EVOLUTION DE LA RESISTANCE AUX ANTI-TUBERCULEUX
Pr. L.SLIM-SAIDILaboratoire de microbiologieHôpital A.Mami - ARIANA
INTRODUCTION
TUBERCULOSE: PROBLEME TOUJOURS D’ACTUALITE• Un tiers de l’humanité
• 3 millions de morts/an
• 8 millions de nouveaux cas/an
• 12 millions de nouveaux cas en 2005
•Pays en voie de développement +++
MULTIRÉSISTANCE
La résistance de M.tuberculosis
On en parle beaucoup :
Pays développés USA/ new York Denver SIDA, toxicomanie,
hôpitaux psychose
Pas assezPays du tiers monde: Afrique HIV Prison Asie de l’est et…
Ressources insuffisantes pour une lutte efficace
TUBERCULOSE MULTIRESISTANTE WHO/CDS/TB/2000.278
0 10 20 30 40 50 60
Bostw ana
Cent. Afric
South Africa
Guinea
Marocco
Mozambique
Sierra leone
South Africa
Uganda
Oman
Iran
Tchéquie
Estonia
Latvia
Russia-tomsk
Russia-Ivanova
India
Chine
Slovakia
Slovania
Korea
England
Finland
France
Germany
Spain
Italy
USA
Nv cas
cas traités
Résistances aux antituberculeux
Accumulation de mutations spontanées, naturelles
Non liées à la présence des antituberculeux
Indépendantes les unes des autres
Rares souches sauvages
Fréquence des mutations/Nombre de divisions
Résistances aux antituberculeux
Fréquence des mutations
SM:10-5 INH :10-5-6 RIF :10-8 PZ:10-3EMB:10-5
INH+ SM: 10-11 INH+RIF: 10-13-14
RESISTANCE du BK est un phénomène acquis déclenché par l’homme
Antibiotique Nature de la résistance Fréquence des mutations
INH
Gène KatG codant pour une catalase / peroxydase
47 %
Gène InhA codant pour la biosynthèse des acides mycoliques
21 %
Gène ahpc codant pour une alkyl-peroxydase réductase
10 %
SMGène rpsl codant la ss-U 12S
52 %
Gène rrs codant la ss-U du ARNr
21 %
RIFGène rpo B codant la ss-U B
de l’ARN polymérase96 %
EMBGènes embA et embB de
l’opéron responsable de la synthèse de l’arabinogalactane
-
FQNMutations non-sens dans le
gène gyrA75 %
Supports génétiques de la résistance de M.tuberculosisM.tuberculosis aux antituberculeux
30%
Modalités de sélection des mutants résistants
Adhésion thérapeutique déficiente Intolérance; Malabsorption, intéractions médicamenteuses Manque d’information
►Inobservance
Traitement inadéquat Non disponibilité des médicaments Médicaments génériques inactifs( Rif/certains pays…)
Réservoir de germes
Résistance « primaire » Résistance « acquise »
TBC jamais TRAITÉNouveau cas
TBC déjà TRAITÉRechute, échec thérapeutiqueTraitement après interruption
Cas chronique
schéma thérapeutiqueProgramme de lutte antituberculeuse
Deux types de résistance:
La résistance de M.tuberculosis aux antituberculeux
MONORÉSISTANCE: résistance isolée à un antituberculeux majeurrésistance isolée à un antituberculeux majeur
POLYRÉSISTANCE: résistance à deux ou plusieurs antituberculeuxrésistance à deux ou plusieurs antituberculeux
MULTIRÉSISTANCE (MDR): résistance simultanéerésistance simultanée àà l‘INH et la RIFl‘INH et la RIF
En Tunisie…
Diminution de l’incidence de la tuberculose est observée
29,91
25,96
22,6
18,9
0
5
10
15
20
25
301993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Evolution de l’incidence de la TBC en TUNISIE
19.7
Qu’en est ils de la résistance aux anti-tuberculeux ?
SURVEILLANCE DE LA RESISTANCE
Evaluer la résistance de M.tuberculosis aux
antituberculeux de 1ère ligne: INH ; RIF; EMB et SM
Déterminer la fréquence des souches multirésistantes (MDR): INH+RIF
Evolution de cette résistance durant les 4 dernières années
Nouveaux cas de tuberculose (primaire) Patients déja traités ( acquise)
SURVEILLANCE DE LA RESISTANCE
Evaluer l’évolution de la résistance ces dernières années:
Etude prospective 1995 Etude prospective 2002 Données du laboratoire 2002- 2005
ANTIBIOGRAMME: METHODE des PROPORTIONS
N(%)= Nbre de colonies sur milieu +ATB Nbre de colonies sur milieu Témoin
• 0,2ml
T T INH INH RIF RIF E E S S PZ PZ
10-5 10-3 10-5 10-3 10-5 10-3 10-5 10-3 10-5 10-3 10-2 10-4
Incubation 28j
T:témoin, INH:Izoniazide, Rif :Rifampicine, E: Etambutol, PZ :Piazoline, S: Streptomycine .
Culture +
suspension + homogéinisationcalibration = S° BCG 1mg /ml
10-3 10-5
N > % critique souche R
N < % critique souche S
Apprécier le % de mutants R au sein de la population bacillaire et de le confronter à 1 proportion dite «critique» de ces mutants
ATB
CC° critique (mg/l)
Proportions critiques (%)
INH 0.2 1
RIF 40 1
EMB 2 1
SM 4 1
Etude prospective: octobre 2001- décembre 2002
•Différents services de pneumologie de Tunis
•Sensibilité aux antituberculeux: 304 patients
Nouveaux cas de tuberculose à microscopie positive(N= 380)
TBC jamais traitéeN=262(86.2%)
TBC déjà traitéeN=42 (13.8%)
Origine géographique
72%
TUNISLe KEFAIN DRAHAMNABEULTEBOURSOUKZAGHOUANJENDOUBASILIANABEJABIZERTETATAOUINESIDI-BOUZIDKASSERINEGEBOULLATMONASTIRTEBOURBADJIBOUTIMAROC
Caractéristiques des patients
78.90%
21.10%
HOMMES
FEMMES
SEX-RATIO: 3.75
0
4.6
22.5
28.8
16.9
10.6 11.6
4
100
5
10
15
20
25
30
%
Ans
REPARTITION EN FONCTION DEL'AGE
Ages extrêmes: 17 – 88ans
Caractéristiques des patients
RÉSISTANCE de M.tuberculosis AUX ANTITUBERCULEUX
RESISTANCE PAR TYPE D’ANTIBIOTIQUE
33.3 31
16.7
28.6
3.81.14 0.76
8.74
0
5
10
15
20
25
30
35
%
INH RIF EMB SMR.primaire R.acquise
PROFIL GENERAL DE LA RESISTANCE AUX ANTITUBERCULEUX
100
26.3
11.912
2.411.45 9.5
1.14 0.76
0
5
10
15
20
25
30
%
Rce tot 1ATB MDR Autres
R.primaire
rechute/echec
RESISTANCE/ CATEGORIE DE PATIENTS
100
0
90
1026.3
11.9 122.4
11.45 9.5 1.140.76
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Rce tot 1ATB MDR Autres
R.primaire
rechute/echec
chronique
GROUPE II N=42
Rechute Echec Autres chroniques Total
DST N=22 4 6 N=10 Nb %
Sensible 19 - 3 - 22 52.4
Resistant 3 4 3 10 20 47.6
monorésistant
H+R
H+R+E
H+R+S
H+R+E+S
autres
3
-
-
-
-
-
1
2
2
-
-
-
-
1
-
4
2
1
2
5
4
3
2
4
2
11.9
9.5
7.1
4.8
9.5
4.8
Total MDR 4 (12%) 9 13 30.8
MDR et AGE DES PATIENTS
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Nb
15-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 70-80 80-90
ans
TBC
Gr 2
MDR
Comment évolue cette résistance
NOUVEAUX CAS: EVOLUTION de la RESISTANCE aux DIFFERENTS ANTITUBERCULEUX
0.60.3
0.80.3 0.3
0.71.10.7
3.2
4.4 4.53.8
9.1
7.6
5.8
8.8
0
2
4
6
8
10
2002 2003 2004 2005
R
H
S
E
NOUVEAUX CAS: FREQUENCE DES RESISTANCES
8588.5 91.4 89.4 90.9
0.70.30.6
1.13
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1995 2002 2003 2004 2005
SENSIBLE
H+R
AUTRES
Tot ATB 100 232 331 296 257
Evolution de la résistance chez les patients déja traités
26.3
12
6
30.4
13
2
30.3
12.1
3
32.7
12.7
1.8
0
5
10
15
20
25
30
35
%
2002 2003 2004 2005
Tot R
MDR
HRSE
Tot ATB 42 46 33 55
Tuberculose chronique
ATB Nb (23) %
HR 4 17.4
SHR 5 21.7
HRE 2 8.7
SHRE 11 47.8
Autre 1 4.3
CAS de tuberculose notifiés
2002 2003 2004 2005
Nb patients 380 513 411 461
Nb ATB 304 408 364 340
Nouveaux cas
262 362 331 285
Déjà traités 4211%
469%
338%
5511.9%
Tuberculose et résistance selon les pays
OMS.Rel Epid heb12.2000,93-100
Pays INH RIF INH+RIF Total
DanemarkFinlandeAllemagneSuisseEstonieFranceEspagneRoumanieMarocEtude 2002
7.40.54.35.627.33.43.797.83.8
8.33.715.521.153.912.3ND23.1-33.3
0.3010.917.80.80.85.32.41.14
007.610.548.39.4ND14.7
12
000.80.717.50.70.63.62.41.14
005.910.548.38.5ND11.4
12
001.21.822.81.4ND4.98.816.4
Nouveaux cas Déjà traités
CONCLUSION
Nouveau cas: diminution du taux de résistance totale 13% (1995) 8.4% (2005) MDR :3% à 0.7%
Mais Patients déjà traités
MDR stable Résistance totale augmente 26.3% (2002) à
32.7% (2005)
CONCLUSION
Mais : toujours autant de patients déja traités Chroniques MDR +++ (5-6/an)
Traitement de seconde ligne
Tarir ces sources de bacilles multirésistants
Renforcer la supervision des traitements Eduquer les patients
Eviter l’émergence de nouveaux cas multirésistants