difficultés

observées dans la pratique clinique quotidienne en SRM lorsque l’on augmente la force

du champ magnétique [215]. Après fusion des séquences IRM T2, la comparaison des

spectres dans des voxels superposables en termes de localisation a permis d’observer

des différences significatives dans l’analyse des spectres et donc les rapports observés

de chaque métabolite. Parmi les 71 voxels analysés, il est apparu des spectres

164

« apparemment » plus pathologiques dans 21 de ces voxels à 3T par rapport aux voxels

de même localisation acquis à 1.5T. Les ratios moyens Choline / Citrate dans ces 21

voxels étaient de 0,39 à 3T vs 0,11 à 1.5T, p < 0,001). La même observation a été faite

avec les ratios moyens de Polyamines / Citrate (0,25 à 3T vs. 0,07 à 1.5T, p < 0,001). Le

ratio Créatine / Citrate était ininterprétable compte tenu du bruit de fond observé. Ces

résultats nous indiquent que la validation d’une nouvelle classification établie à 3T

permettant de définir quels voxels sont pathologiques est fondamentale. L’utilisation

dans des recherches sur l’homme utilisant des IRM à 3T pour lesquelles certains auteurs

utiliseraient les classifications antérieurement établies à 1.5T introduirait un biais

majeur et rendrait la valeur de leurs résultats critiquable. Cette élévation de la Choline

plus importante à 3T observée dans cette étude est probablement liée à un artéfact,

selon les auteurs, avec un chevauchement possible entre les pics de Choline et le pic de

Polyamines qui est plus large et pourrait se chevaucher avec celui de la Choline, dans la

détection faite par les logiciels commerciaux fournis par les constructeurs. Ainsi, l’aspect

typique et caractéristique des pics à 1.5T qui permettait visuellement de caractériser un

voxel comme étant ou non pathologique peut ne pas être approprié à 3T. L’amplification

relative des pics de Choline et de Polyamines est probablement due à l’effet de la

séquence MLEV-PRESS. A 1.5T, le Citrate est fortement couplé, de telle sorte qu’un pic

unique est le plus souvent visualisé en utilisant une séquence de localisation PRESS avec

un TE compris entre 120 et 130 ms, les Polyamines ayant un signal d’intensité réduite

en rapport avec la modulation du couplage J. Cependant, à 3T, la résonance du Citrate

liée aux changements de modulation du couplage J ne permet pas d’obtenir un pic

complètement vertical pour des TE < 260 ms, ce qui provoque également une perte

substantielle du signal en T2 et l’apparition de spectres bruités. La séquence MLEV-

165

PRESS permet de résoudre ce problème en incorporant un train de pulses RF qui a pour

effet de refocaliser le couplage J du Citrate avec un TE plus court de 85 ms [216]. De la

même manière, une séparation plus franche du bloc de pics associant la Choline +

Polyamines + Créatine permet de différencier chacun de ces pics plus souvent à 3T qu’à

1.5T [43, 217].

Après avoir établi de manière similaire les caractéristiques optimales de la séquence en

SRM sur fantômes pour la détection du multiplet du Citrate à 3T (TE court en utilisant

une séquence PRESS) [141], la faisabilité de la SRM à 3T sans antenne endorectale a été

également démontrée par l’équipe de Nijmegen (Pays Bas) et a permis sur une étude de

corrélation histo-radiologique d’établir les rapports moyens de (Choline +Créatine) /

Citrate pour la prostate périphérique (0,22 +/- 0,12), la zone centrale (0,34 +/- 0,14) et

le tissu péri-urétral (0,36 +/- 0,20). Ces ratios étaient significativement différents de

ceux observés dans le tissu cancéreux. La SRM à 3T sans antenne permettait de détecter

significativement avec une meilleure probabilité le cancer dans la zone périphérique (r =

0,84) en comparaison avec la zone centrale (r = 0,69, p < 0,05) [210].

La même équipe a plus récemment étudié chez 18 patients avant prostatectomie

radicale, l’impact de l’antenne endorectale à 3T sur la S-IRM. L’aire sous la courbe pour

la détection de cancer était supérieure pour l’antenne endorectale (0,68) par rapport à

l’antenne pelvienne de surface seule (0,63, p = 0,015) uniquement quand l’interprétation

était faite par un radiologue expérimenté [218]. Parmi les 4 radiologues testés dans

cette étude, une différence significative était observée uniquement pour deux d’entre

eux (p = 0,047 et p = 0,014). Bien que significative, cette faible différence observée entre

les aires sous la courbe dans cette petite étude (n = 18), nous fait nous questionner sur

la valeur de l’antenne endorectale et les précautions à prendre avant de conclure compte

166

tenu de l’inconfort, du coût et du bénéfice minime observé, ainsi que des difficultés pour

utiliser les images pour des applications de radiothérapie avec la déformation

prostatique.

L’IRM à 3T avec une antenne pelvienne de surface a également l’avantage et le potentiel

de pouvoir explorer en S-IRM l’activité métabolique de ganglions, élargis en T2,

suspects. Heijmink et al. ont confirmé la faisabilité de cette approche combinée en

mettant en évidence une corrélation histo-radiologique entre l’atteinte combinée de la

prostate et d’un ganglion pelvien présentant un pic de Choline élevé en S-IRM [219].

Bien sûr, même à 3T, la taille des voxels limite encore cette technique à des

adénopathies de taille significative (> 2 cm).

L’IRM multiparamétrique à 3T émerge comme la technique de référence actuellement

pour le diagnostic et la stadification du cancer de la prostate. Cette technique permet de

combiner une séquence d’imagerie fonctionnelle (perfusion dynamique, diffusion et ou

spectroscopie) à l’imagerie T2 conventionnelle. La combinaison des 4 séquences pour

améliorer les résultats de la stadification à 3T peut être une voie d’exploration

pertinente, mais cela reste un examen chronophage (environ 45 minutes de temps

d’examen par patient).

A 3T, l’IRM-DCE a été testée avec et sans antenne endorectale combinée [163, 220]. A

Rome, l’IRM multiparamétrique combinant l’IRM T2 à l’IRM-DCE et la SRM sans antenne

endorectale a été testée par Carlani et al. chez 30 patients avant prostatectomie radicale.

Dans cette étude, une différence significative a été observée entre les paramètres de la

prise de contraste et le ratio (Choline + Créatine) / Citrate dans le cancer et les mêmes

paramètres dans la zone périphérique ou la zone centrale. Une corrélation entre les

167

paramètres du « wash-in » en IRM-DCE et le ratio (Choline + Créatine) / Citrate a été

observée (r = 0,713, p = 0,001) dans le cancer situé dans la zone périphérique. Par

contre cette corrélation n’était pas observée dans la zone centrale (r = 0,617, p = 0,06) et

dans la zone périphérique (r = 0,530, p = 0,08) [217]. Les données de l’IRM fonctionnelle

pourraient permettre d’identifier des populations de patients présentant des profils

métaboliques prostatiques différents. Une étude originale à 3T a été réalisée par

Lenkninski et al. à Harvard (Boston, Massachussets) afin de déterminer la corrélation

qui pourrait être faite entre les observations de l’IRM fonctionnelle (IRM-DCE combinée

à la SRM) et les expressions geniques. Après superposition entre les cartographies 3D

SRM et IRM-DCE et la pièce de prostatectomie, des analyses geniques à la recherche de

marqueurs moléculaires ont été menées à partir de prélèvements sériés et orientés sur

chaque coupe prostatique. Les cartes moléculaires 3D établies par profils d’expression

de l’ARN, par rt-PCR quantitative, ainsi que par immunohistochimie ont permis de

montrer une surexpression de Choline kinase dans les tumeurs primitives associée à la

surexpression du neuropeptide Y (facteur d’angiogénèse), dans un sous-groupe de

cancers de prostate visualisés en IRM-DCE. Cette étude a permis d’établir les paramètres

obtenus par la SRM et par l’IRM-DCE, comme étant des biomarqueurs robustes du

cancer de la prostate chez l’homme [221].

L’IRM de diffusion à 3T a également été testée sans antenne endorectale dans plusieurs

études [176, 222, 223]. L’augmentation du ratio S/B à 3T semble améliorer la qualité de

l’imagerie de diffusion [156]. La combinaison de la force d’un champ magnétique élevée

et d’une antenne endorectale permet d’obtenir une imagerie de diffusion de haute

résolution.

168

D’autres études ont montré la faisabilité de l’IRM multiparamétrique à 3T sans antenne

endorectale combinant l’IRM-DCE et l’IRM de diffusion pour la détection et la

stadification des cancers de prostate [224, 225]. Kitajima et al. ont observé chez 53

patients présentant une élévation du PSA, avant biopsies prostatiques, une meilleure

précision, sensibilité et spécificité en utilisant l’IRM multiparamétrique. En combinant

les données du T2, de l’IRM-DCE et de l’IRM de diffusion, la sensibilité, la spécificité, la

précision et l’aire sous la courbe étaient respectivement de 81%, 96%, 92% et 0,8968,

alors que les valeurs observées pour l’IRM-DCE étaient de 77%, 93%, 89%, 0,8655 et de

76%, 94%, 90% et 0,8931pour l’IRM de diffusion [225].

Il n’existe pas ou peu de séries publiées à notre connaissance évaluant la place de l’IRM

multiparamétrique à 3T sans antenne endorectale, combinant les 3 séquences (IRM-

DCE, IRM de diffusion et SRM).

4.3 EVALUATION IRM POUR LE DEPISTAGE ET LE DIAGNOSTIC

4.3.1 CORRELATION BIOPSIES

Le standard de référence pour valider la précision d’une séquence IRM pour

détecter et localiser un cancer de la prostate est la pièce de prostatectomie. Dans

certaines indications, où la valeur de l’IRM nécessite d’être évaluée en l’absence de

chirurgie, les biopsies en sextant représentent le standard. Bien que la SRM et l’IRM ne

soient pas encore actuellement recommandées pour le diagnostic des cancers de la

prostate [226-228], ces examens peuvent se montrer utiles pour améliorer la détection

histologique de zones cancéreuses par la réalisation de biopsies orientées par les

169

résultats de l’IRM multiparamétrique. Les patients présentant des biopsies négatives

avec une élévation constante et persistante du PSA représentent un challenge

diagnostique pour les urologues. Les biopsies transrectales, même échoguidées, n’ont

pas la capacité d’explorer toute la glande, comme peut le faire l’IRM (en particulier la

zone antérieure de la glande prostatique). De nouvelles stratégies visant à augmenter le

nombre de prélèvements biopsiques ont été proposées afin de réduire les taux de faux-

négatifs à la biopsie. Cependant, ces biopsies, dites de « saturation », peuvent être

associées à une morbidité plus importante pour le patient. Par ailleurs, ces stratégies

alimentent une controverse liée à la surdétection des cancers indolents de faible risque

qui pourraient amener à surtraiter ces malades.

Dans une population de 54 patients présentant une élévation du PSA avec des biopsies

premières négatives, Cirillo et al. ont montré que l’utilisation combinée de l’IRM T2 avec

la SRM à 1.5T avaient une sensibilité de 100%, une spécificité de 51,4%, une VPP de

48,6% et une VPN de 100% avec une précision de 66,3% pour détecter les sites

cancéreux [229]. Sciarra et al. ont réalisé une étude prospective chez 180 patients

présentant des biopsies prostatiques préalables négatives malgré une élévation de leur

PSA. Ces patients ont été randomisés entre une seconde série de biopsies en sextant ou

la même série de biopsies en sextant suivies de biopsies orientées par les zones

suspectes détectées en IRM multiparamétrique à 1.5T (SRM et IRM-DCE). Les taux de

détection histologique de cellules cancéreuses sur la 2è série de biopsies étaient de

24,4% dans le groupe de patients sans IRM et de 45,5% dans le groupe de patients avec

une IRM multiparamétrique. La combinaison SRM + IRM-DCE obtenaient dans cette

étude une sensibilité de 93% , une spécificité de 89%, une valeur prédictive positive de

89%, une valeur prédictive négative de 93% et une précision de 91% pour prédire la

170

détection d’un cancer histologiquement par des biopsies [131]. Afin d’éviter les

interférences provoquées par les modifications post-biopsies, un examen IRM devrait

être réalisé avec un intervalle minimum de 6 semaines après la première biopsie. Une

revue a été réalisée à partir des bases de données constituant l’ensemble des études

prospectives portant sur le sujet. A partir des 6 études réunissant les critères requis

(élévation du PSA et premières séries de biopsies négatives), la SRM couplée à l’IRM T2

montrait une sensibilité comprise entre 57% et 100%, une spécificité comprise entre

44% et 96% et une précision comprise entre 67% et 85% pour la prédiction d’une 2è

série de biopsies positives [230].

Récemment, la possibilité de réaliser des biopsies guidées par l’IRM multiparamétrique

à 3T (et non par échographie transrectale) afin d’améliorer la cartographie tumorale 3D

a été étudiée chez 21 patients présentant une élévation du PSA avec des biopsies

conventionnelles négatives [231]. Parmi ces 21 patients, seulement 1 patient (5%)

n’avait toujours aucune anomalie détectée par les biopsies guidées par l’IRM, 8 avaient

un cancer détecté (38%), 6 patients avaient des signes de prostatite (29%) et 6 autres

patients avaient des modifications atrophiques combinées à des manifestations

inflammatoires.

Hambrock et al. ont étudié sur une plus large population (n = 68), les résultats de

biopsies guidées par l’IRM multiparamétrique à 3T. Après avoir apparié leurs résultats

avec ceux provenant d’une population de patients identiques ayant subi plusieurs séries

de biopsies transrectales échoguidées toutes négatives. Un nombre médian de 4 carottes

biopsiques était réalisé, permettant la détection d’une tumeur cancéreuse dans 59% des

cas [232]. D’autres études ont confirmé la faisabilité et les bénéfices des biopsies guidées

par l’IRM multiparamétrique à 3T [233, 234].

171

Dans une récente étude, la détection d’un cancer de prostate grâce à l’IRM réalisée avant

biopsies échoguidées a été étudiée pour évaluer la sensibilité et la valeur prédictive

positive de l’échographie endorectale, de l’IRM T2, de l’IRM de diffusion via l’analyse de

l’ADC et des biopsies en sextant. La relation entre la détection du cancer sur chaque

séquence et la topographie du cancer, le score de Gleason et le petit et grand diamètres

de la tumeur ont été évalués. Les valeurs de sensibilité étaient respectivement de 26,9%,

41,2%, 56,7%, 57,7% et 75,1% [235]. La sensibilité de chaque séquence augmentait

parallèlement avec l’augmentation du score de Gleason et le petit et grand diamètres de

la tumeur. Il a été établi ainsi que l’IRM multiparamétrique réalisée avant biopsies, avait

une chance élevée de détection du cancer de la prostate.

4.3.2 PARTICULARITES DES CANCERS DE LA ZONE DE TRANSITION

Le cancer de la prostate est localisé dans 70-75% des cas dans la zone

périphérique [236]. Les cancers se situant dans la zone de transition sont retrouvés dans

40% des séries autopsiques et dans 25 à 30% des séries de prostatectomies radicales

[236]. L’IRM a été souvent testée et a montré son intérêt pour la détection des tumeurs

dans la zone périphérique. L’IRM a souvent été considérée comme étant non

satisfaisante pour l’évaluation des cancers de la glande centrale, en raison de

l’hétérogénéité de l’intensité du signal dans l’adénome de prostate, particulièrement

chez le sujet âgé. La limite histologique entre la zone de transition et la zone centrale

étant floue, les anatomo-pathologistes rencontrent des difficultés pour établir l’origine

des tumeurs comme étant la zone centrale. Pour cette raison, les comparaisons sont

habituellement faites entre la zone périphérique et la zone de transition. Ces tumeurs

sont souvent assez larges, mais restent souvent confinées à l’intérieur de la glande et

172

sont associées à un taux élevé de PSA [237]. Elles sont plus souvent de bas grade et

relativement peu agressives. La majorité des tumeurs de la zone de transition sont

diagnostiquées de manière fortuite sur la pièce de prostatectomie. Les biopsies

transrectales échoguidées sont dirigées vers la zone périphérique. Des biopsies

négatives dans un contexte d’ascension suspecte du PSA doit faire penser à la réalisation

de biopsies antérieures.

L’IRM a l’avantage également de pouvoir détecter les tumeurs centrales, plus

difficilement accessibles au toucher rectal et aux biopsies. Les tumeurs de la zone de

transition ou de la zone centrale peuvent rester occultes pour ces raisons. Les

caractéristiques IRM de la zone centrale comportent un hyposignal diffus, l’absence de

capsule visible et une prise de contraste hétérogène [195, 238].

Les cancers de la zone de transition se présentent souvent sous la forme d’un hyposignal

uniforme en séquence T2, mais leur diagnostic reste plus difficile, surtout si des lésions

bénignes centrales co-existent [239, 240]. Akin et al. ont déterminé les caractéristiques

de ces lésions sur l’IRM T2 à 1.5T avec une antenne endorectale chez 148 patients. Ces

lésions présentent :

- un hyposignal homogène

- des marges nettes

- l’absence de capsule

- une forme lenticulaire

- une invasion du stroma fibro-musculaire antérieur.

173

Pour la détection des cancers de la zone de transition, la sensibilité était de 75%-80% et

la spécificité de 78%-87%, avec une aire sous la courbe de 0,75 pour la détection et la

localisation de ces tumeurs. Pour la détection d’une extension extra-prostatique, la

sensibilité et la spécificité étaient respectivement de 28%-56% et 93%-94% [238]. Li et

al. ont comparé les images en séquences T1 avec injection de Gadolinium et T2 chez 86

patients dont 53 étaient porteurs d’un cancer et 33 patients d’une pathologie

prostatique bénigne. Les lésions étaient encore une fois décrites comme homogènes en

hyposignal, prenant le contraste de façon homogène avec des contours irréguliers sur

les 2 séquences. La sensibilité, la spécificité et la précision étaient respectivement de

50%, 51% et 51% quand on prenait exclusivement le critère de lésion en hyposignal

homogène T2 contre 68%, 75% et 71% quand le critère de la prise de contraste

homogène était pris en considération et 60%, 72% et 65% quand les contours

irréguliers associés à la prise de contraste étaient combinés [195].

En SRM, le tissu glandulaire et le tissu stromal ont les mêmes résonances avec des

hauteurs de pics différents [241]. De plus, il est établi que le Citrate est produit par les

cellules épithéliales glandulaires et que la quantité des éléments glandulaires peut

affecter les niveaux de Citrate tissulaire. L’hypertrophie bénigne de la prostate d’origine

glandulaire a des niveaux de Citrate plus élevés que dans l’hypertrophie bénigne de

prostate d’origine stromale [242]. Il a également été établi que les niveaux de Citrate

sont le reflet du degré de différenciation tissulaire. Les tumeurs peu différenciées ont

des niveaux de Citrate plus faibles que les tumeurs bien différenciées. La zone

périphérique saine a des concentrations de Citrate élevées, alors que le tissu cancéreux,

le Citrate est réduit ou absent. Le tissu adénocarcinomateux de la glande prostatique

possède un spectre d’activités métaboliques similaire aux adénocarcinomes provenant

174

d’autres organes (excepté pour le Citrate) avec une concentration élevée de Choline par

rapport à la Créatine, liée à la prolifération cellulaire accrue [6]. Dans une série du

MSKCC portant sur 40 patients, Zakian et al. ont montré un profil métabolique entre le

cancer de la zone de transition (au moins 1 voxel ne comprenant qu ‘un pic de Choline

sans autre métabolité détectable), alors que les tissus sains comportent des sécrétions

de Choline associées aux autres métabolites observés habituellement dans le tissu sain.

Dans ces conditions, le ratio (Choline + Créatine) / Citrate utilisé habituellement pour

les tumeurs de la zone périphérique n’a plus de valeur pour le diagnostic des tumeurs de

la zone de transition en SRM [243].

Avec des champs plus élevés (3T), il peut être envisagé de mieux définir cette entité

grâce à l’IRM multiparamétrique associant l’IRM-DCE et/ou l’IRM de diffusion.

Engelbrecht et al. ont observé des caractéristiques de la prise de contraste par

Gadolinium différentes entre la zone périphérique et la zone de transition (pic initial de

la prise de contraste > « wash-out » ou au temps jusqu’au pic) [161]. Turnbull et al. ont

observé des différences caractéristiques entre la prise de contraste initiale et le « wash-

out » entre le cancer et l’hypertrophie bénigne de la prostate [244].

En utilisant une séquence de diffusion, Oto et al. ont montré une différence significative

entre la valeur de l’ADC dans ces tumeurs et dans l’hypertrophie bénigne de la prostate

(plus faible dans la tumeur de la zone de transition) [245]. Tamada et al. ont comparé les

valeurs d’ADC entre la zone périphérique et la zone de transition dans du tissu sain et

dans du tissu cancéreux. Les valeurs d’ADC étaient significativement plus faibles dans les

tissus cancéreux de la zone périphérique et de la zone de transition, comparés aux zones

saines correspondantes [171]. Ren et al. ont montré que les nodules adénomateux

provenant de l’hypertrophie bénigne de la prostate avaient un signal hétérogène avec

175

une valeur d’ADC plus élevée, comparé à la zone périphérique ou à la glande centrale ou

au cancer [246]. Yoshizako et al. ont montré que l’IRM-DCE combinée à l’IRM de

diffusion amélioraient la spécificité et la valeur prédictive positive de l’IRM T2 pour le

diagnostic des tumeurs de la zone de transition (93,8% et 94,7%) [172].

4.4 PLACE DE L’IRM PRETHERAPEUTIQUE DANS LA PLANIFICATION DE LA CHIRURGIE

Pour obtenir les meilleurs résultats oncologiques et fonctionnels de la

prostatectomie radicale, une sélection méticuleuse des patients et de la planification du

geste chirurgical sont primordiales. Des nomogrammes utilisant les données du PSA et

des biopsies transrectales sont parfois utilisés pour prédire les résultats d’une chirurgie

radicale [47, 247]. L’information apportée par l’IRM multiparamétrique préopératoire

permettant de prédire le risque d’extension extracapusulaire et la localisation des foyers

tumoraux dans la prostate peut aider les urologues à définir et sélectionner le geste le

plus approprié.

4.4.1 STADIFICATION TUMORALE PREOPERATOIRE

La littérature montre que l’IRM peut prédire le stade T avec des variations

importantes (50 à 92%) [248]. L’addition de données volumétriques établies grâce à la

SRM, l’IRM-DCE, combinées à l’IRM T2 pourrait améliorer la stadification intratumorale

176

et réduire la variabilité inter-observateur [248]. Une revue récente portant sur l’IRM

fonctionnelle a souligné que les taux observés de sensibilité, spécificité et de précision

de l’IRM-DCE étaient supérieurs à ceux de l’IRM T2 combinée à la SRM pour la

stadification tumorale [249]. Une étude a évalué le rôle de l’IRM de diffusion combinée à

l’IRM-DCE à 1.5T sans antenne endorectale pour prédire le stade T chez 64 patients

porteurs de cancers de la prostate qui ont été comparés aux résultats des pièces de

prostatectomie radicale [185]. Les résultats de cette étude ont permis d’observer pour la

prédiction de l’extension extracapsulaire, une sensibilité de 82,4%, une spécificité de

87,2%, une valeur prédictive positive de 70% et une valeur prédictive négative de

93,2%. Des valeurs permettant une meilleure prédiction ont pu être observées chez des

patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic de leur maladie (cT3,

PSA≥ 20 ng/mL ou score de Gleason ≥ 8) : sensibilité de 92,3%, spécificité de 93,1%, VPP

de 85,7% et VPN de 96,7%). L’apport de l’IRM T2 combinée à la SRM à 1.5T pour la

stadification tumorale de tumeurs infracliniques (T1c) et la prédiction du stade

anatomopathologique sur pièces de prostatectomie a été également évalué chez 158

patients. La précision de la SRM + IRM T2 était de 80% (91% pour des tumeurs < 0,5

cm3 vs. 75% pour des tumeurs > 2,0 cm3 vs. 70% pour des tumeurs de volume

intermédiaire). Pour la prédiction de l’extension extra-capsulaire, l’AUC était à 0,74

[250]. La comparaison de la précision de l’IRM à 3T aux tables de Partin pour prédire le

stade pathologique a été également évaluée dans une population de 27 patients traités

par prostatectomie radicale. Pour la détection d’une extension extracapsulaire (stade

T3a), la précision de l’IRM à 3T était de 85,2% avec une sensibilité de 66,7% et une

spécificité de 100%. Le coefficient de corrélation de Spearman était meilleur avec l’IRM

(r = 0,780) en comparaison avec les tables de Partin (r = 0,363) [251].

177

4.4.2 LOCALISATION PREOPERATOIRE ET CARTOGRAPHIE DES FOYERS TUMORAUX

Une meilleure caractérisation du cancer de la prostate est nécessaire pour

améliorer les résultats fonctionnels et oncologiques de la chirurgie. Les différentes

séquences d’IRM existantes permettent d’apporter des informations importantes aux

cliniciens concernant la localisation et la taille du cancer prostatique, ainsi que de ses

rapports aux structures adjacentes. Katahira et al. ont étudié les résultats de 201

patients ayant bénéficié d’une IRM de diffusion à 1.5T avant prostatectomie radicale.

Chaque prostate était divisée en 8 segments dans lesquels la présence ou non de cancer

était évaluée sur la base d’une échelle à 5 points. La sensibilité, la spécificité et l’AUC

pour localiser le cancer de la prostate en IRM de diffusion étaient respectivement de

73%, 89% et 0,842 [179]. Les possibilités de l’IRM-DCE à 1.5T pour détecter les foyers

tumoraux en fonction du volume tumoral déterminé sur la pièce de prostatectomie a été

évalué sur une population de 83 patients. Dans cette série, la prostate était également

divisée en 8 segments et chaque segment évalué comme étant sain ou pathologique à

partir d’une échelle d’évaluation à 5 points. La sensibilité et la spécificité de l’IRM-DCE

pour détecter une lésion canceéreuse, quel que soit son volume étaient respectivement

de 32% et 95%. Pour l’identification de foyers tumoraux > 0,5 ml, la sensibilité et la

spécificité étaient de 86% et 94% avec un AUC à 0,874 [252].

Une étude prospective multicentrique américaine conduite par l’ « American College of

Radiology Imaging Network » (ACRIN) a évalué la faisabilité de diffuser et standardiser

la réalisation d’un protocole SRM à 1.5T avec antenne endorectale, combiné à une

imagerie IRM T2. Dans cette étude 134 patients ont bénéficié d’une SRM + IRM T2 avant

prostatectomie radicale pour évaluer l’apport de la SRM dans la détection d’un cancer de

la prostate périphérique. De manière inattendue, la précision de la SRM combinée à

178

l’IRM T2 (AUC = 0,58) n’était pas améliorée en comparaison avec celle de l’IRM T2 seule

(AUC = 0,60). Ce résultat très attendu, mais décevant de la SRM a été expliqué par la

forte proportion de patients présentant des tumeurs de faible volume (< 0,5 cm3) à

faible risque de rechutes (PSA moyen = 5,9 ng/mL et volume tumoral moyen = 2,75 cm3)

[253].

La taille et la forme de la glande prostatique ainsi que l’anatomie du pelvis liée à la

morphologie de chaque patient varient beaucoup d’un individu à l’autre. Les cancers de

prostate sont des maladies dont la localisation au sein de la glande est difficile à évaluer

par un simple toucher rectal. Le toucher rectal peut tout au plus permettre d’évaluer

dans les meilleurs des cas un nodule tumoral > 0,5 cm3, ou de manière plus certaine une

volumineuse maladie tumorale envahissant toute la glande et dépassant la capsule. Par

ailleurs, le toucher rectal permet d’évaluer la tumeur index, mais ne peut certainement

pas permettre d’évaluer les foyers microscopiques, qui sont fréquents dans la pathologie

tumorale prostatique et souvent disséminés. Seules les biopsies peuvent permettre de

retrouver des foyers microscopiques disséminés avec des taux de détection qui restent

suboptimaux avec les techniques de biopsies transrectales échoguidées systématiques

en sextant [254]. L’ablation de la prostate en totalité n’est pas un défi technique réel.

L’ablation du cancer avec des marges chirurgicales négatives et sans endommager les

structures autour qui jouent un rôle majeur dans la récupération de la continence

urinaire normale et de la fonction sexuelle est un défi plus difficile [255, 256]. Les taux

de marges chirurgicales positives, de complications périopératoires, d’incontinence

urinaire et de dysfonction érectile varient selon l’expérience chirurgicale et la technique

chirurgicale employée [257-259]. L’information fournie par l’IRM peut aider les

chirurgiens à mieux définir le plan de clivage idéal.

179

4.5 PLACE DE L’IRM PRETHERAPEUTIQUE DANS LA PLANIFICATION DE LA RADIOTHERAPIE EXTERNE

Les traitements par irradiation des cancers de la prostate ont évolué

considérablement. Il est néanmoins toujours admis qu’une mauvaise couverture du

traitement est associée à un risque plus élevé de progression locale et à distance. Un des

obstacles majeur à l’implémentation de l’IRM en radiothérapie pour la planification des

traitements est liée à l’obligation de planifier la radiothérapie à partir d’images

scannographiques, qui actuellement, permettent elles seules de réaliser un calcul

dosimétrique de distribution de dose, basé sur la densité électronique au scanner, reflet

de l’hétérogénéité tissulaire. Pour la curiethérapie, les images de référence pour la

planification de traitement sont échographiques.

En radiothérapie, le rôle et la place que pourraient prendre l’IRM ont été décrits :

1. Améliorer la localisation et la cartographie tumorales avant et pendant la

radiothérapie

2. Prédire le risque de progression de la maladie après radiothérapie

3. Détecter une rechute locale après radiothérapie

4.5.1 LOCALISATION TUMORALE AVANT ET PENDANT LA RADIOTHERAPIE

Avant radiothérapie, l’IRM a l’avantage d’avoir un contraste plus important des

tissus mous en comparaison aux images scanner, ce qui permet d’obtenir une meilleure

définition des contours de la tumeur, de la glande dans des zones où les interfaces avec

des tissus de même densité est extrêmement difficile (interface apex prostatique – bulbe

pénien), ainsi qu’avec les autres structures périprostatiques (plexus veineux antérieurs,

180

bandelettes neurovasculaires, col vésical). Par conséquence, un contourage plus fin et

plus précis de ces structures implique une meilleure définition des champs d’irradiation,

qui doit permettre une réduction de la dose aux tissus périprostatiques et à l’urètre et

permettre de délivrer des doses élevées dans la prostate.

4.5.2 INTERET ET LIMITATIONS DE L’IRM DANS LA PLANIFICATION DE LA RADIOTHERAPIE

Le niveau de preuve pour permettre l’utilisation de l’IRM multiparamétrique dans

la planification de traitement de radiothérapie est actuellement largement insuffisant

[228]. Des études prospectives sont nécessaires pour valider et justifier son utilisation.

L’IRM multiparamétrique est très précise pour identifier le tissu prostatique normal et

anormal et pourrait donc jouer un rôle important dans la radiothérapie avec modulation

d’intensité, permettant d’escalader la dose focalement sur des zones plus à risque.

L’IRM pourrait jouer un rôle majeur dans l’avenir dans les traitements focaux de la

prostate (curiethérapie, ablatherm, photothérapie dynamique, cryothérapie) [47].

L’inocuité et l’efficacité de ces techniques sont fortement influencées par la précision de

détection de la tumeur index et la prédiction du volume tumoral [260]. Le second enjeu

de l’IRM dans les thérapies focales est lié à sa capacité de décrire les modifications et les

changements morphologiques de(s) la(les) masse(s) tumorale(s) pour évaluer

l’efficacité de ces thérapies focales [261].

181

4.5.3 IRM PRETHERAPEUTIQUE ET CURIETHERAPIE

La curiethérapie transpérinéale guidée par échographie transrectale est

considérée comme une option thérapeutique efficace pour les cancers de prostate

localisés (≤ cT2a, score de Gleason ≤ 6, PSA ≤ 10 ng/mL, <50% des biopsies envahies)

[47]. Les bénéfices de la curiethérapie guidée par l’imagerie IRM et la faisabilité de

cibler la zone périphérique avec une couverture dosimétrique satisfaisante ont été

rapportés [262]. En curiethérapie, le standard actuel pour faire l’évaluation

dosimétrique du traitement après sa réalisation, repose sur une imagerie scanner

réalisée immédiatement après le geste ou 1 mois après. Dans une cohorte de 131

patients ayant eu une curiethérapie à bas débit par implantation de grains d’Iode 125,

Crook et al. ont utilisé les données de l’IRM T2 à 1.5T réalisée 1 mois après le geste, afin

d’évaluer les marges de traitement qui sont nécessaires. Ils ont ainsi montré que l’IRM

permettait d’observer une couverture de la prostate allant jusqu’à 2 à 3 mm à

l’extérieur, couvrant les tissus périprostatiques [263]. Dans une autre étude proche,

Acher et al. ont comparé l’impact de l’IRM T2 à 1.5T à l’imagerie scanner pour l’analyse

dosimétrique d’une curiethérapie par implants permanents de grains marqués à l’Iode

125 chez 30 patients. Il a été observé une variabilité inter-observateur significativement

moindre pour la définition de la base et de l’apex prostatique, grâce à l’utilisation de

l’IRM, ainsi que pour la réalisation des contours prostatiques [264]. Ces données

montrent l’impact de l’IRM pour mieux prédire la qualité d’une implantation par rapport

au scanner réalisé à J0 ou J30.

182

4.6 PREDICTION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE

4.6.1 APRES PROSTATECTOMIE RADICALE

Après prostatectomie radicale, l’équipe du MSKCC a étudié l’impact l’IRM T2 à 1.5T

avec antenne endorectale pour prédire les rechutes biochimiques après prostatectomie

radicale. Dans leur étude comportant 610 patients ayant eu une IRM T2 avant

prostatectomie radicale, un score de 1 à 7 était attribué à partir des données de l’IRM

pour la stadification tumorale (1 : pas de tumeur visible ; 2 : tumeur sans extension

extra-capsulaire ; 3 : tumeur avec doute sur une extension extra-capsulaire ; 4 :

extension extra-capsulaire unilatérale ; 5 : extension extra-capsulaire bilatérale ; 6 :

envahissement des vésicules séminales et 7 : adénopathies pelviennes). Ce score a été

ajouté à la valeur prédictive des nomogrammes de Kattan pour prédire le risque de

rechute biochimique après prostatectomie radicale. Avec un suivi médian de 37,9 mois,

64 patients ont présenté une rechute biochimique (10,5%). Les scores IRM étaient

significativement corrélés avec le risque de rechute biochimique à 5 ans (HR = 1,76, p <

0,001) et à 10 ans (HR = 1,81, p < 0,001). Une tendance vers une amélioration de la

prédiction des nomogrammes de Kattan a été observée quand le score IRM était ajouté

au modèle (à 5 ans : r = 0,762 avec le nomogramme de Kattan et 0,776 quand on y

rajoute le score IRM, p = 0,081 et à 10 ans : r = 0,773 vs. r = 0,788, p = 0,107) [265]. Un

sous groupe de 88 patients a été réanalysé secondairement pour déterminer si le score

IRM pouvait être corrélé avec un profil immunohistochimique déterminé sur la pièce de

prostatectomie. Ki-67, Phospho-Akt et les récepteurs androgéniques étaient corrélés au

score IRM. Vingt sept patients ont présenté une rechute biochimique. Les indices de

concordance avec la rechute biochimique étaient de 0,89 pour les facteurs cliniques

183

préthérapeutiques, 0,95 pour l’IRM combinée à la SRM et 0,97 pour les marqueurs

immunohistochimiques combinés [266].

4.6.2 APRES RADIOTHERAPIE EXTERNE

McKenna et al. ont analysé à UCSF, l’impact de l’IRM T2 à 1.5T avec une antenne

endorectale réalisée chez 80 patients traités par radiothérapie exclusive sur le risque

d’échec d’une radiothérapie exclusive à distance. Après un suivi médian de 43 mois, 20

patients avaient présenté une rechute biochimique et 4 patients avaient une rechute

métastatique. Bien qu’il existait une variabilité interobservateur non satisfaisante entre

les 2 interprètes pour la stadification T3 (r = 0,49), le degré d’extension extra-capsulaire

était le seul paramètre préthérapeutique ayant un impact sur la rechute biochimique en

analyse multivariée (HR = 2,06, [IC95% : 1,22-3,48], p = 0,007). Parmi les 5 patients

ayant une extension extra-capsulaire > 5mm en IRM T2, 3 ont développé des métastases

à 24, 43 et 63 mois de suivi [267]. L’équipe du MSKCC a confirmé ces résultats de

manière robuste à partir d’une large série rétrospective portant sur 224 patients traités

par radiothérapie à haute dose ≥ 81 Gy. Dans leur série, Fuchsjager et al. ont évalué

qualitativement et quantitativement différents paramètres IRM selon 3 catégories afin

d’établir un score sur une échelle de 8 points. Par exemple ces paramètres pouvaient

inclure le nombre de sextants envahis, le nombre de sextants comportant une extension

extra-capsulaire, le nombre de sextants envahis par la tumeur index, etc. Avec un suivi

médian de 67 mois, 37 patients (16,5%) ont présenté une rechute biochimique. En

analyse multivariée, seuls 2 facteurs permettaient de prédire une rechute biochimique à

distance selon les critères de Phoenix (nadir du PSA + 2 ng/mL) : le PSA

préthérapeutique, mais surtout la présence d’une extension extra-capsulaire sur l’IRM

184

T2 préthérapeutique (HR = 3,04, p < 0,05). Les taux de rechutes biochimiques à 5 ans

étaient de 7% en l’absence d’extension extra-capsulaire, de 20% si extension unilatérale

et 48% si extension bilatérale [268].

Joseph et al. ont testé l’apport de la SRM combinée à l’imagerie T2 réalisés dans le bilan

préthérapeutique pour prédire les résultats à distance de la radiothérapie exclusive chez

67 patients. Après un suivi moyen de 44 mois [3-96], 13 patients ont développé une

rechute biochimique seule et 6 patients ont présenté une rechute biochimique associée à

une rechute métastatique. En analyse multivariée, seul le volume tumoral métabolique

(nombre de voxels présentant un pic de Choline supérieur au pic de Citrate X Volume de

voxel de 0,09 cm3) établi en SRM était prédictif de rechutes biochimiques (HR = 1,63,

IC95% : [1,29-2,06], p < 0,0001). Les 2 seuls facteurs en analyse multivariée pouvant

prédire le risque de développer une rechute métastatique étaient le diamètre tumoral en

IRM T2 (HR = 1,34, (IC95% : [1,03-1,73], p = 0,028) et l’envahissement des vésicules

séminales en IRM T2 (HR = 28,05, (IC95% : [3,96-198,76], p = 0,0008) [269].

4.7 PLACE DE LA SPECTROSCOPIE RMN

4.7.1 DETECTION ET LOCALISATION DU CANCER DANS LA PROSTATE

Dans la pratique clinique, la détection et la localisation de petites tumeurs infra-

cliniques devient un enjeu important dans un contexte d’options thérapeutiques

multiples où la surveillance active et les traitements focaux sont récemment apparus

[270]. Il a été établi dans plusieurs études que la SRM pouvait améliorer les résultats de

l’IRM pour identifier la localisation d’une tumeur cancéreuse de la prostate ainsi que son

185

extension [271-276]. Scheidler et al. ont analysé les résultats de la SRM combinée à

l’IRM T2 vs. IRM T2 seule à 1.5T avec une antenne endorectale chez 53 patients porteurs

d’un cancer de prostate prouvé histologiquement avant prostatectomie radicale. L’étude

de corrélation histo-radiologique a révélé une amélioration significative de la

localisation tumorale en S-IRM par rapport à l’IRM T2 seule avec une sensibilité de 91%

et une spécificité de 95% [275]. Dans une autre étude, Wefer et al. ont montré qu’une

concordance entre la positivité de biopsies en sextant et une malignité observée en S-

IRM dans le même sextant améliorait la spécificité à 98% pour localiser la tumeur dans

un sextant avec une sensibilité qui restait élevée à 94% quel que soit le test réalisé

(biopsies, IRM, S-IRM), seule ou en combinaison (94%) [276].

Des études plus récentes portant sur des stades plus précoces de cancers de la prostate

testant la S-IRM à 1.5T ont montré des résultats plus décevants pour détecter des petites

tumeurs de bas grade [271, 272, 277]. Une étude menée au MSKCC a montré que la

sensibilité globale de la S-IRM pour la détection tumorale était de 56%, avec une valeur

de 44% pour des tumeurs avec un score de Gleason 3+3 vs. 89% pour des tumeurs avec

un score ≥ 4+4 [277]. La difficulté de la S-IRM à 1.5T pour détecter des petites tumeurs

de bas grade est principalement liée à la résolution spatiale des voxels en SRM à 1.5T

(0,34cc, voxel de 7 mm de côté environ) qui comporte donc du volume partiel avec les

tissus sains pour des voxels pouvant également comporter du cancer. Récemment une

importante étude muticentrique de l’American College of Radiology Imaging Network

(ACRIN 6659) avait pour buts de 1) démontrer la faisabilité d’exporter une technique

commune de SRM en multicentrique, 2) établir la supériorité de la S-IRM par rapport à

l’IRM T2 à 1.5T avec une antenne endorectale. L’analyse portant sur 110 patients inclus

dans cette étude a montré une précision similaire entre l’IRM T2 (AUC = 0,60) et la S-

186

IRM (AUC = 0,58) pour la détection de tumeurs. Dans cette étude les tumeurs étaient

majoritairement de petit volume et/ou de bas grade (valeur moyenne du PSA = 5,9

ng/mL, volume tumoral médian sur la pièce de prostatectomie 1,14 cm3 [0,01-45,29] et

le score de Gleason médian sur la pièce de prostatectomie était 7 [3-9]) [253]. A 3T, la

résolution spatiale peut être augmentée d’un facteur 2 (0,16cm3, voxel de 5mm de côté

environ), ce qui est certainement indispensable pour la détection de petites tumeurs (<

0,5cm3) [278].

4.7.2 ESTIMATION DU VOLUME TUMORAL

Les résultats des études anatomopathologiques qui ont mis en évidence que les

grosses tumeurs étaient susceptibles de correspondre à un stade T plus avancé ont

permis de suggérer que la mesure du volume tumoral peut donner une information

pronostique importante, de manière indépendante au risque d’extension extra-

capsulaire [279]. Coakley et al. ont mesuré le volume tumoral déterminé en S-IRM à 1.5T

avec antenne endorectale chez 37 patients avant prostatectomie radicale. Dans cette

étude, il a été établi que chacune des séquences IRM T2, SRM et S-IRM retrouvait une

bonne corrélation avec le volume anatomopathologique pour des tumeurs dont le

volume était > 0,5 cm3 (coefficients de corrélation de Spearson respectifs de 0,49, 0,59 et

0,55), mais seulement le volume tumoral mesuré en SRM ou en S-IRM étaient

statistiquement significatifs.

187

4.7.3 DETECTION DE L’AGRESSIVITE TUMORALE

La 1H-SRM permet également d’améliorer la probabilité de prédire l’agressivité d’une

tumeur par l’étude de son métabolisme. Des études biochimiques ont montré que le

niveau de Citrate dans les cancers prostatiques était dépendant du grade histologique.

Dans une tumeur bien différenciée de bas grade, le niveau de Citrate est bas, alors qu’il

est absent dans une tumeur peu différenciée [280, 281]. Ex vivo, des études

spectroscopiques avec la technique HR-MAS ont montré sur des tissus prostatiques une

corrélation entre le grade histologique de la tumeur et une élévation importante de la

Choline et de l’Ethanolamine contenus dans la membrane phospholipidique des cellules

cancéreuses prostatiques [39, 282]. Dans une étude S-IRM menée à UCSF à 1.5T chez 32

patients avant prostatectomie radicale, une relation entre le ratio (Choline + Créatine) /

Citrate et le score de Gleason a été mise en évidence [283]. Une autre étude de

corrélation histo-radiologique portant sur 94 patients porteurs de cancers de prostate

ayant comme standard d’évaluation la pièce de prostatectomie a montré que la

détection des cancers de prostate grâce à la 1H-SRM exclusivement, dépendait du score

de Gleason [277]. Pour une tumeur avec un score de Gleason à 6, le taux de détection

tumoral était de 44% vs. 90% pour un score de Gleason compris entre 8 et 9. Pour

information, dans cette étude les données de localisation de la tumeur en T2 n’étaient

pas utilisées et seulement la zone périphérique était explorée. Ultérieurement, Brame et

al. ont étudié à partir de la même base de données du MSKCC en utilisant un modèle

probabiliste, la relation entre le score de Gleason et le volume tumoral déterminés en

SRM. Dans cette seconde analyse, il a pu ainsi être mis en évidence une forte corrélation

entre un score de Gleason ≥ 4+3 sur la pièce de prostatectomie et 3 facteurs

préopératoires : score de Gleason biopsique, ratio (Choline + Créatine) / Citrate et

188

volume tumoral en SRM [284]. Cette voie de recherche est particulièrement intéressante

dans le contexte de patients présentant des tumeurs de bon pronostics traitées par

irradiation exclusive ou orientées vers un traitement focal, afin de définir un sous-

groupe de patients ayant des caractéristiques histologiques ou spectroscopiques qui

nécessiteraient de discuter une escalade de dose.

Villeirs et al. ont confirmé le potentiel de la S-IRM à 1.5T pour prédire le score de

Gleason (≥ 4+3 vs. ≤ 3+4) chez une large population de 356 patients présentant un PSA

élevé (PSA moyen = 11,5 ng/mL). Ils ont observé une sensibilité meilleure pour détecter

des tumeurs de haut grade (92,7%) par rapport à des tumeurs de bas grade (67,6%)

avec un taux de faux-positifs de 7,4% [285].

4.7.4 PREDICTION DU RISQUE D’EXTENSION EXTRA-CAPSULAIRE OU D’ENVAHISSEMENT DES VESICULES SEMINALES

Les possibilités de l’IRM pour prédire qu’une tumeur cancéreuse est

intracapsulaire ou non sont nécessaires et importantes pour définir la stratégie

thérapeutique optimale. La nécessité d’adjoindre un traitement hormonal combiné ou de

pouvoir réaliser un traitement focal en dépendent. L’IRM T2 a considérablement

amélioré la détection d’une extension extra-capsulaire ou d’un envahissement des

vésicules séminales [286]. Néanmoins, avec le déplacement des stades au diagnostic

vers des stades plus précoces avec l’utilisation du dépistage individuel, cette détection

devient aujourd’hui plus difficile à prédire pour des envahissements plus à risque d’être

microscopiques. Yu et al. ont analysé l’apport de la S-IRM pour prédire l’extension extra-

capsulaire chez 53 patients à un stade précoce. Ils ont observé que le volume tumoral

dans chaque lobe évalué en SRM était significativement plus important chez les patients

189

présentant une extension extra-capsulaire (p < 0,01) [287]. Par ailleurs la S-IRM

permettait d’améliorer la précision diagnostique et de diminuer la variabilité inter-

observateur pour prédire un stade pT3 dans cette étude.

4.7.5 APPORT DE LA SRM AUX NOMOGRAMMES POUR LA PREDICTION DU CONTROLE BIOCHIMIQUE

Plusieurs outils intégrant plusieurs variables cliniques (PSA, stade clinique,

Gleason biopsique…) tels que les tables de Partin ou les nomogrammes de Kattan sont

utilisés par certaines équipes afin de prédire le stade anatomopathologique après

prostatectomie radicale [288, 289]. Des études ont montré que l’ajout des données de la

S-IRM dans les variables inclues dans ces modèles pouvait améliorer les capacités de

prédiction du stade. Dans une étude réalisée chez 383 patients avant prostatectomie

radicale, la prédiction du risque d’extension extra-capsulaire ou d’envahissement des

vésicules séminales était significativement améliorée par rapport aux nomogrammes

reposant sur les données des biopsies. La S-IRM à 1.5T améliorait significativement les

résultats de prédiction dans tous les groupes à risque, avec une amélioration

significative principalement pour les patients à risque intermédiaire et à haut risque (p

< 0,01) [290].

4.7.6 PREDICTION D’UN CANCER INDOLENT

Une augmentation du dépistage de cancers prostatiques à un stade précoce a été

observée pour lesquels la nécessité d’un traitement à visée curative est parfois

discutable en fonction de l’espérance de vie liée aux co-morbidités associées. Dans

certains cas, une surveillance « active » peut être proposée, simplement sur les données

cliniques initiales. Une étude réalisée chez 155 patients présentant une élévation du PSA

entre 4 et 10 ng/mL a testé l’apport de la S-IRM à 1.5T avec antenne endorectale pour

190

prédire la positivité des biopsies. Dans cette étude, les patients n’ayant pas de

métabolisme suspect en SRM avaient des biopsies en sextant, alors que les patients

ayant des anomalies métaboliques en SRM avaient une série de biopsies additionnelles

orientées par les données de la SRM. Seulement 36 patients (23,2%) n’ont observé

aucune anomalie métabolique suspecte de malignité en SRM. Ces 36 patients avaient

tous des biopsies négatives (valeur moyenne du PSA = 6,47 ng/mL). Seulement 4

patients ont dû avoir de nouvelles séries de biopsies devant la poursuite de l’élévation

du PSA dans leur suivi. Un seul patient a eu 1 biopsie positive dans le suivi [291]. Une

autre étude a été réalisée parmi 114 patients éligibles pour une surveillance active pour

lesquels la place de la S-IRM au diagnostic était testée pour établir le risque de migration

de stade des tumeurs pendant la surveillance « active ». Fradet et al. ont mis en évidence

que les données du métabolisme SRM pouvait prédire un risque plus élevé de migration

péjorative du score de Gleason biopsique après 59 mois de suivi médian des patients

dans cette étude [292].

4.7.7 SRM ET BIOPSIES NEGATIVES

L’IRM peut jouer un rôle dans le dépistage et la localisation de tumeurs chez des

patients ayant un dosage élevé du PSA avec une première série de biopsies négatives .

Ces patients correspondent typiquement à des patients présentant une grosse glande

centrale hétérogène correspondant à de l’adénome prostatique, dans laquelle il est

difficile de détecter un petit cancer. La combinaison de la SRM à l’IRM à 1.5T avec

antenne endorectale permet d’améliorer la détection et l’identification de tumeurs non

détectées après biopsies [293, 294]. L’étude publiée par Amsellem-Ouazana et al. a

montré que 5/15 cancers localisés ont été détectés uniquement grâce aux données de la

191

SRM [293]. Yuen et al. ont montré chez 24 patients avec des biopsies négatives que la S-

IRM à 1.5T permettait de retrouver des biopsies positives dans 29,2% des cas. Les taux

de sensibilité, spécificité, VPP, VPN et précision étaient respectivement de 57,1%, 57,1%,

100%, 88,2%, 82,4% pour l’IRM vs. 70,6%, 66,7%, 57,1%, 58,3%, 83,3% pour la SRM et

82,1%, 100%, 79,2%, 75,0% et 79,2% pour la S-IRM [295]. Wetter et al. ont étudié la

faisabilité de la SRM en 3D-CSI pour détecter une tumeur chez des patients avec un PSA

élevé ou des biopsies négatives. Avec une valeur du ratio (Choline + Créatine) / Citrate >

0,6 comme discriminante, ils ont établi que la sensibilité et la spécificité de la SRM pour

prédire une biopsie orientée positive étaient de 100% et 69% [296]. Dans une étude

réalisée chez 42 patients présentant des biopsies négatives associées à une élévation du

PSA, Prando et al. ont montré que la mise en évidence de voxels pathologiques en SRM

pouvait aider à identifier les zones à rebiopsier sous échographie. Dans ces

circonstances, ils ont pu retrouver une tumeur cancéreuse chez 17 des 31patients (55%)

avec des anomalies métaboliques avec une sensibilité de 100%, une spécificité de 44%,

une VPP de 55%, une VPN de 100% et une précision globale de 67%. Parmi 12 patients

présentant au moins un voxel hautement pathologique, les résultats étaient améliorés

avec une sensibilité de 71%, une spécificité de 84%, une VPP de 75%, une VPN de 79%

et une précision globale de 79% [297]. Dans une étude prospective randomisée,

comparant la SRM à l’IRM-DCE, Panebianco et al. montrent des résultats meilleurs pour

la SRM pour prédire une 2è série de biopsies positives par rapport à l’IRM-DCE [298].

192

4.7.8 SELECTION DU TRAITEMENT ET PLANIFICATION DU TRAITEMENT

Grâce à la fusion d’images entre scanner et IRM après implantation de marqueurs

fiduciaires intra-prostatiques, il a été démontré que le scanner de planification utilisé

pour la radiothérapie prostatique, surestime le volume prostatique de 34% [299].

L’IRM et de la SRM peuvent également jouer un rôle important dans la planification de

traitement avec plusieurs objectifs principaux [300]:

- améliorer la définition des contours de la prostate afin de diminuer l’irradiation des

tissus sains (vessie, rectum et têtes fémorales) [299]

- diminuer la variabilité inter-observateur du contourage

Parailleurs, les techniques d’IMRT et de curiethérapie permettent d’escalader la dose

d’irradiation avec une toxicité acceptable sur toute la glande et pourraient permettre

d’escalader focalement la dose sur la tumeur index définie en IRM-DCE ou IRM de

diffusion ou SRM afin d’améliorer l’index thérapeutique [301-307].

193

4.7.9 ARTICLE N° 1

Cet article est publié dans International Journal of Radiation, Oncology, Biology and

Physics (IF = 4.592).

194

195

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202

4.7.10 SRM ET DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS DU CANCER PROSTATIQUE

Peu d’études ont évalué la place de l’IRM fonctionnelle incluant la SRM ou l’IRM-

DCE pour le diagnostic des lésions de prostatite aiguë ou chronique, qui peuvent être

confondues en IRM T2 avec des lésions cancéreuses. Une étude comparant les résultats

de l’IRM T2 endorectale à 1.5T a été réalisée chez 74 patients présentant différentes

pathologies prostatiques (20 cancers, 20 adénomes, 4 prostatites bactériennes aiguës, 5

prostatites bactériennes chroniques, 19 prostatites chroniques non bactériennes et 6

volontaires sains asymptomatiques au niveau urinaire). La précision de l’IRM T2 pour

prédire le diagnostic de cancer était de 74% avec une sensibilité de 50%, une spécificité

de 83%, une VPP de 53% et une VPN de 82%. Un volumineux adénome de prostate

dégradait la détection des cancers dans la zone périphérique, qui se retrouvait laminée

[308]. La prostatite a montré dans plusieurs études qu’elle pouvait avoir une forme en

IRM T2 avec des anomalies morphologiques et de signal similaires à un cancer [308,

309]. L’équipe du MSKCC a montré dans une étude de corrélation histo-radiologique que

la S-IRM à 1.5T chez des patients avant prostatectomie radicale pour un cancer de la

prostate pouvait également être trompeuse et conduire à un taux de faux-positifs

significatifs. Shukla-Dave et al. ont étudié l’apport de la S-IRM sur 12 patients porteurs

d’un cancer de la prostate dont 6 étaient porteurs à postériori d’une prostatite

chronique mesurant ≥ 6 mm dans la zone périphérique. Neuf patients parmi les douze

avaient une élévation de la Choline et une diminution concomitante du Citrate qui faisait

suspecter un cancer, sans pouvoir discerner les régions de prostatite [310].

Par contre, les lésions précancéreuses de néoplasies intraépithéliales de haut-grade (≥ 6

mm) ont montré une activité métabolique détectable en S-IRM à 1.5T avec antenne

endorectale, se situant entre le métabolisme de la zone périphérique saine et celui du

203

cancer de la prostate. Les ratios moyens de (Choline + Créatine) / Citrate dans le tissu

sain, dans la néoplasie intraépithéliale de haut grade et dans le cancer étaient

respectivement de 0,34, 0,50 et 0,78 (p < 0,01) [311]. Les paramètres

pharmacocinétiques de perfusion déterminés en IRM-DCE représentent une autre voie

intéressante pour différencier la prostatite du cancer de la prostate. Dans une étude

réalisée chez 24 patients, la perfusion tumorale était significativement plus importante

dans le cancer de haut grade (1,21 mL/cm3/min) que dans le cancer de bas grade (1,01

mL/cm3/min) ou la prostatite (0,90 mL/cm3/min) ou le tissu sain (0,26 mL/cm3/min).

Par contre, dans cette étude, il n’y avait pas de différence significative pour la perfusion

entre un cancer de haut grade et un cancer de bas grade [312]. A Rome, Sciarra et al.

utilisent l’IRM multiparamétrique et ont comparé les données de la SRM et l’IRM-DCE

chez 96 patients avant biopsies prostatiques échoguidées. En fonction des résultats des

biopsies, la données d’IRM multiparamétrique ont été réparties et étudiées selon 5

groupes : (A) contrôle, (B) inflammation, (C) néoplasie intraépithéliale de haut grade,

(D) cancer prostatique de bas grade et (E) cancer prostatique de haut grade. En SRM, il

existait une différence significative entre la valeur de Choline et le ratio (Choline +

Créatine) / Citrate pour le groupe contrôle par rapport aux autres. En SRM, il n’y avait

pas de différence entre les profils de spectres SRM de l’inflammation, de la néoplasie

intra-épithéliale et du cancer de bas grade. En IRM-DCE, les mêmes observations et le

même lien a été suggéré par la mesure de tous les paramètres dynamiques [2].

204

FIGURE 4.3 : ADAPTE DE SCIARRA ET AL. [2] : MISE EN EVIDENCE D’UNE RELATION LINEAIRE ENTRE LES ANOMALIES EN S-IRM

ET IRM-DCE DES DESORDRES PATHOLOGIQUES DE LA PROSTATE EVOLUANT DEPUIS L’INFLAMMATION JUSQU’AU CANCER DE

HAUT GRADE. (HGPIN : NEOPLASIE INTRAEPITHEALIALE DE HAUT GRADE, LGPC : CANCER DE PROSTATE DE BAS GRADE, HGPC :

CANCER DE PROSTATE DE HAUT GRADE).

205

4.8 PLACE DE L’IRM FONCTIONNELLE INCLUANT PERFUSION ET DIFFUSION

Dans la cancérogénèse, l’angiogénèse a une place importante dans le cancer de la

prostate, comme dans de nombreux autres modèles tumoraux. Cette angiogénèse peut

être un marqueur diagnostique de la maladie cancéreuse. La glande prostatique normale

est un organe vascularisé qui impose donc une injection de produit de contraste rapide

et une acquisition d’images rapide pour mettre en évidence le reflet des phénomènes

d’angiogenèse liés à une lésion cancéreuse prostatique. Classiquement, une dose

complète de chélates de Gadolinium (0,1 mmol/kg) doit être injectée à ≥ 3mL/secondes

et une série d’acquisitions 3D sont réalisées toutes les 5 à 10 secondes sur la totalité de

la prostate. Les lésions cancéreuses montrent souvent une prise de contraste nodulaire

plus précoce que le reste de la glande avec un « wash-out » plus précoce également.

Cette séquence est caractéristique et hautement prédictive de cancer, mais non

pathognomonique, car le tissu sain est très hétérogène et ses caractéristiques varient

d’un patient à l’autre. Certaines tumeurs sont modérément hypervascularisés et donc

non détectable par cette technique. La sensibilité et la spécificité de l’IRM-DCE pour

détecter et localiser un cancer de la prostate sont respectivement de 73% et 81 % [313].

A 3T sans antenne endorectale, une sensibilité et une spécificité comparables ont été

observées (73% et 77%, respectivement) [163].

L’IRM-DCE à 1.5T avec antenne endorectale a montré également, comme pour la SRM,

qu’elle pouvait améliorer la détection de l’ECE pour des radiologues moins expérimentés

[314]. Les images pondérées en T2 fusionnées avec la séquence de perfusion ont permis

d’obtenir une cartographie paramétrique et ont été évaluées et corrélées a 103 pièces de

prostatectomies correspondantes. La précision de stadification pour un radiologue

206

moins expérimentée était améliorée (de 79% à 87%) en prenant en considération la

combinaison des données de perfusion. Il y avait également une tendance pour

améliorer la détection chez des radiologues plus expérimentés, sans significativité

statistique. La spécificité était élevée (> 90%) après combinaison des images T2 avec les

images de perfusion. L’addition de l’IRM-DCE augmentait la sensibilité de 51% à 71%.

Riches et al ont comparé à 1.5T avec une antenne endorectale associée, la valeur de

chaque paramètre qualitatif en IRM fonctionnelle pour détecter un cancer de la prostate.

En accord avec le reste de la littérature, ils ont observé un ratio Choline / Citrate en SRM

et une vascularisation de la tumeur en IRM-DCE significativement plus élevés dans le

cancer de la prostate (≥ 1 cm2) alors que la valeur d’ADC était significativement plus

basse. La combinaison de l’ADC et les paramètres qualitatifs en IRM-DCE amélioraient

significativement la détection du cancer par rapport à la seule valeur de l’ADC ou de

l’aire sous la courbe en IRM-DCE. La valeur de l’ADC combinée au ratio Choline /Citrate

étaient significativement meilleurs que l’ADC seul pour détecter le cancer, mais non

supérieur au ratio Choline/Citrate seul et enfin la combinaison de l’IRM-DCE et de la

SRM montraient un bénéfice également significatif pour détecter le cancer de la prostate

par rapport à l’IRM-DCE seule, alors que ce bénéfice n’était pas observé en comparaison

au ratio Choline/Citrate seul [315]. Les 3 paramètres associés (ADC, AUC et Choline /

Citrate n’amélioraient pas les taux de détection par rapport à la combinaison de 2

paramètres).

En résumé, ces résultats ont montré que la SRM améliore les résultats de l’IRM-DCE et

de l’IRM de diffusion pour la détection du cancer de la prostate, sans que l’inverse ait pu

être démontré. Néanmoins, pour les petites tumeurs de bas grade, la S-IRM montre des

résultats décevants et ne semble pas améliorer la précision de détection des « petits »

207

cancers. Une étude a montré que l’IRM-DCE pouvait améliorer la précision de détection

des petits foyers tumoraux : foyer > 0,2cc (sensibilité de 77%, spécificité de 91%, VPP de

86% et VPN de 85%) vs. foyer > 0,5cc (sensibilité de 90%, spécificité de 88%, VPP de

77% et VPN de 95%) [316].

Dans une récente analyse avec comme référence la comparaison à la pièce de

prostatectomie, l’analyse de chaque paramètre IRM a montré que l’ADC évalué sur l’IRM

de diffusion était le meilleur paramètre pour la détection du cancer de la prostate,

comparé à l’imagerie IRM T2 et aux paramètres classiques mesurés en IRM-DCE [285].

Une équipe de l’université de Hull (Royaume Uni) ont établi à partir de 62 patients avec

des biopsies prostatiques, les valeurs moyennes d’ADC entre la zone périphérique

(1,86±0,47 .10-3 mm2/s) et le cancer (1,33±0,32 .10-3 mm2/s) en IRM de diffusion à 3T

sans antenne endorectale. En utilisant une valeur d’ADC de 1,45 .10-3 mm2/s, une

sensibilité de 84% et une spécificité de 80% ont été observées pour déterminer la

présence d’une tumeur cancéreuse [222]. La même équipe a reproduit ces résultats dans

une étude portant chez 58 patients dont 9 étaient des volontaires sains

asymptomatiques. Cette nouvelle analyse a permis de montrer que la valeur d’ADC dans

le cancer (1,38±0,32 .10-3 mm2/s) était significativement plus faible que dans la zone

périphérique dans une prostate cancéreuse (1,95±0,50 .10-3 mm2/s, p < 0,001) ou que

dans la zone périphérique d’un homme sain (1,60±0,25 .10-3 mm2/s, p = 0,031).

A 3T, un lien inverse entre la valeur de l’ADC et l’agressivité tumorale a été établi avec

l’IRM de diffusion. Hambrock et al. ont montré dans une étude de corrélation histo-

radiologique avec comme standard de référence, la pièce de prostatectomie de 52

208

patients porteurs d’un cancer de prostate. Après évaluation des grades primaire,

secondaire et tertiaire de Gleason sur chaque pièce de prostatectomie, les lésions

cancéreuses ont pu être classées en groupes de faible grade, de grade intermédiaire ou

de haut grade. Une corrélation inverse entre la valeur de l’ADC et le grade histologique a

été mise en évidence. Les valeurs médianes d’ADC étaient respectivement de 1,30.10-3

+/- 0,30 mm2/sec pour les tumeurs de bas grade, de 1,07.10-3 +/- 0,30 mm2/sec pour

les tumeurs de grade intermédiaire et de 0,94 .10-3 +/- 0,30 mm2/sec pour les tumeurs

de haut grade. L’analyse des courbes ROC a montré que l’ADC mesuré en IRM de

diffusion était discriminant pour discerner les tumeurs de bas grade des autres tumeurs

(intermédiaires combinées aux tumeurs de haut grade) : A(z) = 0,90 [317].

209

CHAPITRE 5 : IRM POST-THERAPEUTIQUE

210

Le rôle de l’imagerie post-thérapeutique dépend du traitement réalisé

(prostatectomie radicale, radiothérapie, hormonothérapie) et des résultats des

explorations cliniques et biologiques. Quel que soit le traitement réalisé, des dosages

répétés du PSA et la réalisation répétée d’un toucher rectal sont les moyens d’évaluation

actuellement standards dans l’évaluation et le suivi de la réponse à un traitement pour

un cancer de la prostate. La manifestation la plus précoce d’une rechute de la maladie

est biologique, se traduisant par une élévation du PSA. La réalisation d’examens

d’imagerie est actuellement non justifiée si le PSA reste indétectable après traitement.

Quand le PSA s’élève après traitement, il existe 3 types de rechutes possibles du cancer

de la prostate :

- rechute biochimique exclusive (toucher rectal normal, absence de signes cliniques

urinaires et/ou osseux, examens d’imagerie normaux, biopsies prostatiques négatives si

la prostate est en place)

- rechute locale (périanastomotique après prostatectomie ou dans la glande prostatique

après radiothérapie)

- rechute à distance (ganglionnaire et/ou osseuse).

A l’heure actuelle, l’amélioration des techniques d’imagerie, des techniques chirurgicales

et des techniques de radiothérapie a fait tester de nouvelles stratégies de traitement de

rattrapage à visée curatives en cas de rechutes locales pures ou oligométastatiques

[318-327].

Des nomogrammes cliniques ont été établis afin de mieux prédire quelles populations de

patients en rechute biochimique sont plus à risque de présenter une rechute

métastatique d’une rechute locale [328-330]. Ces nomogrammes reposent sur des

211

paramètres cliniques tels que le stade tumoral, le score de Gleason au diagnostic, le

temps de doublement du PSA. Une rechute métastatique est évoquée par un temps de

doublement du PSA court (< 10 mois) chez un patient présentant initialement une

tumeur aggressive (score de Gleason 8-10) ou des critères histologiques péjoratifs sur la

pièce de prostatectomie (envahissement ganglionnaire, envahissement des vésicules

séminales). A l’inverse, un temps de doublement du PSA long (> 10 mois), un score de

Gleason ≤ 7, une marge chirurgicale positive et l’absence d’envahissement ganglionnaire

et/ou des vésicules séminales évoquent plutôt une rechute locale [328].

Chez un patient traité par chirurgie, le résultat du dosage du PSA devrait baisser pour

atteindre un seuil indétectable dans les 21 à 30 jours après l’ablation complète de la

prostate et rester indétectable dans le suivi [331, 332]. Après radiothérapie exclusive, le

PSA baisse lentement et peut atteindre son nadir (valeur la plus basse) seulement 18 à

30 mois après la fin de la radiothérapie [123, 333]. Il est admis après chirurgie qu’un

mouvement du PSA indique l’apparition d’une rechute. Après radiothérapie externe, la

valeur idéale du nadir qui pourrait prédire un état de guérison est inconnue.

Néanmoins, plus cette valeur est basse dans les 2 premières années qui suivent la fin de

l’irradiation et plus les taux de rechutes biochimiques à distance sont faibles [105, 334,

335]. La rechute biochimique actuellement est définie par une élévation du nadir d’une

valeur absolue de 2ng/mL au-delà du nadir. Cette valeur a montré qu’elle pouvait

prédire de façon plus robuste l’échec d’un traitement par radiothérapie externe ou

curiethérapie [121]. Les taux de rechutes biochimiques après prostatectomie varient

entre 10% et 53% [330, 331, 336, 337]. Les taux de rechutes biochimiques après

radiothérapie externe sont comparables

212

5.1 PREDICTION DES TOXICITES

En l’absence de rechute biochimique, telle que définie par les critères de Phoenix

(nadir du PSA + 2 ng/mL), il est crucial dans le suivi de pouvoir différencier des

modifications tissulaires liées à l’irradiation, d’une rechute clinique vraie.

Dans une étude menée au MSKCC, Coakley et al. avaient démontré une relation entre la

hauteur de l’urètre membraneux mesuré sur une IRM préopératoire (> 12mm) et le taux

d’incontinences postopératoires chez 211 patients avant prostatectomie radicale [338].

La même équipe a plus récemment comparé la différence de cette hauteur de l’urètre

membraneux mesurée sur une IRM T2 à cette valeur sur une IRM postopératoire chez

64 patients traités par prostatectomie radicale. Dans cette étude, Paparel et al. ont mis

en évidence une relation entre la hauteur de l’urètre pré- et post-opératoire et la

continence sphinctérienne. Les patients avec une fibrose IRM périurétrale avaient une

tendance à présenter une moins bonne fonction urinaire (HR = 0,64, p= 0,16) [339].

5.2 DIAGNOSTIC D’UNE RECHUTE LOCALE PROUVEE HISTOLOGIQUEMENT

5.2.1 APRES CHIRURGIE

Quand une rechute locale est suspectée et prouvée histologiquement, un nouveau

bilan peut être réalisé. L’IRM endorectale a montré qu’elle pouvait être utile dans cette

situation, en comparaison à l’échographie transrectale.

Après prostatectomie radicale, une étude préliminaire utilisant l’IRM en séquences T2 et

T1+Gadolinium à 1.5T avec une antenne endorectale a permis de détecter une rechute

213

péri-anastomotique avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 100% [340]. Une

étude plus large a confirmé ces résultats chez 82 patients, avec une sensibilité de 95% et

une spécificité de 100% [341]. Les sites de rechute observés en IRM classiquement sont

décrits autour de l’anastomose ou en situation rétro-vésicale et confirmés par des

biopsies transrectales [342]. Dans 30% de ces situations, les rechutes locales en IRM

peuvent être également observées ailleurs au niveau du pelvis (à la place des vésicules

séminales, au niveau de la section chirurgicale latérale ou antérieure [341]. Par ailleurs,

dans cette situation de rechute biochimique, la présence de cellules néoplasiques aux

biopsies associées à une tumeur récidivante macroscopique à l’IRM n’exclut pas la

possibilité d’un envahissement ganglionnaire et/ou osseux. L’IRM a l’avantage avec ses

antennes de surface couplées à l’antenne endorectale de pouvoir détecter une extension

en dehors de la loge prostatique.

Après prostatectomie radicale, l’élément déterminant en cas de progression

biochimique, est la détermination du site de la rechute (locale vs. à distance).

Casciani et al. ont réalisé une IRM T2 et une IRM-DCE à 1.5T avant réalisation de

biopsies transrectales échoguidées de la loge prostatique sur une population de 51

patients avec une réascension du PSA après prostatectomie radicale. Comparés aux

résultats des biopsies, l’IRM T2 avait une précision de détection de la récidive locale de

48%, alors que l’IRM T2 combinée à l’IRM-DCE obtenait une précision de 94% [343].

Cirillo et al. ont étudié le rôle de l’IRM T2 et l’IRM-DCE à 1.5T pour le diagnostic d’une

rechute locale après prostatectomie radicale chez 72 patients en rechute biochimique

(valeur moyenne du PSA = 1,23 ng/mL). Les résultats ont été comparés aux résultats des

biopsies réalisées dans la loge de prostatectomie et à la réduction du PSA obtenue après

radiothérapie de rattrapage. Les taux de sensibilité, spécificité, VPP, VPN et précision de

214

l’IRM étaient respectivement de 61,4%, 82,1%, 84,4%, 57,5% et 69,4% pour l’IRM T2 et

84,1%, 88,3%, 92,5%, 78,1% et 86,1% pour l’IRM-DCE [344]. La place de la SRM a

également été étudiée pour détecter une activité métabolique anormale dans le lit

opératoire, compatible avec une rechute locale infraclinique dans la graisse

périanastomotique. Sciarra et al. ont évalué chez 70 patients en rechute biochimique

après prostatectomie radicale, les places respectives de la SRM et de l’IRM-DCE à 1.5T.

Parmi ces patients, 50 avaient une rechute histologique prouvée par des biopsies de la

loge (valeur moyenne du PSA = 1,26 ng/mL), tandis que les 20 autres patients avaient

une réduction du PSA après radiothérapie de rattrapage > 50% (valeur moyenne du PSA

= 0,8 ng/mL). Les taux de sensibilité, spécificité, VPP et VPN de l’IRM-DCE combinée à la

SRM étaient respectivement de 87%, 94%, 96% et 79% pour le groupe de patients avec

une rechute histologique prouvée et 86%, 100%, 100% et 75% pour le groupe de

patients ayant eu une radiothérapie de rattrapage efficace. L’analyse des courbes ROC a

montré que la SRM combinée à l’IRM-DCE était moins performante dans le groupe de

patients sans preuve histologique, ce qui pourrait être compatible avec des maladies

plus petites, non détectées par l’IRM morphologique et donc non accessibles aux

biopsies. La SRM dans ce cas peut se révéler moins performante eu égard à la taille des

voxels [345]. Ces résultats montrent que le bénéfice de l’IRM multiparamétrique

pourrait être important après prostatectomie, pour améliorer les résultats moins bons

de la SRM dans cette indication.

215

5.2.2 APRES RADIOTHERAPIE EXTERNE

Quand la glande prostatique n’a pas été retirée chirurgicalement, le standard de

référence pour évaluer la place de l’IRM reste l’analyse en sextant. Dans une étude

récente, il a été montré que la sensibilité observée par 2 radiologues avec une IRM en

séquence T2 pour détecter une rechute locale après radiothérapie était comprise entre

55% et 76% avec une spécificité comprise entre 65% et 73%. Pour détecter une

extension extra-capsulaire, les taux de sensibilité étaient de 64% et 86%, alors que les

taux de spécificités étaient de 76% et 84%. La sensibilité était plus faible pour détecter

un envahissement des vésicules séminales 42% et 58%) avec une bonne spécificité de

96% pour chacun des 2 radiologues [346]. Néanmoins après radiothérapie, il semble

exister une variabilité inter-observateur plus grande pour détecter une récidive

néoplasique intraprostatique, mais la capacité de l’IRM à détecter une extension extra-

capsulaire ou un envahissement des vésicules séminales en vue d’un traitement de

rattrapage semble équivalente à l’IRM d’un cancer de prostate non irradié

antérieurement [346]. Deux autres études indiquent que la SRM serait plus utile que

l’IRM pondérée en T2 seule pour décrire une récidive locale après radiothérapie externe.

En raison de l’atrophie métabolique existante après irradiation et de l’hyposignal diffus

de la zone périphérique en T2 avec des contours flous de cette zone [347, 348].

Néanmoins, dans ces études, le standard de référence restaient les biopsies en sextant

post-thérapeutiques.

Dans ce contexte, l’équipe de UCSF a récemment remis en question l’analyse en sextant

sur l’IRM T2 compte tenu de ces modifications en T2. La positivité des biopsies en

sextant guidées sous échographie endorectale varie entre 4% et 42% sur une glande

prostatique naïve de tout traitement au moment de l’échographie. Après radiothérapie

216

externe, l’équipe de UCSF a donc émis l’hypothèse que cette probabilité de détecter la

maladie récidivante grâce aux biopsies en sextant sur une glande rétrécie, ayant subi des

phénomènes de distorsion et ayant perdu son anatomie zonale pouvait être discutable.

Trois méthodes de comparaison à l’IRM T2 ont été réalisées (analyse en sextant, analyse

de l’hémiglande et analyse de toute la glande). Les résultats des aires sous les courbes

ROC respectives pour chacune des approches IRM pour détecter un envahissement

biopsique étaient de 0,63 (analyse en sextant), 0,68 (analyse de l’hémiglande) et 0,71

(analyse de toute la glande) [349]. Ces résultats ont confirmé les limites de l’analyse en

sextant en l’absence de prostatectomie radicale. Une nouvelle étude avec l’apport de

l’IRM multiparamétrique nécessiterait de tester de nouveau cette approche.

Une étude fondamentale a été réalisée par le MSKCC avec comme standard de référence

la prostatectomie radicale de rattrapage après rechute locale mise en évidence sur l’IRM

T2 à 1.5T avec antenne endorectale. Dans cette étude, Pucar et al. ont comparé les

données de l’IRM T2 pré-radiothérapie à celles de l’IRM T2 au moment de la rechute

intraprostatique prouvée par des biopsies chez 9 patients. Dans une seconde étape, une

étude de corrélation histo-radiologique a été faite pour confirmer la robustesse de l’IRM.

Les foyers tumoraux étaient considérés comme étant significatifs quand ils mesuraient

plus de 0,2 cm3 et/ou présentaient une extension extra-capsulaire. Une tumeur index a

été identifiée chez chacun des 9 patients avec un volume compris entre 0,22 cm3 et 8,63

cm3, qui étaient présentes déjà sur l’IRM pré-radiothérapie avec la même apparence.

Seulement 2 foyers tumoraux non significatifs n’avaient pas été détectés par l’IRM (≤

0,06 cm3). Le ratio entre le volume tumoral sur l’IRM au moment de la rechute et le

volume tumoral sur la pièce de prostatectomie variait entre 0,52 et 2,80 [350]. Dans un

contexte où les limites de l’IRM en situation de réascenscion du PSA pour faire une

217

cartographie précise de la rechute restent controversées, cette étude reste importante

pour évaluer la topographie des rechutes par rapport au site initial et la précision de

l’IRM pour détecter des foyers tumoraux infracliniques. Sella et al. ont évalué la

précision de l’IRM avec une antenne endorectale pour détecter une extension extra-

capsulaire ou un envahissement des vésicules séminales avant prostatectomie radicale

de rattrapage. Ils ont observé une aire sous la courbe ROC pour chacun des 2 interprètes

de 0,61 et 0,75 pour la détection et la localisation du cancer, 0,76 et 0,87 pour la

détection d’une extension extra-capsulaire et 0,70 et 0,76 pour la détection d’un

envahissement des vésicules séminales [351].

Les résultats de ces deux études sont venus renforcer les idées de nécessité d’escalader

la dose sur la tumeur index pour vaincre une possible radiorésistance et l’hypothèse des

traitements focaux guidés par la tumeur index en IRM. Encore une fois, les résultats de

l’IRM multiparamétrique doivent pouvoir contribuer à améliorer la détection de

l’ensemble des foyers et mieux caractériser l’agressivité tumorale.

Après radiothérapie, la prostate est caractérisée par un hyposignal diffus. Pour cette

raison, l’IRM T2 a peu d’intérêt pour localiser une rechute locale d’un cancer de prostate

après radiothérapie [347, 352]. Dans une population de 64 patients traités par

radiothérapie exclusive, Westphalen et al. ont comparé l’impact de la SRM combinée à

l’IRM T2 à l’IRM T2 seule à 1.5T avec une antenne endorectale pour détecter une rechute

locale après radiothérapie. Les résultats de biopsies transrectales échoguidées ont servi

de référence pour cette comparaison. Le pourcentage de vrais positifs en S-IRM était

plus important (59% vs. 41% avec l’IRM T2 seule), sans modification du taux de faux

positifs (10% vs. 7%), permettant de confirmer le rôle de la SRM pour améliorer la

détection d’une rechute locale après radiothérapie [353].

218

Les études ayant évalué l’impact de l’IRM-DCE après radiothérapie rapportent des taux

de sensibilité compris entre 70% et 74% avec des taux de spécificité compris entre 73%

et 85% [354]. Dans une population de 172 patients traités par radiothérapie externe,

Kara et al. ont comparé l’impact de l’IRM-DCE à 1.5T à celui de l’échographie

transrectale dans le suivi précoce (18 mois) après radiothérapie. En utilisant les biopsies

dans le suivi post-radiothérapie comme référence, ils ont mis en évidence des taux de

sensibilité et de spécificité de 53,3% et 60%, respectivement pour la détection d’une

rechute locale en échographie vs. 86% et 100% pour l’IRM T2 et 93% et 100% pour

l’IRM-DCE [355]. Bien qu’il existe peu de données dans la littérature, et compte tenu des

limites de chacune de ces séquences après radiothérapie (perte de l’anatomie zonale en

T2, hyposignal diffus, sécrétion de Choline dans l’adénome central), l’IRM

multiparamétrique combinant les données de la S-IRM et de l’IRM-DCE pourrait jouer un

rôle majeur dans le futur pour le bilan avant traitement de rattrapage [356].

219

A

B

C

220

FIGURE 5.1 : RECHUTE LOCALE APRES RADIOTHERAPIE POUR UN CANCER DE PROSTATE : (A) COUPE AXIALE OBJECTIVANT UNE

HYPERFIXATION POSTEROLATERALE GAUCHE SUR UN PET-SCANNER A LA 18FLUORO-CHOLINE; (B) MEME COUPE AXIALE SUR

UNE IRM DE DIFFUSION OBJECTIVANT UN ADC ABAISSE DANS CETTE ZONE ; (C) MEME COUPE AXIALE SUR UNE SEQUENCE DE

PERFUSION.

5.2.3 PLACE DE LA SPECTROSCOPIE RMN

Des modifications du métabolisme ont été rapportées en SRM après thérapies

focales. Dans une première phase, une élévation de la Choline ou une élévation de tous

les métabolites peut être détectée, suivie d’une seconde phase d’installation d’une

atrophie métabolique, qui est considérée comme une réponse complète [260].

La SRM couplée à l’IRM a été également testée dans l’évaluation des rechutes locales

après radiothérapie. Une étude préliminaire a été réalisée en 2005 par l’équipe du

MSKCC testant la SRM à 1.5T avec une antenne endorectale pour améliorer la détection

des rechutes intraprostatiques après radiothérapie externe. Dans leurs résultats

préliminaires portant sur 9 patients, ils ont observé que la SRM avait une meilleure

sensibilité (77% vs. 68% pour l’IRM T2, 16% pour le toucher rectal et 48% pour les

biopsies trans-rectales) [348]. Néanmoins la spécificité de la SRM était basse (78%),

inférieure à celle observée avec les autres modalités d’exploration (> 90%) [348].

Inversement, d’autres auteurs ont suggéré que la S-IRM aurait une valeur supérieure à

celle de l’IRM T2 pour décrire et localiser une récidive intra-prostatique après

radiothérapie externe. Coakley et al. ont montré que le nombre de voxels suspects en

SRM (≥ 3 dans une hémi-prostate) permettait de détecter plus précisément une rechute

qu’avec l’IRM T2, le standard de référence étant les biopsies en sextant, avec une

221

sensibilité et une spécificité de 89% et 82%, respectivement [347]. Bien qu’une

variabilité inter-observateur semble exister, plusieurs auteurs pensent que la précision

de la S-IRM endorectale après radiothérapie est équivalente à celle de la S-IRM

endorectale avant radiothérapie pour localiser et détecter un cancer de prostate [249,

351].

5.2.4 PLACE DE L’IRM FONCTIONNELLE INCLUANT PERFUSION ET DIFFUSION

En IRM de diffusion, une réduction de l’ADC est considérée comme étant

significativement corrélée à l’apparition d’une rechute locale après un traitement focal.

Cependant, la fibrose peut donner des niveaux d’ADC similaires, ce qui limite l’utilité de

l’IRM de diffusion dans cette indication [260]. L’IRM-DCE a montré des modifications de

la vascularisation et de la prise de contraste qui sont bien corrélées avec l’inflammation,

la nécrose, la dévascularisation et la fibrose qui sont induites par les thérapies focales

[260].

L’IRM-DCE après radiothérapie pourrait également permettre de détecter précocément

une maladie résiduelle ou récidivante [357]. L’image morphologique qui lui est associée

permet également d’orienter les biopsies pour dépister une rechute intra-prostatique

avec une visualisation et une précision anatomique plus grande qu’en IRM de diffusion

ou en SRM [357].

L’équipe du MSKCC a récemment testé les performances de l’IRM multiparamétrique

(IRM pondérée en T2 + IRM-DCE + IRM de diffusion vs. IRM pondérée en T2 seule) à

1.5T et 3T pour détecter une rechute locale en cas de rechute biochimique après

radiothérapie externe. Le standard de référence était la biopsie en sextant. Seize

222

patients sur les 24 inclus dans cette analyse avaient des biopsies positives (67%). L’aire

sous les courbes ROC pour les 2 interprètes étaient de 0,64 et 0,53 avec l’IRM T2 et

augmentaient à 0,95 et 0,86 en utilisant l’IRM multiparamétrique (p< 0,05). Il a été

observé également des valeurs d’ADC significativement plus faibles et des valeurs de

ktrans, kep plus élevées dans les zones ayant des biopsies positives [358]. Une autre étude

menée à Séoul par Kim et al. a également montré la valeur ajoutée de l’IRM de diffusion

combinée à l’IRM T2 à 3T pour détecter une rechute intraprostatique prouvée par des

biopsies, devant une ré-ascension du PSA après radiothérapie externe. Dans cette étude

portant sur 18 patients et 216 secteurs prostatiques, dont 30% étaient considérés

comme envahis, l’IRM de diffusion combinée à l’IRM en T2 obtenait significativement

une meilleure sensibilité (62% vs. 25%) une meilleure spécificité (97% vs. 92%), une

meilleure VPP (91% vs. 57%) et une meilleure VPN (81% vs. 74%) pour détecter une

rechute locale, en comparaison avec l’IRM T2 seule (Aire sous la courbe ROC : 0,879 vs.

0,612, p < 0,01) avec une valeur d’ADC significativement plus faible dans la zone

considérée comme envahie (0,98±0,23 X 10-3 mm2/s vs. 1,60 ±0,21 X 10-3 mm2/s, p <

0,01) [359]. A 3T sans antenne endorectale, Kim et al. ont récemment montré que l’IRM

multiparamétrique (IRM-DCE + IRM de diffusion) améliorait la précision de détection

d’une rechute locale après radiothérapie chez 24 patients ayant subi des biopsies en

sextant devant une élévation du PSA (Aire sous la courbe = 0,863, p < 0,05), en

comparaison avec une IRM-DCE seule, une IRM de diffusion seule ou une IRM en T2

[224].

223

5.3 EVALUATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE APRES UNE IRRADIATION ET/OU UNE HORMONOTHERAPIE

Une étude ancienne réalisée à UCSF à 0.35T a permis d’analyser les modifications

du signal au niveau des différents tissus pelviens après radiothérapie. Cinquante et un

patients traités avec une irradiation pelvienne délivrée avec une dose moyenne de 54Gy

[9,0Gy-91,3Gy] avaient bénéficié dans cette étude d’une IRM après leur irradiation avec

des séquences pondérées en T1 et T2. Il a été observé une augmentation au fil du temps

de la fréquence des anomalies IRM, qui était corrélée à la dose d’irradiation. Seulement 2

patients avaient été irradiés pour une tumeur prostatique. Neuf patients sur les 10 pour

lesquels une évaluation spécifique des modifications prostatiques avait été faite, ont

présenté des anomalies du signal prostatique après radiothérapie : 5 patients avec une

modification de grade 0 à 7,7 mois après une irradiation ayant délivré 46,4 ± 0,93 Gy et

4 modifications de grade 1 à 17,9 mois après une irradiation ayant délivré 62,25 ± 6,71

Gy. Ces modifications constatées consistaient principalement en une baisse diffuse de

l’intensité du signal en séquence T2 avec une perte de l’anatomie zonale [360].

Zechmann et al. ont comparé en IRM T2 à 1.5T sans antenne endorectale, les différences

de volume au cours du temps de l’ensemble de la glande prostatique après radiothérapie

avec modulation d’intensité, avec et sans hormonothérapie concomitante chez 39

patients. Contrairement aux idées reçues, il a été observé une réduction

significativement plus importante du volume de la glande prostatique au fil du temps

après IMRT seule (26%) en comparaison avec une IMRT combinée à une

hormonothérapie pour une durée de 5 mois en moyenne (13%, p < 0,05). La réduction

du volume prostatique était principalement observée dans les 3 premiers mois qui

suivaient l’irradiation et devenait plus modeste au-delà de 6 mois [361]. L’effet de

réduction du volume de la glande est significativement plus important dans la zone

224

périphérique (où se situent majoritairement les tumeurs, dans 80% des cas), que dans la

zone centrale (-18,3% vs. -6,3%, p < 0,05) [362].

5.3.1 PLACE DE LA SPECTROSCOPIE PAR RMN

La place de la SRM pour évaluer la réponse à une thérapeutique est plus délicate et

certainement moins étudiée que les techniques d’imagerie IRM dites « fonctionnelles »,

combinant l’IRM-DCE ou l’IRM de diffusion. Dans ces 2 dernières techniques, la mesure

des paramètres fonctionnels est basée sur une région d’intérêt déterminée sur

l’imagerie morphologique. En SRM, l’imagerie est combinée à une imagerie

morphologique T2, qui sous l’effet d’une irradiation ou d’une hormonothérapie rend la

détection de la tumeur improbable. Par ailleurs, le ratio entre Choline et Citrate établi en

préthérapeutique pour différencier les voxels sains des voxels pathologiques devenait

inutilisable sous l’effet d’un traitement car le Citrate s’effondre. L’évaluation de la

réponse à une hormonothérapie en SRM à 1.5T avec une antenne endorectale a été

étudiée par Mueller-Lisse et al. à UCSF. Dans leur étude réalisée chez 65 patients sous

hormonothérapie à court, moyen ou long terme, ils ont observé l’apparition d’une

atrophie métabolique (disparition complète de tous les pics de métabolites détectables

habituellement en comparaison avec le pic d’eau qui lui reste présent) chez 25% des

patients sous hormonothérapie au long cours (> 4mois). En l’absence de Citrate

détectable chez 69% des patients sous hormonothérapie au long cours, ils ont confirmé

que le ratio (Choline+Créatine)/Citrate devenait inutile après traitement pour évaluer

une maladie résiduelle [363]. La même équipe à UCSF a étudié la faisabilité d’évaluer la

réponse à un traitement hormonal néoadjuvant court de 4 mois en comparant la 3D SRM

combinée à l’IRM T2 à 1.5T avec antenne endorectale chez 16 patients traités par

225

hormonothérapie avant prostatectomie avec 48 patients ayant eu une SRM combinée à

une IRM avec les mêmes séquences avant prostatectomie seule. Une analyse en sextant

dans la zone périphérique était le standard de référence. Il n’a été observé aucune

différence dans la détection tumorale entre les 2 groupes de patients. Après

hormonothérapie, la sensibilité et la spécificité pour détecter la tumeur cancéreuse

résiduelle étaient élevées (≤ 92%) après seulement 4 mois d’hormonothérapie,

témoignant d’un délai de traitement trop faible pour voir s’installer une atrophie

métabolique [364]. Dans une nouvelle analyse, l’équipe de UCSF a montré que le temps

moyen avant une disparition complète du Citrate sous hormonothérapie était de 13

semaines (environ 3 mois). Tous les patients ayant un PSA qui restait élevé au-dessus de

0,20 ng/mL avaient une sécrétion métabolique persistante (Choline ou Citrate) qui peut

être détectée en SRM [365].

A Rome, Sciarra et al. ont étudié l’impact d’une hormonothérapie néoadjuvante, avant

radiothérapie exclusive sur l’installation d’une atrophie métabolique en SRM à 3T avec

antenne endorectale, combinée à une IRM-DCE, réalisées à 1 mois, 3 mois et 6 mois. Il a

été observé en SRM une diminution significative seulement à partir de 3 mois du Citrate

dans le cancer et dès 1 mois dans le tissu sain. Les patients pour lesquels ont été

observés des pics de Citrate détectables à 6 mois avaient un taux de PSA moyen à 6 mois

de 3,5±0,5 ng/mL alors que ceux sans Citrate détectable à 6 mois avaient un PSA

significativement plus faible (0,85±0,9 ng/mL, p < 0,05). Les patients présentant une

atrophie métabolique à 6 mois avaient un taux de PSA moyen de 0,15±0,1 ng/mL [366].

L’évaluation de la réponse en SRM après irradiation par voie externe a été étudiée en

préclinique au MSKCC. Dans leur étude, Dyke et al. ont observé chez des souris

porteuses de xénogreffes de tumeurs prostatiques humaines (CWR22) que le ratio

226

Choline/Eau était significativement diminué après une fraction unique de 20 Gy, en SRM

[367].

Chez l’homme, une étude canadienne réalisée par 1H-SRM ex vivo à partir de 116

prélèvements biopsiques après radiothérapie provenant de 35 patients a permis

d’établir des taux élevés de sensibilité (88,9%) et de spécificité (92,0%) de la 1H SRM

pour détecter la présence de cancer sur des biopsies avec une précision globale de

91,4%, confirmant la robustesse de l’examen et son intérêt pour le suivi après

radiothérapie. Les métabolites détectés étaient la Choline, la Créatine, la Glutamine et les

lipides. Le Citrate n’a été détecté dans aucun spectre, quel que soit le résultat

histologique, après radiothérapie [368].

Après radiothérapie, l’évaluation de la réponse thérapeutique mesurée par SRM in vivo

chez l’homme a été rapportée pour la 1ère fois en 2004 par l’équipe de UCSF. A cette

période, avec une expérience déjà de plus de 3900 patients ayant reçu une SRM

combinée à une IRM T2 à 1.5T avec une antenne endorectale, Pickett et al. ont pu

analyser rétrospectivement les données de 65 patients traités par curiethérapie par

implants permanents (monothérapie et « boost ») ayant eu au moins une SRM dans leur

suivi. Le critère d’efficacité en SRM après irradiation pour évaluer la réponse était

l’apparition d’une atrophie métabolique dans chaque voxel (l’ensemble des métabolites

étant par définition indétectables, alors que le pic de l’eau est détectable). Il n’y avait pas

de mesure qualitative ou quantitative associées. Le critère d’évaluation principal était le

nombre de patients obtenant > 95% de leurs voxels avec une atrophie métabolique (5%

de la glande en moyenne n’étant pas couverte par l’acquisition SRM compte tenu des

limites techniques de l’époque). Les résultats de cette étude pionnière ont montré une

augmentation au cours du temps de la proportion de prostate présentant une atrophie

227

métabolique en SRM (46% à 6 mois, 100% à 2 ans). Le temps moyen entre l’apparition

du nadir du PSA a été comparé avec le temps moyen d’apparition d’une atrophie

métabolique en SRM. Le résultat le plus intéressant de cette étude était lié au fait que

l’atrophie métabolique était significativement beaucoup plus précoce que le nadir du

PSA pour les patients irradiés sans hormonothérapie : 28,9 mois vs. 42,5mois si

curiethérapie en monothérapie, 25,6 mois vs. 32,8 mois si radiothérapie externe suivie

d’un « boost » (surdosage) en curiethérapie et 28 mois vs. 25,3 mois si une

hormonothérapie était associée. Il faut noter l’apparition d’un rebond du PSA dans 31%

des cas qui s’est accompagné d’une décroissance parallèle du métabolisme en SRM,

traduisant l’effet bénin possible de ces rebonds [369]. Dans une seconde étude, Pickett

et al. ont étudié rétrospectivement avec la même méthodologie, la corrélation après

radiothérapie externe chez 55 patients ayant bénéficié également de biopsies

prostatiques dans leur suivi. Une atrophie métabolique complète a été observée dans le

temps chez 70% des patients de cette étude. Une corrélation a été observée entre la

persistance d’anomalies métaboliques en SRM et la positivité des biopsies dans le suivi.

Le contrôle local de la maladie (SRM + biopsies) était obtenu dans un délai moyen de

40,3 mois alors que le contrôle biochimique (nadir du PSA) était obtenu dans un délai de

50 mois. Dans cette étude, 38 patients (69%) avaient une hormonothérapie. Le délai

pour obtenir une réponse complète en SRM était de 42 mois pour les patients avec une

hormonothérapie longue, 35,5 mois pour les patients avec une hormonothérapie courte

et 41,5 mois pour les patients sans hormonothérapie, témoignant de l’absence d’effet de

l’hormonothérapie concomitante sur la réponse thérapeutique en SRM (à la différence

du PSA) [129]. En 2006, Pickett et al. ont comparé rétrospectivement chez 50 patients,

les différents types de réponse évalués en SRM combinée au PSA en fonction du type

228

d’irradiation : radiothérapie externe ≥ 72Gy (n = 25) vs. curiethérapie à l’Iode125 144Gy

en monothérapie (n = 25). Le délai médian avant l’apparition du nadir du PSA était plus

court après curiethérapie (38,0 mois vs. 52,4 mois après radiothérapie

conformationnelle 3D). Le délai médian avant l’apparition d’une atrophie métabolique

complète était significativement plus court après curiethérapie (24,8 mois), en

comparaison avec une radiothérapie externe conformationnelle en 3D (32,2 mois). Ces

résultats ont suggéré que l’effet radiobiologique différent lié à l’irradiation délivrée en

curiethérapie était responsable d’un effet plus marqué et plus précoce sur le

métabolisme prostatique [370].

Plus récemment, l’équipe du Princess Margaret Hospital à Toronto s’est intéressée à

l’effet « rebond » du PSA après curiethérapie et sa caractérisation en 3D-SRM à 1.5T avec

antenne endorectale. Dans cette étude, Kirilova et al. ont étudié rétrospectivement les

données de 24 patients ayant eu une SRM à 6 et 12 mois après la curiethérapie ainsi qu’à

l’apparition du « rebond » du PSA. Le PSA médian au diagnostic était de 5,24 ng/mL. Le

PSA médian au niveau du pic du rebond était de 2,35 ng/mL. Les valeurs médianes de

PSA après le pic du rebond à 12 et 24 mois étaient respectivement de 0,96 ng /mL et

0,51 ng/mL. Bien qu’extrêmement réduits, les auteurs remarquent que le ratio (Choline

+ Créatine) / Citrate avec une valeur médiane de ce ratio à 6 et 12 mois respectivement

de 5,10 [2,92-7,99] et 4,63 [2,98-6,93], témoignant d’une activité diffuse lors d’un

rebond. Pour le sous-groupe de 8 patients ayant eu également une SRM

préthérapeutique, il n’y a avait pas de différence entre l’activité métabolique mesurée au

moment de la réascenscion du PSA et l’activité métabolique mesurée à 6 ou 12 mois.

Parmi le sous-groupe de 11 patients ayant un effet « rebond » avec des caractéristiques

similaires (durée du rebond, amplitude du rebond < 3 ng/mL et délai d’apparition du

229

rebond identiques), une tendance a été observée vers une diminution du rapport

(Choline + Créatine) / Citrate, parallèlement à la décroissance du PSA à 6 et 12 mois,

témoignant d’un probable effet bénin de ces rebonds de faible amplitude, souvent

observés après curiethérapie. Les 2 patients présentant une rechute locale

intraprostatique avérée avaient un ratio qui continuait de s’élever au cours du temps

avec une activité de topographie très focalisée (alors que cette activité était diffuse dans

toute la glande chez les patients ayant un PSA rediminuant), témoignant d’une activité

locale métabolique avec un profil pathologique [117].

230

5.3.2 ARTICLE N° 2

Cet article est accepté et en cours de publication dans International Journal of Radiation, Oncology, Biology and Physics (IF = 4.592).

231

232

233

234

235

236

237

238

5.3.3 PLACE DE L’IRM FONCTIONNELLE INCLUANT PERFUSION ET DIFFUSION

L’IRM-DCE a déjà été étudiée pour évaluer la réponse à une hormonothérapie

néoadjuvante ou exclusive. Padhani et al. ont été parmi les premiers à étudier les effets

d’une déprivation androgénique en imagerie IRM T2 et T1 avec injection de Gadolinium

à 1.5T sans antenne endorectale. Parmi 42 patients étudiés, il a été observé une

diminution du signal en T2 dans la zone périphérique dans 75% des cas et/ou dans les

vésicules séminales dans 45% des cas. Le volume tumoral et le volume de la glande

centrale étaient respectivement diminués de 65% et 30%. Après injection de

Gadolinium, des modifications significatives de la perméabilité vasculaire et du « wash-

out » ont été observés (p < 0,001) [371]. La même équipe londonienne, plus récemment

a confirmé chez 20 patients en IRM-DCE multiparamétrique à 1.5T sans antenne

endorectale l’impact profond d’une hormonothérapie sur la vascularisation tumorale

prostatique chez l’homme dès 1 mois, avec une diminution du volume sanguin

témoignant d’une réduction de l’oxygénation tumorale [372].

Sciarra et al. ont observé dans leur étude combinant la SRM à l’IRM-DCE pour évaluer la

réponse à une hormonothérapie néoadjuvante suivie de radiothérapie qu’un seul des

paramètres analysé en IRM-DCE était significativement plus élevé dans la zone tumorale

dès 1 mois (temps jusqu’au pic) [366].

L’IRM-DCE a également l’avantage d’être utile pour l’évaluation précoce de la réponse à

une irradiation dans différents modèles tumoraux, surtout ceux pour lesquels la réponse

est retardée.

Plusieurs études cliniques ont permis de corréler les mesures des paramètres obtenus

avec l’IRM-DCE avec l’examen anatomopathologique définitif de la tumeur réséquée

239

et/ou des variables physiologiques considérées comme étant relevantes pour étudier la

réponse à une irradiation [357].

L’oxygénation tumorale est un facteur important de la réponse à l’irradiation car les

tumeurs hypoxiques sont connues pour être plus résistantes à la radiothérapie [373].

Une relation directe entre les mesures de l’hypoxie au sein de la tumeur et les

observations de l’IRM-DCE a pu être constatée pour des tumeurs du col utérin

(corrélation entre l’amplitude du signal, la valeur maximale du pic, kep et la proportion

de tumeur ayant une pression partielle en O2 < 5mmHg) [374]. La mesure de la pression

en O2 intra-tumorale est invasive. Pour cette raison, la vascularisation intratumorale est

souvent considérée comme un critère de substitution à l’oxygénation tissulaire et peut

donc être considéré comme un facteur relevant pour l’évaluation de la réponse à une

irradiation. La densité de microvaisseaux est un facteur pronostic important en

oncologie pour lequel une corrélation et un impact sur la survie globale et le risque de

développer une maladie métastatique a déjà pu être mise en évidence [375, 376]. Une

corrélation entre la densité des microvaisseaux et l’amplitude de la prise de contraste en

IRM-DCE a également été mise en évidence dans différents modèles tumoraux [377-

380].

La perfusion et l’oxygénation tumorales sont affectées par la composition cellulaire et

celle du milieu interstitiel pouvant expliquer des variations de réponse à une irradiation.

Les tumeurs présentant une hypercellularité sont mieux perfusées et ont ainsi tendance

à mieux répondre à une irradiation que les tumeurs fibreuses [148]. Le degré de prise de

contraste tumoral en IRM-DCE est corrélé au ratio entre les composants du tissu

cellulaire/interstitiel à l’intérieur de la tumeur. La prolifération cellulaire est un

paramètre intéressant pour l’étude de la réponse à une irradiation car les cellules

240

cancéreuses prolifèrent rapidement et sont donc plus sensibles à une irradiation et plus

susceptibles d’avoir des dommages létaux liés à cette irradiation.

La valeur prédictive de la mesure de l’intensité du signal après radiothérapie a déjà été

décrite dans différents types de tumeurs : ORL [381-383], col utérin [384, 385], poumon

[386] et vessie [387]. Une prise de contraste élevée est associée à un taux élevé de

rechutes locales et à une survie diminuée, ceci étant attribué à la persistance entre des

cellules tumorales viables en fin de traitement, pour lesquelles des options

thérapeutiques alternatives cherchant à vaincre la résistance des cellules à un premier

traitement peuvent être réfléchies. La valeur maximale de la prise de contraste et la

pente pour atteindre cette valeur ont montré qu’elles pouvaient prédire le contrôle local

[384, 386, 388]. Dans les tumeurs cervicales, une prise de contraste précoce en IRM-DCE

6 semaines après la fin de la radiothérapie était associée à une mauvaise survie et un

risque élevé de rechute locale précoce [384]. Une étude réalisée chez des patients

porteurs de tumeurs ORL irradiées a montré une corrélation entre la valeur maximale

du pic après passage du contraste et la présence de cellules tumorales viables sur des

pièces opératoires, prélevées après radiothérapie [383]. D’autres études ont également

montré le potentiel d’utiliser des paramètres quantitatifs pour étudier la valeur

prédictive de l’IRM-DCE pour évaluer la réponse précoce [389, 390]. Il a également été

démontré qu’une diminution de la vascularité après radiochirurgie de métastases

cérébrales était significativement corrélée avec une meilleure réponse [391, 392].

Pour l’étude de la réponse à une irradiation pour les tumeurs de la prostate, une

réaction d’hypervascularisation a été observée dans l’heure qui a suivi la 1ère fraction

d’une irradiation. La prise de contraste de la glande centrale est généralement plus

importante que dans la zone périphérique [393]. Bien que les effets à long terme de la

241

radiothérapie sur l’état de l’angiogénèse ne soient pas bien décrits, ce phénomène a été

observé même plusieurs années après la fin d’une irradiation.

Quelques études précliniques ont évalué chez des xénogreffes de tumeurs de prostate

chez la souris, le potentiel de l’IRM-DCE pour suivre les modifications métaboliques de la

réponse tumorale à une irradiation. Roe et al. ont récemment analysé la réponse

tumorale à une irradiation en IRM-DCE combinée à une IRM de diffusion chez des souris

porteuses de xénogreffes de lignées cellulaires humaines de cancers de prostate CWR22.

Ils ont observé qu’en combinant la valeur d’ADC et la valeur ktrans au PSA et au volume

tumoral, la prédiction de la réponse à l’irradiation pouvait être significativement

améliorée après une dose unique de 15Gy d’irradiation externe [394].

Chez l’homme, une étude similaire a évalué l’impact de l’IRM-DCE à 1.5T avec une

antenne endorectale pour évaluer et suivre la réponse à une irradiation pour 6 patients

traités par radiothérapie (normofractionnée) pour un cancer prostatique. Franiel et al.

ont observé des modifications significatives de la perfusion tumorale dans la tumeur

après radiothérapie, en comparaison avec les tissus prostatiques sains, immédiatement

après la fin de la radiothérapie, comme à 3 mois. Aucune étude de corrélation avec le

PSA n’avait été réalisée dans cette étude [395].

Song et al. ont étudié et comparé les valeurs d’ADC avant et après radiothérapie externe

dans la zone périphérique et dans la zone de transition à 3T sans antenne endorectale.

Avant radiothérapie, les valeurs d’ADC étaient significativement plus faibles dans la

tumeur, en comparaison avec la zone périphérique saine ou en comparaison avec la zone

de transition saine. La comparaison des valeurs d’ADC avant et après radiothérapie

retrouvait dans la tumeur observée en zone périphérique une valeur d’ADC

242

significativement plus élevée après radiothérapie (1,03±0,20 vs. 1,62±0,29, p < 0,001).

La même observation était faite dans la zone de transition (0,88±0,13 vs. 1,57±0,18, p <

0,001). A l’inverse, dans les tissus sains, les auteurs ont observé des valeurs d’ADC

significativement plus faibles après radiothérapie (2,05±2,07 vs. 1,77±0,27 dans la zone

périphérique et 1,72±0,24 vs. 1,59±0,23 dans la zone de transition, p < 0,05 pour les 2

zones) [396].

243

5.4 ARTICLE N° 3

Cet article a été soumis dans la revue European Urology (IF = 8.843).

244

MR-spectroscopy betters DW-MRI and DCE-MRI at 3-Tesla for the non-invasive

prediction of short-term radiation response for localized prostate cancer patients

Gilles CREHANGE, M.D., M.S. 1, 5

, Philippe MAINGON, M.D.1, Mélanie GAUTHIER,

M.S.2, Alexandre COCHET, M.D., Ph.D.

3, Nicolas VIGNON, M.D.

3, Etienne MARTIN,

M.D. 1, Céline MIRJOLET, Ph.D.

1, Luc CORMIER, M.D., Ph.D.

4, Franck BONNETAIN,

Ph.D.2, Francois BRUNOTTE, M.D., Ph.D.

3,5, Paul WALKER, Ph.D.

3,5

Affiliations:

1. Department of Radiation Oncology, Anticancer Centre Georges Francois Leclerc, Dijon, France

2. Biostatistics and epidemiological unit, EA 4184, Anticancer Centre Georges François Leclerc, Dijon,

France

3. Department of Magnetic Resonance Spectroscopy, Centre Hospitalier Universitaire, Dijon

4. Department of Urology, Centre Hospitalier Universitaire, Dijon, France

5. LE2I, UMR 5158 CNRS, Université de Bourgogne, Dijon, France

Running title: Predicting early radiation response with MR-spectroscopy

Corresponding author:

Gilles CREHANGE, M.D, M.S.

Department of Radiation Oncology

Anticancer Centre Georges Francois Leclerc

1 Rue du Professeur Marion

21000 Dijon, FRANCE

245

Phone: +33 380 73 75 18 / Fax: + 33 380 73 77 06 / email: [email protected]

Conflict of Interest Notification:

The authors have no actual or potential conflicts of interest to declare.

mailto:[email protected]

246

ABSTRACT

Background: PSA is not appropriate for assessing early radiation response for patients

treated with and without hormones for prostate cancer. New biomarkers using

multiparametric functional MR could be of value.

Objective: To investigate the benefits of multiparametric functional MR for predicting

radiation response during the first year after radiation therapy in prostate cancer patients.

Design, Setting, and Participants: Between 01/2008 and 04/2010, 34 patients with a

localized prostate cancer (T1-T3, N0) were prospectively enrolled in the ERIS trial. All

patients underwent high dose IMRT with or without long term adjuvant hormonal therapy and

were prospectively followed with MR spectroscopy, diffusion-weighted MRI and dynamic

contrast-enhanced MRI at 3-Tesla without endorectal coil every 3 months up to 1 year.

Patients were followed with DRE, PSA level every 3 months and with sextant-biopsy at 6 and

12 months following radiation.

Measurements: Choline and Citrate levels on MRS, apparent diffusion coefficient on DW-

MRI and the slope of the contrast uptake on DCE-MRI were measured in the central gland

and in the peripheral zone every 3 months over 12 months and compared with PSA nadir at

12 months (≤0.5 ng/mL vs. >0.5 ng/mL).

Results and Limitations: Cho, Cit and SCU significantly decreased over time whereas ADC

remained stable. For the entire prostate at 3 months, the mean Cho level was higher in patients

with PSA level >0.5 ng/mL at 1 year (10.1±3.0 vs. 6.6±2.5, p= 0.004). Similarly, Cit level

was higher at 3 months for patients with PSA level > 0.5 ng/mL at 1 year (15.4±7.9 vs.

8.5±9.9, p= 0.0065). Neither ADC value nor contrast enhancement evaluated at each time

interval was correlated with PSA at 1 year.

247

Conclusions: Low Cho and Cit levels evaluated at 3 months are new markers for early

success in prostate cancer patients treated with exclusive radiation therapy.

Trial Registration: www.clinicialtrials.gov

Ref n°: NCT01412853

KEY WORDS: prostate cancer; MR spectroscopy; diffusion-weighted MRI; dynamic

contrast-enhanced MRI; 3 Tesla; radiation response.

http://www.clinicialtrials.gov/

248

INTRODUCTION

The short-term evaluation of success of any treatment in a curative intent in localized prostate

cancer (PCa) is generally assessed by the PSA nadir. However, PSA variations do not reveal

information on its precise location. After exclusive radiotherapy, PSA decreases over time

and only its nadir, when reached, could predict which patients would have a favorable

outcome [1-3]. During the first years after radiotherapy, PSA kinetics remain unpredictable.

In some cases, PSA bounces can even occur several years after radiation therapy, making it

difficult to draw conclusions on the efficacy of the cure of the primary tumor. Moreover, with

adjuvant hormones, PSA levels remain particularly low and any PSA variation after

completing hormonal therapy is commonly equivocal. In this context, biomarkers that could

predict the response to radiation, earlier and more specifically than PSA, appear long overdue.

Multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) including dynamic contrast-enhanced

MRI (DCE-MRI) or diffusion-weighted MRI (DW-MRI) have generated great interest for

detecting and mapping a biopsy-proven local relapse, several years after radiotherapy [4-6]. In

PCa, the ADC value on DW-MRI is lower than in healthy prostatic tissues whereas the

contrast uptake with DCE-MRI is faster in tumor than in healthy peripheral zone [7].

Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) allows quantification of metabolites within the

prostate [8]. In the normal gland, the Citrate (Cit) level is typically high in comparison with

other metabolites. In cancer, the opposite is generally observed, with a severely depleted Cit

level, accompanied by apparently elevated Choline (Cho).

The respective values of Cho, Cit, ADC and SCU are well established in healthy prostate

tissue and PCa. Nevertheless, the behavior of prostatic tissues and tumor over time after

radiation remains unknown.

249

MATERIAL AND METHODS

Patient characteristics

Thirty-four patients with a clinically localized T1-T3 PCa N0 were prospectively enrolled in a

single-center study on the Evaluation of Response to exclusive Irradiation with MR-

Spectroscopy (ERIS). The ERIS trial was approved by the Institutional Review Board of the

Centre Georges François Leclerc, by the regional Committee for Health Protection and Ethics

in Medicine (Comité de Protection des Personnes du Grand Est I) and by the French Health

Products Safety Agency (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé). The

criteria for enrollment have been described elsewhere [9].

Treatment and follow-up

All patients were naïve of hormonal therapy or radiation before undergoing their baseline

mpMRI. External beam radiation was delivered using a standardized intensity modulated

radiation therapy (IMRT) protocol using 6MV photons. The median total dose prescribed to

the prostate gland was 78 Gy [78-80] in 39 fractions [39-40] of 2 Gy over 8 weeks. Work-up

and follow-up procedures have also been described elsewhere [9].

MR Imaging Techniques

A 3T whole body magnet (Siemens Magnetom Trio TIM, Erlangen, Germany) was used with

an 8-channel pelvic multi-channel phased-array coil.

DW images were obtained using a single-shot spin-echo echo-planar imaging (EPI) technique

(TR/TE: 4200/101 msec.) with two b-values (100 and 800 sec./mm2) in the three orthogonal

250

directions. The ADC map was directly generated (on the Siemens system) from the raw data

on a pixel-by-pixel basis.

The protocol was completed with DCE-MRI performed using a fat suppressed 3D T1 VIBE

sequence (TR/TE/Flip angle: 3.25 ms/1.12 ms/10° ; Matrix : 256 x 192 ; FOV : 280 x 210; 16

partitions of 3.5 mm thickness; temporal resolution : ~ 6 sec./slab over approximately 5

minutes). A power injector (Medrad, Indianola, USA) was used to provide a bolus injection of

Gd-DOTA (Dotarem, Guerbet, Roissy, France) at a dose of 0.2 ml Gd-DOTA/kg body

weight. Signal intensity was plotted against time, and the maximum slope (second-1

) of

contrast uptake (SCU) was calculated using in-house software.

MR Spectroscopic Imaging techniques and analysis have been already described in detail in a

preliminary report [9]. Three-dimensional MR spectroscopic imaging data were acquired

using a water and lipid-suppressed double-spin-echo point-resolved spectroscopic (PRESS)

sequence (TR/TE: 720/140 ms). Data sets were acquired with a nominal spectral resolution of

0.28 to 0.36 cm3. Additional unsuppressed water acquisitions at TE of 30, 80 and 140 ms

were also performed for quantification purposes. Total choline and citrate were quantified

individually and data are presented as tCho/Cit.

The gland was analyzed in the PZ and the central gland (CG) based on T2-weighted images.

The Cho and Cit levels, as well as ADC value and SCU value were extracted on a voxel by

voxel basis, and mean values of each MR-based parameter were calculated for each zone. We

assumed that mean values of Cho, Ci, ADC and SCU presented in this analysis, reflect an

overall prostatic activity (as does PSA) more than a focal equivocal activity.

Statistics

251

All P-values were two-sided and considered significant when no greater than 0.05. A Kruskal

Wallis test was used to determine whether each MR-based parameter was significantly

different over time. The association between Choline and Citrate levels and ADC and SCU

values at each follow-up with respect to PSA serum level at 12 months was tested using the

Student’s test or the Mann-Whitney test. A subset analysis with respect to long term adjuvant

hormonal therapy was also performed. Due to the non-normality of the distribution of the

continuous variables, we chose to use the Spearman’s rank correlation coefficients (r).

Correlations between PSA level and each MR-based parameter was calculated in the

subgroup of patients under long term hormones and in the subgroup of patients with positive

biopsy performed at either 6 or 12 months after radiation.

Receiver operating characteristics (ROC) curves and the area under the curve (AUC) together

with 95% confidence intervals (CIs) were estimated to evaluate the performance of Cho

(model 1), combined Cho+ADC (model 2) and combined Cho+ADC+SCU (model 3) at 3

months and 6 months for predicting PSA ≤ 0.5 ng/mL at 1 year.

All analyses were performed using Stata V11 software (StataCorp LP, College Station, TX).

252

RESULTS

Patient, tumor and treatment characteristics are summarized in table 1.

Evaluation of radiation response with respect to PSA

Median PSA levels measured 3, 6, 9, 12, 18 and 24 months respectively after the completion

of radiotherapy were 1.26 ng/mL [0.03-4.74], 1.30 ng/mL [0.00-4.50], 0.60 ng/mL [0.00-

4.50], 0.51 ng/mL [0.01-2.70], 0.52 ng/mL [0.01-3.65] and 0.185 ng/mL [0.00-1.61]. At 1

year, the median PSA level in the group of patients treated without adjuvant hormones (n=

25) was 1.06 [0.29-2.70] and 0.02 [0.01-0.10] in the group of patients treated with adjuvant

hormones.

Evaluation of radiation response with MRSI

Cho and Cit levels and SCU value have significantly decreased over time during the first year

after radiation in the PZ, whereas only Cit level and SCU value have significantly decreased

when considering the entire prostate. The kinetics of Cho, Cit, ADC and SCU over 1 year

after radiation are summarized in table 2.

For the whole prostate, Cho and Cit levels were significantly higher 3 months after

completion of radiation in patients with PSA level > 0.5 ng/mL at 1 year whereas ADC and

SCU values did not vary significantly. Although early variations in Cho and Cit levels, ADC

and SCU values after treatment could not predict PSA outcome at 1 year, there was a trend

towards a significant difference for SCU value (ΔSCU baseline-3months). Although, the vast

majority of the CG data gave no significant results with respect to PSA at 1 year, most of the

PZ data paralleled that of the whole prostate (Table 3).

Evaluation of radiation response with biopsy

253

Six months after the completion of IMRT, 31 patients underwent sextant-biopsy of whom 18

had a positive biopsy (58.1%). One year after IMRT, 10 patients out of the 15 patients having

undergone sextant-biopsy, (66.7%) still harbored a positive biopsy. At 2 years, 7 patients had

biopsy with only 2 positive.

At 6 months, there was a trend towards a significant correlation between a positive biopsy and

high levels of Cho and Cit in the prostate (r=0.45, p= 0.068 and r= 0.47, p= 0.058,

respectively) whereas ADC and SCU values were not correlated with biopsy results. At 12

months, only patients with a high Cho level had a significantly higher likelihood of positive

findings on sextant-biopsy (r= 0.63, p= 0.0498).

With ROC curves analyses, we confirmed that the Cho level assessed at 3 months was

significantly correlated with PSA level at 1 year (OR= 1.54 [95% CI: 1.08-2.20]; AUC=

0.833 [95% CI: 0.68-0.99]. Neither ADC value nor SCU value at 3 months could improve

these results (Table 4). For the Cho level at 3 months, sensitivity and specificity rates of MRS

for predicting PSA level at 1 year were 75% and 66.7%, respectively (estimate cutpoint ≥

0.439).

DISCUSSION

The PSA nadir is actually the only biomarker that can predict the likelihood of success of

radiotherapy for PCa. Nevertheless, time to PSA nadir and the threshold of the PSA nadir that

should be attained after radiation remain unpredictable [11, 12]. The lower the PSA nadir, the

better the oncological outcome after radiation [3, 13, 14]. Patients identified as being at high

risk of recurrence at the end of treatment could be candidates for dose escalation or salvage

surgery. New biomarkers that could predict early responding and not responding patients to

radiation are urgently needed in the era of salvage treatments [15-18].

254

Variations in individual tumor responses are mostly in relation with the underlying

heterogeneity in vascular, molecular and physiological processes in PCa. Clinical prognostic

factors used in routine practice such as T-stage, PSA and Gleason score are suboptimal in

predicting outcome for individual patients. Multiparametric functional MR techniques can be

performed at 3 Tesla without endorectal coil so that its repeatability over time in the follow-

up allows non-invasive in vivo assessment of biomarkers that reflect the local tumor behavior

instead of the global disease behavior, as does the PSA.

In our study, we found that Cho and Cit levels performed remarkably well in predicting

patients with a low PSA 1 year after the completion of their exclusive radiotherapy.

Surprisingly, we also found that even if ADC and SCU values decreased significantly over

time, neither could predict PSA threshold at 1 year nor improve results obtained with MRS

alone.

The CG enhancement of contrast uptake is commonly greater than in the PZ [19]. This

phenomenon has been observed even several years after the completion of radiotherapy [19].

For this reason, we chose to evaluate each parameter from mpMRI in both the PZ and the CG

in order to account for any difference in relation with hypervascularization in relation with

hyperplasia in the CG.

Some preclinical studies on xenograft tumor models in mice have evaluated the potential of

functional MRI in monitoring metabolic changes of tumor response to radiation that preceded

and predicted PSA and tumor volume changes [20, 21]. Dyke and al. have observed with MR

spectroscopy in the CWR22 human prostate tumor xenograft in mice that the Cho/water ratio

decreased significantly after radiotherapy when delivered in 1 fraction [21]. In men with PCa,

all studies attempting to predict radiation response have been performed with baseline

(pretherapeutic) MRI. The ERIS trial is to our knowledge one of the first studies to evaluate,

255

with repeated post-radiation mpMRI, the potential in predicting very early the radiation

response. A similar study has evaluated the impact of DCE-MRI alone for monitoring

radiation response in 6 men with PCa treated with radiotherapy [22]. They found significant

changes in tumor perfusion in comparison with healthy prostatic tissues immediately after the

completion of radiotherapy and 3 months thereafter. Any correlation with PSA outcome to

determine the chance of predicting cure was not performed in their study. Like Franiel and al.,

we also found changes in perfusion over time after radiation with a significant decrease in

SCU in the PZ and the entire prostate. Nevertheless, we have demonstrated that these changes

were not correlated with PSA outcome.

CONCLUSIONS

Choline and Citrate levels evaluated with MR spectroscopy, as well as ADC value on DW-

MRI and SCU value on DCE-MRI significantly decreased over time within the first 2 years

after radiation. Only Cho and Cit levels on MRS can predict PSA level at 1 year.

TAKE HOME MESSAGE

Low Cho and Cit levels as measured by MRS at 3T are predictive of patients with a low PSA

at 1 year. Combining DW-MRI or DCE-MRI adds no improvement for evaluating early the

radiation response.

256

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gradient echo sequence. Radiother Oncol 2009; 93: 241-5.

258

Table 1. Patient, tumor and treatment characteristics.

T-stage* n %

T1a 1 2.9

T1b - -

T1c 14 41.2

T2a 7 20.6

T2b 3 8.8

T2c 3 8.8

T3a 4 11.8

T3b 2 5.9

Gleason score n (%) n %

3+3 21 61.8

3+4 6 17.7

4+3 2 5.9

3+5 1 2.9

4+4 3 8.8

5+5 1 2.9

Pretherapeutic PSA level (ng/mL)

median

8.7

[range]

[0.5-63.6]

Risk group£ n %

Low 16 47.1

Intermediate 8 23.5

High 10 29.4

Age median [range]

259

70.7 [54.2-75.9]

Exclusive IMRT n

34

(%)

100

Dose of radiotherapy median

78Gy

[range]

[78Gy-80Gy]

Hormonal therapy n

10

(%)

29.4

*T-stage was evaluated using Union for International Cancer Control (UICC) staging system

(6th

edition), £: Risk groups were determined using the classification of D’Amico.

PSA: Prostate Specific Antigen; MRSI: Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging; SD:

Standard Deviation: ADC: Apparent Diffusion Coefficient; SCU: Slope of the contrast

uptake; IMRT: Intensity Modulated Radiation Therapy.

260

Table 2. Kinetics of Choline, Citrate, ADC (in 10-3

mm2/s) and SCU (s

-1) over 1 year after

radiation for patients with a localized prostate cancer treated with IMRT (n= 34).

3 months 6 months 9 months 12 months 24 months

n= 34 n= 34 n= 34 n= 34 n= 20 p-value£

Peripheral

zone

Cho level 8.4 (3.5) 7.0 (2.7) 6.9 (2.9) 7.5 (3.3) 5.2 (2.5) 0.0237

Cit level 11.8 (9.3) 8.8 (7.1) 6.4 (4.4) 6.1 (5.2) 8.2 (9.3) 0.0109

ADC value 1.165 (0.201) 1.231 (0.182) 1.231 (0.204) 1.223 (0.191) 1.265 (0.177) 0.4559

SCU value 139.8 (42.7) 118.3 (33.9) 112.5 (31.4) 110.1 (18.8) 111.3 (24.7) 0.0134

Central

gland

Cho level 9.5 (2.7) 8.8 (2.4) 7.0 (1.9) 6.1 (1.6) 7.1 (2.4) 0.031

Cit level 8.7 (5.8) 7.1 (5.3) 4.9 (3.6) 4.3 (4.0) 7.1 (5.9) 0.2532

ADC value 0.887 (0.236) 0.948 (0.223) 0.971 (0.219) 0.995 (0.243) 1.074 (0.253) 0.1361*

SCU value 163.9 (45.4) 145.4 (34.1) 138.8 (34.2) 138.2 (23.7) 126.9 (26.0) 0.018

Whole

prostate

Cho level 8.4 (3.4) 7.2 (2.7) 7.1 (2.9) 7.6 (3.2) 6.2 (2.2) 0.2371

Cit level 11.6 (9.4) 8.9 (7.2) 6.4 (4.4) 6.0 (5.2) 7.6 (7.3) 0.0111

ADC value 1.026 (0.192) 1.089 (0.176) 1.101 (0.194) 1.103 (0.203) 1.164 (0.189) 0.1955*

SCU value 151.8 (38.1) 131.8 (30.7) 125.6 (28.0) 124.2 (17.1) 118.1 (22.4) 0.0012

Cho: Choline; Cit: Citrate; ADC: Apparent Diffusion Coefficient; SCU: Slope of the contrast

uptake; * ANOVA test; £ Kruskal Wallis test

261

Table 3. Comparisons between each MR-base marker over time and PSA at 1 year.

Time interval for MRSI PSA value at 12 months

≤0.5 ng/mL

Value (SD)

>0.5 ng/mL

Value (SD)

p-value

Student’s test

3 months

PZ

Choline

Citrate

ADC

SCU

CG

Choline

Citrate

ADC

SCU

Prostate

Choline

Citrate

ADC

SCU

6.7 (2.8)

8.7 (9.9)

1.155 (0.181)

135.7 (42.8)

7.5 (3.3)

5.4 (5.8)

0.886 (0.267)

153.4 (36.3)

6.6 (2.5)

8.5 (9.9)

1.021 (0.173)

144.5 (29.4)

10.2 (3.0)

15.6 (7.6)

1.171 (0.179)

145.1 (45.7)

10.6 (1.6)

11.3 (6.2)

0.856 (0.216)

164.5 (56.5)

10.1 (3.0)

15.4 (7.9)

1.014 (0.177)

154.8 (47.8)

0.007

0.009*

0.830

0.607

0.113

0.233

0.758

0.573

0.004

0.006*

0.919

0.533

Δ Baseline – 3 months

PZ

Choline

Citrate

ADC

SCU

CG

Choline

Citrate

ADC

SCU

Prostate

Choline

Citrate

ADC

SCU

-2.3 (5.9)

-29.0 (22.4)

-0.207 (0.470)

-9.1 (40.9)

-6.7 (8.6)

-30.4 (13.0)

-0.089 (0.258)

11.8 (42.1)

-2.5 (6.0)

-27.3 (21.3)

-0.148 (0.345)

1.4 (37.6)

0.2 (4.6)

-38.5 (18.7)

-0.214 (0.224)

30.1 (50.9)

-2.8 (2.7)

-36.0 (20.3)

-0.061 (0.214)

41.4 (42.7)

0.2 (4.4)

-37.3 (18.6)

-0.137 (0.178)

35.7 (45.5)

0.285

0.468

0.491

0.061

0.655

0.686

0.782

0.118

0.225

0.254

0.718

0.068

262

6 months

PZ

Choline

Citrate

ADC

SCU

CG

Choline

Citrate

ADC

SCU

Prostate

Choline

Citrate

ADC

SCU

5.1 (2.2)

6.0 (3.9)

1.155 (0.213)

121.8 (43.0)

8.1 (2.2)

4.8 (5.1)

0.889 (0.306)

153.3 (38.0)

5.3 (2.2)

6.1 (4.0)

1.022 (0.223)

137.5 (35.9)

8.8 (2.2)

12.5 (8.5)

1.272 (0.153)

115.5 (25.4)

10.0 (2.7)

9.8 (6.3)

0.958 (0.162)

135.5 (30.0)

9.0 (2.3)

12.6 (8.6)

1.115 (0.144)

125.5 (26.4)

0.0005

0.209*

0.136

0.885

0.364

0.314

0.495

0.217

0.0006

0.0243*

0.237

0.359

9 months

PZ

Choline

Citrate

ADC

SCU

CG

Choline

Citrate

ADC

SCU

Prostate

Choline

Citrate

ADC

SCU

5.4 (1.9)

4.1 (2.1)

1.157 (0.180)

111.9 (32.2)

7.1 (2.2)

2.9 (2.4)

0.929 (0.209)

147.1 (23.8)

5.6 (2.0)

4.2 (2.1)

1.043 (0.173)

129.5 (19.9)

8.0 (3.2)

9.1 (4.6)

1.273 (0.198)

111.0 (25.2)

7.3 (2.1)

6.8 (4.2)

0.968 (0.252)

123.9 (26.8)

8.4 (2.9)

9.1 (4.7)

1.121 (0.212)

117.5 (21.4)

0.020

0.004*

0.139

0.839*

0.878

0.207

0.681

0.037

0.010

0.005*

0.330

0.172

12 months

PZ

Choline

Citrate

ADC

SCU

CG

Choline

Citrate

ADC

SCU

Prostate

Choline

Citrate

ADC

SCU

5.5 (1.9)

3.2 (1.5)

1.220 (0.182)

113.7 (23.1)

6.3 (1.5)

2.6 (2.3)

1.028 (0.264)

150.3 (26.4)

5.7 (1.8)

3.1 (1.4)

1.107 (0.208)

132.0 (18.2)

8.6 (3.5)

10.0 (5.8)

1.245 (0.224)

108.2 (15.3)

6.3 (1.9)

5.9 (5.2)

0.950 (0.268)

124.8 (12.0)

8.7 (3.4)

9.9 (5.9)

1.097 (0.236)

116.5 (11.0)

0.006*

0.002*

0.776

0.505

0.962

0.297*

0.471

0.007*

0.008*

0.002*

0.914

0.021

* Mann-Whitney test was performed as conditions for using Student’s test were uncertain.

MRSI: Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging; PZ: peripheral zone; CG: central gland;

ADC: Apparent Diffusion coefficient (in 10-3

mm2/s); SCU: Slope of contrast uptake (in s

-1).

263

Table 4. Logistic regression analysis combining MR-spectroscopy, DW-MRI and DCE-MRI

(n= 24).

3 months

OR [95% CI] p-

value AUC [95%CI]

Model 1 Cho 1.54 [1.08 - 2.20] 0.016 0.8333 [0.68 - 0.99]

Model 2 Cho 1.53 [1.070 - 2.19] 0.020

0.8264 [0.66 - 0.99] ADC 1.00 [0.99 - 1.01] 0.803

Model 3

Cho 1.52 [1.06 - 2.18] 0.021

0.8194 [0.65 - 0.99] ADC 0.99 [0.99 - 1.01] 0.81

SCU 1.00 [0.98 - 1.02] 0.76

Comparison between ROC

curves: 0.2528

OR: Odd ratio; AUC: Area Under the Curve; Cho: choline; ADC: Apparent Diffusion

Coefficient; SCU: Slope of the contrast uptake.

264

Figure 1. Receiver Operating Characteristics (ROC) curves and Area Under the Curve (AUC)

as a measure of the accuracy of multiparametric MRSI at 3 months for predicting a PSA≤ 0.5

ng/mL at 1 year.

Model 1: Cho level at 3 months ; Model 2 : Choline level + ADC value at 3 months ; Model

3 : Cho level + ADC + SCU at 3 months.

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

Sen

sitiv

ity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Specificity

model1 ROC area: 0.8333 model2 ROC area: 0.8264

model3 ROC area: 0.8194 Reference

265

CHAPITRE 6 : CONCLUSION GENERALE

266

Nous avons démontré la faisabilité de la S-IRM à 3T sans antenne endorectale pour des

patients présentant un cancer de prostate localisé devant être traités par une irradiation

exclusive. Jusqu’à présent, l’utilisation du ratio (Choline + Créatine) / Citrate in vivo

permettait de détecter avant radiothérapie le cancer de la prostate au sein de la glande.

L’augmentation du ratio S/B nous a permis de montrer que la séparation des résonances

des métabolites à 3T permettait l’analyse du ratio Choline/Créatine, plus spécifique en

situation préthérapeutique avec une bonne corrélation entre le ratio Choline/Citrate ou

le volume tumoral ainsi défini par SRM et les facteurs pronostics cliniques

conventionnels utilisés dans la pratique clinique pour sélectionner les patients relevant

d’une irradiation.

Nos travaux ont également montré que la diminution du métabolisme de la Choline,

d’origine tumorale, après radiothérapie chez des patients présentant un cancer de

prostate localisé était significative dès 3 mois et permet de prédire la valeur du PSA à 1

an.

Ce nouveau biomarqueur pourrait avoir un rôle majeur dans le futur pour l’évaluation

précoce de la réponse thérapeutique après radiothérapie et ainsi permettre d’identifier

quels patients pourraient bénéficier d’une intensification thérapeutique (escalade de

dose de radiothérapie, hormonothérapie adjuvante). Ce marqueur précoce de la réponse

(Choline évaluée à 3 mois) nous parait actuellement plus pertinent que le PSA pour

détecter les rechutes précoces qui pourraient bénéficier d’une thérapie de rattrapage, en

s’affranchissant de l’effet « rebond » du PSA.

De manière similaire à la Choline, nous avons également observé que la diminution du

métabolisme du Citrate, d’origine non cancéreuse, était significativement corrélée

267

également à la réponse thérapeutique biochimique. Le Citrate est synthétisé, stocké et

sécrété par le tissu glandulaire prostatique.

La diminution du Citrate observée dans le tissu cancéreux est potentiellement liée aux

modifications de fonction cellulaire et à la perte de la morphologie canalaire de la

glande, en présence d’une tumeur [23].

Il est utile de noter que les concentrations de Citrate sont plus faibles dans une tumeur

bien différenciée et absents dans une tumeur peu différenciée [281].

Inversement, une augmentation de la prolifération cellulaire et un changement de la

composition et du « turn-over » de la membrane cellulaire se traduisent par une

élévation de la résonance de la Choline, qui est plus importante dans les cancers peu

différenciés [397].

La précision diagnostique de la S-IRM avant radiothérapie a été améliorée plus

récemment par l’introduction des techniques d’IRM multiparamétriques incluant la

diffusion et la perfusion.

Les connaissances acquises de la biochimie de la prostate saine et cancéreuse avant une

irradiation ont été clairement établies. Cependant, après radiothérapie, l’installation

d’une atrophie métabolique observée en SRM rend l’utilisation des rapports entre les

métabolites inadaptée [398].

Après radiothérapie, Ménard et al. ont montré que le Citrate n’était pas prédictif de la

bénignité. Dans leur analyse SRM ex vivo, une résonance du Citrate était absente dans

tous les prélèvements biopsiques post-radiothérapie, quel que soit l’histologie. Ces

résultats ont fait émettre l’hypothèse que la radiothérapie pourrait altérer la fonction

268

cellulaire dans le tissu prostatique sain et ainsi, provoquer une disparition du

métabolisme et de la sécrétion du Citrate.

Ainsi, le Citrate pourrait être un nouveau biomarqueur de la radiosensibilité individuelle

des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par irradiation. Ces 2

nouveaux biomarqueurs (Choline et Citrate) pourraient être utilisés dans le futur pour

adapter les doses d’irradiation à délivrer en amont et proposer un traitement

« personnalisé » par radiothérapie.

269

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290

ANNEXES

291

ANNEXE 1

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ANNEXE 2

RSNA ID: 9007325

Presentation Number: RO42-09

96th

Radiological Society of North America (RSNA), Chicago, November 28th

– December

3rd

2010.

Primary Category: Radiation Oncology and Radiobiology

Secondary Category: Genitourinary

Accuracy with MR spectroscopic imaging for biopsy-proved intraprostatic relapses

after permanent implantation with seeds for prostate cancer

G CrehangeE, MD, A; A C Westphalen, MD; B R Pickett, MS; I J Hsu, MD; A R Gottschalk,

MD, PhD; J Pouliot, PhD; J Kurhanewicz, PhD; M Roach III, MD.

PURPOSE

PSA relapses occur in up to 30% of patients treated with permanent prostate implantation

(PPI) in the United States. We aimed to evaluate the accuracy of combined T2-weight

magnetic resonance imaging (T2-w MRI) and 3D magnetic resonance spectroscopy (MRS)

for detecting the intra-prostatic relapses (IR).

METHOD AND MATERIALS

Between 07/29/1985 and 06/15/2009, 391 patients treated with PPI have been evaluated with

combined MRI/MRS. Among them, 38 patients had a biopsy-proven IR combined with a

MRI/MRS performed at IR. At IR, invaded cores were divided in sextant to be correlated with

MRI and MRS-based sextants. MRI/MRS was performed on a GE scan at 1.5 T with an

endorectal coil. Each sextant was scored as pathological on T2-w MRI if a nodular or

suspicious associated with a hypointense signal in the sextant or if ≥ 1 voxel was equivocal or

pathological on MRS. Diffuse low signal intensity on T2-weighted images and atrophy

metabolism on MRS were both judged as post-radiation effects. The accuracy of the T2w-

MRI and MRS for detecting the IR in comparison with invaded cores was analyzed:

sensibility (Se), specificity (Sp), positive predictive value (PPV) and negative predictive value

(NPV) were calculated for T2-w MRI and combined MRI/MRS (MRSI). Thus, 234 biopsy

sextants were matched with T2w- MRI and MRSI-based sextant.

RESULTS

Mean age was 64.9 years (min. 52.0 – max. 79.0). Median time between primary PPI and IR

was 69 months (min. 11 – max. 145). At IR, the mean PSA value was 3.65 ng/mL (min. 0.04

– max. 10.90). The IR biopsy Gleason score was determined after radiation for 28 patients

(73.7%). The mean Gleason score was 7 (min. 6 – max. 9). For MRI, Se and Sp were found to

be 19.2% and 96.8 %, respectively. PPV and NPV were 73.7% and 72.3 %, respectively. For

MRSI, Se and Sp were found to be 37.7% and 91.8%, respectively. PPV and NPV were

66.7% and 77.1 %, respectively.

343

CONCLUSION

Because of the low sensitivity for identifying IR, patients with rising PSAs after PPI should

undergo biopsies even if their MRI is negative. An abnormal MRI after PPI is associated with

a high risk of a positive biopsy and the addition of the MRS appears to have an additional

value over MRI alone for detecting IR.

344

ANNEXE 3

Documents

Evaluation de la spectroscopie du proton par RMN à 3 Tesla sans … · 2016. 7. 26. · Evaluation de la spectroscopie du proton par RMN à 3 Tesla sans antenne endorectale chez