Facteurs de croissance et chimiothérapieasmiq.org/wp-content/uploads/2014/10/Conférences... · Traitement de la neutropénie fébrile aiguë •Garcia-carbonero et all, J Natl Cancer

Facteurs de croissance et chimiothérapie


Dr Robert Hanel

11 octobre 2014


• Introduction – Facteurs de croissance et hématopoïèse

– Utilisation G-CSF et Neutropénie fébrile • Prévention primaire, secondaire, et traitement

– Érythropoïétine et chimio • Effets et controverses

Hématopoïèse

• Principes généraux – Cellules pluripotentes

– Système très efficace et très contrôlé

– Cytokines précoces • IL-3, IL-6, IL-11, GM-CSF, SCF

– Cytokines tardives • G-CSF, M-CSF, EPO, TPO

Use of Hematopoietic Growth Factors in the Survival and Differentiation of Hematopoietic Cells.

Bennett CL et al. N Engl J Med 2013;368:1131-1139


• Réponses normales influencées par évènements pathologiques – Baisse EPO avec maladie chronique – Production G-CSF monte avec infection – TPO baisse avec cirrhose

• Réponse physiologique suit échelle logarithmique – Augmentation exponentielle EPO avec baisse Hb

• Dose-Réponse pharmacologique suit probablement aussi une échelle exponentielle (pour faire doubler, faut donner 10x plus)

Dose réponse logarithmique

Adapté Morstyn et al. JCO 1989; 10:1554.


• G-CSF – Structure: 174 AA, MW:25000 – Synthèse: macrophages, monocytes, c. endothéliales,

fibroblastes – Métabolisme: éliminé par PMN (récepteur G-CSF)

hépatique, rénal

– Concentration: • Non-infecté: constant, inversement prop. niveau PMN • Infecté: stimulépar IL-1, TNF-alpha, (39ng/L---799 ng/L)


• Effets biologiques – Stimule production (maturation 3J au lieu 6J) – Démargination – Augmentation

• Survie • Mobilité • Fonction

– Augmentation de production de cellules progénitrices


• Réponse en trois phases – 15-60 min: baisse GB (margination)

– 1-36hres: augmentation progressive (démargination et relâchement des réserves de MO)

– après 36hres: production des globules blancs

filgrastim


• filgrastim (Neupogen) – r-met huG-CSF

• Idem G-CSF, 175 AA, N-terminal méthionine • Vial ou seringues 300 ou 480 ug • 5 ug/kg, (vial plus proche) • T1/2= 3.5hres • Métabolisme surtout PMN (rénal) • S/Q • Pas 24hres avant ou après chimio • Pas pendant chimio ou radiothérapie • (300mcg, 196$, code HE129 chimio, HE130 autres indications)


• Effets secondaires – Bien toléré – Douleurs osseuses (15-39% vs 0-21% placebo) – Exacerbations de conditions inflammatoires préexistantes

(psoriasis, vasculite, eczéma) – Réactions locales allergiques – Syndrome de Sweet – LDH, PAL, acide urique – Rupture splénique, ARDS, (AML, SMD)


• tbo-filgrastim (Granix) – Même molécule

– Expiant différent

– Bio similaire dans les études

– Mêmes effets, mêmes doses

pegfilgrastim


• pegfilgrastin (Neulasta) – Même protéine de base – Ajout de PEG (polyéthylèneglycol )de 20000 dalton au N terminal – T1/2= 33 heures – Dose 6mg (100 ug/kg) q 2-4 semaines – 24hres après chimio, et pas dans les 14J avant chimio – Mêmes effets secondaires – Effets similaires – (6mg, 2829$, non couvert, ok avec assurances privées)


• GM-CSF – Structure: 127 AA, MW:23000 – Synthèse: cellules T, macrophages, monocytes, c.

endothéliales, fibroblastes – Métabolisme: éliminé par monocytes et PMN (récepteur

GM-CSF),rénal, non détecté en circulation, non relié à [PMN]

– Concentration: • Rarement augmenté par infection


• Effets GM-CSF – Idem G-CSF

– Mais effet étendu à monocytes et éosinophiles

– Effets accrus sur virus, fongi, mycobactéries

– Augmentation de IL-1 et TNF-alpha


• sargramostim (Leukine) – r hu GM-CSF, fait par levures, idem sauf leu à AA 123

– Vials de 250ug et 500ug

– S/C

– Pas avant 24hres post chimio ou dans 24hres avant chimio


• Effets secondaires – Idem filfrastim, plus: – Myalgies – Fièvre – Perméation capillaire (hautes doses) – Réaction première dose:

• Hypotension, tachycardie, dyspnée, (séquestration leucocytaire pulmonaire?)

– LDH, PAL, acide urique, cholestérol


• Pourquoi?

• Neutropénie fébrile – T plus de 38.3C ou 38.0C soutenu

– ANC moins de 500/mcL


• Risques de la NF – Neutropénie en moyenne 6-8 jours avec chimio standards

– Selon étude du NCI au USA: • Risque infection et mortalité augmente avec durée de la

neutropénie

• Risque de mortalité varie (6.8-9.5%, augmente à 13.5% si infection documentée)

• Couts dans ces études entre 13000 et 19000


• Neutropénie associée au risque d’infection (Plus compliqué qu’il n’y paraît)

–Leucopénie, neutropénie

–Atteinte des muqueuse (barrières naturelles)

–Altération de la flore microbiologique normale


• Séquençage G-CSF, GM CSF 1985-1986

• Essais cliniques rapidement après, avec acceptation FDA – 3 G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim)

– 2 GM-CSF (sargramostim, molgramostim)


• Crawford et all, NEJM, 1991 – Étude phase 3, 211 pts, cancer pulmonaire petites

cellules, filgrastim vs placebo

– Protocole cyclophosphamide/doxo/Etoposide

– NF 76% vs 40%, p=0.001

– Neutropénie sévère (ANC 500/mcL) 3 jours vs 6 jours

G-CSF et chimiothérapie à risque élevé

pegfilgrastin et chimio

• Vogel et all, JCO, 2005 – Étude phase 3, pegfilgrastim vs filgrastim, 928

ptes avec cancer du sein sous doxorubicine et docetaxel

– Neutropénie sévère 1.8 vs 1.6 jours au cycle#1

– Moins de NF avec pegfilgrastim, 13% vs 20%

G-CSF dans chimio à risque modéré

G-CSF dans neutropénie afébrile

Traitement de la neutropénie fébrile aiguë


• Garcia-carbonero et all, J Natl Cancer Inst, 2001 – Étude randomiséee, 210 pts avec PN et au moins un

facteur de haut risque, tumeurs solides

– Durée neutropénie grade 4: 2 vs 3 J P=0.0004

– Durée ATBtx: 5 vs 6 J, P=0.013

– Durée hospitalisation, 5 vs 7 J, P=0.015


• Clark et all, JCO 2005 – Méta analyse de 13 études ds traitement de NF

– Durée hospitalisation (HR 0.63; 95% CI, 0.23-0.46; P = 0.0006)

– Temps de récupération PMN (HR 0.32, 95% CI, 0.32-0.46, P = 0.00001)

– Pas d’amélioration de survie


• Depuis plusieurs méta analyses avec G-CSF prophylaxie primaire – Réduction de 50% de NF chez pts avec tumeurs

solides

– Réduction des durées d’hospitalisation

– Réduction de l’utilisation et durée d’ATBtx


• Kuderer et all, JCO 2007 – Revue systématique de 17 études randomisées de G-CSF et

prophylaxie primaire • Incluant 3493 pts avec tumeurs solides et lymphome

– Diminution NF RR 0.54 95% CI 0.43-0.67; P=0.001) – Amélioration dose optimale chimio 8.4%(P=0.001) – Diminution de la mortalité reliée à l’infection RR0.55, 95%CI 0.33-

0.99; P=0.018 – Diminution mortalité précoce 2aire chimio RR0.6,95%CI 0.43-0.83,

P=0.002


• Lyman et all, JCO 2010, – Revue systématique de 25 études RCT avec plus de 12000

pts avec chimio +/- G-CSF • Suivi moyen 5 ans

– Avantage de survie de 3.4%, – Mais plus de MDS/AML 0.41% – Bénéfice corrélé avec intensité de la chimio

Quand utiliser le G-CSF

• Recommandations NCCN 2014 • Changement en 2005 40% à 20%

• Recommandations ASCO 2006 • Changement du seuil de 40% à 20%

• Tenir compte des risques reliés – Patient – Maladie – Chimiothérapie

• Prévention primaire vs secondaire vs Tx de NF


• Risques reliés aux patients: – Pas de bons modèles prédictifs

– Age (plus de 65 ans), ECOG altéré

– Maladie concomitante (cardiaque, rénale hépatique)

– Conditions associées (plaie, infection, chx récente)

– Réserves médullaires altérées (chimio ou radio ds le passé, VIH, atteinte médullaire, etc.)

G-CSF et chimio: prévention primaire

• Risque élevé (plus de 20%: grade1

• Risque modéré(10-20%) , avec facteurs de risques autres: considérer, grade 2A)

• Pas si risque faible (moins de 10%)

• Pas si neutropénie afébrile

G-CSF et chimio: prévention secondaire

• Prévention secondaire, (cycles subséquents) – NF au cycle antérieur

– Neutropénie ayant entrainé retard de traitement

– Tenir compte du but du traitement (curatif vs prolongation survie vs palliation de sx)

G-CSF et chimio: NF traitement

• G-CSF dans traitement aigue de la NF – Si pts ont déjà G-CSF, continuer – Si non, considérer si facteurs de risques

• Sepsis • Âge plus de 65 ans • ANC moins de 100/mcL ou prolongée plus de 10J • Pneumonie, infection fongique invasive ou autre infection • Épisode NF antérieur

G-CSF prophylaxie primaire

Adapté NCCN Guidelines Version 2.2014, Myeloid Growth Factors

Chimiothérapie Risque élevé (20%)


Chimiothérapie risque modéré (10-20%)


G-CSF Prophylaxie secondaire


G-CSF dans le traitement de la NF


À retenir: G-CSF et chimio

• Prévention primaire – Risque relié protocole élevé (plus de 20%) grade 1 – Risque modéré, avec facteurs de risques autres (10-

20%) considérer, grade 2A

• Pas si risque faible (moins de 10%) • Pas si neutropénie afébrile • Dans NF chez patients à risque seulement

Erythropoïétine et chimiothérapie

Érythropoïétine


• Érythropoïétine – Structure: 165 AA, MW:30400 – Synthèse: fibroblastes péri tubulaires rénaux (léger a/n

hépatique) – Métabolisme: régulé par niveaux de production

• Diminué par IL-1, TNF-alpha

– Concentration: • HIF (hypoxia inducible factor) est actif si hypoxémie, et nécessaire

pour activation de la synthèse des ARN de l’ÉPO


• Epoetine alpha – Structure: 165 AA, MW:30400

– Produit recombiné

– Métabolisme: glycosylation détermine demie vie, T1/2 = 8hres, niveau monte à 2hres, pic à 18hres

– Vial allant de 2000U à 40000U

– S/C mieux que IV

EPO vs Darbo


• Darbopoïétine alpha (Aranesp) – Structure: 165 AA, MW:37100

– Hyperglycosylé ( ad 22 alors que EPO ad 14)

– Métabolisme: Demie vie augmentée par glycosylation (T1/2 = 40hres)


• Epoetine alpha – Effets secondaires

• HTA • Convulsions • Maladie thromboembolique (double le risque chez pts oncologiques) • Allergies (rares) • Aplasie médullaire (plusieurs cas au début des années 2000, expiant) • Effets sur la tumeur et la survie chez pts oncologiques

EPO et maladies chroniques

EPO, cancer et transfusions

Gabrilove JL et al. J Clin Onc 2001;19:2875-2882

EPO, cancer et transfusions


EPO, cancer et qualité de vie




EPO et cancer

• Cela améliore qualité de vie

• Cela diminue les transfusion

• Qu’en-est-il de la survie?

EPO dans IRC

• Palmer et all, Ann Int Med 2010;153:23-33 – Meta analyses avec 10,452 patients EPO dans IRC,

• High Hgb (>13) vs low Hgb (10-11/5)

– Higher Hgb target associated with • Increased risk stroke (RR=1.51) • Hypertension (RR=1.67) • Vascular access thrombosis (RR=1.33) – Less likely to get RBC txf (RR=0.61) • No increased risk: death, CV events, dialysis • Hgb target should be 10-11.5 g/dL

EPO et cancer: les risques

• Thrombose

• Progression de la tumeur

• Mortalité

• Risques/bénéfices


• Thrombose – Risque déjà augmenté par néo et chimio – Plusieurs études ont montré risque accru avec

EPO – Méta analyses montre HR de 1.48-1.69 – Black box warning de la FDA depuis mars 2007


• Progression de la tumeur – Henke et all, Lancet 2003, Enhance

• Cancer ORL: PFS RR 1.62, contrôle régional RR 1.69, OS RR 1.39 favorisant placebo, (Hb 14-15)

– Leyland et all, Lancet onco 2003 • Sein: Mortalité 8.7% vs 3.4%, thrombose fatale 1.1% vs

0.2%, à la fin étude survie globale 76% vs 70% p=0.012, étude terminée précocement (Hb 12-14)


• Progression de la tumeur – Étude DAHANCA 10

• ORL, sous radio, récidive locale 10% de plus p=0.01 (Hb 14-15)

• 8 études ont montré augmentation du risque de mortalité ou progression – ORL, sein, NSCLCa, Lymphome

• Hb plus de 12…


• Plusieurs méta analyses ont montré risque de mortalité augmenté

• HR allant de 1.1 à 1.17 (statis. significatif) • Tonia et all, Cochrane 2012

–Mortalité HR 95% CI 1.06-1.29,


• Plusieurs méta analyses plus récentes n’ont pas montré risque de mortalité augmenté si Hb visée moins de 13g

• Selon NCCN risque même à Hb moins de 12g non exclu

Que faire?

• Selon recommandations du NCCN v 2.2015 (07/14) • Pts sous chimio à visée curative: contre indiqué • Pts avec cancer sans chimio: contre indiqué • Pts avec chimio palliative: évaluer risques bénéfices Epo vs

transfusion (selon protocole de mitigation FDA) – Surveillance étroite – Si Hb moins de 10 – Viser Hb minimale qui prévient transfusion

EPO et cancer

NCCN Guidelines Version 2.2015 Cancr- and Chemotherapy-induced anemia

EPO et cancer


EPO et cancer


À retenir: G-CSF et chimio

• Prévention primaire – Risque relié protocole élevé (plus de 20%) grade 1 – Risque modéré, avec facteurs de risques autres (10-20%)

considérer, grade 2A

– Prévention secondaire – Pas si risque faible (moins de 10%) – Pas si neutropénie afébrile – Dans NF chez patients à risque seulement

À retenir: Epo et cancer

• Chimio à visée curative: contre indiqué • Pts avec cancer sans chimio: contre indiqué • Pts avec chimio palliative:

– évaluer risques bénéfices Epo vs transfusion (selon protocole de mitigation FDA) • Surveillance étroite • Si Hb moins de 10 • Viser Hb minimale qui prévient transfusion • Cesser à l’arrêt de la chimio palliative

Nausées et chimiothérapie


•Physiologie: histoire de transmetteurs

•Problématique

•Facteurs de risques

•Agents anti émétiques

•Combinaisons selon risque


• Contrôle parfait pas 100% malgré tx moderne


Grunberg et all, cancer 2004


• Étude ds 10 centres oncologiques dans la communauté, 151 patients – 33% pas de N/V – 36% N/V aigues, (8% aigue seule) – 59% retardées (53% retardées seules) – 47% aigues et retardées!

• N/V cycle 1 associé à N/V cycles subséquents • Diminution importante de la qualité de vie

Prédiction de Nausées

Grunberg et all, cancer 2004


• On n’est pas bon pour prédire les nausées et ou vomissements chez nos patients

• Sous estime nausées (vs vomissement)

• Sous estime les effets retardés (vs aigue)

Nausées et chimiothérapie • Impact important si mal soulagé

– Qualité de vie

– État fonctionnel

– Impact sur adhérence au traitement

– Risques médicaux (électrolytes, nutritionnel, plaies, etc.)

– Nausées/V cycles ultérieurs, (anticipatoires et réels)


• Pathophysiologie vs physiologie! – mécanismes de protection dans la nature



• Transmetteurs, transmetteurs, transmetteurs – SNC (bulbe) – Gut neurones – Gut myocytes

• Dopamine • Sérotonine, 5HT-3 • Substance P, récepteur NK-1 • Cortisol, cannabioïdes

Pathways by Which Chemotherapeutic Agents May Produce an Emetic Response

Hesketh P. N Engl J Med 2008;358:2482-2494


• Causes de nausées autres – Obstruction GI – Gastroparésie – RGO – Radiothérapie abdominale – Neurologique (métastases, autres) – Dysfonction vestibulaire – Troubles électrolytiques – Effets Rx (ex.: Opiacés)

• Faut y penser!


• Nausées reliées à la chimiothérapie – Aiguës

• Minutes ad 24 heures

– Retardées • 24 heures ad 6 jours post

– « Breakthrough » • Persistantes malgré prophylaxie

– Anticipatoires • Si hx de N/V aux traitements précédents


• Classification des agents de chimio selon le risque – Potentiel émétique intrinsèque de la chimio

– Dose

Emetogenic Levels of Intravenously Administered Antineoplastic Agents



Antiemesis NCCN Guidelines, version 2.2014

Nausées et chimiothérapie • Facteurs reliés a l'hôte

– Âge

– Sexe

– Prise alcool

– Stress

– Idées préconçues

– Expériences passées

Appréhension et N/V

Roscoe et all, cancer 2004


• Autre facteurs contributoires – Chx

– RoRx

– Problèmes GI

– Hypercalcemia

– Neuro

– Autres?

Nausées et chimiothérapie • Agents thérapeutiques

– Anti 5Ht3 – Anti nk1 – Stéroïdes – Neuroleptiques – Antihistaminiques – Benzodiazepines – Cannabinoïdes – Neurontin

Doses and Schedules of Antiemetic Agents with a High Therapeutic Index


Doses and Schedules of Antiemetic Agents with a Low Therapeutic Index


Anti 5-HT-3 • Mécanismes d'actions

– Antagoniste 5HT3, afferants vagaux digestif, SNC

• Caractéristiques • Index thérapeutic élevé

• PO = IV

• Effet aigue plus important que retardé (sauf palonosetron)

Anti 5-HT-3 • Utilisation

• Effet en nausées aigues soutenu par plusieurs études RCT et méta analyses

• Effets secondaires • Bien tolérés, peu d’effets secondaires

• Céphalées légères, enzymite hépatique légère, constipation, interval QTc (IV, age, 8mg max pt plus de 75ans et +)

Anti 5-HT-3

• odansetron (8mg, 14$ ou 29$)

• granisetron (1mg, 24$)

• dolasetron

• tropisetron

• Palonosetron (affinité, demie vie, QTc)

Anti-NK-1

•aprépitant (Emend)

•Mécanismes d'actions • Antagoniste récepteur NK-1, substance p

• Métabol cytochromep450 3A4 et 2C9 (monte effet decadron et baisse INR)

•Utilisation • 2 études phase 3, démontré efficacité (plus de 50%

baisse), ds chimio hautement émétogène

Anti-NK-1

•Utilisation • 2 études phase 3, démontré efficacité (plus de 50%

baisse), ds chimio hautement émétogène

• Aussi testé ds chimio modérément émétogène, amélioration significative nausées vo aigues et retard

•Effets secondaires: • fatigue, asthénie, hoquet, dyspepsie, infections (50$)

Stéroides

•Mécanismes d'actions

•Caractéristiques • Efficace avec aigues et retard

•Utilisation • Plus efficace en combinaison avec 5HT3 et aprépitant

• Decadron et solumedrol les plus étudiés pour N/V


• Mesures non-pharmacologiques • Gingembre (2 études positives, une négative avec aprépitant) • Acuponcture (1 étude positive) • Thérapie comportementale • Hypnose • Désensibilisation progressive

• Facteurs diététiques – Grosseur et fréquence des repas, – Température – autres


• Aigues

• Retardés

• « Breakthrough »

• Anticipatoire


• En pratique: – Protocole selon risque chimio+patient

– Ajustements (PRN et traitement de base)

– Plus facile de prévenir que guérir

– Traitement régulier plus efficace que PRN

Recommended Antiemetic Treatment for Single-Day, Intravenously Administered Chemotherapy




• Recommandations – AC risque élevé – Olanzapine pour risque élevé avec palonosetron – Palonosetron et decadron préféré ds risque modéré – Bénéfices potentiels de lorazépam et bénadryl en ajout – Bénéfice de olanzapine 10mg die – Chimio de plusieurs jours, tx die + 2J après p/r risque

maximal








• Nausées persistantes




• Nausées anticipatoires

• 20% mais en diminution – Optimiser la prévention et traitement initial

– Lorazepam

– Thérapie comportementale

– Désensibilisation systématique

– Hypnose avec imagerie


• Politiques de remboursements RAMQ/assurances privées


• Conclusions – L’importance clinique d’un bon contrôle des N/V en oncologie – Nous sous-estimons les nausées vs vomissements, et symptômes

retardés vs aigus – La clé est sur la prévention, basée sur le risque anticipé p/r à la

chimio et ajusté au patient – Une thérapie basée sur des données probantes nous permettra

d’optimiser la prise en charge de ce symptôme important relié à la chimiothérapie et à l’oncologie en général

Documents

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