EVOLUTION DE LA RESISTANCE AUX ANTI-TUBERCULEUX

Pr. L.SLIM-SAIDILaboratoire de microbiologieHôpital A.Mami - ARIANA

INTRODUCTION

TUBERCULOSE: PROBLEME TOUJOURS D’ACTUALITE• Un tiers de l’humanité

• 3 millions de morts/an

• 8 millions de nouveaux cas/an

• 12 millions de nouveaux cas en 2005

•Pays en voie de développement +++

MULTIRÉSISTANCE

La résistance de M.tuberculosis

On en parle beaucoup :

Pays développés USA/ new York Denver SIDA, toxicomanie,

hôpitaux psychose

Pas assezPays du tiers monde: Afrique HIV Prison Asie de l’est et…

Ressources insuffisantes pour une lutte efficace

TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE WHO/CDS/TB/2000.278

0 10 20 30 40 50 60

Bostw ana

Cent. Afric

South Africa

Guinea

Marocco

Mozambique

Sierra leone

South Africa

Uganda

Oman

Iran

Tchéquie

Estonia

Latvia

Russia-tomsk

Russia-Ivanova

India

Chine

Slovakia

Slovania

Korea

England

Finland

France

Germany

Spain

Italy

USA

Nv cas

cas traités

Résistances aux antituberculeux

Accumulation de mutations spontanées, naturelles

Non liées à la présence des antituberculeux

Indépendantes les unes des autres

Rares souches sauvages

Fréquence des mutations/Nombre de divisions

Résistances aux antituberculeux

Fréquence des mutations

SM:10-5 INH :10-5-6 RIF :10-8 PZ:10-3EMB:10-5

INH+ SM: 10-11 INH+RIF: 10-13-14

RESISTANCE du BK est un phénomène acquis déclenché par l’homme

Antibiotique Nature de la résistance Fréquence des mutations

INH

Gène KatG codant pour une catalase / peroxydase

47 %

Gène InhA codant pour la biosynthèse des acides mycoliques

21 %

Gène ahpc codant pour une alkyl-peroxydase réductase

10 %

SMGène rpsl codant la ss-U 12S

52 %

Gène rrs codant la ss-U du ARNr

21 %

RIFGène rpo B codant la ss-U B

de l’ARN polymérase96 %

EMBGènes embA et embB de

l’opéron responsable de la synthèse de l’arabinogalactane

-

FQNMutations non-sens dans le

gène gyrA75 %

Supports génétiques de la résistance de M.tuberculosisM.tuberculosis aux antituberculeux

30%

Modalités de sélection des mutants résistants

Adhésion thérapeutique déficiente Intolérance; Malabsorption, intéractions médicamenteuses Manque d’information

►Inobservance

Traitement inadéquat Non disponibilité des médicaments Médicaments génériques inactifs( Rif/certains pays…)

Réservoir de germes

Résistance « primaire » Résistance « acquise »

TBC jamais TRAITÉNouveau cas

TBC déjà TRAITÉRechute, échec thérapeutiqueTraitement après interruption

Cas chronique

schéma thérapeutiqueProgramme de lutte antituberculeuse

Deux types de résistance:

La résistance de M.tuberculosis aux antituberculeux

MONORÉSISTANCE: résistance isolée à un antituberculeux majeurrésistance isolée à un antituberculeux majeur

POLYRÉSISTANCE: résistance à deux ou plusieurs antituberculeuxrésistance à deux ou plusieurs antituberculeux

MULTIRÉSISTANCE (MDR): résistance simultanéerésistance simultanée àà l‘INH et la RIFl‘INH et la RIF

En Tunisie…

Diminution de l’incidence de la tuberculose est observée

29,91

25,96

22,6

18,9

0

5

10

15

20

25

301993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

Evolution de l’incidence de la TBC en TUNISIE

19.7

Qu’en est ils de la résistance aux anti-tuberculeux ?

SURVEILLANCE DE LA RESISTANCE

Evaluer la résistance de M.tuberculosis aux

antituberculeux de 1ère ligne: INH ; RIF; EMB et SM

Déterminer la fréquence des souches multirésistantes (MDR): INH+RIF

Evolution de cette résistance durant les 4 dernières années

Nouveaux cas de tuberculose (primaire) Patients déja traités ( acquise)

SURVEILLANCE DE LA RESISTANCE

Evaluer l’évolution de la résistance ces dernières années:

Etude prospective 1995 Etude prospective 2002 Données du laboratoire 2002- 2005

ANTIBIOGRAMME: METHODE des PROPORTIONS

N(%)= Nbre de colonies sur milieu +ATB Nbre de colonies sur milieu Témoin

• 0,2ml

T T INH INH RIF RIF E E S S PZ PZ

10-5 10-3 10-5 10-3 10-5 10-3 10-5 10-3 10-5 10-3 10-2 10-4

Incubation 28j

T:témoin, INH:Izoniazide, Rif :Rifampicine, E: Etambutol, PZ :Piazoline, S: Streptomycine .

Culture +

suspension + homogéinisationcalibration = S° BCG 1mg /ml

10-3 10-5

N > % critique souche R

N < % critique souche S

Apprécier le % de mutants R  au sein de la population bacillaire et de le confronter à 1 proportion dite «critique» de ces mutants

ATB

CC° critique (mg/l)

Proportions critiques (%)

INH 0.2 1

RIF 40 1

EMB 2 1

SM 4 1

Etude prospective: octobre 2001- décembre 2002

•Différents services de pneumologie de Tunis

•Sensibilité aux antituberculeux: 304 patients

Nouveaux cas de tuberculose à microscopie positive(N= 380)

TBC jamais traitéeN=262(86.2%)

TBC déjà traitéeN=42 (13.8%)

Origine géographique

72%

TUNISLe KEFAIN DRAHAMNABEULTEBOURSOUKZAGHOUANJENDOUBASILIANABEJABIZERTETATAOUINESIDI-BOUZIDKASSERINEGEBOULLATMONASTIRTEBOURBADJIBOUTIMAROC

Caractéristiques des patients

78.90%

21.10%

HOMMES

FEMMES

SEX-RATIO: 3.75

0

4.6

22.5

28.8

16.9

10.6 11.6

4

100

5

10

15

20

25

30

%

Ans

REPARTITION EN FONCTION DEL'AGE

Ages extrêmes: 17 – 88ans

Caractéristiques des patients

RÉSISTANCE de M.tuberculosis AUX ANTITUBERCULEUX

RESISTANCE PAR TYPE D’ANTIBIOTIQUE

33.3 31

16.7

28.6

3.81.14 0.76

8.74

0

5

10

15

20

25

30

35

%

INH RIF EMB SMR.primaire R.acquise

PROFIL GENERAL DE LA RESISTANCE AUX ANTITUBERCULEUX

100

26.3

11.912

2.411.45 9.5

1.14 0.76

0

5

10

15

20

25

30

%

Rce tot 1ATB MDR Autres

R.primaire

rechute/echec

RESISTANCE/ CATEGORIE DE PATIENTS

100

0

90

1026.3

11.9 122.4

11.45 9.5 1.140.76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Rce tot 1ATB MDR Autres

R.primaire

rechute/echec

chronique

GROUPE II N=42

Rechute Echec Autres chroniques Total

DST N=22 4 6 N=10 Nb %

Sensible 19 - 3 - 22 52.4

Resistant 3 4 3 10 20 47.6

monorésistant

H+R

H+R+E

H+R+S

H+R+E+S

autres

3

-

-

-

-

-

1

2

2

-

-

-

-

1

-

4

2

1

2

5

4

3

2

4

2

11.9

9.5

7.1

4.8

9.5

4.8

Total MDR 4 (12%) 9 13 30.8

MDR et AGE DES PATIENTS

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Nb

15-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 70-80 80-90

ans

TBC

Gr 2

MDR

Comment évolue cette résistance

NOUVEAUX CAS: EVOLUTION de la RESISTANCE aux DIFFERENTS ANTITUBERCULEUX

0.60.3

0.80.3 0.3

0.71.10.7

3.2

4.4 4.53.8

9.1

7.6

5.8

8.8

0

2

4

6

8

10

2002 2003 2004 2005

R

H

S

E

NOUVEAUX CAS: FREQUENCE DES RESISTANCES

8588.5 91.4 89.4 90.9

0.70.30.6

1.13

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1995 2002 2003 2004 2005

SENSIBLE

H+R

AUTRES

Tot ATB 100 232 331 296 257

Evolution de la résistance chez les patients déja traités

26.3

12

6

30.4

13

2

30.3

12.1

3

32.7

12.7

1.8

0

5

10

15

20

25

30

35

%

2002 2003 2004 2005

Tot R

MDR

HRSE

Tot ATB 42 46 33 55

Tuberculose chronique

ATB Nb (23) %

HR 4 17.4

SHR 5 21.7

HRE 2 8.7

SHRE 11 47.8

Autre 1 4.3

CAS de tuberculose notifiés

2002 2003 2004 2005

Nb patients 380 513 411 461

Nb ATB 304 408 364 340

Nouveaux cas

262 362 331 285

Déjà traités 4211%

469%

338%

5511.9%

Tuberculose et résistance selon les pays

OMS.Rel Epid heb12.2000,93-100

Pays INH RIF INH+RIF Total

DanemarkFinlandeAllemagneSuisseEstonieFranceEspagneRoumanieMarocEtude 2002

7.40.54.35.627.33.43.797.83.8

8.33.715.521.153.912.3ND23.1-33.3

0.3010.917.80.80.85.32.41.14

007.610.548.39.4ND14.7

12

000.80.717.50.70.63.62.41.14

005.910.548.38.5ND11.4

12

001.21.822.81.4ND4.98.816.4

Nouveaux cas Déjà traités

CONCLUSION

Nouveau cas: diminution du taux de résistance totale 13% (1995) 8.4% (2005) MDR :3% à 0.7%

Mais Patients déjà traités

MDR stable Résistance totale augmente 26.3% (2002) à

32.7% (2005)

CONCLUSION

Mais : toujours autant de patients déja traités Chroniques MDR +++ (5-6/an)

Traitement de seconde ligne

Tarir ces sources de bacilles multirésistants

Renforcer la supervision des traitements Eduquer les patients

Eviter l’émergence de nouveaux cas multirésistants