F

Fr

Ma

b

P

HAD

MMTAES

1

pElémdnupNe

r

1

ARTICLE IN PRESSG Model

Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ait clinique

ormes atypiques de maladie de Whipple localisée vues enhumatologie�

arine Gaudéa, Jacques Tébiba, Xavier Puéchalb,∗

Service de rhumatologie, centre hospitalier universitaire Lyon Sud, 165, rue du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, FranceCentre de référence des maladies auto-immunes et systémiques rares, département de médecine interne, hôpital Cochin, Assistance publique–Hôpitaux dearis, université Paris Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 4 aout 2014isponible sur Internet le xxx

ots clés :aladie de Whipple

ropheryma whippleirthritendocarditepondylodiscite

r é s u m é

Nous rapportons deux observations atypiques de formes localisées de maladie de Whipple à présenta-tion rhumatologique. Un patient présente une polyarthrite intermittente chronique. Il existe un syndromeinflammatoire et une hyperleucocytose. La recherche de facteur rhumatoïde et d’anti-CCP est positivesans anomalie structurale. Une corticothérapie et le méthotrexate ne permettent qu’une améliorationpartielle. C’est la survenue, 4 ans après, d’une endocardite avec nécessité d’un remplacement valvu-laire en urgence qui permet de poser le diagnostic d’infection à Tropheryma whipplei responsable del’endocardite et des arthrites inaugurales. Un autre patient présente des lombalgies subaiguës inflamma-toires. Il a comme principal antécédent une atteinte articulaire inflammatoire intermittente des poignetset une prothèse de genou droit pour gonarthrose suivie d’un épanchement fébrile du genou droit. Les

radiographies mettent en évidence une atteinte destructrice des poignets. L’IRM est en faveur d’une spon-dylodiscite L2-L3. C’est la PCR réalisée sur les prélèvements disco-vertébraux qui permet de rattacher àTropheryma whipplei la spondylodiscite et les manifestations articulaires inaugurales. Avec un traite-ment adapté par doxycycline et hydroxychloroquine, une disparition complète de la symptomatologieclinico-biologique est obtenue dans les deux observations.

© 2014 Société Franc aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

. Introduction

La maladie de Whipple est une infection chronique rare, auxrésentations multiples et de diagnostic souvent tardif [1–5].lle est causée par Tropheryma whipplei, une bactérie intracellu-aire, Gram positive. Durant de nombreuses années, cette affectiontait considérée comme essentiellement digestive. En fait, dans laajeure partie des cas, des manifestations articulaires précèdent

e plusieurs années les atteintes digestives mais aussi cardiaques,eurologiques et ophtalmologiques. Les atteintes articulaires ontne présentation stéréotypée intermittente mais peuvent encoreoser des problèmes diagnostiques difficiles aux rhumatologues.

ous rapportons deux observations atypiques s’étant présentéesn milieu rhumatologique.

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.08.005.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le doi ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : xavier.puechal@cch.aphp.fr (X. Puéchal).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.08.002169-8330/© 2014 Société Franc aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. T

2. Observation no 1

En 2006, un homme de 54 ans présente une polyarthrite, évo-luant par poussées intermittentes d’environ une semaine, ayantdébuté par une mono-arthrite du genou droit un an plus tôt, résis-tante aux AINS, associée à un syndrome inflammatoire biologiquepersistant. Les douleurs d’horaire inflammatoire s’étendent pro-gressivement aux poignets, aux doigts puis aux chevilles, avecune synovite d’une des MCP de la main gauche mais elles res-tent toujours intermittentes avec restitution ad integrum entre lespoussées.

Ce patient présente une intoxication éthylo-tabagique ancienne(34 paquets-années) et un antécédent de cancer des cordes vocalestraité en 2007. Il n’a pas de notion de psoriasis, de rachialgie inflam-matoire, d’altération de l’état général ni de fièvre.

La ponction articulaire du genou droit ramène un liquide conte-nant 21 310 globules blancs/mm3, stérile et sans cristaux.

Les examens biologiques montrent une hyperleucocytose

(GB = 14 G/L), un syndrome inflammatoire (VS = 33 mm à la 1re

heure ; CRP = 43 mg/L) ainsi qu’une positivité des anticorps anti-nucléaires à 1280 (n < 80), des anticorps anti-peptides cycliquescitrullinés (anti-CCP) à 196 (n < 20) et du facteur rhumatoïde (FR).

ous droits réservés.

REVRHU-4400; No. of Pages 4

ING Model

2 rhuma

LBt

fnm

n

Fdndsmd

fiatLtm

rddlsP

(c

3

l

fltj(uarStedpl

ma

lbcae

(e

ARTICLE M. Gaudé et al. / Revue du

a recherche d’anticorps anti-ADN natifs, anti-ENA, l’antigène HLA27 et les sérologies virales de l’hépatite B, C et du VIH, sont néga-ives.

Les radiographies ne mettent en évidence qu’une arthroseémoro-tibiale externe bilatérale et pas de lésion érosive des mainsi des pieds. L’IRM du genou droit décèle une fissure méniscaleinime avec épaississement synovial.La biopsie synoviale du genou objective une synovite chronique

on spécifique et une lipomatose synoviale.Le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR), positive pour le

R et les anti-CCP, non érosive, est évoqué. Un traitement associante la prednisone à 10 mg/j et du méthotrexate à 15 mg/semaine’améliore que partiellement le patient. Il persiste une cortico-épendance à une dose supérieure à 7,5 mg/j. Durant les 4 annéesuivantes, on note la persistance de poussées articulaires inter-ittentes et du syndrome inflammatoire mais sans apparition

’atteinte structurale.En novembre 2012, le patient présente brutalement une insuf-

sance cardiaque droite, non fébrile, associée à des myalgies, desrthralgies diffuses, une altération de l’état général et une majora-ion du syndrome inflammatoire (GB = 16,98 G/L ; CRP = 115 mg/L).’échographie transœsophagienne note l’existence d’une végéta-ion aortique. Les hémocultures restent négatives. Un remplace-

ent valvulaire en urgence est réalisé.L’étude par amplification génique par PCR (polymerase chain

eaction), avec des sondes spécifiques pour Tropheryma whipplei [1],u prélèvement valvulaire revient positive, affirmant le diagnostic’endocardite à Tropheryma whipplei. La PCR sur le duodénum et

es prélèvements histologiques duodénaux restent négatifs. La PCRur le sang, la salive et les selles le sont aussi. La coloration par leAS refaite sur la synoviale du genou est négative.

L’association de doxycycline (200 mg/j) et hydroxychloroquine600 mg/j) permet une disparition complète de la symptomatologielinico-biologique avec 18 mois de recul.

. Observation no 2

En octobre 2013, un patient de 82 ans est hospitalisé pour desombalgies subaiguës d’horaire inflammatoire.

Dans ses antécédents, on note des crises douloureuses etuxionnaires intermittentes des mains et la pose d’une pro-hèse de genou droit pour une gonarthrose un an auparavant. Enuin 2013, l’apparition d’un épanchement fébrile du genou droitCRP = 100 mg/L) conduit à la réalisation d’une ponction puis àn lavage articulaire avec réalisation de prélèvements multiplesvec les précautions d’asepsie habituelles. La PCR universelle 16Seste négative. Un seul des prélèvements pousse tardivement àtaphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis. L’examen ana-omopathologique met en évidence des infiltrats lymphocytairest plasmocytaires d’organisation focalement nodulaire, en faveur’un sepsis chronique. Devant l’hypothèse d’une contamination durélèvement, l’antibiothérapie par pénicilline M d’abord associée à

a gentamicine puis à l’ofloxacine, est rapidement interrompue.À l’interrogatoire, les douleurs lombaires évoluent depuis un

ois, sans facteur déclenchant, s’aggravent progressivement, avecpparition de réveils nocturnes récents.

L’examen retrouve une raideur lombaire globale, une douleur àa palpation des épineuses L3 et L4 avec une contracture paraverté-rale gauche en regard. On note un assez volumineux épanchementhronique du genou droit. Il existe également une limitation desmplitudes des poignets en flexion-extension. Le reste de l’examen

st sans particularité.

Les examens biologiques notent un syndrome inflammatoireVS = 67 mm à la 1re heure ; CRP = 128 mg/L). Les hémoculturest l’ECBU sont négatifs. Il n’y a pas de facteur rhumatoïde. Les

PRESStisme xxx (2014) xxx–xxx

anticorps anti-nucléaires, anti-CCP, anti-ENA, anti-DNA natif etanti-cytoplasme des polynucléaires sont négatifs.

Les radiographies des mains montrent des érosions, une carpitebilatérale, une arthrite carpo-métacarpienne et radio-carpienne(Fig. 1). Les radios des épaules mettent en évidence une omarthroseexcentrée avec lésions de chondrocalcinose à droite. Les radios despieds objectivent un pincement de la talo-naviculaire droite. L’IRMlombaire objective en L3-L4 un hyposignal T1 avec hypersignalT2 en miroir et prise de gadolinium évoquant une spondylodisciteinfectieuse sans anomalie épidurale (Fig. 2). L’échographie car-diaque et le scanner thoraco-abdomino-pelvien sont normaux.

La biopsie disco-vertébrale L3-L4 confirme les lésions de spon-dylodiscite et d’ostéite subaiguë/chronique d’aspect non spécifique.La PCR universelle est positive à Tropheryma whipplei sur ces prélè-vements. Les différentes PCR dans le sang, la salive, les selles et dansles biopsies gastriques reviennent négatives. Le diagnostic de spon-dylodiscite localisée à Tropheryma whipplei avec possible atteintearticulaire spécifique associée (poignets, genou, pied) est retenu.L’instauration d’un traitement par doxycycline (200 mg/j) en asso-ciation à l’hydroxychloroquine (600 mg/j) permet une régressioncomplète de la symptomatologie clinico-biologique avec un reculde 9 mois.

4. Discussion

Ces deux observations illustrent la diversité des manifesta-tions ostéo-articulaires rencontrées et la difficulté diagnostiquedes infections localisées à Tropheryma whipplei. En effet, l’atteintearticulaire est retrouvée dans 80 % des cas et précède souvent lediagnostic de plusieurs années (en moyenne 6 ans) [2–5]. Chez laplupart des patients, l’atteinte articulaire est intermittente, récur-rente et migratrice chez un homme d’âge moyen. Les arthritessont plus fréquentes (46–61 %) que les arthralgies (26–54 %). Lesgrosses articulations sont majoritairement touchées avec en pre-mière position, comme chez ces patients, l’atteinte des genoux. Lespoignets et les chevilles sont aussi fréquemment affectés. L’atteintearticulaire disparaît habituellement en 2 à 3 jours pour récidiverultérieurement. Les prélèvements intestinaux, qui sont souventpositifs avec la coloration par le PAS voire par PCR, définissent alorsla forme classique de la maladie de Whipple [6]. Lorsque la maladieévolue plusieurs années sans traitement, comme dans la secondeobservation, un pincement voire une destruction du carpe ou dela radio carpienne peut être observée (Fig. 1), mais avec un res-pect des petites articulations comme les MCP et IPP [7–9]. Il s’agitalors d’arthrites septiques à Tropheryma whipplei à partir desquellesl’agent infectieux peut être cultivé [7]. D’autre part, Tropherymawhipplei a déjà été impliqué dans des infections sur prothèse et desspondylodiscites [10,11].

Si des tableaux de polyarthrites ou oligoarthrites chroniquesséronégatives sont bien décrits [3], dans le premier cas, c’est lapositivité du FR et surtout des Anti-CCP, très inhabituelle, qui aégaré et retardé le diagnostic. Finalement, le diagnostic de formeisolée de maladie de Whipple a pu être retenu. Bien qu’on ne puisseformellement éliminer l’hypothèse d’une PR associée, l’évolutionspectaculaire sous traitement adaptée et prolongée est un trèsfort argument contre cette association. Chez cet homme d’âgemoyen, le caractère intermittent de l’atteinte articulaire, l’absenced’apparition d’érosions, la persistance du syndrome inflammatoireet d’une hyperleucocytose pouvaient orienter vers une maladie deWhipple qui a été confirmée par l’apparition d’une endocardite àhémocultures négatives.

À notre connaissance, il s’agit du premier cas décrit de maladiede Whipple avec anticorps anti-CCP positifs. Même si la spécifi-cité des anti-CCP est très élevée dans la PR, d’environ 95 %, celle-cin’est pas totale. Plusieurs études ont décrit l’existence d’anti-CCP

ARTICLE IN PRESSG Model

M. Gaudé et al. / Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx 3

F ne dep

dsEdfio

Fv

ig. 1. Radiographie des mains du patient 1 : atteinte carpienne et radio-carpienhalangiennes.

ans d’autres maladies (lupus systémique, rhumatisme psoria-ique, etc.. . .) avec une dépendance variable à la citrulline [12].n effet, l’hypothèse a été émise que ces « faux anti-CCP » seraient

irigés contre des peptides non spécifiques, c’est-à-dire qu’ils sexeraient indépendamment sur les peptides cycliques citrullinésu sur les peptides d’arginine cycliques CAP n’ayant pas subi de

ig. 2. IRM lombaire T2 du patient 2 : aspect de spondylodiscite avec hypersignalertébral L3-L4 en miroir et prise de contraste discale.

structrice bilatérale et symétrique. Noter le respect des articulations métacarpo-

citrullinisation, contrairement aux « vrais anti-CCP » de la PR. Cheznotre patient, les anti-CCP ont été contrôlés positifs par deux tech-niques différentes (luminex > 300 IA et Elisa = 184 UA/mL) mais nondétectés à l’aide de kit anti-CAP, ce qui plaiderait pour la détectionde « vrais anti-CCP », dépendant de la citrulline.

L’endocardite infectieuse est la plus fréquente des manifesta-tions cardiaques de la maladie de Whipple. Elle peut être isoléeavec négativité des prélèvements digestifs par coloration PAS etmême par PCR [7]. Vingt-huit cas d’endocardite isolée ont été ainsirécemment colligés [13]. L’endocardite atteint le même profil depatients que la forme classique et que notre patient : sexagénaires(58,6 ans en moyenne) souvent sans valvulopathie préalable, avechémocultures négatives et absence de fièvre.

Selon une étude menée sur les valves cardiaques d’une cohortede 1135 patients atteints d’endocardite infectieuse [14], Trophe-ryma whipplei apparaît en 4e position pour les germes les plusfréquemment rencontrés au cours des endocardites infectieuses(après le streptocoque, le staphylocoque et l’entérocoque). Il s’agitmême du germe le plus souvent retrouvé en cas d’endocarditeinfectieuse à hémocultures négatives.

En conclusion, face à des manifestations ostéo-articulaires, il nefaut pas attendre les manifestations digestives pour évoquer uneinfection à Tropheryma whipplei [2,4–6,13,15], compte tenu de sagravité. Il ne faut pas négliger une infection à Tropheryma whip-

plei devant une atteinte articulaire intermittente, chez un hommed’âge moyen, avec une évolution atypique, non érosive et la per-sistance d’un syndrome inflammatoire ou d’une hyperleucocytose,surtout s’il est question d’introduire un biomédicament. De plus,

ING Model

4 rhuma

totceaLtt

D

t

R

[

[

[

[

[

ARTICLE M. Gaudé et al. / Revue du

oute apparition de symptômes viscéraux, notamment cardiaquesu neurologiques, au cours d’une polyarthrite chronique atypiqueraitée par biomédicaments doit faire rechercher une infection parette bactérie [2]. La recrudescence des manifestations articulairesn contexte fébrile peu après l’instauration de l’antibiothérapie doitussi faire discuter un syndrome de restauration immunitaire [15].e traitement antibiotique permet habituellement la disparition deous les symptômes et évite le passage à une forme diffuse poten-iellement encore mortelle [6,7].

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

éférences

[1] Edouard S, Fenollar F, Raoult D. The rise of Tropheryma whipplei: a 12-year

retrospective study of PCR diagnoses in our reference center. J Clin Microbiol2012;50:3917–20.

[2] Puéchal X. Whipple’s disease. Ann Rheum Dis 2013;72:797–803.[3] Meunier M, Puéchal X, Hoppé E, et al. Rheumatic and musculoskeletal features

of Whipple disease: a report of 29 cases. J Rheumatol 2013;40:2061–6.

[

PRESStisme xxx (2014) xxx–xxx

[4] Puéchal X, Fenollar F, Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med2007;356:55–66.

[5] Puéchal X. Whipple’s disease. Joint Bone Spine 2002;69:133–40.[6] Lagier JC, Fenollar F, Raoult D. [De la maladie de Whipple aux infections à

Tropheryma whipplei]. Med Mal Infect 2010;40:371–82.[7] Puéchal X, Fenollar F, Raoult D. Cultivation of Tropheryma whipplei

from the synovial fluid in Whipple’s arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:1713–8.

[8] Ayoub WT, Davis DE, Torretti D, et al. Bone destruction and ankylosis inWhipple’s disease. J Rheumatol 1982;9:930–1.

[9] Scheib JS, Quinet RJ. Whipple’s disease with axial and peripheral joint destruc-tion. South Med J 1990;83:684–7.

10] Frésard A, Guglielminotti C, Berthelot P, et al. Prosthetic joint infection cau-sed by Tropheryma whippelii (Whipple’s bacillus). Clin Infect Dis 1996;22:575.

11] Cremniter J, Bauer T, Lortat-Jacob A, et al. Prosthetic hip infection caused byTropheryma whipplei. J Clin Microbiol 2008;46:1556–7.

12] Kakumanu P, Sobel ES, Narain S, et al. Citrulline dependence of anti-cyclic citrul-linated peptide antibodies in systemic lupus erythematosus as a marker ofdeforming/erosive arthritis. J Rheumatol 2009;36:2682–90.

13] Fenollar F, Célard M, Lagier JC, et al. Tropheryma whipplei endocarditis. EmergInfect Dis 2013;19:1721–30.

14] Geissdörfer W, Moos V, Moter A, et al. High frequency of Trophe-

ryma whipplei in culture-negative endocarditis. J Clin Microbiol 2012;50:216–22.

15] Le Blay P, Rakotonirainy H, Lagier JC, et al. A severe Whipple disease with animmune reconstitution inflammatory syndrome: an additional case of thalido-mide efficiency. Joint Bone Spine 2014;81:260–2.