10/10/2014

1

François Corbin, MD/PhD

Professeur agrégé,

Université de Sherbrooke

Recherche clinique chez les individus avec syndrome de l’X fragile;

le Québec se mobilise

Plan de la présentation

• La francophonie au Québec / Canada

• Mobilisation et naissance de X fragile Québec / Clinique de référence

• Clinique X fragile de Sherbrooke

– Composition / mandats actuels et objectifs futurs

– Projet SAX

– Projet LovaX (essai clinique lovastatine)

• Conclusions et perspectives

10/10/2014

2

Le français en Amérique du Nord

7,3 M de francophones au Canada (22%)

6,3 M au Québec

1,0 M hors-Québec

Aux États-Unis: 316 M~ 200 K en Louisiane~ 200 K en Nouvelle Angleterre

1,0 M hors-Québec

Belgique Québec

• Population: 11,2 M

• Superf: 30 500 km2

• Densité: 363,6/km2

• 8e

• Population: 8,2 M

• Superf: 1,35 M km2

• Densité: 5,79 / km2

• 237e (s’il devenait un pays!)

• Canada: 3,7 / km2

SuperfX 44 =

10/10/2014

3

Le « père » du X fragile au Canada

• Médecin de famille

• Deux fils avec Syndrome du X fragile

• 1997: Fondation de Recherche X fragile au Canada

• 1ère Clinique X fragile (Toronto)

• 2009: Étude ouverte avec minocycline

Dr Paribello

10/10/2014

4

Clinique / Association Québec

• Les premiers balbutiements…

Geneviève Côtémère d’Arthur François Corbin

Entrevue téléphonique

conjointe 15 fév. 2011http://ici.radio-canada.ca/emissions/lapres-midi_porte_conseil/2010-2011/chronique.asp?idChronique=134739

http://ici.radio-canada.ca/emissions/lapres-midi_porte_conseil/2010-2011/chronique.asp?idChronique=134739

10/10/2014

5

1er Symposium X fragile au Québec

• 120 participants

Vincent des Portes

Edouard Khandjian

Carlo Paribello

http://ici.radio-canada.ca/regions/estrie/2011/10/30/001-sherbrooke-symposium-syndrome-x-fragile.shtml?keepThis=true&TB_iframe=true&height=650&width=800&caption=Radio-Canada+%7C+R%C3%A9gional

Gail Ouellette

Asso. de parents X fragile Québec

• Site Web http://xfragilequebec.org

• Groupe Facebook

–X fragile Québec

–X fragile francophonie

• Soutien familles

• Représentation

• Pique-Nique annuelle

• Symposium printemps 2015 ?

http://ici.radio-canada.ca/regions/estrie/2011/10/30/001-sherbrooke-symposium-syndrome-x-fragile.shtml?keepThis=true&TB_iframe=true&height=650&width=800&caption=Radio-Canada+|+R%C3%A9gionalhttp://xfragilequebec.org/

10/10/2014

6

Clinique X fragile Québec

• Née en avril 2012

• Dédiée aux familles affectées par le syndrome de l’X fragile

–Enfants X fragile

–Adultes X fragile

–Porteurs de prémutation

• Aucune restriction sur la provenance

• Aucune référence n’est nécessaire

Centre de Recherche du CHUS

Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke

10/10/2014

7

Campus Santé de l’UdeS

Faculté de Médecine

Pavillon d’enseignement

CHUS

Logo de la clinique

Lien avec la recherche

Dessert la provincede Québec surtout(anglais / français)

Couleurs de l’UdeS

X Fragile

10/10/2014

8

Équipe

• Coordonnatrice: Sylvie Auger

• Neuropédiatre: Dre Émilie Riou

• Généticien: Dr Sébastien Lévesque

• Psychiatre: Dr Jean-Yves St-Pierre

• Neurologue: Dre Marie-France Rioux

• Orthophoniste: Paul-André Drouin

• Neuropsychologue: Sophie Gagnon

Mandats actuels

• Évaluation et suivi à long terme des individus avec syndrome du X fragile

–Évaluation médicale multidisciplinaire

• Neuropédiatrie, génétique, psychiatrie

–Conseils/support aux familles

–Optimisation du traitement

• Participation à des projets de recherche dont des essais cliniques

10/10/2014

9

Objectifs à long terme

• Créer un réseau d’intervenants à la grandeur de la province

• De concert avec X fragile Québec

–Produire des guides de pratique / plan d’intervention en français

–Facilité l’intégration / l’épanouissement

• Période pré-scolaire

• Période scolaire

• Début de vie adulte

Activités de la clinique

• Création d’un registre de familles

• Projet SAX

• Participation à 4 essais cliniques

– Inhibiteurs mGluR5

• AFQ056 (Novartis): essai P/C

• AFQ056 (Novartis): essai ouvert

• RO4917523 (Roche): essai P/C

– Inhibiteur ERK

• Lovastatine (générique): essai ouvert (LovaX)

10/10/2014

10

LE PROJET SAX

10/10/2014

11

FMRP chez les individus avec X

fragile

Control females(n=62)

Control males (n=63)

Fragile X females(n=12)

Fragile X males(n=35)

0

10

20

30

40

50

60

[FM

RP

] p

g/1

06 p

lts

)

*p

10/10/2014

12

FMRP chez les individus avec DI

non X fragile

0

10

20

30

40

50

60

FMR

P (

pg

/M p

lts)

ID subjects Controls

PARTICIPER À UN ESSAI

CLINIQUE

10/10/2014

13

Qu’est-ce qu’un essai clinique?

• Recherche impliquant la participation de personnes

• Vise à répondre à des questions scientifiques visant à mieux prévenir, diagnostiquer ou traiter une maladie.

• Fait suite à des études exhaustives chez les animaux.

10/10/2014

14

Protocole de recherche

• Exigences des comités d’éthique

–Preuve d’efficacité science de base (modèle animal)

–Exige le plus petit nombre de participants

–Durée d’étude la plus courte possible

–Les résultats attendus doivent surpasser les effets secondaires possibles

Bénéfices de participer

• Bénéfices possibles:

–Recevoir une évaluation et un suivi optimal

–Être parmi les premiers à bénéficier d’un nouveau traitement

–Permettre la commercialisation de nouveaux médicaments qui aiderons les autres

10/10/2014

15

Risques de participer

• Risques possibles:

– Le traitement peut ne pas fonctionner chez tous les patients

–Possibilité d’effets secondaires

Le participant peut se retirer

en tout temps

Protection du droit des

participants

• Consentement éclairé (100% volontaire)

–Explication exhaustive, désign de l’étude, risques et bénéfices potentiels, droits

• Protection additionnelle

–Comité scientifique et comité d’éthique

–Comité de surveillance des données d’innocuité (Data and safety monitoring board)

Le participant peut se retireren tout temps

10/10/2014

16

Suis-je différent d’un cobaye ?

OUI car le cobaye est élevé strictement pour l’expérimentation

OUI car le cobaye ne peut choisir ou non de participer à un protocole

OUI car le cobaye ne peux se retirer en cours d’étude

Le cobaye et l’humain sont protégés

par leur comité d’éthique respectif

PROJET LOVAX

10/10/2014

17

ERK – une cible potentielle

S6K1

Akt

βγ

αq

PIP2

PIP3

Homer

PIKE

PI3K

P

P

mTORP

P

3’5’

4EBP

eIF4E

PLC

PIP2

IP3 DAG

PKC

Calcium

n-Ras

Farnesyl

Raf-1

MEK1/2

P

P

ERK1/2

P

P

Mnk1

mGluR5

Glutamate

Translation

S6 S6

FRAGILE X SYNDROME

• Synaptic plasticity impairments ( LTD)

• Immature dendrites and impaired pruning

FMRPExaggerat

ed LTD5’

S6 S6

3’

5’

S6 S6

3’ mRNA

S6K1P

Activity of ERK pathway

PDK1/2

10/10/2014

18

Lovastatine

• Substance hypocholestérolémiante isolée à partir d’une souche d’Aspergillus terreus.

• Première statine découverte en 1970• Première statine approuvée pour le

traitement de l’ hypercholestérolémie (FDA1987)

• Liposoluble, passe la barrière hémato-encéphalique

• Régime posologique: 20-80mg p.o. hs

Design de l’étude LovaX

V1 V2 V3 V4

20 mg lovastatine 40 mg lovastatine

4 semaines 4 semaines 4 semaines

Recrutement

10/10/2014

19

18 participants recrutés

16 participants ont débutéle traitement

15 participants ont terminé l’étude

2 participants exclus•Critère d’inclusion non rencontré•Contrainte de déplacement

1 participant retiré•Déviation du protocole de recherche (refus de prélèvement)

Déroulement de l’étudeCRITÈRES D’INCLUSION CRITÈRES D’EXCLUSION

• H ou F

• Âge 10 à 40 ans

• Dx moléculaire SXF

• QI < 70

• ABC-C >20

• Grossesse / Allaitement

• Intolérance antérieure aux statines

• Douleurs/pathologie musculaire /rénale

• Condition médicale active

• Modification au Tx < 6 semaines

Variables d’innocuité

Instrument Variable

Évaluation clinique (symptômes/signes)

Effets indésirables par système

Analyses de laboratoire Bilan lipidique Cholestérol total

TriglycéridesC-HDLC-LDLApo-B

Bilan hépatique AST/ALT

Phosphatase alcalineBilirubine

Enzymes musculaires CK

10/10/2014

20

Variables d’efficacité

Objectif Instrument Variable

Primaire ABC-C(score total)

Le changement du comportement

Secondaire ABC-C domaines

CGI-I

Vineland II

Le changement de :•Irritabilité•Léthargie•Retrait social•Langage inapproprié•Hyperactivité•StéréotypieAmélioration clinique globale

Changement du comportement adaptatif

Sansone et al. J Autism Dev Disord (2012) 42: 1377-1392

Tolérance clinique

* Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART)

10/10/2014

21

Tolérance biochimique

Mesure Début du traitement

Moyenne ± ET

Fin du traitement

Moyenne ± ET

p

Bilan lipidique

Cholestérol total (mmol/L)

3.88 ± 0,73 2.85 ± 0.62 < 0.001

Triglycérides (mmol/L) 1.41 ± 1.02 1.04 ± 0.64 0.005

C-HDL (mmol/L) 1.06 ± 0.21 1.07 ± 0.21 0.89

C-LDL (mmol/L) 2.20 ± 0.64 1.34 ± 0.50 < 0.001

ApoB (g/L) 0.78 ± 0.21 0.59 ± 0.15 < 0.001

Enzymes musculaires

CK (UI/L) 84 ± 19 92 ± 36 0.615

Enzymes du foie

ALT (UI/L) 19 ± 13 23 ± 12 0.033

AST (UI/L) 20 ± 6 20 ± 4 0.452

Effets sur le score ABC-C

Bas

elin

e

4 wee

ks

12 w

eeks

0

20

40

60

80

100

AB

C-C

To

tal s

co

re

p = 0.002

p ="0.03

p ="0.03

10/10/2014

22

Sous-échelles ABC-C

Mesure

Début du traitement FindutraitementN

amélioré p

Moyenne ± ET Médiane

[IQ1, IQ3] Moyenne ± ET

Médiane [IQ1, IQ3]

FXS - ABC-C (n=15)

Irritabilité 12.3 ± 8.8 12 [4,16] 7.3 ± 8.6 4 [0,15] 13 0.0792*

Hyperactivité 7.9 ± 6.9 6 [3,9] 4.3 ± 5.2 4 [0,7] 14 0.0015*

Léthargie 10.5 ± 6.8 11 [4,16] 6.5 ± 4.8 6 [2,10] 11 0.0111*

Retrait social 8.1 ± 4.2 9 [5,11] 4.4 ± 3.1 5 [1,6] 12 0.0027*

Stéréotypie 8.6 ± 4.1 9 [5,11] 4.5 ± 3.8 4 [2,6] 12 0.0252*

Langage 6.3 ± 3.2 6 [4,8] 5.3 ± 3.0 6 [3,8] 6 0.4746*

Total 53.7 ± 24.4 49 [36,63] 32.3 ± 21.7 49 [36,63] 12 0.0048*

Comportement adaptatifMeasure Baseline group End-treatmentgroup

Number

improved p

Vineland sous-domaines Raw-Scores (n=14)

Communication

Réceptive 33.4 ± 4.4 33 [30,37] 34.3 ± 4.5 34 [30,39] 8 0.0039

Expressive 86.4 ± 13.4 88 [76,98] 88.4 ± 13.6 92 [76,98] 7 0.0234

Écriture 20.7 ± 10.0 19 [15,26] 21.6 ± 10.7 18 [15,26] 7 0.0156

Habilités de la vie quotidienne

Personnelles 66.4 ± 8.0 67 [65,72] 67.3 ± 8.0 68 [66,72] 6 0.0313

Domestiques 28.5 ± 8.0 30 [20,35] 30.0 ± 7.8 30 [20,35] 9 0.0117

Vie en communauté 40.4 ± 17.7 37 [26,55] 42.6 ± 17.1 42 [31,58] 9 0.0078

Socialisation

Relations interpersonnelles

49.3 ± 12.4 52 [39,59] 50.5 ± 11.9 54 [42,58] 9 0.0781

Jeux 39.1 ± 13.3 43 [32,49] 39.9 ± 13.0 43 [34,49] 9 0.0791

Capacité d’adaptation 35.9 ± 13.1 39 [23,46] 37.2 ± 13.2 40 [25,55] 10 0.0107

10/10/2014

23

La lovastatine

• Disponible commercialement

• Effets comparables à minocycline et lithium sur échelle ABC-C

• Effet potentialisateur possible avec stimulants sur l’hyperactivité

• Haut profil d’innocuité à long terme

• Importance de l’effet placebo ?

Conclusions

• Clinique de référence

– Répond à un besoin des familles

– Outils : Registre, mesure de FMRP

• Essais cliniques récents

– Souris X fragile ≠ individus X fragile

– Effet placebo important

• Lovastatine: un traitement prometteur

– Bon profil d’innocuité, efficacité à vérifier

– Essai randomisé nécessaire, financement ?

10/10/2014

24

Perspectives

• Essais cliniques futures

– Essai randomisé, lovastatine, lithium ?

– Combinaison de médicaments à faible doses agissant sur plusieurs cibles potentialisation

– Développement d’outils objectifs

– Essais cliniques de plus longue durée

• Renforcer les liens dans la francophonie

– Partage des ressources

– Outils cliniques d’évaluation communs

– Essai clinique randomisé francophone ?

Remerciements

• Mon labo:

– Artuela Çaku

– Paméla Bouvier

– Mathieu Fradet

– David Pellerin (médaillon)

– Sylvie Auger (Coordonnatrice)

• Collaborateurs:

– Robert Day

– Guy Fink

• Collaborateurs:

10/10/2014

25

Merci de votre attention !