FMC de Châteauroux - TéléSanté Centre · d’une pâleur intense isolée sans syndrome tumoral clinique, ni dyspnée, ni syndrome infectieux. Cas clinique 1 (suite) Vous décidez

FMC de Châteauroux

§ Myélodysplasies

§  Pr Dominique Bordessoule

¡  la Gourmandine ¡  Jeudi 22 septembre 2011

Cas clinique 1 §  Françoise G, 62 ans, vous consulte car elle se

sent de plus en plus fatiguée. Elle a déjà fait réaliser un bilan il y a un an, qui d’après elle retrouvait une anémie qui aurait été traitée par des vitamines.

§  Dans ces antécédents, elle signale un cancer du sein traité il y a 13 ans par chimiothérapie de type novantrone, cyclophosphamide et endoxan. Depuis, elle ne prend plus aucun médicament.

§  A l'examen clinique, peu de chose en dehors d’une pâleur intense isolée sans syndrome tumoral clinique, ni dyspnée, ni syndrome infectieux.

Cas clinique 1 (suite)

Vous décidez de refaire un bilan qui montre les résultats suivants:

§  NFS: lignée rouge : l  GR : 2 300 000/mm3 l  Hb : 7,8 g/dl l  VGM 115 l  présence d’une anisocytose et d’une

poïkylocytose §  Lignée blanche: GB: 3200/mm3

l  Polynucléaires neutrophiles: 1400/mm3 l  Lymphocytes : 1500/mm3 l  monocytes: 250/mm3

§  Plaquettes: 100.000/mm3

Cas clinique 1 (suite 2)

§  Quelles informations vous apportent l’histoire clinique et la NFS?

§  Quels examens complémentaires allez vous prescrire? l  Qu’en attendez-vous?

§  Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? l  Sur quels arguments?

§  Quelle information donner à la malade? §  Quelle information donner à ses proches?

réponses

Quelles informations vous apportent l’histoire clinique et la NFS?

§  Anémie : Hb : < 12 g/dl l  Macrocytaire : VGM : > 100 fl l  Arégénérative : réticulocytes à 3500/mm3 l  Anomalies morphologiques des hématies : anisocytose :

tailles variées et poïkylocytose : formes variées. §  Chronique car connue depuis plus d’un an et avec une

bonne tolérance clinique §  Anémie non isolée, associée à :

l  une thrombopénie car plaquettes < 150 000/mm3 l  Leucopénie (GB < 4000/mm3) prédominant sur les

neutrophiles : neutropénie (PNN< 1800/mm3)

=>Pancytopénie avec des anomalies morphologiques sur le frottis sanguin

=> origine centrale vraisemblable ???

Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? Sur quels arguments?

§  Diagnostic d’une anémie macrocytaire: l  NFS de contrôle=> confirmation

¡  Étude du frottis sanguin l  avec réticulocytose =>12000/mm3

¡  => central ou périphérique avec régénération l  Étiologie de l’anémie:

¡  Dosage de folates, (Vit B12) ¡  Signes d’hémolyse : LDH, Haptoglobine

l  Bilan pré transfusionnel: ¡  Groupage si non connu (2 déterminations) ¡  RAI,

Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? Sur quels arguments?

§  Diagnostic d’une anémie macrocytaire: l  Dosages de vitamines B12 et folates l  myélogramme

D. Bordessoule 12-2000

2-Quel est son mécanisme ?

3-Quelle est sa cause ?

1- Est-ce bien une anémie ?

Hémoglobine F < 12 g/dl

H < 13 g/dl

Analyse des constantes du Coulter

Question 1: microcytaire ?

Question 2: régénérative ?

Examens complémentaires argumentés

DIAGNOSTIC d ’une ANEMIE 3 étapes

3 Situations

Anémie microcytaire

VGM<80µ3 (hypochrome CCMH <32)

Anémie régénérative Reticulocytes

> 120 000/mm3

Anémies non microcytaires arégénératives

Ferritine Signes d ’hémolyse

Origine centrale

VGM

Macrocytaire Normocytaire

DIAGNOSTIC d ’une ANEMIE 3 situations

ANEMIE MACROCYTAIRE

ANEMIE CENTRALE

VGM ANEMIE NORMOCYTAIRE

DIAGNOSTIC d ’une ANEMIE ni Microcytaire ni Régénérative

2- Éliminer les causes

évidentes:

gammaGT: alcoolisme

Urée créat: insuffisance rénale,

T3,T4,TSH: hypothyröïde,

1- Fausses anémies par

Hémodilution: Dosage des protides

- grossesse - splénomégalie++ - Iglo monoclonale

- iatrogène

3- Myélogramme

Dosage de B12 et folates

Frottis: hypogranulation

des polynucléaires

Dosage de folates + B12

ANEMIE REFRACTAIRE Par excés de Blastes

ANEMIE CARENTIELLE

1 - Anémies carentielles en B12 Ø Biermer, Imerslund… 2 - Anémies carentielles en folates 3 - Anémies carentielles mixtes 4 -Mégaloblastose non carentielle Ø Bactrim...

3)

MO riche bloquée MO envahie MO déserte

Frottis: Polynucléaires hyperségmentés

Myélodysplasies ou « Anémies réfractaires »

Diagnostic et classification

laboratoire d ’hématologie CHU Limogese laboratoire d ’hématologie CHU Limogese

Myélogramme

Pas de mégaloblastose Mégaloblastose +++

Perls Dosage de folates + B12

ANEMIE REFRACTAIRE ANEMIE CARENTIELLE

1 - Erythroblastose > 30 % 2 - Ring sidéroblastes 3 - Dystrophies +++ 4 - MB + PMC > 10 %

1 - Anémies carentielles en B12 Ø Biermer, Imerslund…

2 - Anémies carentielles en folates 3 - Anémies carentielles mixtes 4 -Mégaloblastose non carentielle Ø Bactrim...

AREB (1, 3, 4) ARS (1, 2, 3)

Gamma GT et T3 T4 TSH

ANEMIE CENTRALE MACROCYTAIRE

Moelle Sang Ganglion Pnn

Pneo

Pnb

Monocytes

Lymphocytes C Souche

Prolifération cellulaire médullaire

Réticulocytes

Mégacaryocytes

Plaquettes

Hématies

Prolifération cellulaire ganglionnaire

Myélodysplasie, LA, myélome, LLC,

waldenstroem, LMC, vaquez, TE, splénomégalie myéloïde

LLC, hodgkin, LMNH, waldenstroem

Physiopathologie

Hématopoïèse inefficace

Transformation leucémique

Précurseur

Anomalie clonale

Avantage de survie

Apoptose

Prolifération

Phase tardive

Instabilité génétique

D’après P. Flandrin, 2007

Microenvironnement

Cellules souches polyclonales

Précurseur clonal

Normal LAM SMP SMD

MO

Sang

Arrêt de la différenciation

Anomalies de la différenciaton

Expansion différenciation

Myélodysplasies et Hémopathies Myéloïdes

l pathologie clonale de la cellule souche hématopoïétique F pancytopénie périphérique progressive F moelle riche mais « bloquée » dans la différenciation : d ’où hématopoïèse inefficace. F puis évolution clonale vers une leucémie aiguë.

l Terminologie diverse:

F « anémie réfractaire » car inefficacité des thérapeutiques classiques des anémies F pathologie pré-leucémique

l Pathologie très fréquente des sujets agés l mécanisme physiopathologique :

« Avortement intramédullaire » è apoptose

MYELODYSPLASIES

1) Physiopathologie :

l Avortement intramédullaire è Anomalies intrinsèques acquises de la cellule souche

l  Augmentation de l’apoptose è excès d ’apoptose des progéniteurs è cytopénie périphérique è entrée en cycle réactionnelle des progéniteurs pour compenser les cytopénies. è apoptose prématurée des cellules médullaires.

èAnomalies extrinsèques l  Anomalies du micro-environnement l  Inhibition de l’hématopoïèse par une clone T cytotoxique

Dysérythropoïèse


laboratoire d ’hématologie CHU Limogese

2) Epidémiologie des MDS

l Sujets agés (age médian=70 ans)

l Risque de 3/100 000 dans la population générale

20/100 000 après 70 ans

l Idiopathique, le plus souvent

l Secondaire (radiations, chimiothérapies mutagènes benzène)

Incidence : Programme SEER (USA) Ma, Cancer 2007

n Prédominance masculine (4.5 vs 2.7) n Blancs > noirs > asiatiques n  86% ont plus de 60 ans :

n  <1/100 000 en dessous de 60 ans n  5.4/100 000 entre 60 et 64 ans n  10/100 000 65-69 n  17/100 000 70-74 n  26/100 000 75-79 n  36/100 000 80-84

n Survie médiane : 3 ans

0,7% 0,9% 1,5%

6,5%

16%

36%33%

5,3%

0,4%0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

0-20 20-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100 >100

Tranche d'âge

% d

e pat

ient

sRegistre français des myélodysplasies :

pyramide des âges (Courtoisie F. Dreyfus 2007)

Etiologies

§  SMD primaires §  SMD secondaires

l  Surtout post-thérapeutiques (15 à 20% des SMD)

¡  Agents alkylants (3 à 10 ans) ¡  Inhibiteurs de topo-isomerase II (1 à 2 ans) ¡  Radiothérapie

l  Environnementales ¡  Benzène, pesticides, herbicides, tabac

l  Age moins élévé l  Dysmyélopoïèse +++ l  Evolution rapide en LAM l  Anomalies cytogénétiques dans 80 à 100% des

cas

Ä Circonstances de découverte F cytopénie isolée ou pancytopénie sur la numération F surveillance systématique d ’un patient ayant reçu une chimio ou radiothérapie antérieure. F syndrome anémique, infectieux ou hémorragique.

Ä Examen clinique normal.

Ä Diagnostic biologique :

l NFS : pancytopénie plus ou moins complète : F anémie normochrome ou macrocytaire arégénérative F leucopénie avec neutropénie et hypogranulation de type pseudo-Pelger F thrombopénie, plaquettes dysmorphiques

3) Diagnostic :

Présentation, clinique

§ Cytopénie l  Anémie (90%) l  Neutropénie (30%) l  Thrombopénie (50%)

§ Manifestations générales (15-20%) l  Vascularites l  Dermatoses (Sweet) l  Behcet l  Polyarthrites l  Plutôt formes évoluées, mauvais pronostic

hypogranulation de type pseudo-Pelger


myélogramme avec coloration de Perls systématique moelle riche et bloquée F érythroblastose > 30 % F Perls : présence de sidéroblastes en couronne F excès de blastes : myéloblastes + promyélocytes > 10 % F anomalies morphologiques des 3 lignées

Dysérythropoïèse



Dysmégacarypoïèse



Immunophénotypage sur moelle Feuillard, Blood, 2004

n  Dysplasie granuleuse (84% des cas) n  Expression asynchone (CD71…) n  Phénotypes aberrants (CD34)

Moelle normale Moelle AREB

l Cytogénétique anomalies F pronostic défavorable: monosomie 7

F pronostic favorable:, 5q-, F fréquentes trisomie 8, 20q-


5q-

Anomalies cytogénétiques de pronostic intermédiaire

+ 8


Anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic

-7


Caryotype complexe

Caryotype complexe

Cytogénétique

Anomalie % MDS / t-MDS Risque de progression / LAM

Del(20q) 5-7% Faible Syndrome 5q- 5% Faible Monosomie Y 8% Faible 11q23 5-6% / 2-3% Intermédiaire Trisomie 8 10% Intermédiaire 17p- 7% Fort Monosomie 7 5% / 55% Fort Monosomie 5 10-20% / 40% Fort Caryotype complexe 10-20% / 90% Fort

Catenacci, Blood Rev, 2005

Classification FAB (1982)

Type Sang Moelle

AR Blastes < 1% Anémie arégénérative souvent macrocytaire +/- neutropénie +/ thrombopénie

Blastes < 5%

ASIA Sidéroblastes en couronne > 15%

AREB Blastes < 5% Cytopénies 2-3 lignées

5% < Blastes < 20%

AREB-T Blastes > 5% 20% < Blastes < 30% +/- Corps d’Auer

LMMC Blastes < 5% Monocytes > 1 G/L

Blastes < 20% Présurseurs monocytaires dystrophiques

Classification OMS (2001)

Type Sang Moelle AR Anémie Blastes < 5%

Dysplasie érythroïde isolée

AR + sidéroblastes Anémie AR + 15% sidéroblates en anneau Cytopénie réfractaire

avec dysplasie multilignée

Cytopénies AR + dysplasie de 2 ou 3 lignées

CRDM + sidéroblastes Cytopénies CDRM + 15% sidéroblastes en anneau AREB (1 et 2) Cytopénies

Blastes < 5% Monocytes < 1 G/L

1 : 5% < Blastes < 10% 2 : 10% < Blastes < 20%

Syndrome 5q- Anémie + Plaquettes N ou SMD inclassable

3) Classification FAB: Anémie réfractaire simple (AR)

F Blastose médullaire < 5 % F Bon pronostic

l Anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA) :

F Pathologie constitutionnelle ou acquise de la synthèse de l ’Hb - origine mitochondriale - pathologie constitutionnelle ou acquise du fer F Anémie souvent isolée : plaquettes et leucocytes normaux. F Myélogramme : < 5% de blastes+ sidéroblastes en couronne coloration de Perls : érythroblastes avec des grains de fer dans les mitochondries F Evolution très lente, peu de transformation aiguë.

Sidéroblastes:

Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)

F La forme la plus fréquente de l ’adulte F NFS: - Anémie macrocytaire modérée 100-110µ 3

- leucopénie et thrombopénie associées F Myélogramme : - excès de blastes entre 5 et 20 % - dysmorphie des 3 lignées +++ F Transformation en LAM dans un délai de 15 à 18 mois


è le syndrome 5q-: Une forme clinique particulière

F NFS: anémie importante sans neutropénie + hyperplaquettose F Myélogramme : mégacaryocytes hypolobulés F pronostic plus favorable


Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) : F forme frontière entre: - myélodysplasie et - syndrome myéloprolifératif monocytaire. F Splénomégalie fréquente F NFS : - cytopénies - - hyperleucocytose + monocytose > 1000/mm3 F Elévation du lysozyme sanguin et urinaire F Absence de chromosome philadelphie.

4 ) Evolution l  Survie globale: 3,5 années toutes myélodysplasies confondues

è 0,4 année à 11,8 ans selon les catégories è Majoration des cytopénies +/- rapidement è Evolution en leucémie aigue

l  Facteurs pronostics: è Cytopénies

- Neutrophiles < 1800/µl - Hémoglobine < 10g/dL - Plaquettes < 100 000/µl è Pourcentages de blastes dans la möelle è Anomalies cytogénétiques l’age: <60 ans et > 70 ans

IPSS: International Prognosis Scoring System

Score IPSS Greenberg Blood. 1997

Blastes médullaires

Cytogénétique

Nb de cytopénies

P. Flandrin

Score OMS et pronostic

Traitements

§  « Palliatif », de la cytopénie l  Transfusions (et chélation) l  Facteurs de croissance (EPO, G-CSF,romiplostim) l  Androgènes

§  « Curatif », agissant sur la maladie l  Immunosuppresseurs l  Agents différenciants (AraC, rétinoïdes) l  Imides (thalidomide, lenalidomide) l  Agents à visée épigénétique (inhibiteurs de DMT et de

HDAC) l  Chimiothérapie anti-leucémique (dont autogreffe) l  Allogreffe

32%

6%

18%

44%

AbstentionTransfusionEPOAutre

Traitements initiaux SMD faible risque (données GFM)

« Instantané » de la prise en charge en 2008, par le GFM KELAIDI ASH 2008

§  Différence de prise en charge entre <65 ans et >80 ans l  Traitement de support l  EPO l  Hypométhylants

AlloBMT Chemo High Dose Chemo Low Dose ESA Hypomethylating Agent Supportive Androgens Lenalidomide

Traitements reçus <65 ans >80 ans

Transfusions érythrocytaires : recommandations GFM

Ø  Seuil d’Hb Le seuil critique d’Hb pour des transfusions érythrocytaires se situe généralement à 8 g/dL •  Toutefois, ce seuil a généralement été fixé pour des

populations plus jeunes, hospitalisées, etc… •  seuil supérieur à 8 g/dL dans toutes les circonstances avec

une co-morbidité associée ( consommation d'O2) Ø  Qualité de vie

La finalité de la transfusion est de participer au maintien optimal d'un certain degré de qualité de vie. Il convient d'évaluer l'impact de la transfusion sur l'asthénie physique aux efforts de la vie courante, son retentissement sur les capacités intellectuelles voire le comportement pour fixer le seuil transfusionnel, qui sera aussi individualisé que possible

Hémochromatose

n Environ 1/3 des patients n Apparaît après 20 CGR n Risque si ferritinémie > 1000 n Risque essentiel : insuffisance

cardiaque (en 4 ans) n  La prévention améliore la survie

Indications de chélation

n  Sujets les plus jeunes : moins de 70 ans n  Faible grade : IPSS Low; Int -1 n  Survie supérieure à 4 ans : n  Pas de comorbidité associée n  Greffe Allogénique

EPO : données GFM (S. Park, ASH 2006)

Response* No

Response total Rate of response

EPO alone 113 79 192 58,9%

EPO+G-CSF 46 35 81 56,8%

Darbepoietin 88 45 133 66,2%

Darbe+G-CSF 17 10 27 63,0%

P=0.59 *IWG2000

Thrombopénie

n Prévalence :40 à 65 % des MDS (<100 G/l). Environ 50% de formes avancées

n Responsable de 14 à 24% des décès n Thrombopathie associée fréquente n Traitement

¨ Transfusions plaquettaires ¨ Androgènes (danatrol) ¨ Il-11, romiplostim (AMG531)

Traitements à visée étiologique

Traitements à visée étiologique

n  Immunosuppression n Agents différenciants : AraC, ATRA n Thalidomide, lenalidomide n Agents à visée « épigénétique »

¨ Déméthylants (5-azacitidine, décitabine) ¨ Inhibiteurs d’HDAC (ac. valproïque, vorinostat)

n Chimiothérapie intensive n Greffe de CSH

Lenalidomide et 5q-

§ 80% de réponses érythrocytaires dans le syndrôme 5q-

§ Hématotoxicité initiale importante (G-CSF)

§  Rémissions cytogénétiques § Possibilité d’émergence de clones

secondaires chez les patients en RCC § Activité également dans les 5q- non

isolés § Mécanisme d’action inconnu

5-Azacytidine (Vidaza) n  Initialement : Agent antimitotique (1964) n  Depuis 10 ans: renouveau pour son effet

déméthylant n  Méthylation

n  se fait au niveau des promoteurs sur des groupements cytosines (« îlots CpG »).

n  Empêche l’accès à l’ADN du promoteur de facteurs de régulation

n  Certains gênes suppresseurs de tumeur sont hyperméthylés (p15)

Azacitidine Survival Study (Fenaux ASH 2007)

AZA 75 mg/m2/d x 7 d q28 d

CCR Randomization

BSC was included with each arm Tx continued until unacceptable toxicity or AML transformation or disease progression

•  Best Supportive Care (BSC) only •  Low Dose Ara-C (LDAC,

20 mg/m2/d x 14 d q28-42 d) •  Std Chemo (7 + 3)

Screening/Central Pathology Review

Investigator CCR Tx Selection

Overall Survival: ITT Population

Log-Rank p=0.0001 HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

CCR AZA

Difference: 9.4 months

24.4 months

15 months

50.8%

26.2%

Allogreffes de CSH

Qui ?

Comment ?

Quand ?

Pour quoi ?

62

Conditionnement : Standard vs atténué

836 patients EBMT 1997-2001 (Martino, Blood 2006)

Greffes : consensus

n MDS de haut risque ¨ Allogreffe indiquée si <65ans,

+ donneur géno ou phéno-identique (SP?) ¨ En situation non évolutive:

n  en réponse post induction

¨ Conditionnement n  Myéloablatif (<50 ans, blastose >5%) n  Conditionnement atténué (RC, >50 ans)

¨ Co morbidités

En conclusion

§ Diagnostic et pronostic l  Myélogramme et cytogénétique

§  Traitement de support l  Dans tous les cas et facteurs de croissance l  Parfois le seul tt (sujet très âgé, bas grade)

§  Traitement et nouvelles molécules l  Lenalidomide (5q-) l  5-Azacytidine (haut grade) l  Allogreffe (haut grade, <65 ans)

Liens utiles Myélodysplasie: site du GFM: groupe français des myélodysplasies

Documents

FMC de Châteauroux - TéléSanté Centre · d’une pâleur intense isolée sans syndrome tumoral clinique, ni dyspnée, ni syndrome infectieux. Cas clinique 1 (suite) Vous décidez